BRPI0809893A2 - Processo para prepar um sal de (1r-cis) - [(3,4 - dimetoxifenil) metil] - 1, 2,3,4 - tetraidro - 6,7 - dimetoxi - 2 - metil - 2 - carboxietil - isoquinolínio" - Google Patents
Processo para prepar um sal de (1r-cis) - [(3,4 - dimetoxifenil) metil] - 1, 2,3,4 - tetraidro - 6,7 - dimetoxi - 2 - metil - 2 - carboxietil - isoquinolínio" Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0809893A2 BRPI0809893A2 BRPI0809893-0A BRPI0809893A BRPI0809893A2 BR PI0809893 A2 BRPI0809893 A2 BR PI0809893A2 BR PI0809893 A BRPI0809893 A BR PI0809893A BR PI0809893 A2 BRPI0809893 A2 BR PI0809893A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- acid
- process according
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 63
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 47
- -1 METHYL SALT Chemical class 0.000 title claims description 39
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N iso-quinoline Natural products C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 186
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 150
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 150
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 117
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 112
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 104
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 26
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N cisatracurium Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-LJCJQEJUSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 11
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 9
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 claims description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 7
- 229960000358 cisatracurium Drugs 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 YXWQTVWJNHKSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 5
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012264 purified product Substances 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 claims description 2
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N methyl fluorosulfonate Chemical compound COS(F)(=O)=O MBXNQZHITVCSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 76
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 47
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 40
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 40
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 29
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 29
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L cisatracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@H]1[N@+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N@+]2(C)[C@@H](C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-DONVQRBFSA-L 0.000 description 24
- 229960000970 cisatracurium besylate Drugs 0.000 description 24
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O isoquinolin-2-ium Chemical compound C1=[NH+]C=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 20
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 20
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 16
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 15
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 14
- YXWQTVWJNHKSCC-MRXNPFEDSA-N (R)-tetrahydropapaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C2=CC(OC)=C(OC)C=C2CCN1 YXWQTVWJNHKSCC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- JJJPOEMXCFUWPA-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=CN=C2CC=C=O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=CN=C2CC=C=O JJJPOEMXCFUWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L atracurium besylate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 XXZSQOVSEBAPGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 229960002945 atracurium besylate Drugs 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- OAORLWXXJHQKMD-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C1=CC=CC=C1C=C1OC)=[N+]1OC)C([O-])=O Chemical compound CC(CC(C1=CC=CC=C1C=C1OC)=[N+]1OC)C([O-])=O OAORLWXXJHQKMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N Atracurium Dibesylate Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1[N+](CCC(=O)OCCCCCOC(=O)CC[N+]2(C)C(C3=CC(OC)=C(OC)C=C3CC2)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)(C)CCC2=CC(OC)=C(OC)C=C21 YXSLJKQTIDHPOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOPVQVGUFPYQRV-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=[N+](C(=CC2=CC=CC=C21)OC)OC)C(=O)OC Chemical compound CC(CC1=[N+](C(=CC2=CC=CC=C21)OC)OC)C(=O)OC HOPVQVGUFPYQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZPVIWSIMBCFRM-UHFFFAOYSA-N COC(C1=CC=CC=C1C(CCC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=N1)=C1OC Chemical compound COC(C1=CC=CC=C1C(CCC(OCC1=CC=CC=C1)=O)=N1)=C1OC SZPVIWSIMBCFRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001862 atracurium Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229940035480 nimbex Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- UBDYMAZEEMMDCG-UHFFFAOYSA-N 1-ethylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=NC=CC2=C1 UBDYMAZEEMMDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYIBVCAKIUKDCI-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-2-methylpropanamide Chemical compound CC(CC(C1=C2)NCCC1=CC(OC)=C2OC)C(N)=O SYIBVCAKIUKDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRNKQYVIKCJLIT-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(CC1C2=CC(=C(C=C2CCN1)OC)OC)C(=O)O RRNKQYVIKCJLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAMCLRBWHRRBCN-UHFFFAOYSA-N 5-prop-2-enoyloxypentyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCCCCCOC(=O)C=C XAMCLRBWHRRBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 2
- XUDNSWKPKHJWPU-UHFFFAOYSA-N C[N+]1=C(CCC([O-])=O)C2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound C[N+]1=C(CCC([O-])=O)C2=CC=CC=C2C=C1 XUDNSWKPKHJWPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- VHPMNXOLSDDLLA-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(2,3-dimethoxyisoquinolin-2-ium-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC=1[N+](=C(C2=CC=CC=C2C=1)CC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C)OC VHPMNXOLSDDLLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOKIHUKCLTZVNX-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC=1C=C2CCNC(C2=CC=1OC)CC(C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C FOKIHUKCLTZVNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000842 neuromuscular blocking agent Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- PRHXECMDUCGOOZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound CC(CC1C2=CC(=C(C=C2CCN1)OC)OC)C(=O)OC(C)(C)C PRHXECMDUCGOOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMPWPTYBCCEVKH-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(3,4-dimethoxyphenyl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)C(=O)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 GMPWPTYBCCEVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- UTGDZJJRFOFPDY-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)propanamide Chemical compound COC1=C(C=C2C(NCCC2=C1)CCC(=O)N)OC UTGDZJJRFOFPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQMWSXXCKUVKAG-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxyisoquinolin-1-yl)-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(CC1=NC=CC2=CC(=C(C=C21)OC)OC)C(=O)O AQMWSXXCKUVKAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRZJKVGWJMGDL-PVELCDDRSA-N C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)N)[C@H]1NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)N)[C@H]1NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC ILRZJKVGWJMGDL-PVELCDDRSA-N 0.000 description 1
- OPASJLKARQKYDA-JGKYFLAJSA-N C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)OC)[C@H]1NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)OC)[C@H]1NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC OPASJLKARQKYDA-JGKYFLAJSA-N 0.000 description 1
- JIIDOGULPHBZNP-SWOCBFKHSA-N C(C(=O)[O-])(=O)[O-].COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)OC)[C@H]1[NH2+]CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)OC)[C@H]1[NH2+]CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC Chemical compound C(C(=O)[O-])(=O)[O-].COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)OC)[C@H]1[NH2+]CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC.COC=1C=C(C=CC1OC)CC(CC(=O)OC)[C@H]1[NH2+]CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC JIIDOGULPHBZNP-SWOCBFKHSA-N 0.000 description 1
- DFXSFZQNMQJEGO-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NC(=O)CCC1=NC=CC2=CC(=C(C=C21)OC)OC Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)CCC1=NC=CC2=CC(=C(C=C21)OC)OC DFXSFZQNMQJEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCAITTLZUBCPIX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)NC(CCC(C1=CC=CC=C11)=NC(OC)=C1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)NC(CCC(C1=CC=CC=C11)=NC(OC)=C1OC)=O VCAITTLZUBCPIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MELSMPSXXBEBKK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)CCC1=NC=CC2=CC(=C(C=C21)OC)OC Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC1=NC=CC2=CC(=C(C=C21)OC)OC MELSMPSXXBEBKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHYQXNQSMGQPRA-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(CCC(C1=CC=CC=C11)=NC(OC)=C1OC)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(CCC(C1=CC=CC=C11)=NC(OC)=C1OC)=O KHYQXNQSMGQPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIYXCQOCPYHCFQ-UHFFFAOYSA-O CC(CC1=[N+](C(=CC2=CC=CC=C21)OC)OC)C(=O)N Chemical compound CC(CC1=[N+](C(=CC2=CC=CC=C21)OC)OC)C(=O)N ZIYXCQOCPYHCFQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VNYNHAXNUZLCJV-UHFFFAOYSA-N COC(CCC(C1=CC=CC=C11)=NC(OC)=C1OC)=O Chemical compound COC(CCC(C1=CC=CC=C11)=NC(OC)=C1OC)=O VNYNHAXNUZLCJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N N-acetyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O WXNXCEHXYPACJF-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MPRYGLQQFNHULP-IBAOSJHQSA-N [I-].COC=1C=C(C=CC=1OC)CC(C(C(=O)OC)C)[C@H]1[NH2+]CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC Chemical compound [I-].COC=1C=C(C=CC=1OC)CC(C(C(=O)OC)C)[C@H]1[NH2+]CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC MPRYGLQQFNHULP-IBAOSJHQSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- RLDCWNVCIPMSGG-WPHICUJTSA-N benzyl 4-(3,4-dimethoxyphenyl)-3-[(1R)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-2-methylbutanoate Chemical compound CC(C(CC1=CC(=C(C=C1)OC)OC)[C@@H]2C3=CC(=C(C=C3CCN2)OC)OC)C(=O)OCC4=CC=CC=C4 RLDCWNVCIPMSGG-WPHICUJTSA-N 0.000 description 1
- 229950004221 besilate Drugs 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical group CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- QKMJCHHIZAXUJV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound CC(CC1C2=CC(=C(C=C2CCN1)OC)OC)C(=O)OC QKMJCHHIZAXUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylprop-2-enamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)C=C XFHJDMUEHUHAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- HAHUEBJZMSZPIE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2,3-dimethoxyisoquinolin-2-ium-1-yl)-2-methylpropanoate Chemical compound COC=1[N+](=C(C2=CC=CC=C2C=1)CC(C(=O)OC(C)(C)C)C)OC HAHUEBJZMSZPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMYAOOKSGBAALK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-methylisoquinolin-2-ium-1-yl)propanoate Chemical compound C[N+]1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)CCC(=O)OC(C)(C)C XMYAOOKSGBAALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIIXMCHELZJFA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-isoquinolin-1-yl-2-methylpropanoate Chemical compound CC(CC1=NC=CC2=CC=CC=C21)C(=O)OC(C)(C)C YHIIXMCHELZJFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/10—Quaternary compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
"PROCESSO PARA PREPARAR um SAL DE (IR-CIS)-1-[(3,4 DIMETOXIFENIL) METIL]-1,2,3,4-TETRAIDRO-6,7-DIMETOXI-2- METIL-2-CARBOXIETIL-ISOQUINOLÍNIO".
Campo técnico
A presente invenção refere-se à quimica orgânica e mais particularmente a processos para produzir novos compostos de isoquinolínio e ao uso destes compostos na preparação de cis-atracúrio e sais do mesmo.
Histórico da invenção
Besilato de cis-atracúrio tem o nome químico de dibenzenossulfonato de (IR, IfR, 2R, 2'R)-2, 2'- [1, 5- pentanodiil bis[oxi(3-oxo-3,1-propanodiil)]] bis[l-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil]isoquinolínio e é representado pela fórmula estrutural (I) abaixo:
Besilato de cis-atracúrio (I)
Besilato de cis-atracúrio é o sal dibenzenossulfonato de isômero lR-cis, 1'R-cis de besilato de atracúrio. 0 composto atracúrio tem quatro centros quirais resultando em 16 isômeros possíveis. Devido à simetria da molécula, reduz-se o número de isômeros para 10. Os isômeros possíveis de besilato de atracúrio são detalhados por J.B. Stenlake et al. em "Biodegradable neuromuscular blocking agents" ("Agentes bloqueadores neuromusculares biodegradáveis"), Eur. J. Med. Chem. - Chem. Ther., vol.
19, número 5, pp. 441-450 (1984).
Besilato de cis-atracúrio é um agente bloqueador neuromuscular não-despolarizante indicado para pacientes internados e pacientes externos como um adjunto para anestesia geral, para facilitar intubação traqueal, e para prover relaxamento muscular esquelético durante cirurgia ou ventilação mecânica na Unidade de Terapia Intensiva (UTI). Besilato de cis-atracúrio possui uma 5 atividade que é superior à do besilato de atracúrio, com efeitos colaterais significativamente menores.
Besilato de cis-atracúrio é comercializado nos Estados Unidos e Europa por Glaxo & Abbot Laboratories com a denominação comercial NIMBEX®. NIMBEX® é uma solução 10 aquosa não pirogênica que é ajustada para pH de 3,25 a 3,65 com ácido benzenossulfônico. Provê-se o fármaco em ampolas de 2,5 mL, 5 mL e 10 mL tendo uma concentração de 2 mg/mL de besilato de cis-atracúrio. Além disso, também é obtenível num pequeno frasco de 30 mL contendo 5 mg/mL 15 de besilato de cis-atracúrio.
0 besilato de cis-atracúrio perde potência lentamente com o tempo numa taxa de aproximadamente 5% por ano sob refrigeração (5°C). NIMBEX® deve ser refrigerado a 2°C a 8°C (36°F a 46°F) na caixa de papelão para preservar 20 potência. A taxa de perda de potência aumenta para aproximadamente 5% por mês a 25°C (77°F).
0 besilato de cis-atracúrio, também conhecido como dibenzenossulfonato de 2,2'-[1,5-pentanodiil bis[oxi(3- oxo-3,1-propanodiil)]] bis[1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]25 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil]isoquinolínio, foi divulgado primeiramente na patente U.S. n° 4.179.507 (doravante U.S. '507). U.S.'507 descreve uma série de sais de amônio quaternário de bis veratril isoquinolínio, entre eles está, preferivelmente, besilato de atracúrio. 30 A síntese de besilato de atracúrio, como ensinada em U.S. '507, envolve o acoplamento de base (±)tetraidropapaverina (composto II), com diacrilato de 1,5- pentametileno (composto III) . 0 tratamento da base de amina terciária resultante com ácido oxálico resulta no 35 isolamento de dioxalato de N,N'-4,10-dioxa-3,11- dioxotridecileno-1,13-bis-tetraidropapaverina (composto IV). 0 sal dioxalato (composto IV) é convertido em base livre (composto V) , que é tratado com benzenossulfonato de metila. 0 produto resultante, besilato de atracúrio (composto VI) é precipitado e isolado. 0 Esquema 1 abaixo ilustra o caminho químico acima descrito.
