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BRPI0816554B1 - Compostos como antagonistas de receptores de adenosina a1 - Google Patents

Compostos como antagonistas de receptores de adenosina a1 Download PDF

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BRPI0816554B1
BRPI0816554B1 BRPI0816554-8A BRPI0816554A BRPI0816554B1 BR PI0816554 B1 BRPI0816554 B1 BR PI0816554B1 BR PI0816554 A BRPI0816554 A BR PI0816554A BR PI0816554 B1 BRPI0816554 B1 BR PI0816554B1
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BR
Brazil
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cyano
thiazol
ylcarbamoyl
acid
fluorophenyl
Prior art date
Application number
BRPI0816554-8A
Other languages
English (en)
Inventor
Lyhen Gonzaez Lio
Juan Alberto Camacho Gomez
Original Assignee
Palobiofarma, S.L.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palobiofarma, S.L. filed Critical Palobiofarma, S.L.
Publication of BRPI0816554A2 publication Critical patent/BRPI0816554A2/pt
Publication of BRPI0816554B1 publication Critical patent/BRPI0816554B1/pt
Publication of BRPI0816554B8 publication Critical patent/BRPI0816554B8/pt

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Abstract

compostos como antagonistas de receptores de adenosina at estes compostos correspondem à fórmula (i), onde: r1 representa um grupo de arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo composto por átomos de halogênio, lineares ou ramificados, substituídos opcionalmente por alquila, cicloalquila, hidroxi inferior lineares ou ramificados, opcionalmente substituídos por alcóxico, cianureto, ou -c02r', onde r' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila inferior substituído opcionalmente, linearou ramificado; r representa um grupo selecionado de: a) um grupo de alquila inferior linear ou ramificado substituído por um ou mais grupos carboxílicos (cooh) e opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; b) um grupo de cicloalquila substituído por um ou mais grupos carboxílicos (-cooh) e opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio; c) um grupo de alquilacicloalquila ou cicloalquila alquila linear ou ramificado substituído por um ou mais grupos carboxílicos (cooh) e opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio. fórmula (i).

Description

COMPOSTOS COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE ADENOSINA Ai.
ÁREA DA INVENÇÃO [001] A presente invenção está relacionada aos novos antagonistas dos receptores da adenosina, em especial antagonistas do subtipo de receptor da adenosina Ai, o uso dos compostos mencionados no tratamento de doenças suscetíveis à melhora pelo antagonismo dos receptores da adenosina, em particular no tratamento de distúrbios cardiovasculares, renais e respiratórios que são conhecidos por melhorarem com o uso de antagonistas de receptores de adenosina Ai, mais especificamente distúrbios como insuficiência cardíaca congestiva, insuficiência renal, hipertensão, hipotensão intradialítca, isquemia, arritmias supraventriculares, lesão por reperfusão miocárdica, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica e rinite alérgica, e a composições farmacêuticas incluindo os compostos mencionados.
HISTÓRICO DA INVENÇÃO [002] Os efeitos da adenosina são mediados por meio de pelo menos quatro receptores específicos da membrana celular até o momento identificados e classificados como receptores Ai, A2a, A2b e A3 pertencentes à família de receptores ligados à proteína G. Os receptores A1 e A3 diminuem os níveis de AMPc celular por meio de sua ligação às proteínas G, que inibem a adenilciclase. Em contraste, os receptores A2A e A2B se ligam às proteínas G que ativam a adenilciclase e aumentam os níveis intracelulares de AMPc. Por meio destes receptores, a adenosina regula uma ampla variedade de funções fisiológicas.
[003] Desse, no sistema cardiovascular a ativação do receptor A1 protege o tecido cardíaco dos efeitos da isquemia e hipoxia (Norton GR et al. Am J Physiol. 1999; 276(2 Pt 2):H341-9; Auchampach JA, Bolli R. Am J Physiol. 1999; 276(3 Pt 2):H1113-6). O potencial dos antagonistas A1 para 0 tratamento de insuficiência cardíaca congestiva é bem documentado na literatura (Jacobson K, Gao Z, Nature Rev. Drug. Disc. 2006; 5, 247-264) e também clinicamente validada pelos resultados positivos de estudos clínicos de fase II com os compostos BG-9719 (Gottlieb SS et al, Circulation, 2002, 105, 13491353; Biogen idee, Website), BG-9928 (Greenberg BH et al, Circulation, 2003, 108, Abs 1602) e KW-3902 (Coletta A et al, Eur. J. Heart Failure, 2006, 8, 547-49; Novacardia, Website 2006). Nos rins, a adenosina exerce uma ação bifásica, induzindo a vasodilatação em altas concentrações e vasoconstrição em baixas concentrações. Consequentemente, a adenosina desempenha uma função na patogênese de algumas formas de insuficiência renal aguda que pode ser melhorada pelos antagonistas dos receptores A1 (Costello-Boerrigter LC, et al. Med Clin North Am. 2003 Mar; 87(2): 475-91; Gottlieb SS., Drugs. 2001; 61(10): 1387-93). Recentemente o potencial dos antagonistas A1 para 0 tratamento de hipotensão intradiálica foi demonstrado em estudos clínicos (E. Imai; M.Fuji, et al. Kydney International, 2006, 69, 877-883).
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2/34 [004] Adicionalmente, antagonista do receptor A1 FR194921 novo, potente e seletivo exerce a melhora da atividade cognitiva e ansiolítica, sugerindo que o potencial terapêutico destes compostos para demência e distúrbios de ansiedade (Maemoto T; Tada M, J. Pharmacol. Sei., 2004, 96, 42-52).
[005] Um relatório recente revelou uma forte expressão do receptor de adenosina A1 localizado predominantemente no epitélio bronquial e músculo liso bronquial. A sensibilidade de asmáticos a adenosina inalada associada à expressão aumentada do receptor de adenosina A1 envolve uma função para estes receptores na fisiopatologia da asma e outras doenças respiratórias (Page C, Eur Respir J, 2007, 31(2):311-9).
