BRPI0815175B1

BRPI0815175B1 - dispositivo para um diagnóstico e/ou monitoramento de terapia de doenças inflamatórias tal como artrite reumatoide

Info

Publication number: BRPI0815175B1
Application number: BRPI0815175-0A
Authority: BR
Inventors: Malte Bahner
Original assignee: Mivenion Gmbh
Priority date: 2007-08-14
Filing date: 2008-08-14
Publication date: 2020-11-10
Also published as: BRPI0815175B8; CN101842045A; EA201000150A1; CA2696557A1; CA2696557C; US8750968B2; AU2008288403A1; IL203872A; AU2008288403B2; EA017988B1; ZA201000847B; US20110178397A1; JP2010536048A; KR101599077B1; NZ583011A; KR20100042648A; BRPI0815175A2; EP2182835B1; JP5618827B2; CN101842045B

Abstract

DISPOSITIVO E PROCEDIMENTO PARA O DIAGNÓSTICO OU PARA A PREPARAÇÃO DE DIAGNÓSTICO E/OU PARA O MONITORAMENTO DA TERAPIA DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS TAL COMO ARTRITE REUMATOIDE. A presente invenção refere-se a um dispositivo para um diagnóstico e/ou monitoramento de terapia de doenças inflamatórias, tal como a artrite reumatoide. Este compreende pelo menos um dispositivo de descanso ou de suporte (1) para apoiar pelo menos uma extremidade (11) de uma pessoa. Assim, o dispositivo de suporte possui a tarefa de facilitar que a pelo menos uma extremidade, preferencialmente duas extremidades, por exemplo, as duas mãos fiquem colocadas confortavelmente e imóveis o maior tempo possível. Este dispositivo de suporte pode ser fornecido com um descanso com vários acessórios, tais como entalhes, recessos semelhantes a cuba, arestas, tiras elásticas ou não elásticas e/ou presilhas etc..Além disso, pelo menos uma fonte de excitação (2) para iluminar pelo menos parcialmente uma extremidade com pelo menos uma radiação de comprimento de onda de excitação definido. Além disso, pelo menos um sensor de imagens (3) é incorporado para capturar pelo menos um sinal de referência proveniente da extremidade bem como vários sinais provenientes das regiões de interesse médico (ROI) da extremidade (11). Além disso, um dispositivo de acordo (...)..

Description

[0001] A presente invenção refere-se a um dispositivo e um procedimento para o diagnóstico ou para a preparação de diagnóstico e/ou para o monitoramento de terapia de doenças inflamatórias. Um corante fluorescente é administrado de forma intravenosa e a fluorescência do corante é medida em todas as articulações interfalangeais da mão em pontos diferentes de tempo após a administração. Pelo menos dois valores fluorescentes medidos que são selecionados de valores que se referem a pontos de tempo e/ou regiões de tecido diferentes, assim como uma correlação matemática, que diferencia as articulações doentes das saudáveis para facilitar o diagnóstico e/ou o monitoramento da terapia, são deduzidos partindo das medidas.

[0002] A formação de imagens de diagnóstico é uma parte integral da hipótese inicial e do diagnóstico diferencial de doenças inflamatórias. Em tal formação de imagens de diagnóstico, uma função importante é desempenhada por processos de raio X e ultrassom convencionais, que se tornam evidentes, por exemplo, nas recomendações do American College of Rheumatologists (American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis & Rheumatism 46 (2002) 328), enquanto que procedimentos funcionais, que exibem uma evidência da atividade da doença são descritos para a tomografia por ressonância magnética (Reiser MF e outros Skeletal Radiology 18 (1989) 591), entretanto em um nível semiquantitativo assim como associado a um alto grau de dificuldade médica na análise das imagens.

[0003] A aplicação de técnicas ópticas para a formação de imagens anatômicas das regiões de articulações utilizando técnicas de difusão de luz (tomografia óptica) foi descrita. Este procedimento permite a obtenção de imagens de estruturas anatômicas, entretanto falha em oferecer a possibilidade de realização de uma comparação quantitativa dos pacientes (Scheel e outros rheumatic Arthritis Rheumatoides 2002, 46, 1177) por causa das grandes variações interindividuais ou caso-a-caso em tais estruturas. Outra desvantagem deste método ba- seia-se no fato de que a sinóvia inflamatória não é mostrada na ima-gem. Aperfeiçoamentos adicionais mostraram que esta tecnologia pode obter imagens de subaspectos da artrite reumatoide (RA), entretanto somente uma articulação interfalangeal da mão é medida por análise.A análise de uma mão que está afetada pela artrite reumática (RA) é possível apenas através de uma medida sucessiva de todas as articulações interfalangeais da mão, que é muito demorada e interfere no uso de agentes de contraste ou o torna completamente impossível. Uma vez que a maior parte dos agentes é muito rapidamente elimina-da, as medidas em várias articulações levariam a valores finais muito diferentes (Scheel e outros, Ann Rheum Dis 2005, 64, 239; US20010037811 A1).Em adição, nenhum dado dinâmico pode ser registrado (circulação, distribuição). Outra desvantagem é a falta de referência durante o uso de um agente de contraste.

[0004] O uso de corantes fluorescentes como um agente de contraste é descrito nas publicações sobre os testes experimentais em animais (WT Chen e outros (2005) Arthritis Res There. 7: R310; Hansch A. e outros (2004) Invest Radiol 39:626; Wunder A. e outros (2004) Arthritis Rheum. 50:2459). Nestes exemplos, o agente de contraste é aplicado de tal maneira que as diferenças de sinais estáticos são rastreadas em um período de tempo de 1 até um máximo de 24 horas após a aplicação do agente de contraste. As áreas que exibem uma grande concentração em um ponto de tempo predeterminado são fontes suspeitas de RA. Os agentes de contraste utilizados são consti- tuídos de tal maneira que exibem a diferença de sinal maior possível após 3 horas, preferencialmente 6 horas após a aplicação. Este processo tem, entretanto, menor importância na prática médica, uma vez que o médico examinador tem que chegar rapidamente a um diagnóstico dentro de 5 até 20 minutos após o início da análise. A aplicação de métodos ópticos utilizando o agente de contraste verde de indocianina (ICG) foi descrita para a aplicação humana no caso de indivíduos doentes (W02007/000349). Nesta técnica, a distribuição do verde de indocianina após a injeção intravenosa é rastreada em intervalos de tempo curtos utilizando uma câmera. A medida de um sinal proveniente de uma articulação é realizada em relação a um sinal de referência externo à mão do paciente. Um número arbitrário de diferenças de sinal é rastreado em pontos de monitoramento diferentes em relação à referência.Estas diferenças de sinal são utilizadas para o diagnóstico, isto é, o sinal respectivo de um ponto de monitoramento da mão é comparado com um sinal de referência externo. Se esta diferença exceder um valor predefinido, pode ser confirmada a ocorrência de uma fonte de RA. Embora este processo leve consideravelmente mais rápido a um resultado (dentro de um período de 10 até 20 min), está asso-ciado à desvantagem de baixa sensibilidade e de alta variação caso-a- caso e assim é menos adequado na prática médica, especialmente no caso de check-ups repetidos do mesmo paciente. As variações intrain- dividuais são flutuações dos valores medidos partindo de uma análise em relação a outras do mesmo paciente. Estas flutuações baseiam-se no fato de que a farmacocinética de ICG pode variar distintivamente de uma análise em relação a outras. Estas flutuações possuem causas notavelmente diferentes e são expressas com uma variância de 1 até 50% da concentração máxima no sangue e do período de meia-vida de eliminação. Isto significa que intensidades de sinais notavelmente diferentes que estão associadas a uma atividade de RA alterada podem ser medidas acima das articulações relevantes. Como um resultado destas flutuações, o valor limite para uma diferença de sinal tem que ser muito alto com a finalidade de compensar as altas variações intraindividuais. O procedimento de diagnóstico que é proposto na WO 2007/000349 é tornado insensível por esta técnica de intervenção relevante ao processo. No caso de evitar o aumento da diferença de sinal com a finalidade de medir melhor na faixa sensível, o risco de muitas articulações interfalangeais saudáveis da mão serem diagnosticadas como doentes aumenta. A publicação W02007/000349 e os esforços pré-clínicos mencionados não descrevem qualquer processo, que utiliza os sinais de todas as articulações para planejar um método que facilita a detecção de articulações doentes e sua diferenciação de articulações saudáveis, em particular, não é descrita qualquer solução que preveja o objetivo da presente invenção.

