BRPI0816144B1 - Composição farmacêutica sólida para administração oral, uso da mesma e método para a preparação da dita composição - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA PARA ADMINISTRAÇÃO ORAL, USO DA MESMA E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DA DITA COMPOSIÇÃO. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas e métodos para o tratamento de doença neoplásica compreendendo a combinação de um taxano, tal como docetaxel, com um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir. Métodos de tratamento de doença neoplásica incorporando a administração de um taxano e a administração de um inibidor de CYP3A4, seja simultânea ou separadamente, são também incluídos. Ainda, kits para realização dos métodos são incluídos. Composições farmacêuticas sólidas de taxano para administração oral compreendendo um taxano substancialmente amorfo, um veiculo e um tensoativo também são incluídas.

Description

[0001] A presente invenção refere-se a composiçõesfarmacêuticas. Em particular, embora não exclusivamente, ela se refere a composições e métodos para o tratamento de doença neoplásica.

[0002] A administração de fármacos na forma oral proporcionauma série de vantagens. A disponibilidade de um fármaco anticâncer oral é importante quando o tratamento deve ser aplicado cronicamente para ser otimamente eficaz, por exemplo, os profármacos de 5- fluorouracila (5-FU) (por exemplo, capecitabina) e fármacos que interferem com as vias de transdução de sinal ou com o processo de angiogênese [1]. Além disso, fármacos orais podem ser administrados em uma base ambulatorial ou em casa, aumentando a conveniência e qualidade de vida do paciente e possivelmente diminuindo os custos através de redução de admissões hospitalares [2]. Portanto, é vantajoso tentar administrar os fármacos anticâncer oralmente.

[0003] Em geral, a administração oral de fármacos é conveniente eprática. Contudo, a maioria dos fármacos anticâncer tem, infelizmente, uma biodisponibilidade oral baixa e variável [1]. Exemplos típicos são os taxanos amplamente usados, docetaxel e paclitaxel, os quais têm uma biodisponibilidade oral de menos de 10% [3, 4]. Vários outros agentes anticâncer com maior biodisponibilidade demonstram maior variabilidade. Exemplos incluem inibidores de topoisomerase I, os vinca alcaloides e mitoxantrona [1, 5, 6]. Em vista da janela terapêutica estreita, a biodisponibilidade variável pode resultar em toxicidade imprevista ou eficácia diminuída quando níveis terapêuticos no plasma não são obtidos. Hellriegel e outros demonstraram, em um estudo, que os níveis no plasma após administração oral são, em geral, mais variáveis do que após administração i.v. [7]. A biodisponibilidade oral adequada é importante quando o período de exposição ao fármaco é um grande determinante de terapia anticâncer [8]. Biodisponibilidade oral adequada é também importante para prevenir altas concentrações locais de fármaco no trato gastrointestinal que podem proporcionar toxicidade local.

[0004] Chen e outros [95] conduziram experimentos para tentaraprimorar a solubilidade do fármaco anticâncer docetaxel de forma a melhorar sua biodisponibilidade. Chen e outros tentaram usar dispersões sólidas de docetaxel com vários veículos, a saber, monoestearato de glicerila, PVP-K30 ou poloxâmero 188. Chen e outros descobriram que poloxâmero 188 aumentou a solubilidade do docetaxel para cerca de 3,3 Qg/ml após 20 minutos (em um teste de dissolução padrão) e para um máximo de cerca de 5,5 Qg/ml após cerca de 120 minutos quando a proporção de docetaxel para poloxâmero de 5:95 foi usada. PVP-K30 aumentou a solubilidade do docetaxel apenas para cerca de 0,8 Qg/ml após 20 minutos e para um máximo de 4,2 Qg/ml após cerca de 300 minutos. Monoestearato de glicerol dificilmente aumentou a solubilidade do docetaxel em geral. Assim, a solubilidade e taxa de dissolução do docetaxel não foi aumentada para um nível particularmente alto.

[0005] Há uma série de mecanismos importantes que podemexplicar a biodisponibilidade oral variável e/ou baixa de fármacos anticâncer, tais como alta afinidade por transportadores de fármaco no trato gastrointestinal, o que limita a absorção, e alta extração de fármaco pelo metabolismo extensivo no intestino e/ou fígado (efeito de primeiro-passe) [1, 4, 9]. Outros fatores importantes incluem instabilidade estrutural e solubilidade limitada do fármaco nos fluidos gastrintestinais, interações fármaco-fármaco e fármaco-alimento, distúrbios de motilidade, distúrbios obstrutivos, existência de náusea e vômito ou toxicidade local no trato gastrointestinal.

[0006] Com relação aos transportadores de fármaco e enzimasmetabólicas que afeta a biodisponibilidade de fármacos orais, foi especulado que o principal transportador de fármaco e enzimas metabólicas responsáveis pela biodisponibilidade oral baixa/variável de fármacos anticâncer são P-glicoproteína (P-gp) e isoenzimas de citocroma P450 (CYP).

[0007] A P-glicoproteína (P-gp) é um transportador de múltiplosfármacos membrana-ligado o qual funciona como uma bomba de efluxo ou transporte energia-dependente para diminuir o acúmulo intracelular de fármacos através de exportação de xenobióticos da célula. A P-gp foi identificada em tecidos normais com uma função excretória, tal como a membrana canalicular biliar de hepatócitos, a membrana luminal de células endoteliais na barreira sangue-cérebro e a barreira sangue-testículo, a membrana apical dos trofoblastos sinciciais da placenta, a membrana apical epitelial do intestino e os túbulos proximais renais. A P-gp possui uma função de barreira importante na proteção de tecidos contra xenotoxinas [9-12].

[0008] Acredita-se que a P-gp impede determinados compostosfarmacêuticos de atravessar as células mucosais do intestino delgado e, portanto, de serem absorvidas na circulação sistêmica. Foi mostrado em estudos clínicos que uma ampla faixa de fármacos com características físico-químicas e atividade farmacológica variadas, tais como verapamila, quinidina e ciclosporina A (CsA) e os novos bloqueadores ativos GF120918 (elacridar), LY335979 (zosuquidar) e R101933, modulam a P-gp [13-18]. Mecanismos pelos quais moduladores de P-gp podem influenciar a farmacocinética do fármaco anticâncer após administração i.v. são competição pelo metabolismo intestinal ou hepático citocroma P450 (CYP)-mediado, inibição de excreção biliar P-gp-mediada, transporte intestinal e inibição de eliminação renal [19, 20]. Apenas uns poucos estudos aleatóriosprospectivos combinando um agente anticâncer com ou sem um modulador foram realizados. Esses estudos revelaram que reduções de dose do fármaco anticâncer, quando combinado com um modulador, eram necessárias para impedir grave toxicidade fármaco- relacionada. Além disso, esses estudos não mostram qualquer benefício para a sobrevivência da combinação de um fármaco anticâncer com um modulador [21-23].

[0009] Para muitos fármacos anticâncer, o citocroma P450 (CYP)é o principal sistema de enzima de metabolismo de fármaco oxidativo. Isoenzimas do CYP são altamente expressas no fígado e intestino, mas a contribuição exata de cada isoenzima no metabolismo de fármacos é desconhecida. É reconhecido que a extração intestinal por esse sistema enzimático exerce um papel importante em limitação da biodisponibilidade oral de fármacos [31]. Seres humanos têm quatro enzimas CYP34 funcionais identificadas as quais são as enzimas de metabolização de fármaco predominantes e respondem por aproximadamente 30% de expressão de CYP hepático e mais de 70% de CYP intestinal [24, 30, 32, 33].

[00010] Alguns moduladores de P-gp também parecem ser substratos para CYP3A, uma isoenzima do sistema CYP. A sobreposição na seletividade de substrato para P-gp e CYP3A, combinado com sua localização tecidual, sugere que essas duas proteínas cooperam e constituem uma barreira à absorção contra xenobióticos tóxicos [24-26]. Cummins e outros confirmaram isso e mostraram que a P-gp pode afetar o metabolismo de fármaco intestinal (especialmente a isoenzima CYP3A4) controlando o acesso de um fármaco ao sistema de enzima de metabolização intracelular [27]. Portanto, parece que a P-gp e CYP3A podem exercer um papel na biodisponibilidade oral limitada e/ou variável de fármacos de substrato compartilhado no intestino.

[00011] Os taxanos paclitaxel e docetaxel têm atividade anticâncer provada em muitos tipos de tumor (por exemplo, câncer de mama, ovariano, cabeça e pescoço e câncer de pulmão de células não- pequenas [NSCLC]). Atualmente, os fármacos são administrados intravenosamente em diferentes dosagens e esquemas [34]. Contudo, em formulações orais, os taxanos têm uma biodisponibilidade oral muito baixa. Especula-se que isso seja em virtude da ação de P-gp e CYP3A. Estudos tentando aumentar a biodisponibilidade de fármacos oralmente administrados foram realizados em camundongos e seres humanos com vários fármacos anticâncer (por exemplo, os taxanos).

[00012] Quando paclitaxel é administrado oralmente, a biodisponibilidade é muito baixa (<10%). Isso é causado pela alta afinidade do paclitaxel pela P-gp, a qual está presente no trato gastrointestinal [4, 10, 35, 36]. Além disso, a eliminação pré-sistêmica na parede intestinal e fígado pelas isoenzimas CYP 3A4 e 2C8 também pode exercer um papel na baixa biodisponibilidade oral do paclitaxel [37-39]. Estudos recentes com camundongos do tipo silvestre e camundongos nulos para P-gp mdr1a mostraram, sem dúvida, que a P-gp limita a absorção de paclitaxel. Em um estudo de prova-de-conceito em camundongos nulos comparado com camundongos do tipo silvestre, os investigadores demonstraram um aumento de seis vezes e duas vezes da área sob a curva de concentração no plasma-tempo (AUC) do paclitaxel após administração oral e i.v., respectivamente [4]. A fração de paclitaxel inalterada recuperada das fezes de camundongos do tipo silvestre após administração oral foi de 87% da dose comparado com 3% em camundongos knockout para P-gp mdr1a. A despeito da absorção completa a partir do trato gastrointestinal, a biodisponibilidade não aumenta para 100%, provavelmente em virtude de extraçãointestinal/hepática de primeiro-passe [4, 40].

[00013] Baseado nessa observação, vários novos estudos foraminiciados com inibidores de P-gp em combinação com paclitaxel de forma a intensificar a biodisponibilidade oral. Estudos em camundongos revelaram que a coadministração de SDZ PSC833, um análogo de ciclosporina D e inibidor potente de P-gp, com paclitaxel resultou em um aumento de 10 vezes na exposição sistêmica [41]. Um estudo similar foi realizado com CsA e paclitaxel, que mostrou efeitos comparáveis [42]. A biodisponibilidade oral em camundongos do tipo silvestre aumentou de 9% para 67% quando CsA foi coadministrada. Também foi notado que os níveis no plasma de paclitaxel obtidos em camundongos do tipo silvestre cotratados com CsA eram ainda maiores do que aqueles obtidos em camundongos nulos que foram tratados com paclitaxel oral sem CsA. Isso pode ser explicado pela captação aumentada através de inibição de P-gp no trato gastrointestinal e eliminação diminuída através de inibição de CYP3A [42-45]. Contudo, bloqueio de outros transportadores de fármaco ainda não identificados ou vias de eliminação de fármaco não pode ser excluído.

[00014] O uso de CsA para dosagem oral a longo prazo foi associada a efeitos imunossupressivos os quais são prejudiciais para a saúde do indivíduo. Portanto, uma alternativa, o bloqueador de P-gp não-imunossupressivo GF120918, foi explorado para intensificar a biodisponibilidade oral do paclitaxel. GF120918 foi desenvolvido primariamente para reverter a resistência a múltiplos fármacos P-gp- mediada em tumores [16]. Em um estudo recentemente publicado, Bardelmeijer e outros demonstraram que o GF120918 aumentou significativamente a biodisponibilidade oral do paclitaxel [46]. A biodisponibilidade oral do paclitaxel em camundongos do tipo silvestre aumentou de 8,5% para 40% e a farmacocinética do paclitaxel em camundongos do tipo silvestre que receberam GF120918 era similar àquela encontrada em camundongos nulos para a P-gp mdr1a/b. Assim, o GF120918 bloqueia eficazmente a P-gp no intestino e, mais provavelmente, não interfere com outras vias envolvidas na captação ou eliminação de paclitaxel. Para registrar, recentemente foi demonstrado que o GF120918 também é um inibidor eficaz do transportador de fármaco ABS BCRP (ABCG2) [28, 29].

[00015] O docetaxel também é um substrato da P-gp, primeiro mostrado em 1994 por Wils e outros [47, 48]. Em virtude dosresultados encorajadores obtidos com paclitaxel em combinação com inibidores de P-gp, estudos em camundongos também foram realizados com docetaxel. Esses estudos confirmaram que a P-gp também exerce um papel importante na baixa biodisponibilidade do docetaxel. A AUC do docetaxel oral aumentou nove vezes através de coadministração com CsA [49]. Além disso, a coadministração de ritonavir, um inibidor de CYP3A4 com propriedades mínimas de inibição de P-gp, foi testada em camundongos. CYP3A4 é a principal enzima responsável pela decomposição metabólica de docetaxel em seres humanos [50]. Os inventores realizaram estudos pré-clínicos em camundongos nos quais ritonavir foi coadministrado com docetaxel e mostraram um aumento na biodisponibilidade evidente de 4% para 185%. O metabolismo extensivo de primeiro-passe também poderia contribuir grandemente para a baixa biodisponibilidade do docetaxel oral em camundongos [49]. Enzimas de citocroma P450 no intestino dos camundongos (referidas como Cyp) são diferentes daquelas encontradas em seres humanos e têm diferentes especificidades de substrato. Ainda, a regulação de expressão de CYPs entre camundongos e seres humanos difere consideravelmente em virtude de diferenças na atividade, expressão e regulação de fatores de transcrição, por exemplo, PXR para CYP3A humana [88-92]. Portanto, esses estudos em camundongos não podem ser confiáveis para fornecer qualquer indicação dos resultados em seres humanos, uma vez que a fisiologia, enzimas, etc. dos camundongos são completamente diferentes dos seres humanos. Consequentemente, os dados com camundongo não podem ser simplesmente extrapolados para seres humanos. Ainda, esse estudo em camundongos usou uma dose extremamente alta de docetaxel (10-30 mg/kg), a qual poderia ser letal em seres humanos e também uma alta dose de ritonavir (12,5 mg/kg). Para um indivíduo de 72 kg, isso significaria 720-2160 mg de docetaxel. Os pacientes, contudo, não são usualmente tratados na clínica com dosagens de docetaxel entre 100 e 200 mg (intravenosamente). Evidentemente, em virtude do alto nível de fármacos que foram administrados, essa abordagem não é possível em seres humanos. Além disso, os dados com camundongos não fornecem qualquer evidência a respeito da segurança da abordagem oral com essa combinação em seres humanos.

[00016] Baseado nos estudos pré-clínicos extensivos em camundongos, vários estudos de prova-de-conceito clínicos foram iniciados. Pacientes com tumores sólidos receberam um curso de 60 mg/m2 de paclitaxel oral como um único agente ou 60 mg/m2 de paclitaxel oral em combinação com 15 mg/kg de CsA. A co- administração de CsA oral resultou em um aumento de oito vezes na exposição sistêmica ao paclitaxel oral e a biodisponibilidade aparente do paclitaxel oral nesse estudo se elevou de 4% sem CsA para 47% com CsA [3]. Esse aumento na exposição sistêmica foi, mais provavelmente, causado pela inibição de P-gp no trato gastrointestinal, mas inibição do metabolismo de paclitaxel também pode ter contribuído para o efeito, conforme foi concluído a partir dos estudos pré-clínicos [41, 42]. De forma a aumentar adicionalmente a exposição sistêmica de paclitaxel, um estudo de escalonamento de dose com paclitaxel oral em combinação com CsA revelou que a dose máxima tolerada era de 300 mg/m2 e o aumento na AUC nas maiores doses não foi proporcional à dose [52]. Nesse maior nível de dose, um estudo de equilíbrio em massa foi realizado para medir a excreção fecal. No maior nível de dose de 300 mg/m2, a excreção fecal total foi de 76%, 61% da qual era o fármaco parental, o que pode ser explicado pela absorção incompleta do paclitaxel oralmente administrado a partir do trato gastrointestinal [53]. Foi especulado que a alta quantidade do co-solvente Cremophor EL nas formulações i.v. de paclitaxel usadas para administração oral impediu a absorção completa do paclitaxel oralmente aplicado. Além disso, o Cremophor EL, o qual é responsável pela farmacocinética não linear do paclitaxel i.v. e pelas graves reações de hipersensibilidade, não foi absorvido após administração oral de paclitaxel, uma vez que níveis plasmáticos de Cremophor EL não foram detectdos [54-56]. Isso pode ser uma vantagem adicional da administração de paclitaxel oral [51, 52]. Subsequentemente, de forma a aumentar a duração de exposição sistêmica do paclitaxel oral acima de um nível limiar de 0,1 DM, um regime de dosagem diária de duas vezes (b.i.d.) do paclitaxel oral em combinação com CsA foi explorado em pacientes. No nível de dose de 2 x 90 mg/m2, adequadamente, exposição sistêmica longa do paclitaxel acima do nível de 0,1 M foi atingida com um bom perfil de segurança [57]. Nesses estudos, os pacientes ingeriram oralmente a formulação intravenosa de paclitaxel (também contendo Cremophor EL e etanol) [57]. Adicionalmente, um estudo de descoberta de dose de paclitaxel oral com CsA mostrou que a inibição de P-gp pela CsA foi máxima em uma única dose de 10 mg/kg [58].