Esquema 1
1.Benzeno,refluxo;
---^
Ácido oxálico
(III)
(II)
OMe
OMe
OMe
(IV)
OMe
NaHCO,
C6H5SO2OCH3
Benzenossulfonato de metila
U.S.'507 divulga que o estereoisomerismo de besilato de atracúrio (VI) pode ser controlado parcialmente controlando a configuração estereoquímica do composto (II) para prover a base de amina terciária (V) de uma configuração RR-, SS-, ou RS- (meso) . 0 processo de quaternização introduz 2 centros adicionais de assimetria resultando na formação de uma mistura de estereoisômeros. U.S. '507 não descreve separar estereoisômeros da mistura.
Divulga-se o besilato de cis-atracúrio na patente U.S. n° 5.456.510 (doravante U.S. '510). U.S.'510 descreve a formação de (R)-tetraidropapaverina (composto IIA) a partir do composto (II) que é convertido numa mistura de sais de diastereoisômeros ReS com o aminoácido quiral, 10 N-acetil-L-leucina, resultando na formação de uma mistura de 83% do diastereoisômero R e 17% do diastereoisômero S. A cristalização da mistura em acetona propicia 97% de (R)-tetraidropapaverina N-acetil L-Ieucinato e 3% de (R)tetraidropapaverina N-acetil L-Ieucinato que é convertido 15 na base tetraidropapaverina. Subseqüentemente, a (R)tetraidropapaverina reage com diacrilato de 1,5- pentametileno seguido por ácido oxálico para propiciar o sal dioxalato de (IR, 1'R)-2, 2'-(3,ll-dioxo-4,10-dioxadecametileno)- bis-(l,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-l
veratril isoquinolina) (isto é, um isômero do composto IV). A conversão do sal dioxalato na base livre, seguido por tratamento com benzenossulfonato de metila, propicia uma solução aquosa de besilato de (IR,1' R)-atracúrio. A liofilização resulta num sólido amarelo claro que inclui 25 a mistura de três isômeros, a saber, lR-cis,1'R-cis; IRcis,1'R-trans; lR-trans,1'R-trans (doravante referida como a "mistura de besilato de atracúrio") numa razão de cerca de 58:34:6, respectivamente. Submete-se a mistura de besilato de atracúrio à cromatografia de coluna HPLC 30 preparativa em sílica usando uma mistura de diclorometano, metanol e ácido benzenossulfônico na razão de 4 000:500:0,25 como o eluente. Coletam-se as frações contendo o isômero requerido e as frações coletadas são lavadas com água. Evapora-se até secura a solução de 35 diclorometano, dissolve-se o resíduo em água e ajusta-se o pH da solução para 3,5-4,0 com uma solução aquosa de ácido benzenossulfônico. A solução aquosa é liofilizada para propiciar besilato de cis-atracúrio possuindo uma pureza isomérica de cerca de 99%.
A patente U.S. n° 5.556.978 (doravante U.S.'978) descreve um processo para a preparação de compostos de cis5 atracúrio, incluindo besilato de cis-atracúrio, usando cromatografia liquida de alto desempenho com uma fase estacionária de sílica e uma fase móvel não-aquosa na presença de um ácido forte. 0 produto resultante pode conter menos que 2% w/w de outros isômeros geométricos e 10 ópticos baseado no peso total da mistura relevante.
Os procedimentos acima estão sujeitos a várias desvantagens. Um problema maior nos procedimentos é atribuível à etapa de purificação por HPLC. A necessidade de purificação por HPLC é indesejável numa operação em 15 grande escala porque apenas quantidades relativamente pequenas de produto podem ser purificadas de uma vez, ela é cara, demorada e gera grandes quantidades de resíduos, por exemplo, solventes residuais. Isto significa que são necessárias considerações com respeito à eliminação 20 segura dos resíduos acumulados. Uma vantagem adicional com os procedimentos acima é que o besilato de cisatracúrio pode ser instável na mistura eluente usada na separação por HPLC e, assim, pode levar à formação de produtos de decomposição.
Há, portanto, necessidade de um processo melhorado para a produção de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cisatracúrio, e intermediários do mesmo. É desejável, também, que o processo possa selecionado de modo a permitir a produção de cis-atracúrio em grande escala.
Breve sumário da invenção
A presente invenção provê um processo para preparar compostos de isoquinolínio tendo as fórmulas estruturais
(VII), (VIII), (IX) e (X) que são intermediários úteis para preparar sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio (I).
A presente invenção provê também métodos para converter os compostos de isoquinolínio em sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio (I).
Numa incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar o composto (VII) a partir de (R)tetraidropapaverina (IIA) ou um sal do mesmo tal como 5 esboçado no Esquema 2. Um processo exemplar para preparar o composto (VII) inclui as etapas de: (a) reagir (R)tetraidropapaverina (IIA) ou um sal do mesmo com um derivado de ácido acrílico (XI) para produzir o composto
(X) correspondente; (b) reagir o composto (X) com um agente de metilação (por exemplo, Me-X, onde X é tal como aqui definido) para produzir o composto (VIII) correspondente; (c) opcionalmente, purificar o composto
(VIII); (d) converter o composto (VIII) no composto (VII); e (e) opcionalmente, purificar o composto (VII).
Opcionalmente, o composto (X) pode ser purificado por conversão num sal (IX), por exemplo, dissolvendo o composto (X) num solvente orgânico e adicionando um ácido inorgânico ou orgânico para propiciar o composto (IX). O sal de adição de ácido (IX) resultante pode ser 20 purificado por precipitação e isolamento da suspensão resultante. 0 composto (IX) pode ser re-convertido no composto (X), por exemplo, dissolvendo o composto (IX) em água, adicionando uma base e um solvente orgânico, e isolando o composto (X) da camada orgânica.
Os compostos (VII) e (VIII) podem ser purificados usando técnicas-padrão, por exemplo, precipitação,
cristalização, filtração, extração, dissolução ou qualquer combinação apropriada de tais métodos. Preferivelmente, purifica-se o composto (VIII) por 30 cristalização usando técnicas-padrão. O composto (VIII) também pode ser purificado dissolvendo-o num solvente orgânico, opcionalmente numa temperatura elevada, e coletando subseqüentemente o composto (VIII) como um produto purificado.
O composto (VII) também pode ser purificado dissolvendo-o num solvente orgânico, opcionalmente numa temperatura elevada, e subseqüentemente coletando o composto (VII) como um sólido purificado. Além disso, o composto (VII) pode ser purificado dissolvendo-o num solvente orgânico, adicionando outro solvente orgânico no qual o composto (VII) seja moderadamente solúvel para precipitar o 5 composto (VII), e coletando o composto (VII) como um sólido purificado. De acordo com a presente invenção, o composto (VII) pode ser usado para sintetizar compostos de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio
(I)
Breve descrição dos desenhos
A Figura 1 ilustra o padrão de difração de raios-X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etilisoquinolina;
A Figura 2 ilustra o padrão de difração de raios-X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-β,7-dimetoxi-2-amino carbonil etil
isoquinolina;
A Figura 3 ilustra o padrão de difração de raios-X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-β,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil
isoquinolina;
A Figura 4 ilustra o padrão de difração de raios-X para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etilisoquinolina ;
A Figura 5 ilustra o padrão de difração de raios-X para iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil
isoquinolínio;
A Figura 6 ilustra o padrão de difração de raios-X para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]
1.2.3.4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-meti1-2-benziIoxi carbonil etil-isoquinolínio;
A Figura 7 ilustra o padrão de difração de raios-X para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]
1.2.3.4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio;
A Figura 8 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro
6.7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina;
A Figura 9 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro
6.7-dimetoxi-2-aminocarbonil etil-isoquinolina;
A Figura 10 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-l,2,3,4-tetraidro6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina;
A Figura 11 ilustra o espectro infravermelho para oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro
6.7-dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etilisoquinolina ;
A Figura 12 ilustra o espectro infravermelho para iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-
tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil
isoquinolínio;
A Figura 13 ilustra o espectro infravermelho para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]
1,2,3,4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi
carbonil etil-isoquinolínio; e
A Figura 14 ilustra o espectro infravermelho para besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]
1,2,3,4-tetraidro -6,7-dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio.
Descrição detalhada da invenção
A presente invenção provê um processo para preparar compostos de isoquinolínio tendo as fórmulas estruturais (VII), (VIII), (IX) e (X), que são intermediários úteis para preparar sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio (I).
Numa incorporação, a presente invenção provê um processo para preparar o composto (VII) a partir de (R)tetraidropapaverina, composto (IIA), ou um sal do mesmo, tal como representado no Esquema 2. Esquema 2
MeO
MeO
MeO
OMe
tetraidropapaverina (IIA);
Agente de metilação
CH2=CHCOy(XI)
■ X
VIII (Mistura de isômeros)
VIII (isômero cis]
MeO.
MeO'
MeO"
MeO
VII (isômero cis)
De acordo com a presente invenção, o composto (VII), sal de (lR-cis)-l-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-
tetraidro-β,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil
isoquinolínio,
X*
MeO„
MeO
MeO
+ I A N
Me
r ^yoh no qual X" é um ânion, pode ser obtido pelo seguinte processo: (a) reagir (R)-tetraidropapaverina, composto IIA, ou um sal do mesmo com um derivado de ácido acrílico
(XI), num solvente orgânico, para obter o composto (X) ;
(X)
(b) reagir o composto (X), ou um sal do mesmo (IX), com um agente de metilação para produzir o composto (VIII);
(c) opcionalmente, purificar o composto (VIII); (d) converter o composto (VIII) no composto (VII); e (e)
opcionalmente purificar o composto (VII).
Preferivelmente, a etapa (a) inclui as etapas de: (I) misturar o composto (IIA) ou um sal do mesmo com um derivado de ácido acrílico (XI) num solvente orgânico; e (II) aquecer a mistura da etapa (I) para obter o composto (X) .
0 solvente orgânico da etapa (I) pode ser tolueno, xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido é tolueno.
Para o derivado de ácido acrílico CH2=CHCOY (XI) , Y é preferivelmente OR1 ou NR2R3, sendo que R1 é alquila, arila ou heteroarila, e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila.
Para o composto (X) , Y é preferivelmente OR1 ou NR2R3, sendo que R1, R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles é selecionado de hidrogênio, alquila nãosubstituído, arila e heteroarila. Numa incorporação, Y do composto (X) é ORi ou NR2R3, sendo que R1 é alquila, arila 30 ou heteroarila, e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles é, independentemente, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila.
Quando aqui usado, o termo "alquila" significa estruturas de hidrocarbonetos lineares, ramificados ou cíclicos 5 tendo de 1 a 20 átomos de carbono, e combinações dos mesmos. Alquila inferior refere-se a grupos alquila de 1 a cerca de 5 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila inferiores incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, secbutila, e terciobutila e 10 similares. Os grupos alquila preferidos incluem cerca de
6 ou menos átomos de carbono. Cicloalquila e alquila ligado por ponte são um subconjunto de alquila e incluem grupos de hidrocarbonetos cíclicos de 3 a cerca de 13 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila 15 incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, norbornila, adamantila e similares, Quando aqui usado, o termo "alquila" refere-se também a grupos alquila insaturados tais como, por exemplo, resíduos de alcanila, alquenila e alquinila (por exemplo, vinila, alila, 20 isopropenila, e similares), e refere-se também a alquilas substituídos com cicloalquila (por exemplo, ciclo-hexil metila e similares).
Quando usados aqui, os termos "arila" e "heteroarila" significam um grupo aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, fenila ou naftila) ou um anel heteroaromático contendo 0-3 heteroátomos selecionados de 0, N, ou S. Salvo se indicado diferentemente, os grupos arila e heteroarila podem ser não-substituídos ou substituídos com um ou mais, e em particular com um a quatro grupos selecionados independentemente de, por exemplo, halogênio, alquila de Ci-C6, OCF3, NO2, CH e Oalquila de Ci-C6. Grupos arila exemplares incluem, mas não se limitam a, fenila, naftila, tetraidronaftila, clorofenila, metilfenila, metoxifenila, trifluorometilfenila, nitrofenila, 2,4-metoxi-clorofenila, e similares. De acordo com a presente invenção, o composto (X) pode ser purificado opcionalmente, por exemplo, reagindo o composto (X) com um ácido inorgânico ou orgânico, opcionalmente num solvente orgânico, para propiciar o composto (IX), o qual é o sal de composto (X), e isolando o composto (IX) da suspensão resultante, por exemplo, como um precipitado.
Solventes orgânicos exemplares que podem ser usados na reação de adição de ácido para preparar o composto (IX) incluem tolueno, xilenos, benzeno, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio ou uma mistura dos mesmos. Um 10 solvente orgânico particularmente preferido para uso na reação de adição de ácido é o tolueno.
O ácido inorgânico ou orgânico pode incluir, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p15 toluenossulfônico, ácido naftaleno-l-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido oxálico ou ácido tartárico. Um ácido orgânico preferido é o ácido oxálico.
