BRPI0815382B1 - Métodos para a produção de uma suspensão de aripiprazol - Google Patents

Abstract

MÉTODOS PARA A PRODUÇÃO DE SUSPENSÃO DE ARIPIPRAZOL EFORMULAÇÃO DE SECAGEM POR CONGELAMENTO. A presente invenção refere-se a um métodopara a produção de uma suspensão de aripiprazol, em que o aripiprazol tem um tamanho médio departícula de 1 a 10 ?m, o método compreendendo as etapas de: (a) com- binar o aripiprazol a granel eum veículo para formar uma suspensão primária; (b) submeter a suspensão primária à primeirapulverização empregando. por exemplo, uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado, umamáquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a V ser processado, ummoinho de coloide, uma maquiná de dispersão ultrassônica, ou um jato de alta pressão tipo máquina dedispersão emulsificante para formar uma suspensão secundária; e (C) submeter a suspensãosecundária à segunda pulverização empregando por exemplo, um jato de alta pressão tipo máquina dedispersão emulsificante para formar uma suspensão estéril final; e um método para a produção de umaformulação de secagem por congelamento a partir da suspensão de aripiprazol.

Description

Campo de Invenção

[0001] A presente invenção refere-se à um método para a produção de uma suspensão de aripiprazol, e também de um método para a produção de formulações de secagem por congelamento.

Antecedente da Técnica

[0002] O aripiprazol é um fármaco comumente conhecido como um agente antipsicótico atípico. Empregando uma suspensão aquosa de aripiprazol como uma formulação injetável tendo sido proposta para a administração de aripiprazol. Em particular, uma suspensão obtida por aripiprazol de suspensão com um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a cerca de 10 μm em um veículo aquoso é conhecida por ter excelente biodisponibilidade e propriedades de liberação prolongada (Documento de Patente 3).

[0003] Na técnica anterior, a pulverização asséptica de aripiprazol bruto foi difícil no nível da produção comercial. Por exemplo, um método de moagem com bola, o qual emprega contas de cerâmica amplamente empregadas em moagem úmida, tem problemas: fricção de conta pode causar contaminação; adicionalmente, os moinhos de bola capazes de esterilização em série não são de modo geral atualmente comercialmente disponíveis.

[0004] Além disso, o método de pulverização por moinho de bola pode possivelmente envolver um problema de passagem breve em que algumas partículas grandes possivelmente passam através das contas. Como mostra no Documento de Patente 4, é preferível empregar aripiprazol bruto tendo um desejado tamanho de partícula pequeno, de preferência tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μm ou menor, mais de preferência de cerca de 95% dos cristais tendo um tamanho de partícula de menos do que 100 μm com uma distribuição reduzida de tamanho de partícula. Entretanto, a produção de tal aripiprazol bruto tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μm ou menos requer técnicas particulares de cristalização tipo um método de cristalização por jato de impacto, como descrito no Documento de Patente 4.

[0005] Por outro lado, a redução do tamanho da partícula pode ser executada empregando um homogeneizador de alta pressão; entretanto, quando uma suspensão a 10% de aripiprazol tendo um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm é pulverizada com um homogeneizador de alta pressão, entupimento ocorre na série, impedindo a pulverização. Por esse motivo, é desejado empregar aripiprazol de preferência com um tamanho médio de partícula de 100 μm ou menos.

[0006] Entretanto, a suspensão de tal aripiprazol com um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μm ou menos em uma solução de veículo é acompanhada por espumação. Por esse motivo, misturação sob vácuo é necessária para a preparação de uma suspensão homogênea (vide Documento de Patente 3, Exemplo 1 e parágrafo 0089).

[0007] Quando a misturação é executada sob vácuo, ar do lado de fora pode ser introduzido, que requer medidas para prevenir contaminação do ambiente externo. Melhoramento neste aspecto é desejado.

[0008] O Documento de Patente 1 descreve um método para preparação de partículas pequenas contendo um fármaco pobremente solúvel em água, compreendendo as etapas de:(a) misturar em cisalhamento elevado uma mistura de um fármaco pobremente solúvel em água e uma ou mais superfícies das substâncias ativas em um portador aquoso na ausência de um solvente orgânico dentro de uma primeira faixa de temperatura em ou acima do ponto de fusão do fármaco pobremente solúvel em água para formar uma suspensão aquecida contendo o fármaco em que o fármaco é fundido;(b) homogeneizar a suspensão aquecida em uma primeira faixa de pressão e dentro da primeira faixa de temperatura para formar um homogeneizado aquecido contendo o fármaco em que o fármaco é fundido;(c) resfriar o homogeneizado aquecido para uma segunda faixa de temperatura abaixo da temperatura de fusão do fármaco pobremente solúvel em água para formar um homogeneizado resfriado, transitoriamente estável, contendo o fármaco;(d) aplicar um processo energético de estabilização particular para o homogeneizado resfriado dentro de uma segunda faixa de temperatura abaixo do ponto de fusão do fármaco e em uma segunda faixa de pressão para formar uma dispersão resfriada de partículas pequenas estabilizadas contendo o fármaco; e(e) secar a dispersão resfriada para formar partículas pequenas secas contendo o fármaco pobremente solúvel em água.

[0009] Entretanto, no método do Documento de Patente 1, a preparação de uma emulsão aquecida em uma temperatura elevada do ponto de fusão do fármaco é essencial, e existe um problema na manutenção da forma do cristal.

[00010] Documento de Patente 2 descreve meios de dispersão ou solubilização eficaz de compostos pobremente solúveis por adicionar uma combinação de uma quantidade predeterminada de um componente oleoso (graxo), um emulsificante, e ciclodextrina. Ensina que um homo mixer é empregado para emulsificação áspera, e que um homogeneizador de alta pressão ou um homogeneizador ultrassônico é empregado para emulsificação fina. Entretanto, no Documento de Patente 2, a composição contendo um composto pobremente solúvel que é solubilizado ou disperso assumindo a forma de uma emulsão graxa, e não uma suspensão aquosa.

[00011] Documento de Patente 3 descreve um método para a preparação de uma formulação de secagem por congelamento estéril compreendendo as etapas de:(a) preparar aripiprazol bruto estéril tendo uma distribuição de tamanho de partícula desejado;(b) preparar um veículo estéril para o aripiprazol bruto estéril;(c) combinar o aripiprazol estéril e o veículo estéril para formar uma suspensão primária estéril a qual inclui uma mistura estéril de sólidos;(d) reduzir o tamanho médio de partícula da mistura estéril de sólidos na suspensão primária estéril, por exemplo, por uma moagem úmida asséptica para dentro da faixa de cerca de 1 a cerca de 100 μm, particularmente de cerca de 1 a 10 μm, para formar uma suspensão final estéril; e(e) secar por congelamento a suspensão final estéril para formar a formulação de secagem por congelamento.

[00012] Ensina que uma moagem úmida com bola é preferida como o procedimento de moagem úmida asséptica na etapa (d).

[00013] O Documento de Não-Patente 1 descreve que os microfluidificadores têm duas vantagens sobre outros métodos de diminuição de um tamanho médio de partícula: os produtos finais não têm contaminantes, e a produção é facilmente graduada.

[00014] Documento de Patente 1: Patente Japonesa Não-Examinada 2003-531162

[00015] Documento de Patente 2: Patente Japonesa Não-Examinada 2005-22989

[00016] Documento de Patente 3: Patente Japonesa Não-Examinada 2007-509148

[00017] Documento de Patente 4: Patente Japonesa Não-Examinada 2007-509153

[00018] Documento de Patente 5: Patente Japonesa No. 3760264

[00019] Documento de Patente 6: Patente Japonesa No. 3750023

[00020] Documento de Não-Patente 1: Kathleen J. Illing, e outros, "Use of Microfluidizer Processing for Preparation of Pharmeceutical Suspensions", Pharm. Tech., outubro de 1996, páginas 78 a 88.

[00021] Documento de Não-Patente 2: "Study on Crystal Transformation of Aripiprazol" Satoshi Aoki, e outros, The Fourth Japan-Korea Symposium on Separation Technology (6 a 8 de outubro de 1996), p.937 a 940

Descrição da Invenção Problemas a serem Resolvidos pela Invenção

[00022] As suspensões preparadas por aripiprazol de suspensão com um tamanho médio de partícula de cerca de 1 a cerca de 10 μm em um veículo aquoso são conhecidas por terem excelentes propriedades de liberação prolongada. A moagem úmida com bola de aripiprazol de preferência tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μm ou menos, mais de preferência de cerca de 95% dos cristais tendo um tamanho de partícula de 100 μm ou menos, é conhecida como um processo para a produção de tais suspensões de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm, como mostrado no Documento de Patentes 3 e 4.

[00023] Entretanto, a produção de aripiprazol bruto tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μm ou menos dos métodos especiais necessários, tal como, um método de cristalização por jato de impacto, para a produção de um fármaco bruto. Durante a etapa de suspender o aripiprazol bruto tendo um tamanho médio de partícula de cerca de 100 μm ou menos em um veículo, a misturação sob vácuo foi necessária.

[00024] Por este motivo, um método de produção tem sido desejado o qual pode empregar pó bruto contendo partículas de aripiprazol com um tamanho de partícula de 100 μm ou mais em uma quantidade de 10% ou mais, de preferência o pó bruto com um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm, particularmente de cerca de 110 μm a 1000 μm, mais de preferência de 200 μm a 400 μm, produzido por cristalização em batelada, sem a necessidade de misturação a vácuo.

[00025] Além disso, o método de moagem úmida com bola tem desvantagens: a fricção de conta pode possivelmente causar contaminação, e os moinhos de bola capazes de esterilização em série não estão atualmente comercialmente disponíveis. Por esse motivo, um método o qual raramente induz a contaminação e emprega um mecanismo de produção capaz de esterilização em série tem sido desejado.

Meios para a Solução dos Problemas

[00026] Os inventores atuais constataram que mesmo quando empregando aripiprazol bruto contendo 10% ou mais de partículas de aripiprazol com um tamanho de partícula de 100 μm ou mais e tendo um tamanho médio de partícula de 20 a 1000 μm, de preferência aripiprazol bruto tendo um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm, particularmente de preferência de 110 μm a 1000 μm, mais de preferência de 200 μm a 400 μm, os problemas acima podem ser resolvidos por executar uma primeira etapa de pulverização empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado tal como um homo mixer de cisalhamento elevado, uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, um moinho de coloide, uma máquina de dispersão ultrassônica, ou um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante tal como um homogeneizador de alta pressão; e ainda executar uma segunda etapa de pulverização empregando um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante tal como um homogeneizador de alta pressão.