[00017] Em outro estudo em fase I, os pacientes receberam 1.000 mg de GF120918 1 hora antes de paclitaxel oral [59]. O aumento na exposição sistêmica ao paclitaxel era da mesma magnitude conforme na combinação com CsA. Baseado nos resultados desses estudos em fase I, estudos em fase II foram iniciados para investigar se a administração oral repetida de paclitaxel era possível e ativo. Paclitaxel oral foi fornecido b.i.d. uma vez por semana em vários tipos de tumor: um tratamento de primeira e segunda linha em NSCLC [60], como tratamento de primeira linha em câncer gástrico avançado [99] e como um tratamento de segunda linha em câncer de mama avançado [100]. Todos os pacientes foram tratados com paclitaxel oral semanalmente b.i.d. em uma dose de 90 mg/m2. CsA, em uma dose de 10 mg/kg, foi fornecida 30 minutos antes de cada dose de paclitaxel. Nos pacientes com NSCLC avançado, a taxa de resposta global (ORR) foi de 26% em 23 pacientes avaliados [60]. Isso é comparável com os estudos anteriores, assim como o tempo médio para progressão de 3,5 meses e uma sobrevivência média global de 6 meses. Esses estudos, nos quais vários agentes únicos, tais como vinorelbina, gemcitabina e os taxanos foram usados, revelaram taxas de resposta entre 8%-50% e a sobrevivência média global oscilava de 6-11 meses [61-66].

[00018] Em câncer gástrico avançado, quimioterapia é fornecida com finalidade paliativa. Quimioterapia combinada com agentes, tais como 5-FU/doxorrubicina combinada com mitomicina ou metotrexato ou o regime com epirrubicina/cisplatina/5-FU, são esquemas que são frequentemente usados e mostrou taxas de resposta entre 20%-50% [67-70]. Paclitaxel também mostrou atividade antitumor em pacientes com câncer gástrico avançado (ORR: 5%-23%) em tratamento de primeira e segunda linha [71-73]. A ORR nesse estudo foi de 32% em 24 pacientes avaliados. O perfil de toxicidade desse esquema semanal b.i.d. é bem gerenciável [99]. A toxicidade mais prevalente no grupo de pacientes com NSCLC foi neutropenia de grau %, a qual foi observada em 54% dos pacientes. Isso é comparável com o esquema padrão com paclitaxel i.v. a cada 3 semanas [65, 66].

[00019] A prevalência de neurotoxicidade foi menor comparado com o esquema a cada 3 semanas, o que pode ser explicado pelas menores concentrações de pico no plasma do paclitaxel nesse estudo. Isso também foi observado em pacientes que receberam a infusão de 24 horas versus a infusão de 3 horas de paclitaxel [74], embora seja questionado se os níveis de paclitaxel no plasma após administração i.v. (assim, na presença de Cremophor EL) podem ser comparado com aqueles após paclitaxel oral (assim, sem Cremophor EL).

[00020] Para o docetaxel, um estudo de prova-de-conceito clínico similar foi realizado em pacientes com tumores sólidos. Os pacientes receberam um curso de docetaxel oral a 75 mg/m2 com ou sem uma única dose oral de CsA a 15 mg/kg. Resultados farmacocinéticos mostraram que a coadministração de CsA oral resultou em um aumento de 7,3 vezes da exposição sistêmica ao docetaxel. A biodisponibilidade aparente de docetaxel oral aumentou de 8% sem CsA para 90% com CsA [75]. Esse aumento na exposição sistêmica pode ser explicado pela inibição de CYP3A4, bem como pela inibição de P-gp no trato gastrointestinal pela CsA, mas a magnitude de ambos os mecanismos não pode ser determinada exatamente. O efeito da CsA sobre a biodisponibilidade de docetaxel era menos pronunciado em camundongos [49] comparado com seres humanos [75], mas as razões para esse efeito modesto em camundongos não eram claras. Um estudo em fase II em câncer de mama avançado com docetaxel oral semanalmente mais CsA também foi realizado. Esse esquema foi fornecido semanalmente durante 6 semanas, seguido por uma pausa de 2 semanas. Uma dose oral semanal de 100 mg de docetaxel foi fornecida, levando a uma AUC equivalente a uma dose i.v. semanal de 40 mg/m2, a qual foi razoavelmente bem tolerada [76]. CsA foi fornecida 30 minutos antes da ingestão de docetaxel oral em uma dose de 15 mg/kg. A formulação i.v. de docetaxel foi usada como uma solução para beber. Em 25 pacientes avaliados para resposta, uma ORR de 52% foi notada. As toxicidades mais frequentemente observadas foram neutropenia, diarreia, toxicidade nas unhas e fadiga. Contudo, a toxicidade hematológica parece ser menos grave do que após administração i.v. [77]. A taxa de resposta nesse estudo está na faixa superior de resultados descrita na literatura [76-79].

[00021] As variabilidades inter- e intrapacientes na AUC de docetaxel após administração oral estavam na mesma faixa conforme observado após administração i.v. docetaxel (29%-53%) [80, 81].

[00022] A administração semanal ou b.i.d. de uma dose oral de CsA, em combinação com docetaxel ou paclitaxel oral, poderia resultar em toxicidade ou infecções renais em virtude de imunossupressão [82]. Portanto, um fármaco alternativo para melhorar a biodisponibilidade clínica do docetaxel ou paclitaxel oral seria, na visão dos presentes inventores, preferido.

[00023] Esquemas orais semanais intensivos com taxanos são possíveis e mostram atividade clinicamente significativa em câncer de mama avançado, gástrico e NSCLC. O esquema oral é conveniente como um perfil de toxicidade hematológico favorável e a toxicidade não hematológica é aceitável.

[00024] A técnica anterior parece estar focalizada primariamente na inibição de ação de P-gp de forma a melhorar a biodisponibilidade e propriedades farmacocinéticas de fármacos anticâncer. Isso foi feito usando vários fármacos, por exemplo, CsA e GF120918. Parece que a P-gp foi observada como a proteína mais importante a bloquear de forma a melhorar a biodisponibilidade de fármacos orais.

[00025] Consequentemente, em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo um taxano e um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, junto com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00026] A vantagem do uso de ritonavir em combinação com um taxano é que a biodisponibilidade oral do taxano é aumentada, de modo que mais fármaco é absorvido a partir do intestino na corrente sanguínea. Isso é em virtude de inibição de CYP3A4, a qual impede o fármaco de ser metabolizado e da menor propriedade de inibição de Pgp. O ritonavir também reduz a eliminação do taxano do corpo através de inibição do metabolismo de CYP3A4 no fígado. Isso significa que um maior nível no plasma sanguíneo do taxano é atingido durante um período de tempo mais longo. Por exemplo, metabólitos de docetaxel são menos farmacologicamente ativos do que o docetaxel em si. Portanto, através de inibição do metabolismo de docetaxel, a forma mais farmacologicamente ativa está presente na corrente sanguínea em um maior nível e também durante mais tempo. Isso proporciona um maior efeito terapêutico. Como um resultado, pode ser possível reduzir a quantidade de taxano por dose. Ainda, inibição de CYP3A4 reduz a variabilidade interpaciente quanto à biodisponibilidade e eliminação em virtude de diferentes níveis de atividade de CYP em diferentes pacientes.

[00027] A objetivação e inibição de CYP3A4 com ritonavir ao invés de objetivação de P-gp melhora a biodisponibilidade de taxanos orais impedindo seu metabolismo. Isso, como um todo, é uma abordagem diferente daquela seguida pela técnica anterior.

[00028] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem qualquer taxano ou sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo e ritonavir (ou sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis do mesmo) junto com qualquer veículo, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Veículos, adjuvantes e carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogen fosfato de dissódio, hidrogen fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polietileno glicol, carboximetil celulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina. As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter quaisquer veículos, adjuvantes ou carredadores farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais.

[00029] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser oralmente administradas em qualquer forma oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, cápsulas, comprimidos, um pó ou grânulos revestidos. Suspensões, soluções e emulsões, de preferência em um veículo aquoso, podem também ser empregadas. Comprimidos podem ser formulados para liberação imediata, liberação prolongada, liberação repetida ou liberação sustentada. Eles também podem, ou alternativamente, ser comprimidos efervescentes, com camada dupla e/ou revestidos. As formulações com liberação prolongada, liberação repetida e liberação sustentada podem ser para um ou ambos os ingredientes ativos. Comprimidos podem ser formados a partir de dispersões sólidas ou soluções sólidas do taxano e/ou ritonavir. Cápsulas podem ser formuladas para liberação imediata, liberação prolongada, liberação repetida ou liberação sustentada. Elas podem ser cápsulas cheias de sólido ou cheias de líquido. As formulações com liberação prolongada, liberação repetida e liberação sustentada podem ser para um ou ambos os ingredientes ativos. Cápsulas podem ser formadas de dispersões sólidas ou soluções sólidas do taxano e/ou ritonavir ou o taxano e/ou ritonavir podem ser dissolvidos ou dispersos em um líquido. Por exemplo, um possível solvente para cápsulas cheias de líquido é triacetina. Esse parece ser um solvente particularmente bom para paclitaxel. Soluções aquosas podem ser "prontas para uso", preparadas a partir de pó ou pós, preparadas a partir de uma dispersão ou dispersões sólidas ou através de soluções misturadas do taxano e ritonavir. As soluções aquosas podem também compreender outros excipientes farmacêuticos, por exemplo, polisorbato 80 e etanol. No caso de comprimidos e cápsulas para uso oral, veículos os qais são comumente usados incluem sacarose, ciclodextrinas, polietileno glicóis, polimetacrilatos, sorbitan ésteres de ácido graxo de polioxietileno, estearatos de polioxietileno, manitol, insulina, açúcares (dextrose, galactose, sacarose, frutose ou lactose), HPMC (hidroxipropil metil celulose), PVP (polivinil pirrolidona) e amido de milho. Agentes de lubrificação, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. para administração oral na forma de uma cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Para comprimidos e cápsulas, outros excipientes farmacêuticos que podem ser adicionados são aglutinantes, enchedores, enchedores/aglutinantes, adsorventes, agentes de umedecimento, desintegrantes, lubrificantes, glidantes, tensoativos e semelhantes. Comprimidos e cápsulas podem ser revestidos para alterar a aparência ou propriedades dos comprimidos e cápsulas, por exemplo, para alterar o sabor ou colorir o revestimento do comprimido ou cápsula. Quando suspensões aquosas são administradas oralmente, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e suspensão. Se desejado, determinados agentes adoçantes e/ou flavorizantes e/ou colorantes podem ser adicionados.

[00030] Dispersões sólidas ou soluções sólidas do taxano e ritonavir podem ser formadas usando qualquer método adequado e podem incluir veículos, por exemplo, polímeros. Tais métodos são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica [93, 94]. O taxano e o ritonavir na dispersão sólida podem estar em um estado amorfo, cristalino ou parcialmente amorfo/parcialmente cristalino. Frequentemente, solventes orgânicos são usados no preparo de dispersões sólidas. Esses podem ser qualquer solvente orgânico, por exemplo, TBA (álcool butílico terciário), etanol, metanol, DMSO (sulfóxido de dimetila) e IPA (álcool isopropílico). Quaisquer métodos para remoção de solventes orgânicos e/ou aquosos de soluções de dispersão sólida podem ser usados, por exemplo, liofilização, secagem por pulverização, secagem por pulverização-liofilização e secagem a vácuo.

[00031] Em composições, particularmente composições sólidas, para administração oral, o taxano e ritonavir podem estar presentes na mesma forma de dosagem ou podem estar presentes em formas de dosagem distintas. Se presentes na mesma forma de dosagem, o taxano e ritonavir podem ser formulados juntos ou podem estar presentes em compartimentos distintos de uma forma de dosagem com múltiplos compartimentos, tal como um comprimido com múltiplas camadas ou uma cápsula compartimentalizada.

[00032] Para as composições compreendendo formulações com liberação modificada, por exemplo, formulações com liberação prolongada, liberação repetida e liberação sustentada, o objetivo é manter níveis sanguíneos adequados de um ou ambos os ingredientes ativos durante um período de tempo prolongado após administração.

[00033] Uma formulação com liberação repetida, por exemplo, um comprimido ou cápsula, é uma a qual é capaz de liberar uma doseadequada de taxano (por exemplo, docetaxel) e ritonavirimediatamente (por exemplo, no tempo t = 0 h) e liberar uma dose de reforço adicional de ritonavir depois (por exemplo, no tempo t = 4 h, quando a Cmax do ritonavir é, tipicamente, atingida). Isso pode ser obtido, por exemplo, separando as doses iniciais de docetaxel e ritonavir da dose de reforço de ritonavir por um revestimento entérico ou um revestimento polimérico contendo ligações enzimaticamente cliváveis, o que permite que o revestimento seja decomposto e dissolvido no intestino. Alternativamente, isso pode ser obtido através de enchimento de uma cápsula com grânulos revestidos e não revestidos, em que os grânulos revestidos contêm apenas ritonavir e os grânulos não revestidos contêm docetaxel e ritonavir. Isso poderia, naturalmente, também ser obtido através de combinação de uma cápsula/comprimido de docetaxel com liberação imediata com uma cápsula/comprimido de ritonavir com liberação repetida. Qualquer revestimento entérico adequado pode ser usado, por exemplo, ftalato de acetato de celulose, ftalato de acetato de polivinila e derivados acrílicos adequados, por exemplo, polimetacrilatos.

[00034] Em uma modalidade, uma segunda dose de reforço (assim, um total de três doses) de ritonavir poderia ser distribuída através do mesmo princípio, isto é, liberação repetida, algumas horas após a primeira dose de reforço (por exemplo, quando a Cmax da primeira dose de reforço de ritonavir é atingida).

[00035] Uma formulação com formulação sustentada é uma a qual é capaz, por exemplo, de liberar uma dose adequada de taxano e uma dose de priming/carregamento inicial de ritonavir, seguido pela liberação lenta de uma dose de manutenção de ritonavir. Por exemplo, isso poderia ser obtido por uma forma de dose oral única de docetaxel e ritonavir ou através de combinação de um comprimido/cápsula com liberação imediata de docetaxel com um comprimido/cápsula de ritonavir com liberação sustentada.

[00036] Formulações com liberação modificada podem, por exemplo, utilizar matrizes insolúveis inertes, matrizes hidrofílicas, resinas de troca de íons, formulações osmoticamente controladas e sistemas de reservatório. Um sistema com liberação modificada típico poderia, por exemplo, consistir das seguintes substâncias: fármaco(s) ativo(s), agente(s) de controle de liberação (por exemplo, formadores de matriz, formadores de membrana), modificadores de matriz ou membrana, solubilizante, modificador de pH, lubrificante e auxiliar de fluxo, revestimentos suplementares e modificadores de densidade [84]. Excipientes inertes adequados incluem fosfato de cálcio dibásico, etil celulose, polimaida de copolímero de metacrilato, polietileno, acetato de polivinila. Excipientes lipídicos adequados incluem cera de carnaúba, álcool acetílico, óleos vegetais hidrogenados, ceras microcristalinas, mono- e triglicerídeos, PEG monoestearato e PEG. Excipientes hidrofílicos adequados incluem alginatos, carbopol, gelatina, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose e metil celulose [84].