[0005] Em geral, uma desvantagem de todos os procedimentos publicados é a falta de valores que possam ser determinados claramente, que são independentes das flutuações intraindividuais do agente de contraste aplicado. Isto se refere não somente ao diagnóstico inicial e muito sensível de doenças inflamatórias, mas também à diferenciação de várias doenças inflamatórias uma da outra bem como de outras doenças não-inflamatórias e, em particular, à avaliação quantitativa da progressão de uma doença inflamatória sob uma terapia iniciada ou continuada através de métodos de diagnóstico diferencial. Isto é particularmente importante porque o monitoramento da terapia possui uma importância crescente na prática médica. Os algoritmos de avaliação que são propostos pelos procedimentos conhecidos possuem especialmente a desvantagem de que os resultados podem flutuar enormemente no caso de análises repetidas, que torna o monitoramento da terapia com base em uma medida da fluorescência muito difícil e incerto. De forma geral, os algoritmos de avaliação que são propostos na W02007/000349 são apenas qualitativos e inadequados para um monitoramento confiável da terapia.

[0006] Os métodos para a medida semiquantitativa do acúmulo de um agente de contraste foram descritos em várias publicações para a medida de agentes de contraste contendo gadolínio na TRM (Hoffmann ll e outros Magnetic Resonance Med. 33 (1995) 506) assim como para medidas sonográficas por Doppler de agentes de contraste para ultrassom nos processos de formação de imagens por ultrassom (Fein M e outros Ultrasound Med Biol 21(1995) 1013). Ainda, há algu-mas publicações sobre a medida semiquantitativa da quantidade do agente de contraste na tomografia computadorizada (Brix G e outros Radiology 210 (1999) 269). Entretanto, quase nenhum destes procedimentos é empregado atualmente no espectro amplo da rotina clínica.As razões para isto são os procedimentos de avaliação intensivos no computador e a falta de ampla disponibilidade.

[0007] De maneira surpreendente, até agora nenhum procedimento de avaliação quantitativa ou semiquantitativa é descrito para a formação de imagens ópticas in vivo, especialmente para doenças inflamatórias incluindo a artrite reumatoide. Os inventores descrevem aqui métodos e procedimentos para a avaliação quantitativa assim como semiquantitativa do perfil de dispersão do agente de contraste no paciente dentro do modelo de um processo de obtenção de imagens ópticas.

[0008] É, portanto, o princípio fundamental da invenção aperfeiçoar o estado da técnica descrito e descobrir novas maneiras para facilitar o diagnóstico de RA de tal maneira que uma avaliação da progressão da doença não seja apenas tecnicamente simples, mas também possível em um período de tempo curto.

[0009] De maneira surpreendente, foi observado que um diagnóstico quantitativo e semiquantitativo da RA com uma grande segurança é possível através da medida simultânea dos sinais de fluorescência acima de ambas as mãos e da aplicação de um método de avaliação adequado. A tecnologia do estado da técnica é a técnica de medida de fluorescência que é proposta na W02007/000349. Isto possibilita a injeção intravenosa de ICG e o exame da mão doente. No caso de uma suspeita na segunda mão, a publicação W02007/000349 sugere um exame adicional desta mão.

[00010] De maneira surpreendente, os inventores observaram que a análise de apenas uma mão está associada com várias desvantagens que são parcialmente de extrema importância. Por um lado, a preocupação primária é detectar o início da doença com bastante antecipação, especialmente no caso do diagnóstico de RA. Se o médico se concentrar somente na mão, da qual o paciente se queixa, há o risco de não observar as origens reumáticas menores da outra mão que já começam a se agregar e não ainda não causam queixas. Assim, o médico perde o ponto de tempo para iniciar uma terapia ou para intensificar uma terapia já existente.

[00011] Outra desvantagem do procedimento que é proposto na W02007/000348 baseia-se no fato de que apenas uma mão pode ser examinada após uma única aplicação de ICG, uma vez que o perfil dependente do tempo dos sinais de fluorescência é somente rastreado para uma única mão. Os inventores observaram de maneira surpreendente que mesmo uma aplicação repetida de ICG para examinar a segunda mão possivelmente doente não leva ao resultado desejado. A razão para isto baseia-se na farmacocinética diferente da segunda aplicação de ICG, se esta ocorrer em um período de tempo de 60 min após a primeira aplicação. É especialmente crítica uma segunda injeção de ICG dentro de um intervalo de 30 minutos ou menor após a primeira aplicação de ICG. Sinais muito altos e falsos são medidos após a segunda injeção porque os órgãos que facilitam a eliminação, tal como o fígado, já estão saturados e os níveis de concentração de ICG que ainda podem ser medidos no sangue estão disponíveis.A observação de que uma aplicação repetida de ICG para examinar a segunda mão possivelmente doente não é possível, foi surpreendente e era desconhecida até agora.

[00012] O objeto da invenção é um método para a detecção automatizada de fontes suspeitas de RA e um método para a comparação de várias análises em um paciente com a finalidade de avaliar a progressão da RA. A tarefa significativa é computar a informação quantitativa que facilita o médico a fazer uma decisão partindo de uma faixa ampla de terapias possíveis. Por causa das sofisticações de uma obtenção de imagens ópticas que é auxiliada por um agente de contraste, os procedimentos que são conhecidos até agora não são adequados para produzir um diagnóstico quantitativo que permite uma avaliação da atividade atual da doença. Particularmente, a cinética no sangue de ICG que varia enormemente de uma análise para outra impediu uma comparação de análises diferentes no mesmo paciente até agora.

[00013] Os inventores poderiam eliminar a desvantagem da grande variação intraindividual no procedimento que é proposto na W02007/000349 através da medida simultânea dos sinais de fluorescência acima de ambas as mãos. O objeto desta invenção é, portanto, um procedimento de medida que baseia-se em referências dinâmicas. Este procedimento de medida não era conhecido pela tecnologia do estado da arte até agora e pode ser implementado na medida simultânea dos sinais de fluorescência acima de ambas as mãos. Isto permite um diagnóstico de RA de alta qualidade e superior, especialmente no caso de análises repetidas do mesmo paciente. A vantagem do processo da invenção baseia-se no fato de que é independente das flutuações intraindividuais do agente de contraste. O processo da invenção da medida de referência dinâmica baseia-se em correlações matemáticas independentes dos valores de sinal que são medidos em vários pontos de tempo.

[00014] A invenção baseia-se na tarefa de fornecer um dispositivo e um procedimento alternativos ou de preferência melhorados para diagnóstico ou para a preparação de diagnóstico e/ou monitoramento de terapia de doenças inflamatórias tal como a artrite reumatoide.

[00015] Esta tarefa é realizada com o conteúdo das reivindicações.

[00016] Um primeiro aspecto da invenção refere-se a um dispositivo para um diagnóstico e/ou monitoramento de terapia de doenças inflamatórias tal como a artrite reumatoide. Este compreende pelo menos um dispositivo de apoio ou de suporte para manter pelo menos uma extremidade de uma pessoa. Este dispositivo de suporte possui assim a tarefa de permitir que a extremidade, preferencialmente duas extremidades, a saber, duas mãos, sejam fixadas o mais tempo possível em uma posição confortável. Isto pode ser possível com uma variedade de acessórios, tais como entalhes, recessos semelhantes a cuba, sulcos, tiras elásticas ou não elásticas e/ou presilhas etc. Além disso, o dispositivo compreende pelo menos uma fonte de excitação para a excitação ou pelo menos para iluminação parcial da extremidade com pelo menos um comprimento de onda de excitação definido. Além disso, pelo menos um sensor de imagem é compreendido para captar pelo menos um sinal de referência da extremidade e vários sinais provenientes de regiões de interesse médico (ROI) da extremidade (11). O dispositivo que faz parte da invenção compreende ainda um compa- rador para a comparação do sinal de referência com os sinais provenientes das regiões de interesse médico (ROI).