[00027] A presente invenção tem sido concluída com base nestas descobertas e outra pesquisa, e fornece o seguinte método de produção:

[00028] Item 1: um método para a produção de uma suspensão de aripiprazol compreendendo as etapas de:(a) combinar o aripiprazol bruto e um veículo para formar uma suspensão primária;(b) submeter a suspensão primária a primeira pulverização para formar uma suspensão secundária; e(c) submeter a suspensão secundária a segunda pulverização para formar uma suspensão final.

[00029] Item 2: o método de acordo com o Item 1, em que na primeira pulverização da etapa (b), a suspensão secundária é formada por pulverização da suspensão primária empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado, uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, um moinho de coloide, uma máquina de dispersão ultrassônica, ou um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante, e na segunda pulverização da etapa (c), a suspensão final é formada por pulverização da suspensão secundária empregando um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante.

[00030] Item 3: o método de acordo com o Item 1 ou 2, em que na primeira pulverização da etapa (b), a suspensão secundária é formada por pulverização da suspensão primária empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado ou uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, e na segunda pulverização da etapa (c), a suspensão final é formada por pulverização da suspensão secundária empregando um homogeneizador de alta pressão.

[00031] Item 4: o método de acordo com o Item 3, em que na etapa (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado em uma pressão de pulverização de 30 a 100 mPa (300 a 1000 bar).

[00032] Item 5: o método de acordo com Item 3 ou 4, em que na etapa (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado em uma pressão de pulverização de 30 a 60 mPa (300 a 600 bar).

[00033] Item 6: o método de acordo com quaisquer dos Itens 3 a 5, em que na etapa (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado em uma temperatura de entrada de 1 a 70°C.

[00034] Item 7: o método de acordo com o Item 1 ou 2, em que na primeira pulverização da etapa (b), a suspensão secundária é formada por pulverização da suspensão primária empregando um homogeneizador de alta pressão, e na segunda pulverização da etapa (c), a suspensão final é formada por pulverização da suspensão secundária empregando um homogeneizador de alta pressão.

[00035] Item 8: o método de acordo com Item 1, 2, ou 7 em que na primeira pulverização da etapa (b), a suspensão secundária é formada por pulverização da suspensão primária empregando o homogeneizador de alta pressão em uma pressão de pulverização de 5 a 20 mPa (50 a 200 bar), e na segunda pulverização da etapa (c), a suspensão final é formada por pulverização da suspensão secundária empregando um homogeneizador de alta pressão em uma pressão de pulverização de 20 a 100 mPa (200 a 1000 bar), em que a diferença entre a pressão de pulverização na etapa (b) e a pressão de pulverização em (c) é de 10 a 90 mPa (100 a 900 bar).

[00036] Item 9: o método de acordo com Item 8, em que na etapa (b), a pressão de pulverização do homogeneizador de alta pressão está na faixa de 5 a 20 mPa (50 a 200 bar), e na etapa (c), a pulverização é executada múltiplas vezes e a pressão de pulverização é elevada de forma gradual na faixa de 20 a 100 mPa (200 a 1000 bar).

[00037] Item 10: o método de acordo com Item 9, em que na etapa (c), a pressão de pulverização final do homogeneizador de alta pressão é de 30 a 60 mPa (300 a 600 bar).

[00038] Item 11: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 7 a 10, em que nas etapas (b) e (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado em uma temperatura de entrada de 1 a 50°C.

[00039] Item 12: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 11, em que o veículo contém pelo menos um agente de suspensão selecionado do grupo consistindo em carboximetil celulose, sais de carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropiletil celulose, hidroxipropilmetil celulose e polivinil pirrolidona.

[00040] Item 13: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 12, em que o aripiprazol bruto contém 10% ou mais de partículas de aripiprazol com um tamanho de partícula de 100 μm ou mais, e tem um tamanho médio de partícula de 20 μm a 1000 μm.

[00041] Item 14: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 13, em que o aripiprazol bruto tem um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm.

[00042] Item 15: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 14, em que o aripiprazol bruto tem um tamanho médio de partícula de 110 μm a 1000 μm.

[00043] Item 16: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 15, em que o aripiprazol bruto tem um tamanho médio de partícula de 200 μm a 400 μm.

[00044] Item 17: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 16, em que o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm.

[00045] Item 18: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 17, em que o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um tamanho médio de partícula de 1 a 5 μm.

[00046] Item 19: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 18, em que o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um tamanho médio de partícula de 2 a 4 μm.

[00047] Item 20: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 19, em que o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um tamanho médio de partícula de 2 a 3 μm.

[00048] Item 21: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 6, compreendendo as etapas de:(I) combinar o aripiprazol bruto estéril com um tamanho médio de partícula de 200 μm a 400 μm e um veículo estéril (de preferência um veículo estéril contendo sal de sódio de carboximetil celulose) para formar uma suspensão primária estéril;(II) submeter a suspensão primária estéril a primeira pulverização empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado ou uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado para formar uma suspensão secundária estéril; e(III) submeter a suspensão secundária estéril a segunda pulverização empregando um homogeneizador de alta pressão para formar uma suspensão final estéril;em que o aripiprazol na suspensão final estéril (em outras palavras, a suspensão estéril desejada de aripiprazol) tem um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm (de preferência de 1 a 5 μm, particularmente de 2 a 4 μm).

[00049] Item 22: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 21, em que o aripiprazol bruto está na forma selecionada do grupo consistindo em mono-hidrato e Cristais de Anidrido B.

[00050] Item 23: o método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 22, ainda compreendendo a etapa de filtração da suspensão final com um filtro tendo uma avaliação de filtração nominal de 10 a 225 μm.

[00051] Item 24: um método para a produção de uma formulação de secagem por congelamento de Hidrato A de Aripiprazol, o método compreendendo as etapas de: resfriar a suspensão produzida pelo método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 23 e contendo Hidrato A de Aripiprazol a -20 a -55°C para congelar a suspensão; e subsequentemente executar a secagem a uma temperatura mais baixa do que cerca de 0°C.

[00052] Item 25: um método para a produção de uma formulação de secagem por congelamento contendo aripiprazol em forma anidrosa, o método compreendendo as seguintes três etapas de:(1) resfriar a suspensão de aripiprazol produzida pelo método de acordo com qualquer um dos Itens de 1 a 23 empregando aripiprazol bruto na forma de um mono-hidrato ou cristais anidrosos a - 20 a -55°C para congelar a suspensão;(2) executar secagem primária a uma temperatura mais baixa do que cerca de 0°C; e(3) executar secagem secundária a uma temperatura mais elevada do que cerca de 0°C.

Efeitos da Invenção

[00053] A presente invenção fornece excelentes efeitos como descrito abaixo.(a) O método para a produção de uma suspensão de aripiprazol de acordo com a presente invenção, o qual compreende duas etapas de pulverização de aripiprazol bruto, é particularmente eficaz quando empregando aripiprazol bruto contendo pelo menos 10% de partículas de aripiprazol tendo um tamanho de partícula de 100 μm ou mais e tendo um tamanho médio de partícula de 20 μm a 1000 μm, de preferência aripiprazol bruto tendo um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm, particularmente de 110 μm a 1000 μm, mais de preferência de 200 μm a 400 μm. Entretanto, independente do tamanho médio de partícula, o método da presente invenção facilmente produz uma suspensão de aripiprazol tendo um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm, de preferência de 1 a 5 μm, mais de preferência de 2 a 4 μm, e mais de preferência de 2 a 3 μm.(b) Por executar duas etapas de pulverização, de acordo com a presente invenção, isto é, uma primeira etapa de pulverização empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado (por exemplo, um homo mixer de cisalhamento elevado), uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, um moinho de coloide, uma máquina de dispersão ultrassônica, ou um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão (por exemplo, um homogeneizador de alta pressão), e uma segunda etapa de pulverização empregando um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão (por exemplo, um homogeneizador de alta pressão), uma suspensão de aripiprazol tendo um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm pode ser preparada, mesmo empregando pó bruto com um grande tamanho médio de partícula, particularmente aripiprazol bruto com um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm obtido por cristalização em batelada, etc. Por esse motivo, ao contrário do Documento de Patente 4, as técnicas de cristalização especiais tipo um método de cristalização por jato de impacto não são necessárias para a preparação de aripiprazol bruto.(c) O método da invenção emprega como aripiprazol bruto estéril, o aripiprazol bruto contendo pelo menos 10% de partículas de aripiprazol tendo um tamanho de partícula de 100 μm ou mais e tendo um tamanho médio de partícula de 20 μm a 1000 μm, de preferência aripiprazol bruto tendo um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm, particularmente de 110 μm a 1000 μm, e mais de preferência de 200 μm a 400 μm, e por esse motivo a etapa de combinação de aripiprazol bruto e de um veículo, a primeira etapa de pulverização e a segunda etapa de pulverização podem ser executadas sem adoção de um processo de misturação a vácuo como empregado no Documento de Patente 3. Isto elimina a possibilidade do o ar do lado de fora misturar-se com a formulação durante a produção da formulação estéril, fornecendo enormes vantagens para um método para a produção de produtos estéreis.(d) Além disso, uma vez que não ocorre desgaste como em um moinho de bola, não existem problemas de contaminação causados por tal desgaste.(e) Passagem breve das partículas grandes, que é um problema em moagem úmida com bola, é menos provavelmente de ocorrer, e por esse motivo uma suspensão homogênea livre de partículas ásperas de aripiprazol é obtida. Como um resultado, a suspensão de Aripiprazol pode ser filtrada com um menor tamanho de poro para a remoção de substâncias estranhas após pulverização, e é vantajoso a partir do ponto de vista do controle de substância estranha.(f) Na produção asséptica em escala comercial, a limpeza no local (CIP) e a esterilização no lugar (SIP) são difíceis no que diz respeito à mecanismos tais como moinhos de bola; entretanto, o mecanismo de produção empregado no método de pulverização (primeira etapa de pulverização e segunda etapa de pulverização) da invenção leva em consideração CIP e SIP. Em consequência, o mecanismo é facilmente mantido estéril por esterilização em série. (g) Quando carboximetil celulose ou um sal do mesmo é selecionado como um agente de suspensão para um veículo no presente método de produção é possível evitar pulverização excessiva em que o tamanho médio de partícula cai abaixo de 1 μm.