[006] Alguns derivados do 2-amino 1,3 tiazol são conhecidos como antagonistas dos receptores de adenosina (Moro S, et al. Med. Res. Rev., 26, 131-159). Alguns pedidos de patente reivindicaram os antagonistas de receptores seletivos A2b e A3 (WO9964418, WO0242298, WO05063743) e seletivo A2a (WO06032273) com base no derivado 2amino-1,3 tiazol. Um relatório (Ijzerman P, et al. J. Med. Chem. 2001, 44, 749-762) descreveu os antagonistas A1 seletivos com base nestas estruturas, mas a potência e seletividade publicadas foram eram modestas, e os resultados foram obtidos usando os receptores de adenosina de ratos ao invés de receptores de adenosina humanos. RESUMO DA INVENÇÃO [007] Foi descoberto de maneira surpreendente que os novos derivados de 5-ciano-2amino-1,3 tiazol são antagonistas de receptores de adenosina A1 potentes e seletivos, e podem, portanto, ser usados no tratamento ou prevenção de doenças susceptíveis à melhora pelo antagonismo do receptor de adenosina A1. Também foi descoberto que a introdução de um grupo de ciano na posição 5 do anel de tiazol desempenha um papel essencial na atividade de compostos reivindicados na presente invenção contra o receptor de adenosina Ai, como pode ser demonstrado no exemplo abaixo:
O
Figure BRPI0816554B1_D0001
[008] Inibição constante (Ki) contra 0 receptor da adenosina A1 > 1 μΜ
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3/34
Figure BRPI0816554B1_D0002
[009] Inibição constante (Ki) contra o receptor da adenosina Ai = 17 nM (Exemplo 8 do presente pedido) [0010] Outros objetivos da presente invenção são fornecer um método para preparar os compostos mencionados; composições farmacêuticas incluindo uma quantidade eficaz dos compostos mencionados; o uso dos compostos na fabricação de um medicamento para o tratamento de condições patológicas ou doenças susceptíveis à melhora pelo antagonismo de um receptor de adenosina, em particular pelo antagonismo do receptor de adenosina Ai; métodos de tratamento de condições patológicas ou doenças susceptíveis à melhora pelo antagonismo de um receptor de adenosina, em particular pelo antagonismo do receptor de adenosina Ai incluindo a administração dos compostos da invenção em um paciente precisando de tratamento e combinações dos compostos mencionados com uma ou mais das seguintes drogas:
(a) inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores ECA) (b) antagonistas do receptor da angiotensina (ARA), (c) estatinas, (d) beta bloqueadores, (e) antagonistas do cálcio e (f) diuréticos, (g) antagonistas do leucotrieno, (h) corticosteroides, (i) antagonistas da aldosterona, (j) antagonistas da histamina, (k) antagonistas do CRTh2, (I) inibidores de renina, (m) antagonistas da vasopressina
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0011] Consequentemente, a presente invenção é direcionada aos derivados do 2-amino5-ciano-1,3-tiazol da fórmula (I)
Figure BRPI0816554B1_D0003
Figure BRPI0816554B1_D0004
O (l) [0012] Onde:
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4/34
R1 representa um grupo de arila ou heteroarila opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de um grupo composto por átomos de halogênio, lineares ou ramificados, opcionalmente alquila substituída, cicloalquila, hidróxi inferior, lineares ou ramificados, opcionalmente alcóxico substituído, cianureto, ou -CC^R' inferior, onde R' representa um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila inferior substituído opcionalmente, linear ou ramificado;
- R2 representa um grupo selecionado de:
a) um grupo de alquila inferior linear ou ramificado substituído por um ou mais grupos carboxílicos (-COOH) e opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
b) um grupo de cicloalquila substituído por um ou mais grupos carboxílicos (COOH) e opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio;
c) um grupo de alquilacicloalquila ou cicloalquila alquila linear ou ramificado substituído por um ou mais grupos carboxílicos (-COOH) e opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0013] Outros aspectos da presente invenção são: a) composições farmacêuticas incluindo uma quantidade eficaz dos compostos mencionados, b) o uso dos compostos mencionados na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças susceptíveis à melhora pelo antagonismo de um receptor da adenosina, em particular pelo antagonismo do receptor da adenosina Ai; c) métodos de tratamentos de doenças suscetíveis à melhora pelo antagonismo de um receptor da adenosina, em particular pelo antagonismo do receptor da adenosina Ai e d) métodos incluindo a administração dos compostos da invenção em um indivíduo precisando de tratamento e combinações dos compostos mencionados com uma ou mais das seguintes drogas: (a) inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores ECA) (b) antagonistas do receptor de angiotensina (ARA), (c) estatinas, (d) beta bloqueadores, (e) antagonistas do cálcio e (f) diuréticos, (g) antagonistas do leucotrieno, (h) corticosteroides, (i) antagonistas da aldosterona, (j) antagonistas da histamina, (k) antagonistas do CRTh2, (I) inibidores de renina, (m) antagonistas da vasopressina.
[0014] Conforme usado neste documento o termo alquila inferior inclui radicais lineares ou ramificados, opcionalmente substituídos contendo 1 a 8, preferivelmente 1 a 6 e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono. Os exemplos incluem os radicais metil, etil, npropil, i-propil, n-butil, sec-butil e tert-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, isopentil, 1etilpropil, 1,1-dimetipropil, 1,2-dimetilpropil, n-hexil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 1, 1-dimetilbutil,
1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2-metilpentil, 3-metilpentyl e isoexil.
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5/34 [0015] Conforme usado neste documento o termo alcóxi inferior inclui radicais contendo ácido lineares ou ramificados, opcionalmente substituídos cada um contendo porções de alquila de 1 a 8, preferivelmente 1 a 6 e mais preferivelmente 1 a 4 átomos de carbono.
[0016] Os radicais de alcóxi preferidos incluem metóxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, nbutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi ou 2-hidroxipropoxi.
[0017] Conforme usado neste documento, o termo grupo arila inclui tipicamente um radical de arila policíclica ou monocíclica C5-C14 como fenil ou naftil, antranil ou fenantril. Fenil é preferido. Quando um radical possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0018] Conforme usado neste documento, 0 termo grupo heteroarila inclui tipicamente um sistema de anéis de 5 a 14 membros incluindo pelo menos um anel heteroaromático e contendo pelo menos um heterátomo selecionado de O, S e N. Um radical de heteroarila pode ser um anel único ou dois ou mais anéis unidos onde pelo menos um anel contém um heterátomo.
[0019] Os exemplos incluem os radicais piridil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, furil, oxadiazolil, oxazolil, imidazolil, tiazolil, tiadiazolil, tienil, pirrolil, benzotiazolil, indolil, indazolil, purinil, quinolil, isoquinolil, ftalazinil, naftiridinil, quinoxalinil, quinazolinil, quinolizinil, cinolinil, triazolil, indolizinil, indolinil, isoindolinil, isoindolil, imidazolidinil, pteridinil e pirazolil. Os radicais preferidos são tienil e furil opcionalmente substituídos.
[0020] Quando um radical de heteroarila possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0021] Conforme usado neste documento, 0 termo cicloalquila inclui radicais carbocíclicos substituídos opcionalmente saturados e, salvo especificado em contrário, um radical de cicloalquila tipicamente possui de 3 a 7 átomos de carbono.
[0022] Os exemplos incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil e cicloeptil. É preferível ciclopropil, ciclopentil ou ciclohexil. Quando um radical de cicloalquila possui 2 ou mais substituintes, os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[0023] Conforme usado neste documento, alguns átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos presentes nas estruturas gerais da invenção são “opcionalmente substituídos”. Isto significa que estes átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos podem não ser substituídos ou ser substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 substituintes, pelos quais os átomos de hidrogênio se ligam aos átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos não substituídos são substituídos por átomos, radicais, metades, cadeias ou ciclos quimicamente aceitáveis. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser igual ou diferente. Conforme usado neste documento, 0 termo átomo de halogênio inclui átomos de cloro, flúor, bromo ou iodo tipicamente um átomo de flúor, cloro ou bromo, mais preferivelmente cloro ou flúor.
Petição 870180138859, de 08/10/2018, pág. 18/56
6/34 flúor, bromo ou iodo tipicamente um átomo de flúor, cloro ou bromo, mais preferivelmente cloro ou flúor.
O termo halo quando usado como prefixo tem o mesmo significado.
Conforme usado neste documento, o termo sal farmaceuticamente aceitável inclui sais com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável. Ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, hidrobrômico, iodrídico e nítrico e ácidos orgânicos, por exemplo, acido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico, oxálico, sucínico, tartárico, benzoico, acético, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfonico ou p-toluenossulfônico. Bases farmaceuticamente aceitáveis incluem hidróxidos de metais alcalinos (por exemplo, sódio ou potássio) e metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio ou magnésio) e bases orgânicas, por exemplo, alquila aminas, arilalquila aminas e aminas heterocíclicas.
Sais preferidos de acordo com a invenção são sais de metais alcalinos como sais de sódio ou potássio.