[00017] Alternativamente ou em adição, o dispositivo pode ser fornecido com um apoio para a iluminação/varredura de pelo menos uma extremidade, pelo menos uma fonte de excitação de um comprimento de onda de excitação definido, um sensor de imagem para captar simultaneamente um ou mais sinais de referência junto com os sinais provenientes de várias regiões de interesse médico, em que tanto o sinal de referência quanto os sinais provenientes das regiões de interesse médico se originam desta extremidade, bem como um compara- dor para a comparação dos sinais de referência com os sinais provenientes das regiões de interesse médico, em que tanto o sinal de referência quanto os sinais provenientes das regiões de interesse médico se originam desta extremidade.

[00018] De acordo com a invenção, o termo "região de interesse" (ROI) designa a área de imagem, que é particularmente relevante no processamento da imagem com a finalidade de avaliação e em que se suspeita de uma doença inflamatória tal como RA. Alternativamente, as abreviações AOI (Área de Interesse) ou WOI (Janela de Interesse) também são utilizadas na literatura.

[00019] De acordo com a invenção, o termo "sinal de referência" refere-se a um sinal de parâmetros definidos, ao qual os valores de sinal do dispositivo de medida podem ser referidos.

[00020] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um dispositivo para um diagnóstico baseado em imagens e/ou para o monitoramento de terapia de doenças inflamatórias tal como a artrite reumatoide, em que o dispositivo compreende uma carcaça com um dispositivo de apoio ou de suporte para manter pelo menos uma extremidade, preferencialmente duas extremidades, ainda preferencialmente duas mãos de uma pessoa. O dispositivo de suporte pode ser por meio disto movido para fora da carcaça e levado de volta para dentro da carcaça enquanto sustenta a extremidade. Isto possibilita uma colocação inicial simples das mãos do paciente sobre o dispositivo de suporte, de forma que o paciente pode ver suas mãos na posição fixada para deixá-lo mentalmente tranquilo. As mãos são então movidas para dentro da carcaça com o dispositivo de suporte.

[00021] A presente invenção está relacionada ainda a um dispositivo que combina os aspectos previamente descritos da invenção com outros.

[00022] É preferido que a área de repouso compreenda pelo menos uma dimensão de 30 cm x 20 cm para a iluminação/varredura simultânea de duas extremidades e que o sensor de imagem com uma área de iluminação de pelo menos 30 cm x 20 cm seja adequado para a detecção simultânea de sinais provenientes de duas extremidades.

[00023] É preferido ter uma iluminação homogênea, que irradia a extremidade de uma maneira que a área seja ampla combinada com o sensor da área de trabalho de uma vez ou (alternativamente) de uma maneira pontual com varredura da área de trabalho. Preferencialmente pelo menos duas e mais preferencialmente até quatro fontes de excitação são pretendidas.

[00024] O comprimento de onda de excitação é preferencialmente selecionado da faixa de comprimento de onda de excitação entre 650 nm e 900 nm.Mais preferencialmente, o comprimento de onda de excitação varia entre 740 nm e 810 nm. Em outra modalidade preferida, além da fonte de excitação o dispositivo compreende uma segunda fonte de excitação com um comprimento de onda que varia entre 400 nm e 700 nm ou 800 nm e 1000 nm, que irradia ou faz a varredura das extremidades em uma área grande ou de forma pontual.

[00025] A fonte de excitação pode ser selecionada do grupo que compreende um laser, um diodo de laser, um LED e uma lâmpada policromática com filtros. O apoio é preferencialmente iluminado pela fonte de excitação em uma área grande e/ou de forma pontual e sofre varredura ao longo de etapas (varredura do tipo rastreada). Os LEDs (diodos que emitem luz), o laser, os diodos de laser e/ou as fontes de luz policromáticas fortes tais como lâmpadas de xenônio em combinação com filtros, que selecionam uma faixa de comprimento de onda limitada são preferidas. As fontes de luz são do tipo que emitem continuamente (onda contínua; CW) ou de maneira pulsada (medida com resolução ao longo do tempo). Os comprimentos de onda de excitaçãoda faixa espectral entre 650 nm e 900 nm são preferidos.

[00026] O sensor de imagens do dispositivo relevante para a invenção pode ser uma câmera CCD e/ou uma câmera CMOS, preferencialmente com um amplificador de sinal de imagem. Além disso, é preferido um amplificador de placa de microcanais e/ou de multiplicação de elétrons sobre um chip sensor.

[00027] O sensor de imagens também pode compreender um foto- diodo ou um fotodiodo avalanche com um mecanismo de varredura do tipo pontual. Além disso, o sensor de imagens pode compreender um filtro, preferencialmente um filtro de passagem longa, que suprime a luz refletida da fonte de excitação nos comprimentos de onda de excitação até uma extensão que é mais fraca que os sinais que serão detectados. A fonte de excitação pode assim possuir um filtro, preferencialmente um filtro de passagem curta, que suprime a luz refletida da fonte de excitação nos comprimentos de onda de detecção até uma extensão que é mais fraca que os sinais que serão detectados.

[00028] Pelo menos um segundo sensor de imagens e/ou um defle- tor de passagem poderia ser fornecido a pelo menos outro local de recepção do outro lado da extremidade.

[00029] A medida no interior da mão permite a determinação de uma assim chamada função de entrada para a modelagem matemática do fluxo sanguíneo. Partindo da medida dos sinais nas regiões de interesse médico, de um modelo matemático do fluxo sanguíneo e da função de entrada, pode ser determinado um coeficiente de difusão para o tecido que fica intermediário, em que os coeficientes de difusão para os tecidos infectados e saudáveis diferem significativamente um do outro. Assim, uma diferenciação entre articulações infectadas e saudáveis é igualmente possível.

[00030] Os sinais que são comparados pelo comparador podem ser baseados na fluorescência do corante administrado. De acordo com a invenção, o comparador processa pelo menos um ou dois sinais de referência, preferencialmente pelo menos oito sinais de referência. É também preferido que o comparador processe de forma matemática os valores de referência medidos com a finalidade de determinar um valor de referência geral.É preferido que o comparador processe pelo menos cinco sinais provenientes das regiões de interesse médico.Mais preferencialmente, o comparador processa 28 sinais provenientes das regiões de interesse médico.

[00031] O dispositivo pode receber consecutivamente e repetidamente vários sinais em um tempo de ciclo ÍR de 20 milissegundos até 10 minutos, particularmente preferido, 20 milissegundos até 5 segundos e mais preferencialmente, 100 milissegundos até 2 segundos (ver a figura 9). Em qualquer ponto de tempo, os sinais podem ser medidos várias vezes, preferencialmente 1 até 20 vezes em um tempo de ciclo de 1 milissegundo até 1 segundo. Opcionalmente, ao invés do número n de medidas em um único ponto de tempo, apenas o valor médio do número n de medidas é calculado. Vários sinais são recebidos ao longo de um período de tempo de 20 milissegundos até 24 horas. Mais preferencialmente, a recepção de sinais é realizada dentro de um pe-ríodo de tempo de 5 minutos até 20 minutos ou preferencialmente até 10 minutos. Os sinais recebidos são então processados pelo comparador e comparados.

[00032] Um dispositivo relevante para a invenção também pode ser apropriado para determinar pelo menos uma região de interesse médico através de um coeficiente de correlação de pelo menos dois sinais dependentes do tempo combinados, em que os sinais podem ser originados do mesmo indivíduo ou de dois indivíduos diferentes. Um banco de dados pode ser produzido e pode ser utilizado como uma base para a sincronização de dados.