Melhor Modo para Executar a Invenção

[00054] O método de produção da presente invenção é descrito em detalhes abaixo.

[00055] Na presente invenção, o termo "tamanho médio de partícula" refere-se ao diâmetro médio do volume como medido por métodos de espalhamento de luz leiser (LLS). A distribuição de tamanho de partícula é medida por métodos de LLS, e o tamanho médio de partícula é calculado a partir da distribuição de tamanho de partícula.Aripiprazol brutoAripiprazol tem a estruturaFórmula 1e é um agente antipsicótico atípico útil no tratamento de esquizofrenia. Tem má solubilidade aquosa (<l μg/ml em temperatura ambiente).

[00056] O fármaco de aripiprazol bruto ou pó bruto podem ter qualquer tamanho médio de partícula e distribuição de tamanho de partícula. De modo geral, é preferível empregar aripiprazol bruto contendo partículas de aripiprazol tendo um tamanho de partícula de 100 μm ou mais em uma proporção de pelo menos 10% e tendo um tamanho médio de partícula de 20 μm a 1000 μm, de preferência aripiprazol bruto tendo um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm, particularmente de 110 μm a 1000 μm, e mais de preferência de 200 μm a 400 μm.

[00057] Além disso, a forma de cristal de aripiprazol bruto não é limitada e várias formas são utilizáveis. Os exemplos das formas de cristal de aripiprazol incluem mono-hidrato descrito no Documento de Não-Patente 2 (na presente especificação, o termo "um mono-hidrato" como tal quer dizer o mono-hidrato descrito no Documento de Não- Patente 2), Hidrato A e Cristais de Anidrido B os quais são descritos no Documento de Patente 5, Cristais de Anidrido C, Cristais de Anidrido D, Cristais de Anidrido E, Cristais de Anidrido F, e Cristais de Anidrido G os quais são descritos no Documento de Patente 6. Em meio destes um mono-hidrato e Cristais de Anidrido B são preferíveis.

[00058] Na presente invenção, por empregar um cristal de mono- hidrato (Documento de Não-Patente 2) como aripiprazol bruto, uma suspensão de Hidrato A (Documento de Patente 5) é obtida pelo método da invenção. Também, por empregar Hidrato A como aripiprazol bruto, uma suspensão de Hidrato A pode ser obtida pelo método da invenção. Os Cristais de Anidrido B (Documento de Patente 5), Cristais de Anidrido C, Cristais de Anidrido D, Cristais de Anidrido E, Cristais de Anidrido F, e Cristais de Anidrido G (Documento de Patente 6) podem, da mesma forma, ser empregados como aripiprazol bruto. Com estes cristais, uma suspensão de aripiprazol em que Hidrato A e aripiprazol anidroso são misturados é obtido. Adicionalmente, Cristais de Anidrido B, Cristais de Anidrido C, Cristais de Anidrido D, Cristais de Anidrido E, Cristais de Anidrido F, ou Cristais de Anidrido G podem ser recristalizados por etanol e água, ou outros mais durante o avanço para desse modo preparar um mono- hidrato, e o mono-hidrato resultante pode ser empregado como aripiprazol bruto.

Veículo

[00059] O veículo empregado na invenção de modo geral inclui: (1) um ou mais agentes de suspensão,(2) água para injeção,(3) opcionalmente um ou mais agentes de volume ou agentes isotônicos,(4) opcionalmente um ou mais tampões, e(5) opcionalmente um ou mais agentes de ajuste de pH.

[00060] O agente de suspensão deve estar presente em uma quantidade na faixa dentre cerca de 0,2 a cerca de 10% em peso, de preferência de cerca de 0,3 a cerca de 5% em peso, mais de preferência de cerca de 0,4 a cerca de 0,9% em peso, com base no peso total da formulação injetável estéril (a suspensão de aripiprazol da invenção). Os exemplos de agentes de suspensão adequados para uso incluem, porém não estão limitados a, um, dois ou mais dos seguintes: carboximetil celulose ou um sal deste (por exemplo, carboximetil celulose de sódio), hidroxipropil celulose, hidroxipropiletil celulose, hidroxipropilmetil celulose, e polivinilpirrolidona, com carboximetil celulose ou um sal dos mesmos, particularmente sal de sódio, sendo preferido. Outros agentes de suspensão adequados para uso no veículo para o aripiprazol incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais, e tensoativos, incluindo tensoativos iônicos e não-iônicos, tais como, cloreto de cetilpiridínio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrana, glicerol, goma de acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool de cetoestearila, cera emulsificante de cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietileno de alquila (por exemplo, éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplo, o Tweens comercialmente disponível (marca registrada); por exemplo, Tween 20 (marca registrada) e Tween 80 (marca registrada) (ICI Specialty Chemicals)); polixietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3350 (marca registrada) e 1450 (marca registrada), e Carbopol 934 (marca registrada) (Union Carbide), brometo de dodecil trimetil amônio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecil sulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropil celuloses (por exemplo, HPC, HPC-SL, e HPC-L), metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não-cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanolamina, álcool de polivinila (PVA), polímero de 4- (1,1,3,3- tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (da mesma forma conhecido como tiloxapol, superione, e triton), poloxâmeros (por exemplo, Pluronics F68 (marca registrada) e F108 (marca registrada), os quais são copolímeros de bloco de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908 (marca registrada), também conhecido como Poloxamine 908 (marca registrada), que é um copolímero de bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno para etileno diamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); um fosfolipídeo carregado tal como dimiristoil fosfatidil glicerol, dioctilsulfosucinato (DOSS); Tetronic 1508 (marca registrada) (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), dialquilésteres de ácido sulfosuccínico de sódio (por exemplo, Aerosol OT (marca registrada), que é um éster dioctil de ácido sulfosuccínico de sódio (American Cyanamid)); Duponol P (marca registrada), que é um lauril sulfato de sódio (DuPont); Tritons X-200 (marca registrada), que é um alquil aril poliéter sulfonato (Rohm and Haas); Crodestas F-110 (marca registrada), que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-10G (marca registrada) ou Surfactant 10-G (marca registrada) (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40 (Croda, Inc.); e SA9OHCO, que é C18H37CH2 (CON (CH3)) -CH2 (CHOH)4 (CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglicamida; n-decil β-D- glicopiranosídeo; n-decil β-D-maltopiranosideo; n-dodecil β-D- glicopiranosídeo; n-dodecil β-D-maltosídeo; heptanoil-Nmetilglicamida; n-heptil-β-D-glicopiranosídeo; n-heptil β-Dtioglicosídeo; n-hexil β-D- glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglicamida; n-nonil β-D- glicopiranosídeo; octanoil-N-metilglicamida; n-octil-β-D- glicopiranosídeo; octil β-D-tioglicopiranosídeo; e similares.

[00061] A maior parte destes agentes de suspensão são conhecidos excipientes farmacêuticos, e são descritos em detalhes nos Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente pela American Pharmaceutical Association e The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986), especificamente incorporados por referência. Os agentes de suspensão estão comercialmente disponíveis e/ ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na técnica.

[00062] Na invenção, é preferível empregar carboximetil celulose ou um sal do mesmo, hidroxipropil celulose, hidroxipropiletil celulose, hidroxipropilmetil celulose, ou polivinilpirrolidona como um agente de suspensão para um veículo. O uso de carboximetil celulose (daqui em diante ocasionalmente referido como "CMC") ou um sal do mesmo (de preferência sal de sódio (daqui em diante ocasionalmente referido como "CMCNa")) particularmente assegura a prevenção de pulverização excessiva em que o tamanho médio de partícula cai abaixo de 1 μm, mesmo quando a pulverização na segunda etapa de pulverização é repetidamente executada ou executada durante um período prolongado.

[00063] A faixa de viscosidade de carboximetil celulose ou o sal de sódio do mesmo pode ser adequadamente selecionada de uma faixa ampla. De modo geral, a viscosidade de uma solução aquosa a 4% a 25°C é de preferência de cerca de 20 a 400 cps, particularmente de cerca de 50 a 200 cps.

[00064] Se desejado, o veículo da presente invenção pode conter agente de volume (também referido como um agente de proteção criogênico/ de liofilização) ou agente isotônico. O agente deve estar presente em uma quantidade na faixa dentre cerca de 1 a cerca de 10% em peso, de preferência dentre cerca de 1,5 a cerca de 8% em peso, mais de preferência dentre cerca de 2 a cerca de 5% em peso, com base no peso total da formulação injetável estéril (a suspensão de aripiprazol da invenção). Os exemplos de agentes de volume ou agentes isotônicos adequados para uso aqui incluem, porém não estão limitados a, um, dois ou mais do seguinte: manitol, sacarose, maltose, xilitol, glicose, amidos, sorbitol, e assim por diante, com manitol sendo preferido para as formulações em que o tamanho médio de partícula é de cerca de 1 mícron ou acima.

[00065] Quando necessário, o veículo da presente invenção pode conter tampão. O tampão deve ser empregado em uma quantidade para ajustar o pH de uma suspensão aquosa de aripiprazol para dentre cerca de 6 a cerca de 8, de preferência de cerca de 7. Para obter um tal pH, o tampão, dependendo do tipo, deve geralmente ser empregado em uma quantidade na faixa dentre cerca de 0,02 a cerca de 2% em peso, de preferência dentre cerca de 0,03 a cerca de 0,1% em peso, com base no peso total da formulação injetável estéril (a suspensão de aripiprazol da invenção). Os exemplos de tampões adequados para uso aqui incluem, porém não estão limitados a, um, dois ou mais do seguinte: fosfato de sódio, fosfato de potássio, ou tampão TRIS, com fosfato de sódio sendo preferido.

[00066] O veículo da invenção pode opcionalmente incluir um agente de ajustamento de pH o qual é empregado em uma quantidade para ajustar o pH da suspensão aquosa de aripiprazol na faixa dentre cerca de 6 a cerca de 7,5, de preferência de cerca de 7, e pode ser um ácido ou base dependendo se o pH da suspensão aquosa do aripiprazol seco por congelamento necessita ser elevado ou baixado para alcançar o pH neutro desejado de cerca de 7. Desse modo, quando o pH necessita ser baixado, um agente de ajustamento de pH acídico tal como ácido hidroclórico ou ácido acético, de preferência ácido hidroclórico, pode ser empregado. Quando o pH necessita ser elevado, um agente de ajustamento de pH básico tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, óxido de magnésio ou hidróxido de magnésio, de preferência hidróxido de sódio, deve ser empregado.