De acordo com uma materialização da presente invenção nos compostos da fórmula (I), R1 representa um grupo de arila ou heteroarila selecionado do grupo composto por grupos de fenil, furil, tienil, 1,3-tiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, imidazolil, triazolil, pirimidinil e piridil que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
De acordo com uma materialização preferida da presente invenção nos compostos da fórmula (I), R1 representa um grupo de arila ou heteroarila monocíclico selecionado do grupo composto por grupos de fenil, tienil ou furil que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes.
Compostos individuais especiais da invenção incluem: ácido 5-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano-1,3-dicarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-4-metilpentanoico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) butanoico ácido (1 R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico ácido cis-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido trans-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido trans-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido trans-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanoico
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7/34 ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) butanoico ácido (R)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico ácido (S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanoico ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexanocarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexanocarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)biciclo[2.2.2] octano-1 -carboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,4-dimetil cicloexanocarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanoico ácido 3-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico ácido 3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico ácido cis-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentacarboxílico ácido trans-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentacarboxílico ácido cis-2-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido trans-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] pentanoico ácido (S)-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico ácido (R)-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico ácido (S)-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano-1 -carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanoico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanoico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico ácido cis-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentano carboxílico
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8/34 ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico ácido cis-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentano carboxílico ácido cis-2-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico ácido (R)-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico ácido (S)-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanoico ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanoico ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (R)-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (S)-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano-1 - carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentano carboxílico ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico
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9/34 ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido cis-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentano carboxílico ácido cis-2-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (R)-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (S)-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (R)-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (S)-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano-1 carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 4-[5-ciano-3,4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 3-[5-ciano-4-(3-trifluorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3-trifluorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3-trifluorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano-1 carboxílico ácido 3-[5-ciano-4-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico
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10/34 ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metil pentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(furano-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metil pentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(furano-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(furano-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfurano-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(4-metilfurano-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfurano-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0030] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por um dos processos descritos abaixo.
Esquema 1
Figure BRPI0816554B1_D0005
[0031] As cianocetonas da fórmula (III), onde R1 é um grupo de arila ou heteroarila opcionalmente substituídas conforme definido acima podem ser obtidas pela reação do ácido carboxílico da fórmula (II), onde X é um bom grupo de partida como por exemplo um halogênio ou O-alquila, com ácido acetonitrilo ou cianoacético na presença de uma base. A base selecionada para esta reação podería ser butil lítio em solvente aprótico como éter dietílico ou tetraidrofurano (Turner J., et al. Synthesis. 1983, 308-9), ou hidreto de sódio, metóxido de sódio ou terf-butóxido de potássio, em um solvente como tolueno, éter dietílico, tetraidrofurano, dioxano, etanol ou metanol a uma temperatura entre 40°C e
120°C (Dorsch M, et al. J. Am. Chem. Soc. 1932, 54, 2960-63; Turner J., et al. J. Org. Chem.. 1989; 54, 4229-31 ).
[0032] As cianocetonas da fórmula (111), onde R1 é um grupo de arila ou heteroarila opcionalmente substituído conforme definido acima. Também podem ser obtidas pela reação de nitrilos aromáticos da fórmula (IV) com acetonitrilos na presença de uma base forte como hidreto de sódio, metóxido de sódio, tert-butóxido ou amido de lítio bis
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11/34 (trimetisilil) em um solvente como tetraidrofurano, dioxano ou éter dietílico (Polivka, Z, et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1984, 49, 621-36).
[0033] Alternativamente, os compostos da fórmula (III) podem ser obtidos por um procedimento de duas etapas (Esquema 1) começando pelas metil cetonas comercialmente disponíveis da fórmula (V), onde R1 foi definido anteriormente. Na primeira etapa, os compostos da fórmula (V) são bromados ou iodados usando NBromosuccinimida ou N-lodosuccinimida sob condições padrão obtendo bromo ou iodo cetonas da fórmula (VI). O átomo de halogênio destas halocetonas da fórmula (VI) pode ser substituído por um grupo ciano usando cianeto de sódio ou de potássio levando às ciano cetonas da fórmula (III) (Reidlinger, C, et al., Monatsh. Chem., 1998, 129: 1207-12; Compton, V, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,1992, 2029-32).
[0034] Por outro lado, a acilação dos compostos da fórmula (VII) com acido cianoacético ou um derivado ativado sob as condições de Friedel-Craft constitui um método alternativo para sintetizar as cianocetonas intermediárias da fórmula (III) (I.G. Farbenindustrie DE 544886).
[0035] Os derivados 2-amino-5-ciano-1,3-tiazol da fórmula (VIII), onde R1 é um grupo de arila ou heteroarila opcionalmente substituído como definido acima, podem ser obtidos pela reação das cianocetonas da fórmula (III) com iodo e tiouréia em um solvente como piridina ou dimetilformamida a uma temperatura entre 80°C e 120°C (Esquema 2).
Esquema 2
Figure BRPI0816554B1_D0006
(VIII) [0036] Os compostos da fórmula (VIII) podem ser acilados usando um cloreto de ácido carboxílico derivado da fórmula (IX) ou anidrido de ácido carboxílico da fórmula (X), onde R3 foi definido acima, fornecendo os derivados de amido da fórmula (XI) que são casos especiais dos compostos reivindicados pela presente invenção.
Figure BRPI0816554B1_D0007
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12/34
Figure BRPI0816554B1_D0008
a) R2COCI(IX), Et3N, DCM or
b) (R2CO)2O(X)t Et3N, DCM
Figure BRPI0816554B1_D0009
ΝΗ2 (VIII)
Figure BRPI0816554B1_D0010
ATIVIDADE FARMACOLÓGICA
Competição do subtipo de receptor da adenosina com a análise da ligação do radioligante [0037] Membranas humanas de receptores da adenosina recombinantes foram adquiridos de Receptor Biology, Inc. (EUA).
[0038] Análises de competição foram executadas pela incubação de membranas de receptores de Hai transfectados para células CHO , [3H]-DPCPX como radioligantes, divisor (HEPES 20mM (pH=7,4), 10mM MgCI2, 100 mM NaCl, 2 unidades/ml de adenosina deaminase), e um ligante não rotulado em um volume total de 0,2 ml durante 90 min a 25°C. R-PIA foi usado para determinar ligação não-específica. Filtragem sobre filtros Schleicher & Schuell GF/52 (pré-embebidos em polietilenoimina 0,5%) em uma coletora de células Brandel. Os radioligantes sem ligação foram removidos com HEPES 30 mM (3 x 250 μ.Ι), NaCl (100 mM) e MgCI2(10mM).
[0039] Análises de competição foram executadas pela incubação de membranas de receptores de hA2a transfectados para células HEK293, [3H]ZM241385 como radioligantes, divisor (50mM Tris-HCI (pH=7,4), 10mM MgCI2, 1mM EMA, 2 unidades/ml de adenosina deaminase), e um ligante não identificado em um volume total de 0,2 ml durante 90 min a 25°C. NECA foi usado para determinar uma ligação não-específica. Filtragem sobre filtros Schleicher & Schuell GF/52 (pré-embebidos em polietilenoimina 0,5%) em uma coletora de células Brandel. Os radioligantes sem ligação foram removidos com 3x3 ml de gelo 50mM Tris-HCI (pH=7,4), 0.9% NaCl.