[00033] Assim, de acordo com a invenção, pelo menos dois parâmetros de medida são selecionados de valores que são medidos em pontos de tempo diferentes e/ou regiões de tecido diferentes com a finalidade de realizar um diagnóstico e é formada uma correlação matemática entre os parâmetros. O comparador pode compreender um software, que também compreende um algoritmo de avaliação. O comparador realiza uma correlação matemática dos parâmetros de medida. Quocientes, produtos matemáticos, somas e diferenciações (padronizadas) bem como integrais são preferidos. Em uma correlação matemática dos parâmetros de medida provenientes de valores de intensidade, os mesmos podem ser originados de parâmetros de medida que foram obtidos ao mesmo tempo ou em pontos de tempo diferentes após a administração do corante fluorescente. Os parâmetros de medida provenientes de cursos de tempo podem ser combinados com os parâmetros de medida provenientes de valores de intensidade em pontos de tempos isolados definidos. O comparador pode ser adequado para o processamento dos valores de referência medidos através de uma modelagem matemática do fluxo sanguíneo em uma extremidade, com a finalidade de determinar um valor de referência geral, preferencialmente através de pelo menos um coeficiente de difusão que representa uma extremidade saudável e/ou doente.

[00034] O comparador pode ser fornecido com máscaras de rendimento que ajudam o médico na avaliação da gravidade da doença.

[00035] O comparador pode ser equipado com um dispositivo, que captura a imagem de reflexão da mão, com a finalidade de determinar automaticamente a posição da ROI partindo desta imagem de reflexão. Com a finalidade de determinar a posição da ROI, os contornos da mão são traçados e opcionalmente um ponto de referência é fixado no carpo pela pessoa que está fazendo a avaliação. A posição da ROI resulta dos percursos relativos estritamente especificados entre o ponto de referência no carpo e a ponta do dedo que é determinada pelo contorno. As ROIs são determinadas lateralmente através do contorno. Possivelmente, a pessoa que está fazendo a avaliação pode corrigir a posição da ROI utilizando um software apropriado. A escolha automática da posição da ROI não é um problema particularmente após a nonagésima parte percentual ser avaliada na ROI.

[00036] A imagem de reflexão é preferencialmente medida utilizando uma fonte de luz adicional que ilumina a extremidade, cujo comprimento de onda fica na faixa de comprimentos de onda da emissão fluorescente e que sua luz pode passar desimpedida através do filtro de passagem longa na frente do sensor de imagens. Esta fonte de luz é utilizada somente para a captura da imagem de reflexão, considerando que esta não é ligada enquanto são recebidos os sinais de fluorescência efetivos.

[00037] A invenção refere-se ainda a um procedimento para o diagnóstico quantitativo e semiquantitativo ou para a preparação de diagnóstico e/ou terapias de controle de doenças inflamatórias tal como a artrite reumatoide. Para esta finalidade, são realizadas as etapas a seguir, em que sua sequência não precisa ser especificada. Um corante fluorescente é administrado de forma perorai ou parenteral a um paciente. Pelo menos uma extremidade de um paciente é inserida dentro ou colocada sobre um dispositivo que foi descrito anteriormente e/ou daqui em diante. Isto é seguido por uma excitação da fluorescência do corante e uma medida simultânea da fluorescência de um ou mais sinais de referência e um ou mais sinais da região de interesse médico de uma ou mais destas extremidades, em que tanto o sinal de referência tanto o sinal proveniente da região de interesse médico se originam desta extremidade. Os sinais de referência são comparados com os sinais provenientes das regiões de interesse médico em um comparador.

[00038] A invenção está relacionada ainda a um procedimento para a captura de uma imagem fluorescente bidimensional espacial e/ou uma preparação do mesmo que compreende as etapas de: administração perorai ou parenteral de um corante fluorescente a um paciente, de posicionamento de pelo menos uma extremidade de um paciente em um dispositivo que foi descrito anteriormente e/ou daqui em diante, de excitação do corante fluorescente administrado em um comprimento de onda de excitação de 650 nm até 900 nm e de captura de uma imagem bidimensional espacial de um sinal de fluorescência.

[00039] A imagem bidimensional também pode ser obtida através da varredura de uma área, em que os valores medidos constituem a imagem.

[00040] Mais preferencialmente, duas extremidades são colocadas simultaneamente sobre o descanso e ao mesmo tempo os sinais de ambas as extremidades são medidos e comparados.De maneira surpreendente poderia ser observado que apenas a verificação simultânea de ambas as mãos produzia uma número suficientemente grande de correlações matemáticas para articulações saudáveis e articulações possivelmente doentes e obtinha um resultado melhorado.

[00041] De acordo com a invenção, o corante fluorescente é um corante próximo ao infravermelho que é preferencialmente selecionado da classe de corantes de polimetina. Um corante de indotricarbociani- na é o corante mais preferido da classe dos corantes de polimetina. Um corante particularmente preferido é o corante fluorescente verde de indocianina (ICG).

[00042] De acordo com a invenção, os corantes com um alto coeficiente de absorção ou coeficiente de extinção molar na faixa de comprimentos de onda espectrais de 650 nm até 950 nm são preferidos como o corante fluorescente, particularmente corantes de polimetina com um coeficiente de absorção ou um coeficiente de extinção molar maior que 150.000 cm1 M’1 na faixa de comprimentos de onda espectrais de 700 nm até 900 nm. Os corantes de polimetina preferidos são corantes de cianina, que são descritos nas W02005/019247, W02004/028449 e WO98/48846.Os corantes e as estruturas que foram divulgadas nestas publicações são o assunto principal da presente divulgação.

[00043] São especialmente preferidas as indotricarbocianinas, tal como o verde de indocianina (ICG; cardiogreen). O ICG é aprovado clinicamente e é utilizado para a obtenção de imagens para diagnóstico (W02007/000349, Proc. Nat. Acad. Sei. USA 2000, 97, 2767, Semin. Ophthalmol.1998, 13, 189). O uso de ICG em uma dose de 1 mg/kg de peso corporal é especialmente preferido. Uma administração intravenosa do corante é preferida de acordo com a invenção.

[00044] De acordo com a invenção, o parâmetro de medida a seguir pode ser medido e processado: intensidade de fluorescência, elevação de fluorescência (inclinação da reta do sinal crescente até o valor máximo da intensidade de fluorescência), ponto de tempo ou o período de tempo para atingir a intensidade de fluorescência máxima, diminuição da fluorescência (inclinação da reta do sinal que diminui até o valor mínimo da intensidade de fluorescência), metade da largura do pico dos segmentos das curvas ascendentes e descendentes da fluorescência, área sob os segmentos das curvas ascendentes e descendentes da fluorescência, integral dos segmentos das curvas ascendentes e descendentes da fluorescência, determinação dos valores médios de vários tempos de retardo do curso de sinal temporal. O desenho da curva inteira pode ser utilizado como um parâmetro de medida adicional e pode ser descrito através da utilização de um ajuste matemático (fit). O ajuste matemático pode ser baseado em um modelo de divisão (Cuccia e outros Applied Optics 2003).

[00045] De acordo com a invenção, é adicionalmente preferido que vários sinais sejam consecutivamente capturados muitas vezes em um tempo de ciclo de 0 minuto até 10 minutos e então processados e comparados pelo comparador. Os valores medidos são preferencialmente detectados em pontos de tempo diferentes após a aplicação do corante. Em uma modalidade da invenção, as medidas baseiam-se na fluorescência do agente de contraste administrado e incluem a medida de fluorescência em números de pontos de tempo diferentes e arbitrários após a administração. O resultado da aplicação da fonte de luz e do corante fluorescente é uma imagem em 2D da distribuição de fluorescência do corante fluorescente ao longo da área inteira de ambas as mãos, em qualquer ponto de tempo de 0 minuto até 20 minutos, 0 minuto até 15 minutos, 0 minuto até 10 minutos, 0 minuto até 5 minutos, 0 s até 120 s, 0 s até 60 s, 0 s até 30 s, 0 s até 20 s, 0 até 10 s após a administração. Uma imagem em 2D da distribuição de fluores-cência é preferencialmente obtida em um tempo de ciclo de 5 segundos ou menor, particularmente preferencialmente em um tempo de ciclo de 2 s, mais preferencialmente em um tempo de ciclo de 1 s.

[00046] Para a detecção de RA dois ou mais parâmetros são utilizados para o processamento por um algoritmo de avaliação.

[00047] Em uma correlação matemática dos parâmetros de medida provenientes dos valores de intensidade, os mesmos podem ser originados de parâmetros medidos que são obtidos no mesmo ou em pontos de tempo diferentes após a administração do corante fluorescente. Os parâmetros medidos dos cursos de tempo podem ser combinados com os parâmetros medidos provenientes dos valores de intensidade em pontos de tempo isolados definidos.