Método de Produção da Invenção

[00067] O método de produção da invenção é descrito abaixo.

[00068] Como descrito acima, a presente invenção fornece um método para a produção de uma suspensão de aripiprazol, o método compreendendo as etapas de:(a) combinar o aripiprazol bruto e um veículo para formar uma suspensão primária;(b) submeter a suspensão primária a primeira pulverização para formar uma suspensão secundária; e(c) submeter a suspensão secundária a segunda pulverização para formar uma suspensão final.

[00069] De acordo com uma modalidade preferida da invenção, nesse ponto é fornecido o seguinte método: Um método para a produção de uma suspensão estéril de aripiprazol em que o aripiprazol tem um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm, de preferência 1 a 5 μm, mais de preferência 2 a 4 μm, mais de preferência de cerca de 2 a 3 μm, o método compreendendo as etapas de:(A) combinar o aripiprazol bruto estéril e um veículo estéril para formar uma suspensão primária estéril;(B) submeter a suspensão primária estéril a primeira pulverização empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado, uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, um moinho de coloide, uma máquina de dispersão ultrassônica, ou um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante, para formar uma suspensão secundária estéril; e(C) submeter a suspensão secundária estéril a segunda pulverização empregando um jato de alta pressão tipo emulsificante máquina de dispersão para formar uma suspensão final estéril.

[00070] Na execução do método para a preparação da suspensão estéril de aripiprazol da invenção, é necessário que tudo seja estéril a fim de que o aripiprazol estéril e um veículo estéril sejam combinados assepticamente para formar uma suspensão estéril.

[00071] Entretanto, quando é possível desempenhar a esterilização após a suspensão de aripiprazol desejada ser obtida, o aripiprazol estéril e o veículo estéril não necessita necessariamente ser empregado no método incluindo as etapas (A), (B) e (C) acima.

(A) Etapa de Combinação de Aripiprazol bruto Estéril e Veículo Estéril para formar uma Suspensão Primária Estéril

[00072] Esta etapa (A) compreende as seguintes etapas (A-1), (A-2) e (A-3).

(A-1) Etapa de Preparação de Aripiprazol bruto Estéril

[00073] Esta etapa tipicamente prepara aripiprazol bruto estéril contendo 10% ou mais de partículas de aripiprazol tendo um tamanho de partícula de 100 μm ou mais e tendo um tamanho médio de partícula de 20 μm a 1000 μm, de preferência aripiprazol bruto estéril tendo um tamanho médio de partícula de mais do que 100 μm, particularmente de preferência de 110 μm a 1000 μm, mais de preferência de 200 μm a 400 μm.

[00074] O método para esterilização de aripiprazol bruto não é limitado, e pode ser selecionado de um número de métodos incluindo cristalização asséptica, esterilização em autoclave, esterilização a gás, e esterilização por radiação. Entre eles, a cristalização asséptica é preferida.

[00075] A cristalização asséptica é um processo em que uma solução preparada por dissolver aripiprazol em um solvente é esterilizada por esterilização por filtração etc., e em seguida a cristalização é executada. Um número de tais processos, tal como um método de cristalização contínua ou um método de cristalização em batelada, pode ser empregado sem limitação.

[00076] Esterilização em autoclave, esterilização a gás, ou esterilização por radiação pode ser administradas de acordo com os métodos convencionais que podem esterilizar o aripiprazol.

[00077] A forma cristalina de aripiprazol estéril é conhecida por existir na forma de mono-hidrato, Hidrato A, Cristais de Anidrido B, Cristais de Anidrido C, Cristais de Anidrido D, Cristais de Anidrido E, Cristais de Anidrido F, e Cristais de Anidrido G, etc., todos os quais podem ser empregados na formulação da presente invenção. Em meio destes mono-hidrato e Cristais de Anidrido B são mais preferíveis.

(A-2) Etapa de Preparação de um Veículo Estéril para o Aripiprazol bruto Estéril

[00078] Um veículo para o aripiprazol bruto estéril é preparado por uniformemente dissolver o agente de suspensão acima mencionado, e opcionalmente um agente de volume ou um agente isotônico, um tampão, e um agente de ajustamento de pH em água para injeção, e esterilizando a solução de veículo resultante.

[00079] O método para a esterilização da solução de veículo não é limitada, porém é de preferência filtração com um filtro. O tamanho do poro do filtro é de preferência de cerca de 0,2 μm.

(A-3) Etapa de Combinação do Aripiprazol Estéril e o Veículo Estéril para formar uma Suspensão Primária Estéril

[00080] O aripiprazol bruto estéril e o veículo estéril são assepticamente misturados para formar uma suspensão primária estéril. O processo de misturação asséptica não é limitado uma vez que é uma técnica de agitação asséptica conhecida, tal como um método de misturação asséptica empregando um dispositivo de agitação mecânica com uma hélice. As condições no tempo de misturação não estão limitadas. Por exemplo, condições preferíveis de agitação são tais que as partículas do pó são misturadas em um veículo sem espumação.

[00081] A concentração do aripiprazol bruto estéril a ser dispersa no veículo estéril pode ser adequadamente selecionada de uma faixa ampla, porém de modo geral é de cerca de 10 a 400 mg/ml, de preferência de 50 a 250 mg/ml, mais de preferência de cerca de 100 mg/ml.

[00082] O procedimento de misturação na etapa (A-3) pode ser executado sob pressão ordinária (pressão atmosférica) ou pressão aumentada. Ao contrário de no Documento de Patente 3, não existe a necessidade de adotar vácuo ou condições de pressão reduzida. Sob a pressão aumentada, de modo geral, o procedimento de misturação é de preferência executada em uma pressão manométrica de cerca de 0 a 0,3 MPa. As condições preferida de temperatura na etapa (A-3) é de cerca de 5 a 80°C, particularmente de cerca de 10 a 40°C. Ao contrário de no Documento de Patente 1, não existir a necessidade de empregar temperaturas em ou acima do ponto de fusão de aripiprazol bruto.

(B) Etapa de Submissão da Suspensão Primária Estéril a Primeira Pulverização Empregando uma Máquina de Pulverização de Cisalhamento Elevado (por exemplo, Homo mixer de Cisalhamento Elevado), uma Máquina de Dispersão a qual aplica Força de cisalhamento a um Material a ser Processado, um Moinho de Coloide, uma Máquina de Dispersão Ultrassónica, ou um Jato de Alta Pressão Tipo Máquina de Dispersão Emulsificante (por exemplo, Homogeneizador de Alta Pressão) para formar uma Suspensão Secundária Estéril

[00083] O tamanho de partícula do aripiprazol é reduzido a um nível desejado por uma primeira etapa de pulverização. Os exemplos de máquinas de pulverização empregadas na primeira etapa de pulverização incluem aquelas as quais podem adequadamente produzir partículas tendo um tamanho de partícula-alvo, tal como uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado, uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, um moinho de coloide, uma máquina de dispersão ultrassônica (máquina de pulverização), ou um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante (por exemplo, homogeneizador de alta pressão). Uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado ou uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, são de preferência empregadas. Tal como máquinas de pulverização de cisalhamento elevado, por exemplo, um homo mixer de cisalhamento elevado, vários produtos comerciais estão disponíveis, tal como "Clearmix" (marca comercial, produzido por M-Technique Co., Ltd.). Entretanto, não estão limitados uma vez que são máquinas de pulverização de cisalhamento elevado as quais são à prova de ar e livre de espumação.

[00084] As condições sob as quais a pulverização é executada empregando um homo mixer de cisalhamento elevado pode ser tal que um tamanho de partícula-alvo pode ser adequadamente obtido. O tamanho de partícula-alvo pode ser tal que a trajetória do fluxo de um homogeneizador empregado na segunda etapa de pulverização subsequente não é obstruída. As condições típicas podem ser tal que o tamanho médio de partícula é reduzido a cerca de 5 a 100 μm, de preferência de 5 a 50 μm.

[00085] Na primeira etapa de pulverização, a pulverização é de preferência executada empregando o mecanismo acima mencionado em uma velocidade circunferencial da lâmina giratória (rotor) de tipicamente 5 a 50 m/s, de preferência de 10 a 40 m/s, e mais de preferência de cerca de 15 a 35 m/s. É particularmente eficaz operar uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado, tal como um homo mixer de cisalhamento elevado (por exemplo, aqueles disponível sob a marca comercial de Clearmix), em uma tal velocidade circunferencial. Por exemplo, as suspensões secundárias com um tamanho médio de partícula de 10 a 20 μm foram obtidas de uma suspensão primária (4L, escala de laboratório) submetido a uma primeira pulverização empregando um Clearmix CLM-1.5S em uma velocidade circunferencial de 28,3 m/s, assim como de suspensões primárias (40L, graduação) submetidas a uma primeira pulverização empregando um Clearmix CLM-9S ou Clearmix CLM-15S em uma velocidade circunferencial de 28,3 m/s.

[00086] As condições de temperatura na etapa (B) são de cerca de 5 a 80°C, particularmente de cerca de 10 a 40°C.

[00087] No lugar do homo mixer de cisalhamento elevado, uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser disperso, em outras palavras, um mecanismo de dispersão que exerce força de cisalhamento as partículas de aripiprazol durante o processamento, pode ser empregado. Vários produtos comerciais estão disponíveis como tais máquinas de dispersão, incluindo uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado (marca comercial: "T-50 Basic" produzida por IKA Japan, Inc.). As condições para pulverização por estas máquinas de dispersão podem ser tais que um tamanho de partícula-alvo pode ser adequadamente obtido. O tamanho de partícula-alvo pode ser tal que a trajetória do fluxo de um homogeneizador empregado na segunda etapa de pulverização subsequente não é obstruída. As condições típicas podem ser tal que o tamanho médio de partícula é reduzido a cerca de 5 a 100 μm, de preferência de 5 a 50 μm.