[00037] Em uma modalidade da invenção, a composição compreendendo um taxano e ritonavir pode ser formulada de modo que o ritonavir é liberado ligeiramente antes ou mais rápido do que o taxano. Isso terá o efeito de inibição das enzimas CYP3A4 no intestino antes de uma quantidade substancial do taxano ter sido liberada da composição. Portanto, isso reduzirá a quantidade do taxano que é decomposta pelas enzimas CYP3A4 antes que ele atinja a corrente sanguínea e, em virtude do efeito do ritonavir sobre a CYP3A4 no fígado, também terá o efeito de reduzir o metabolismo e eliminação do taxano que atinge a corrente sanguínea durante os estágios iniciais de absorção do mesmo. Esse efeito é demonstrado pela Figura 1, a qual mostra uma tendência de que a administração do ritonavir 60 mins antes do docetaxel aumenta a biodisponibilidade oral e AUC. Embora esse resultado não seja estatisticamente significativo no Exemplo 2, essa tendência pode ser observada.

[00038] Taxanos são compostos de diterpeno os quais se originam de plantas do gênero Taxus (teixos). Contudo, alguns taxanos têm sido agora produzidos sinteticamente. Taxanos inibem o crescimento celular parando a divisão celular e são usados no tratamento de câncer. Eles param a divisão celular rompendo a formação de microtúbulo. Eles também podem atuar como inibidores de angiogênese. O termo "taxano", conforme usado aqui, inclui todos os taxanos de diterpeno, seja produzidos natural ou artificialmente, derivados funcionais e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis os quais se ligam à tubulina e/ou são substratos para a CYP3A4. Taxanos preferidos são docetaxel, paclitaxel, BMS-275183, derivados funcionais dos mesmos e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. BMS-275183 é um análogo de C-3'-t-butil-3'- N-t-butiloxicarbonila de paclitaxel [83]. O taxano mais preferido é docetaxel, um derivado funcional do mesmo ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, em particular aqueles derivados os quais são substratos para a CYP3A4.

[00039] Derivados de taxano contendo grupos para modificar propriedades físico-químicas também são incluídos dentro da presente invenção. Assim, polialquileno glicol (tal como polietileno glicol) ou conjugados sacarídicos de taxanos, com características aprimoradas ou modificadas de solubilidade, são incluídos.

[00040] A composição farmacêutica da presente invenção pode compreender qualquer quantidade adequada do taxano e ritonavir. De preferência, a composição compreende entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1000 mg do taxano. De preferência, a composição também compreende entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir. As quantidades de cada um do taxano e ritonavir dependerão da frequência pretendida de administração da composição. Por exemplo, a composição pode ser para administração em uma base três vezes por dia, duas vezes por dia ou diária, a cada dois dias, semanalmente, a cada duas semanas, a cada três semanas ou qualquer intervalo de dosagem apropriado. Combinações desses regimes de dosagem também podem ser usadas, por exemplo, a composição pode ser para um aminoácido duas vezes por dia uma vez por semana ou a cada duas ou três semanas. Por exemplo, docetaxel ou paclitaxel pode ser administrado em uma base duas vezes por dia uma vez por semana. A dose semanal normal é dividida, de modo que um indivíduo toma, por exemplo, metade da dose pela manhã e a outra metade ao anoitecer uma vez por semana. Isso tem o efeito de diminuir os níveis de pico do fármaco no plasma, o que ajuda a reduzir efeitos colaterais. Isso também aumenta o tempo global de exposição sistêmica do fármaco.

[00041] Se a composição é para administração diária, a composição compreende, de preferência, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg do taxano, mais preferivelmente, entre cerca de 5 mg e cerca de 40 mg do taxano, mais preferivelmente, entre cerca de 5 mg e cerca de 30 mg do taxano, mais preferivelmente, entre cerca de 10 mg e cerca de 20 mg do taxano e, ainda mais preferivelmente, cerca de 15 mg do taxano. De preferência, a composição também compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg de ritonavir e, ainda mais preferivelmente, cerca de 100 mg de ritonavir.

[00042] Se a composição é para administração semanal, a composição compreende, de preferência, entre cerca de 30 mg e cerca de 500 mg do taxano, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg do taxano e, ainda mais preferivelmente, cerca de 100 mg do taxano. De preferência, a composição também compreende entre cerca de 50 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg de ritonavir e, ainda mais preferivelmente, cerca de 100 mg de ritonavir.

[00043] Surpreendentemente, descobriu-se que usando ritonavir em uma baixa dose, por exemplo, 100 mg, ainda se obtém as propriedades desejadas de intensificação da biodisponibilidade de taxanos para proporcionar um efeito terapêutico intensificado. Isso significa que uma menor dose de ritonavir pode ser usada para ter o efeito desejado, ao mesmo tempo em que se minimiza o risco de efeitos colaterais.

[00044] A presente invenção também proporciona uma composição compreendendo um taxano e um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, para uso em terapia.

[00045] Além disso, a presente invenção também proporciona uma composição compreendendo um taxano e um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, para uso no tratamento de doença neoplásica.

[00046] A doença neoplásica tratada pela presente invenção é, de preferência, um tumor sólido. O tumor sólido é, de preferência, selecionado de câncer de mama, pulmão, gástrico, colorretal, cabeça e pescoço, esofageal, fígado, renal, pancreático, de bexiga, próstata, testicular, cervical, endometrial, ovariano e linfoma não-Hodgkin (NHL). O tumor sólido é, mais preferivelmente, selecionado de câncer de mama, gástrico, ovariano, de próstata, cabeça & pescoço e de pulmão de células não-pequenas.

[00047] Em uma modalidade, o tratamento da doença neoplásica compreende a administração da composição e, subsequentemente, após um período de tempo predeterminado, a administração de uma dose de reforço de ritonavir. A dose de reforço é, de preferência, administrada entre cerca de 0 horas e cerca de 12 horas após a composição, mais preferivelmente entre cerca de 1 hora e cerca de 10 horas após a composição, mais preferivelmente, entre cerca de 2 horas e cerca de 8 horas após a composição, mais preferivelmente, entre cerca de 3 horas e cerca de 5 horas após a composição e, ainda mais preferivelmente, cerca de 4 horas após a composição. A dose de reforço é, de preferência, entre cerca de 50 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg de ritonavir e, ainda mais preferivelmente, cerca de 100 mg de ritonavir.

[00048] Surpreendentemente, descobriu-se que a administração de uma dose de reforço de ritonavir proporciona um nível terapêutico do taxano na corrente sanguínea durante um período de tempo mais longo, desse modo, tendo um efeito terapêutico maior.

[00049] Em um aspecto relacionado, a presente invenção também proporciona um método de tratamento de uma doença neoplásica compreendendo a administração, a um indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade eficaz de um taxano e um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir.

[00050] Conforme com a composição acima, o taxano pode ser qualquer taxano adequado. De preferência, o taxano é selecionado de docetaxel, paclitaxel, BMS-275183, derivados funcionais dos mesmos e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e, mais preferivelmente, o taxano é docetaxel, um derivado funcional do mesmo ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00051] Quando o taxano e o ritonavir estão sendo administrados ao indivíduo, eles podem ser administrados de modo substancialmente simultâneo um com o outro. Alternativamente, eles podem ser administrados separadamente um do outro. Quando eles são administrados separadamente, o ritonavir é, de preferência, administrado antes do taxano e, mais preferivelmente, aproximadamente 60 minutos antes do taxano.

[00052] "De modo substancialmente simultâneo", conforme usado aqui, significa administração do taxano ou ritonavir dentro de aproximadamente 20 minutos, mais preferivelmente dentro de 15 minutos, mais preferivelmente dentro de 10 minutos, ainda mais preferivelmente dentro de 5 minutos, mais preferivelmente dentro de 2 minutos do ritonavir ou taxano. Geralmente, o ritonavir deverá ser administrado simultaneamente com ou antes do taxano. O ritonavir e taxano podem, em algumas modalidades, ser administrados simultaneamente, isto é, juntos em uma formulação ou simultaneamente em formulações distintas.

[00053] Qualquer quantidade adequada do taxano e ritonavir pode ser administrada de acordo com o método. A dose de taxano e/ou ritonavir pode ser administrada em uma dose plana (isto é, a mesma para todos os pacientes, a despeito do peso ou área de superfície corporal) ou uma dose baseada no peso ou baseada na área de superfície corporal. De preferência, o taxano e/ou ritonavir é administrado em uma dose plana. De preferência, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1000 mg do taxano são administrados. De preferência, entre cerca de 0,1 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir são administrados. As quantidades de cada um do taxano e ritonavir administrados dependerão da frequência de administração pretendida do taxano e ritonavir. Por exemplo, a administração pode ser em uma base três vezes por dia ou diária, a cada dois dias, semanalmente, a cada duas semanas, a cada três semanas ou qualquer outro intervalo de dosagem adequado. Combinações desses regimes de dosagem também podem ser usadas, por exemplo, uma administração duas vezes por dia, uma vez a cada semana ou a cada duas ou três semanas.

[00054] Se o método envolve administração diária do taxano e ritonavir, de preferência entre cerca de 0,1 mg e cerca de 100 mg do taxano são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 5 mg e cerca de 40 mg do taxano são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 5 mg e cerca de 30 mg do taxano são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 10 mg e cerca de 20 mg do taxano são administrados e, ainda mais preferivelmente, cerca de 15 mg do taxano. De preferência, entre cerca de 50 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir também são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg de ritonavir são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg de ritonavir são administrados e, mais preferivelmente, cerca de 100 mg de ritonavir são administrados.

[00055] Se o método envolve administração semanal do taxano e ritonavir, de preferência entre cerca de 30 mg e cerca de 500 mg do taxano são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg do taxano são administrados e, mais preferivelmente, cerca de 100 mg do taxano são administrados. De preferência, entre cerca de 50 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir também são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg de ritonavir são administrados, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg de ritonavir são administrados e, ainda mais preferivelmente, cerca de 100 mg de ritonavir são administrados.

[00056] O método pode ser para o tratamento de qualquer doença neoplásica. De preferência, a doença neoplásica é um tumor sólido. De preferência, o tumor sólido é selecionado de câncer de mama, pulmão, gástrico, colorretal, cabeça e pescoço, esofageal, fígado, renal, pancreático, bexiga, próstata, testicular, cervical, endometrial, ovariano e NHL. Mais preferivelmente, o tumor sólido é selecionado de câncer de mama, ovariano, próstata, gástrico, cabeça & pescoço, de pulmão de células não-pequenas.

[00057] De preferência, o método é usado para tratar um ser humano.

[00058] Em uma modalidade, o método ainda compreende a administração de uma dose de reforço de um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, um determinado período de tempo após a administração da primeira dose de ritonavir (isto é, a dose de ritonavir combinada com a dose do taxano). A dose de reforço é, de preferência, administrada entre cerca de 0 hora e cerca de 12 horas após a composição, mais preferivelmente, entre cerca de 1 hora e cerca de 10 horas após a composição, mais preferivelmente, entre cerca de 2 horas e cerca de 8 horas após a composição, mais preferivelmente, entre cerca de 3 horas e cerca de 5 horas após a composição e, mais preferivelmente, cerca de 4 horas após a composição. A dose de reforço está, de preferência, entre cerca de 50 mg e cerca de 1200 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg de ritonavir, mais preferivelmente, entre cerca de 50 mg e cerca de 200 mg de ritonavir e, ainda mais preferivelmente, cerca de 100 mg de ritonavir.

[00059] A presente invenção também proporciona um método de tratamento de uma doença neoplásica, o método compreendendo a administração de uma composição compreendendo um taxano e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo que está recebendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, simultânea, separada ou sequencialmente com o taxano.

[00060] A presente invenção ainda proporciona um método de tratamento de uma doença neoplásica, o método compreendendo administração de uma composição compreendendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo que está recebendo um taxano simultânea, separada ou sequencialmente com o inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir.

[00061] Adicionalmente, a presente invenção proporciona um kit compreendendo uma primeira composição farmacêutica compreendendo um taxano e uma segunda composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, as primeira e segunda composições sendo adequadas para administração simultânea, separada ou sequencial para o tratamento de doença neoplásica.

[00062] Em uma modalidade, o kit pode ainda compreender uma terceira composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, sendo adequada para administração subsequente à segunda composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir. Será apreciado que as segunda e terceira composições farmacêuticas no kit, cada uma compreendendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, podem ser formas de dose unitária substancialmente da mesma composição.

[00063] Alternativamente, o kit pode compreender uma primeira composição farmacêutica compreendendo um taxano e um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, para o tratamento de doença neoplásica. Nesse caso, o kit pode ainda compreender uma segunda composição farmacêutica compreendendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, sendo adequada para administração subsequente à primeira composição farmacêutica.

[00064] Ainda, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo um taxano e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para uso no tratamento de doença neoplásica em um indivíduo que está recebendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir, simultânea, separada ou sequencialmente com o taxano.

[00065] Ainda, a presente invenção proporciona uma composição compreendendo um inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento de doença neoplásica em um indivíduo que está recebendo taxano simultânea, separada ou sequencialmente com o inibidor de CYP3A4, tal como ritonavir.

[00066] Será apreciado por aqueles habilitados na técnica que qualquer uma ou todas as características preferidas descritas acima com relação às composições, métodos ou kits empregando ritonavir são igualmente aplicáveis àqueles empregando outros inibidores de CYP3A4, por exemplo, suco de toranja ou erva de St. John (ou componentes de ambos), lopinavir ou compostos de imidazol, tal como cetoconazol.

[00067] Outro problema associado com a técnica anterior é que não foi possível desenvolver uma composição oral compreendendo um taxano na qual o taxano tem uma alta biodisponibilidade com baixa variabilidade. Estudos clínicos com paclitaxel oral [por exemplo, 3] e docetaxel oral [por exemplo, 75] foram executados onde as formulações i.v. de taxano (também contendo excipientes, tais como Cremophor EL e etanol ou polissorbato 80 e etanol) foram ingeridas oralmente. Náusea, vômito e um sabor desagradável são frequentemente reportados pelos pacientes.

[00068] Conforme discutido anteriormente, Chen e outros [95] tentaram usar uma dispersão sólida de docetaxel em combinação com poloxâmero 188 ou PVP-K30 para melhorar a solubilidade e taxa de dissolução de docetaxel. O poloxâmero aumentou a solubilidade do docetaxel para cerca de 3,3 Qg/ml após 20 minutos a para um máximo de cerca de 5,5 Dg/ml após cerca de 120 minutos quando uma proporção de docetaxel para poloxâmero de 5:95 foi usada (veja Figura 7 no "paper" de Chen). PVP-K30 aumentou a solubilidade do docetaxel para cerca de 0,8 Qg/ml após 20 minutos e para um máximo de cerca de 4,2 Qg/ml após cerca de 300 minutos (veja Figura 2). De forma a obter boa biodisponibilidade oral, um fármaco deve ter uma solubilidade e taxa de dissolução relativamente altas, de modo que haja uma quantidade alta o bastante do fármaco em solução com as primeiras cerca de 0,5 a 1,5 hora.

[00069] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica sólida para administração oral compreendendo um taxano substancialmente amorfo, um veículo hidrofílico e, de preferência, polimérico e um tensoativo.

[00070] A vantagem proporcionada pela composição desse aspecto é que a solubilidade do taxano é aumentada em um grau surpreendente. Ainda, a taxa de dissolução do taxano também é aumentada para um grau surpreendente. Ambos esses fatores resultam em um aumento significativo na biodisponibilidade do taxano. Acredita-se que isso seja em virtude, pelo menos em parte, do taxano estar em um estado amorfo. Taxanos cristalinos têm solubilidades muito baixas. Ainda, em experimentos clínicos, descobriu-se que as composições orais da invenção proporcionam uma alta AUC e uma variabilidade interindivíduo a qual era significativamente menor do que a variabilidade interindivíduo demonstrada por uma formulação líquida. Isso proporciona uma exposição ao taxano muito mais previsível, a qual é muito desejável da perspectiva de segurança em regimes de quimioterapia oral. A variabilidade interindivíduo também parece ser significativamente menor. Uma outra vantagem é que a composição oral da invenção parece ser pelo menos igualmente ou melhor bem tolerada (isto é, em termos de efeitos colaterais). A boa estabilidade física assegura que a solubilidade do taxano permaneça alta.

[00071] O tensoativo também ajuda a manter o taxano em um estado amorfo quando colocado em meio aquoso e, surpreendentemente, aumenta substancialmente a solubilidade do taxano comparado com composições compreendendo um taxano amorfo e um veículo.