Compostos exemplares da fórmula (IX) incluem: oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-aminocarbonil etil
isoquinolínio, oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio, oxalato de (IR)-1-[(3,4-
dimetoxifenil) metil]-1,2,3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, e oxalato de (IR)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etil-isoquinolínio. De acordo com uma incorporação preferida da presente invenção, o composto (IX) é isolado como um sólido cristalino possuindo um padrão de difração de raios-X característico.
O composto (IX) pode ser re-convertido no composto (X) por reação com base, por exemplo, combinando o composto
(IX) com água, uma base e um solvente orgânico, separando as camadas e isolando co composto (X) da camada orgânica. Opcionalmente, a camada orgânica pode ser secada, por exemplo, adicionando um agente secante apropriado. A base inclui hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, 5 carbonato de potássio, ou qualquer combinação apropriada dos mesmos. Uma base preferida é hidróxido de amônio.
Numa incorporação preferida, o pH da camada aquosa na conversão de (IX) em (X) é de cerca de 9 a cerca de 12. 0 solvente orgânico para isolar (X) inclui tolueno, 10 xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido para isolar (X) é tolueno. A camada orgânica pode ser secada com um agente secante apropriado tal como sulfato de sódio, sulfato de 15 magnésio, cloreto de cálcio ou sulfato de cálcio. Um agente secante particularmente preferido é sulfato de magnésio. A secagem também pode ser executada por destilação azeotrópica do solvente orgânico.
A etapa (b) inclui as etapas de: (I) reagir o composto (X) com um agente de metilação, opcionalmente num solvente orgânico, para produzir o composto (VIII); e (II) isolar o composto (VIII).
O agente de metilação usando na etapa (b) (I) inclui, preferivelmente, carbonato de dimetila, sulfato de 25 dimetila, iodometano, bromometano, triflato de metila, benzenossulfonato de metila, tetrafluoroborato de trimetiloxônio ou fluorossulfonato de metila. Os agentes de metilação particularmente preferidos são iodometano e benzenossulfonato de metila.
0 solvente orgânico que pode ser usado na etapa (b) (I) pode ser selecionado de tolueno, xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, sulfóxido de dimetila (DMSO) e misturas dos mesmos. A reação pode ser executada sem um solvente, isto é, o 35 agente de metilação, por exemplo, iodometano, serve tanto como reagente quanto como solvente. Em algumas outras incorporações, a reação pode ser executada em pelo menos um solvente orgânico tal como diclorometano, acetonitrila ou uma mistura de diclorometano e DMSO com agentes de metilação tal como benzenossulfonato de metila (besilato de metila).
5 A etapa (b) (II) inclui, preferivelmente, isolar o composto (VIII), por exemplo, por filtração.
O composto (VIII) tem a fórmula estrutural descrita no Esquema 2, na qual X" é um ânion e Y é OR1 ou NR2R3, sendo que R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um deles 10 é, independentemente, selecionado de hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila (com a condição que Y não seja OH). Ri é alquila, arila ou heteroarila; e R2 e R3 são, independentemente, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila, e X" é um ânion. Os ânions X” exemplares 15 incluem cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, tetrafluoroborato, oxalato e tartarato. Um ânion, particularmente preferido é benzenossulfonato.
De acordo com a presente invenção, o composto (VIII) pode ser convenientemente purificado, por exemplo, por dissolução ou por cristalização seletiva de composto (VIII) de uma mistura de isômeros do composto (VIII) para separar a mistura de isômeros.
Numa incorporação, o composto (VIII) pode ser purificado por dissolução em pelo menos um solvente orgânico, opcionalmente numa temperatura elevada, e coletando o composto (VIII) como um produto purificado. 0 pelo menos um solvente orgânico usado para purificar o composto 30 (VIII) por método de dissolução inclui éter dietilico, éter diisopropilico, terciobutil metil éter, ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico preferido para dissolver o composto (VIII) é éter dietilico.
Noutra incorporação, o composto (VIII) pode ser purificado por cristalização ou precipitação, isto é, dissolvendo-o num primeiro solvente orgânico e adicionando um segundo solvente orgânico no qual o composto (VIII) seja moderadamente solúvel para precipitar o composto (VIII). Os primeiros solventes orgânicos exemplares incluem metanol, tetraidrofurano (THF), acetona, diclorometano, acetato de etila e misturas dos mesmos.
Os segundos solventes orgânicos exemplares nos quais o composto (VIII) é moderadamente solúvel incluem éter dietilico, n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, éter de petróleo e similares.
Em algumas incorporações, o composto (VIII) pode ser purificado por cristalização ou precipitação de um solvente orgânico, por exemplo, THF ou acetona.
De acordo com uma incorporação preferida da presente invenção, obtém-se o composto (VIII) como um sólido cristalino possuindo um padrão de difração de raios-X característico.
Compostos exemplares de fórmula (VIII) incluem os seguintes: iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-
terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro
6.7-dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etilisoquinolínio, iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-amino
carbonil etil-isoquinolínio, iodeto de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio, e besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro
6.7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etilisoquinolínio.
A etapa (d) inclui, preferivelmente, converter o composto (VIII) no composto (VII). Numa incorporação, a conversão inclui as etapas de: (I) hidrolisar o composto (VIII), por exemplo, reagido-o com um ácido orgânico ou 35 inorgânico, ou com um agente de sililação apropriado, ou executando uma hidrogenólise, preferivelmente num solvente, para produzir assim o composto (VII); e (II) isolar o composto (VII).
Solventes exemplares que podem ser usados na hidrólise da etapa (d) (I) incluem solventes orgânicos e/ou água. Os solventes orgânicos exemplares que podem ser usados na 5 hidrólise da etapa (d) (I) incluem acetona, metil etil cetona, diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloro-etano, e misturas dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido para uso na hidrólise da etapa (d)(I) é diclorometano.
Ácidos inorgânicos ou orgânicos exemplares (incluindo resinas de troca iônica ácidas) que podem ser usados na hidrólise da etapa (d)(I) incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido tetrafluorobórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético 15 (TFA), ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, forma hidrogenada de AMBERLITR® IR120 ou forma hidrogenada de AMBERJET® 1200. Os ácidos orgânicos preferidos são TFA, e forma hidrogenada de AMBERLYST® 15. O composto (VIII) (no qual Y não é OH) pode reagir 20 opcionalmente com um halo-trimetilsilano num solvente orgânico. Halo-trimetilsilanos preferidos que podem reagir com o composto (VIII) incluem clorotrimetilsilano, bromo-trimetilsilano e iodo
trimetilsilano. Noutra incorporação o halo-trimetilsilano 25 compreende iodo-trimetilsilano. Numa incorporação preferida, o solvente orgânico usado para reagir o composto (VIII) com um halo-trimetilsilano é um hidrocarboneto clorado. Um solvente orgânico particularmente preferido para uso na etapa (d) (I) é 30 diclorometano.
O composto (VIII) (no qual Y é ORi e Ri é um grupo benzila substituído ou não-substituído) pode reagir opcionalmente com hidrogênio na presença de um catalisador redutor e um solvente orgânico para produzir 35 o ácido carboxílico correspondente. Catalisadores redutores exemplares incluem paládio, hidróxido de paládio, platina e óxido de platina. Preferivelmente, o catalisador redutor é paládio em carbono ativado, por exemplo, de cerca de 1% de Pd a cerca de 10% de Pd em carbono ativado, mais preferivelmente cerca de 5% de Pd em carbono ativado. Os solventes orgânicos exemplares que 5 podem ser usados na hidrogenólise e que podem opcionalmente conter água incluem metanol, etanol, isopropanol, n-propanol e misturas dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido para uso na hidrogenólise é metanol.
De acordo com a presente invenção, o composto (VII) pode ser convenientemente purificado, por exemplo, por cristalização seletiva do composto (VII) a partir de uma mistura de isômeros produzida hidrolisando o composto (VIII). Preferivelmente, isola-se o composto (VII) da 15 etapa (II) por filtração. De acordo com uma incorporação preferida da presente invenção, isola-se o composto (VII) como um sólido cristalino.
A presente invenção provê, adicionalmente, um processo para produzir o composto (VII) em pureza maior que cerca de 98%, e preferivelmente em pureza maior que cerca de 99%, medida por HPLC.
0 composto (VII) pode ser purificado por qualquer método apropriado. Numa incorporação da presente invenção, purifica-se o composto (VII) por um processo que inclui 25 as etapas de: (I) misturar o composto (VII) com um solvente orgânico; (II) opcionalmente, aquecer a mistura da etapa (I) até uma temperatura elevada; e (III) coletar o composto (VII) numa forma purificada.
Os solventes orgânicos exemplares que podem ser usados para purificar o composto (VII) de acordo com a etapa (I) incluem álcoois, cetonas, ésteres, éteres,
hidrocarbonetos aromáticos, e hidrocarbonetos clorados, tais como: metanol, etanol, isopropanol, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, acetato de isopropila, 35 éter dietilico, terciobutil metil éter, tetraidrofurano, tolueno, xilenos, diclorometano, clorofórmio, ou uma mistura dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido para purificar o composto (VII) de acordo com a etapa (I) é metanol. 0 composto (VII) pode ser isolado por filtração.
Noutra incorporação, purifica-se o composto (VII) 5 dissolvendo-o num primeiro solvente orgânico e adicionando um segundo solvente orgânico no qual o composto (VII) seja moderadamente solúvel para precipitar o composto (VII). Os primeiros solventes orgânicos exemplares que podem ser usados como solventes no 10 processo de precipitação incluem éter dietilico, éter diisopropilico, terciobutil metil éter, e misturas dos mesmos. Um solvente orgânico particularmente preferido é éter dietilico.
Os segundos solventes orgânicos exemplares nos quais o composto (VII) é moderadamente solúvel incluem hidrocarbonetos saturados de C5 a C12 tais como n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, éter de petróleo, e similares, e misturas dos mesmos.
A presente invenção provê ainda um processo para produzir sais de cis-atracúrio, por exemplo, besilato de cisatracúrio o qual inclui converter o composto (VII) ou um sal do mesmo, num sal de cis-atracúrio. Numa incorporação, o processo para produzir sal de cisatracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio, de acordo com a presente invenção inclui acoplar o composto (VII) (por exemplo, cerca de 2 equivalentes) com 1,5- pentanodiol (HO(CH2)SOH), para produzir sal de cisatracúrio, por exemplo, besilato de cis-atracúrio, e opcionalmente isolar o sal de cis-atracúrio. 0 processo de acoplamento pode ser executado usando qualquer método apropriado. Numa incorporação, o processo de acoplamento inclui ativar o ácido carboxílico de composto (VII), e reagir o composto ativado com 1,5-pentanodiol. 0 composto
(VII) pode ser ativado usando qualquer método apropriado, por exemplo, convertendo o composto (VII) no haleto de ácido correspondente (por exemplo, cloreto de ácido), éster ativado, ou por quaisquer outros métodos apropriados, incluindo métodos que podem ser usados para esterificar ácidos carboxilicos. De acordo com a presente invenção, o composto (VII) pode ser usado para sintetizar besilato de cis-atracúrio (I) sem ter que recorrer à difícil purificação por HPLC ou a outros procedimentos convencionais, por exemplo, aos descritos em U.S.'510 e U.S.'978.
Exemplos
Faz-se referência agora aos exemplos seguintes, os quais servem para ilustrar a invenção, mas não devem ser interpretados como limitativos de sua abrangência.
Exemplo 1 Exemplo 1
Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina.
OMe
Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (20 g, 0,0527 mol) em água (80 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (140 mL) e agitou-se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente (cerca de 25°C). A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e, subseqüentemente, concentrada a cerca de 50 mL. Adicionaram-se acrilato de terciobutila (9,3 mL, 0,0636 mol) e ácido acético glacial (1,6 mL, 0,0267 mol) na solução concentrada. A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada a 80°C por 5 horas. Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (7,4 g, 0,0587 mol) em acetona (35 mL) para propiciar uma suspensão. Adicionou-se acetato de etila (100 mL) na suspensão e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 15 minutos. A suspensão foi filtrada, lavada com acetato de etila e secada a 500C 5 para propiciar 26 g de oxalato de (IR) —1— [ (3,4 — dimetoxifenil) metil] -1,2,3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- terciobutoxi carbonil etil-isoquinolina; (rendimento de 88%); ponto de fusão 165-168°C; [a]D~70,8° (c= 1,00, DMSO) ; ESI+ MS (m/z): 472, 1 [MH+].
Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ): 7,2, 11,3, 14,7, 16,7,
17.5, 19,3, 19,6, 22,0, 23,1, 23,4, e 25,5. A Figura 1 mostra o padrão de difração de pó de raios-X.
As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3437,05, 2991,50, 2933,64, 2833,35, 2598,04, 1726,24, 1649,09, 1612,44, 1519,86, 1467,79, 1332,77,
1271.05, 1228,62, 1159,18, 1028,03, 958,59, 858,30, 813,94, 754,14, 704,00, 603,70, 478,33 cm-1. Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 8.
2 0 Exemplo 2
Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-aminocarbonil etil-isoquinolina.
· HOOCCOOH
MeO
MeO
OMe
Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (30 g, 25 0, 0790 mol) em água (120 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (200 mL) e agitouse a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e lavada com 30 solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e, subseqüentemente, concentrada até cerca de 70 mL. Adicionaram-se acrilamida (6,72 g, 0, 0946 mol) e ácido acético glacial (2,4 mL, 0,04 mol) na solução concentrada. A mistura resultante foi aquecida a 80°C e agitada a 80°C por 5 horas.
Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (11 g, 0, 0873 mol) em acetona (50 mL) para propiciar uma suspensão. Adicionou-se acetato de etila (100 mL) na suspensão e agitou-se a mistura em 10 temperatura ambiente por 15 minutos. A suspensão foi filtrada, lavada com acetato de etila e secada a 50°C para propiciar 40,1 g de oxalato de (IR)—1—[(3,4— dimetoxifenil) metil]-l,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- aminocarbonil etil-isoquinolina bruto.
A amostra bruta foi cristalizada de mistura de metanol:acetato de etila (1:1) (200 mL) para propiciar 37 g de oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-aminocarbonil etil
isoquinolina puro; (rendimento de 93%); ponto de fusão 115-118°C; [a]D-48,5° (c= 1,00, H2O); ESI+ MS(m/z): 415,1 [MH+] .
Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 7,8, 10,2, 15,4, 17,4,
18,1, 20,2, 21,5, 23,5, 24,3, 25,5, 27,1.
A Figura 2 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3381,11, 3205,60, 3043,58, 2935,57, 2839,13, 2794,77, 2715,69, 1728,17, 1672,23, 1519,86, 1467,79, 1336,63, 1265,27, 1230,55, 1141,83, 1024,17, 866,01, 30 812,01, 767,65, 705,93, 605,63, 472,55 cm-1. Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 9.
Exemplo 3
Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metoxi carbonil etil-isoquinolina. OMe
Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (25 g, 0, 0658 mol) em água (100 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (100 mL) e 5 agitou-se a mistura por 15 minutos em cerca de 25°C. A camada orgânica superior foi separada. O procedimento foi repetido extraindo com diclorometano outras 3 vezes (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi 10 secada em sulfato de magnésio e, subseqüentemente, evaporada até secura em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Ao óleo residual adicionou-se benzeno (50 mL) , acrilato de metila (10 g, 0,1163 mol) e ácido acético glacial (1,3 mL, 0,0217 mol). A mistura foi 15 aquecida a 80°C por 4 horas. Subseqüentemente, resfriouse a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (9,2 g, 0,0730 mol) em acetona (45 mL). Adicionou-se acetato de etila (100 mL) na suspensão resultante. 0 precipitado foi filtrado, 20 lavado com acetato de etila e secado a 50°C para propiciar 29,2 g de oxalato de (IR)—1—[(3,4— dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metoxi carbonil etil-isoquinolina; (rendimento de 85%); ponto de fusão 141-142°C; [a]D_60,3° (c= 1,01, água).
2 5 Exemplo 4
Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina. OMe
Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (30 g, 0, 0790 mol) em água (120 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (200 mL) e agitou5 se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada. O procedimento foi repetido extraindo com tolueno outras 2 vezes (2 x 200 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada 10 em sulfato de magnésio e, subsegüentemente, evaporada até secura em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Ao óleo residual adicionou-se tolueno (100 mL), acrilato de benzila (14,3 mL, 0,0888 mol) e ácido acético glacial (2,5 mL, 0,0417 mol). A mistura foi aquecida a 15 80°C por 4 horas. Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (11,0 g, 0,0873 mol) em acetona (50 mL) . Agitou-se a mistura por 1 hora e o precipitado foi filtrado, lavado com acetato de etila (50 mL). 20 Coletou-se o sólido. Adicionou-se metanol (200 mL) e aqueceu-se a mistura em refluxo para propiciar uma solução, a qual foi filtrada quente. O filtrado foi resfriado até a temperatura ambiente e mantido nesta temperatura por 2 horas. 0 precipitado foi coletado por 25 filtração, lavado com acetato de etila (3 x 50 mL) e secado a 60°C para propiciar 35,5 g de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina;
(rendimento de 76%); ponto de fusão 144-147°C; [a]D-59,l° (c= 1,00, DMSO) ; ESI+ MS (m/z): 506,3 [MH+].
Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 5,2, 7,8, 14,0, 17,3, 17,6, 18,8, 20,3, 21,1, 21,7, 23,5, 25,7.
A Figura 3 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3435,12, 3016,58, 2945,21, 2835,28, 2596,11, 1747,46, 1643,30, 1610,51, 1517,93, 1456,21, 1419,57, 1369,42, 1342,42, 1267,19, 1228,62, 1143,75, 1124,47,
1082,03, 1022,24, 966,31, 860,23, 821,65, 756,07, 734,86, 705,93, 626,85, 474, 47, 426,26 cm'1.
Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 10.
Exemplo 4A
Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolina. Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (45 g, 15 0,118 mol) em água (240 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% (20 mL) para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (300 mL) e agitouse a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada. O procedimento foi 20 repetido extraindo com tolueno outras 2 vezes (2 x 300 mL). A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio (25 g) e, subseqüentemente, evaporada até secura em pressão reduzida para propiciar um óleo residual (42,5 g) . Ao óleo adicionou-se tolueno (150 mL) , acrilato de 25 benzila (24,3 mL, 0,149 mol) e ácido acético glacial (3,7 mL, 0, 059 mol). A mistura foi aquecida a 80°C por 3,5 horas. A mistura reagente foi diluída com tolueno (100 mL) .
Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura 30 ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico anidro (15,6 g, 0,0144 mol) em acetona (100 mL) . Agitouse a mistura por 2 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com éter dietilico (60 mL) . Coletou-se o sólido para propiciar o produto bruto. Misturou-se o produto 35 bruto com metanol (400 mL) e aqueceu-se a mistura em refluxo para propiciar uma solução. Removeram-se as impurezas da solução quente. 0 filtrado foi resfriado até a temperatura ambiente e mantido nesta temperatura por 2 horas. 0 precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado a 60°C para propiciar 52,3 g de oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi etil-isoquinolina;
(rendimento de 75%); pureza por HPLC: 97%.
Exemplo 5
Este exemplo descreve a preparação de oxalato de (IR)-I[ (3,4-dimetoxifenil) metil]-l,2,3,4-tetraidro-6, 7-
dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etil-isoquinolina.
OMe
Dissolveu-se cloreto de (R)-tetraidropapaverina (30 g, 0, 0790 mol) em água (120 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (140 mL) e agitouse a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e concentrada até um volume de 75 mL. Adicionaram-se N-terciobutil acrilamida (12 g,
0,094 mol) e ácido acético glacial (2,5 mL, 0,0417 mol) e a mistura foi aquecida a 80°C por 20 horas. Subseqüentemente, resfriou-se a mistura até temperatura ambiente e se adicionou uma solução de ácido oxálico diidratado (11 g, 0,0873 mol) em acetona (50 mL). Agitouse a mistura por 1 hora para formar uma suspensão. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e o precipitado assim formado foi coletado por filtração. Adicionou-se metanol (160 mL) e o sólido foi dissolvido em refluxo para formar uma solução. A mistura foi resfriada gradualmente até 50C de um dia para outro. O precipitado assim formado foi coletado por filtração e o filtrado foi concentrado até 80 mL em pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (200 mL) e a mistura foi agitada por duas horas em temperatura ambiente. O sólido assim formado foi lavado 3 vezes com acetato de etila (3 x 50 5 mL) e secado a 60°C para propiciar 27 g de oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-l,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-terciobutilamino carbonil etil-isoquinolina; (rendimento de 60%); ponto de fusão 172-175°C; [a]D-21,5° (c= 1,00, H2O); ESI+ MS (m/z): 471,2 [MH+].
Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 5,4, 6,9 12,6, 15,8, 17,4, 17,8, 19, 3, 22, 0, 22, 5, 26,2, 26,8.
A Figura 4 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho
estão em 3440,91, 3290,46, 2962,57, 2931,71, 2831,42, 2594,18, 1753,24, 1654,88, 1610,51, 1517,93, 1465,86, 1388,71, 1365,56, 1263,34, 1230,55, 1141,83, 1122,54,
1028,03, 948,95, 864,08, 810,08, 704,00, 624,92, 484,12 cm .
Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 11.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de sais de amônio quaternário de ésteres e amidas das bases de aminas terciárias preparadas de acordo com os exemplos 1-
5.
Exemplo 6
Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio.
Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi
carbonil etil-isoquinolina (7,0 g, 0,0125 mol), preparado tal como descrito no Exemplo 1, em água (50 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de amônio a 25%
para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se tolueno (100 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado em pressão reduzida para propiciar um residuo sólido. Adicionou-se iodometano (30 mL, 0,482 5 mol) ao resíduo e a mistura foi agitada para obter uma solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado em temperatura ambiente para propiciar uma mistura de 81,5%
do isômero cis e 18,5% do isômero trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil
isoquinolínio (5,5 g; rendimento de 72%).
Exemplo 6A
Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil
isoquinolínio por cristalização de mistura isomérica.
Uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil
isoquinolínio (1,0 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 6, foi misturada com metanol (1,5 mL) e aquecida para obter uma solução. Adicionou-se acetato de etila (10 25 mL) na solução. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente e agitada por 1 hora a 25°C. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 5°C e mantida em 5°C de um dia para outro. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-
terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, 0,7 g (rendimento de 70% ou rendimento de 86% do isômero cis), pureza por HPLC de 97,6% com 2,4% do isômero trans, ponto de fusão de 180-183°C (dec.), [a]D-61,5° (c= 1,05, CH2Cl2) .
NMR de 1H (CDCl3); δ= 1, 48 (s, 9H, t-butila) , 3, 00 (m, 1H, Hn) , 3, 09-3, 20 (m,3H,Hn,Hi9, e H4), 3, 31 (s, 3H, NMe) , 3,24- 3, 33 (m, 2H,Hig e H4), 3, 49 (s, 3H, OCH3) , 3, 62-3, 75 (m, 1H, H3) ,
3, 79 (s, 3H,OCH3) , 3, 82 (s, 3H,OCH3) , 3, 84 (s, 3H, OCH3) ,
4, 08 (m, 2H,Hi8 e H3), 4 , 31 (m, 1H, Hi8) , 5, 28 (m, 1H, Hi) , 6,11 (s,1H,H8) , 6, 53 (m, 1H,H17) , 6, 62 (d, 1H, Hi3) ,
6, 67 (s,lH,H5) , 6, 73 (d, 1H,Hi6) . NMR de 13C (CDCl3); δ=
23, 33 (C4) , 27, 89 (C-CH3) , 29, 22(Cig), 37, 64 (Cu),
47, 05 (NCH3), 53, 96 (C3), 55, 62 (OCH3) , 55, 71 (OCH3), 55, 85 (OCH3) , 56, 33 (OCH3) , 58,9 (Cx8) , 70, 64 (Ci) ,
82 , 62 (CMe3) , 110,42(C5), 111,OO(Ci6), 111,79(C8), 113,24 (Ci3) , 120, 07 (Cio), 121,02(C9), 122, 39(Ci7), 12 6, 36 (C12) , 147,02(C6), 148,17(C14), 148, 85 (Ci5), 149, 16 (C7) , 168, 30 (C20) , ESI+MS(m/z): 486, 2 [M+].
Exemplo 7
Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[ (3,4- 25 dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio. Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi
carbonil etil-isoquinolina (1,0 g, 0,00178 mol) em água (10 mL) e se adicionou solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para produzir um pH na faixa de 9-
10. Adicionou-se diclorometano (20 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi 35 extraída três vezes com diclorometano (3 x 20 mL) . A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio. A camada orgânica foi evaporada em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se iodometano (8 mL, 0,128 mol) ao resíduo oleoso e a mistura foi agitada para obter uma solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se 5 a mistura reagente em éter dietilico (50 mL) para propiciar uma suspensão, a qual foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. O sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico (2x5 mL) e secado para propiciar uma mistura 10 de 70% do isômero cis e 30% do isômero trans de iodeto de (IR) -1- [ (3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7- dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil
isoquinolínio (0,95 g; rendimento de 89%).
Exemplo 7A
Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2, 3, 4-tetraidro-6, 7-
dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil
isoquinolínio por cromatografia instantânea da mistura isomérica.
Uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3, 4-tetraidro-6, 7-
dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil
isoquinolínio (0,4 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 7, foi aplicada numa coluna de sílica gel (sílica 25 gel 60, 230-400 mesh, 14,0 g) e eluindo para cromatografia instantânea com diclorometano:2- propanol:metanol numa razão de 20:1:0,25. A solução do produto na mistura eluente foi evaporada em pressão reduzida para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[ (3,4- 30 dimetoxifenil) metil]- 1, 2, 3, 4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, 0,24 g (rendimento de 60% ou rendimento de 86% do isômero cis) , pureza por HPLC de 100%.
Os dados físicos do produto foram idênticos aos dados físicos do produto obtido no Exemplo 6A.
Exemplo 8
Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio.
Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-aminocarbonil etil-isoquinolina (7,0 g, 0,0139 mol) em água (30 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (100 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada em pressão reduzida para propiciar um resíduo oleoso. Adicionou-se iodometano (20 mL, 0,321 mol) ao resíduo oleoso. A mistura foi agitada para obter uma solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado para propiciar uma mistura de 72% do isômero cis e 28% do isômero trans de iodeto de (IR)-1-[(3, 4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-amino carbonil etil-isoquinolínio (7,7 g; rendimento de 99%). Exemplo 8A
Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio por cristalização de mistura isomérica.
Uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-ΙΕ (3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio (1,5 g), preparada tal como detalhado no Exemplo 8, foi misturada com metanol (6 mL) e aquecida para obter uma solução. A solução foi resfriada até temperatura ambiente 5 e agitada naquela temperatura por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 5°C e mantida naquela temperatura de um dia para outro. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar 10 iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-metil-2-aminocarbonil etil-isoquinolínio, 0,85 g (rendimento de 57% ou rendimento de 7 9% do isômero cis) , pureza por HPLC de 97,2% com 2,8% do isômero trans, ponto de fusão de 201- 203 0C (dec.), [a]D-65,6° (c= 1,02, DMSO) .