[00048] Todos os valores são preferencialmente medidos simultaneamente em ambas as mãos, todas as articulações de ambas as mãos e todas as outras áreas fora das articulações ou correspondentemente em ambos os pés. As áreas de controle ou as áreas de referência são áreas da mão (ou correspondentemente do pé), que não são articulações (polpa do dedo, unha), bem como áreas que são ex-ternas à mão (pulso, ouvido interno, outras áreas com vasos sanguíneos superficiais) (ou correspondentemente pé). Uma representação de áreas possíveis de interesse médico e de áreas de controle possíveis pode ser observada na figura 2.

[00049] Isto significa que preferencialmente tanto o sinal de referência quanto o sinal da região de interesse médico se originam de uma extremidade. Entretanto, este não é necessariamente o caso. O sinal de referência pode, por exemplo, ser originado do ouvido interno como citado anteriormente.

[00050]28 regiões de medida (ROI - regiões de interesse; regiões de interesse médico) ficam localizadas nos respectivos dedos e pulsos de ambas as mãos (ou correspondentemente pé) para a implementação de uma variante preferida do processo que está relacionado à invenção. As ROIs são atribuídas à DIP (articulação interfalangeal distai), à PIP (articulação interfalangeal proximal) e a MCP (articulação metacarpofalangeal) do dedo indicador, do dedo médio, do dedo anular e do dedo mínimo. Duas ROIs que representam a IP (articulação interfalangeal) e à MCP são atribuídas ao dedo polegar. Durante o exame, a atividade de fluorescência é medida continuamente nestas regiões ROI ao longo de um período de tempo de 20 minutos após a injeção do agente de contraste, por exemplo, injeção de ICG, preferencialmente até 10 minutos após a injeção do agente de contraste, por exemplo, injeção de ICG. No caso da utilização de um agente de contraste visual, que se acumula especificamente nas lesões de RA após um espaço de tempo de até 24 horas após sua aplicação, o tempo de exame também pode ser selecionado de tal maneira que represente o acúmulo máximo.

[00051] É sabido que a farmacocinética de um agente de contraste tal como ICG pode variar intensamente em vários exames independentes no mesmo paciente. De maneira surpreendente, era possível equilibrar as variações intraindividuais e facilitar uma comparação quantitativa de vários exames através do processo de acordo com a invenção.

[00052] A presente invenção fornece um procedimento que é caracterizado pelo fato de que são fornecidos métodos para o estabelecimento de uma referência de medida interna, visão automática de lesões suspeitas de RA e medida quantitativa da progressão da gravidade da doença RA.

[00053] De maneira surpreendente foi observado que o estabelecimento de uma referência de medida interna é um método apropriado para o fornecimento de um procedimento de medida quantitativa. Este método não era conhecido pelos especialistas até agora. Foi observado de maneira surpreendente que a medida de fluorescência das unhas está intimamente relacionada com a concentração do agente de contraste no sangue. Neste ponto, o sinal de fluorescência é fortemente atenuado. Outra vantagem são particularidades anatômicas e funcionais do fluxo sanguíneo no dedo, assim a ponta do dedo e então outras seções do dedo são supridas de sangue arterial. Outro aspecto do processo é o fato de que a ponta do dedo não está doente com a RA. Assim, uma área preferida para os sinais de referência que serão medidos de acordo com a invenção é a ROI mencionada anteriormente acima das unhas. Um total de 8 ROIs de acordo com a invenção é definido anteriormente acima das unhas, isto é, quatro ROIs, em cada mão, respectivamente. Durante o exame, a atividade de fluorescência é medida continuamente nesta ROI ao longo de um período de tempo até 20 minutos após a injeção do agente de contraste, por exemplo, injeção de ICG, preferencialmente até 10 minutos após a injeção do agente de contraste, por exemplo, injeção de ICG. As ROIs têm formato circular, oval ou retangular.A determinação da intensidade de sinal nas ROIs pode ser realizada através da média dos valores de sinal dos pixels da câmera.Os valores são obtidos com as unidades que são típicas para câmeras CCD (mV, unidades aleatórias, contagens, cps ou similar).A média das intensidades de pixels ou possivelmente um "binning" de pixels pode ser empregado. Os valores percentuais são especialmente preferidos, tal como a nonagésima parte percentual, através dos quais os erros técnicos de pixels (sub ou superamplifi- cações) podem ser minimizados.

[00054] O processo da invenção é caracterizado pelo fato de que a intensidade de sinal na ROI das unhas é processada por correlação matemática. A determinação da curva de intensidade dependente do tempo que é medida como AUC (área sob a curva) provou ser adequada. Dessa maneira, um valor de AUC é calculado para cada ROI acima das unhas. É também adequada a medida da intensidade máxima e do ponto de tempo da intensidade máxima após a injeção de ICG. Um período de medida de 20 s até 1200 s após a injeção de ICG provou ser apropriado. Um período de medida após a injeção de ICG de 20 s até 600 s era adequado, um período de 20 s até 500 s era especialmente adequado e um período de 20 s até 300 s era particularmente adequado. Os 8 valores de AUC obtidos das unhas são processados por correlação matemática, com a finalidade de formar um AU- CRef (valor de referência de AUC). Foi provada que a formação de valores médios partindo de valores de AUC isolados era apropriada.A formação de valores intermediários é similarmente apropriada.

[00055] Foi provado que o valor médio de AUCRθf acima das unhas era particularmente adequado. Um erro aleatório é descartado até a maior extensão possível, uma vez que 8 ROIs são incluídas nestes valores assim como o período de medida pode ser selecionado conforme desejado.

[00056] Um fator de correlação (CF) é determinado após o cálculo do valor médio de AUCRθf acima das unhas. O quociente do valor mé- dio de AUCRef e o fator de correção (CF) devem resultar em um valor de referência (RF) com um valor de 100. CF = média de AUCRef/100(RF) 100(RF) = média de AUCRef/CF

[00057] Uma referência de medida interna é fornecida com o auxílio deste método.

[00058] O processo da invenção é adicionalmente caracterizado pelo fato de que a intensidade de sinal acima da ROI das articulações interfalangeais da mão é medida e é processada por correlação matemática. A ROI é assim posicionada acima da DIP, da PIP, da IP e da MCP. A determinação da curva de intensidade dependente do tempo que é medida como AUC (área sob a curva) provou ser adequada. Um valor de AUC é determinado dessa maneira para cada ROI acima das articulações interfalangeais das mãos. A medida da intensidade máxima e do ponto de tempo da intensidade máxima após a injeção de ICG. É também adequada a medida da intensidade máxima e do ponto de tempo da intensidade máxima após a injeção de ICG. Foi provado que um período médio de 20 s até 1200 s após a injeção de ICG era apropriado. Um período de tempo particularmente adequado estava dentro de 100 s até 600 s após a injeção do agente de contraste, por exemplo, aplicação de ICG.

[00059] Cada um dos 28 valores de AUC obtidos das articulações interfalangeais das mãos é processado por correlação matemática.Através da divisão dos valores de AUC por CF, são obtidos os valores de AUC corrigidos (AUCcorr) para a ROI acima das respectivas articulações interfalangeais das mãos. AUCcorr = AUC / CF

[00060] Foi mostrado de maneira surpreendente que valores de AUC maiores que 50, em relação à RF 100 interna indicam lesões suspeitas de RA.Os valores de AUCcorr maiores que 100, em relação à RF 100 interna eram especialmente preferidos.As articulações saudáveis possuem um valor de AUCcorr que é menor que 50, em relação ao valor de RF 100 interna. Assim, um novo algoritmo de diagnóstico autônomo foi desenvolvido com base no procedimento de acordo com a invenção.