[00072] O termo "substancialmente amorfo" significa que haverá pouca ou nenhuma ordem de faixa longa da posição das moléculas do taxano. A maioria das moléculas deverá estar aleatoriamente orientada. Uma estrutura completamente amorfa não tem ordem de faixa longa e não contém estrutura cristalina alguma; ela é o oposto de um sólido cristalino. Contudo, pode ser difícil obter uma estrutura completamente amorfa para alguns sólidos. Portanto, muitas estruturas "amorfas" não são completamente amorfas, mas ainda contêm uma determinada quantidade de cristalinidade ou ordem de faixa longa. Por exemplo, um sólido pode ser principalmente amorfo, mas ter bolsas de estrutura cristalina ou pode conter cristais muito pequenos, de modo que ele é limítrofe ao ser verdadeiramente amorfo. Portanto, o termo "substancialmente amorfo" abrange sólidos os quais têm alguma estrutura amorfa, mas os quais também têm alguma estrutura cristalina também. A cristalinidade do taxano substancialmente amorfo deverá ser menor do que 50%. De preferência, a cristalinidade do taxano substancialmente amorfo é menor do que 40%, ainda mais preferivelmente menor do que 30%, ainda mais preferivelmente menor do que 25%, ainda mais preferivelmente menor do que 20%, ainda mais preferivelmente menor do que 15%, ainda mais preferivelmente menor do que 12,5%, ainda mais preferivelmente menor do que 10%, ainda mais preferivelmente menor do que 7,5%, ainda mais preferivelmente menor do que 5% e, mais preferivelmente, menor do que 2,5%. Uma vez que taxanos cristalinos têm baixa solubilidade, quanto menor a cristalinidade do taxano substancialmente amorfo, melhor a solubilidade do taxano substancialmente amorfo.

[00073] O taxano substancialmente amorfo pode ser preparado através de qualquer maneira adequada e métodos serão evidentes para aqueles habilitados na técnica. Por exemplo, ele pode ser preparado usando um método de evaporação de solvente ou liofilização. De preferência, o taxano amorfo é preparado através de liofilização. Surpreendentemente, descobriu-se que o preparo do taxano amorfo usando liofilização resulta em uma composição tendo uma melhor solubilidade e taxa de dissolução comparado com um método de evaporação. Acredita-se que isso seja em virtude do método de liofilização produzir um taxano mais amorfo comparado com o método de evaporação de solvente.

[00074] A composição para administração oral está em uma forma sólida. A composição sólida pode estar em qualquer forma adequada, na medida em que o taxano esteja em um estado substancialmente amorfo. Por exemplo, a composição pode compreender uma mistura física do taxano amorfo, veículo e tensoativo. De preferência, o taxano e veículo estão na forma de uma dispersão sólida. O termo "dispersão sólida" é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica e significa que o taxano está molecularmente disposto de modo parcial no veículo. Mais preferivelmente, o veículo e taxano estão na forma de uma solução sólida. O termo "solução sólida" é bem conhecido por aqueles habilitados na técnica e significa que o taxano é completamente disperso molecularmente de modo substancial no veículo. Acredita-se que soluções sólidas são de natureza mais amorfa do que dispersões sólidas. Métodos de preparo de dispersões sólidas e soluções sólidas são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica [93, 94]. Usando esses métodos, o taxano e o veículo estão em um estado amorfo. Quando o taxano e o veículo estão na forma de uma dispersão sólida ou solução, a solubilidade e taxa de dissolução do taxano são maiores do que uma mistura física de taxano amorfo e veículo. Acredita-se que, quando o taxano está em uma dispersão sólida ou solução, o taxano está em um estado mais amorfo comparado com o taxano amorfo em si. Acredita-se que isso resulta na solubilidade e dissolução aprimoradas. A cristalinidade da dispersão sólida ou solução deverá ser menor do que 50%. De preferência, a cristalinidade da dispersão sólida ou solução é menor do que 40%, ainda mais preferivelmente menor do que 30%, ainda mais preferivelmente menor do que 25%, ainda mais preferivelmente menor do que 20%, ainda mais preferivelmente menor do que 15%, ainda mais preferivelmente menor do que 12,5%, ainda mais preferivelmente menor do que 10%, ainda mais preferivelmente menor do que 7,5%, ainda mais preferivelmente menor do que 5% e, mais preferivelmente, menor do que 2,5%.

[00075] Quando o taxano e veículo estão em uma dispersão sólida, o tensoativo pode estar em uma mistura física com a dispersão sólida ou solução. De preferência, contudo, a composição compreende um taxano, veículo e tensoativo na forma de uma dispersão sólida ou, mais preferivelmente, uma solução sólida. A vantagem de ter todos os três componentes em uma dispersão sólida ou solução é que ela permite o uso de uma menor quantidade de tensoativo para obter o mesmo aprimoramento na solubilidade e taxa de dissolução.

[00076] Em uma modalidade, a composição pode estar contida em uma cápsula para administração oral. A cápsula pode ser enchida através de uma série de diferentes formas. Por exemplo, o taxano amorfo pode ser preparado através de liofilização, formação de pó, misturado com o veículo e tensoativo e, então, distribuído na cápsula. Em uma modalidade preferível alternativa, o taxano amorfo é preparado através de liofilização de uma solução de taxano em uma cápsula para administração oral. A solução de taxano contendo a quantidade requerida de taxano é distribuída na cápsula e, então, liofilizada, enquanto ainda contida na cápsula. Isso torna mais fácil distribuir a quantidade requerida de taxano na cápsula, uma vez que é mais fácil distribuir líquidos ao invés de pós. Isso também elimina a etapa de enchimento da cápsula, tornando o processo mais eficiente. Veículo e tensoativo em pó podem, então, ser adicionados. De preferência, a cápsula é uma cápsula de HPMC.

[00077] Se o taxano e veículo estão na forma de uma dispersão sólida ou solução, a solução contendo o taxano e veículo é, de preferência, distribuída na cápsula e, então, liofilizada enquanto ainda na cápsula. Dessa forma, a dispersão sólida ou solução é preparada através de liofilização de uma solução de taxano e veículo em uma cápsula para administração oral. Isso, novamente, elimina a etapa de enchimento da cápsula. Tensoativo em pó pode, então, ser adicionado.

[00078] Se o taxano, veículo e tensoativo estão na forma de uma dispersão sólida ou solução, a solução contendo o taxano, veículo e tensoativo é, de preferência, distribuída na cápsula e, então, liofilizada enquanto ainda na cápsula. Dessa forma, a dispersão sólida ou solução é preparada através de liofilização de uma solução de taxano, veículo e tensoativo em uma cápsula para administração oral. Isso, novamente, elimina a etapa de enchimento da cápsula e elimina a necessidade de manipular pós, o que pode ser problemático.

[00079] O taxano da composição pode ser qualquer taxano adequado, conforme definido acima. De preferência, o taxano é selecionado de docetaxel, paclitaxel, BMS-275183, derivados funcionais dos mesmos e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Mais preferivelmente, o taxano é selecionado de docetaxel, paclitaxel, derivados funcionais dos mesmos e sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00080] O veículo hidrofílico e, de preferência polimérico, da composição é um composto orgânico e, de preferência polimérico, capaz de dissolução pelo menos parcial em meios aquosos em um pH de 7,4 e/ou capazes de intumescimento ou gelificação em tais meios aquosos. O veículo pode ser qualquer veículo hidrofílico e, de preferência polimérico, o qual assegura que o taxano permanece em um estado amorfo na composição e aumenta a solubilidade e taxa de dissolução do taxano. De preferência, o veículo é selecionado de: polivinilpirrolidona (PVP); polietileno glicol (PEG); álcool polivinílico (PVA); crospovidona (PVP-CL); copolímero de polivinilpirrolidona- acetato de polivinila (PVP-PVA); derivados de celulose, tais como metil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil celulose, carbóximetil etil celulose, hidroxipropil metil celulose (HPMC), ftalato de acetato de celulose e ftalato de hidroxipropil metil celulose; poliacrilatos; polimetacrilatos; açúcares, polióis e seus polímeros, tais como manitol, sacarose, sorbitol, dextrose e quitosana; e ciclodextrinas. Mais preferivelmente, o veículo é selecionado de PVP, PEG e HPMC e, ainda mais preferivelmente, o veículo é PVP.

[00081] Se o veículo é PVP, ele pode ser qualquer PVP adequada [98] para atuar como um veículo e ajudar a manter o taxano em um estado amorfo. Por exemplo, uma PVP pode ser selecionada de PVP- K12, PVP-K15, PVP-K17, PVP-K25, PVP-K30, PVP-K60, PVP-K90 e PVP-K120. De preferência, a PVP é selecionado de PVP-K30, PVP- K60 e PVP-K90.

[00082] A composição pode conter qualquer quantidade adequada do veículo com relação ao taxano amorfo, de modo que o veículo mantém o taxano amorfo em seu estado amorfo. De preferência, a proporção em peso de taxano para veículo está entre cerca de 0.01: 99.99 peso/peso e cerca de 75: 25 peso/peso. Mais preferivelmente, a proporção em peso de taxano para veículo está entre cerca de 0,01: 99,99 peso/peso e cerca de 50: 50 peso/peso, ainda maispreferivelmente, entre cerca de 0,01: 99,99 peso/peso e cerca de 40: 60 peso/peso, ainda mais preferivelmente entre cerca de 0,01: 99,99 peso/peso e cerca de 30: 70 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 0,1: 99,9 peso/peso e cerca de 20: 80 peso/peso, ainda mais preferivelmente entre cerca de 1: 99 peso/peso e cerca de 20: 80 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 2,5: 97,5peso/peso e cerca de 20: 80 peso/peso, ainda mais preferivelmente entre cerca de 2,5: 97,5 peso/peso e cerca de 15: 85 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 5: 95 peso/peso e cerca de 15: 85 peso/peso e, mais preferivelmente, cerca de 10: 90 peso/peso.

[00083] O tensoativo pode ser qualquer tensoativo farmaceuticamente aceitável e tais tensoativos são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. De preferência, o tensoativo é selecionado de trietanolamina, óleo de girassol, ácido esteárico, fosfato de sódio monobásico, di-hidrato de citrato de sódio, alginato de propileno glicol, ácido oleico, monoetanolamina, óleo mineral e álcoois de lanolina, metilcelulose, triglicerídeos de cadeia média, lanolina hidratada, lanolina, hidroxipropil celulose, monoestearato de glicerila, palmitoestearato de etileno glicol, dietanolamina, álcoois de lanolina, colesterol, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, óleo de mamona, dodecil sulfato de sódio (SDS), ésteres de sorbitano (ésteres de ácido graxo de sorbitano), estearatos de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, alquil éteres de polioxietileno, poloxâmero, mono-oleato de glicerila, docusato de sódio, cetrimida, benzoato de benzila, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, hipromelose, cera de emulsificação não-iônica, cera de emulsificação aniônica e citrato de trietila. Mais preferivelmente, o tensoativo é selecionado de dodecil sulfato de sódio (SDS), ésteres de sorbitano (ésteres de ácido graxo de sorbitano), estearatos de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano, derivados de polioxietileno de óleo de mamona, alquil éteres de polioxietileno, poloxâmero, mono-oleato de glicerila, docusato de sódio, cetrimida, benzoato de benzila, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, hipromelose, cera de emulsificação não-iônica, cera de emulsificação aniônica e citrato de trietila. Mais preferivelmente, o tensoativo é SDS.

[00084] Qualquer quantidade adequada de tensoativo pode ser usada na composição de forma a melhorar a solubilidade e taxa de dissolução do taxano. De preferência, a proporção em peso de tensoativo para taxano e veículo combinados está entre cerca de 1: 99 peso/peso e cerca de 50: 50 peso/peso, mais preferivelmente, entre cerca de 1: 99 peso/peso e cerca de 44: 56 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 1: 99 peso/peso e cerca de 33: 67 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 2: 98 peso/peso e cerca de 33: 67 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 2: 98 peso/peso e cerca de 17: 83 peso/peso, ainda maispreferivelmente entre cerca de 5: 95 peso/peso e cerca de 17: 83 peso/peso e, mais preferivelmente, cerca de 9: 91 peso/peso.

[00085] Alternativamente, a proporção em peso de tensoativo para taxano está, de preferência, entre cerca de 1: 100 peso/peso e cerca de 60: 1 peso/peso, mais preferivelmente, entre cerca de 1: 50peso/peso e cerca de 40: 1 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 1: 20 peso/peso e cerca de 20: 1 peso/peso, ainda mais preferivelmente entre cerca de 1: 10 peso/peso e cerca de 10: 1peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 1: 5 peso/peso e cerca de 5: 1 peso/peso, ainda mais preferivelmente entre cerca de 1: 3 peso/peso e cerca de 3: 1 peso/peso, ainda mais preferivelmente, entre cerca de 1: 2 peso/peso e cerca de 2: 1 peso/peso e, mais preferivelmente, cerca de 1: 1 peso/peso.

[00086] A dose unitária do taxano contido na composição dependerá da frequência pretendida de administração da composição. Dosagens e frequência de administração adequadas são discutidas acima com relação à composição de taxano e ritonavir.

[00087] Em uma modalidade, a composição compreende um revestimento entérico. Revestimentos entéricos adequados são descritos acima. Um revestimento entérico impede a liberação do taxano no estômago e, desse modo, impede a degradação ácido- mediada do taxano. Além disso, ele permite a distribuição objetivada do taxano no intestino onde o taxano é absorvido, assim, assegurando que o tempo limitado durante o qual o taxano está presente em solução (antes que cristalização ocorra) seja consumido apenas em locais onde absorção é possível.

[00088] Em uma modalidade, a composição pode ainda compreender um ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais. De preferência, um ou mais dos ingredientes farmaceuticamente ativos adicionais é um inibidor de CYP3A4. Inibidores de CYP3A4 adequados são discutido acima. De preferência, o inibidor de CYP3A4 é ritonavir.

[00089] A composição farmacêutica pode compreender adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis adicionais os quais são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmacêuticas da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeo de ácidos graxos vegetais saturados, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio e lanolina.

[00090] As composições farmacêuticas podem ser oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não limitado a, cápsulas, comprimidos, um pó ou grânulos revestidos. Comprimidos podem ser formulados para liberação imediata, liberação prolongada, liberação repetida ouliberação sustentada. Eles também podem ou, alternativamente, ser comprimidos efervescentes, com camada dupla e/ou revestidos. Cápsulas podem ser formuladas para serem de liberação sustentada imediata, liberação prolongada, liberação repetida ou liberação sustentada. Agentes de lubrificação, tais como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral na forma de uma cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Para comprimidos e cápsulas, outros excipientes farmacêuticos que podem ser adicionados são aglutinantes, enchedores, enchedores/aglutinantes, adsorventes, agentes de umedecimento, desintegrantes, lubrificantes, glidantes e semelhantes. Comprimidos e cápsulas podem ser revestidos para alterar a aparência ou propriedades dos comprimidos e cápsulas, por exemplo, alterar o sabor ou cor do revestimento do comprimido ou cápsula.

[00091] Outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis os quais podem ser adicionados à composição são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica, alguns dos quais são discutidos acima com relação à composição de acordo com o primeiro aspecto da invenção.

[00092] A presente invenção também proporciona a composição acima para uso em terapia.

[00093] Ainda, a presente invenção proporciona a composição acima para uso no tratamento de doença neoplásica. Doenças neoplásicas adequadas são discutidas acima.

[00094] A presente invenção também proporciona um método de tratamento de uma doença neoplásica, o método compreendendo a administração, a um indivíduo que precisa de tal tratamento, de uma quantidade eficaz da composição acima.

[00095] De preferência, o método é usado para tratar um serhumano.

[00096] Será apreciado por aqueles habilitados na técnica que acomposição da invenção compreendendo um taxano substancialmente amorfo e veículo pode ser usada nos métodos descritos acima com relação ao uso de um taxano ou um inibidor de CYP3A4 ou ritonavir, onde apropriado.

[00097] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica para administração oral compreendendo um taxano substancialmente amorfo e um veículo, em que o taxano substancialmente amorfo é preparado através de liofilização.

[00098] A vantagem proporcionada por essa composição é que ela proporciona solubilidade aumentada do taxano e também uma taxa de dissolução aumentada. Acredita-se que isso seja porque o método de liofilização produz um taxano mais amorfo comparado com outros métodos de produção de taxanos amorfos. Acredita-se que a natureza mais amorfa do taxano proporciona a solubilidade e taxa de dissolução aumentadas.

