BRPI0803631B1

BRPI0803631B1 - DIVISIBLE GALENIC FORM THAT ALLOWS THE MODIFIED RELEASE OF THE ACTIVE INGREDIENT GLICLAZIDE

Info

Publication number: BRPI0803631B1
Application number: BRPI0803631-4A
Authority: BR
Inventors: Gilles Fonknechten; Patrick Genty; Jean-Manuel Pean; Patrick Wuthrich
Original assignee: Les Laboratoires Servier
Priority date: 2008-03-21
Filing date: 2008-09-25
Publication date: 2025-01-21

Abstract

FORMA GALÊNICA DIVISÍVEL QUE PERMITE A LIBERAÇÃO MODIFICADA DO INGREDIENTE ATIVO. A presente invenção refere-se a um forma galênica divisível para a liberação modificada de ingrediente ativo, em que a forma galênica não- subdividida e uma parte da dita forma obtida pela subdivisão possuem perfis de dissolução.DIVISIBLE GALENIC FORM THAT ALLOWS THE MODIFIED RELEASE OF THE ACTIVE INGREDIENT. The present invention relates to a divisible galenic form for the modified release of active ingredient, in which the non-subdivided galenic form and a part of said form obtained by the subdivision have dissolution profiles.

Description

[0001] A presente invenção refere-se ao desenvolvimento de novas formas galênicas de preparações farmacêuticas.[0001] The present invention relates to the development of new galenic forms of pharmaceutical preparations.

[0002] A presente invenção também se refere a uma forma galênica divisível que permite a liberação modificada do ingrediente ativo.[0002] The present invention also relates to a divisible galenic form that allows the modified release of the active ingredient.

[0003] As composições farmacêuticas tendo liberação modificada - por exemplo, liberação prolongada, liberação retardada ou liberação sequencial - da substância ativa têm sido conhecidas por um longo tempo. Em particular elas tornam possível evitar picos de ingrediente ativo no sangue e obtêm uma concentração constante no sangue em seres humanos. Isto inclui a redução dos efeitos indesejáveis que podem ocorrer como um resultado do "efeito de pico", que pode ser acompanhado pelos problemas do tipo hidroeletrolíticos e metabólicos associados com as variações dos níveis no plasma do ingrediente ativo. Uma forma de liberação modificada é especialmente vantajosa, comparada com uma forma de liberação imediata, em que em certos pacientes se evita as concentrações no sangue de ingrediente ativo que são elevadas e de curta duração e o efeito das quais pode se revelar deletério no tratamento de certas patologias.[0003] Pharmaceutical compositions having modified release - for example prolonged release, delayed release or sequential release - of the active substance have been known for a long time. In particular they make it possible to avoid peaks of active ingredient in the blood and to obtain a constant blood concentration in humans. This includes the reduction of undesirable effects that can occur as a result of the "peak effect", which can be accompanied by hydroelectrolytic and metabolic problems associated with variations in the plasma levels of the active ingredient. A modified release form is particularly advantageous, compared to an immediate release form, in that in certain patients high and short-lived blood concentrations of active ingredient are avoided, the effect of which can prove deleterious in the treatment of certain pathologies.

[0004] Uma forma galênica divisível, tal como um comprimido divisível, possui aspectos tais como linhas quebradas que permitem dita forma galênica ser dividida e que resulta em partes de massa praticamente iguais que contêm quantidades praticamente iguais da substância ativa. A subdivisão de um comprimido constitui um problema tradicional, mas, contudo, recorrente na ciência galênica. Os comprimidos transportando ranhuras quebradiças as quais permitem fácil rompimento e as quais tornam possível obter doses divididas contendo uma quantidade exata e igual de ingrediente ativo, são de uso comum.[0004] A divisible galenic form, such as a divisible tablet, has features such as broken lines which allow said galenic form to be divided and which result in parts of practically equal mass containing practically equal quantities of the active substance. The subdivision of a tablet constitutes a traditional but nevertheless recurring problem in galenic science. Tablets carrying breakable grooves which allow easy breaking and which make it possible to obtain divided doses containing an exact and equal quantity of active ingredient, are in common use.

[0005] O problema da presente invenção é fornecer uma e a mesma forma galênica com propriedades convencionais e ainda mutuamente antagonísticas, a saber, aquela de ser divisível e aquela de liberação modificada.[0005] The problem of the present invention is to provide one and the same galenic form with conventional and yet mutually antagonistic properties, namely that of being divisible and that of modified release.

[0006] A diretiva CPMP/QWP/604/96 da EMEA, a European Medicines Agency, explicitamente adverte contra a combinação das propriedades da divisibilidade e da liberação prolongada dentro de um da mesma forma galênica: "É prática ruim subdividir as formas de dosagem de liberação controlada, mas pode ser justificada em casos excepcionais".[0006] The directive CPMP/QWP/604/96 of the EMEA, the European Medicines Agency, explicitly warns against combining the properties of divisibility and prolonged release within the same galenic form: "It is bad practice to subdivide controlled-release dosage forms, but may be justified in exceptional cases."

[0007] Embora seja o caso em que os comprimidos tendo ranhuras quebradiças relativamente profundas permitam quebras mais fáceis de ditos comprimidos e uma quantidade exata de substância ativa em cada dose dividida, aqueles comprimidos divisíveis que possuem ranhuras quebradiças profundas que são usados na forma de doses divididas têm um aumento substancial em sua área superficial, correspondendo à superfície de quebra, que pode alcançar 20 % da área superficial total. Este aumento significativo na área superficial no caso de doses divididas possui um efeito altamente disruptivo sobre as características de liberação de substância ativa. Consequentemente, no caso de uma área superficial total que foi consideravelmente aumentada como um resultado da subdivisão, a liberação modificada da substância ativa das doses divididas é modificada até o ponto que ditas doses divididas não mais possuem, ou possuem apenas em parte, as propriedades desejadas, em particular liberação modificada linear. Consequentemente, o uso de comprimidos divisíveis que possuem ranhuras quebradiças relativamente profundas dá origem a uma falta de certeza quanto as propriedades e eficácia que não é aceitável para o paciente.[0007] Although it is the case that tablets having relatively deep break-away grooves allow for easier breakage of said tablets and an exact amount of active substance in each divided dose, those divisible tablets having deep break-away grooves which are used in the form of divided doses have a substantial increase in their surface area, corresponding to the break-away surface, which can reach 20% of the total surface area. This significant increase in surface area in the case of divided doses has a highly disruptive effect on the release characteristics of the active substance. Consequently, in the case of a total surface area which has been considerably increased as a result of subdivision, the modified release of the active substance from the divided doses is modified to the extent that said divided doses no longer possess, or possess only in part, the desired properties, in particular linear modified release. Consequently, the use of divisible tablets having relatively deep break-away grooves gives rise to a lack of certainty as to properties and efficacy which is not acceptable to the patient.

[0008] De modo a remediar os problemas associados com a subdivisão das formas galênicas de liberação modificada, soluções galênicas têm sido consideradas. Em particular, uma nova forma de comprimidos divisíveis de liberação modificada foi desenvolvida de modo que o aumento na área superficial total devido às superfícies quebradiças seria tão pequeno quanto possível na subdivisão (FR 2 462 908). Estes comprimidos de forma alongada possui propriedades relativas precisas de comprimento/largura/altura de 2,5 a 5 / 0,9 a 2 / 1. Além disso, a largura constitui não mais do que 2/3 do comprimento, e a profundidade total das ranhuras é ajustada entre % e % da altura de modo que o produto da área de uma superfície quebradiça e o número de possíveis fragmentos constitua não mais do que 15 % da área superficial externa do comprimido não-subdividido. No entanto, por causa da facilidade de aumento com que estes comprimidos divisíveis são quebrados, devido à pequena área das superfícies quebradiças, ditos comprimidos possuem uma tendência de se quebrar na barra divisória, que é um efeito vantajoso no curso do processo industrial.[0008] In order to remedy the problems associated with the subdivision of modified-release galenic forms, galenic solutions have been considered. In particular, a new form of modified-release divisible tablets has been developed so that the increase in the total surface area due to the brittle surfaces would be as small as possible upon subdivision (FR 2 462 908). These elongated shaped tablets have precise relative length/width/height properties of 2.5 to 5/0.9 to 2/1. Furthermore, the width constitutes no more than 2/3 of the length, and the total depth of the grooves is adjusted between % and % of the height so that the product of the area of a brittle surface and the number of possible fragments constitutes no more than 15% of the external surface area of the non-subdivided tablet. However, because of the increased ease with which these divisible tablets are broken, due to the small area of the brittle surfaces, said tablets have a tendency to break at the dividing bar, which is an advantageous effect in the course of the industrial process.

[0009] O problema da presente invenção é consequentemente propor uma estratégia alternativa que torna possível evitar os problemas inerentes no desenvolvimento de comprimidos divisíveis de liberação modificada já disponíveis, com uma visão para superar, pelo menos em parte, as desvantagens associadas com a subdivisão dos comprimidos em doses divididas. Esta estratégia alternativa se baseia na originalidade da composição farmacêutica da forma galênica.[0009] The problem of the present invention is consequently to propose an alternative strategy that makes it possible to avoid the problems inherent in the development of already available divisible modified-release tablets, with a view to overcoming, at least in part, the disadvantages associated with the subdivision of the tablets into divided doses. This alternative strategy is based on the originality of the pharmaceutical composition of the galenic form.

[00010] A presente invenção se refere a uma forma galênica divisível, por exemplo, um comprimido divisível, tendo liberação modificada e compreendendo um ou mais ingredientes ativos e os seguintes excipientes: um polímero derivado de celulose e um aglutinante. Esta nova forma galênica é caracterizada pelo fato de que possui um perfil de dissolução idêntica, quer seja subdividido quer não. Por exemplo, o comprimido divisível de liberação prolongada em sua forma não-subdividida e uma parte de dita forma obtida pela subdivisão possuem perfis de dissolução idênticos.[00010] The present invention relates to a divisible galenic form, for example a divisible tablet, having modified release and comprising one or more active ingredients and the following excipients: a polymer derived from cellulose and a binder. This new galenic form is characterized by the fact that it has an identical dissolution profile, whether it is subdivided or not. For example, the divisible prolonged-release tablet in its non-subdivided form and a part of said form obtained by subdivision have identical dissolution profiles.

[00011] No contexto da invenção, "perfis de dissolução idênticos" são entendidos por significar cinéticos de dissolução tendo coeficientes de variação sem diferenças estatisticamente significativas. Os cinéticos de dissolução in vitro idênticos de acordo com a invenção resultam em cinéticos de plasma idênticos.[00011] In the context of the invention, "identical dissolution profiles" are understood to mean dissolution kinetics having coefficients of variation without statistically significant differences. Identical in vitro dissolution kinetics according to the invention result in identical plasma kinetics.

[00012] A expressão "ingrediente ativo" de acordo com a invenção inclui o ingrediente ativo como tal ou um de seus hidratos, formas cristalinas e sais de adição de qualquer um destes com um ácido farmaceuticamente aceitável.[00012] The expression "active ingredient" according to the invention includes the active ingredient as such or one of its hydrates, crystalline forms and addition salts of any of these with a pharmaceutically acceptable acid.

[00013] De acordo com a invenção, a expressão "substância ativa" ou "ingrediente ativo" se refere, de maneira não-limitativa, às seguintes famílias terapêuticas: antibióticos, agentes cardiovasculares, analgésicos, anticoagulantes, antitrombóticos, vasoconstritores, vasodilatadores, agentes antitumor, agentes hiperglicêmicos e hipoglicêmicos, antiinflamatórios, agentes antiarritmias, agentes anticolesterolêmicos, vitaminas, minerais, sendo possível para cada um destes ingredientes ativos estarem em associação um com o outro.[00013] According to the invention, the expression "active substance" or "active ingredient" refers, in a non-limiting manner, to the following therapeutic families: antibiotics, cardiovascular agents, analgesics, anticoagulants, antithrombotics, vasoconstrictors, vasodilators, antitumor agents, hyperglycemic and hypoglycemic agents, anti-inflammatories, antiarrhythmia agents, anticholesterolemic agents, vitamins, minerals, and it is possible for each of these active ingredients to be in association with each other.

[00014] Preferivelmente, o ingrediente ativo de acordo com a invenção é um agente hipoglicêmico, especialmente um agente antidiabético. Mais preferivelmente, o ingrediente ativo é um composto de sulfoniluréia.[00014] Preferably, the active ingredient according to the invention is a hypoglycemic agent, especially an antidiabetic agent. More preferably, the active ingredient is a sulfonylurea compound.

[00015] Preferência é dada ao ingrediente ativo usado na invenção sendo gliclazida de fórmula (I): [00015] Preference is given to the active ingredient used in the invention being gliclazide of formula (I):

[00016] A gliclazida é um composto de sulfoniluréia reconhecido pelas suas propriedades antidiabéticas.[00016] Gliclazide is a sulfonylurea compound recognized for its antidiabetic properties.

[00017] A dose unitária de gliclazida pode variar de acordo com a idade e peso do paciente, e a natureza e gravidade dos diabetes. Geralmente varia de 30 a 120 mg, na forma de uma administração única, durante um tratamento diário. A porcentagem de gliclazida dentro de uma forma galênica é de 12 a 40 % do peso total do comprimido.[00017] The unit dose of gliclazide may vary according to the age and weight of the patient, and the nature and severity of the diabetes. It generally ranges from 30 to 120 mg, in the form of a single administration, during a daily treatment. The percentage of gliclazide within a galenic form is 12 to 40% of the total weight of the tablet.

[00018] Até agora as formulações existentes têm consistindo em: - um comprimido de liberação imediata contendo 80 mg; e - um comprimido matriz contendo 30 mg de gliclazida. Este comprimido torna possível aderir ao regime de dose unitária, que varia de 30 a 120 mg na forma de uma administração diária única, correspondendo tomar de 1 a 4 comprimidos de 30 mg. Este comprimido de gliclazida, administrado na forma de uma matriz hidrófila descrita no relatório descritivo de patente EP 1 148 871, torna possível a liberação prolongada e controlada do ingrediente ativo sem os cinéticos de dissolução in vitro de dita matriz serem influenciados pelo pH. Esta forma de liberação prolongada de gliclazida torna possível garantir níveis no plasma constantes e variações baixas de C max-Cmin.[00018] Until now, existing formulations have consisted of: - an immediate-release tablet containing 80 mg; and - a matrix tablet containing 30 mg of gliclazide. This tablet makes it possible to adhere to the unit dose regimen, which ranges from 30 to 120 mg in the form of a single daily administration, corresponding to taking 1 to 4 tablets of 30 mg. This gliclazide tablet, administered in the form of a hydrophilic matrix described in patent specification EP 1 148 871, makes possible the prolonged and controlled release of the active ingredient without the in vitro dissolution kinetics of said matrix being influenced by pH. This prolonged-release form of gliclazide makes it possible to ensure constant plasma levels and low variations of Cmax-Cmin.