[0040] Os compostos da presente invenção não mostraram nenhuma afinidade relevante para os receptores da adenosina A3 e A2b. As constantes de inibição (Ki) de alguns compostos reivindicados pela presente invenção para os receptores da adenosina Ai e A2a são mostrados na Tabela 1:
Tabela 1
COMPOSTOS Antagonismo Ai (Ki nM) Antagonismo A2a (Ki nM)
Exemplo 2: ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2ilcarbamoil)-4-metilpentanóico 43 >10000
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13/34
COMPOSTOS Antagonismo Ai (Ki nM) Antagonismo A2a (Ki nM)
Exemplo 5:ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico 6.4 940
Exemplo 8:ácido cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico 17 >1200
Exemplo 10:ácido cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico 7 1082
Exemplo 26:Ácido cis 3-[4-(2-clorofenil)-5ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexano carboxílico 31 3670
Exemplo 36:ácido trans-4-[4-(3-clorofenil)-5ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico 25 487
Exemplo 50:ácido cis-3-[5-ciano-4-(2fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico 16 >1300
Exemplo 68:ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico 51 >4000
Exemplo 75:ácido cis-3-[5-ciano-4-(3fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico 14 1841
Exemplo 77:ácido cis-4-[5-ciano-4-(3fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico 6 776
Exemplo 114:ácido 3-[5-ciano-4-(3,5difluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico 32 >10000
Exemplo 126:ácido 3-[5-ciano-4-(piridina-2-il)- 1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico 1100 >10000
[0041] Pode-se se observar a partir da Tabela 1 que os compostos da fórmula (I) são inibidores potentes do subtipo do receptor da adenosina Ai e seletivo contra o receptor da adenosina A2a. Os derivados de 2-amido-5-ciano-1,3-tiazol da invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças conhecidas por serem suscetíveis à melhora pelo tratamento com um antagonista de um receptor da adenosina, em especial aqueles suscetíveis à melhora pelo tratamento com um antagonista do receptor da adenosina Ai.
Estas doenças são, por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão,
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14/34 isquemia, arritmias supraventriculares, insuficiência renal aguda, lesão por reperfusão miocárdica, hipotensão intradiálica, demência, distúrbios de ansiedade e doenças respiratórias como asma e rinite alérgica.
[0042] Consequentemente, os derivados 2-amido-5-ciano-1,3-tiazol da invenção e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, e composições farmacêuticas incluindo estes compostos e/ou sais disso, podem ser usados em um método de tratamento de distúrbios do corpo humano que inclui administrar em um paciente exigindo este tratamento uma quantidade eficaz de derivado de 2-amido-5-ciano-1,3 tiazol da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável disso.
[0043] A presente invenção também oferece composições farmacêuticas que incluem, como ingrediente ativo, pelo menos um derivado 2-amino-5-ciano-1,3-tiazol da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com um excipiente farmaceuticamente aceitável como um transportador ou diluente. O ingrediente ativo pode incluir de 0,001% a 99% por peso, preferencialmente 0,01% a 90% por peso da composição dependendo da natureza da formulação e se a diluição adicional deve ser feita antes da aplicação. Preferivelmente as composições são produzidas na forma apropriada para administração oral, tópica, nasal, retal, percutânea ou injetável.
[0044] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis que são misturados com os compostos ativo ou sais deste composto, para formar as composições desta invenção são bem conhecidos por si mesmo e os excipientes reais usado dependem entre outras coisas do método pretendido de administração das composições.
[0045] As composições desta invenção são preferivelmente adaptadas para administração injetável ou por via oral. Neste caso, as composições para administração oral podem tomar a forma de comprimidos, comprimidos retard, comprimidos sublinguais, cápsulas, aerosol de inalação, soluções de inalação, inalação em pó, ou preparações líquidas, como misturas, elixires, xaropes ou suspensões, todos contendo o composto da invenção; estas preparações podem ser feitas pelos métodos conhecidos de produção.
[0046] Os diluentes que podem ser usados na preparação das composições incluem aqueles diluentes líquidos e sólidos que são compatíveis com o ingrediente ativo, junto com os agentes de cor e sabor, se desejado. Os comprimidos ou cápsulas podem convenientemente conter entre 2 e 500 mg do ingrediente ativo ou a quantidade equivalente de um sal do mesmo. A composição líquida adaptada para uso oral pode estar na forma de soluções ou suspensões. As soluções podem ser soluções aquosas de um sal solúvel ou outro derivado do composto ativo em associação, por exemplo, com sacarose para formar um xarope. As suspensões podem incluir um composto ativo insolúvel da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em associação com água, junto com um agente de suspensão ou agente de sabor.
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15/34 [0047] As composições para injeção parenteral podem ser preparadas a partir de sais solúveis, que podem ou não ser liofilizados e que podem ser dissolvidos em meios aquosos livres de pirogênios ou outro fluído de injeção parenteral adequado.
[0048] As doses eficazes normalmente variam entre 2 -2000 mg do ingrediente ativo ao dia. A dosagem diária pode ser administrada em um ou mais tratamentos, preferivelmente de 1 a 4 tratamentos ao dia.
[0049] A presente invenção será ilustrada mais adiante pelos exemplos abaixo. Os exemplos são fornecidos como ilustração e não limitam o escopo da invenção de forma nenhuma.
[0050] A síntese dos compostos da invenção é ilustrada pelos Exemplos (1 a 136) abaixo, incluindo a preparação dos intermediários, os quais não limitam o escopo da invenção de forma nenhuma.
[0051] Geral. Os reagentes, materiais iniciais, e solventes foram adquiridos de fornecedores comerciais e utilizados conforme recebidos. A concentração refere-se à evaporação sob vácuo usando um evaporador giratório Buchi. Os produtos de reação foram purificados, quando necessário, por cromatografia flash em gel de sílica (40-63 pm) com o sistema de solvente indicado. Os dados espectroscópicos foram registrados em um espectrômetro Varian Gemini 200, espectrômetro Varian Gemini 300, espectrômetro Varian Inova 400 e espectrômetro Brucker DPX-250. Os pontos de fusão foram registrados em um equipamento Buchi 535. Os HPLC-MS foram realizados em um instrumento Gilson equipado com uma bomba de pistão Gilson 321, um degaseificador a vácuo Gilson 864, um gerenciador de líquidos Gilson 125, um módulo de injeção Gilson 189, um Valvemate Gilson 7000, um divisor 1/1000, uma bomba de maquiagem Gilson 307, um detector de diodos Gilson 170 e um detector Thermoquest Finnigan aQa. As purificações semi-preparatórias foram realizadas usando uma coluna de fase inversa Symmetry C18 (100 A,5 pm, 19 x 100 mm, adquirida da WATERS), e formiato de água/amônia (0,1%, pH=3) e formiato de acetonitrilo/amônia (0,1%, pH=3) como fase móvel.
Intermediário 1: 2-Amino-4-fenil-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
Figure BRPI0816554B1_D0011
Figure BRPI0816554B1_D0012
[0052] 5 g (34,0 mmol) de 3-oxo-3-(3-fluorofenil)-propanonitrilo foram dissolvidos em piridina (30 ml) e tiouréia (5 g, 68,0 mmol) e iodo (8,70 g; 34,40 mmol) foram adicionados sucessivamente. A solução foi misturada a 100°C por 12 h. A mistura foi então resfriada
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16/34 para temperatura ambiente e despejada em água com gelo (500 ml). O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e recristalizado a partir de etanol para fornecer 7,0 g (91%) de um sólido amarelo.
[0053] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 = 7,52 (m, 3H), 7,93 (d, 2H), 8,26 (s, 2H).
[0054] Os intermediários abaixo foram sintetizados usando o procedimento descrito para o Intermediário 1 a partir dos acetonitrilos correspondentes.
Intermediário 2: 2-Amino-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 2,37 (s, 3H), 7,32 (d, 1H), 7,41 (t, 1H), 7,74 (m, 2H),
8,24 (s, 2H).