[00061] O processo da invenção é adicionalmente caracterizado pelo esquema de um método que permite a comparação de exames diferentes no mesmo paciente.Este método deve compensar os níveis diferentes da intensidade de sinal de fluorescência que resultam da farmacocinética variável de ICG. O fator de correção (CF) é calculado para cada medida levando à formação da curva de intensidade de sinal. Qualquer número ou qualquer tipo de exames pode ser atribuído a outro através do CF da ROI acima das unhas. Devido à divisão dos valores de AUCcorr provenientes de um exame arbitrário pelo CF, estes podem ser comparados diretamente com outros valores de AUCcorr provenientes de outros exames. A equação para o cálculo de um exame arbitrário n é como a seguir: AUCcorr(n) = AUC(n)/CF(n)

[00062] O valor AKT para a atividade de doença dependente do tempo resulta da possibilidade de comparabilidade direta dos valores de AUC corrigidos. A fórmula para o cálculo do valor AKT de atividade de qualquer um de dois exames ao longo do tempo é como a seguir: AKT = AUCcorr(n)/AUCcorr(n-1)

[00063] Os valores maiores que 1 indicam uma atividade de doença crescente, respectivamente uma deterioração do resultado, enquanto que valores menores que 1 indicam uma melhoria do resultado, respectivamente uma diminuição na atividade de doença.

[00064] A administração do agente de contraste, por exemplo, verde de indocianina pode ser realizada na forma de uma solução em água destilada em uma dose de 0,1 mg/kg de peso corporal. As extremidades, tais como as mãos são colocadas no instrumento de medida, em colaboração com a injeção do agente de contraste. As imagens são capturadas em tempos de ciclo de 3 s ao longo de um período de tempo total de 10 minutos em uma modalidade de acordo com a invenção.

[00065] Na presente invenção, um cálculo da intensidade de sinal absoluta acima das articulações individuais é facilitado pelos fatores de correção que são derivados da comparação das correlações matemáticas. O procedimento descrito fornece um diagnóstico quantitativo e semiquantitativo de RA e pode, portanto, ser considerado como superior aos procedimentos do estado da tecnologia até agora.

[00066] Outra vantagem de acordo com a invenção é que as variações intraindividuais da farmacocinética do agente de contraste (tal como ICG) não desempenham uma função na medida de referência dinâmica entre os exames individuais, o que torna este processo especialmente adequado para o exame repetido com a finalidade de monitoramento da terapia. Vantagens adicionais para o exame simultâneo de ambas as mãos são o tempo de exame mais curto, o fato de ser evitada uma segunda aplicação do agente de contraste e a exclusão de fontes de erro técnico, tal como, por exemplo, a condição de medida alterada ou a cinética do agente de contraste. Além disso, o objeto da presente invenção é o uso de um corante de polimetina em um processo de acordo com a invenção. Em particular, o objeto desta invenção é o uso de um corante de indotricarbocianina em um dos procedimentos de acordo com a invenção. Mais preferencialmente é o uso de ICG em um processo de acordo com a invenção.

[00067] A presente invenção refere-se em um aspecto adicional a uma composição para diagnóstico que compreende um corante fluorescente selecionado do grupo que compreende um corante de polimetina, um corante de indotricarbocianina e ICG para o uso no diagnóstico quantitativo de doenças inflamatórias tal como a artrite reuma- toide, o diagnóstico compreendendo as etapas de: a.administração perorai ou parenteral da composição de diagnóstico a um paciente, b.posicionamento de pelo menos uma extremidade de um paciente em um dispositivo, c.excitação da fluorescência do corante, d.medida simultânea da fluorescência de um ou mais sinais de referência e um ou mais sinais provenientes da região de interesse médico desta pelo menos uma extremidade, em que tanto o sinal de referência quanto o sinal proveniente da região de interesse médico se originam desta extremidade e e.comparação dos sinais de referência com os sinais provenientes das regiões de interesse médico em um comparador.

[00068] Preferencialmente o dito dispositivo é um dispositivo de acordo com a presente invenção.

Descrição das figuras:

[00069] As figuras mostram amostras de modalidades de acordo com a invenção.

[00070] A figura 1a mostra um esquema da modalidade de um dispositivo de acordo com a invenção,

[00071] A figura 1b mostra uma representação esquemática de outra modalidade do dispositivo de acordo com a invenção,

[00072] A figura 1c mostra uma representação esquemática de outra modalidade do dispositivo de acordo com a invenção,

[00073] A figura 1d mostra uma representação esquemática de outra modalidade de acordo com a invenção,

[00074] A figura 1e mostra uma representação esquemática de outra modalidade de acordo com a invenção,

[00075] A figura 1f mostra uma representação esquemática de outramodalidade de acordo com a invenção,

[00076] A figura 2a mostra um diagrama de fluxo de um processo de acordo com a invenção,

[00077] A figura 2b mostra um esquema de regiões de interesse médico possíveis (regiões de interesse ou ROIs),

[00078] A figura 3 mostra um esquema de regiões de interesse médico possíveis na mão e das articulações interfalangeais das mãos bem como os pontos de referência nas regiões das pontas dos dedos,

[00079] A figura 4 mostra uma modalidade de um dispositivo de acordo com a invenção,

[00080] A figura 5 mostra outra modalidade de um dispositivo de acordo com a invenção,

[00081] A figura 6 mostra outra modalidade de um dispositivo de acordo com a invenção,

[00082] A figura 7 mostra uma modalidade de um dispositivo de acordo com a invenção para a captura de sinais e/ou sinais de referência,

[00083] A figura 8A + B mostra um esquema de uma modalidade de dispositivo remoto de acordo com a invenção e

[00084] A figura 9 mostra um modelo das características de tempo de aquisição de sinal com n = 3.

[00085] A figura 1a representa um dispositivo de descanso ou de suporte 1 para apoiar pelo menos uma extremidade 11 de uma pessoa. Ambas as mãos 11 de uma pessoa são representadas na modalidade. Estas mãos 11 podem ser posicionadas pelo dispositivo de suporte 1 através de elementos estruturais em 3D e/ou 2D.Tais elementos estruturais podem ser arestas, entalhes e/ou tiras etc.

[00086] Uma fonte de excitação 2, tal como um diodo de laser com uma fibra óptica e uma saída com direcionamento de ondas 20 podem ser dispostas de uma maneira conhecida acima ou abaixo do dispositivo de suporte 1, com a finalidade de transmitir um sinal de comprimen- to de onda de excitação definido. Um sensor de imagens 3 para a captura de sinais de referência e sinais provenientes das regiões de interesse médico pode ser posicionado do mesmo lado do dispositivo de suporte 1 como da fonte de excitação 2. O dispositivo de suporte deve ser diáfano para os sinais ou os sinais de referência respectivamente, por exemplo, transparente ou com ligeira difusão, se o sensor de imagens estiver disposto do outro lado do dispositivo de suporte. Um ou mais filtros podem ser montados entre o sensor de imagens 3 e o dispositivo de suporte 1.

[00087] Ao invés da saída com direcionamento de ondas 20, a segunda modalidade que é representada na figura 1b compreende outra saída com direcionamento de ondas 21 no outro lado do sensor de imagens 3. Isto facilita a minimização de formações de sombras. Quatro saídas com direcionamento de ondas 21 - 24 são mostradas na figura 1c com a finalidade de melhorar adicionalmente a qualidade da imagem. Estas saídas com direcionamento de ondas podem ser dispostas ao redor do sensor de imagens 3 circundando o mesmo. Nos últimos casos, todas as saídas com direcionamento de ondas 21 - 24 podem ser conectadas a uma fonte de excitação comum 2, neste caso, um diodo de laser.

[00088] Esquemas planejados similarmente são representados nas figuras 1 d-f e apenas os LEDs que são regulados por um controlador são pretendidos.Outras fontes de excitação podem ser consideradas.

[00089] A figura 4 representa uma modalidade de um mecanismo dentro ou em associação com um dispositivo de acordo com a invenção. O esquema mencionado é determinado em relação ao dispositivo de suporte 1, à fonte de excitação 2 e ao sensor de imagens 3. Além disso, um comparador 4, tal como um computador 4, é representado. Este recebe os sinais ou os sinais de referência respectivamente que são capturados pelo sensor de imagens 3 ao longo de um período de tempo e os compara para produzir resultados que facilitam o diagnós-tico e o processo de monitoramento da terapia. Outro sensor de imagens 3’ que captura sinais ou sinais de referência adicionais e do mesmo modo os transmite para o computador 4 é mostrado na modalidade descrita.