[00088] Os moinhos de coloide, máquina de dispersão ultrassônica (máquina de pulverização) ou jato de alta pressão tipo máquinas de dispersão emulsificante podem da mesma forma ser empregadas sob substancialmente as mesmas condições como mencionado acima.

[00089] A pulverização na etapa (B) pode ser administrada sob pressão ordinária (pressão atmosférica) ou pressão aumentada. Ao contrário de no Documento de Patente 3, não existe a necessidade de adotar vácuo ou condições de pressão reduzida. Sob pressão aumentada, de modo geral, o procedimento de misturação é de preferência executado em uma pressão manométrica de cerca de 0 a 0,3 MPa.

(C) Etapa de Submissão da Suspensão Secundária Estéril a Segunda Pulverização Empregando um Jato de Alta Pressão Tipo Máquina de Dispersão Emulsificante (por exemplo, Homogeneizador de Alta Pressão) para formar uma Suspensão Final estéril

[00090] O tamanho de partícula do aripiprazol é reduzido a um nível desejado por uma segunda etapa de pulverização. Os exemplos de máquinas de pulverização empregados na segunda etapa de pulverização incluem um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante a qual trata líquidos do processo sob alta pressão. Um jato de alta pressão preferido tipo máquina de dispersão emulsificante é um homogeneizador de alta pressão em que o líquido do processo pressurizado por bomba é ejetado como uma corrente de jato em alta pressão por ajustamento uma válvula especialmente projetada em uma seção de ejetamento. Os modelos típicos deste tipo inclui EmulsiFlex (produzido por Avestin) e homogeneizadores de alta pressão produzidos por APV, NIRO SOAVI, ou Sanwa Machine Co., Inc. Outras máquinas de dispersão podem da mesma forma ser empregadas em que o os líquidos do processo são passados em alta pressão através dos orifícios de várias formas dispostas em tal uma direção que os líquidos do processo colidem uns com os outros. Os modelos típicos deste tipo incluem Microfluidizer (produzido por Microfluidics), Starburst (Sugino Machine Ltd.), e Nanomizer (Yoshida Kikai Co., Ltd.), etc.

[00091] A pressão de pulverização do homogeneizador de alta pressão é de preferência de cerca de 30 a 100 mPa (300 a 1000 bar), mais de preferência de cerca de 30 a 60 mPa (300 a 600 bar). A temperatura de entrada do homogeneizador de alta pressão pode ser adequadamente selecionada de uma faixa ampla, porém é de modo geral de cerca de 1 a 70°C, de preferência de cerca de 5 a 40°C.

[00092] Por executar a segunda etapa de pulverização sob as condições acima, o tamanho médio de partícula do aripiprazol na suspensão final é de preferência ajustada a cerca de 1 a 10 μm, de preferência 1 a 5 μm, mais de preferência de 2 a 4 μm, mais de preferência de 2 a 3 μm. A suspensão de aripiprazol tendo um tamanho médio de partícula de 2 a 3 μm é útil porque tem um excelente perfil de absorção e não suporta sedimentação durante o processo de fabricação.

[00093] A segunda etapa de pulverização da etapa (C) pode ser executada por passar a suspensão através de um homogeneizador de alta pressão múltiplas vezes. Em um tal caso, o método de passagem discreta e o método de recirculação podem ser empregados, produzindo resultados similares (vide os Exemplos 1-5 e o Exemplo 6 descritos mais tarde). Ambos os sistemas podem da mesma forma ser combinados (vide o Exemplo 7, descrito mais tarde).

[00094] O método de passagem discreta especificamente refere-se a um método em que uma suspensão é processada por passar porções da suspensão através de, por exemplo, um homogeneizador de alta pressão até todas as porções destas serem processadas enquanto recuperam a suspensão processada. Quando a suspensão é processada múltiplas vezes por método de passagem discreta, a suspensão recuperada é processada por porções de passagem da suspensão recuperada através de um homogeneizador de alta pressão até todas as porções dos mesmos serem processadas enquanto recuperam a suspensão processada, e este procedimento é repetido.

[00095] O método de recirculação especificamente refere-se a um método em que um tanque ou vaso contendo uma suspensão, ligado à entrada de, por exemplo, um homogeneizador de alta pressão, é da mesma forma ligado à saída do homogeneizador através de uma linha de reciclo, e a suspensão no tanque ou no vaso é continuamente processada pelo homogeneizador, sem ser recuperada, a fim de que a suspensão processada seja reciclada através da linha de reciclo para o tanque ou vaso em que é misturada com suspensão não processada, e a mistura é continuamente passada através do homogeneizador, e desse modo a suspensão é processada com recirculação.

[00096] A pulverização na etapa (C) não requer vácuo ou condições de pressão reduzida, ao contrário de no Documento de Patente 3.

[00097] Quando um homogeneizador de alta pressão é empregado em ambas a primeira e a segunda etapa de pulverizações, as etapas (B) e (C) do método de produção compreendendo as etapas da invenção acima mencionadas (A) a (C) são de preferência executadas como mostrado nas seguintes etapas (BB) e (CC), respectivamente.

Etapa (BB)

[00098] A etapa (BB) da invenção é uma primeira etapa de pulverização em que a suspensão primária estéril obtida na etapa (A) é pulverizada empregando um homogeneizador de alta pressão em uma pressão de pulverização de 5 a 20 mPa (50 a 200 bar), de preferência de 7 a 15 mPa (70 a 150 bar), para obter uma suspensão secundária. Foi constatado que esta etapa, quando adotada, resolve o problema de entupimento mencionado acima.

[00099] Em outras palavras, o uso do homogeneizador de alta pressão em uma pressão de pulverização na faixa de 5 a 20 mPa (50 a 200 bar), de preferência de 7 a 15 mPa (70 a 150 bar), previne o entupimento da trajetória do fluxo do homogeneizador de alta pressão.

[000100] A temperatura de entrada do homogeneizador de alta pressão pode ser adequadamente selecionada de uma faixa ampla, porém de modo geral é de cerca de 1 a 50°C, de preferência de cerca de 5 a 40°C.

[000101] Uma suspensão secundária estéril é obtida deste modo.

Etapa (CC)

[000102] A etapa (CC) da invenção é uma segunda etapa de pulverização em que a suspensão secundária estéril obtida na etapa (BB) é pulverizada empregando um homogeneizador de alta pressão em uma pressão de pulverização de 20 a 100 mPa (200 a 1000 bar) para obter uma suspensão final estéril. Esta etapa fornece uma suspensão de aripiprazol tendo o tamanho médio de partícula desejado de 1 a 10 μm, de preferência de 1 a 5 μm, mais de preferência de 2 a 4 μm, mais de preferência de cerca de 2,5 μm.

[000103] Na etapa (CC), a pressão de pulverização do homogeneizador de alta pressão necessita ser aumentada, comparada com a pressão de pulverização na etapa (BB). De modo geral, a pressão de pulverização na etapa (CC) é de preferência mais elevada do que aquela da etapa (BB) por cerca de 10 a 90 mPa (100 a 900 bar), particularmente de cerca de 20 a 50 mPa (200 a 500 bar).

[000104] A pressão de pulverização preferida do homogeneizador de alta pressão na etapa (CC) é de 20 a 100 mPa (200 a 1000 bar), particularmente de cerca de 30 a 60 mPa (300 a 600 bar).

[000105] Da mesma forma, quando a pulverização é executada múltiplas vezes na etapa (CC), a pressão de pulverização pode ser aumentada de forma gradual na faixa de 20 a 100 mPa (200 a 1000 bar). Neste caso, a pressão final é de preferência de cerca de 30 a 100 mPa (300 a 1000 bar), mais de preferência de cerca de 30 a 60 mPa (300 a 600 bar).

[000106] A temperatura de entrada do homogeneizador de alta pressão é adequadamente selecionada de uma faixa ampla, porém é de modo geral de cerca de 1 a 50°C, de preferência de cerca de 5 a 40°C.

[000107] A segunda etapa de pulverização da etapa (CC) pode ser executada por passar a suspensão através de um homogeneizador de alta pressão múltiplas vezes. O método de passagem discreta e um método de recirculação mencionados acima podem ser empregados, produzindo resultados similares. Ambos os métodos podem da mesma forma ser combinados.

[000108] A pulverização na etapa (CC) não requer vácuo ou condições de pressão reduzida, ao contrário de no Documento de Patente 3.

[000109] Na invenção, é possível desempenhar limpeza e esterilização das superfícies as quais são expostas aos líquidos, das máquinas empregadas na invenção, tal como uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado, uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, um moinho de coloide, uma máquina de dispersão ultrassônica, e um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante, por conduzir limpeza no local (CIP) e esterilização no lugar (SIP). A esterilização em série é da mesma forma possível. A CIP pode ser executada empregando água, água quente, água alcalina, água acídica, ou solvente orgânico, com adição opcional de um ou mais agentes de limpeza convencionalmente empregados, tais como detergentes alcalinos, detergentes neutros e detergentes acídicos. A SIP pode ser executada empregando vapor puro, água de alta temperatura de alta pressão, etc.

[000110] Desse modo, uma suspensão estéril de aripiprazol em que o aripiprazol tem um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm é obtido por assepticamente pulverizar, na etapa (b), uma suspensão primária estéril de aripiprazol produzida na etapa (a) empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado (tal como, um homo mixer de cisalhamento elevado), uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, um moinho de coloide, uma máquina de dispersão ultrassônica, ou um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante (tal como, um homogeneizador de alta pressão), cujas superfícies expostas aos líquidos tenham sido esterilizadas, para formar uma suspensão secundária estéril, e assepticamente pulverizar a suspensão secundária estéril resultante na etapa (c) empregando um jato de alta pressão tipo máquina de dispersão emulsificante (tal como, um homogeneizador de alta pressão), cujas superfícies expostas aos líquidos tenham sido esterilizadas.

Suspensão Aquosa de Aripiprazol

[000111] O aripiprazol na suspensão aquosa de aripiprazol produzido pelo método de produção da invenção tem um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm, de preferência de 1 a 5 μm, mais de preferência de 2 a 4 μm, mais de preferência de cerca de 2 a 3 μm.