Intermediário 3: 2-Amino-4-(2-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ô = 7,49 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,60 (m, 1H), 8,28 (s, 2H).
Intermediário 4: 2-Amino-4-(3-clorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5= 7,57 (d, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,31 (s, 2H).
Intermediário 5: 2-Amino-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 7,32 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,65 (m, 1H),
8,24 (s, 2H).
Intermediário 6: 2-Amino-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 7,35 (m, 1H), 7,59 (q, 1H), 7,5 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H),
8,31 (s, 2H).
Intermediário 7: 2-Amino-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ= 7,2 (t, 2H), 7,6 (m, 2H), 8,0 (s, 2H).
Intermediário 8: 2-Amino-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 7,63 (dd, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,32 (s, 2H).
Intermediário 9: 2-Amino-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): 5= 7,45 (m, 3H), 7,57 (dd, 2H), 8,35 (s, 2H).
Intermediário 10: 2-Amino-4-(2,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): 5= 7,47 (m, 3H), 8,33 (s, 2H).
Intermediário 11: 2-Amino-4-(3-trifluorometilfenil)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 7,80 (t, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,23 (m, 2H), 8,36 (s, 2H).
Intermediário 12: 2-Amino-4-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 7,38 (d, 2H), 8,29 (s, 2H), 8,50 (d, 2H).
Intermediário 13: 2-Amino-4-(piridina-3-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 7,57 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,30 (s, 2H), 8,68 (d, 1H),
9,10 (s, 1H).
Intermediário 14: 2-Amino-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 7,45 (m, 1H), 7,98 (m, 2H), 8,28 (s, 2H), 8.69 (m, 1H).
Intermediário 15: 2-Amino-4-(furano-2-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 6,69 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,24 (s, 2H).
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Intermediário 16: 2-Amino-4-(4-metilfurano-3-il)-1,3-tiazol-5-carbonitrilo
NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 2,57 (s, 3H), 6,88 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 8,17 (s, 2H).
Síntese dos cloretos do acido carboxílico:
[0055] Não comercialmente disponíveis, os cloretos do acido carboxílico foram sintetizados a partir dos ácidos carboxílicos correspondentes usando os procedimentos padrão (Burdett, K.A., Síntesis, 1991, 441-42) conforme exemplificado abaixo:
1,3,5 Tricloreto do acido cicloexanocarboxílico:
[0056] 0,5 g (2,3 mmol) de ácido 1,3,5 cicloexanocarboxílico foram dissolvidos em 1,2dicloroetano (5ml). A esta solução foi então adicionado cloreto de amônio trietil benzil (0,001 g; 3 pmol) cloreto de tionil (0,562 ml, 7,7 mmol). A suspensão foi mistura a 90°C por 16 h. A solução foi concentrada e o resíduo foi usado na reação de acilação sem purificação adicional.
Síntese dos anidridos do ácido carboxílico:
Anidrido 3-oxa-biciclor3.3.1lnonano-2.4-diona (cis-1,3-cicloexano dicarboxílico):
[0057] 10 g (58,2 mmol) ácido 1,3-cicloexano dicarboxílico foram suspensos em anidrido acético (40 ml) e refluída durante 5h. A solução depois foi resfriada para temperatura ambiente os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo depois foi dissolvido em uma mistura de heptano (20 ml) e tolueno (20 ml) e a solução foi resfriada para 4°C. O sólido precipitado foi então colhido por filtragem e lavado com pentano para fornecer 5,9 g do composto denominado agulhas brancas.
EXEMPLOS
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 1:
Exemplo 1: ácido 5-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano-1,3dicarboxílico
OH
OH [0058] Intermediário 1 (200 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml), e trietilamina (1ml) e foi adicionado cloreto cicloexano 1,3,5-tricarbonil (0,2 ml; 1,5 mmol). A solução foi misturada em temperatura ambiente por 12 h. Depois, os solventes foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em metanol, foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio 4M (1mL) e mistura agitada a 60°C for 12h. A solução foi despejada
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18/34 em água com gelo (50 ml.) A solução resultante foi lavada com diclorometano (2x15 ml). A fase de água foi trazida para o pH=3 usando uma solução fria de 1M de acido hidroclorídrico. O sólido precipitado foi então filtrado, lavado com água fria e seco para fornecer 290 mg (68%) do composto desejado como um sólido amarelo pálido.
[0059] NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ô = 1,12 (m, 2H), 1,31 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 2,41 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 12,01 (s, 2H), 13,06 (s, 1H). [0060] Os Exemplos abaixo foram sintetizados usando o procedimento descrito para o Exemplo 1 empregando o intermediário correspondente e cloreto ou anidrido de ácido carboxílico como materiais iniciais.
Exemplo 2: Ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) -4-metilpentanoico dicarboxílico [0061] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,26 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,13 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,02 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 12,87 (s, 1H).
Exemplo 3: ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) butanóico [0062] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5= 1,85 (q, 2H), 2,30 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 7,57 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,15 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Exemplo 4: Ácido (1 R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico [0063] NMR (300 MHz, DMSO-de): ΰ = 1,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,37 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Exemplo 5: ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico [0064] NMR (300 MHz, DMSO-de): 1,78 (m, 1H), 1,88 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), „24 (m,
1H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,20 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo 6: ácido cis-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico [0065] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): S = 1,37 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,40 (s, 1H), 12,93 (s, 1H).
Exemplo 7: ácido trans-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico [0066] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,38 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12.25 (s, 1H), 13,02 (s, 1H).
Exemplo 8: ácido cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico [0067] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): S = 1,31 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H),
2,61 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,07 (s, 1H).
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Exemplo 9: ácido trans-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico [0068] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,30 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,87 (m, 3H), 2,05 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,21 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
Exemplo 10: ácido cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico [0069] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,57 (m, 2H), 1,71 (m, 4), 1,96 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,56 (d, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,15 (s, 1H), 12,95 (s, 1H).
Exemplo 11: ácido trans-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico [0070] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5= 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2), 1,97 (t, 4), 2,23 (t, 1H), 2,54 (t, 1H), 7,57 (d, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,14 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Exemplo 12: ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1.3-tiazol-2-ilcarbamoil) pentanóico [0071] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,17 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo 13: ácido (R)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) pentanóico [0072] NMR (300 MHz, DMSO-de): Ô = 1,16 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Exemplo 14: ácido (S)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanóico [0073] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,17 (d, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,22 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 15: ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanóico [0074] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,23 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,53 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Exemplo 16: ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) butanóico [0075] NMR (300 MHz, DMSO-de): Ô = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,33 (s, 1H), 13,18 (s, 1H).
Exemplo 17: ácido (R)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanóico [0076] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,18 (d, 3H), 2,46 (d, 1H), 2,69 (d, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,30 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Exemplo 18: ácido (S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanóico [0077] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,18 (d, 3H), 2,66 (d, 1H), 2,85 (d, 1H), 3,08 (m,
1H), 7,57 (m, 3H), 8,00 (m, 2H), 12,32 (s, 1H), 13,18 (s, 1H).