[00090] A figura 5 mostra uma estrutura muito similar com exceção de que um defletor de percurso 5, tal como prismas e/ou espelhos etc. é representado ao invés do sensor de imagens adicional 3’, com a finalidade de capturar sinais de ambos os lados do dispositivo de suporte.

[00091] A figura 6 mostra um sensor de imagens 3, que é colocado essencialmente lateralmente ao dispositivo de suporte 1 e recebe os sinais ou os sinais de referência acima e abaixo do dispositivo de suporte 1, em que os sinais são guiados para o sensor de imagens através dos defletores de percurso planejados apropriadamente 5’ e 5".

[00092] A figura 7 mostra muitos, entretanto nem todos os tipos de exemplos de sensores de imagens adicionais ou alternativos. Em direção mais para a esquerda, é mostrada uma estrutura de espelhos 12 que fornece uma imagem adicionalmente melhorada especialmente na região das articulações através da captura de sinais uniformes provenientes de seus lados. Em direção mais para a direita, um prisma 14 para a deflexão de luz é representado, com a finalidade de fornecer um sinal uniforme abaixo do dispositivo de suporte (não mostrado) ou particularmente da mão 11 para o sensor de imagens (não mostrado). No centro, é mostrado um fotodetector 13 que captura os sinais ou os sinais de referência para avaliação adicional como um exemplo de um sensor de imagens adicional ou alternativo.

[00093] Uma carcaça 12 para o dispositivo ou seus componentes de acordo com a invenção é mostrada na figura 8A. A carcaça 12 pode compreender estruturas auxiliares 13 para a acomodação de componentes, tal como o sensor de imagens (não mostrado). A carcaça 12 pode compreender pelo menos uma abertura ou um recesso 14, no qual o dispositivo de suporte 1 fica localizado. Como indicado pelas setas na figura 8A, o dispositivo de suporte pode ser movido da abertura 14 de uma maneira linear. Ambas as mãos de uma pessoa podem ser colocadas sobre este dispositivo de suporte 1 na posição descrita. Sua posição pode ser otimizada através de tiras ou entalhes 10.

[00094] A figura 8B mostra a carcaça 12 com o dispositivo de suporte 1 em uma condição inserida. As mãos de uma pessoa ainda estão presentes sobre este dispositivo de suporte. A aquisição dos sinais é realizada nesta posição do dispositivo de suporte 1. A parte da passagem que se abre em direção à parte externa pode ser escurecida em relação às vizinhanças através de meios apropriados, tais como uma ou mais telas que são compostas de materiais principalmente escuros apropriados ou outros meios à prova de luz.

EXEMPLOS

[00095] Os exemplos a seguir devem explicar a presente invenção em detalhes.

Exemplo 1:

[00096] Paciente, do sexo masculino, 56 anos, peso 78 kg. O exame clínico mostra uma inflamação dolorosa das articulações DIP-L1, PIP-L1 e PIP-L2 da mão esquerda e PIP-R1 da mão direita. O paciente é tratado com fármacos anti-inflamatórios apenas em caso de necessidade no momento do exame clínico.

[00097] Métodos e implementação: Injeção intravenosa de verde de indocianina (pulso de ICG) em uma dose de 0,2 mg/kg. Injeção em bolo durante aproximadamente 5 s, o tempo de medida 0 corresponde ao término da injeção. Dispositivo de medida: medida simultânea de ambas as mãos, superfície de iluminação de aproximadamente 20 cm X 30 cm, LEDs, comprimento de onda de excitação de 775 nm, detecção > 800 nm (2 filtros de interferência de passagem longa, dos quais cada um À5o% = 800 nm), câmera iCCD com lentes padronizadas (resfriamento com água/do tipo Peltier).

[00098] Coleta de dados (captura de imagens) para ambas as mãos até 10 minutos após a injeção com um tempo de ciclo de 3s (20 qua- dros/min).

[00099] Análise das imagens: A estratégia de medida e a posição das ROIs são mostradas na figura 3. ROIs das unhas - formato: oval, largura: 8 mm, altura: 5 mm; ROIs das articulações - formato: oval; DIP - largura: 8 mm, altura: 5 mm; PIP - largura: 10 mm, altura: 8 mm; MCP - largura: 10 mm, altura: 8 mm; ROIs do dedo polegar - formato: oval, IP: largura: 10 mm, altura: 8 mm; MCP - largura: 12 mm, altura: 10 mm;

[000100] Análise das imagens para a determinação de AUCRθf das unhas: Determinação da AUC do perfil dependente do tempo das intensidades de sinal das ROIs, partindo do aumento de sinal, aproximadamente 20 s até 450 s nas unhas (140 quadros, partindo do aumento de sinal, aproximadamente 20 s até 450 s, cada um com a nonagésima parte percentual dos valores de intensidade das ROIs, unidades aleatórias).

AUCRef Média: 250870 (desvio padrão: + 16522)

[000101] Análise das imagens para a determinação do valor de AUC (articulações):

[000102] Determinação do valor de AUC partindo de 60 s até 490 s nas ROIs das unhas (140 quadros, 60 s até 490 s, cada um com a nonagésima parte percentual dos valores de intensidade das ROIs, unidadesaleatórias).

[000103] Os valores mostram que o valor de AUCcorr medido coincide com a sensação de dor subjetiva do paciente e com a inflamação diagnosticada. A DIP-L1, a PIP-L1 e a P1P-L2 exibem valores de AUCcorr maiores que 100. Em adição, as articulações DIP L2 e MCP-L2 da mão esquerda, bem como a D1P-R2 e a PIP-R1 da mão direita com valores maiores que 50 foram categorizadas como óbvias. Este resultado pode ser utilizado como um critério útil para a avaliação adicional da progressão da inflamação dolorosa.

Exemplo 2:

[000104] Paciente, sexo feminino, 63 anos, peso 59 kg.Paciente com uma progressão aguda de artrite reumatoide e danos nas articulações DIP-R3, PIP-R3 e PIP-R4.

[000105] A paciente foi examinada duas vezes: o exame atual assim como quatro semanas antes do exame atual. Uma terapia intensiva utilizando Infliximab® foi administrada após o diagnóstico de uma artrite reumatoide ativada quatro semanas antes do exame atual. O exame clínico mostra atualmente um resultado essencialmente inalterado com apenas uma diminuição em baixos níveis na inflamação das articulações doentes. Entretanto, a paciente relata uma melhora na percepção subjetiva da doença com uma diminuição na rigidez matinal e nas sensações de dor.

[000106] Injeção intravenosa de verde de indocianina (pulso de ICG) em uma dose de 0,2 mg/kg em dois dias diferentes de exame em urn intervalo de quatro semanas.

[000107] Implementação, metodologias e coleta de dados como no exemplo 1 ROIs das unhas - formato: oval, largura: 7 mm, altura: 5 mm; ROIs das articulações - formato: oval; DIP - largura: 7 mm, altura: 5 mm; PIP - largura: 8 mm, altura: 7 mm; MCP - largura: 8 mm, altura: 7 mm; ROIs do dedo polegar - formato: oval; IP - largura: 9 mm, altura: 7 mm; MCP: largura: 10 mm, altura: 8 mm.

Primeiro Exame (4 semanas antes do exame atual)

[000108] Análise das imagens para a determinação do valor de AUC- Ref (unhas):

[000109] Determinação do valor de AUC dos perfis dependentes do tempo das intensidades de sinal das ROIs partindo de 20 s até 300 s nas unhas (93 quadros, 20 s até 300 s, cada um com a nonagésima parte percentual dos valores de intensidade das ROIs, unidades aleatórias).

AUCRef Média: 214960 (desvio padrão: + 13850)

[000110] Análise das imagens para a determinação dos valores de AUC (articulações): Determinação do valor de AUC partindo de 20 s até 300 s nas ROIs das unhas (93 quadros, 20 s até 300 s, cada um com a nonagésima parte percentual dos valores de intensidade das ROIs, unidades aleatórias).

Segundo exame (atual)

[000111] Análise das imagens para a determinação do valor de AUCRef (unhas): Determinação do valor de AUC do perfil dependente do tempo das intensidades de sinal das ROIs partindo de 20 s até 300 s nas unhas (93 quadros, 20 s até 300 s cada um com a nonagésima parte percentual dos valores de intensidade das ROIs, unidades aleatórias).