NMR de 1H (CDCl3); δ= 2, 90-4, 35 (m, 10H, H3, H4, H11, H18, e H19), 3,21 (s, 3H, NMe) , 3, 39 ( s, 3H, OCH3) , 3, 74 (s, 3H, OCH3) , 3, 76 (s, 3H,OCH3) , 3, 82 (s, 3H, OCH3) , S7OOimfIHfH1),
5, 87 (s, 1H, H8) , 6, 53-6, 67 (m, 4H, H5, H13, H^ e H17), 20 7, 06 (s, 1H,NH2) e 7, 83 (s, 1H, NH2) . NMR de 13C (CDCl3); 0= 23, 46 (C4) , 29, 67 (C19) , 37, 66 (Cn), 47,21(NCH3), 54,IO(C3), 55, 67 (OCH3), 55, 92 (OCH3), 55, 99 (OCH3), 56, 69 (OCH3), 59, 7 6 (C18) , 70, Sl(C1), 110, 60 (C5) , 111,21(C16), 112,13(C8), 113, 81 (C13), 120, 25 (C10) , 121,04(C9), 123,6(C17), 25 126, 70 (Cx2) , 146, 94(C6), 148, 29 (C14) , 148, 93 (C15) ,
14 9, 28 (C7) , e 171, 68 (C20) , ESI+MS(m/z): 492,2 [M+].
Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 4,8, 17,8, 18,3, 18,7,
21, 1, 22, 8, 24, 5, 25, 8, 28, 3, 29, 0.
A Figura 5 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3342,54, 3230,67, 3157,38, 2962,57, 2925,93, 2835,28, 1679,95, 1608,58, 1516,00, 1448,50, 1382,92, 1255,62, 1230,55, 1157,26, 1118,68, 1020,31, 989,45, 35 954,74, 860,23, 817,79, 763,79, 632,63, 563,20, 497,62, 428 , 18 cm’1.
A Figura 12 mostra o espectro infravermelho. Exemplo 9
Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio.
Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metoxi carbonil etil-isoquinolina (7,0 g, 0,0135 mol) em água (50 mL) e se adicionou solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (100 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída três vezes com diclorometano (3 x 100 mL) . A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio e lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se iodometano (30 mL, 0,482 mol) ao resíduo oleoso e a mistura foi agitada para obter uma solução e mantida em temperatura ambiente de um dia para outro. Adicionou-se a mistura reagente em éter dietilico (100 mL) para propiciar uma suspensão. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos para propiciar um sólido, o qual foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico (2 x 15 mL) e secado para propiciar uma mistura de 70% do isômero cis e 30% do isômero trans de iodeto de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etilisoquinolínio (5,9 g; rendimento de 77%).
Exemplo 9A
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (IR— cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio por troca iônica. Uma mistura de isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolinio (1,0 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 9, foi misturada com solução aquosa de ácido benzenossulfônico
0,2M (50 mL) para obter uma solução. A solução foi aplicada em dois cartuchos de troca iônica (HYPER SAX 10000 mg/75 mL/lOpkg; n° de catálogo 60108-715) . Os cartuchos foram lavados com solução aquosa de ácido 10 benzenossulfônico 0,2M (400 mL). As soluções aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (4 x 100 mL) . Os extratos combinados de diclorometano foram secados em sulfato de magnésio e subseqüentemente evaporados em pressão reduzida para propiciar um sólido 15 consistindo de uma mistura de isômeros cis e trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etilisoquinolínio (0,85 g).
O produto (0,85 g) foi misturado com metanol (2 mL) e a 20 mistura foi aquecida para se obter uma solução. Adicionou-se acetato de etila (8 mL) na solução e a mistura foi resfriada até temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 5 0C e mantida naquela temperatura por 48 horas. Os 25 cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio, 0,31 g, (rendimento de 31% ou rendimento de 44% do isômero cis), pureza por HPLC de 100%; ponto de fusão 187-190°C.
NMR de 1H (CDCl3) :δ= 2, 93 (dd, 1H, J= 13,2, 9,3Hz,Hn)f 3, 08 (m, IHfH4) , 3, 22-3, 40 (m, 3H, Hi9 e H4), 3, 30 (s, 3H, NCH3) , 3, 45 (s, 3H,OCH3) , 3, 61-3, 67 (m, 1H, Hn) , 3, 71 (s, 3H, COOCH3) , 5 3, 74 (s, 3H,OCH3) , 3, 83 (s, 3H, OCH3) , 3, 84 (s, 3H, OCH3) , 3,86- 3, 91 (m, 1H,H3) , 4,16 (m, 2H, H18 e H3), 4 , 31 (m, 1H, H18) , 5,01(m,1H,H1) , 5, 97(s,1H,H8) , 6, 44(dd,1H,J= 7,8,
1, 8Hz, H17) , 6, 56 (bs, 1H, H13) , 6, 64 (s, 1H, H5) , 6,69 (d, IHfJ= 7,8 Hz,H16), 7, 31-7, 35 (m, 3H, besilato) , 7, 89 (dd, IHf J= 5,4, 2,1 Hz, besilato) . ESI+ MS (m/z): 444, 2 [M+].
Exemplo 9B
Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio por cristalização de mistura isomérica.
A mistura dos isômeros cis e trans de iodeto de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,0 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 9, foi 20 misturada com metanol (4 mL) e aquecida para obter uma solução. Adicionou-se acetato de etila (6 mL) e a solução foi resfriada até cerca de 25°C e agitada por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até 5°C e mantida naquela temperatura por 72 horas. Os cristais 25 assim formados foram coletados por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar iodeto de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro
6,7-dimetoxi-2-metil-2-metoxi carbonil etil
isoquinolínio, 0,315 g, (rendimento de 32% ou rendimento de 45% do isômero cis), pureza por HPLC de 99,6% com 0,4% do isômero trans, ponto de fusão de 186-188°C, [a]D_77,9° (c= 1, 02, CH2Cl2) .
NMR de 1H (CDCl3); δ= 2,99 (dd, 1H, J= 13,8, 9,6 Hz,H11), 3, 12 (dd, 1H, J= 18,6, 6,6 Hz,H4), 3, 22-3, 4 0 (m, 3H, H19 e H4), 3, 35 (s, 3H,NCH3) , 3, 49 (s, 3H,OCH3) , 3, 64 (dd, 1H, J= 13,8, 4,2 Hz,H11), 3, 74 (s, 3H, COOCH3) , 3, 73-3, 77 (m, 1H, H3) , 3,80(s,3H, OCH3), 3, 82 (s, 3H,OCH3) , 3, 85 (s, 3H, OCH3) , 4,16 (m, 2H, H18 e H3), 4,38 (m, 1Η, OCH3) , 5, 34 (dd, 1Η, J= 9,6, 4,2 Hz,Hi), 6,10 (s, ΙΗ,Ηι) , 6, 10 (s, 1Η, H8) , 6, 52 (dd, 1Η, J= 8,4, 1,8 Hz,H17), 6, 64 (d, 1Η, J= 1,8 Hz,H13), 6, 66 (s, 1Η, H5) ,
6, 71 (d, 1Η, J= 8,4 Hz,H16). NMR de 13C (CDCl3); δ= 23, 51 (C4), 5 28, 57 (C19), 37, 90 (Cu), 47, 20(NCH3), 52, 83 (COOCH3) ,
54, 14 (C3), 55, 82 (OCH3), 55, 94 (OCH3), 56, 05 (OCH3), 5 6, 62 (OCH3) , 58, 93 (C18) , 70, 85(^), HO, 60 (C5) ,
111,22 (C16) , 112, 02 (C8) , 113,44(C13), 120, 22(C10), 121, 29 (C9) , 122, 65 (C17) , 126, 54 (C12) , 147, 26(C6), 148,42 (C14) , 149,Il(C15), 149, 39(C7), e 169, 96(C20). ESI + MS (m/z) : 444, 2 [M+] .
Exemplo 10
Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de besilato de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1, 2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio.
Oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil
isoquinolina (14,5 g, 0,0244 mol), preparado tal como detalhado no Exemplo 4, foi dissolvido em água (100 mL) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (70 mL) e a mistura foi agitada por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2 x 70 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se diclorometano (15 mL) , besilato de metila (7,6 g, 0,0442 mol) e 0,5 mL de DMSO e a mistura foi agitada a 10-15°C por 3 dias. De acordo com análise por HPLC da mistura reagente, ela continha 78,6% do isômero cis e 21,4% do isômero trans de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-
tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etilisoquinolínio. Evaporou-se o diclorometano da mistura reagente em pressão reduzida para obter um óleo residual. Adicionou-se éter dietilico (40 mL) ao óleo residual e agitou-se a emulsão em temperatura ambiente por 30 minutos. 0 solvente foi decantado e o óleo foi secado 5 para propiciar uma mistura oleosa de 78% do isômero cis e 22% do isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio (23,5 g). Adicionou-se tetraidrofurano (40 mL) ao óleo residual e a 10 mistura foi aquecida para obter uma solução. A solução foi resfriada até temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Subseqüentemente, a mistura foi resfriada até -20°C e mantida naquela temperatura por 16 horas. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com 15 tetraidrofurano e secados para propiciar uma mistura de 76,6% do isômero cis e 23,4% do isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro
6.7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etilisoquinolínio (15,2 g, rendimento de 92%).
Exemplo 10A
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro
6.7-dimetoxi-2-metil--2-benziloxi carbonil etilisoquinolínio por cristalização de mistura isomérica.
A mistura de 76,6% do isômero cis e 23,4% do isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi
carbonil etil-isoquinolínio (3 g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 10, foi dissolvida em diclorometano 30 (6 mL). Adicionou-se acetato de etila (42 mL) na solução. Manteve-se a mistura a 5°C por 48 horas para propiciar uma suspensão. O sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) 35 metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-
benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, 1,7 g, (rendimento de 57% ou rendimento de 74% do isômero cis), pureza por HPLC de 98,65%, contendo 1,35% do isômero trans, ponto de fusão de 101,0-103,5°C, [a]D-41,4° (c= 1,00, CH2Cl2).
Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ) : 6,3, 11,5, 13,0, 13,3, 13,7, 15,9, 16, 7, 18, 9, 19, 4, 20, 0, 20, 3, 21, 3, 22,6,
23,1, 24,0, 24,7.
A Figura 6 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho estão em 3450,55, 2956,79, 2833,35, 1737,81, 1612,44, 10 1517,93, 1465,86, 1386,78, 1330,84, 1265,27, 1193,90, 1122,54, 1018,38, 852,51, 804,29, 725,21, 696,28, 613,35, 561,27 cm”1.
Mostra-se o espectro infravermelho na Figura 13.
Exemplo 11
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. Oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil
isoquinolina (24 g, 0,040 mol), preparado tal como detalhado no Exemplo 4A, foi dissolvido em água (100 ml) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (200 mL) e agitou-se a mistura por 15 25 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL) . A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio. Evaporou-se a camada orgânica em pressão reduzida para propiciar um óleo 30 residual. Adicionou-se uma solução de benzenossulfonato de metila (34,4 g, 0,200 mol) em diclorometano (10 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 dias. De acordo com análise por HPLC, a mistura reagente continha 70% de isômero cis e 20% de isômero trans de 35 besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi- 2-metil-2-benziloxi
carbonil etil-isoquinolínio. Além disso, restaram 2,5% do material de partida (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etilisoquinolina .
Evaporou-se o diclorometano da mistura reagente em 5 pressão reduzida para obter um óleo residual. 0 óleo foi dissolvido em tetraidrofurano (80 mL) e resfriou-se a mistura até 5°C. A mistura foi espalhada e agitada a 5°C por 2 horas após as quais formou-se uma suspensão. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, 10 lavados com tetraidrofurano e secados a vácuo em temperatura ambiente para propiciar besilato de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, g, (rendimento de 47%) pureza por HPLC de 97,5% com 0,6% do isômero trans.
Executou-se a mesma reação na presença de DMSO (5 gotas) usando menos benzenossulfonato de metila (15,8 g, 0,092 mol). A reação foi completada após 5 dias para propiciar a mesma razão de isômeros cis e trans (70:20).
Exemplo 12
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio.
Oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-benziloxi carbonil etil
isoquinolina (10,0 g, 0,0168 mol), preparado tal como detalhado no Exemplo 4, foi dissolvido em água (50 ml) e se adicionou solução aquosa de hidróxido de sódio a 20% para produzir um pH na faixa de 9-10. Adicionou-se diclorometano (100 mL) e agitou-se a mistura por 15 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica superior foi separada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2x 100 mL) . A camada orgânica 5 combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a 10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio e evaporada em pressão reduzida para propiciar um óleo residual. Adicionou-se diclorometano (10 mL), besilato de metila (7,3 g, 0,0532 mol) e 0,5 mL de DMSO e a mistura 10 foi agitada a 10-15°C por 2 dias. De acordo com análise por HPLC, a mistura reagente continha 69,2% de isômero cis e 19,8% de isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-l,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. A mistura 15 reagente foi lavada três vezes com solução de cloreto de sódio a 10% (3 x 20 mL) e depois secada em sulfato de magnésio. Evaporou-se o diclorometano em pressão reduzida para propiciar um óleo consistindo de uma mistura dos isômeros cis e trans de besilato de (IR)-1-[(3,4- 20 dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio.