Exemplo 19: ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexanocarboxílico [0078] NMR (300 MHz, DMSO-de): Ô = 1,31 (m, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,08 (m,
1H), 2,28 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,20 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 20: ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexanocarboxílico
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20/34 [0079] NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ô = 1,37 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,97 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,56 (m, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Exemplo 21: ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)biciclo[2.2.2] octano-1carboxílico [0080] NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ô =1,49 (m, 6H), 1,83 (m, 6H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,06 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 22: ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,4-dimetil cicloexanocarboxílico [0081] NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ô= 1,23 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,43 (m, 4H), 1,94 (m, 4H), 7,57 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 12,06 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Exemplo 23: ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanóico [0082] NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ô = 0,96 (d, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 8,01 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 2 (R1 = 3-METILFENIL)
Exemplo_________24: ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [0083] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): 8= 1,32 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,29 (m, 1H),
2,39 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (t, 1H), 7,85 (m, 2H), 12,2 (s, 1H), 13,1 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 3 (R1 = 2-CLOROFENIL)
Exemplo 25: ácido 4-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [0084] NMR (300 MHz, DMSO-de): Ô = 1,26 (s, 6H), 1,93 (s, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,60 (m, 4H), 12,16 (s, 1H), 12,91 (s, 1H).
Exemplo 26: ácido cis-3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0085] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[0086] NMR (300 MHz, DMSO-de): S = 1,33 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,57 (m, 4H), 12,17 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Exemplo 27: ácido 4-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [0087] NMR (300 MHz, DMSO-de): S = 1,46 (m, 4H), 1,95 (m, 4H), 2,21 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 7,60 (m, 4H), 12,15 (s, 3H), 13,07 (s, 1H).
Exemplo 28: ácido 3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [0088] NMR (300 MHz, DMSO-de): Ô= 1,24 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,60 (m, 4H), 12,29 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
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DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 4 (R1 = 3-CLOROFENIL)
Exemplo 29: ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [0089] NMR (300 MHz, DMSO-d6): S= 1,26 (s, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Exemplo 28: ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [0090] NMR (300 MHz, DMSO-d6): S = 1,85 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,59 (t, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo 29: ácido cis-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico [0091] NMR (300 MHz, DMSO-d6): Ô = 1,89 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,38 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Exemplo 30: ácido trans-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico [0092] NMR (300 MHz, DMSO-de): & = 1,79 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,87 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 31: ácido cis-2-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0093] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): Ô =1,39 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,93 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,46 (s, 1H), 12,98 (s, 1H).
Exemplo 32: ácido trans-2-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0094] NMR (300 MHz, DMSO-de): ô = 1,39 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,94 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,29 (s, 1H), 13,06 (s, 1H).
Exemplo 33: ácido cis-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0095] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,31 (m, 3H), 1,49 (q, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,28 (m, 1H),
2,61 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,18 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo 34: ácido trans-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0096] NMR (300 MHz, DMSO-de): ô = 1,31 (m, 3H), 1,49 (q, 1H), 1,89 (m, 3H), 2,09 (m,
1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,25 (s, 1H),
13,11 (s, 1H).
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Exemplo 35: ácido cis-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0097] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,58 (m, 2H), 1,70 (m, 4), 1,97 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,01 (s, 1H).
Exemplo 36: ácido trans-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [0098] NMR (300 MHz, DMSO-d6): S =1,37 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,97 (t, 4H), 2,23 (t, 1 H), 2,56 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,03 (s, 1H).
Exemplo 37: ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico [0099] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,23 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Exemplo 38: ácido (R)-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] pentanóico [00100] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2,23 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,97 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
Exemplo 39: ácido (S)-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico [00101] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2,23 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Exemplo 40: ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [00102] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ =1,23 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 41: ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00103] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,17 (d, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,34 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Exemplo 42: ácido (R)-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00104] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,18 (d, 3H), 2,46 (d, 1H), 2,71 (d, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,35 (s, 1H), 13,22 (s, 1H).
Exemplo 43: ácido (S)-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00105] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,96 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Exemplo 44: ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00106] NMR (300 MHz, DMSO-de): Ô =1,31 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,89 (m, 3H),
2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 8,01 (m, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,11 (s, 1H);
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Exemplo 45: ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00107] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,41 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,63 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 12,22 (s, 1H), 12,99 (s, 1H).
Exemplo 46: ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano-1 -carboxílico [00108] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,47 (m, 6H), 1,81 (m, 6H), 7,63 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 5 (R1 = 2-FLUOROFENIL)
Exemplo 47: ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [00109] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,26 (s, 6H), 1,95 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Exemplo 48: ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00110] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,85 (s, 2H), 2,31 (T, 2H), 2,59 (T, 2H),
7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,14 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 49: ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [00111] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ= 0,96 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,23 (m, 1H),
2,31 (m, 1H), 22,36 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 50: ácido cis-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico [00112] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,89 (m, 4H), 2,01 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,35 (s,1H), 12,90 (s, 1H).
Exemplo 51: ácido trans-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico [00113] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,79 (m, 2H), 2,09 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo________52: ácido cis-2-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00114] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ= 1,36 (m, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,76 (m, 2H),
1,92 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,35 (s, 1H), 12,96 (s, 1H).
Exemplo 53: ácido trans-2-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico
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24/34 [00115] NMR (300 MHz, DMSO-d6): S= 1,37 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,77 (m, 2H),
1,92 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,22 (s, 1H), 13,04(s, 1H)
Exemplo________54: ácido cis-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00116] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00117] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,33 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,08 (d, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 12,22 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 55: ácido trans-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00118] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,32 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo________56: ácido cis-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00119] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,55 (m, 2H), 1,70 (m, 4H), 1,96 (m, 2H),
2,23 (t, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,10 (s,1H).
Exemplo 57: ácido trans-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00120] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,35 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,96 (t, 4H),
2,23 (t, 1H), 2,65 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,15 (s,1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 58: ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico [00121] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,17 (d, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,86 (m, 1H),
2,23 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,19 (s,1H), 13,20 (s, 1H).
Exemplo 59: ácido (R)-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]p entanóico [00122] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (d, 3H), 1,69 (m, 1H), 1,87 (m, 1H),
2,23 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,14 (s,1H).
Exemplo 60: ácido (S)-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico [00123] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,15 (d, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,86 (m, 1H),
2,23 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,18 (s,1H).
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Exemplo 61: ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [00124] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,23 (s, 6H), 2,77 (s, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,28 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 62: ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00125] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,31 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Exemplo 63: ácido (R)-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00126] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,18 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,27 (s, 1H), 13,21 (s, 1H).
Exemplo 64: ácido (S)-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00127] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,28 (s, 1H), 13,17 (s, 1H).
Exemplo 65: ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00128] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,32 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 7,40 (q, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,71 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo 66: ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00129] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,48 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H),
2,57 (m, 1H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 67: ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2,2,2] octano-1 - carboxílico [00130] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,46 (m, 6H), 1,84 (m, 6H), 7,39 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 12,05 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 6 (R1 = 3-FLUOROFENIL)
Exemplo 68: ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [00131] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,26 (s, 6H), 1,97 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
7,42 (m, 1H), 7,66 (q, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,87 (d, 1H), 12,19 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Exemplo 69: ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00132] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,85 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,60 (t, 2H),
7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
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Exemplo 70: ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [00133] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 0,96 (d, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,23 (m, 1H),
2,31 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,18 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo 71: ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentanocarboxílico [00134] NMR (300 MHz, DMSO-de): ô = 1,89 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,39 (s,1H), 12,91 (s, 1H).
Exemplo 72: ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljciclopentanocarboxílico [00135] NMR (300 MHz, DMSO-de): ô = 1,79 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,88 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 73: ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00136] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 = 1,39 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,77 (m, 2H), 1,938 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 12,42 (s, 1H), 12,95 (s, 1H).
Exemplo 74: ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00137] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,39 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,77 (m, 2H),
1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,27 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
Exemplo________75: ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00138] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00139] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,33 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,91 (m, 3H),
2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 76: ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00140] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,32 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,91 (m, 3H),
2,10 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (dd, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
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Exemplo________77: ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00141] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,52 (m, 2H), 1,70 (m, 4), 1,95 (m, 2),
2.22 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,19 (s,1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 78: ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00142] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,34 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,97 (t, 4H),
2.23 (t, 1H), 2,55 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,85 (dd, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,11(8, 1H).