AUCRef Médio: 196760 (desvio padrão: + 13737)

[000112] Em contraste à medida quatro semanas antes do exame atual, um nível de sinal 9,3% menor (flutuação na cinética de sinal de ICG).

[000113] Análise das imagens para a determinação do valor de AUC (articulações):

[000114] Determinação do valor de AUC partindo de 20 s até 300 s nas ROIs das unhas (93 quadros, 20 s até 300 s, cada um com a nonagésima parte percentual dos valores de intensidade das ROIs, unidades aleatórias).

[000115] Os valores de atividade AKT são calculados através da divisão de cada um dos resultados corrigidos do exame inicial por cada uma dos resultados corrigidos correspondentes do segundo exame respectivamente.

[000116] Observação das articulações sintomáticas: DIP-R3: 0,71 PIP-R3: 0,65 PIP-R4: 0,91

[000117] Neste paciente, a eficiência da terapia intensificada em andamento utilizando Infliximab® podia ser demonstrada de forma quantitativa logo após quatro semanas, independente dos resultados contraditórios do exame clínico.

[000118] Os elementos com os quais a presente invenção pode ser realizada são, por exemplo, listados como a seguir:

[000119] Possíveis modelos de câmeras como o sensor de imagens:

[000120] Possíveis fontes de iluminação

[000121] Possíveis fotodiodos como sensores de imagens

[000122] Possíveis fabricantes de filtros ópticos

[000123] Os conteúdos da divulgação do estado da técnica discutido anteriormente são incluídos para a implementação dos aspectos individuais da presente invenção.

[000124] A invenção inclui igualmente características individuais nas figuras, mesmo se estas forem exibidas ali no contexto de outras características e/ou que não sejam mencionadas anteriormente aqui ou aqui abaixo.

[000125] A invenção inclui igualmente modalidades com qualquer combinação de características, que são mostradas ou mencionadas antes ou depois das várias modalidades.

[000126] A invenção inclui igualmente as expressões acuradas ou exatas, os valores numéricos ou as faixas etc., se estas expressões, características, valores numéricos ou faixas forem previamente ou subsequentemente mencionadas em associação com as expressões tais como, por exemplo, "mais ou menos ou em torno de, aproximadamente, essencialmente, em geral, no mínimo, pelo menos" etc. (isto é "em torno de 3" significaria "3" ou "essencialmente radial" significaria igualmente "radial"). Além disso, a expressão "ou/ou de preferência" significa "e/ou".

Claims

1.Dispositivo para um diagnóstico e/ou monitoramento de terapia de doenças inflamatórias tal como a artrite reumatoide, caracterizado pelo fato de que compreende: -pelo menos uma carcaça com um descanso ou um dispositivo de suporte (1) para apoiar duas extremidades (11) de uma pessoa, em que o dispositivo de suporte (1) que compreende uma superfície de colocação com uma área preferida de pelo menos 30 cm x 20 cm para a iluminação simultânea de duas extremidades (11), preferencialmente ambas as mãos (1) de uma pessoa e um sensor de imagens (3) com uma área de iluminação de preferencialmente pelo menos 30 cm x 20 cm é adequado para a captura simultânea de sinais proveni-entes das duas extremidades (11), -pelo menos uma fonte de excitação (2) para iluminar pelo menos parcialmente as duas extremidades (11) com radiação de pelo menos um comprimento de onda de excitação definido, em que o comprimento de onda de excitação é selecionado da faixa de comprimentos de onda de 650 nm até 900 nm, -pelo menos um sensor de imagens (3) para capturar pelo menos um sinal de referência proveniente das extremidades (11) assim como muitos sinais provenientes das regiões de interesse médico (ROI) das extremidades (11) e -um comparador (4) para a comparação do sinal de referência com os sinais provenientes das regiões de interesse médico (ROI), em que ambos o sinal de referência assim como o sinal da região de interesse médico se original de uma extremidade e em que o dispositivo é adequado para a comparação dos sinais detectados com base na fluorescência de um corante administrado através do comparador (4) e em que ao mesmo tempo os sinais de ambas as extremidades são medidos e comparados.

2.Dispositivo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de suporte (1) pode ser adicionalmente movido para fora da carcaça e movido de volta para dentro da carcaça com a extremidade fixa (11).

3.Dispositivo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o comprimento de onda de excitação é selecionado da faixa de comprimentos de onda de 740 nm até 810 nm.

4.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de quealém da fonte de excitação (20), o dispositivo compreende uma segunda fonte de excitação (21) com um comprimento de onda que varia entre 400 nm e 700 nm e/ou 800 nm e 1000 nm, em que a segunda fonte de excitação (21) pode ser preferencial mente ativada para a captura de uma imagem de reflexão e pode ser desativada durante a recepção dos sinais de fluorescência.

5.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de queo sensor de imagens (3) é uma câmera CCD e/ou CMOS, preferencialmente com um amplificador de sinal de imagem, que é adicionalmente preferido, uma placa de microcanais e/ou um amplificador de multiplicação de elétrons sobre o chip sensor.

6.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de queo sensor de imagens (3) compreende um fotodiodo ou um fotodiodo avalanche com um mecanismo de varredura pontual.

7.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de queo sensor de imagens (3) compreende um filtro, preferencialmente um filtro de passagem longa, que suprime a luz refletida da fonte de excitação (2) nos comprimentos de onda de excitação até uma extensão tal que é mais fraca do que os sinais que serão detectados e em que a fonte de excitação (2) compreende um filtro, preferencialmente um filtro de passagem curta, que suprime a luz refletida da fonte de excitação (2) nos comprimentos de onda de detecção até uma extensão tal que é mais fraca do que os sinais que serão detectados.

8.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de quea fonte de excitação (2) é selecionada do grupo que compreende de: laser, diodo de laser, LED e uma lâmpada policromática com filtros.

9.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de o dispositivo compreende pelo menos um segundo sensor de imagens (3’) e/ou um defletor de percurso (5) para pelo menos uma formação de imagem adicional de outro lado da extremidade (11).

10.Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de queo comparador (4) processa pelo menos dois sinais de referência.

11.Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de queo comparador (4) processa oito sinais de referência.

12.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o comparador (4) é adequado para processar os valores de referência medidos através de uma modelagem matemática do fluxo sanguíneo em uma extremidade, com a finalidade de determinar um valor de referência geral, preferencialmente através de pelo menos um coeficiente de difusão que representa uma extremidade saudável e/ou doente.

13.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o comparador (4) processa pelo menos cinco sinais, particularmente preferido vinte e oito sinais provenientes das regiões de interesse médico (ROI).

14.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é adequado para receber periodicamente vários sinais ao longo de um período de tempo de 5 minutos até 20 minutos, mais preferencialmente até 10 minutos e em um tempo de ciclo de 20 milissegundos até 10 minutos, preferencialmente 20 milissegundos até 5 segundos, particularmente preferido 100 milissegundos até 2 segundos, em que a obtenção de imagem de um sinal consiste na média de 1 até 20 sinais individuais em um tempo de ciclo de 1 ms até 1 segundo.

15.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é capaz de produzir imagem de um valor médio do número n de medidas em um ponto de tempo 1 assim como de um valor médio de número m de medidas em um ponto de tempo 2 e então de processar ou mesmo comparar com o auxílio do comparador, em que as medidas estão dentro do período de tempo de 10 segundos até 20 minutos.

16.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o dispositivo é apropriado para determinar pelo menos uma região de interesse médico através de um coeficiente de correlação de pelo menos dois sinais dependentes do tempo combinados, em que os sinais podem ser originados do mesmo indivíduo ou de dois indivíduos diferentes.

17.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dispositivo compreende um componente para tornar o dispositivo de suporte a prova de luz (1) com e sem extremidades colocadas sobre o mesmo (11).

18.Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o dispositivo de suporte (1) compreende pelo menos um espelho (12), preferencialmente um espelho em forma de V (12), um fotodetector (13) e/ou um defletor de percurso (14), preferencialmente um prisma de vidro (14) para a extremidade (11) e/ou para cada dedo de uma extremidade (11)