[000112] De acordo com o método de produção da invenção, não importa quão grande é o tamanho médio de partícula de aripiprazol bruto, o tamanho médio de partícula de aripiprazol na suspensão finalmente obtido é controlado na faixa acima. Por esse motivo, o método tem grandes vantagens: existem poucas restrições na produção de pó bruto estéril; quando empregando pó bruto com um tamanho de partícula grande, entrada de bolha de ar raramente ocorre durante a preparação da suspensão, e o processo de desespumação é fácil; não existe a necessidade de pressão reduzida, e a possibilidade de contaminação do ar do lado de fora é significantemente diminuída.

[000113] De acordo com o método de produção da invenção, uma suspensão final homogênea livre das partículas ásperas de aripiprazol pode ser produzida, e por esse motivo, a suspensão final obtida (em outras palavras, a suspensão de aripiprazol desejada) pode ser filtrada para remoção de substâncias estranhas, se assim desejado. O filtro a ser empregado tem um tamanho do poro tal que o filtro tem uma avaliação de filtração nominal de 10 a 225 μm, de preferência de 20 a 70 μm. Por esse motivo, o método de produção da invenção pode ainda compreender a etapa de filtração da suspensão final obtida na etapa (c) com um filtro tendo uma avaliação de filtração nominal de 10 a 225 μm.

[000114] A suspensão final resultante (em outras palavras, a suspensão de aripiprazol desejada) de preferência tem uma concentração de aripiprazol de cerca de 10 a 400 mg/ml, mais de preferência de cerca de 50 a 250 mg/ml, mais de preferência de 100 mg/ml.

[000115] A suspensão estéril de aripiprazol obtida pelo método de produção da invenção é administrada, por exemplo, intramuscularmente e subcutaneamente, como formulação para injeção.

Método para a Produção de Formulação de Secagem por Congelamento

[000116] A suspensão estéril de aripiprazol obtida pelo método acima mencionado pode ser secado por congelamento para produzir uma formulação de secagem por congelamento.

[000117] Mais especificamente, a suspensão final de aripiprazol pode ser secada por congelamento em uma formulação de secagem por congelamento de uma forma polimórfica desejada (um anidrato, Hidrato A, ou uma mistura dos mesmos). Para obter-se uma formulação de secagem por congelamento de Hidrato A de Aripiprazol, um mono-hidrato ou Hidrato A é empregado como aripiprazol bruto, e a suspensão de Hidrato A obtida pelo método da invenção é submetida ao seguinte ciclo de secagem por congelamento.

[000118] O ciclo de secagem por congelamento compreende resfriar a suspensão de -20°C a -55°C em uma taxa de resfriamento adequada para congelar a suspensão, e executar uma tapa de secagem a uma temperatura abaixo de em torno de 0°C (de preferência em torno de 0°C a -15°C) sob um vácuo adequado (por exemplo, de cerca de 1 a 100 Pa) e para uma duração adequada (por exemplo até a formulação de secagem por congelamento ser obtida; tipicamente durante cerca de 10 a 100 horas).

[000119] Se uma formulação de secagem por congelamento contendo aripiprazol na forma anidrosa for desejada, o aripiprazol na forma de um mono-hidrato ou de cristais anidrosos é empregado como o aripiprazol bruto, e a suspensão obtida pelo método da invenção é submetida ao seguinte ciclo de secagem por congelamento. O ciclo de secagem por congelamento compreende as três etapas (congelamento, secagem primária, secagem secundária). Especificamente, o ciclo de secagem por congelamento compreende resfriar a suspensão de -20°C a -55°C em uma taxa de resfriamento adequada para congelar a suspensão; executar a secagem primária em uma temperatura abaixo de em torno de 0°C (de preferência em torno de 0°C a -20°C) sob um vácuo adequado (por exemplo, de cerca de 1 a 100 Pa) e durante uma duração adequada (tipicamente durante cerca de 10 a 100 horas); e executar a secagem secundária em uma temperatura acima de em torno de 0°C (de preferência de 0°C a 60°C) sob um vácuo adequado (por exemplo, de cerca de 0,1 a 20 Pa) e durante uma duração adequada (por exemplo, até a formulação seca congelada ser obtida; tipicamente durante cerca de 10 a 100 horas).

[000120] A formulação de secagem por congelamento desse modo produzida pode ser facilmente reconstituída em uma suspensão de aripiprazol desejada empregando água para injeção imediatamente antes da administração. Por esse motivo, a formulação de secagem por congelamento é útil como uma formulação imediatamente preparada antes do uso. Mesmo por um método de reconstituição tão simples quanto a adição de água para injeção à formulação e agitando a mistura à mão, uma suspensão homogênea de aripiprazol pode ser obtida.

Exemplos

[000121] Os exemplos são fornecidos abaixo para descrever a presente invenção em mais detalhes.

[000122] Em cada exemplo, o tamanho médio de partícula é o diâmetro médio do volume medido com um analisador de tamanho de partículas por difração de espalhamento de luz leiser (LLS) (analisador de tamanho de partículas por difração a leiser SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os termos "10% de diâmetro", "50% de diâmetro", e "90% de diâmetro" referem-se a, na distribuição de tamanho de partícula, diâmetro da partícula do ponto em que a curva de distribuição de integração (%) cruza-se com 10% do valor do valor integrado, diâmetro da partícula do ponto na interseção com 50% do valor, e diâmetro da partícula do ponto na interseção com 90% do valor, respectivamente. As condições de avaliação são como segue. Média: água; índice refrativo: de 2,00 a 0,20i; célula: célula de fluxo.

[000123] Em cada exemplo, ambas as etapas de preparação de um veículo e combinação de aripiprazol bruto e o veículo para formar uma suspensão primária foram executados à temperatura ambiente (de 20 a 30°C), a menos que especificado de outra forma. A primeira etapa de pulverização para pulverização da suspensão primária foi executada de 20 a 45°C, a menos que especificado de outra forma.

[000124] O homogeneizador de alta pressão empregado em cada exemplo é um homogeneizador de alta pressão comercialmente disponível (marca comercial "PANDA 2K Type", fabricado por NIRO SOAVI).

Exemplo 1(a) Carboximetil celulose de sódio (18,30 g), 91,52 g de manitol, e 1,63 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidas em água purificada. O peso total foi de 2059,2 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L, e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000125] No filtrado resultante (1872 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 258 μm; 10% de diâmetro = 99 μm; 50% de diâmetro = 280 μm; 90% de diâmetro = 609 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000126] O procedimento de dispersão para a preparação da suspensão primária foi administrado por empregar um Three-One Motor (produzido por HEIDON) para agitação com lâminas de 100 mm de diâmetro de cerca de 200 a 400 rpm. (O mesmo aplica-se aos seguintes exemplos, a menos que de outra forma observado.)(b) A suspensão primária foi pulverizada com um homo mixer de cisalhamento elevado (marca comercial: "Clearmix (CLM- 1.5S)", produzido por M Technique Co., Ltd.) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.(c) A suspensão secundária obtida foi resfriada ou aquecida a fim de manter a temperatura de entrada em cerca de 10°C, de cerca de 20°C, de cerca de 40°C, e de cerca de 60°C. A suspensão foi pulverizada por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) pelo método de passagem discreta.

[000127] O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 1

[000128] A tabela 1 revela o seguinte:(i) Mesmo quando o mono-hidrato de aripiprazol brutoproduzido por cristalização em batelada foi empregado, a passagem da suspensão uma vez através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) a uma temperatura de entrada de 10 a 60°C na segunda pulverização (etapa (c)) permitiu a preparação de uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm.(ii) Passagem da suspensão 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) a uma temperatura de entrada de 10 a 60°C na segunda pulverização (etapa (c)) permitindo a preparação de uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de cerca de 2 a 4 μm.(iii) Passagem da suspensão 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) a uma temperatura de entrada de 10 a 40°C na segunda pulverização (etapa (c)) permitindo a preparação de uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de cerca de 2 a 3 μm.

[000129] Isto mostra que uma suspensão com o tamanho médio de partícula desejado (de 1 a 10 μm, de preferência de 1 a 5 μm, mais de preferência de 2 a 4 μm) é obtida mesmo pelo uso de pó bruto com um grande tamanho médio de partícula, que é um dos efeitos da presente invenção.

[000130] Os mesmo resultados como acima são obtidos mesmo empregando aripiprazol bruto estéril e um veículo estéril. O mesmo aplica-se aos seguintes exemplos.

Exemplo 2

[000131] Carboximetil celulose de sódio (45,76 g), 228,80 g de manitol, e 4,07 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidas em água purificada. O peso total foi de 5148 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L, e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000132] No filtrado resultante (1872 g), mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 239 μm; 10% de diâmetro = 99 μm; 50% de diâmetro = 276 μm; 90% de diâmetro = 632 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000133] A suspensão primária foi pulverizada com Clearmix (CLM- 1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000134] A suspensão secundária obtida foi resfriada a fim de manter a temperatura de entrada a cerca de 20°C, e pulverizada por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 30 mPa (300 bar), 60 mPa (600 bar), e 100 mPa (1000 bar) pelo método de passagem discreta. O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizada uma vez e pulverizada 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 2

[000135] A tabela 2 indica o seguinte:(i) Mesmo quando o mono-hidrato de aripiprazol brutoproduzido por cristalização em batelada foi empregado, a passagem da suspensão uma vez através de um homogeneizador de alta pressão de 30 a 100 mPa (300 a 1000 bar) permitindo a preparação de uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de 1 a 10 μm.(iv) A passagem da suspensão 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão de 30 a 100 mPa (300 a 1000 bar) permitindo a preparação de uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de 2 a 3 μm.(v) i) A preparação de uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de 2 a 3 μm é da mesma forma possível a 100 mPa (1000 bar). Entretanto, a suspensão de aripiprazol desejada pode ser eficientemente obtida de 30 a 60 mPa (300 a 600 bar).

Exemplo 3

[000136] Carboximetil celulose de sódio (45,76 g), 228,80 g de manitol, e 4,07 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidas em água purificada. O peso total foi de 5148 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm. Duas espécies de carboximetil celulose de sódio com uma viscosidade de 93 cps (4% de solução aquosa, 25°C) e 187 cps (4% de solução aquosa, 25°C) foram empregadas.

[000137] No filtrado resultante (1872 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto empregado para estudar carboximetil celulose de sódio com uma viscosidade de 93 cps = 258 μm; 10% de diâmetro = 99 μm; 50% de diâmetro = 280 μm; 90% de diâmetro = 609 μm; tamanho médio de partícula do pó bruto empregado para estudar o carboximetil celulose de sódio com uma viscosidade de 187 cps = 239 μm; 10% de diâmetro = 99 μm; 50% de diâmetro = 276 μm; 90% de diâmetro = 632 μm) foi disperso para formar suspensões primárias.

[000138] Cada uma das suspensões primárias foi pulverizada com Clearmix (CLM-1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, as suspensões secundárias foram obtidas.

[000139] As suspensões secundárias obtidas foram resfriadas a fim de manter a temperatura de entrada em cerca de 20°C, e pulverizadas por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) pelo método de passagem discreta. O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo. Tabela 3

[000140] A tabela 3 indica que a diferença na viscosidade de CMCNa não influencia a pulverização.

Exemplo 4

[000141] Carboximetil celulose de sódio (33,28 g), 166,40 g de manitol, e 2,96 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidas em água purificada. O peso total foi de 3744 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000142] No filtrado resultante (1872 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 386 μm; 10% de diâmetro = 118 μm; 50% de diâmetro = 356 μm; 90% de diâmetro = 1640 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária. O procedimento de dispersão para a preparação da suspensão primária foi administrado por empregar um Three-One Motor (produzido por HEIDON) para agitação com lâminas de 50 mm de diâmetro de cerca de 700 a 800 rpm.

[000143] A suspensão primária foi pulverizada com Clearmix (CLM-1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000144] Sem controle da temperatura, a suspensão secundária obtida foi pulverizada por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) pelo método de passagem discreta. O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 4

[000145] A tabela 4 mostra que mesmo sem controlar a temperatura de entrada, uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de cerca de 3 a 5 μm pode ser preparada. Quando controlada a temperatura de entrada, uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de menos do que 3 mícrons pode ser obtido (vide os exemplos 1 e 2).

Exemplo 5

[000146] Carboximetil celulose de sódio (45,76 g), 228,80 g de manitol, e 4,07 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidas em água purificada. O peso total foi de 5148 g. Carboximetil celulose de sódio com uma viscosidade de 93 cps (4% de solução aquosa, 25°C) e 187 cps (4% de solução aquosa, 25°C) foram empregados para a preparação. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000147] No filtrado resultante (1872 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 239 μm; 10% de diâmetro = 99 μm; 50% de diâmetro = 276 μm; 90% de diâmetro = 632 μm) foi disperso para formar suspensões primárias.

[000148] As suspensões primárias foram pulverizadas com Clearmix (CLM-1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, as suspensões secundárias foram obtidas.

[000149] As suspensões secundárias obtidas foram resfriadas a fim de manter a temperatura de entrada em cerca de 20°C, e pulverizadas por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 30 mPa (300 bar) pelo método de passagem discreta.

[000150] O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 5

[000151] A tabela 5 revela que na segunda etapa de pulverização, mesmo através da pressão de pulverização do homogeneizador de alta pressão é de 300 bar, a diferença na viscosidade de CMCNa não afeta a pulverização, como no exemplo 3.

Exemplo 6

[000152] Carboximetil celulose de sódio (183 g), 915 g de manitol, e 16,3 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidas em água purificada. O peso total foi de 20592 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000153] No filtrado resultante (18720 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (2080 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 246 μm; 10% de diâmetro = 103 μm; 50% de diâmetro = 260 μm; 90% de diâmetro = 548 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000154] A suspensão primária foi pulverizada com Clearmix (CLM- 9S) a 5700 rpm durante 2,1 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000155] A suspensão secundária obtida (500 ml) foi recirculada através de um homogeneizador de alta pressão, e resfriada à saída do homogeneizador de alta pressão para ajustar a temperatura de entrada de cerca de 15°C a cerca de 25°C. A suspensão foi pulverizada durante 32,5 minutos a uma pressão de pulverização de 50 mPa (500 bar), enquanto sendo descarregada do homogeneizador de alta pressão em uma taxa de 155 ml/min.

[000156] O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas durante 3,25 minutos e 32,5 minutos foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 6

[000157] A tabela 6 mostra que a pulverização desejada é da mesma forma possível pelo método de recirculação, tipo pulverização pelo método de passagem discreta como empregado nos exemplos 1 a 5. Adicionalmente, é visto que mesmo quando a pulverização pelo método de recirculação é repetidamente executada durante um longo tempo, o tamanho médio de partícula não cai abaixo de 1 μm.

Exemplo 7

[000158] Carboximetil celulose de sódio (45,76 g), 228,80 g de manitol, e 4,07 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidos em água purificada. O peso total foi de 5148 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm .

[000159] No filtrado resultante (1872 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 256 μm; 10% de diâmetro = 109 μm; 50% de diâmetro = 272 μm; 90% de diâmetro = 566 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000160] A suspensão primária foi pulverizada empregando Clearmix (CLM-1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000161] A suspensão secundária obtida (500 ml) foi resfriada a fim de manter a temperatura de entrada a cerca de 20°C, e pulverizada por passar quatro vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 50 mPa (500 bar). Subsequentemente, a suspensão foi circulada através de um homogeneizador de alta pressão, e resfriada à saída do homogeneizador de alta pressão para ajustar a temperatura de entrada em cerca de 20°C. A suspensão foi ainda pulverizada pelo método de recirculação durante 42 minutos em uma pressão de pulverização de 50 mPa (500 bar), enquanto sendo descarregada em uma taxa de 155 ml/min.

[000162] O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez, pulverizadas quatro vezes pelo método de passagem discreta, e pulverizadas quatro vezes pelo método de passagem discreta e ainda pulverizada durante 42 minutos pelo método de recirculação foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo. Tabela 7

[000163] A tabela 7 mostra que o método de passagem discreta pode ser combinado com o método de recirculação.

[000164] Além disso, mesmo quando a pulverização de recirculação é repetidamente executada durante um longo tempo, o tamanho médio de partícula não cai abaixo de 1 μm.

Exemplo 8

[000165] Carboximetil celulose de sódio (450 g), 2250 g de manitol, 40 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio, e 160 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L foram dissolvidos em água purificada. O peso total foi de 50625 g. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 μm. No filtrado (748,8 g), o mono- hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (83,2 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 256 μm; 10% de diâmetro = 109 μm; 50% de diâmetro = 272 μm; 90% de diâmetro = 566 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000166] A suspensão primária foi pulverizada com uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado (marca comercial: "T-50 Basic", produzido por IKA Japan, Inc.) empregando um eixo disponível sob o nome genérico de gerador de eixo (marca comercial: "S50N-G45G", produzido por IKA Japan, Inc.) a 6400 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000167] A suspensão secundária obtida foi resfriada a fim de manter a temperatura de entrada a cerca de 20°C, e pulverizada cinco vezes no total de passagem através de um homogeneizador de alta pressão uma vez a 30 mPa (300 bar) e quatro vezes a 50 mPa (500 bar) pelo método de passagem discreta. O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas cinco vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 8

[000168] A tabela 8 indica que quaisquer máquinas de pulverização podem ser empregadas para a primeira pulverização uma vez que tenha alguma intensidade de força de cisalhamento para pulverizar pó bruto. Não somente os homo mixeres de cisalhamento elevado acima mencionado (por exemplo, Clearmix) porém da mesma forma máquinas de dispersão (por exemplo, "T-50 Basic", produzida por IKA Japan, Inc.) são utilizáveis.

Exemplo 9

[000169] Carboximetil celulose de sódio (450 g), 2250 g de manitol, 40 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio, e 160 g de uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L foram dissolvidos em água purificada. O peso total foi de 50625 g. A solução foi filtrada através de um filtro de 0,2 μm. No filtrado (748.8 g), o mono- hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (83,2 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 256 μm; 10% de diâmetro = 109 μm; 50% de diâmetro = 272 μm; 90% de diâmetro = 566 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000170] A suspensão primária foi resfriada a fim de manter a temperatura de entrada a cerca de 20°C, e pulverizada seis vezes no total pelo método de passagem discreta por passagem através de um homogeneizador de alta pressão uma vez que a 10 mPa (100 bar) (primeira etapa de pulverização), e uma vez a 30 mPa (300 bar) e quatro vezes a 50 mPa (500 bar) (segunda etapa de pulverização). O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez, pulverizadas duas vezes, e pulverizadas seis vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 9

[000171] A tabela 9 mostra que o mesmo um homogeneizador de alta pressão pode ser empregado para primeira etapa de pulverização sem indução de entupimento na série, se uma pressão de pulverização mais baixa for empregada.

Exemplo 10

[000172] Carboximetil celulose de sódio (16,64 g), 83,20 g de manitol, e 1,48 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidos em água purificada. O peso total foi de 3704 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000173] No filtrado resultante (1852 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 238 μm; 10% de diâmetro = 72 μm; 50% de diâmetro = 274 μm; 90% de diâmetro = 811 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000174] A suspensão primária foi pulverizada com Clearmix (CLM- 1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000175] Sem o controle da temperatura, a suspensão secundária obtida foi pulverizada por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) pelo método de passagem discreta. O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 10

[000176] A tabela 10 indica que mesmo sem controlar a temperatura de entrada, uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de cerca de 3 a 5 μm pode ser preparada. Quando controlada a temperatura de entrada, uma suspensão de aripiprazol com um tamanho médio de partícula de menos do que 3 mícrons pode ser obtida (vide o exemplo 11 abaixo).

Exemplo 11

[000177] Carboximetil celulose de sódio (16,64 g), 83,20 g de manitol, e 1,48 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidos em água purificada. O peso total foi de 3704 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000178] No filtrado resultante (1852 g), mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 238 μm; 10% de diâmetro = 72 μm; 50% de diâmetro = 274 μm; 90% de diâmetro = 811 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000179] A suspensão primária foi pulverizada com Clearmix (CLM- 1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000180] A suspensão secundária obtida foi resfriada a fim de manter a temperatura de entrada a cerca de 20°C, e pulverizada por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) pelo método de passagem discreta.

[000181] O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 11

[000182] A tabela 11 indica que mesmo quando a concentração de CMCNa como um agente de suspensão é reduzida, a primeira passagem leva em consideração a preparação de uma suspensão com um tamanho médio de partícula de 1 a 5 μm, e a passagem 10 vezes leva em consideração a preparação de uma suspensão com um tamanho médio de partícula de 2 μm.

Exemplo 12

[000183] Carboximetil celulose de sódio (16,64 g), 83,20 g de manitol, e 1,48 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidos em água purificada. O peso total foi de 3704 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000184] No filtrado resultante (1852 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (208 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 258 μm; 10% de diâmetro = 99 μm; 50% de diâmetro = 280 μm; 90% de diâmetro = 609 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária.

[000185] A suspensão primária foi pulverizada com Clearmix (CLM- 1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000186] A suspensão secundária obtida foi resfriada ou aquecida a fim de manter a temperatura de entrada a cerca de 10°C, de cerca de 20°C, de cerca de 40°C, e de cerca de 60°C, e pulverizada por passar 10 vezes através de um homogeneizador de alta pressão a 60 mPa (600 bar) pelo método de passagem discreta. O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas uma vez e pulverizadas 10 vezes foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 12

[000187] A tabela 12 indica o seguinte:(i) Mesmo quando a concentração de CMCNa é baixa, umasuspensão com um tamanho médio de partícula de 1 a 5 μm pode ser preparada como no exemplo 1.(ii) Mesmo quando a concentração de CMCNa é baixa, uma suspensão com um tamanho médio de partícula de 2 a 3 μm pode ser preparada como no exemplo 1, por ajustamento da temperatura de entrada a 40°C ou menos.

Exemplo 13

[000188] Carboximetil celulose de sódio (8,32 g), 41,60 g de manitol, e 0,74 g de di-hidrogênio fosfato de mono-hidrato de sódio foram dissolvidas em água purificada. O peso total foi de 1852 g. A solução foi ajustada para pH 7,0 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio de 1 mol/L e filtrada através de um filtro de 0,2 μm.

[000189] No filtrado obtido (740,8 g), o mono-hidrato de aripiprazol bruto produzido por cristalização em batelada (83,2 g; tamanho médio de partícula do pó bruto = 256 μm; 10% de diâmetro = 99 μm; 50% de diâmetro = 280 μm; 90% de diâmetro = 609 μm) foi disperso para formar uma suspensão primária. O procedimento de dispersão para a preparação da suspensão primária foi administrado por empregar Three One Motor (produzido por HEIDON) para agitação com lâminas de 50 mm de diâmetro de cerca de 300 a 500 rpm.

[000190] A suspensão primária foi pulverizada com Clearmix (CLM- 1.5S) a 18000 rpm durante 7,5 minutos por litro. Como um resultado, uma suspensão secundária foi obtida.

[000191] A suspensão secundária obtida (450 ml) foi circulada através de um homogeneizador de alta pressão, e resfriada à saída do homogeneizador de alta pressão para ajustar a temperatura de entrada a cerca de 20°C.

[000192] A suspensão foi pulverizada pelo método de recirculação durante 72,5 minutos a uma pressão de pulverização de 50 mPa (500 bar), enquanto sendo descarregada do homogeneizador de alta pressão a uma taxa de 155 ml/min. O tamanho médio de partícula das suspensões pulverizadas durante 14,5 minutos e pulverizadas durante 72,5 minutos foi medido com um analisador de distribuição de tamanho de partícula (SALD-3000J, Shimadzu Corp.). Os resultados são mostrados abaixo.Tabela 13

[000193] A tabela 13 mostra que mesmo através da concentração de CMCNa é baixa, a pulverização desejada é possível pelo método de recirculação; adicionalmente, mesmo quando a pulverização de recirculação é repetidamente executado durante um longo tempo, o tamanho médio de partícula não cai abaixo de 1 μm.

Exemplo 14

[000194] Cada uma das suspensões de aripiprazol obtidas pelo método mostrado nos exemplos 1 a 13 (2,5 ml) foi despejada em um frasco de vidro, e o frasco foi parcialmente tamponado com um tampão de borracha. Os frascos foram transferidos para um secador por congelamento e liofilizados sob as seguintes condições:(a) congelamento: os frascos foram resfriadas para -40°C a 1°C/min, e em seguida mantido a -40°C durante 6 horas;(b) secagem: a pressão da câmara foi reduzida de cerca de 13 Pa, e a temperatura da prateleira do secador por congelamento foi aumentada a - 5°C em uma taxa de 0,3°C/min; a secagem foi em seguida continuada durante 55,5 horas enquanto a intensidade do vácuo foi mantida a cerca de 13 Pa, e a temperatura da prateleira mantida a cerca de -5°C;(c) os frascos foram tamponados sob pressão atmosférica ou vácuo parcial empregando nitrogênio ou ar, e em seguida removidos do secador por congelamento; e(d) os frascos foram selados com vedadores de alumínio.

[000195] O aripiprazol de cada uma das suspensões de aripiprazol secada por congelamento resultantes foi Hidrato A.

Exemplo 15

[000196] Cada uma das suspensões de aripiprazol obtidas pelo método mostrado nos exemplos 1 a 13 foi despejada para dentro de um frasco de vidro, e o frasco foi parcialmente tamponado com um tampão de borracha. Os frascos foram transferidos para um secador por congelamento e liofilizados sob as seguintes condições:(a) congelamento: os frascos foram resfriados para -40°C a 1°C/min, e em seguida mantido a -40°C durante 6 horas;(b) secagem primária: a pressão da câmara foi baixada a cerca de 13 Pa, e a temperatura da prateleira do secador por congelamento foi aumentada a -5°C em uma taxa de 0,3°C/min; a secagem primária foi em seguida continuada durante 55,5 horas enquanto a intensidade do vácuo foi mantida a cerca de 13 Pa, e a temperatura da prateleira mantido a cerca de -5°C;(c) secagem secundária: a temperatura da prateleira foi aumentada a 25°C, e a secagem continuada durante 24 horas enquanto a intensidade do vácuo foi mantida a cerca de 13 Pa; a temperatura da prateleira foi em seguida aumentada a 50°C, e a secagem continuada durante 24 horas enquanto a intensidade do vácuo foi mantida a cerca de 13 Pa;(d) os frascos foram tamponados sob pressão atmosférica ou vácuo parcial empregando nitrogênio ou ar, e em seguida removidos do secador por congelamento; e(e) os frascos foram selados com vedadores de alumínio.

[000197] O aripiprazol de cada uma das suspensões de aripiprazol secada por congelamento resultantes foi na forma anidrosa.

Claims (16)

1. Método para a produção de uma suspensão de aripiprazol, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) combinar o aripiprazol bruto e um veículo para formar uma suspensão primária;(b) submeter a suspensão primária à primeira pulverização para formar uma suspensão secundária; e(c) submeter a suspensão secundária à segunda pulverização para formar uma suspensão final,em que, na primeira pulverização da etapa (b), a suspensão secundária é formada pela pulverização da suspensão primária utilizando uma máquina pulverizadora de alto cisalhamento ou uma máquina de dispersão que aplica força cortante a um material a ser processado e, na segunda pulverização da etapa (c), a suspensão final é formada pela pulverização da suspensão secundária utilizando um homogeneizador de alta pressão,em que o aripiprazol bruto tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 110 μm a 1.000 μm medido por métodos de dispersão de luz laser, e o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 1 a 10 μm medido por métodos de dispersão de luz laser.

2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado a uma pressão de pulverização de 300 a 1.000 bar.

3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado em uma pressão de pulverização de 300 a 600 bar.

4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que, na etapa (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado em uma temperatura de entrada de 1 a 70°C.

5. Método para a produção de uma suspensão de aripiprazol, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(a) combinar o aripiprazol bruto e um veículo para formar uma suspensão primária;(b) submeter a suspensão primária à primeira pulverização para formar uma suspensão secundária; e(c) submeter a suspensão secundária à segunda pulverização para formar uma suspensão final,em que, na primeira pulverização da etapa (b), a suspensão secundária é formada pela pulverização da suspensão primária utilizando um homogeneizador de alta pressão a uma pressão de pulverização de 50 a 200 bar e, na segunda pulverização da etapa (c), a suspensão final é formada pela pulverização da suspensão secundária utilizando um homogeneizador de alta pressão a uma pressão de pulverização de 200 a 1.000 bar, em que a diferença entre a pressão de pulverização na etapa (b) e a pressão de pulverização na etapa (c) é de 100 a 900 bar,em que o aripiprazol bruto tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 110 μm a 1.000 μm medido por métodos de dispersão de luz laser, e o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 1 a 10 μm medido por métodos de dispersão de luz laser.

6. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que, na etapa (b), a pressão de pulverização do homogeneizador de alta pressão está na faixa de 50 a 200 bar, e na etapa (c), a pulverização é executada múltiplas vezes e a pressão de pulverização é elevada de forma gradual na faixa de 200 a 1.000 bar.

7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que, na etapa (c), a pressão de pulverização final do homogeneizador de alta pressão é de 300 a 600 bar.

8. Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que, nas etapas (b) e (c), o homogeneizador de alta pressão é empregado a uma temperatura de entrada de 1 a 50°C.

9. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o veículo contém pelo menos um agente de suspensão selecionado dentre o grupo consistindo em carboximetil celulose, sais de carboximetil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropiletil celulose, hidroxipropilmetil celulose e polivinil pirrolidona.

10. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o aripiprazol bruto tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 200 μm a 400 μm medido por métodos de dispersão de luz laser.

11. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 1 a 5 μm medido por métodos de dispersão de luz laser.

12. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 2 a 4 μm medido por métodos de dispersão de luz laser.

13. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o aripiprazol na suspensão de aripiprazol tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 2 a 3 μm medido por métodos de dispersão de luz laser.

14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de:(I) combinar o aripiprazol bruto estéril com um diâmetro médio volumétrico de partícula de 200 μm a 400 μm medido por métodos de dispersão de luz laser e um veículo estéril para formar uma suspensão estéril primária;(II) submeter a suspensão primária estéril à primeira pulverização empregando uma máquina de pulverização de cisalhamento elevado ou uma máquina de dispersão a qual aplica força de cisalhamento a um material a ser processado, para formar uma suspensão secundária estéril; e(III) submeter a suspensão secundária estéril à segunda pulverização empregando um homogeneizador de alta pressão para formar uma suspensão estéril final;em que o aripiprazol na suspensão final estéril tem um diâmetro médio volumétrico de partícula de 1 a 10 μm medido por métodos de dispersão de luz laser.

15. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que o aripiprazol bruto está na forma selecionada dentre o grupo consistindo em mono-hidrato e Cristais de Anidrido B.

16. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 5, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a etapa de filtração da suspensão final com um filtro tendo uma avaliação de filtração nominal de 10 a 225 μm.