Ao óleo residual adicionou-se tetraidrofurano (40 mL) para obter uma solução. Manteve-se a solução a 5°C de um dia para outro. 0 sólido foi coletado por filtração, lavado com tetraidrofurano (5 mL) e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi -2-metil-2-benziloxi
carbonil etil-isoquinolínio, 5,3 g, (rendimento de 46% ou rendimento de 68% do isômero cis), pureza por HPLC de
98,73% com 1,14% do isômero trans, ponto de fusão 102,0- 104, 5°C, [a] D-41,4 o (c= 1,00, CH2Cl2).
NMR de 1H (CDCl3); δ= 2,78-2, 93 (m, 2H, H4 e Hn), 3,01-
3, 07(m,1H) ,
3,11(s,3H,NMe),
3,24-3,31(m,2H),
3, 37 (s, 3H, OCH3) , 3, 48-3, 53 (m, 2H) , 3,62(s,3H, OCH3), 3,71- 3, 75 (m, 1H) , 3, 77 (s, 3H, COOCH3) , 3, 78 (s, 3H, OCH3) , 3,93-
4, 03(m,1H),
4,14-4,22(m,1H),
4, 96(dd,1H,Hi) e Hi7), 7,17-7 , 25 (m, 3Η, besilato) , 7 , 27-7, 32 (m, 5Η, Ph) , e
7, 80-7, 83 (m, 2Η,besilato) . NMR de 13C (CDCl3); δ= 23,25 (C4) , 27,70 (Cig) , 37, 58(Cu), 46,54(NCH3), 53, 53(C3), 55, 58 (OCH3), 55, 84 (OCH3), 55, 89 (OCH3), 55, 92 (OCH3), 5 58, 50 (Ci8) , 67, 21 (CH2Ph) , 70, 74 (Ci), 110,49(C5), 111, 09 (C16) , 111, 80 (C8) , 113,23(Ci3), 120, 52 (Ci0), 121, 64 (C9) , 122 , 45 (Ci7) , 125, 83 (CH, Ph) , 12 6, 94 (Ci2) ,
128,01, 128,37, 128,59 e 129,27(CH,Ph), 135,27(C,Ph), 146, 71 (C,besilato) , 147,12 (C6) , 148, 20(Ci4), 148, 94 (Ci5), 149,14 (C7) , e 169, 88(C20), ESI+MS(m/z): 520, 4 [M+].
Exemplo 13
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. Uma mistura de 75% do isômero cis e 25% do isômero trans de besilato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]
1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi
carbonil etil-isoquinolínio (5 g) foi dissolvida em acetona (20 mL) a 50°C. A solução resultante foi 20 resfriada até 10°C e mantida naquela temperatura por 16 horas. 0 sólido foi coletado por filtração, lavado com acetona e secado em temperatura ambiente sob pressão reduzida para propiciar 0,54 g de besilato de (lR-trans)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. De acordo com análise por HPLC, o produto tinha uma pureza de 90% e continha 8% do isômero cis. O produto foi cristalizado de acetona para propiciar o isômero trans tendo uma pureza por HPLC de 96,5% e ponto de fusão de 30 101, 3-102, 5°C.
0 líquido-mãe combinado foi evaporado até secura em pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF (20 mL) a 55-60°C. A solução resultante foi resfriada até 10°C e agitada por 16 horas. O sólido assim obtido foi 35 separado por filtração, lavado com THF e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio, 2,77 g, (rendimento de 55% ou rendimento de 74% do isômero cis), pureza por HPLC de 97,3% com 2,2% do isômero trans, ponto de fusão 80,4- 81,8°C.
Exemplo 14
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-l,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-terciobutoxi carbonil etil
isoquinolínio .
Dissolveu-se oxalato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil)
metil] -1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi
carbonil etil-isoquinolina (20,0 g, 0,0356 mol) em água
(200 mL) e adicionou-se solução aquosa de hidróxido de
sódio a 25% para produzir um pH na faixa de 9-10.
Adicionou-se tolueno (100 mL) e agitou-se a mistura por
minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica
superior foi separada e a camada aquosa foi extraída duas
vezes com tolueno (2 x 100 mL). A camada orgânica
combinada foi lavada com solução de cloreto de sódio a
10%. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio
e evaporada em pressão reduzida para propiciar cristais.
Adicionaram-se acetonitrila (10 mL) e besilato de metila
(12,32 g, 0,0716 mol) aos cristais e agitou-se a mistura
a 30°C por 20 horas. De acordo com análise da mistura
reagente por HPLC ela continha 78,9% de isômero cis e 21,1% de isômero trans de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio.
Adicionou-se diclorometano (30 mL) na mistura reagente sob agitação para obter uma solução. Depois, adicionou-se éter dietilico (40 mL) na solução e a mistura foi agitada em temperatura ambiente de um dia para outro. Os cristais assim formados foram coletados por filtração, lavados com 5 uma mistura de éter dietilico:diclorometano (4:3) e secados para propiciar besilato de (lR-trans)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio, 3,0 g, pureza por HPLC: 95,35% com 0,52% de isômero cis.
Os solventes no filtrado, obtidos no exemplo acima, foram evaporados em pressão reduzida. Adicionou-se acetato de etila (30 mL) e éter dietilico (80 mL) ao resíduo assim formado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas para propiciar uma suspensão. O sólido assim 15 formado foi coletado por filtração, lavado com uma mistura de acetato de etila:éter dietilico (3:8) e secado para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4-
dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio bruto, 20 12 g, pureza por HPLC: 94,7% com 3,25% de isômero trans. O composto bruto foi dissolvido em diclorometano (25 mL) e se adicionou acetato de etila (75 mL) na solução. A mistura foi mantida em temperatura ambiente de um dia para outro para obter cristais, os quais foram coletados 25 por filtração, lavados com acetato de etila e secados para propiciar o isômero cis, 10,8 g (53,2% de rendimento ou 67,4% de rendimento de isômero cis); pureza por HPLC: 99% com 0,56% de isômero trans; ponto de fusão 121,0- 123,5°C; [oc]D-36,9° (c= 1,00, CH2Cl2).
NMR de 1H (CDCl3); δ= 1,44(s,9H,t-butila), 2,83-3,23 (m, 4H, H4, Hu, e Hi9), 3, 12 (s, 3H,NMe) , 3, 41 (s, 3H, OCH3) , 3, 48-3, 64 (m, 2H, H4 e Hi9), 3, 66 (s, 3H, OCH3) , 3,77- 3,87 (m, 1H,H3) , 3, 80 (s, 3H, OCH3) , 3, 81 (s, 3H, OCH3) ,
3, 92 (m, 2H, H3 e Hi8), 4, 10 (m, 1H, H18) , 4 , 95 (m, 1H, H1) , 5, 98 (s,1H,H8) , 6, 45 (m, 1H, H17) , 6, 49 (d, 1H, H13) ,
6, 57 (s, 1H, H5) , 6, 65 (d, 1H, H16) , 7 , 28-7 , 34 (m, 3H, besilato) , e
7, 83-7, 90 (m, 2H,besilato) . NMR de 13C (CDCl3); δ= 23, 20 (C4) , 27, 89 (C-CH3) , 28, 56(Ci9), 37, 49(Cn), 46, 54 (NCH3), 53, 50 (C3), 55, 53 (OCH3), 55, 76 (OCH3),
55, 82 (OCH3), 55, 85 (OCH3), 58, 63 (Ci8), 70, 67 (Ci), 82, 32 (CMe3) , 110,44(C5), 111,02(C16), 111,72(C8), 113, 17 (Ci3), 120, 4 9 (C10) , 121, 53 (C9), 122,31(C17), 125, 77 (CH,besilato) , 126, 84 (C12) , 127,91 e
129, 20 (CH, besilato) , 146, 58 (C, besilato) , 147, 08(C6), 148, 15 (C14) , 148, 87 (C15) , 149,IO(C7), e 168, 88(C20), ESI+ MS(m/z): 486, 2 [M+].
Os picos de difração de raios-X característicos estão nas seguintes posições de pico (2Θ): 7,2, 10,6, 11,8, 14,2,
17, 1, 18,6, 21, 0, 21,5, 23,6, 25, 3, 28, 2.
A Figura 7 mostra o padrão de difração de pó de raios-X. As bandas características de absorção de infravermelho 15 estão em 3429,33, 2997,29, 2956,79, 2835,28, 1728,17, 1610,51, 1597,01, 1517,93, 1444,64, 1367,49, 1334,70, 1265,27, 1193,90, 1157,26, 1120,61, 1016,46, 896,87, 848,65, 759,93, 723,28, 696,28, 611,42, 561,27, 433,97 cm'1.
A Figura 14 mostra o espectro infravermelho.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de sais de amônio quaternário de ácidos carboxílicos a partir dos sais de amônio quaternário de ésteres e amidas preparados de acordo com os Exemplos 6-14.
Exemplo 15
Este exemplo descreve a preparação de uma mistura dos isômeros cis e trans de tetrafluoroborato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio.
Dissolveu-se (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4- tetraidro-6,7-dimetoxi-2-terciobutoxi carbonil etilisoquinolina (1,6 g, 0,0034 mol) em diclorometano (20 mL) e a solução foi resfriada até 0°C. Adicionou-se tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,1 g, 0,0074 mol) 35 na solução em 3 porções durante 30 minutos. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e mantida em temperatura ambiente por 16 horas. Analisou-se a mistura por HPLC para propiciar uma mistura de 74,1% do isômero cis e 25,9% do isômero trans de tetrafluoroborato de (IR)-I[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio. A mistura foi filtrada e se adicionou éter dietilico (40 mL) ao filtrado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. Decantou-se o solvente do resíduo oleoso assim precipitado. Ao resíduo oleoso se adicionou acetato de etila (30 mL) e agitou-se a mistura em temperatura ambiente por 1 hora para propiciar uma suspensão. 0 sólido assim formado foi coletado por filtração, lavado com acetato de etila e secado para propiciar uma mistura de 83,8% do isômero cis e 16,9% do isômero trans de tetrafluoroborato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etilisoquinolínio (1,75 g; rendimento de 92%).
Exemplo 15A
Este exemplo descreve o isolamento de tetrafluoroborato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-
tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil
isoquinolínio dissolvendo a mistura isomérica em diclorometano.
Uma mistura dos isômeros cis e trans de tetrafluoroborato de (IR)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio (1,0
g) , preparada tal como detalhado no Exemplo 15, foi misturada com diclorometano (30 mL) e aquecida em refluxo por 1 hora para propiciar uma suspensão. A mistura foi resfriada até temperatura ambiente. 0 sólido assim 30 formado foi coletado por filtração, lavado com diclorometano e secado a 40°C para propiciar tetrafluoroborato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio, 0,5 g, (rendimento de 50% ou 35 rendimento de 60% do isômero cis), pureza por HPLC: 99,2% com 0,8% de isômero trans, ponto de fusão 187-190°C (dec.), [a] d-83,6o (c=1,02, DMSO). Exemplo 15B
Este exemplo descreve a preparação de tetrafluoroborato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-
tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil
isoquinolinio.
Mistura-se água (2 mL) e solução aquosa de ácido tetrafluorobórico a 48% (1 mL) com besilato de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio, tendo 10 pureza por HPLC de 99,0% (1,0 g) , e agita-se a mistura a 60°C por 15 minutos para propiciar uma suspensão. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois filtrada. O sólido assim obtido foi lavado com água (1 mL) , depois com acetonitrila (3 mL) e secado a 15 40°C em pressão reduzida para propiciar tetrafluoroborato de (IR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-
tetraidro-β,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil
isoquinolínio, 0,8 g, (rendimento de 91%), pureza por HPLC: 99,5%.
Exemplo 16
Este exemplo descreve a preparação de iodeto de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-l,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-meti1-2-carboxi etil-isoquinolínio.
(a) Hidrólise com ácido trifluoroacético (TFA)
Misturou-se iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-
terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (0,4 g, pureza por HPLC: 97,6% com 2,4% do isômero trans) com diclorometano (15 mL) e agitou-se até se obter uma solução. Adicionou-se TFA (5 mL) e a mistura reagente foi agitada em temperatura ambiente por 20 minutos. Checou-se
o término da reação por HPLC. Concentrou-se a mistura reagente até um terço de seu volume. O resíduo foi adicionado gota-a-gota em éter dietilico (50 mL) para 35 propiciar uma suspensão. O sólido assim obtido foi coletado por filtração, lavado com éter dietilico e secado em pressão reduzida para obter iodeto de (IR-cis)I - [ (3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6, 7-
dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolinio bruto, 0,35 g, (rendimento de 96%), pureza por HPLC: 96,5%, contendo 2,2% do isômero trans.