Exemplo 79: ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico [00143] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (d, 3H), 1,71 (m, 1H), 1,87 (m, 1H),
2.24 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,15 (s,1H).
Exemplo________80: ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoil] pentanóico [00144] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2,23 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,20 (s, 1H), 13,14 (s,1H).
Exemplo 81: ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico [00145] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,16 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2,23 (t, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 12,18 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Exemplo 82: ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [00146] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,23 (s, 6H), 2,76 (s, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 12,34 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo 83: ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00147] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,17 (d, 3H), 2,66 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 3,09 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,34 (s, 1H), 13,21 (s, 1H).
Exemplo 84: ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00148] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,18 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 12,31 (s, 1H), 13,22 (s, 1H).
Exemplo 85: ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico
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28/34 [00149] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H),
3.10 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,64 (q, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 12,33 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Exemplo 86: ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00150] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,32 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,90 (m, 3H),
2.10 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,25 (s, 1H), 13,12 (s,1H).
Exemplo 87: ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00151] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 1,47 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H),
2,57 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 88: ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2,2,2] octano-1 - carboxílico [00152] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,50 (m, 6H), 1,84 (m, 6H), 7,42 (m, 1H), 7,65 (q, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 12,08 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 7 (R1 = 4-FLUOROFENIL)
Exemplo 89: ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [00153] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,26 (s, 6H), 1,96 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
Exemplo 90: ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00154] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,85 (q, 2H), 2,31 (t, 2H), 2,59 (t, 2H),
7,39 (t, 2H), 8,02 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo 91: ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [00155] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0,96 (d, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,24 (m, 1H),
2,32 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,19 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo 92: ácido cis-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljciclopentanocarboxílico [00156] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,88 (m, 4H), 1,99 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,38 (s, 1H), 12,92 (s, 1H).
Exemplo 93: ácido trans-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljciclopentanocarboxílico [00157] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,78 (m, 2H), 2,08 (m, 4H), 2,89 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,21 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
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Exemplo________94: ácido cis-2-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00158] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00159] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,35 (m, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,77 (m, 2H),
1,92 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,42 (s,1H), 12,97 (s, 1H).
Exemplo 95: ácido trans-2-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00160] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,35 (m, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,76 (m, 2H),
1,92 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,27 (s,1H), 13,05 (s, 1H).
Exemplo________96: ácido cis-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00161] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00162] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,32 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,90 (m, 3H),
2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 97: ácido trans-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00163] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,31 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo________98: ácido cis-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00164] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,56 (m, 2H), 1,70 (m, 4), 1,95 (m, 2),
2.22 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,6 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo 99: ácido trans-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00165] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1 37 (m> 2H), 1,46 (m, 2), 1,96 (m, 4),
2.23 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,02 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 100: ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico [00166] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,17 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,87 (m, 1H),
2.23 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,19 (s, 1H), 13,18 (s, 1H).
Exemplo________101: ácido (R)-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljpentanóico [00167] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1J6 (d, 3H), 1,73 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2.24 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,14 (s, 1H).
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Exemplo________102: ácido (S)-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoil]pentanóico [00168] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (d, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,88 (m, 1H),
2,23 (m, 2H), 2,74 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,16 (s, 1H).
Exemplo 103: ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3metilbutanóico [00169] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 5 = 123 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 7,39 (t 2H), 8,03 (m, 2H), 12,35 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo 104: ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00170] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,34 (s, 1H), 13,20 (s, 1H).
Exemplo________105: ácido (R)-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljbutanóico [00171] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,18 (d, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,03 (m, 2H), 12,31 (s, 1H), 13,22 (s, 1H).
Exemplo 106: ácido (S)-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico [00172] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,17 (d, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,04 (m, 2H), 12,32 (s, 1H), 13,19 (s, 1H).
Exemplo 107: ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00173] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,32 (m, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,37 (t, 2H), 8,02 (m, 2H), 12,24 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo 108: ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00174] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,48 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (m, 1H),
2,56 (m, 1H), 7,39 (t, 2H), 8,04 (m, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Exemplo 109: ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2,2,2] octano-1 - carboxílico [00175] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,50 (m, 6H), 1,83 (m, 6H), 7,40 (t, 2H), 8,06 (m, 2H), 12,07 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 8 (R1 = 3,4-DIFLUOROFENIL)
Exemplo 110: ácido 4-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [00176] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,26 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,15 (m, 2H),
7,69 (q, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,90 (s, 1H).
Exemplo 111: ácido cis-3-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico
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31/34 [00177] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00178] NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 133 3H), 1,47 (q, 1H), 1,91 (m, 3H),
2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,69 (q, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 12,24 (s, 1H), 13,12 (s,1H).
Exemplo________112: ácido 4-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00179] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,51 (m, 4H), 1,95 (t, 4H), 2,23 (t, 1H),
2,56 (m, 1H), 7,69 (q, 1H), 7,87 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 9 (R1 = 3,5-DIFLUOROFENIL)
Exemplo 113: ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [00180] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,26 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,64 (dd, 2H), 12,16 (s, 1H), 12,89 (s, 1H).
Exemplo 114: ácido cis-3-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00181] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00182] NMR (300 MHz, DMSO-de): ô = 1 34 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H),
2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (dd, 2H), 12,17 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Exemplo________115: ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00183] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,50 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H),
2,56 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,63 (dd, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 10 (R1 = 2,5-DIFLUOROFENIL)
Exemplo 116: ácido 4-[5-ciano-4-(2,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [00184] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,26 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 7,53 (m, 3H), 12,15 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
Exemplo 117: ácido cis-3-[5-ciano-4-(2,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00185] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00186] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,34 (m, 3H), 1,47 (q, 1H), 1,90 (m, 3H),
2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,54 (m, 3H), 12,15 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 118: ácido 4-[5-ciano-4-(2,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00187] NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,50 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1H),
2,56 (m, 1H), 7,53 (m, 3H), 12,15 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 11 (R1 = 3-(TRIFLUOROMETIL)FENIL)
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Exemplo 119: Ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-trifluorometilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00188] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação.
[00189] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,33 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,91 (m, 3H),
2,11 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 12,26 (s, 1H), 13,13 (s, 1H).
Exemplo________120: ácido 4-[5-ciano-4-(3-trifluorofenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexanocarboxílico [00190] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,48 (m, 4H), 1,97 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,55 (m, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
Exemplo 121: ácido 4-[5-ciano-4-(3-trifluorometilfenil)-1,3-tiazol-2ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano-1 - carboxílico [00191] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,48 (m, 6H), 1,84 (m, 6H), 7,87 (t, 1H),
7,93 (d, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 12,08 (s, 1H), 13,12 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 12 (R1 = PIRIDINA-4-IL)
Exemplo________122: ácido cis-3-[5-ciano-4-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexano carboxílico [00192] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,33 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,44 (d, 2H), 8,59 (d, 2H), 12,18 (s, 1H), 13,07 (s, 1H).
Exemplo 123: ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00193] NMR (300 MHz, DMSO-de): S = 1,48 (m, 4H), 1,96 (t, 4H), 2,23 (t, 1 H),
2,56 (m, 1 H), 27,44 (d, 2H), 8,59 (d, 2H), 12,16 (s, 1H), 13,08 (s, 1H).
Exemplo 124: ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-4-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]biciclo[2.2.2] octano-1 - carboxílico [00194] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,46 (m, 6H), 1,85 (m, 6H), 7,46 (d, 2H), 8,60 (d, 2H), 12,08 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 13 (R1 = PIRIDINA-3-IL)
Exemplo 125: ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metil pentanóico [00195] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,25 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,12 (m, 2H),
7,63 (q, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
Exemplo________126: ácido cis-3-[5-ciano-4-(piridina-3-il)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexano carboxílico [00196] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): 8= 1,33 (m, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m,
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1Η), 2,63 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,19 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
Exemplo 127: ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00197] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,47 (m, 4H), 1,95 (t, 4H), 2,23 (t, 1H),
2,56 (m, 1H), 7,63 (q, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,16 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 14 (R1 = PIRIDINA-2-IL)
Exemplo 128: ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metil pentanóico [00198] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,25 (s, 6H), 1,94 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,13 (s, 1H), 12,84 (s, 1H).
Exemplo________129: ácido cis-3-[5-ciano-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazol-2ilcarbamoiljcicloexano carboxílico [00199] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,34 (m, 3H), 1,48 (q, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,17 (s, 1H), 13,05 (s, 1H).
Exemplo 130: ácido 4-[5-ciano-4-(piridina-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00200] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,47 (m, 4H), 1,95 (t, 4H), 2,23 (t, 1H), 2,67 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 8,03 (m, 2H), 8,74 (m, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 15 (R1 = FURANO-2-IL)
Exemplo 131: ácido 4-[5-ciano-4-(furano-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metil pentanóico [00201] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,22 (s, 6H), 1,92 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 6,76 (q, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 12,14 (s, 1H), 12,85 (s, 1H).
Exemplo 132: ácido cis-3-[5-ciano-4-(furano-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00202] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): S = 1,32 (m, 3H), 1,49 (q, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (d, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 6,76 (q, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 12,23 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
Exemplo 133: ácido 4-[5-ciano-4-(furano-2-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico [00203] NMR (300 MHz, DMSO-de): 8 = 1,47 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 2,24 (m, 1H),
2,58 (m, 1H), 6,76 (q, 1H), 7,08 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 12,15 (s, 1H), 13,10 (s, 1H).
DERIVADOS DO INTERMEDIÁRIO 16 (R1 = 4-(METIL)FURANO-3-IL)
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Exemplo 134: ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfurano-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4metilpentanóico [00204] NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8 = 1,24 (s, 6H), 1,91 (m, 2H), 2,10 (m, 2H),
2,61 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 12,88 (s, 1H).
Exemplo 135: Ácido cis-3-[5-ciano-4-(4-metilfurano-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00205] O composto foi sintetizado usando anidrido como agente de acilação. NMR (300 MHz, DMSO-de): 8= 1,32 (m, 3H), 1,49 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,63 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,22 (s, 1H), 13,11 (s, 1H).
Exemplo 136: Ácido 4-[5-ciano-4-(4-metilfurano-3-il)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico [00206] NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 = 1,48 (m, 4H), 1,97 (m, 4H), 2,24 (m, 1H),
2,57 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 6,92 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 12,16 (s, 1H), 13,09 (s, 1H).
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Claims (11)

  1. Reivindicações
    1. Composto caracterizado pela fórmula (I):
    o onde
    R1 representa um grupo fenila opcionalmente substituído por um ou dois átomos de halogênio;
    - R2 representa um grupo selecionado de:
    a) um grupo de alquila C3 - C5 linear ou ramificado substituído por de 1 a 5 grupos carboxílicos (-COOH);
    b) um grupo de cicloalquila C3 - C6 substituído por de 1 a 6 grupos carboxílicos (COOH).
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato onde R1 representa um grupo de fenila.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato onde R2 representa um grupo de alquila linear ou ramificado de 4 a 5 átomos de carbono substituído por um grupo carboxílico (-COOH).
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato onde R2 representa um grupo de cicloalquila de 5 a 6 átomos de carbono substituído por um grupo carboxílico (-COOH).
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é:
    ácido 5-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano-1,3-dicarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) -4-dimetilpentanóico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) butanóico ácido (1 R,3S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)ciclopentano carboxílico ácido cis-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido trans-2-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido cis-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido trans-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido cis-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico
    Petição 870190006003, de 18/01/2019, pág. 11/24
    2/5 ácido trans-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexano carboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)pentanóico ácido (R)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) pentanóico ácido (S)-4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) pentanóico ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanóico ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil) butanóico ácido (R)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanóico ácido (S)-3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)butanóico ácido 3-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexanocarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)cicloexanocarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-1,4-dimetil cicloexanocarboxílico ácido 4-(5-ciano-4-fenil-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil)-3-metilbutanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3-metilfenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentacarboxílico ácido trans-3-[4-(2-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] ciclopentacarboxílico ácido cis-2-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexano carboxílico ácido trans-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (R)-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] pentanóico ácido (S)-4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (R)-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (S)-3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 3-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[4-(3-clorofenil)-5-ciano-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico
    Petição 870190006003, de 18/01/2019, pág. 12/24
    3/5 ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido cis-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentano carboxílico ácido cis-2-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil] cicloexanocarboxílico ácido trans-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (R)-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (S)-4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (R)-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (S)-3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentano carboxílico ácido cis-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (R)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (S)-4-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (R)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (S)-3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico
    Petição 870190006003, de 18/01/2019, pág. 13/24
    4/5 ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 4-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido cis-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]ciclopentano carboxílico ácido cis-2-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-2-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido cis-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido trans-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (R)-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido (S)-4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]pentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(2-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-3-metilbutanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (R)-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido (S)-3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]butanóico ácido 3-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(4-fluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexano carboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]-4-metilpentanóico ácido 3-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico ácido 4-[5-ciano-4-(3,5-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-ilcarbamoil]cicloexanocarboxílico.
  6. 6. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo do receptor da adenosina A1.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento de uma condição patológica ou doença onde a doença ou condição patológica for hipertensão, isquemia, arritmias supraventriculares, insuficiência renal aguda, insuficiência cardíaca congestiva ou qualquer outro distúrbio devido à retenção de fluido, lesão por reperfusão miocárdica, demência, distúrbios de ansiedade, reações alérgicas incluindo, mas não limitado à rinite, urticária, esclerodermia e doenças respiratórias como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
    Petição 870190006003, de 18/01/2019, pág. 14/24
    5/5
  8. 8. Composição incluindo um composto conforme definido em uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser misturado com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Uso de um composto conforme definido em uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença suscetível à melhora pelo antagonismo dos receptores da adenosina A1.
  10. 10. Uso de composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato onde a condição patológica ou doença for hipertensão, isquemia, arritmias supraventriculares, insuficiência renal aguda, insuficiência cardíaca congestiva ou qualquer outro distúrbio devido à retenção de fluido, lesão por reperfusão miocárdica, demência, distúrbios de ansiedade, reações alérgicas incluindo, mas não limitado à rinite, urticária, artrite com esclerodermia e doenças respiratórias como asma e doença pulmonar obstrutiva crônica.
  11. 11. Combinação de produtos incluindo um composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de empregar-se um outro composto selecionado de (a) inibidores da enzima conversora da angiotensina (inibidores ECA) (b) antagonistas do receptor da angiotensina (ARA), (c) estatinas, (d) beta bloqueadores, (e) antagonistas do cálcio e (f) diuréticos, (g) antagonistas do leucotrieno, (h) corticosteróides, (i) antagonistas da aldosterona, (j) antagonistas da histamina, (k) antagonistas do CRTh2 , (I) inibidores de renina, (m) antagonistas da vasopressina.
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