[00099] Características opcionais adicionais da composição são as mesmas conforme para a composição compreendendo um taxano amorfo, um veículo e um tensoativo. Por exemplo, a composição compreendendo um taxano substancialmente amorfo e um veículo, em que o taxano substancialmente amorfo é preparado através de liofilização, de preferência ainda compreende um tensoativo. As modalidades preferidas do taxano, do veículo, da cristalinidade do taxano, da proporção de taxano para veículo, do estado do taxano e veículo, etc. são as mesmas conforme definido acima.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[000100] A presente invenção será agora descrita, à guisa de exemplo apenas, com referências às figuras em anexo, nas quais:

[000101] a Figura 1 é um gráfico mostrando a concentração de docetaxel no plasma com o tempo, comparando a administração oral com ritonavir (RTV) (simultânea e com ritonavir fornecido 60 mins antes de docetaxel) com a administração i.v. (sem ritonavir); dose de docetaxel oral: 100 mg. A formulação de docetaxel i.v. comercialmente disponível (Taxotere®; 2 ml = 80 mg de docetaxel; excipientepolisorbato 80) foi diluída com etanol a 95%: água (13: 87) para proporcionar uma solução de docetaxel a 10 mg/ml, a qual os pacientes beberam (10 ml da solução a 10 mg/ml) com 100 ml de água corrente. Dose de ritonavir: 1 cápsula com 100 mg de ritonavir (Norvir®);

[000102] a Figura 2 é um gráfico mostrando a concentração de ritonavir no plasma contra o tempo, comparando a administração oral de ritonavir (dose de 100 mg; Norvir®, cápsula) ao mesmo tempo em que docetaxel oral ou 60 mins antes de docetaxel oral. T = 0 é quando docetaxel é administrado. Portanto, a primeira parte da curva correspondendo ao ritonavir administrado antes de docetaxel, não é visível. Dose de docetaxel oral: 100 mg. A formulação de docetaxel i.v. comercialmente disponível (Taxotere®; 2 ml = 80 mg de docetaxel; excipiente polisorbato 80) foi diluída com etanol a 95: água (13:87) para proporcionar uma solução de docetaxel a 10 mg/ml, a qual os pacientes beberam (10 ml da solução a 10 mg/ml) com 100 ml de água corrente. Dose de ritonavir: 1 cápsula com 100 mg de ritonavir (Norvir®);

[000103] a Figura 3 é um modelo farmacocinético de docetaxel oral em combinação com ritonavir (RTV). Os diferentes compartimentos no modelo farmacocinético são como segue:

[000104] C1 - trato gastrointestinal (compartimento de entrada de docetaxel oral)

[000105] C2 - compartimento central (docetaxel)

[000106] C3 - primeiro compartimento periférico (docetaxel)

[000107] C4 - segundo compartimento periférico (docetaxel)

[000108] C5 - trato gastrointestinal (compartimento de entrada de ritonavir)

[000109] C6 - compartimento central (ritonavir)

[000110] C7 - enzima CYP3A4 ativa;

[000111] C8 - enzima CYP3A4 inativa;

[000112] C2 - compartimento central (docetaxel)C3 - primeiro compartimento periférico (docetaxel)C4 - segundo compartimento periférico (docetaxel)C5 - trato gastrointestinal (compartimento de entrada deC6 - compartimento central (ritonavir)C7 - enzima CYP3A4 ativa;C8 - enzima CYP3A4 inativa;a Figura 4 é um gráfico mostrando, para uma série deindivíduos, cada linha representando um indivíduo, a quantidade relativa de enzima CYP3A4 contra o tempo para docetaxel oral em combinação com ritonavir;

[000113] a Figura 5 mostra os resultados de um teste de dissolução de dispersões sólidas de paclitaxel versus misturas físicas de paclitaxel (condições: 900 mL de WfI, 37°C, 75 rpm);

[000114] a Figura 6 mostra os resultados de de um teste de dissolução de cápsulas de dispersão sólida de paclitaxel (PCT) com e sem dodecil sulfato de sódio (condições: 900 mL de WfI, 37°C, 75 rpm);

[000115] a Figura 7 mostra os resultados de um teste de dissolução de dispersões sólidas de paclitaxel com dodecil sulfato de sódio incorporado na dispersão sólida ou adicionado à cápsula (condições: 500 mL de WfI, 37°C, 75 rpm (100 rpm para SDS adicionado às cápsulas));

[000116] a Figura 8 mostra os resultados de um teste de dissolução de dispersões sólidas de paclitaxel com vários veículos (condições: 500 mL de WfI, 37°C, 100 rpm);

[000117] a Figura 9 mostra os resultados de um teste de solubilidade de dispersões sólidas de paclitaxel/PVP-K17 com várias proporções de fármaco-veículo (condições: 25 mL de WfI, 37°C, 7200 rpm);

[000118] a Figura 10 mostra os resultados de um teste de dissolução de dispersões sólidas de paclitaxel em vários meios (condições: 500 mL de FaSSIF (cinza-claro), 37°C, 75 rpm; ou 500 mL de SGFsp e 629 mL de SIFsp, 37°C, 75 rpm (cinza escuro));

[000119] a Figura 11 mostra a solubilidade de docetaxel de cinco formulações diferentes (veja tabela 15). A: docetaxel anidro; B: docetaxel amorfo; C: mistura física de docetaxel anidro, PVP-K30 e SDS; D: mistura física de docetaxel amorfo, PVP-K30 e SDS; E: dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 e SDS (condições de dissolução: ± 6 mg de docetaxel, 25 mL de WfI, 37 °C, 720 rpm);

[000120] a Figura 12 mostra a solubilidade de dispersões sólidas de docetaxel com diferentes veículos (veja tabela 15). E: Dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 e SDS; F: Dispersão sólida de docetaxel amorfo, HPβ-CD e SDS. (Condições de dissolução: ± 6 mg de Docetaxel, 25 mL de WfI, 37 °C, 720 rpm);

[000121] a Figura 13 mostra a solubilidade de dispersões sólidas de docetaxel com PVP de vários comprimentos de cadeia (veja tabela 15). E: dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 e SDS; G: dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K12 e SDS; H: dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K17 e SDS; I: dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K25 e SDS; J: dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K90 e SDS. (Condições de dissolução: ± 6 mg de Docetaxel, 25 mL de WfI, 37 °C, 720 rpm);

[000122] a Figura 14 mostra a solubilidade de dispersões sólidas de docetaxel com várias cargas de fármaco (veja tabela 15). E: 1/11 docetaxel; K: 5/7 docetaxel; L: 1/3 docetaxel; M: 1/6 docetaxel; N: 1/21 docetaxel. (Condições de dissolução: ± 6 mg de Docetaxel, 25 mL de WfI, 37 °C, 720 rpm);

[000123] a Figura 15 mostra os resultados de dissolução em termos da quantidade relativa de docetaxel dissolvido de uma dispersão sólida de docetaxel, PVP-K30 e SDS, comparado com os dados da literatura de uma dispersão sólida de docetaxel e PVP-K30 [Chen e outros, 95];

[000124] a Figura 16 mostra os resultados de dissolução em termos da quantidade absoluta de docetaxel dissolvido de uma dispersão sólida de docetaxel, PVP-K30 e SDS, comparado com os dados da literatura de uma dispersão sólida de docetaxel e PVP-K30 [Chen e outros, 95];

[000125] a Figura 17 mostra os resultados de um teste de dissolução de cápsulas de docetaxel (15 mg de docetaxel (DXT) por cápsula com PVP-K30 + SDS) comparado com os dados da literatura (Chen e outros) [95];

[000126] a Figura 18 mostra os resultados de dissolução em termos da quantidade absoluta de docetaxel dissolvido de uma dispersão sólida de docetaxel, PVP-K30 e SDS. O teste de dissolução foi realizado em Fluido Intestinal Simulado sine Pancreatina (SIFsp);

[000127] a Figura 19 mostra os resultados de dissolução em termos da quantidade relativa de docetaxel dissolvido de uma dispersão sólida de docetaxel, PVP-K30 e SDS. O teste de dissolução foi realizado em Fluido Intestinal Simulado sine Pancreatina (SIFsp);

[000128] a Figura 20 mostra as curvas farmacocinéticas de um paciente que recebeu docetaxel e ritonavir simultaneamente em um primeiro ciclo. No segundo ciclo, o paciente recebeu docetaxel e ritonavir simultaneamente a t = 0 e, então, uma dose de reforço adicional de ritonavir a t = 4h;

[000129] a Figura 21 mostra as curvas farmacocinéticas de pacientes que receberam a formulação oral líquida de docetaxel comparado com pacientes que receberam a formulação oral sólida de docetaxel (MODRA); e

[000130] a Figura 22 mostra as curvas farmacocinéticas de quatro pacientes que receberam uma formulação líquida de docetaxel e/ou uma dispersão sólida compreendendo docetaxel (referida como MODRA);

[000131] a Figura 23 mostra as curvas farmacocinéticas após administração i.v. e oral de docetaxel. Administração i.v. e oral foi combinada com administração de ritonavir. N.B. A biodisponibilidade calculada é corrigida para a dose administrada.

Exemplo 1

[000132] Uma dose de 100 mg de ritonavir foi combinada com uma dose de 100 mg de docetaxel e oralmente administrada simultaneamente a 22 pacientes. Uma comparação foi feita com docetaxel administrado i.v. (100 mg) (Taxotere®) fornecido como uma infusão i.v. de 1 hora (procedimento padrão) (sem ritonavir).

[000133] Ritonavir oral: 1 cápsula com 100 mg de ritonavir (Norvir®). Dose de docetaxel oral: 100 mg. A formulação de docetaxel i.v. comercialmente disponível (Taxotere®; 2 ml = 80 mg de docetaxel; excipiente polisorbato 80) foi diluída com etanol a 95% : água (13:87) para proporcionar uma solução de docetaxel a 10 mg/ml, a qual os pacientes beberam (10 ml da solução a 10 mg/ml) com 100 ml de água corrente.

[000134] Os dados farmacocinéticos que foram obtidos são comosegue:

[000135] AUC de docetaxel oral sem ritonavir 0,29 ± 0,26 (mg.h/L)

[000136] AUC de docetaxel oral com ritonavir 2,4 ± 1,5 (mg.h/L)

[000137] AUC de docetaxel intravenoso sem ritonavir 1,9 ± 0,4 (mg.h/L)

[000138] Os resultados mostram um efeito duplo do ritonavir sobre a absorção e eliminação de docetaxel. A AUC do docetaxel aumenta 8,2 vezes quando fornecido oralmente em combinação com ritonavir. Surpreendentemente, a exposição é ainda maior do que aquela atingida após administração, refletindo o efeito adicional do ritonavir sobre a inibição de eliminação de docetaxel.

Conclusões

[000139] Foi claramente provado o conceito de que, nos pacientes, o ritonavir pode aumentar a exposição sistêmica do docetaxel oral para níveis que são comparáveis a ou mesmo maiores do que os níveis após administração intravenosa de docetaxel no mesmo nível de dose. A combinação parece ser segura, com característicasfarmacocinéticas muito favoráveis.

Exemplo 2

[000140] Tratamento de malignidades sólidas com combinação oral de docetaxel e ritonavir.

[000141] Os pacientes foram aleatoriamente distribuídos em dois grupos de tratamento, X e Y. O grupo X recebeu, na primeira semana, 100 mg de ritonavir seguido, 60 minutos depois, por 100 mg de docetaxel oral e, na segunda semana, esses pacientes receberam 100 mg de ritonavir e 100 mg de docetaxel oral simultaneamente. Os pacientes no grupo Y receberam, na primeira semana, 100 mg de ritonavir e 100 mg de docetaxel oral simultaneamente e, na segunda semana, 100 mg de ritonavir seguido, 60 minutos depois, por 100 mg de docetaxel oral. Ambos os grupos X e Y receberam 100 mg de docetaxel i.v. (Taxotere®; procedimento padrão; como infusão de 1 hora) sem ritonavir 15 dias após o início de administração oral.

[000142] Dose de docetaxel oral: 100 mg. A formulação de docetaxel i.v. comercialmente disponível (Taxotere®; 2 ml = 80 mg de docetaxel; excipiente polisorbato 80) foi diluída com etanol a 95%: água (13:87) para proporcionar uma solução a 10 mg/ml de docetaxel, a qual os pacientes beberam (10 ml da solução a 10 mg/ml) com 100 ml de água corrente. Dose de ritonavir: 1 cápsula com 100 mg de ritonavir (Norvir®).

[000143] Os resultados farmacocinéticos são fornecidos abaixo: Tabela 1A - DOCETAXEL

Conclusões

[000144] Não há diferença significativa entre a administração simultânea de docetaxel e ritonavir comparado com ritonavir administrado 60 minutos antes do docetaxel. A AUC para administração oral é maior do que a AUC para administração intravenosa (veja Figura 1). Isso é explicado pelos efeitos do ritonavir sobre a inibição de eliminação de docetaxel.

Observações

[000145] Esse estudo clínico foi realizado com doses relativamente baixas de docetaxel, mas proporcionando altos valores de AUC (2,4 ± 1,5 mg.h/L; 100 mg de docetaxel) e os quais eram ainda maiores do que os valores de AUC após administração intravenosa da mesma dose. Com isso, descobriu-se que o volume de distribuição através da via oral é maior (exatamente após administração) do que através da via intravenosa porque o veículo farmacêutico, presente após administração intravenosa, mas que não atinge a circulação sistêmica após administração oral, limite a distribuição tecidual de docetaxel. Os inventores construíram um modelo farmacocinético para entender esses efeitos (veja abaixo). O modelo também demonstra que o efeito do ritonavir sobre a eliminação de ritonavir se perde quando o ritonavir não está presente mais na corrente sanguínea. Ritonavir inibe a desobstrução de docetaxel para 35% abaixo do nível do mesmo na ausência de ritonavir.

[000146] Comparado com as doses usadas no estudo pré-clínico da técnica anterior em camundongos, esse estudo clínico usou 100 mg de ritonavir e 100 mg de docetaxel, enquanto que o estudo pré-clínico em camundongos usou 12,5 mg/kg de ritonavir e 10-30 mg/kg de docetaxel. Doses de docetaxel de 10-30 mg/kg são extremamente tóxicas (ameaçam a vida) em seres humanos. Doses de ritonavir de 12,5 mg/kg são substancialmente maiores do que normalmente seria usado em seres humanos para inibir a CYP3A4.

[000147] No estudo pré-clínico da técnica anterior, o ritonavir foi fornecido 30 minutos antes do docetaxel. No estudo clínico, os fármacos também foram administrados simultaneamente, sem nenhuma diferença para o aprimoramento na farmacocinética do docetaxel, entre administração simultanea e 60 minutos antes de administração de ritonavir. Isso indica que ambos os fármacos podem ser fornecidos em uma única forma farmacêutica (por exemplo, comprimido, cápsula ou solução para beber contendo docetaxel e ritonavir).

[000148] Os valores de AUC para docetaxel (2,4 ± 1,5 mg.h/L)obtidos (com a dose de 100 mg de docetaxel) quando coadministrado com 100 mg de ritonavir, podem ser considerados terapeuticamente ativos em um esquema semanal, em câncer de mama metastático. Isso se compara bem com um ensaio clínico anterior em fase II onde 100 mg de docetaxel foram fornecidos oralmente com CsA em uma dose de 15 mg/kg, em um esquema semanal e levando a uma taxa de resposta global de 50% dos pacientes com câncer de mama metastático, com AUCs para o docetaxel de cerca de 2,3 mg.h/L.

[000149] Os dados farmacocinéticos para o ritonavir são fornecidos abaixo até plenitude (veja Figura 2):Tabela 2 – RITONAVIR

Perfil farmacocinético

[000150] Análise farmacocinética (PK) dos dados gerados a partir do ensaio acima foram realizadas usando o programa NONMEM (modelamento de efeito misto não-linear) (GloboMax LLC, Hanover, MD, EUA) para produzir um perfil farmacocinético. Esse modela a absorção, eliminação e distribuição de um fármaco usando diferentes compartimentos. As diferenças farmacológicas entre a administração oral e intravenosa são apresentadas abaixo.

[000151] Exposição ao docetaxel oral foi examinada após doses únicas de docetaxel isoladamente e em combinação com ritonavir. Ritonavir foi administrado simultaneamente ou uma hora antes de docetaxel oral.

[000152] Após administração de fármaco, amostras de sangue foram coletadas para análises farmacocinéticas. Uma amostra de placebo foi tomada antes de dosagem. As amostras de sangue foram centrifugadas, o plasma foi separado e imediatamente armazenado a - 20 °C até análises. A análise foi realizada com métodos de HPLC validados em um laboratório (Good Laboratory Practice) licenciado. Isso se refere a todos os estudos de farmacocinética apresentados aqui pelos inventores.

Modelo PK

[000153] O modelo PK foi baseado no modelo PK do docetaxel i.v. Esse modelo usa três compartimentos e é bem descrito por Bruno e outros [85]. Os dados gerados a partir do docetaxel oralmente administrado foram implementados dentro desse modelo, adicionando um modelamento de compartimento de reserva adicional para o trato gastrointestinal. O modelo farmacocinético para o ritonavir foi melhor descrito usando um modelo com 2 compartimentos, descrito por Kappelhoff e outros [87]. A Figura 3 mostra o modelo farmacocinético final esquematicamente. A influência do ritonavir sobre a farmacocinética do docetaxel foi modelada via dois mecanismos diferentes: a) aprimoramento na absorção de docetaxel na presença de ritonavir (linhas relacionando os compartimentos com ritonavir (RTV) à absorção de docetaxel de C1 a C2); b) ritonavir inibe a CYP3A4 ativa (linha relacionando C6 com C7) e CYP3A4 ativa é responsável pela eliminação de docetaxel (linha relacionando C7 com a via de eliminação de docetaxel).

Absorção

[000154] A absorção de docetaxel melhorou acentuadamente quando coadministrado com ritonavir. A biodisponibilidade calculada para docetaxel oral isoladamente é de 14% (baseado em dados de 3 pacientes que receberam 100 mg de docetaxel oral). A biodisponibilidade do docetaxel oral em combinação com ritonavir foi 4 vezes maior, a 56%. Esse efeito pode ser creditado à inibição de enzimas CYP3A4 presentes no trato GI pelo ritonavir.

Eliminação

[000155] Docetaxel é primariamente metabolizado pela CYP3A4. Ritonavir inibe a CYP3A4. Isso resulta em eliminação diminuída quando ritonavir é coadministrado com docetaxel. A clearance de docetaxel se correlaciona com a quantidade de CYP3A4 e, assim, varia com o tempo. A Figura 4 mostra a concentração de enzima relativa estimada durante o tempo. A desobstrução de docetaxel se correlaciona a 1:1 com a concentração de enzima. Portanto, um gráfico da clearance de docetaxel versus o tempo seria similar à Figura 4.

Volume de distribuição

[000156] O volume do compartimento central (C2 na Figura 3) difere acentuadamente entre a administração i.v. (+/-6L) e oral (+/-60L). Isso é provavelmente em virtude do polissorbato 80, um dos principais excipientes da formulação de docetaxel. O polissorbato 80 forma micelas as quais são capazes de encerrar o docetaxel [86]. Opolissorbato 80 entra na circulação no caso de administração i.v., mas não é absorvido no caso de administração oral. Portanto, o polissorbato não afeta o comportamento farmacocinético do docetaxel após administração oral em virtude do fato de que ele não é absorvido.

Conclusões

[000157] A biodisponibilidade do docetaxel oral aumentou aproximadamente 4 vezes quando co-administrado com ritonavir. A exposição sistêmica, em termos da AUC, aumentou 8,2 vezes, em virtude do efeito combinado de ritonavir sobre a CYP3A4 no trato GI e no fígado (isto é, absorção e eliminação, respectivamente).

[000158] A eliminação de docetaxel é diminuída quando combinado com ritonavir.

[000159] O volume de distribuição (o volume do compartimento central) é pequeno na presença de polissorbato 80 e grande sem polisorbato 80.

[000160] Nos estudos com docetaxel oral mencionados acima, a formulação i.v. de docetaxel comercialmente disponível (Taxotere®; 2 ml = 80 mg de docetaxel; excipiente polissorbato 80) foi diluída com etanol a 95% : água (13:87) para proporcionar uma solução dedocetaxel a 10 mg/ml. Essa solução, preparada por um farmacêutico, foi ingerida oralmente pelos pacientes (10 ml da solução a 10 mg/ml para uma dose de 100 mg) como uma solução para beber combinada com 100 ml de água corrente. Para fins de investigação isso é possível, contudo, não é para uso de rotina e em casa. O preparo da solução para beber pelo farmacêutico consome tempo. A solução tem estabilidade limitada. Os pacientes frequentemente se queixam de um sabor desagradável e ruim da solução para beber (provavelmente em virtude dos excipientes polissorbato e etanol). Evidentemente, uma forma de dosagem oral sólida (por exemplo, tomada como uma cápsula ou comprimido) é preferida e muito mais agradável para o paciente.

[000161] Em resumo, a presente invenção melhora a biodisponibilidade e exposição sistêmica de taxanos, melhora a eficácia clínica de taxanos, especialmente taxanos orais e provavelmente também reduz os possíveis efeitos colaterais associados ao tratamento. Isso é econômica e clinicamente benéfico.

Exemplo 3 - Formulações orais de Paclitaxel 3.1: Dispersão sólida versus mistura física

[000162] Nesse experimento, a solubilidade e taxa de dissolução de uma composição compreendendo uma dispersão sólida de paclitaxel e PVP-K17 misturados com SDS foram comparadas com uma mistura física de paclitaxel anidro, PVP-K17 e SDS.

Cápsulas de 5 mg de dispersões sólidas de paclitaxel em PVP-K17

[000163] Uma dispersão sólida de paclitaxel a 20% em PVP-K17 foi preparada através de dissolução de 100 mg de paclitaxel em 10 mL de t-butanol e 400 mg de PVP-K17 em 6,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução de PVP-K17/água sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3 para condições). 25 mg de uma dispersão sólida de paclitaxel a 20%/PVP-K17 (= 5 mg de paclitaxel) foram misturados com 125 mg de Lactose, 30 mg de dodecil sulfato de sódio e 30 mg de croscarmelose de sódio. A mistura em pó resultante foi encapsulada (veja tabela 4).Tabela 3: Condições de liofilização: Lyovac GT4 (AMSCO/Finn-Aqua) Tabela 4: Formulação de cápsulas de 5 mg de dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17

Cápsulas de 5 mg de paclitaxel em uma mistura física com PVP-K17

[000164] A mistura física foi preparada através de mistura de 5 mg de paclitaxel anidro com 20 mg de PVP, 125 mg de lactose, 30 mg de dodecil sulfato de sódio e 30 mg de croscarmelose de sódio. A mistura em pó resultante foi encapsulada.Tabela 5: Formulação de cápsulas de 5 mg de mistura física de paclitaxel/PVP-K17

Teste de dissolução

[000165] Ambas as formulações em cápsula foram testadas em 900 mL de Água para Injeção mantida a 37°C em um aparelho de dissolução USP 2 (pá) com uma velocidade de rotação de 75 rpm. No primeiro experimento, uma cápsula de cada formulação foi usada. No segundo experimento, duas cápsulas de cada formulação foram usadas. As amostras foram coletadas em vários pontos de tempo e analisadas através de HPLC-UV (veja tabela 4).Tabela 6: Condições cromatográficas

Resultados e conclusões

[000166] Os resultados são mostrados na Figura 5. A quantidade de paclitaxel dissolvido é expressa com relação à informação declarada no rótulo (5 e 10 mg). Pode ser observado claramente que a dissolução de paclitaxel é grandemente aprimorada através de incorporação em uma dispersão sólida com PVP. A quantidade máxima de paclitaxel dissolvido permanece abaixo de 20% com relação à informação declarada no rótulo quando uma mistura física é usada. Quando uma dispersão sólida é usada, a solubilidade é cerca de 65% (5 mg de paclitaxel) ou acima de 70% (10 mg de paclitaxel). Para o experimento com 10 mg de paclitaxel, isso corresponde a uma solubilidade absoluta de cerca de 8 μg/ml e isso é obtido após cerca de 15 minutos. Portanto, a dispersão sólida aumenta significativamente a solubilidade e também proporciona uma taxa de dissolução rápida, ambas as quais são importantes para a biodisponibilidade.

[000167] Em uma solução sólida ou dispersão sólida, o estado amorfo do veículo permite mistura completa do veículo e taxano. O veículo impede cristalização durante armazenamento, bem como durante dissolução em meios aquosos.

3.2: Adição de dodecil sulfato de sódio à formulação de cápsula

[000168] Nesse experimento, o efeito da presença ou ausência do tensoativo SDS sob’re a solubilidade da cápsula foi determinado.

Dispersão sólida de paclitaxel a 20% em PVP-K17

[000169] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 100 mg de Paclitaxel em 10 mL de t-butanol e 400 mg de PVP-K17 em 6,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução de PVP-K17/água sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Cápsulas de 5 mg de paclitaxel sem dodecil sulfato de sódio

[000170] 25 mg de uma dispersão sólida de paclitaxel a 20%/PVP-K17 (= 5 mg de paclitaxel) foram misturados com 125 mg de Lactose e encapsuladas (veja tabela 7).Tabela 7: Formulação de cápsulas de 5 mg de dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17 sem dodecil sulfato de sódio

Cápsulas de 5 mg de paclitaxel com dodecil sulfato de sódio

[000171] 25 mg de uma dispersão sólida de paclitaxel a 20%/PVP-K17 (= 5 mg de paclitaxel) foram misturados com 125 mg de Lactose, 30 mg de dodecil sulfato de sódio e 30 mg de croscarmelose de sódio. A mistura em pó resultante foi encapsulada (veja tabela 8). Tabela 8: Formulação de cápsulas de 5 mg de dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17 com dodecil sulfato de sódio

Teste de dissolução

[000172] Ambas as formulações de cápsula foram testadas em 900 mL de Água para Injeção mantida a 37°C em um aparelho de dissolução USP 2 (pá) com uma velocidade de rotação de 75 rpm. As amostras foram coletadas em vários pontos de tempo e analisadas através de HPLC-UV (veja tabela 6).

Resultados e conclusões

[000173] Os resultados são mostrados na Figura 6. A quantidade de paclitaxel dissolvida é expressa com relação à informação declarada no rótulo (nesse caso, 5 mg). A porosidade da dispersão sólida liofilizada de taxano e veículo é alta o bastante para assegurar dissolução rápida quando na forma em pó (resultados não mostrados). Contudo, quando o pó é comprimido em cápsulas, a capacidade de umedecimento é dramaticamente diminuída. Portanto, um tensoativo é necessário para umedecer a dispersão sólida quando ela é comprimida em comprimidos ou cápsulas.

[000174] Pode ser observado claramente a partir da Figura 6 que a dissolução de paclitaxel é grandemente aprimorada através da adição do tensoativo dodecil sulfato de sódio. Experimentos anteriores tinham mostrado que a adição de croscarmelose de sódio, mais lactose ou o uso de cápsulas maiores não resulta em taxas de dissolução aumentadas da formulação em cápsula. Novamente, isso mostra que, com um tensoativo tal como SDS, dissolução máxima é obtida em cerca de 10-15 minutos.

3.3: Adição de dodecil sulfato de sódio à formulação em dispersão sólida

[000175] Nesse experimento, o efeito da adição de SDS à dispersão sólida sobre a solubilidade foi determinado.

Dispersão sólida de paclitaxel a 40% em PVP-K17

[000176] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 600 mg de Paclitaxel em 60 mL de t-butanol e 900 mg de PVP-K17 em 40 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a PVP-K17/ água solução sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de paclitaxel a 40% em PVP-K17 e dodecil sulfato de sódio a 10%

[000177] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de Paclitaxel em 25 mL de t-butanol e 375 mg de PVP-K17 e 62,5 mg de dodecil sulfato de sódio (SDS) em 16,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução de PVP- K17/dodecil sulfato de sódio/água sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Cápsulas de 25 mg de dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17

[000178] 62,5 mg de uma dispersão sólida de paclitaxel a 40%/PVP-K17 (= 25 mg de paclitaxel) foram misturados com 160 mg de lactose, 30 mg de dodecil sulfato de sódio e 10 mg de croscarmelose de sódio. A mistura em pó resultante foi encapsulada (veja tabela 9).Tabela 9: Formulação em cápsulas de 25 mg de dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17

Cápsulas de 25 mg de dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17/dodecil sulfato de sódio

[000179] 68,75 mg de uma dispersão sólida de paclitaxel a40%/PVP-K17/dodecil sulfato de sódio a 10% (= 25 mg de paclitaxel) foram misturadas com 160 mg de lactose e 10 mg de croscarmelose de sódio. A mistura em pó resultante foi encapsulada (veja tabela 10).Tabela 10: Formulação de cápsulas de 25 mg de dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17

Teste de dissolução

[000180] Ambas as formulações de cápsula foram testadas em 500 mL de Água para Injeção mantida a 37°C em um aparelho de dissolução USP 2 (pá). A velocidade de rotação foi configurada a 75 rpm para a cápsula com dispersão sólida de paclitaxel/PVP- K17/dodecil sulfato de sódio e a 100 rpm para a cápsula com dispersão sólida de paclitaxel/PVP-K17. As amostras foram coletadas em vários pontos de tempo e analisadas através de HPLC-UV (veja tabela 6).

Resultados e conclusões

[000181] Os resultados são mostrados na Figura 7. A quantidade de paclitaxel dissolvido é expressa com relação à informação declarada no rótulo (nesse caso, 25 mg). Pode ser claramente observado que a dissolução de paclitaxel de cápsulas com dodecil sulfato de sódio incorporado na dispersão sólida é comparável com a dissolução de paclitaxel de cápsulas com dodecil sulfato de sódio adicionado à cápsula. Além disso, apenas 6,25 mg de dodecil sulfato de sódio foram usados para incorporação na dispersão sólida, enquanto que 30 mg de dodecil sulfato de sódio foram usados quando adicionado à formulação em cápsula. Isso mostra que menos tensoativo é requerido quando ele é incorporado na dispersão sólida ao invés de na cápsula, de forma a obter resultados similares. Outro resultado surpreendente a partir desse experimento é que ambas as composições proporcionam uma solubilidade absoluta do docetaxel de cerca de 26 μg/ml e esse nível é atingido em 20-30 minutos. Esse resultado proporciona uma maior solubilidade e taxa de dissolução mais rápida do que foi previamente obtido.

3.4: Influência do veículo

[000182] As dispersões sólidas usadas nos experimentos do Exemplo 3.4 foram produzidas após os experimentos iniciais não mostrarem diferenças claras entre as cargas de fármaco. A carga de fármaco de 40% foi selecionada porque essas formulações tiveram um desempenho igual à formulação com carga de fármaco de 20% nos experimentos antes mencionados e ofereceram a possibilidade de distribuir mais taxano em um comprimido ou cápsula.

Dispersão sólida de paclitaxel a 40% em PVP-K12

[000183] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de paclitaxel em 25 mL de t-butanol e 375 mg de PVP-K12 em 16,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução aquosa de PVP-K12 sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de paclitaxel a 40% em PVP-K17

[000184] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 600 mg de paclitaxel em 60 mL de t-butanol e 900 mg de PVP-K17 em 40 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução aquosa de PVP-K17 sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de paclitaxel a 40% em PVP-K30

[000185] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de paclitaxel em 25 mL de t-butanol e 375 mg de PVP-K30 em 16,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução aquosa de PVP-K30 sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de docetaxel a 40% em HP-ciclodextrina

[000186] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de paclitaxel em 25 mL de t-butanol e 375 mg de HP- ciclodextrina em 16,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada à solução aquosa de HP-ciclodextrina sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Cápsulas de 25 mg de dispersão sólida de paclitaxel

[000187] 62,5 mg da dispersão sólida de paclitaxel/veículo (= 25 mgde paclitaxel) foram misturadas com 160 mg de Lactose, 30 mg de dodecil sulfato de sódio e 10 mg de croscarmelose de sódio. A mistura em pó resultante foi encapsulada (veja tabela 11).Tabela 11: Formulação de cápsulas de 25 mg de dispersão sólida de paclitaxel/veículo

Teste de dissolução

[000188] Todas as formulações de cápsula foram testadas em 500 mL de Água para Injeção mantida a 37°C em um aparelho de dissolução USP 2 (pá) com uma velocidade de rotação de 100 rpm. As amostras foram coletadas em vários pontos de tempo e analisadas através de HPLC-UV (veja tabela 6).

Resultados e conclusões

[000189] Os resultados médios de 2 a 3 experimentos são mostrados na Figura 8. A quantidade de paclitaxel dissolvido é expressa com relação à informação declarada no rótulo (nesse caso, 25 mg). Pode ser observado claramente que a dissolução de paclitaxel de uma dispersão sólida em PVP-K30 é tão rápida quanto a dissolução de paclitaxel a partir de uma dispersão sólida em PVP-K17. Contudo, a quantidade de paclitaxel dissolvido permanece maior por todo o experimento de 4 horas no caso de uma dispersão sólida em PVP- K30.

[000190] O comprimento de cadeia do veículo polimérico determina o tempo para cristalização em ambientes aquosos.

3.5: Influência da proporção de fármaco/veículo

[000191] As dispersões sólidas usadas nos experimentos do Exemplo 3.5 foram produzidas após os experimentos iniciais não mostrarem diferenças claras entre os veículos. Esses experimentos iniciais foram feitos antes dos experimentos mais detalhados do Exemplo 3.4. Como um resultado, PVP-K17 foi arbitrariamente escolhido como um veículo para outros experimentos.

Dispersão sólida de paclitaxel a 10% em PVP-K17

[000192] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 100 mg de paclitaxel em 10 mL de t-butanol e 900 mg de PVP-K17 em 40 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução aquosa de PVP-K17 sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de paclitaxel a 25% em PVP-K17

[000193] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de paclitaxel em 25 mL de t-butanol e 750 mg de PVP-K17 em 16,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol solução foi adicionada a uma solução aquosa de PVP-K17 sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de paclitaxel a 40% em PVP-K17

[000194] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 600 mg de paclitaxel em 60 mL de t-butanol e 900 mg de PVP-K17 em 6,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução aquosa de PVP-K17 sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de paclitaxel a 75% em PVP-K17

[000195] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de paclitaxel em 25 mL de t-butanol e 83 mg de PVP-K17 em 16,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução aquosa de PVP-K17 sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Dispersão sólida de paclitaxel a 100%

[000196] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de paclitaxel em 25 mL de t-butanol. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a 16,67 mL de água sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Teste de dissolução

[000197] Uma quantidade de pó de dispersão sólida, igual a aproximadamente 4 mg de Paclitaxel, foi colocada em um béquer de 50 mL. Uma barra de agitação magnética e 25 mL de água foram adicionados ao béquer. A solução foi agitada a 7200 rpm. Amostras foram coletadas em vários pontos de tempo e analisadas através de HPLC-UV (veja tabela 6).

Resultados e Conclusões

[000198] Os resultados médios de 2 a 3 experimentos são mostrados na Figura 9. A quantidade de paclitaxel (PCT) dissolvida é expresso com relação à informação declarada no rótulo (nesse caso, aproximadamente 4 mg). A influência da proporção de fármaco/veículo é imediatamente evidente a partir da Figura 9. O valor da concentração de pico do paclitaxel é inversamente relacionada à proporção de fármaco/veículo. A maior concentração de pico é atingida com uma menor proporção de fármaco/veículo (10%), enquanto que a menor concentração de pico é atingida com a maior proporção de fármaco/veículo (100%). Além disso, os valores de AUC da dispersão sólida de fármaco/veículo a 10% são os maiores, seguido pelos valores de AUC de dispersões sólidas de fármaco/veículo a 25, 40, 75 e 100%.

[000199] A quantidade de veículo com relação à quantidade de fármaco determina o tempo para cristalização em ambientes aquosos.

3.6: Influência do revestimento entérico Dispersão sólida de paclitaxel a 40% em PVP-K17 e dodecil sulfato de sódio a 10%

[000200] Uma dispersão sólida foi preparada através de dissolução de 250 mg de paclitaxel em 25 mL de t-butanol e 375 mg de PVP-K17 e 62,5 mg de dodecil sulfato de sódio (SDS) em 16,67 mL de água. A solução de paclitaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução de PVP- K17/dodecil sulfato de sódio/água sob agitação constante. A mistura final foi transferida para frascos de 8 mL com um nível máximo de enchimento de 2 mL. t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 3).

Cápsulas de dispersão sólida de 25 mg de paclitaxel/PVP-k17/dodecil sulfato de sódio

[000201] 68,75 mg de uma dispersão sólida de paclitaxel a20%/PVP-K17/dodecil sulfato de sódio a 10% (= 25 mg de paclitaxel) foram misturados com 160 mg de lactose e 10 mg de croscarmelose de sódio.Tabela 12: Formulação de cápsulas com dispersão sólida de 25 mg de paclitaxel/PVP-K17/SDS

Teste de Dissolução

[000202] As cápsulas foram submetidas a dois diferentes testes de dissolução em duplas. O primeiro teste foi um teste de dissolução enfileirado, consistindo em testagem de dissolução de duas horas em 500 mL de fluido gástrico simulado sem pepsina (SGFsp; veja tabela 13), seguido por testagem de dissolução de duas horas em 629 mL de fluido intestinal simulado sem pepsina (SIFsp; veja tabela 13). O segundo teste foi conduzido em 500 mL de meio de fluido intestinal simulado em estado em jejum (FaSSIF; veja tabela 14) durante quatro horas.

[000203] Ambos os testes de dissolução foram realizados em um aparelho de dissolução USP 2 (pá) com 500 mL de meio mantido a 37°C e uma velocidade de rotação da pá de 75 rpm. O meio SGFsp foi trocado para meio SIFsp através da adição de 129 mL de meio de troca. As amostras foram coletadas em vários pontos de tempo e analisadas através de HPLC-UV (veja tabela 6).Tabela 13: SGFsp, SIFsp e meio de troca [96] Tabela 14: Meio de fluido intestinal simulado em estado em jejum (FaSSIF) [97]

Resultados e conclusões

[000204] Os resultados são mostrados na Figura 10. A quantidade de paclitaxel dissolvida é expressa com relação à informação declarada no rótulo (nesse caso, 25 mg). A dissolução de paclitaxel em fluido intestinal simulado em estado em jejum é aproximadamente 20% maior do que em fluido gástrico simulado (SGFsp). Após duas horas em SGFsp, a quantidade de paclitaxel em solução é apenas ligeiramente aumentada quando o meio é trocado para fluido intestinal simulado (SIFsp).

[000205] Um revestimento entérico impedirá a liberação do taxano no estômago, desse modo, impedindo a degradação dos componentes ativos. além disso, ele permitirá a distribuição objetivada ao intestino, onde o taxano é absorvido, assim, assegurando que o tempo limitado em que o taxano está presente em solução (antes que cristalização ocorra) é consumido apenas em locais onde absorção é possível.

Exemplo 4 - Formulações orais de docetaxel Materiais e Métodos

[000206] As formulações usadas nos experimentos a seguir foram preparadas de acordo com os procedimentos esboçados abaixo e as composições representadas na tabela 15.

Docetaxel anidro puro

[000207] Docetaxel anidro foi usado conforme obtido da ScinoPharm, Taiwan.

Docetaxel amorfo puro

[000208] Docetaxel foi tornado amorfo através de dissolução de 300 mg de anidrato de docetaxel em 30 mL de t-butanol. A solução de docetaxel/t-butanol foi adicionada a 20 mL de Água para Injeção (WfI) sob agitação constante. A mistura final foi transferida para uma caixa de liofilização de aço inoxidável (tamanho Gastronorm de 1/9), t- butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 16).

Misturas físicas

[000209] Mistura físicas foram preparadas através de mistura de 150 mg de docetaxel e quantidades correspondentes de veículo e tensoativo (veja tabela 15) com um pilão e almofariz.

Dispersões sólidas

[000210] Dispersões sólidas foram obtidas através de dissolução de 300 mg de anidrato de docetaxel em 30 mL de t-butanol e quantidades correspondentes de veículo e tensoativo (veja tabela 15) em 20 mL de Água para Injeção. A solução de docetaxel/t-butanol foi adicionada à solução de veículo/tensoativo/WfI sob agitação constante. A mistura final foi transferida para uma caixa de liofilização de aço inoxidável (tamanho Gastronorm de 1/9), t-butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 16).Tabela 15: Composição das formulações testadasTabela 15 – continuação1 HPβ-CD é hidroxipropil-β-ciclodextrinaTabela 16: Condições de liofilização

Teste de dissolução

[000211] Uma quantidade de pó, igual a aproximadamente 6 mg de Docetaxel, foi colocada em um béquer de 50 mL. Uma barra de agitação magnética e 25 mL de água foram adicionados ao béquer. A solução foi agitada a 720 rpm e mantida a aproximadamente 37 °C. As amostras foram coletadas em vários pontos de tempo e filtradas usando um filtro de 0,45 μm antes que elas fossem diluídas com uma mistura a 1:4 v/v de metanol e acetonitrila. As amostras filtradas e diluídas foram subsequentemente analisadas através de HPLC-UV (veja tabela 17).Tabela 17: Condições cromatográficas

4.1: Tipo de formulação

[000212] No primeiro experimento, a influência do tipo de formulação sobre a solubilidade do docetaxel foi examinada. Dados do teste de dissolução realizado sobre as formulações A e E foram comparados. Os resultados são mostrados na Figura 11. A Formulação E foi testada em quadruplicata, as formulações A a D foram testadas em duplicata.

Resultados

[000213] A Formulação A (anidrato de docetaxel puro) atinge uma concentração máxima de aproximadamente 12 μg/mL (4,7% de docetaxel total presente) após 5 minutos de agitação e atinge uma concentração em equilíbrio de aproximadamente 6 μg/mL (2%) após 15 minutos de agitação.

[000214] A Formulação B (docetaxel amorfo puro) atinge um máximo de 32 μg/mL (13%) após 0,5 minutos, de 10 a 60 minutos, a solubilidade é comparável à formulação A.

[000215] A Formulação C (mistura física de docetaxel anidro, PVP- K30 e SDS) atinge uma concentração de aproximadamente 85 μg/mL (37%) após 5 minutos. Entre 15 e 25 minutos, a concentração de docetaxel declina acentuadamente de 85 μg/mL (37%) para 30 μg/mL (12%), após o que ela declina adicionalmente para 20 μg/mL (9%) a 60 minutos.

[000216] A Formulação D (mistura física de docetaxel amorfo, PVP- K30 e SDS) atinge uma concentração máxima de docetaxel de 172 μg/mL (70%) após 7,5 minutos. Entre 7,5 e 20 minutos, a quantidade de docetaxel em solução cai para 24 μg/mL (10%). A 60 minutos, a concentração em equilíbrio de 19 μg/mL (7%) é atingida.

[000217] A Formulação E (dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 e SDS) tem a maior concentração máxima de 213 μg/mL (90%), a qual é atingida após 5 minutos. Entre 10 e 25 minutos, a quantidade de docetaxel em solução declina rapidamente, resultando em uma concentração em equilíbrio de 20 μg/mL (8%) após 45 minutos.

Conclusões

[000218] Todas as formulações mostram inicialmente uma maior solubilidade, a qual diminui para uma solubilidade em equilíbrio após 45 a 60 minutos de agitação. A diminuição na solubilidade é causada pela cristalização de docetaxel como um resultado da solução supersaturada. O grau de super-saturação é dependente do estado físico do fármaco, isto é, se ele é amorfo ou cristalino. Quando PVP- K30 é o veículo, o estado supersaturado é mantido durante mais tempo, de modo que a solubilidade do docetaxel não diminui tão rapidamente. Ainda, os resultados mostram que uso de docetaxel amorfo aumenta significativamente a solubilidade do docetaxel comparado com docetaxel anidro. ainda, docetaxel amorfo mostra uma taxa de dissolução relativamente alta, atingindo um pico em torno de 5 a 7,5 minutos.

[000219] Esse experimento mostra que a quantidade de docetaxel em solução é acentuadamente aumentada através de mistura física de docetaxel anidro com PVP-K30 e SDS e ainda mais através de mistura física de docetaxel amorfo com PVP-K30 e SDS. O maior aumento na solubilidade, contudo, é obtido através de incorporação de docetaxel em uma dispersão sólida de PVP-K30 e SDS.

4.2: Tipo de veículo

[000220] No segundo experimento, a influência do tipo de veículo sobre a solubilidade do docetaxel foi examinada. Dados do teste de dissolução realizado com as formulações E e F foram comparados. Os resultados são mostrados na Figura 12. A Formulação E foi testada em quadruplicata, a formulação F foi testada em duplicata.

Resultados

[000221] A Formulação E (dispersão sólida de docetaxel amorfo, PVP-K30 e SDS) tem uma concentração máxima maior de 213 μg/mL (90% do docetaxel total presente), a qual é atingida após 5 minutos. Entre 10 e 25 minutos, a quantidade de docetaxel em solução declina rapidamente, resultando em uma concentração em equilíbrio de 20 μg/mL (8%) após 45 minutos.

[000222] A Formulação F (dispersão sólida de docetaxel amorfo, HPβ-CD e SDS) atinge uma concentração máxima de docetaxel de aproximadamente 200 μg/mL (81%) após cerca de 2 minutos. Entre 5 e 10 minutos, a quantidade de docetaxel em solução cai para um valor de 16 μg/mL (6%) e, após 45 minutos, uma concentração em equilíbrio de 11 μg/mL (4%) é atingida.

Conclusões

[000223] Esse experimento mostra que PVP-K30 e HPβ-CD aumentam a solubilidade de docetaxel. Quando PVP-K30 é usada como o veículo comparado com HPβ-CD, a concentração máxima de docetaxel é ligeiramente maior e o estado de supersaturação é mantido mais tempo, de modo que a solubilidade do docetaxel não diminui tão rapidamente com o tempo. Ainda, a concentração em equilíbrio atingida após precipitação de docetaxel é maior com PVP- K30 comparado com HPβ-CD.

4.3: Comprimento de cadeia

[000224] No terceiro experimento, a influência do comprimento de cadeia da PVP sobre a solubilidade do docetaxel foi examinada. Dados do teste de dissolução realizado sobre as formulações E e G a J foram comparados. Os resultados são mostrados na Figura 13. A Formulação E foi testada em quadruplicata, as formulações G a J foram testadas em duplicata.

Resultados

[000225] A Formulação G (PVP-K12) atinge uma concentração máxima de docetaxel de 206 μg/mL (77% do docetaxel total presente) após 5 minutos. Entre 5 e 30 minutos, a quantidade de docetaxel em solução diminui para 20 μg/mL (7%) e, a 45 minutos, a concentração de docetaxel é de 17 μg/mL (6%).

[000226] A Formulação H (PVP-K17) atinge uma concentração máxima de docetaxel de 200 μg/mL (83%) após 5 minutos e mantém essa concentração até 10 minutos de agitação, após o que a quantidade de docetaxel em solução cai rapidamente para 44 μg/mL (18%) a 15 minutos e 22 μg/mL (9%) a 30 minutos. A concentração em equilíbrio entre 45 e 60 minutos é de aproximadamente 21 μg/mL (8%).

[000227] A Formulação I (PVP-K25) atinge uma concentração máxima de docetaxel de 214 μg/mL (88%) após 5 minutos de agitação. A quantidade de docetaxel em solução diminui entre 10 e 30 minutos para 22 μg/mL (9%) e, a 60 minutos, a concentração de docetaxel é de 19 μg/mL (8%).

[000228] A Formulação E (PVP-K30) tem uma concentração máxima de docetaxel de 213 μg/mL (90%), a qual é atingida após 5 minutos. Entre 10 e 25 minutos, a quantidade de docetaxel em solução declina rapidamente, resultando em uma concentração em equilíbrio de 20 μg/mL (8%) após 45 minutos.

[000229] A Formulação J (PVP-K90) atinge uma concentração máxima de docetaxel de 214 μg/mL (88%) após 10 minutos de agitação. A 15 minutos, a quantidade de docetaxel em solução ainda é de 151 μg/mL (61%). Após 60 minutos, a concentração de docetaxel declinou para 19 μg/mL (7%).

Conclusões

[000230] Esse experimento mostra que o comprimento de cadeia da PVP influência o grau de supersaturação e o período de super- saturação é mantido. O uso de PVP com comprimentos de cadeia maiores resulta em concentrações máximas de docetaxel maiores e um período de supersaturação mais longo, assim, uma maior solubilidade durante um período de tempo mais longo.

4.4: Carga de fármaco

[000231] No quarto experimento, a influência da carga de fármaco sobre a solubilidade do docetaxel foi examinada. Dados dos testes de dissolução realizados sobre as formulações E e K a N foram comparados. Os resultados são mostrados na Figura 14. A Formulação E foi testada em quadruplicata, as formulações K a N foram testadas em duplicata.

[000232] A Formulação N (1/21 docetaxel em peso da composição total; 5: 95 peso/peso de docetaxel para PVP) atinge umaconcentração máxima de docetaxel de 197 μg/mL (79% do docetaxel total presente) após 10 minutos. Após 15 minutos, a quantidade de docetaxel em solução ainda é de 120 μg/mL (48%) e, entre 15 e 30 minutos, a concentração de docetaxel diminui para 24 μg/mL (12%). A 60 minutos, a concentração de docetaxel é de 20 μg/mL (8%).

[000233] A Formulação E (1/11 docetaxel em peso da composição total; 10: 90 peso/peso de docetaxel para PVP) tem uma concentração máxima de 213 μg/mL (90%), a qual é atingida após 5 minutos. Entre 10 e 30 minutos, a quantidade de docetaxel em solução declina rapidamente e atinge uma concentração em equilíbrio de 20 μg/mL (8%) após 45 minutos.

[000234] A Formulação M (1/6 docetaxel em peso da composição total; 20: 80 peso/peso de docetaxel para PVP) tem uma concentração de docetaxel de 196 μg/mL (80%) após 10 minutos de agitação. A quantidade de docetaxel em solução diminui entre 10 e 30 minutos para 25 μg/mL (10%) e, a 60 minutos, a concentração de docetaxel é de 18 μg/mL (7%).

[000235] A Formulação L (1/3 docetaxel em peso da composição total; 40: 60 peso/peso de docetaxel para PVP) atinge uma concentração de docetaxel de 176 μg/mL (71%). Entre 10 e 15 minutos, a quantidade de docetaxel em solução cai rapidamente para 46 μg/mL (18%) e, após 60 minutos, a quantidade de docetaxel em solução é de 18 μg/mL (7%).

[000236] A Formulação K (5/7 docetaxel em peso da composição total; 75: 25 peso/peso de docetaxel para PVP) atinge um valormáximo de docetaxel de 172 μg/mL (71%) após 5 minutos de agitação. Entre 5 e 10 minutos, a concentração de docetaxel declina acentuadamente para 42 μg/mL (17%) e, após 60 minutos, uma concentração de docetaxel de 18 μg/mL (7%) é atingida.

Conclusões

[000237] Esse experimento mostra que a quantidade de PVP-K30 com relação à quantidade de docetaxel usada nas dispersões sólidas influencia o grau de supersaturação e o período de supersaturação é mantido. O uso de maiores cargas de fármaco resulta em menores concentrações máximas de docetaxel e um período de supersaturação mais curto, assim, em uma menor solubilidade com o tempo.

4.5: Comparação de solubilidade com uma composição da técnica anterior

[000238] Nesse experimento, uma composição contendo uma dispersão sólida de 15 mg de docetaxel, 135 mg de PVP-K30 e 15 mg de SDS foi comparada com os dados na literatura de uma composição compreendendo uma dispersão sólida de 5 mg de docetaxel e PVP- K30, conforme divulgado em Chen e outros [95]. Os resultados de solubilidade foram obtidos usando o teste de dissolução descrito em Chen e outros [95] e são mostrados nas Figuras 15 e 16. Um teste de dissolução também foi conduzido em Fluido Intestinal Simulado e comparado com os dados de Chen na literatura. Os resultados são mostrados na Figura 17.

Resultados

[000239] A partir da Figura 15, pode ser observado que a composição de Chen e outros pode dissolver um máximo de cerca de 80% dos 5 mg de docetaxel na composição em 900 ml de água. Levou mais de 5 horas para atingir esse máximo. A composição de docetaxel, PVP-K30 e SDS dissolveu 100% dos 15 mg de docetaxel em cerca de 60 minutos.

[000240] Na Figura 16, a concentração absoluta de docetaxel é fornecida. A composição de Chen proporcionou uma concentração máxima de docetaxel de cerca de 4,2 μg/ml após cerca de 5 horas. A composição de docetaxel, PVP-K30 e SDS proporcionou uma concentração máxima de docetaxel de cerca de 16,7 μg/ml após cerca de 60 minutos.

[000241] Na Figura 17, as cápsulas de docetaxel atingem uma solubilidade de 28 μg/ml (solubilidade >90%). A dispersão sólida descrita por Chen e outros (docetaxel + PVP K30) atinge uma solubilidade de 4,2 μg/ml (menos de 80% da dispersão sólida de 5 mg de docetaxel testada com relação à dissolução em 900 ml). A formulação de cápsula, assim, atinge uma solubilidade 6,6 vezes melhor, com uma maior taxa de dissolução (máximo atingido após 30 minutos versus 90-120 minutos por Chen).

Conclusões

[000242] A partir desses resultados, pode ser observado que a composição de docetaxel, PVP-K30 e SDS proporcionou uma taxa de dissolução mais rápida e uma maior solubilidade comparado com a composição de Chen. Para biodisponibilidade, é importante saber quão rápido um fármaco dissolve e qual solubilidade é atingida em 0,5 a 1,5 h.

[000243] A partir dos resultados de Chen, aqueles habilitados não considerarão que aumento da quantidade de docetaxel na composição aumentaria a solubilidade absoluta do docetaxel. Uma vez que a composição de Chen dissolve apenas 80% de 5 mg de docetaxel (isto é, 4 mg) em 900 ml de água, não se poderia esperar que aumento da quantidade de docetaxel para 15 mg faria com que mais de 4 mg de docetaxel dissolvessem. Assim, seria esperado que uma composição de 15 mg de docetaxel de acordo com Chen dissolva um máximo de cerca de 27% do docetaxel comparado com 100% para a composição de docetaxel, PVP-K30 e SDS. Portanto, a composição de docetaxel, PVP-K30 e SDS proporciona resultados surpreendentemente bons comparado com Chen.

4.6: Teste de dissolução em fluido intestinal simulado sine pancreatina (SIFsp)

[000244] Nesse experimento, a dissolução de cápsulas contendo uma dispersão sólida de docetaxel, PVP-K30 e SDS foi testada em Fluido Intestinal Similado sine Pancreatina (SIFsp). As cápsulas continham 15 mg de docetaxel de acordo com a formulação E (veja tabela 15). SIFsp foi preparado de acordo com a USP 28. Cápsulas contendo 15 mg de docetaxel foram dissolvidas em 500 mL de SIFsp USP a 37 °C com agitação a 75 rpm. Os resultados são mostrados na Figuras 18 e 19.

[000245] As Figuras 18 e 19 mostram que aproximadamente 100% do docetaxel dissolveram. Isso é equivalente a uma concentração absoluta de docetaxel de cerca de 29 μg/ml e é obtida em cerca de 30 minutos. Assim, a composição proporciona uma solubilidade relativamente alta em um período de tempo relativamente curto.

4.7: Estabilidade

[000246] Descobriu-se que a dispersão sólida de docetaxel, PVP- K30 e SDS de acordo com a formulação E (veja tabela 15) e a qual foi usada em cápsulas para os ensaios clínicos (veja Exemplo a seguir) é estável química (sem degradação) e fisicamente (nenhuma alteração nas características de solubilidade) durante pelo menos 80 dias quando armazenadas entre 4-8 °C.

Exemplo 5: Dados de ensaio clínico com formulações Materiais e Métodos

[000247] 10 pacientes participaram de um ensaio clínico em fase Iem andamento.

[000248] A esses pacientes foram fornecidos os seguintes números:

[000249] 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309 e 310.

[000250] A esses pacientes foi fornecida uma medicação a qual consistia em uma formulação líquida de docetaxel ou uma composição sólida compreendendo uma dispersão sólida de docetaxel, PVP-K30 e SDS (referida aqui depois como MODRA).

Formulação líquida

[000251] Dose de docetaxel: 30 mg para todos os pacientes (com exceção do paciente 306, que recebeu 20 mg de docetaxel). A dose de 30 mg foi preparada como segue: 3,0 mL de pré-mistura Taxotere® para administração intravenosa (contendo 10 mg de docetaxel por ml em polissorbato 80 (25% v/v), etanol (10% (peso/peso) e água) foram misturados com água até um volume final de 25 mL. Essa solução foi oralmente ingerida pelo paciente com 100 mL de água corrente.

MODRA

[000252] Dose de docetaxel: 30 mg; 2 cápsulas com 15 mg de docetaxel por cápsula foram ingeridas. A formulação E do exemplo anterior (1/11 docetaxel, 9/11 PVP-K30 e 1/11 SDS) foi selecionada para testagem adicional no ensaio clínico. Um novo lote de formulação E foi produzido através de dissolução de 1200 mg de anidrato de docetaxel em 120 mL de t-butanol e 10800 mg de PVP-K30 e 1200 mg de SDS (veja tabela 15) em 80 mL de Água para Injeção. A solução de docetaxel/t-butanol foi adicionada a uma solução de PVP-K30/SDS/WfI sob agitação constante. A mistura final foi transferida para uma caixa de liofilização de aço inoxidável (tamanho Gastronorm de 1/3), t- butanol e água foram subsequentemente removidos através de liofilização (veja tabela 16).

[000253] Um total de 60 cápsulas de gelatina de tamanho 0 foram enchidas com uma quantidade de dispersão sólida equivalente a 15 mg de docetaxel, um ensaio HPLC foi usado para determinar a quantidade exata de docetaxel por mg de dispersão sólida. O ensaio confirmou que as cápsulas continham 15 mg de docetaxel.

[000254] Os pacientes tomaram a medicação oralmente com o estômago vazio pela manhã com 100 mL de água corrente.

Tratamento dos pacientes

[000255] Os pacientes 301, 302, 303, 304 e 305 receberam apenas formulação líquida.

[000256] Os pacientes 306 receberam 20 mg de docetaxel como uma formulação líquida + ritonavir no primeiro ciclo e, no segundo ciclo, a mesma medicação, mas com ritonavir extra 4 horas após ingestão de docetaxel.

[000257] Os pacientes 307, 308, 309 e 310 receberam formulação líquida e/ou MODRA. Os ciclos foram administrados em um intervalo semanal.

[000258] De acordo com as diretrizes institucionais, para docetaxel oral e i.v., todos os pacientes foram tratados com dexametasona oral. Uma dose de 4 mg de dexametasona foi fornecida 1 hora antes dos fármacos de estudo, seguido por 4 mg a cada 12 horas (2 vezes). Uma hora antes de tratamento com docetaxel, os pacientes também receberam 1 mg de granisetron (Kytril®) para prevenir náusea e vômito.

[000259] Após administração de fármaco, amostras de sangue foram coletadas para análises farmacocinéticas. Uma amostra de placebo foi tomada antes de dosagem. As amostras de sangue foram centrifugadas, plasma foi separado e imediatamente armazenado a - 20 °C até análises. As análises foram realizadas com métodos de HPLC validados em um laboratório GLP certificado (Good Laboratory Practice) [101].ResultadosA Tabela 18 fornece uma visão geral dos resultados farmacocinéticos individuais.

[000260] docLF: fórmula líquida de docetaxel

[000261] MODRA: formulação em cápsula de docetaxel

[000262] Túltima: tempo no qual a última amostra para medição da concentração de docetaxel foi tomada (em h)

[000263] Conc última: concentração de docetaxel em Túltima (em ng/mL)

[000264] AUC última: AUC calculada até a Conc última (ng.h/mL)

[000265] AUC inf: AUCúltima + extrapolação até infinito (ng.h/mL)

[000266] A dosagem de ritonavir é, em todos os casos, de 100 mg (cápsula, Norvir®)

[000267] Os pacientes 301, 302, 303, 304, 305, 307, 309 e 310 receberam a formulação líquida. A média e o intervalo de confiança de 95% para a média da AUC (extrapolada para o infinito) é: 1156 (+ 348) ng*h/mL. A variabilidade interindividual é de 85%.

[000268] O paciente 306 recebeu 20 mg de docetaxel (como formulação líquida) concomitantemente com 100 mg de ritonavir no primeiro ciclo e a mesma combinação, uma semana depois, no segundo ciclo, mas com 100 mg extra de ritonavir 4 horas após ingestão de docetaxel, isto é, duas doses de ritonavir foram tomadas, uma a t = 0 e a segunda a t = 4 h. As curvas de farmacocinética são representadas na Figura 20.

[000269] Os pacientes 307, 308, 309 e 310 receberam formulação líquida e/ou MODRA. As curvas farmacocinéticas são representadas na Figura 21.

[000270] A Figura 22 representa as curvas farmacocinéticas dos pacientes que receberam a formulação líquida (307, 309 e 310) e todos os cursos (n = 6) dos quatro pacientes que receberam MODRA (307, 308, 309 e 310).

[000271] Os resultados farmacocinéticos da formulação líquida versus MODRA, ambos em combinação com 100 mg de ritonavir, são resumidos abaixo:

Formulação líquida (30 mg de docetaxel)

[000272] AUCinf (intervalo de confiança de 95% da média): 1156 (808-1504) ng*h/ml

[000273] Variabilidade interindividual: 85% (n = 8)

MODRA (30 mg de docetaxel)

[000274] AUCinf (intervalo de confiança de 95% da média): 768 (568968) ng*h/ml

[000275] Variabilidade interindividual: 29% (n = 4)

[000276] Variabilidade intraindividual: 33% (n = 2

[000277] A AUC média de MODRA foi calculada usando as 6 curvas de quatro pacientes. A primeira dose de MODRA administrada a cada paciente foi usada para calcular a variabilidade interindividual. A variabilidade intraindividual é baseada em dados dos pacientes 307 e 308 que receberam duas doses de MODRA.

Conclusões

[000278] A formulação líquida de docetaxel testada resulta em um valor de AUC que é aproximadamente 1,5 vezes maior do que a mesma dose (30 mg) fornecida na nova formulação em cápsula (MODRA)

[000279] A variabilidade interindividual da formulação líquida é alta (85%), enquanto que a variabilidade interindividual da formulação em cápsula é substancialmente menor (29%). Isso é uma característica importante da nova formulação em cápsula e proporciona uma exposição muito mais previsível ao docetaxel. Também, por razões de segurança, uma baixa variabilidade interindivíduo é muito desejada em regimes de quimioterapia oral.

[000280] A variabilidade interindividual (dados limitados) é da mesma ordem de magnitude que a variabilidade interindividual.

[000281] Uma segunda dose de reforço de 100 mg de ritonavir ingerida 4 horas após a administração de docetaxel aumenta a AUC de docetaxel 1,5 vezes.

Comparação de formulações orais em cápsula com administração i.v.

[000282] A Figura 23 mostras as curvas de farmacocinética após administração i.v. (20 mg de docetaxel como uma infusão i.v. de 1 hora, Taxotere®) (n = 5 pacientes) e oral de docetaxel (30 mg de docetaxel; cápsulas MODRA, veja acima) (n = 4 pacientes; 6 cursos). Administração i.v. e oral de docetaxel foram combinadas com administração de 100 mg de ritonavir (cápsula, Norvir®). De acordo com as diretrizes da instituição, para docetaxel oral e i.v., todos os pacientes foram tratados com dexametasona oral. Uma dose de 4 mg de dexametasona foi fornecida 1 hora antes dos fármacos de estudo, seguido por 4 mg a cada 12 horas (2 vezes). Uma hora antes de tratamento com docetaxel, os pacientes também receberam 1 mg de granisetron (Kytril®) para prevenir a náusea e vômito.

[000283] A biodisponibilidade das cápsulas MODRA foi calculada através de:

[000284] (AUC de 30 mg oral / AUC de 20 mg iv) x (20 / 30) x 100 %

[000285] = 73 % (SD 18%).

[000286] Isso mostra que a biodisponibilidade das cápsulas é relativamente alta, com uma baixa variabilidade interindivíduo.

[000287] Os Exemplos precedentes se destinam a ilustras modalidades específicas da presente invenção e não se destinam a limitar o escopo da mesma, o escopo sendo definido pelas reivindicações em anexo. Todos os documentos citados aqui são incorporados aqui por referência em sua totalidade.Referências1. Demario MD, Ratain MJ. Oral chemotherapy: rationale and future directions. J Clin Oncol 1998; 16: 2557-2567.2. Liu G, Franssen E, Fitch MI e outros. Patient preferences for oral versus intravenous palliative therapy. J Clin Oncol 1997; 15: 110-115.3. Meerum Terwogt JM, Beijnen JH, ten Bokkel Huinink WW e outros. Co-administration of cyclosporin A enables oral therapy with paclitaxel. Lancet 1998; 352: 285.4. Sparreboom A, van Asperen J, Mayer U e outros. Limited oral bioavailability and active epithelial excretion of paclitaxel caused by P-glycoprotein in the intestine. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94: 2031-2035.5. Kuhn J, Rizzo J, Eckhardt J e outros. 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Claims (6)

1. Composição farmacêutica sólida para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende um taxano amorfo, um veículo hidrofílico e um tensoativo, em que o taxano, o veículo e o tensoativo estão na forma de uma dispersão sólida, em que a razão em peso de taxano para veículo está entre 2,5: 97,5 p/p e 1:9 p/p, em que a razão em peso do tensoativo para taxano e veículo combinados está entre 2:98 p/p e 17:83 p/p, em que o veículo é PVP-K30, e em que o tensoativo é dodecil sulfato de sódio.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão entre o taxano e o veículo está entre 5:95 p/p e 1: 9 p/p.

3. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a razão em peso taxano/veículo é de 1:9 p/p.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o taxano é docetaxel.

5. Uso da composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de um tumor sólido.

6. Método para preparar uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:dissolver um taxano, um veículo hidrofílico e um tensoativo em um solvente, em que a razão em peso de taxano para veículo está entre 2,5:97,5 p/p e 1:9 p/p, a razão em peso do tensoativo para taxano e veículo combinados está entre 2:98 p/p e 17:83 p/p, o veículo é PVP-K30 e o tensoativo é dodecil sulfato de sódio; esubmeter a solução a liofilização ou a um método de evaporação de solvente para formar a composição.