[00019] O esquema de dosagem recomendado para a gliclazida compreende a administração de gliclazida em uma dose de 30 mg durante um primeiro período e depois, para um segundo período, gliclazida em uma dose de 60 mg, que é a dose de tratamento administrada para a maioria dos pacientes. Além disso, os pacientes mais gravemente afetados pela doença devem ser tratados em doses de 90 mg, ou ainda de 120 mg, de gliclazida.[00019] The recommended dosage regimen for gliclazide comprises administration of gliclazide at a dose of 30 mg during a first period and then, for a second period, gliclazide at a dose of 60 mg, which is the treatment dose administered to most patients. In addition, patients more severely affected by the disease should be treated with doses of 90 mg, or even 120 mg, of gliclazide.

[00020] De maneira altamente vantajosa comparada com as formulações existentes, a presente invenção consistindo em um comprimido matriz de liberação prolongada divisível contendo 60 mg de gliclazida garante melhor flexibilidade de tratamento mediante a limitação do número de comprimidos a ser tomado pelo paciente e também permite a fabricação dos medicamentos a serem otimizado em uma linha de produção única.[00020] In a highly advantageous manner compared to existing formulations, the present invention consisting of a divisible prolonged release matrix tablet containing 60 mg of gliclazide ensures better treatment flexibility by limiting the number of tablets to be taken by the patient and also allows the manufacture of the drugs to be optimized on a single production line.

[00021] Na fórmula, o polímero derivado de celulose possui a função de formar a matriz, que garante, inter alia, a liberação modificada do ingrediente ativo. A liberação do ingrediente ativo ocorre tanto por meio de difusão quanto por meio de erosão da matriz e, em particular, permite a liberação prolongada do ingrediente ativo.[00021] In the formula, the cellulose-derived polymer has the function of forming the matrix, which ensures, inter alia, the modified release of the active ingredient. The release of the active ingredient occurs both through diffusion and through erosion of the matrix and, in particular, allows the prolonged release of the active ingredient.

[00022] Como explícitos pela invenção, os derivados de celulose, ou polímeros de celulose, são, por exemplo, etilcelulose, metilcelulose, acetato de celulose, acetato ftalato de celulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose.[00022] As explained by the invention, cellulose derivatives, or cellulose polymers, are, for example, ethyl cellulose, methyl cellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.

[00023] Os derivados de celulose que são preferíveis de acordo com a invenção são: hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose e hidroxipropil metilcelulose.[00023] The cellulose derivatives that are preferable according to the invention are: hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methyl cellulose.

[00024] Preferência é dada ao comprimido de acordo com a invenção que compreende um derivado de celulose de baixa viscosidade. Ainda preferência é dada ao comprimido de acordo com a invenção que compreende hidroxipropil metilcelulose, ou HPMC.[00024] Preference is given to the tablet according to the invention comprising a low viscosity cellulose derivative. Further preference is given to the tablet according to the invention comprising hydroxypropyl methyl cellulose, or HPMC.

[00025] As HPMCs são polímeros comercialmente disponíveis conhecidos da pessoa versada na técnica e habitualmente usados no campo de formulação de medicamento. Deve ser observado que estes polímeros são fabricados especialmente sob as marcas comerciais Methocel® e Metolose®.[00025] HPMCs are commercially available polymers known to the person skilled in the art and commonly used in the field of drug formulation. It should be noted that these polymers are manufactured especially under the trade names Methocel® and Metolose®.

[00026] Uma HPMC de viscosidade elevada pode ser selecionada de Methocel K15M® e Methocel K100M®, 2 % em peso de soluções aquosas das quais possuem viscosidades de 15000 e 100000 cP, respectivamente.[00026] A high viscosity HPMC may be selected from Methocel K15M® and Methocel K100M®, 2 wt % aqueous solutions of which have viscosities of 15000 and 100000 cP, respectively.

[00027] Uma HPMC de viscosidade média pode ser selecionada de Methocel E4M®, Methocel K4M® e Methocel K4MCR®, 2 % em peso de soluções aquosas das quais possuem uma viscosidade de 4000 cP.[00027] A medium viscosity HPMC may be selected from Methocel E4M®, Methocel K4M® and Methocel K4MCR®, 2 wt % aqueous solutions of which have a viscosity of 4000 cP.

[00028] Uma HPMC de viscosidade baixa pode ser selecionada de Methocel E5®, Methocel E5 LV®, Methocel E15 LV®, Methocel E50 LV®, Methocel K100 LV® e Metolose 90SH100®, 2 % em peso de soluções aquosas das quais possuem viscosidades de 5, 5, 15, 50, 100 e 100cP, respectivamente.[00028] A low viscosity HPMC can be selected from Methocel E5®, Methocel E5 LV®, Methocel E15 LV®, Methocel E50 LV®, Methocel K100 LV® and Metolose 90SH100®, 2 wt % aqueous solutions of which have viscosities of 5, 5, 15, 50, 100 and 100cP, respectively.

[00029] Na composição farmacêutica de acordo com a invenção, o aglutinante serve para ligar entre si as partículas que não podem ser ligadas em conjunto sozinhas pela ação de pressão.[00029] In the pharmaceutical composition according to the invention, the binder serves to bind together particles that cannot be bound together by pressure alone.

[00030] A invenção se refere preferivelmente aos aglutinantes incluídos na seguinte lista: solução de sacarose, solução de glicose, solução de sorbitol, xarope de glicose, preferivelmente maltodextrina, goma arábica, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose, gelatina, amidos, PEG 4000 e 6000, polividona (PVP) e HPMC de viscosidade muito baixa.[00030] The invention preferably relates to the binders included in the following list: sucrose solution, glucose solution, sorbitol solution, glucose syrup, preferably maltodextrin, gum arabic, tragacanth, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, gelatin, starches, PEG 4000 and 6000, polyvidone (PVP) and very low viscosity HPMC.

[00031] O comprimido de acordo com a invenção preferivelmente compreende maltodextrina, polividona ou um HPMC de peso molecular muito baixo como aglutinante para a presente forma galênica.[00031] The tablet according to the invention preferably comprises maltodextrin, polyvidone or a very low molecular weight HPMC as binder for the present galenic form.

[00032] A presente invenção consequentemente se refere preferivelmente a um comprimido de liberação prolongada divisível compreendendo: a) gliclazida, um derivado de celulose e maltodextrina ou b) gliclazida, um derivado de celulose e polividona ou c) gliclazida, um derivado de celulose e uma HPMC de peso molecular baixo a muito baixo.[00032] The present invention therefore preferably relates to a divisible prolonged release tablet comprising: a) gliclazide, a cellulose derivative and maltodextrin or b) gliclazide, a cellulose derivative and polyvidone or c) gliclazide, a cellulose derivative and a low to very low molecular weight HPMC.

[00033] Em uma forma de realização preferida, o comprimido de acordo com a invenção também compreende um agente hidrofilizante. De acordo com o uso comercial, um agente hidrofilizante é entendido de ser qualquer substância capaz de facilitar a penetração da matriz por água a fim de rapidamente formar um gel. No contexto da invenção, os agentes hidrofilizantes são aqueles incluídos na seguinte lista: sílica coloidal, polissorbato, éster de sorbitol. Vantajosamente, o comprimido de acordo com a invenção compreende sílica coloidal com agente hidrofilizante da presente forma galênica. O teor percentual de sílica coloidal com agente hidrofilizante no comprimido de acordo com a invenção é de 0,1 % a 5 % do peso total do comprimido.[00033] In a preferred embodiment, the tablet according to the invention also comprises a hydrophilizing agent. According to commercial use, a hydrophilizing agent is understood to be any substance capable of facilitating the penetration of the matrix by water in order to rapidly form a gel. In the context of the invention, the hydrophilizing agents are those included in the following list: colloidal silica, polysorbate, sorbitol ester. Advantageously, the tablet according to the invention comprises colloidal silica with hydrophilizing agent of the present galenic form. The percentage content of colloidal silica with hydrophilizing agent in the tablet according to the invention is from 0.1% to 5% of the total weight of the tablet.

[00034] A presente invenção refere-se especialmente a um comprimido de liberação prolongada divisível que compreende gliclazida, um derivado de celulose, maltodextrina e sílica coloidal.[00034] The present invention particularly relates to a divisible prolonged release tablet comprising gliclazide, a cellulose derivative, maltodextrin and colloidal silica.

[00035] A presente invenção também se refere a um comprimido compreendendo, além dos ingredientes ativos e excipiente já descrito, - pelo menos um diluente ou carga tal como monoidrato de lactose, manitol, um poliol, celulose não-substituída ou alternativamente um amido e um sal mineral, fosfato de dicálcio; e/ou - pelo menos um lubrificante, especialmente um lubrificante de compressão, tal como estearato de magnésio ou alternativamente estearato de cálcio, estearato de zinco, estearato de alumínio, estearil fumarato de sódio; e/ou - pelo menos um agente de fluxo tal como sílica coloidal anídrica.[00035] The present invention also relates to a tablet comprising, in addition to the active ingredients and excipient already described, - at least one diluent or filler such as lactose monohydrate, mannitol, a polyol, unsubstituted cellulose or alternatively a starch and a mineral salt, dicalcium phosphate; and/or - at least one lubricant, especially a compression lubricant, such as magnesium stearate or alternatively calcium stearate, zinc stearate, aluminum stearate, sodium stearyl fumarate; and/or - at least one flow agent such as anhydrous colloidal silica.

[00036] Preferivelmente, a invenção se refere a um comprimido de liberação modificada divisível que compreende de 12 % a 40 % de ingrediente ativo em relação ao peso total do comprimido. Preferivelmente, o comprimido divisível de acordo com a invenção também compreende de 10 % a 60 % de derivados de celulose em relação ao peso total do comprimido. Muito especialmente, o comprimido divisível de acordo com a invenção compreende de 2 % a 15 % de aglutinante em relação ao peso total do comprimido.[00036] Preferably, the invention relates to a divisible modified-release tablet comprising from 12% to 40% of active ingredient relative to the total weight of the tablet. Preferably, the divisible tablet according to the invention also comprises from 10% to 60% of cellulose derivatives relative to the total weight of the tablet. Very especially, the divisible tablet according to the invention comprises from 2% to 15% of binder relative to the total weight of the tablet.

[00037] Além disso, o comprimido divisível de acordo com a invenção transporta uma ou mais ranhuras quebradiças dispostas em uma face ou em ambas as faces perpendiculares às direções de altura e comprimento do comprimido. As ranhuras quebradiças fornecidas em ambas as faces são preferivelmente opostas uma a outra ou então alternadas, e, além disso, da mesma profundidade ou profundidades diferentes. O comprimido divisível pode consequentemente ser dividido em dois ou várias partes predeterminadas. Isto dá origem de ser possível para a dose do medicamento a ser combinada com o regime de dosagem específica associado com a patologia ou o paciente.[00037] Furthermore, the divisible tablet according to the invention carries one or more brittle grooves arranged on one face or on both faces perpendicular to the height and length directions of the tablet. The brittle grooves provided on both faces are preferably opposite each other or else alternate, and furthermore of the same depth or of different depths. The divisible tablet can consequently be divided into two or several predetermined parts. This makes it possible for the dose of the drug to be matched to the specific dosage regimen associated with the pathology or the patient.

[00038] A invenção se refere preferivelmente a um comprimido divisível em que de 13 a 27 % da quantidade total de substância ativa são liberados dentro de 2 horas, de 32 a 52 % da quantidade total de substância ativa são liberados dentro de 4 horas e mais do que 85 % da quantidade total de substância ativa são liberados dentro de 12 horas.[00038] The invention preferably relates to a divisible tablet in which from 13 to 27% of the total amount of active substance is released within 2 hours, from 32 to 52% of the total amount of active substance is released within 4 hours and more than 85% of the total amount of active substance is released within 12 hours.

[00039] Preferivelmente, o comprimido de acordo com a invenção possui a seguinte fórmula unitária (em mg/comprimido) e a seguinte fórmula percentual: L0014022: - gliclazida 60,00 18,7 % - monoidrato de lactose 71,36 22,3 % - HPMC 100 cP 160,00 50 % - maltodextrina 22,00 6,9 % - sílica coloidal anídrica 5,04 1,6 % - estearato de magnésio 1,60 0,5 % Peso total: 320,00[00039] Preferably, the tablet according to the invention has the following unit formula (in mg/tablet) and the following percentage formula: L0014022: - gliclazide 60.00 18.7% - lactose monohydrate 71.36 22.3% - HPMC 100 cP 160.00 50% - maltodextrin 22.00 6.9% - anhydrous colloidal silica 5.04 1.6% - magnesium stearate 1.60 0.5% Total weight: 320.00

[00040] A seguinte formulação do comprimido de acordo com a invenção é dada como uma função de, por um lado, a quantidade em termos de mg/peso total de cada composto e, por outro lado, a localização de dito composto na fase interna ou fase externa: L0014022: Fase interna: Gliclazida 60,00 Lactose 71,36 HPMC 100 cP 64 Maltodextrina 22 Sílica coloidal anídrica 4,4 Fase externa: HPMC 100 cP 96 Estearato de magnésio 1,6 Sílica coloidal anídrico 0,64 Peso total: 320[00040] The following formulation of the tablet according to the invention is given as a function of, on the one hand, the amount in terms of mg/total weight of each compound and, on the other hand, the location of said compound in the internal phase or external phase: L0014022: Internal phase: Gliclazide 60.00 Lactose 71.36 HPMC 100 cP 64 Maltodextrin 22 Anhydrous colloidal silica 4.4 External phase: HPMC 100 cP 96 Magnesium stearate 1.6 Anhydrous colloidal silica 0.64 Total weight: 320

[00041] A invenção refere-se a um processo para a preparação, por meio da granulação úmida, de um comprimido divisível como descrito mais acima, compreendendo pelo menos as seguintes etapas: a) a mistura de gliclazida, maltodextrina, monoidrato de lactose, uma parte do derivado de celulose e uma parte da sílica coloidal; b) após a mistura, o umedecimento é realizado; a massa úmida desse modo obtida é depois granulada, secada e classificada; c) o granulado obtido na etapa b) constitui uma fase interna e é misturado com a parte remanescente do derivado de celulose de baixa viscosidade; d) lubrificação do granulado obtido na etapa c), por meio de sílica coloidal e estearato de magnésio; e) compressão da mistura lubrificada usando punções que permitem as ranhuras quebradiças serem produzidas no comprimido.[00041] The invention relates to a process for preparing, by means of wet granulation, a divisible tablet as described above, comprising at least the following steps: a) mixing gliclazide, maltodextrin, lactose monohydrate, a part of the cellulose derivative and a part of the colloidal silica; b) after mixing, wetting is carried out; the wet mass thus obtained is then granulated, dried and classified; c) the granulate obtained in step b) constitutes an internal phase and is mixed with the remaining part of the low-viscosity cellulose derivative; d) lubricating the granulate obtained in step c) by means of colloidal silica and magnesium stearate; e) compressing the lubricated mixture using punches which allow brittle grooves to be produced in the tablet.

[00042] A invenção se refere a um processo para a preparação, por meio de compressão direta, de um comprimido divisível como descrito mais acima, compreendendo pelo menos as seguintes etapas: a) a mistura de gliclazida, maltodextrina, monoidrato de lactose, derivados de lactose e uma parte da sílica coloidal; b) lubrificação da mistura obtida na etapa a), por meio de sílica coloidal e estearato de magnésio; c) compressão da mistura lubrificada usando punções que permitem as ranhuras quebradiças serem produzidas no comprimido.[00042] The invention relates to a process for the preparation, by means of direct compression, of a divisible tablet as described above, comprising at least the following steps: a) mixing gliclazide, maltodextrin, lactose monohydrate, lactose derivatives and a part of colloidal silica; b) lubricating the mixture obtained in step a) by means of colloidal silica and magnesium stearate; c) compressing the lubricated mixture using punches allowing brittle grooves to be produced in the tablet.

[00043] Finalmente, a invenção se refere a um processo para a preparação, por meio da granulação de compactação ou pela granulação seca, de um comprimido divisível como descrito mais acima, compreendendo pelo menos as seguintes etapas a) a mistura de gliclazida, maltodextrina, monoidrato de lactose, uma parte do derivado de celujlose e uma parte da sílica coloidal; b) após a mistura, a compactação é realizada e depois a classificação; c) o granulado obtido na etapa b) constitui uma fase interna e é misturado com a parte remanescente do derivado de celulose de baixa viscosidade; d) lubrificação do granulado obtido na etapa c), por meio de sílica coloidal e estearato de magnésio; e) compressão da mistura lubrificada usando punções que permitem as ranhuras quebradiças serem produzidas no comprimido.[00043] Finally, the invention relates to a process for the preparation, by means of compaction granulation or by dry granulation, of a divisible tablet as described above, comprising at least the following steps: a) mixing gliclazide, maltodextrin, lactose monohydrate, a part of the cellulose derivative and a part of the colloidal silica; b) after mixing, compaction is carried out and then classification; c) the granulate obtained in step b) constitutes an internal phase and is mixed with the remaining part of the low viscosity cellulose derivative; d) lubrication of the granulate obtained in step c) by means of colloidal silica and magnesium stearate; e) compression of the lubricated mixture using punches allowing brittle grooves to be produced in the tablet.

[00044] Preferivelmente, no final do processo são obtidos comprimidos cuja resistência, medida pelo esmagamento sobre o diâmetro, a cerca de 60 a 120 N e a divisão dos quais por meio das ranhuras quebradiças facilita a flexibilidade do tratamento.[00044] Preferably, at the end of the process, tablets are obtained whose resistance, measured by crushing over the diameter, is approximately 60 to 120 N and the division of which by means of the brittle grooves facilitates the flexibility of the treatment.

[00045] Preferivelmente, as formas galênicas divisíveis para a liberação modificada de gliclazida de acordo com a invenção são usadas na produção de medicamentos para o tratamento de diabetes.[00045] Preferably, the divisible galenic forms for the modified release of gliclazide according to the invention are used in the production of medicaments for the treatment of diabetes.

[00046] A presente invenção é ilustrada pelas seguintes Figuras e Exemplos, sem ser limitada desse modo: Figura 1: cinéticos de dissolução comparativos para um comprimido completo e uma metade de comprimido da composição L0014022; Figura 2: cinéticos de dissolução comparativos para um comprimido completo e uma metade de comprimido da composição L0023844; Figura 3: cinéticos de dissolução comparativos para um comprimido completo e uma metade de comprimido da composição L0023845; Figura 4: cinéticos de dissolução comparativos para um comprimido completo e uma metade de comprimido da composição L0023849. Exemplos de 1 a 4: comparação dos cinéticos de dissolução[00046] The present invention is illustrated by the following Figures and Examples, without being limited thereto: Figure 1: Comparative dissolution kinetics for a whole tablet and a half tablet of composition L0014022; Figure 2: Comparative dissolution kinetics for a whole tablet and a half tablet of composition L0023844; Figure 3: Comparative dissolution kinetics for a whole tablet and a half tablet of composition L0023845; Figure 4: Comparative dissolution kinetics for a whole tablet and a half tablet of composition L0023849. Examples 1 to 4: Comparison of dissolution kinetics

[00047] Os Exemplos de 1 a 4 comparam os cinéticos de liberação in vitro de comprimidos não-subdivididos com os cinéticos de liberação in vitro das doses divididas. Os perfis de dissolução são comparados usando o fator de similaridade (f2). Dois perfis de dissolução são considerados serem similares quando o valor de (f2) for maior do que ou igual a 50. As diretivas do EMEA e do FDA aconselham o cálculo do fator de similaridade (f2) de modo a comparar os dois perfis de dissolução e de modo a decidir se ditos perfis de dissolução são idênticos.[00047] Examples 1 to 4 compare the in vitro release kinetics of non-divided tablets with the in vitro release kinetics of divided doses. The dissolution profiles are compared using the similarity factor (f2). Two dissolution profiles are considered to be similar when the value of (f2) is greater than or equal to 50. The EMEA and FDA guidelines advise calculating the similarity factor (f2) in order to compare two dissolution profiles and in order to decide whether said dissolution profiles are identical.

[00048] O fator de similaridade (f2) possui a fórmula: em que f2 é o fator de similaridade, n é o número de pontos padronizados, R(t) é a porcentagem média de ingrediente ativo dissolvido a partir do comprimido não-subdividido e T(t) é a porcentagem média de ingrediente ativo dissolvido de uma dose dividida de dito comprimido. Nos Exemplos de 1 a 4, os pontos padronizados estão em t = 2 horas, t = 4 horas e t = 12 horas.[00048] The similarity factor (f2) has the formula: where f2 is the similarity factor, n is the number of standardized points, R(t) is the average percentage of active ingredient dissolved from the undivided tablet, and T(t) is the average percentage of active ingredient dissolved from a divided dose of said tablet. In Examples 1 through 4, the standardized points are at t = 2 hours, t = 4 hours, and t = 12 hours.

[00049] Os comprimidos avaliados possuem formulações diferentes: estas formulações variam especialmente na natureza dos derivados de celulose e na natureza dos aglutinantes usados. Os comprimidos são produzidos de acordo com o processo da invenção mais acima descrito. Exemplo 1: Exemplo 2 Exemplo 3: Exemplo 4: [00049] The tablets evaluated have different formulations: these formulations vary in particular in the nature of the cellulose derivatives and in the nature of the binders used. The tablets are produced according to the process of the invention described above. Example 1: Example 2 Example 3: Example 4:

[00050] As composições farmacêuticas avaliadas nos Exemplos de 1 a 5 possuem perfis de dissolução similares para a forma não- subdividida e para a parte da forma obtida pela subdivisão.[00050] The pharmaceutical compositions evaluated in Examples 1 to 5 have similar dissolution profiles for the non-subdivided form and for the part of the form obtained by subdivision.

Claims

1. Divisible extended-release tablet, characterized by the fact that it comprises (i) gliclazide, (ii) hydroxopropyl methyl cellulose (HPMC) with a viscosity of 100cP in an amount of 50% to 60% of the total weight of the tablet; (iii) and a binder, in which the non-subdivided tablet and a part of said tablet obtained by subdivision present similar dissolution profiles.

2. Tablet according to claim 1, characterized in that the binder is maltodextrin, polyvidone or a hydroxypropyl methylcellulose.

3. Tablet according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises a hydrophilizing agent, wherein said hydrophilizing agent is preferably colloidal silica.

4. Tablet according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it further comprises maltodextrin and anhydrous colloidal silica.

5. Tablet according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the percentage of active substance is 12% to 40% of the total weight of the tablet.

6. Tablet according to any one of claims 1 to 5, characterized in that the percentage of binder is 2% to 15% of the total weight of the tablet.

7. Tablet according to any one of claims 1 to 6, characterized in that it comprises a total amount of gliclazide of 60 mg.

8. Divisible modified-release tablet, characterized by the fact that it comprises 18.7% gliclazide, 22.3% lactose monohydrate, 6.9% maltodextrin, 50% lower substituted hydroxypropyl methyl cellulose with a viscosity of 100cP, 0.5% magnesium stearate and 1.6% anhydrous colloidal silica.

9. Tablet according to any one of claims 1 to 8, characterized in that it carries one or more brittle grooves perpendicular to the height and length of the tablet.

10. Tablet according to any one of claims 1 to 9, characterized in that from 13 to 27% of the total amount of active substance is released within 2 hours, from 32 to 52% of the total amount of active substance is released within 4 hours and more than 85% of the total amount of active substance is released within 12 hours.

11. Tablet according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it is for use in the production of a medicament for the treatment of diabetes.

12. Process for preparing a tablet as defined in any one of claims 1 to 11, characterized in that it is by means of wet granulation, compaction granulation or direct compression.