5 (b) Hidrólise com iodo-trimetilsilano
Misturou-se iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-
terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (8,14 g, 0,0145 mol; pureza por HPLC: 97,0% com 3,0% do isômero trans) 10 com diclorometano (70 mL) e agitou-se até se obter uma solução. Adicionou-se, gota-a-gota, iodo-trimetilsilano (2,43 mL, 0,0171 mol) em temperatura ambiente. Agitou-se a mistura reagente por 15 minutos em temperatura ambiente. Adicionou-se água (20 mL) à mistura. A camada 15 aquosa foi separada e lavada com três porções de diclorometano (3 x 20 mL) . Os extratos de diclorometano foram combinados e secados em sulfato de magnésio. A camada de diclorometano foi evaporada em pressão reduzida para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) 20 metil]-1,2,3, 4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio bruto, 8,2 g, (rendimento de 97%); pureza por HPLC: 97,0%, com 3,0% do isômero trans. O produto bruto foi combinado com diclorometano (80 mL) e a mistura foi aquecida em refluxo por 4 horas para 25 propiciar uma suspensão. Resfriou-se a suspensão até temperatura ambiente. O sólido branco assim formado foi coletado por filtração, lavado com diclorometano e secado a 40°C para propiciar iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro- 6,7-dimetoxi-2- 30 metil-2-carboxi etil-isoquinolínio bruto, 7,85 g, (rendimento de 96%); pureza por HPLC: 99,5%, com 0,5% do isômero trans, ponto de fusão 175-177°C, [a]D-69,7° (c=l,0, DMS0:CH2C12 numa razão de 33:1).
Exemplo 17
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio por hidrogenação de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,Adimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio. Dissolveu-se besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-benziloxi carbonil etil-isoquinolínio (2,7 g, 0,00352 mol), (pureza por HPLC de 97,3%, contendo 2,2% do isômero trans) em metanol anidro (16 mL). Adicionou-se Pd/C a 5% (0,2 g) na solução e a mistura reagente foi hidrogenada a IO0C por 2 horas. Filtrou-se a mistura para remover o catalisador e evaporou-se o filtrado para propiciar besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio, 2,16 g, (rendimento de 92%), pureza por HPLC de 97,0% com 1,7% do isômero trans, ponto de fusão de 51,2-52,3°C.
Exemplo 18
Este exemplo descreve a preparação de besilato de (1Rcis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,1 dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio por
hidrólise de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-
terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio.
(a) Hidrólise com ácido trifluoroacético (TFA) Adicionou-se besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-
terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1 g, pureza por HPLC: 99,0%) em TFA (2,5 mL) , resfriou-se a 0-5°C, e a mistura reagente foi agitada por 20 minutos. Depois, removeu-se THF da mistura reagente até secura a 30-40°C 30 em pressão reduzida para propiciar besilato de (lR-cis)1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-
dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio, 0,91 g, (rendimento de 100%), pureza por HPLC: 97,1% com 0,56% do isômero trans.
(b) Com 1 equivalente de TFA em água
Uma mistura de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,3 g, pureza por HPLC: 99,0%), água (5 mL) e TFA (0,18 mL, 1 equivalente) foi agitada a 35-40°C por 6 horas. Depois, adicionou-se tolueno e removeu-se a água e o TFA da 5 mistura reagente até secura por destilação azeotrópica para propiciar besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4-
dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-carboxi etil-isoquinolínio, 1,18 g, (rendimento de 100%), pureza por HPLC: 97,0%, com 0,56% do isômero trans.
(c) Com 0,2 equivalente de ácido benzenossulfônico em água
Uma mistura de besilato de (lR-cis)-1-[(3,4- dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- 15 metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,43 g, pureza por HPLC: 99,0%), água (5 mL) e ácido benzenossulfônico (72 mg, 0,2 equivalente) foi agitada a 35-40°C por 6 horas. Depois, adicionou-se tolueno e removeu-se a água e o TFA da mistura reagente até secura 20 por destilação azeotrópica para propiciar besilato de (IR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro
6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio (1,38 g, rendimento de 100%, pureza por HPLC: 96,44%, com 0,56% do isômero trans).
(d) Com forma hidrogenada de AMBERLYST® 15 em água
Uma mistura de besilato de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-terciobutoxi carbonil etil-isoquinolínio (1,34 g, pureza por HPLC: 99,0%), água (6,5 mL) e forma 30 hidrogenada de AMBERLYST® 15 (0,33 g) , foi agitada a 35- 40°C por 6 horas. A forma hidrogenada de AMBERLYST® 15 foi coletada por filtração. Depois, adicionou-se tolueno e removeu-se a água da mistura reagente até secura por destilação azeotrópica para propiciar besilato de (1R35 cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7- dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio como espuma incolor, 1,20 g, (rendimento de 98,4%); pureza por HPLC: 98,45%, com 0,56% do isômero trans.
Exemplo 19
Este exemplo descreve a preparação de besilato de cisatracúrio bruto.
Dissolveu-se besilato de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]- 1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil-2-carboxi etil-isoquinolínio (0,53 g, 0,9018 mitiol) em diclorometano anidro (10 mL). Resfriou-se a solução até O0C e se adicionou gota-a-gota cloreto de oxalila (0,086 mL, 10 0,9920 mmol) a O0C. Permitiu-se que a mistura atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por 2 horas. Subseqüentemente, reduziu-se a temperatura para O0C e se adicionou gota-a-gota 1,5-pentanodiol (0,050 mL, 0,4734 mmol) naquela temperatura. Permitiu-se que a mistura 15 reagente atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por
4 horas. Após concentrar a solução em temperatura ambiente sob pressão reduzida, dissolveu-se o resíduo numa mistura de água (10 mL) e tolueno (20 mL) para propiciar um sistema bifásico. As camadas foram separadas 20 e a camada aquosa foi, primeiramente, lavada com uma mistura de acetato de etila e n-heptano (5:1 v/v, 20 mL) e depois com tolueno (20 mL). À camada aquosa se adicionou diclorometano (50 mL) para propiciar um sistema bifásico. A camada de diclorometano, contendo o produto, 25 foi secada e evaporada em pressão reduzida para propiciar besilato de cis-atracúrio bruto (0,260 g, rendimento de 23%) .
Exemplo 2 0
Este exemplo descreve a preparação de iodeto de cisatracúrio bruto.
Dissolveu-se iodeto de (lR-cis)-1-[(3,4-dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2-metil- 2-carboxi etil-isoquinolínio (0,50 g, 0,917 mol) em diclorometano anidro (15 mL) . Resfriou-se a suspensão resultante até 35 0°C e se adicionou, em porções, cloreto de tionila (0,10 mL, 1,376 mmols) a O0C. Permitiu-se que a mistura reagente atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por 2 horas naquela temperatura. Adicionou-se, gota-a-gota, 1,5-pentanodiol (0,05 mL, 0,481 mmol) a 0°C e permitiu-se que a mistura reagente atingisse a temperatura ambiente e agitou-se por 14 horas naquela temperatura. Após 5 concentrar a mistura reagente em temperatura ambiente sob pressão reduzida, obteve-se o iodeto de cis-atracúrio bruto como um óleo semi-sólido, 0, 752 g, (rendimento de 69%); pureza por HPLC: 80%.
Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de 10 patente, e patentes, aqui citadas são pelo presente incorporados por referência na mesma extensão como se cada uma delas fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorporada por referência e fossem aqui mostradas em sua totalidade.
O uso dos termos "um", "uma", "o", "a", "os" e "as" e referentes similares no contexto da descrição da invenção (especialmente no contexto das reivindicações seguintes) serão construídos para cobrir tanto singular como plural, salvo se aqui indicado contrariamente ou contradizer 20 claramente por contexto. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo", e "contendo" serão construídos como termos abertos (isto é, significando "incluindo, mas não limitado a") salvo se indicado diferentemente. Aqui, a menção de faixas de valores pretende meramente servir 25 como um método simplificado de se referir individualmente a cada valor separado que caia dentro da faixa, salvo se aqui indicado diferentemente, e cada valor separado se incorpora ao relatório como se ele fosse aqui mencionado individualmente. Todos os métodos aqui descritos podem 30 ser executados em qualquer ordem apropriada salvo se aqui indicado diferentemente ou contradito claramente pelo contexto. O uso de qualquer um ou de todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, "tal como") aqui provido, pretende meramente esclarecer melhor a invenção 35 e não constituem uma limitação à abrangência da invenção salvo se reivindicados diferentemente. No relatório não deve ser construída nenhuma linguagem indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da invenção.
Aqui estão descritas incorporações preferidas desta invenção, incluindo o melhor modo conhecido dos 5 inventores para executar a invenção. Variações daquelas incorporações preferidas podem tornar-se óbvias para aqueles entendidos na técnica após leitura da descrição anterior. Os inventores esperam que os técnicos especializados empreguem tais variações quando 10 apropriado, e os inventores pretendem que a invenção possa ser praticada diferentemente de como aqui especificamente descrita. Portanto, esta invenção inclui todas as modificações e equivalentes da matéria objeto aqui mencionada nas reivindicações aqui anexas quando 15 permitido por lei aplicável. Além disso, qualquer combinação dos elementos descritos acima em todas as variações possíveis dos mesmos é abrangida pela invenção salvo se aqui indicado contrariamente ou contradito claramente por contexto.
Claims (33)
1. Processo para preparar um sal de (lR-cis)-1-[ (3,4- dimetoxifenil) metil]-1,2,3,4-tetraidro-6,7-dimetoxi-2- metil-2-carboxietil-isoquinolinio, definido pela fórmula VII: <formula>formula see original document page 53</formula> caracterizado pelo fato de compreender: (a) reagir (R)tetraidropapaverina, composto IIA, ou um sal do mesmo <formula>formula see original document page53</formula> com um derivado de ácido acrílico da fórmula CH2=CHCOY (XI), num solvente orgânico, para obter o composto (X) <formula>formula see original document page53</formula> sendo que Y do composto (X) é ORi ou NR2R3, Ri é alquila, arila ou heteroarila, e R2 e R3 sao os mesmos ou diferentes, e cada um é, independentemente, selecionado de hidrogênio, alquila, arila e heteroarila; (b) reagir o composto (X), ou um sal do mesmo (IX), com um agente de metilação para formar o composto (VIII): <formula>formula see original document page 54</formula> (c) opcionalmente, purificar o composto (VIII); (d) converter o composto (VIII) no composto (VII), e (e) opcionalmente, purificar o composto (VII), sendo que X” é um ânion.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o ânion X” ser selecionado de cloreto, brometo, iodeto, hidrogenossulfato, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, tetrafluoroborato, oxalato, e tartarato.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a etapa (a) compreender: (I) misturar o composto (IIA) ou um sal do mesmo com um derivado de ácido acrílico (XI) num solvente orgânico; e (II) aquecer a mistura da etapa (I) para obter o composto (X) , no qual Y é ORi ou NR2R3, enquanto que Ri é alquila, arila ou heteroarila, e R2 e R3 são os mesmos ou diferentes, e cada um é, independentemente, hidrogênio, alquila, arila ou heteroarila.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico da etapa (I) ser selecionado de tolueno, xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio e uma mistura dos mesmos.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico ser tolueno.
6.Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda reação de adição de ácido reagindo o composto (X) com um ácido selecionado de cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido naftaleno-l-sulfônico, ácido naftaleno-2-sulfônico, ácido 10 oxálico e ácido tartárico, opcionalmente num solvente orgânico, para propiciar uma suspensão do composto (IX), e isolar o composto (IX) como um precipitado em forma purificada da suspensão resultante.
7.Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o ácido ser o ácido oxálico.
8.Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico usado na reação de adição de ácido para preparar o composto (IX) ser selecionado de tolueno, xilenos, benzeno, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio e uma mistura dos mesmos.
9.Processo, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico para uso na reação de adição de ácido ser tolueno.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o agente de metilação usado na etapa (b) (I) ser selecionado de carbonato de dimetila, sulfato de dimetila, iodometano, bromometano, triflato de metila, benzenossulfonato de metila, tetrafluoroborato de 30 trimetil oxônio e fluorossulfonato de metila.
11.Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a reação ser executada num solvente orgânico selecionado de tolueno, xilenos, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, acetonitrila, sulfóxido de dimetila (DMSO) e misturas dos mesmos.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de a reação ser executada em diclorometano, acetonitrila ou numa mistura de diclorometano e DMSO.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto (VIII) ser purificado formando uma pasta semifluida em pelo menos um solvente orgânico selecionado de éter dietilico, éter diisopropílico, terciobutil metil éter, e misturas dos mesmos, opcionalmente numa temperatura elevada, e coletando o composto (VIII) como um produto purificado.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico para formar pasta semifluida do composto (VIII) ser éter dietilico.
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto (VIII) ser purificado dissolvendo o composto (VIII) num primeiro solvente orgânico e adicionando um segundo solvente orgânico no qual o composto (VIII) é moderadamente solúvel para precipitar o composto (VIII).
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de o primeiro solvente orgânico ser selecionado de metanol, tetraidrofurano (THF), acetona, diclorometano, acetato de etila e misturas dos mesmos, e o segundo solvente orgânico, no qual o composto (VIII) é moderadamente solúvel, ser selecionado de éter dietilico, n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, e éter de petróleo.
17. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de a etapa (d) compreender: (I) hidrolisar o composto (VIII) por reação com um ácido orgânico ou inorgânico, por reação com um agente de sililação, ou por hidrogenólise, num solvente, para produzir dessa forma o composto (VII); e (II) isolar o composto (VII).
18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de a etapa (d) (I) compreender hidrolisar o composto (VIII) num solvente selecionado de acetona, metil etil cetona, diclorometano, clorofórmio, .1,2-dicloro-etano, água e misturas dos mesmos.
19. Processo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de o solvente ser diclorometano.
20. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de a etapa (d) (I) compreender hidrolisar o composto (VIII) por reação com um ácido selecionado de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido tetrafluorobórico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido trifluoroacético (TFA), ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, resinas de troca de íon ácido, e combinações dos mesmos.
21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de o ácido orgânico ser uma resina de troca de íon ácido ou TFA.
22. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de a hidrólise compreender reagir o composto (VIII) num solvente orgânico com um halotrimetilsilano selecionado de cloro-trimetilsilano, bromo-trimetilsilano e iodo-trimetilsilano.
23. Processo, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico usado para reagir o composto (VIII) com um halo-trimetilsilano ser diclorometano.
24. Processo, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de compreender reagir o composto (VIII) com hidrogênio na presença de um catalisador de redução selecionado de paládio, hidróxido de paládio, platina e óxido de platina para produzir o ácido carboxílico correspondente, sendo que quando Y for ORi, Ri será benzila substituído ou não-substituído.
25. Processo, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de o solvente orgânico usado na hidrogenólise ser selecionado de metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, água e misturas dos mesmos.
26. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto (VII) ser purificado por um processo compreendendo: (I) misturar o composto (VII) com um solvente orgânico; (II) opcionalmente, aquecer a mistura da etapa (I) numa temperatura elevada; e (III) coletar o composto (VII) numa forma purificada.
27. Processo, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de o solvente ser selecionado de metanol, etanol, isopropanol, acetona, metil etil cetona, acetato de etila, acetato de isopropila, éter dietilico, terciobutil metil éter, tetraidrofurano, tolueno, xilenos, diclorometano, clorofórmio, e misturas dos mesmos.
28. Processo, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de o solvente ser metanol.
29. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto (VII) ser purificado dissolvendo o composto (VII) num primeiro solvente orgânico e adicionando um segundo solvente orgânico no qual o composto (VII) é moderadamente solúvel para precipitar o composto (VII).
30. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de o primeiro solvente orgânico usado no processo de precipitação ser selecionado de éter dietilico, éter diisopropilico, terciobutil metil éter e misturas dos mesmos.
31. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de o solvente ser éter dietilico.
32. Processo, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de o segundo solvente orgânico no qual o composto (VII) é moderadamente solúvel ser selecionado de n-hexano, n-heptano, ciclo-hexano, éter de petróleo, e misturas dos mesmos.
33. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de compreender ainda produzir cis-atracúrio reagindo o composto VII ou um derivado ativado do mesmo com 1,5-pentanodioi, para produzir cisatracúrio .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US91533107P | 2007-05-01 | 2007-05-01 | |
| US60/915,331 | 2007-05-01 | ||
| PCT/IL2008/000589 WO2008132748A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-05-01 | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0809893A2 true BRPI0809893A2 (pt) | 2014-09-30 |
Family
ID=39673531
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0809893-0A BRPI0809893A2 (pt) | 2007-05-01 | 2008-05-01 | Processo para prepar um sal de (1r-cis) - [(3,4 - dimetoxifenil) metil] - 1, 2,3,4 - tetraidro - 6,7 - dimetoxi - 2 - metil - 2 - carboxietil - isoquinolínio" |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8293912B2 (pt) |
| EP (1) | EP2155684B1 (pt) |
| AU (1) | AU2008243749B2 (pt) |
| BR (1) | BRPI0809893A2 (pt) |
| CA (1) | CA2685491A1 (pt) |
| WO (1) | WO2008132748A1 (pt) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0808272A2 (pt) | 2007-03-08 | 2014-07-08 | Chemagis Ltd | "método para cromatograficamente separar o isômero 1r-cis, 1´r-cis de uma mistura de isômeros de (1r-1'r) - atracúrio, besilato de cisatracúrio e isômero 1r-cis, 1'r-cis do besilato de cisatracúrio" |
| WO2008117271A1 (en) * | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| WO2009007946A1 (en) * | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| BRPI0809892A2 (pt) * | 2007-05-01 | 2014-09-30 | Chemagis Ltd | Composto de isoquinolínio, forma cristalina, composto cristalino (vii) e método para preparar cis-atracúrio |
| CA2687157A1 (en) * | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| AU2008320380A1 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel R,R'-atracurium salts |
| BRPI0907656A2 (pt) * | 2008-05-01 | 2019-08-27 | Chemagis Ltd | composto para testar a pureza de cisatracúrio, método para testar a pureza de uma amostra de besilato de cisatracúrio, uso de um composto para testar a pureza de cisatracúrio e processo para preparar compostos para testar a pureza de cisatracúrio |
| CN104292161B (zh) * | 2014-09-19 | 2016-06-22 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 一种顺苯磺阿曲库铵的精制方法 |
| CN107056699A (zh) * | 2017-01-17 | 2017-08-18 | 连云港贵科药业有限公司 | 一种高纯度顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| CN111777554A (zh) * | 2019-04-04 | 2020-10-16 | 山东瑞安药业有限公司 | 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法 |
| CN113372271A (zh) * | 2020-12-24 | 2021-09-10 | 上海药坦药物研究开发有限公司 | 一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法 |
| WO2023086696A2 (en) * | 2021-11-10 | 2023-05-19 | ODH IP Corp. | Apparatus and methods for continuous flow synthesis of cisatracurium |
Family Cites Families (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
| US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
| US4701460A (en) * | 1980-12-17 | 1987-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | Long duration neuromuscular blocking agents |
| GB8418303D0 (en) * | 1984-07-18 | 1984-08-22 | Wellcome Found | Compounds |
| BG41897A1 (en) | 1985-07-19 | 1987-09-15 | Ivanov | Dichlormethylate of n, n'- 4, 10- dioxa- 3, 11- bis- tetrahydropapaverine and method for its preparation |
| JPS62265266A (ja) * | 1986-05-13 | 1987-11-18 | Takasago Corp | Ｎ−アシル−テトラヒドロイソキノリン類の製造法 |
| US4988815A (en) * | 1989-10-26 | 1991-01-29 | Riker Laboratories, Inc. | 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines |
| US5453510A (en) * | 1990-07-13 | 1995-09-26 | Burroughs Wellcome Co. | Neuromuscular blocking agents |
| GB9015473D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Wellcome Found | Neuromuscular blocking agents |
| US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
| DE19535762A1 (de) * | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Basf Ag | Verfahren zur Racematspaltung |
| US5684154A (en) * | 1996-02-16 | 1997-11-04 | Abbott Laboratories | Process for the preparation and isolation of atracurium besylate |
| KR100578443B1 (ko) * | 1997-03-25 | 2006-05-11 | 아베라 파마슈티칼스, 인크. | 초단기 작용성 신경근 차단제인 치환된 이소퀴놀린 |
| EP1210090B1 (en) * | 1999-08-13 | 2014-06-18 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Use of chemical chelators as reversal agents for drug-induced neuromuscular block |
| EP1346214A2 (en) * | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Pfizer Limited | Reference standards and processes for determining the purity or stability of amlodipine maleate |
| US20060009485A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-01-12 | Chemagis Ltd | Method of reprocessing quaternary ammonium-containing neuromuscular blocking agents |
| WO2007059019A2 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Winch Peter D | Novel colored solutions of injectable drugs and their pharmaceutically acceptable salts |
| KR20070080108A (ko) | 2006-02-06 | 2007-08-09 | 주식회사종근당 | 질소의 알파 위치에 비대칭탄소가 있는 라세믹 유도체의광학 이성질체 분리 방법 |
| CA2671904C (en) * | 2006-12-06 | 2012-07-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
| BRPI0808272A2 (pt) | 2007-03-08 | 2014-07-08 | Chemagis Ltd | "método para cromatograficamente separar o isômero 1r-cis, 1´r-cis de uma mistura de isômeros de (1r-1'r) - atracúrio, besilato de cisatracúrio e isômero 1r-cis, 1'r-cis do besilato de cisatracúrio" |
| CN100531734C (zh) | 2007-03-13 | 2009-08-26 | 黄乐群 | 阿曲库铵冷冻干燥组合物 |
| WO2008117271A1 (en) | 2007-03-26 | 2008-10-02 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| BRPI0809892A2 (pt) * | 2007-05-01 | 2014-09-30 | Chemagis Ltd | Composto de isoquinolínio, forma cristalina, composto cristalino (vii) e método para preparar cis-atracúrio |
| WO2009007946A1 (en) | 2007-07-09 | 2009-01-15 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
| CA2687157A1 (en) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
| CN101337935B (zh) | 2007-07-06 | 2011-01-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用两相萃取法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法 |
| CN101337936B (zh) | 2007-07-06 | 2011-03-23 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种用柱色谱法纯化苯磺酸阿曲库铵的方法 |
| AU2008320380A1 (en) | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel R,R'-atracurium salts |
| ITMI20080319A1 (it) * | 2008-02-28 | 2009-08-29 | Recordati Chem Pharm | Processo per la risoluzione di derivati isochinolinici |
| BRPI0907656A2 (pt) * | 2008-05-01 | 2019-08-27 | Chemagis Ltd | composto para testar a pureza de cisatracúrio, método para testar a pureza de uma amostra de besilato de cisatracúrio, uso de um composto para testar a pureza de cisatracúrio e processo para preparar compostos para testar a pureza de cisatracúrio |
| IT1396543B1 (it) | 2008-07-16 | 2012-12-14 | Farmabios Spa | Processo per la purificazione di bloccanti neuromuscolari |
| CN101475530A (zh) | 2009-01-16 | 2009-07-08 | 东英（江苏）药业有限公司 | 通过制备液相色谱法分离纯化顺苯磺酸阿曲库铵的方法 |
| CN101845017A (zh) | 2009-03-24 | 2010-09-29 | 天津市炜杰科技有限公司 | 苯磺酸阿曲库铵类中间体的制备方法 |
| WO2010128518A2 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Gland Pharma Limited | Novel process for the preparation of cisatracurium besylate |
| WO2010128519A1 (en) | 2009-05-04 | 2010-11-11 | Kumar C Jairaj | A method for detecting neuropathy and predicting foot ulcer development in human beings with health conditions like diabetes mellitus |
-
2008
- 2008-05-01 AU AU2008243749A patent/AU2008243749B2/en not_active Ceased
- 2008-05-01 WO PCT/IL2008/000589 patent/WO2008132748A1/en not_active Ceased
- 2008-05-01 US US12/598,385 patent/US8293912B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-01 BR BRPI0809893-0A patent/BRPI0809893A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-01 EP EP08738290.9A patent/EP2155684B1/en active Active
- 2008-05-01 CA CA002685491A patent/CA2685491A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008132748A1 (en) | 2008-11-06 |
| AU2008243749B2 (en) | 2012-05-03 |
| AU2008243749A1 (en) | 2008-11-06 |
| US8293912B2 (en) | 2012-10-23 |
| CA2685491A1 (en) | 2008-11-06 |
| US20100184988A1 (en) | 2010-07-22 |
| EP2155684A1 (en) | 2010-02-24 |
| EP2155684B1 (en) | 2014-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0809893A2 (pt) | Processo para prepar um sal de (1r-cis) - [(3,4 - dimetoxifenil) metil] - 1, 2,3,4 - tetraidro - 6,7 - dimetoxi - 2 - metil - 2 - carboxietil - isoquinolínio" | |
| BRPI0809892A2 (pt) | Composto de isoquinolínio, forma cristalina, composto cristalino (vii) e método para preparar cis-atracúrio | |
| DK149751B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et salt af et bistetrahydroisoquinolinium-derivat og mellemproduktforbindelsen til udoevelse af fremgangsmaaden | |
| PT2471780E (pt) | Sais oxalato de ivabradina cristalinos e seus polimorfos | |
| US20100256381A1 (en) | Process for producing cisatracurium and associated intermediates | |
| US8354537B2 (en) | R,R1-atracurium salts | |
| BR112021003061A2 (pt) | processo para a preparação do 6-(2,4-diclorofenil)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropil)pirrolidin-3-il]oxifenil]-8,9-dihidro-7h-benzo[7]anuleno-2-carboxilato de metila | |
| EP2283005A2 (en) | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof | |
| CN102399166B (zh) | 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法 | |
| BRPI0409471B1 (pt) | processo para preparação de 2-cianopirrolidinas n-substituídas | |
| RU2167153C2 (ru) | Способ получения моногидрата ропивакаина гидрохлорида | |
| US3452086A (en) | Substituted tartranilic acid resolving agents | |
| CN107935866B (zh) | 盐酸达泊西汀杂质的制备方法 | |
| Glarner et al. | The photohydration of N-glycosylpyridinium salts and of related pyridinium N, O-acetals | |
| US3324139A (en) | 3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenacylpiperidine compounds | |
| CN111777554A (zh) | 一种合成苯磺顺阿曲库铵的方法 | |
| IL201806A (en) | Process for preparation of intermediates for cisatricurium | |
| SU1480771A3 (ru) | Способ получени 9-амино-5,6,6 @ ,7-тетрагидро-4Н-бензо @ , @ тиазоло @ 4,5- @ хинолинов или их кислотно-аддитивных солей в виде рацемата, энантиомеров или смеси энантиомеров | |
| WO2023086696A2 (en) | Apparatus and methods for continuous flow synthesis of cisatracurium | |
| SU743995A1 (ru) | Способ получени 4-(2-оксиэтиламино) -2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила | |
| Nishiyama et al. | Cis and trans 4, 8‐dimethyl‐6‐phenyl‐5, 6, 7, 8‐tetra‐hydro‐4H‐1, 3, 6‐oxadiazocin‐2‐ones: Conformational studies and configurational assignments by NMR | |
| JPS58103349A (ja) | カルバモイルメチルベンゼン誘導体の製造法 | |
| CN102807480A (zh) | 一种ctv-i3衍生物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2343 DE 01-12-2015 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |