BRPI0809140A2

BRPI0809140A2 - Análogos de imidazolopirimidina e seu uso como inibidores de p13 quinase e mtor

Info

Publication number: BRPI0809140A2
Application number: BRPI0809140-4A
Authority: BR
Inventors: Matthew Gregory Bursavich; Aranapakam Mudumbai Venkatesan; Pawel Wojciech Nowak; Sabrina Lombardi; Adam Matthew Gilbert; Christoph Martin Dehnhardt; Osvaldo Dos Santos; Efren Guillermo Delos Santos; Natasja Brooijmans; Semiramis Ayral-Kaloustian; Zecheng Chen; Jeroen Cunera Verheijen; Joshua Kaplan; Arie Zask
Original assignee: Wyeth Corp
Priority date: 2007-03-21
Filing date: 2008-03-21
Publication date: 2014-08-26
Also published as: AU2008228758A1; WO2008116129A3; TW200902531A; EP2125815A2; AR065813A1; JP2010522209A; CA2681326A1; WO2008116129A2; US20080233127A1; PE20090060A1; CL2008000790A1; CN101730697A; MX2009010067A

Description

“ANÁLOGOS DE IMIDAZOLOPIRIMIDINA E SEU USO COMO INIBIDORES DE PI3 QUINASE E MTOR”

CAMPO DA INVENÇÃO

A invenção refere-se a composições de Análogos de Imidazolopirimidina 5 compreendendo um Análogo de Imidazolopirimidina e métodos para tratar ou prevenir doenças relacionadas à PI3K compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Análogo de Imidazolopirimidina. A invenção também refere-se a métodos para tratar ou prevenir doenças relacionadas à mTOR compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um Análogo de Imidazolopirimidina.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Fosfatidilinositol (em seguida abreviado como “PI”) é um dos fosfolipídeos nas membranas celulares. Nos últimos anos tornou-se claro que Pl também desempenha um papel importante na transdução de sinal intracelular. É bem reconhecido na técnica que especialmente Pl (4,5) bisfosfato (PI(4,5)P2) é degradado em diacilglicerol e inositol (1,4,5) 15 trifosfato pela fosfolipase C para induzir a ativação da proteína quinase Cea mobilização de cálcio intracelular, respectivamente [M. J. Berridge et ai, Nature, 312, 315 (1984); Y. Nishizuka, Science, 225, 1365 (1984)].

No final da década de 1980, fosfatidilinositol-3 quinase (“PI3K”) foi descoberta ser uma enzima que fosforila a posição 3 do anel inositol de fosfatidilinositol [D. Whitman et ai, Nature, 332, 664(1988)].

Quando PI3K foi descoberta, ela foi originalmente considerada ser uma enzima única. Recentemente, entretanto, foi esclarecido que uma pluralidade de subtipos está presente em PI3K. As três classes principais de PI3Ks foram agora identificadas com base em sua especificidade de substrato in vitro [B. Vanhaesebroeck, Trend in Biol. Sei, 22, 267(1997)].

Os substratos para PI3Ks da classe I são PI, PI(4)P e PI(4,5)P2. Nestes substratos, PI(4,5)P2 é o substrato mais vantajoso nas células. As PI3Ks da classe I são divididas ainda em dois grupos, classe Ia e classe Ib, em termos de seu mecanismo de ativação. As PI3Ks da classe Ia, que incluem os subtipos de PI3K ρ110σ, p110/? e p110<5, são ativadas no 30 sistema de tirosina quinase. A PI3K da classe Ib é um subtipo ρ110γ ativado por um receptor ligado à proteína G.

Pl e PI(4)P são conhecidos como substratos para PI3Ks da classe II, mas PI(4,5)P2 não é um substrato para as enzimas desta classe. As PI3Ks da classe Il incluem os subtipos de PI3K C2α, 02β e C2y, que são caracterizados por conter domínios C2 no terminal C, implicando que sua atividade será regulada por íons cálcio.

O substrato para as PI3Ks da classe Ill é apenas PI. Um mecanismo para a ativação das PI3Ks da classe Ill ainda não é esclarecido. Pela razão de que cada subtipo tem seu próprio mecanismo para a regulação da atividade, é considerado que os subtipos respectivos serão ativados dependendo de seus estímulos respectivos específicos para cada um deles.

Nos subtipos da PI3K, o subtipo da classe Ia foi extensivamente o mais investigado 5 até hoje. Os três subtipos da classe Ia são heterodímeros de uma subunidade catalítica de 110 kDa e subunidades regulatórias de 85 kDa e 55 kDa. As subunidades regulatórias contêm domínios SH2 e se ligam aos resíduos de tirosina fosforilados por receptores do fator de crescimento com uma atividade da tirosina quinase ou produtos de oncogene, desse modo induzindo a atividade de PI3K da subunidade catalítica p110. Assim, considera

se que os subtipos da classe Ia estão associados com a proliferação celular e carcinogênese. Além disso, os subtipos da PI3K da classe Ia se ligam ao oncogene ras ativado para expressar sua atividade enzimática. Foi confirmado que o oncogene ras ativado está presente em muitos cânceres, sugerindo um papel das PI3Ks da classe Ia na carcinogênese.

O Alvo da Rapamicina em Mamíferos, mTOR, é uma proteína de sinalização celular

que regula a resposta de células de tumor aos nutrientes e fatores de crescimento, assim como controla o fornecimento de sangue ao tumor através dos efeitos no Fator de Crescimento Endotelial Vascular, VEGF. Inibidores de mTOR não alimentam células cancerosas e diminuem os tumores inibindo-se o efeito da mTOR. Todos os inibidores de 20 mTOR se ligam à mTOR quinase. Isto tem pelo menos dois efeitos importantes. Primeiro, mTOR é um mediador a jusante da via PI3K/Akt. Considera-se que a via PI3K/Akt está superativada em numerosos cânceres e pode contribuir para a resposta ampla de vários cânceres aos inibidores de mTOR. A superativação da via a montante normalmente faria com que a mTOR quinase também fosse superativada. Entretanto, na presença de 25 inibidores de mTOR, este processo é bloqueado. O efeito bloqueador previne mTOR da sinalização às vias a jusante que controlam o crescimento celular. A interrupção do ciclo de crescimento celular pode contribuir para o fato de que inibidores sejam mais passíveis de causar a estabilidade da doença do que a diminuição dos tumores. A superativação da PI3K/Akt quinase está frequentemente associada com mutações no gene PTEN, que é 30 comum em muitos cânceres e pode ajudar a prognosticar quais tumores responderão aos inibidores de mTOR. O segundo efeito principal da inibição de mTOR é a antiangiogênese, por intermédio da diminuição dos níveis de VEGF.

Em testes de laboratório, descobriu-se que certos agentes quimioterápicos são mais eficazes na presença de inibidores de mTOR. Geoerger, B., et al., Cancer Research, 2001, 61, 1527-1532. Resultados de laboratório adicionais mostraram que algumas células de rabdomiossarcoma morrem na presença de inibidores de mTOR. As funções completas da mTOR quinase e os efeitos da inibição de mTOR não são completamente entendidos. Conforme explicado acima, espera-se que os inibidores de PI3K e inibidores de mTOR sejam os novos tipos de medicamentos úteis contra distúrbios de proliferação celular, especialmente como agentes carcinostáticos. Assim, seria vantajoso ter novos inibidores de PI3K e inibidores de mTOR como regimes de tratamento potenciais para doenças 5 relacionadas à PI3K e mTOR. A presente invenção é dirigida a estas e outras finalidades importantes.

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Ri, R2, R3 e R4 são conforme definidos abaixo para os compostos da Fórmula Ib

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula I: R1

10

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R1, R2 e R3 são conforme definidos abaixo para compostos da Fórmula I.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula Ia:

N

R3

Ia

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2 e R3 são conforme

definidos abaixo para os compostos da Fórmula Ia.

Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula Ib

Ri

Ib

20

Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula Ic

Cl

Ic e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Ri, R2, conforme definidos abaixo para os compostos da Fórmula Ic

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula II:

CJ

N

'N

^n^r2 (CH2) p

-X1.

O

X2 R9

Il

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que R2, R4, R9, > conforme definidos abaixo para os compostos da Fórmula II.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula I Ia: ,0>

O

N N^Sf^X3

X3 R11

'N

I

R9

Ila

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R4, R9, F conforme definidos abaixo para os compostos da Fórmula lia.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula IIb:

Ilb

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R4, R9, f conforme definidos acima para os compostos da Fórmula llb.

DESCRICÂO DETALHADA DA INVENÇÃO

R3 e R4 são

^1, X2 e p são

I1 e X3 são

I11 e X3 são Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula I: Ri

I

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

R1 é N-morfolinila, N-tiomorfolinila, em que o átomo de enxofre de N-tiomorfolinila

pode ser substituído com um ou dois =O1 N-piperidinila ou N-piperazinila, em que qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio do anel de N-morfolinila, N-tiomorfolinila, Npiperidinila e N-piperazinila podem ser independentemente substituídos com alquila C1-C3, alquenila C1-C3, alquinila C1-C3, alcóxi C1-C3, acila C1-C3, acilóxi C1-C3, -alquilamino, =0, flúor ou-CN;

R2 é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, alquenila C2-C10 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla, alquinila C2-C10 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente 15 substituído, arilureia opcionalmente substituído, arilcarbamato opcionalmente substituído, HC=CH-arila opcionalmente substituído ou -HC=CH-heteroarila opcionalmente substituído;

R3 é hidrogênio, alquila C1-C6 opcionalmente substituído, alquenila C2-Ci0 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla, alquinila C2-C10 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, alquilheterociclo, alcanol, alquilcarbóxi, alquilamino-alquilóxi, perfluoroalquila C1-C6, -S(0)q-alquila C1-C6, em que o alquila C1-C6 de -S(0)q-alquila C1-C6 pode ser opcionalmente substituído, -S(0)q-arila, em que o arila de -S(0)q-arila pode ser opcionalmente substituído, carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros ou heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros contendo nitrogênio, em que o nitrogênio do heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio; e q é 0, 1 ou 2.

Em uma outra modalidade, R1 é N-tiomorfolinila.

Em uma modalidade, R2 é arila opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R2 é heteroarila opcionalmente substituído.

Em uma outra modalidade, R2 é arilureia opcionalmente substituído.

Em uma outra modalidade, R2 é arilcarbamato opcionalmente substituído. Em uma outra modalidade, R2 é -HC=CH-arila. Em uma modalidade, R3 é hidrogênio.

Em uma modalidade, R3 é alquila C1-C6 opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R3 é arila opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R3 é heteroarila opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-alquila C1-C6.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-arila.

Em uma modalidade, R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros. Em uma modalidade, R3 é heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros.

Em uma modalidade, q é 0.

Em uma modalidade, q é 1.

Em uma modalidade, q é 2.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula Ia:

Ia

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos,

em que,

R2 é alquila C1-C6 opcionalmente substituído, alquenila C2-C10 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla, alquinila C2-C10 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, arilureia opcionalmente substituído, arilcarbamato opcionalmente substituído, HC=CH-arila opcionalmente substituído ou -HC=CH-heteroarila opcionalmente substituído;

R3 é hidrogênio, aiquila C1-C6 opcionalmente substituído, alquenila C2-C10 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla, alquinila C2-C10 opcionalmente substituído, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla, arila opcionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituído, alquilheterociclo, alcanol, alquilcarbóxi, alquilamino-alquilóxi, perfluoroalquila C1-C6, -S(0)q-alquila C1-C6, em que o alquila Ci-C6 de -S(0)q-alquila C1-C6 pode ser opcionalmente substituído, -S(0)q-arila, em que o arila de -S(0)q-arila pode ser opcionalmente substituído, carbociclo C3-C8 opcionalmente substituído, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros ou heterociclo bicíclico de 7 a 10

N membros contendo nitrogênio; e q é 0, 1 ou 2.

Em uma modalidade, R1 é N-morfolinila.

Em uma modalidade, R2 é arila opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R2 é heteroarila opcionalmente substituído.

Em uma outra modalidade, R2 é arilureia opcionalmente substituído.

Em uma outra modalidade, R2 é arilcarbamato opcionalmente substituído. Em uma outra modalidade, R2 é -HC=CH-arila.

Em uma modalidade, R3 é hidrogênio.

Em uma modalidade, R3 é alquila C1-C6 opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R3 é arila opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R3 é heteroarila opcionalmente substituído.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-alquila C1-C6.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-arila.

Em uma modalidade, q é 0.

Em uma modalidade, q é 1.

Em uma modalidade, q é 2.

Em um aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula Ib:

Ri

Ib

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

R1 é N-morfolinila ou N-tiomorfolinila, em que o átomo de enxofre de N-tiomorfolinila pode ser substituído com um ou dois =0, em que qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio do anel de N-morfolinila ou N-tiomorfolinila podem ser independentemente substituídos com alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C3, acila C1-C3, alquilcarbóxi C1-C3, (alquila C1-C6)amino, flúor ou -CN;

onde quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono em R1 podem ser substituídos por um átomo de oxigênio, onde o átomo de oxigênio tomado em conjunto com o carbono ao qual ele é ligado, forma um carbonila (C=O);

R2 é

(a) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6KaIquiIa C1-C6), -N(alquila C.-C^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), -CN1 -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla;

(b) alquinila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila C^C^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla;

(c) arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C61

(iii) alcóxi C1-C61 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C61

(iv) hidroxilalquila C1-C61

(v) alquenila C2-C61

(vi) alquinila C2-C6,

(vii) carbociclo C3-C81

(viii) arila C6-Ci4,

(ix) heteroarila C1-C9,

(x) perfluoroalquila C1-C6-,

(xi) hidroxila,

(xü) NR12R12l

(xiii) NO2l

(xiv) CN1

(xv) CO2H1

(xvi) CHO1

(xvii) arila C6-C14-O-,

(xviii) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6,

(xix) -C(O)NR12R12,

(xx) NHC(O)R13,

(xxi) -NHC(O)NR12R12,

(xxii) -NHC(O)OR13,

(xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(SO2HaIquiIa C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de arila C6-Ci4 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio;

(d) ou heteroarila Ci-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6l

(iv) hidroxilalquila C1-C6l

(v) alquenila C2-C6,

(vi) alquinila C2-C6,

(vii) carbociclo C3-C8l

(viii) arila C6-C14l

(ix) heteroarila C1-C9l

(x) perfluoroalquila C1-C6-,

(xi) hidroxila,

(xii) NR12R12,

(xiii) NO2,

(xiv) CN1

(xv) CO2H1

(xvi) CHO1

(xvii) arila C6-C14-O-,

(xviii) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6l

(xix) -C(O)NR12R12,

(xx) NHC(O)R13,

(xxi) -NHC(O)NR12R12,

(xxii) -NHC(O)OR13l

(xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6),

(xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6);

onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de heteroarila C1-C9 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio;

cada R12 é independentemente -H, -alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, arila C6-Ci4l heteroarila C1-C9 ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12l quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos Por-N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;

R13 é independentemente -alquila CrC6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8;

R8 é hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9;

R3 é:

(a) hidrogênio;

(b) alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-

C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrQOCÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8;

(c) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes

independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila C^C^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH1 -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila Ci-C6l arila C6-C14l 20 heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8l contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla;

(d) alquinila C2-C10l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1

C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)(alquila C1-C6), -CN1 -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8l contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla;

(e) arila C6-C14l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-

C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC^CíOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8;

(f) heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes

independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^^OXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2, -C(0)NH(alquila CrC6), -C(0)N(alquíla C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8;

(g) carbociclo C3-C81 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes 5 independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-Ci4, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8;

(h) heterociclil(alquila C1-C6) opcionalmente substituído com (arila C6-C14)alquila;

(i) heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de:

(i) alquila C1-C6,

(ii) (alcóxi CrC^carbonila,

(iii) acila C1-C8,

(iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

A) halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2l

D) (alquila C1-C6Jaminol

E) di(alquila C1-C6Jaminol

F) alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol

GJ heterociclo C1-C9l

HJ arila C6-C14,

I) e heteroarila C1-C9,

(v) heteroaril(alqui!a C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

A) halogênio,

B) alquila C1-C6l

C) NH2l

D) (alquila C1-C6)aminol

E) di(alquila CrC^amino,

F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l

(alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC^amino,

G) heterociclo C1-C9, H) arila C6-C14, I) e heteroarila C1-C9;

(vi) -C(O)OH1

(vii) halogênio,

(viii) -NH2,

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6),

(xii) -NHC(0)(alquila C1-C6),

(xiii) -NHC(O)H,

(xiv) -C(O)NH2,

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6),

(xvii) -CN,

(xviii) -OH,

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14,

(xxi) heteroarila C1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8;

(j) heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de:

(i) alquila C1-C61

(ii) (alcóxi CrC^carbonila,

(iii) acila C1-C8,

A) halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2,

D) (alquila C1-C6Jamino,

E) di(alquila C1-C6Jamino,

FJ alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l IJ e heteroarila Ci-C9l

(v) heteroaril(alquila C1-C6J1 em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2,

D) (alquila CrC6)amino,

E) di(alquila C1-C6Jamino,

F) alcóxi C1-C61 em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol

GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9l

(vi) -C(O)OH1

(vii) halogênio,

(viii) -NH2l

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6),

(xii) -NHC(0)(alquila C1-C6),

(xiii) -NHC(O)H,

(xiv) -C(O)NH2,

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xvii) -CN,

(xviii) -OH,

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14,

(xxi) heteroarila C1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8;

(k) heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de:

(i) alquila C1-C6l

(ii) (alcóxi CrC^carbonila,

(iii) acila C1-C8,

(iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14JaIquiIa é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

A) halogênio,

BJ alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila CrC^amino,

E) di(alquila Ci-C6)amino,

F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol

G) heterociclo C1-C9l

H) arila C6-C14l

I) e heteroarila C1-C9l

(v) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

A) halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2l

D) (alquila C1-C6Jaminol

E) di(alquila C1-C6)amino,

GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-Ci4 I) e heteroarila C1-C9l

(vi) -C(O)OH1

(vii) halogênio,

(viii) -NH2,

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6),

(xii) -NHC(0)(alquila C1-C6),

(xiii) -NHC(O)H1

(xiv) -C(O)NH2l

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xvii) -CN1

(xviii) -OH1

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14,

(xxi) heteroarila C1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8; (I) ou heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros contendo nitrogênio, em que o nitrogênio do heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de:

(i) alquila C1-C6,

(ii) (alcóxi C1-C6JcarboniIa,

(iii) acila C1-C8l

A) halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2l

D) (alquila C1-C6Jamino,

E) di(alquila C1-C6Jamino,

F) alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l

(alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol

G) heterociclo C1-C9l

H) arila C6-C14l

I) e heteroarila C1-C9l

(v) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1-

C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

A) halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2,

D) (alquila C1-C6Jaminol

E) di(alquila C1-C6Jaminol

GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l

I) e heteroarila C1-C9,

(vi) -C(O)OH,

(vii) halogênio,

(viii) -NH2l

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila CrCsJCÍOJÍalquila C1-C6), (xii) -NHC(0)(alquila C1-C6),

(xiii) -NHC(O)H1

(xiv) -C(O)NH2l

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xvii) -CN1

(xviii) -OH,

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14,

(XXi)MeteroariIaC1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8;

(m) hidroxilalquila C1-C6;

(n) alquilcarbóxi C1-C6;

(o) perfluoroalquila C1-C6;

(p) -S(0)q-alquila C1-C6;

(q) ou -S(0)q-arila C6-C14;

R4 é hidrogênio, alquila C1-C6l alquenila C2-C10l alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6l alquenila C2-C10l alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10; q é 0, 1 ou 2;

com a condição de que R3 e R4 não podem ser simultaneamente alquila C1-C6 não substituído;

e que 3-[6-(4-morfolinil)-9H-purin-2-il]-fenol seja excluído.

Em uma outra modalidade, R1 é N-morfolinila.

Em uma modalidade, R2 é arila C6-Ci4 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Ib.

Em uma modalidade, R2 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Ib.

Em uma outra modalidade, R2 é arila C6-C14 substituído com 1 a 3 -NHC(O)NR12R12. Em uma outra modalidade, R2 é arila C6-C14 substituído a partir de 1 a 3 NHC(O)R13.

Em uma modalidade, R3 é hidrogênio.

Em uma modalidade, R3 é alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais

substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila C-i-C3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 OH1 -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C61 arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

Em uma modalidade, R3 é arila C6-C14, opcionalmente substituído com um ou mais 5 substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), N(alquila Ci-C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

Em uma modalidade, R3 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com um ou

mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(O) alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-alquila C1-C6.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-arila.

Em uma modalidade, R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Ib.

Em uma modalidade, R3 é heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros opcionalmente

substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Ib.

Em uma modalidade, q é 0.

Em uma modalidade, q é 1.

Em uma modalidade, q é 2.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula Ic:

independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(OXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H,

R3

Ic

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R2 é

(a) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6KaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C61 -C(0)alquila C1-C61 arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla;

(b) alquinila C2-C10l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes

independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6KaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrCaJCÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6KaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH1 -0(alquila Ci-C6), -alquila C1-C6l -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C61 -C(0)alquila C-I-C6l arila C6-C14l 10 heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8l contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla;

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6l

(iii) alcóxi C1-C6l opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6l

(iv) hidroxilalquila C1-C6l

(v) alquenila C2-C6l

(vi) alquinila C2-C6l (vii) carbociclo C3-C8l

(viii) arila C6-C14l

(ix) heteroarila C1-C9l

(x) perfluoroalquila C1-C6-,

(xi) hidroxila,

(xiii) NO2l

(xiv) CN1

(xv) CO2H1

(xvi) CHO1

(xvii) arila C6-C14-O-,

(xix) -C(O)NR12R12,

(xx) NHC(O)R13l

(xxi) -NHC(O)NR12R12l

(xxii) -NHC(O)OR13l

(xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6),

(xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6);

onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de arila C6-C14 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio;

(d) ou heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6,

(iv) hidroxilalquila C1-C6,

(v) alquenila C2-C6,

(vi) alquinila C2-C6,

(vii) carbociclo C3-C8,

(ix) heteroarila C1-C9,

(x) perfluoroalquila C1-C6-,

(xi) hidroxila,

(xiii) NO2,

(xiv) CN,

(xv) CO2H1

(xvi) CHO1

(xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6),

(xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6);

cada R12 é independentemente -H, -alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos por -N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;

Ri3 é independentemente -alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8;

R8 é hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9;

R3 é:

(a) hidrogênio;

(b) alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila CrC6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14,

heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8;

(c) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)(alquila C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila

O C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla;

(d) alquinila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-

C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla;

O (e) arila C6-C14, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes

independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH1 -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14,

heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8;

(f) heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila

O C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8;

(g) carbociclo C3-C8l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H,

C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (h) heterociclil(alquila Ci-C6) opcionalmente substituído com (arila C6-Ci4)alquila;

(i) alquila C1-C6,

(ii) (alcóxi C1-C6JcarboniIal

(iii) acila C1-C8,

(iv) (arila C6-Ci4JaIquiIa1 em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

AJ halogênio,

BJaIquiIaC1-C6l

C) NH2l

D) (alquila C1-C6Jaminol

E) di(alquila C1-C6Jaminol

GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l

I) e heteroarila C1-C9l

(v) heteroaril(alquila C1-C6J1 em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6J é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

A) halogênio,

BJ alquila C1-C6,

CJ NH2,

DJ (alquila C1-C6Jaminol EJ di(alquila C1-C6Jaminol

FJ alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l IJ e heteroarila C1-C9;

(vi) -C(O)OH1

(vii) halogênio,

(viii) -NH2l

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila CrCsJCÍOXalquila C1-C6),

(xii) -NHC(OJ(alquila C1-C6J1 (xiii) -NHC(O)H1

(xiv) -C(O)NH2,

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xvii) -CN,

(xviii) -OH,

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14,

(xxi) heteroarila C1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8;

(i) alquila C1-C6,

(ii) (alcóxi C1-C6JcarboniIal (iii) acila C1-C8,

(iv) (arila C6-C-|4)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

AJ halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2l

D) (alquila C1-C6Jaminol

E) di(alquila C1-C6Jaminol

FJ alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino,

GJ heterociclo C1-C9,

HJ arila C6-C14,

IJ e heteroarila C1-C9,

(v) heteroaril(alquila C1-C6J, em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6J é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

AJ halogênio,

BJ alquila C1-C6,

CJ NH21

DJ (alquila C1-C6Jaminol EJ di(alquila C1-C6Jaminol FJ alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l

(alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol GJ heterociclo C1-C9l H) arila C6-C14, I) e heteroarila C1-C9,

(vi) -C(O)OH1

(vii) halogênio,

(viii) -NH2,

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6),

(xii) -NHC(0)(alquila C1-C6),

(xiii) -NHC(O)H,

(xiv) -C(O)NH2,

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xvii) -CN,

(xviii) -OH,

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14,

(xxi) heteroarila C1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8;

(i) alquila C1-C6,

(ii) (alcóxi C-i-C6)carbonila,

(iii) acila C1-C8,

A) halogênio,

B) alquila C1-C6,

C) NH2,

D) (alquila C1-C6Jamino,

E) di(alquila C1-C6Jamino,

F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino,

GJ heterociclo C1-C9,

HJ arila C6-C14l IJ e heteroarila C1-C9l

B) alquila C1-C6,

C) NH2,

D) (alquila CrC^amino,

E) di(alquila CrC6)amino,

F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrC6)amino ou di(alquila C1-C6Jamino,

G) heterociclo C1-C9,

H) arila C6-C14,

I) e heteroarila C1-C9,

(vi) -C(O)OH,

(vii) halogênio,

(viii) -NH2,

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila C-i-C3)C(0)(alquila C1-C6),

(xii) -NHC(0)(alquila C1-C6),

(xiii) -NHC(O)H,

(xiv) -C(O)NH2,

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xvii) -CN,

(xviii) -OH,

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14,

(xxi) heteroarila C1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8;

(I) ou heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros contendo nitrogênio, em que o nitrogênio do heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de:

(i) alquila C1-C6,

(ii) (alcóxi CrC^carbonila,

(iii) acila C1-C8,

(iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6,

C) NH2,

D) (alquila C-|-C6)amino,

E) di(alquila C1-C6Jamino,

GJ heterociclo C1-Cg,

HJ arila C6-C14l

I) e heteroarila C1-C9;

AJ halogênio,

BJ alquila C1-C6,

CJ NH2,

DJ (alquila C1-C6Jamino,

EJ di(alquila C1-C6Jamino,

FJ alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino,

GJ heterociclo C1-C9,

HJ arila C6-C14,

IJ e heteroarila C1-C9,

(vi) -C(O)OH,

(vii) halogênio,

(viii) -NH2,

(ix) -NH(alquila C1-C6),

(x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xi) -N(alquila CrCsJCÍOXalquila C1-C6),

(xii) -NHC(OJ(alquila C1-C6J1

(xiii) -NHC(O)H,

(xiv) -C(O)NH2,

(xv) -C(0)NH(alquila C1-C6),

(xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6),

(xvii) -CN,

(xviii) -OH,

(xix) -0(alquila C1-C6),

(xx) arila C6-C14, (xxi) heteroarila C1-C9,

(xxii) e carbociclo C3-C8;

(m) hidroxilalquila C1-C6;

(n) alquilcarbóxi C1-C6;

(o) perfluoroalquila C1-C6;

(p) -S(0)q-alquila C1-C6;

(q) ou -S(0)q-arila C6-C14;

R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10; q é 0, 1 ou 2;

e que 3-[6-(4-morfolinil)-9H-purin-2-il]-fenol seja excluído.

Em uma modalidade, R1 é N-morfolinila.

Em uma modalidade, R2 é arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Ic.

Em uma modalidade, R2 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3

substituintes, conforme especificado na Fórmula Ic.

Em uma modalidade, R3 é hidrogênio.

Em uma modalidade, R3 é alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), N(alqui[a C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila C1-C3)C(0)(a!quila C1-C6), -NHC(0)(alquiIa C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, 30 OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

Em uma modalidade, R3 é arila C6-C14, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), 35 -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8. Em uma modalidade, R3 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, 5 OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C61 -C(0)alquila C1-C61 arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-alquila C1-C6.

Em uma modalidade, R3 é -S(0)q-arila.

Em uma modalidade, R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Ic.

Em uma modalidade, R3 é heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Ic.

Em uma modalidade, q é 0.

Em uma modalidade, q é 1.

Em uma modalidade, q é 2.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula II:

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que

X1 é -C(H)- ou -N-;

X2 é -C(H), -N-, -O- ou -S(O)n-, contanto que quando X2 é -O- ou -S(O)n-, R9 é

ausente;

n é 0, 1 ou 2;

p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que quando p é 0 uma ligação existe entre o -N- e X1 e X1 não pode ser -N-;

R2 é:

(a) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CfOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8l contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla;

(b) alquinila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)(alquila C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C61 -C(0)alquila C1-C61 arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C81 contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla;

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6,

(iv) hidroxilalquila C1-C6,

(v) alquenila C2-C6,

(vi) alquinila C2-C6,

(vii) carbociclo C3-C8,

(viii) arila C6-C14,

(ix) heteroarila C1-C9,

(x) perfluoroalquila C1-C6-,

(xi) hidroxila,

(xü) NR12R12,

(xiii) NO2,

(xiv) CN,

(xv) CO2H,

(xvi) CHO,

(xvii) arila C6C14-O-,

(xviii) (arila C6-C14JaIquiI-O-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6,

(xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6),

(xix) -C(O)NR12R12,

(xx) NHC(O)R13,

(xxi) -NHC(O)OR13,

(xxii) -NHC(O)OR13,

(xxiii) -NHC(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de arila C6-C14 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio;

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6,

(iv) hidroxilalquila C1-C6,

(v) alquenila C2-C6,

(vi) alquinila C2-C6,

(vii) carbociclo C3-C8,

(viii) arila C6-C14,

(ix) heteroarila C1-C9,

(x) perfluoroalquila C1-C6-,

(xi) hidroxila,

(xii) NR12R12,

(xiii) NO2l

(xiv) CN1

(xv) CO2H1

(xvi) CHO1

(xvii) arila C6-C14-O-,

(xix) -C(O)NR12R121

(xx) NHC(O)R13l

(xxi) -NHC(O)NR12R12l

(xxii) -NHC(O)OR13,

(xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6),

(xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6);

R13 é independentemente -alquila Ci-C6, arila C6-Ci4, heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8;

R8 é hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9;

R4 é hidrogênio, alquila C1-C8, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN, contanto que 0 o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10;

R9 é:

(a) hidrogênio;

(b) alquila C1-C6;

(c) (alcóxi CrC^carbonila;

(d) acila C1-C8;

(e) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

!O (ii) alquila C1-C6,

(iü) NH2,

(iv) (alquila C1-C6Jamino,

(v) di(alquila CrC6)amino,

(vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, !5 (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila CrC^amino,

(vii) heterociclo C1-C9,

(viii) arila C6-C14,

(ix) e heteroarila C1-C9;

(f) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- IO C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iü) NH2,

(iv) (alquila Ci-C6)amino,

(v) di(alquila CrC^amino,

(vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C-i-C6)amino, (vii) heterociclo C1-C9,

(viii) arila C6-C141

(ix) e heteroarila C1-C9;

(g)-C(O)OH;

(h) halogênio;

(O-NH2;

(j) -NH(alquila C1-C6);

(k) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(I) -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6);

(m) -NHC(0)(alquila C1-C6);

(n) -NHC(O)H;

(o) -C(O)NH2;

(p) -C(0)NH(alquila C1-C6);

(q) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(r) -CN;

(s) -OH;

(t) -0(alquila C1-C6);

(u) arila C6-C14l

(v) heteroarila C1-C9l (w) ou carbociclo C3-C8.

Em uma modalidade, R2 é arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula II.

Em uma modalidade, R2 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula II.

Em uma outra modalidade, R2 é arila C6-C14 substituído com 1 a 3 -NHC(O)NR12R12.

Em uma outra modalidade, R2 é arila C6-C14 substituído a partir de 1 a 3 NHC(O)R13.

Em uma modalidade, R4 é hidrogênio.

Em uma modalidade, X1 é -N-.

Em uma modalidade, X1 é -C(H)-.

Em algumas modalidades, X1 é -C(H)- e X2 é -N-.

Em uma modalidade, X2 é -O- e R9 é ausente.

Em algumas modalidades, p é 0.

Em uma modalidade, p é 1.

Em algumas modalidades, R9 é:

(a) alquila C1-C6;

(b) (alcóxi CrCeJcarbonila; (c) acila Ci-C8; (d) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-Ci4)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iü) NH2,

(iv) (alquila C1-C6Jamino,

(v) di(alquila C1-C6Jamino,

(vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino,

(vii) heterociclo C1-C9,

(viii) arila C6-C14,

(ix) e heteroarila C1-C9;

(e) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iü) NH2,

(iv) (alquila C1-C6Jaminol

(v) di(alquila C1-C6Jaminol

(vi) alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila CrC^amino ou di(alquila C1-C6Jaminol

(vii) heterociclo C1-C9l

(viii) arila C6-C14l

(ix) e heteroarila C1-C9;

(f) -C(O)OH;

(g) halogênio;

(h) -NH2;

(i) -NH(alquila C1-C6);

0) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(k) -N(alquila C^Cs^OXalquila C1-C6);

(I) -NHC(0)(alquila C1-C6);

(m)-NHC(O)H;

(n) -C(O)NH2;

(o) -C(0)NH(alquila C1-C6);

(p) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(q) -CN; (r) -OH;

(s) -0(alquila C1-C6);

(t) arila C6-C14,

(u) heteroarila C1-C9,

(v) ou carbociclo C3-C8.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula I Ia:

Ila

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-Ci0, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN1 contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10;

R9 é:

(a) hidrogênio;

(b) alquila C1-C6;

(c) (alcóxi CrC^carbonila;

(d) acila C1-C8;

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iü) NH2l

(iv) (alquila CrC^amino,

(v) di(alquila C1-C6Jamino,

(vii) heterociclo C1-C9,

(viii) arila C6-Ci4, (ix) e heteroarila CrC9;

(f) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de:

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(iü) NH2,

(iv) (alquila C1-C6Jamino,

(v) di(alquila CrC6)amino,

(vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrC^amino ou di(alquila CrCeJamino,

(vii) heterociclo C1-C9,

(viii) arila C6-C14,

(ix) e heteroarila C1-C9;

(g)-C(O)OH;

(h) halogênio;

(O-NH2;

G) -NH(alquila C1-C6);

(k) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(I) -N(alquila CrC^CíOXalquila C1-C6);

(m) -NHC(0)(alquila C1-C6);

(n)-NHC(O)H;

(o) -C(O)NH2;

(p) -C(0)NH(alquila C1-C6);

(q) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(r) -CN;

(s) -OH;

(t) -0(alquila C1-C6);

(u) arila C6-C14,

(v) heteroarila C1-C9,

(w) ou carbociclo C3-C8;

cada X3 é independentemente -N-, -C(H)-, -C((CH2)w-OH)- ou -C(C(O)H)-; w é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5;

R11 é

(a) halogênio;

(b) alquila C1-C6;

(c) alcóxi C1-C6; opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6;

(d) hidroxilalquila C1-C6; (e) alquenila C2-C6;

(f) alquinila C2-C6;

(g) carbociclo C3-C8;

(h) arila C6-C14;

(i) heteroarila C1-C9;

(j) perfluoroalquila C1-C6-;

(k) hidroxila;

(I) NR12R12;

(m) NO2;

(n) CN;

(o) CO2H;

(P) CHO;

(q) arila C6-C14-O-;

(r) (arila C6-C14)alquil-0-; opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6;

(S)-C(O)NR12R12;

(t) NHC(O)R13;

(u) -NHC(O)NR12R12;

(v) -NHC(O)OR13;

(w) -NH(S02)-(alquila C1-C6);

(x) ou -(S02)-(alquila C1-C6);

cada R12 é independentemente -H1 -alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12l quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos por -N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-;

R13 é independentemente -alquila C1-C6, arila C6-C14l heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8;

R8 é hidrogênio, alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9.

Em uma modalidade, R4 é hidrogênio.

BO Em algumas modalidades, R9 é alquila C1-C6.

Em algumas modalidades, R9 é (alcóxi CrC6)carbonila.

Em algumas modalidades, R9 é acila C1-C8.

Em algumas modalidades, R9 é (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula lia.

Em algumas modalidades, R9 é heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1-C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula lia. Em algumas modalidades um X3 é -N-.

Em algumas modalidades cada X3 é -N-.

Em algumas modalidades, um X3 é -C(H)-.

Em algumas modalidades, X3 é -C(C(O)H)-.

Em algumas modalidades, Rn é hidrogênio.

Em algumas modalidades, Rn é hidroxila.

Em algumas modalidades, Rn é -NR12R12.

Em algumas modalidades, R11 é -NHC(O)NR12R12.

Em algumas modalidades, R11 é -NHC(O)OR13.

Em algumas modalidades, R12 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, R12 é alquila C1-C6.

Em algumas modalidades, R12 é arila Ce-C14.

Em algumas modalidades, R13 é alquila C1-C6.

Em um outro aspecto, a invenção fornece compostos da Fórmula IIb:

I

R9

Ilb

e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que

R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-Ci0 e (arila C6-Ci4)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10;

R9 é:

(a) hidrogênio;

(b) alquila C1-C6;

(c) (alcóxi CrC^carbonila;

(d) acila C1-C8;

(e) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio,

(ii) alquila Ci-C6,

(iü) NH2,

(iv) (alquila CrC^amino,

(v) di(alquila CrC^amino,

(vii) heterociclo C1-C9,

(viii) arila C6-C14,

(ix) e heteroarila C1-C9;

(i) halogênio,

(ii) alquila C1-C6,

(Ni)NH2,

(iv) (alquila C1-C6Jamino,

(v) di(alquila C1-C6Jamino,

(vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrC6)amino ou di(alquila C1-C6Jamino,

(vii) heterociclo C1-C9,

(viii) arila C6-C14,

(ix) e heteroarila C1-C9;

(g) -C(O)OH;

(h) halogênio;

(i) -NH2;

(j) -NH(alquila C1-C6);

(k) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(I) -N(alquila C-i-CsJCÍOXalquila C1-C6);

(m) -NHC(OJ(alquila C1-C6);

(n) -NHC(O)H;

(o) -C(O)NH2;

(p) -C(0)NH(alquila C1-C6);

(q) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6);

(r) -CN;

(s) -OH;

(t) -0(alquila C1-C6);

(u) arila C6-C14, (v) heteroarila C1-C9,

(w) ou carbociclo C3-C8;

X3 é -N- ou -C(H)-;

R11 é:

(a) halogênio,

(b) alquila C1-C6,

(c) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6,

(d) hidroxilalquila C1-C61

(e) alquenila C2-C6l (f) alquinila C2-C6l

(g) carbociclo C3-C8l

(h) arila C6-C14l

(i) heteroarila C1-C9l

(j) perfluoroalquila C1-C6-,

(k) hidroxila,

(I) NR12R12,

(m) NO2,

(n) CN,

(o) CO2H,

(p) CHO,

(q) arila C6-C14-O-,

(r) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6, (S)-C(O)NR12R12,

(t) NHC(O)R13,

(U)-NHC(O)NR12R12,

(v) -NHC(O)R13,

(w) -NH(S02)-(alquila C1-C6),

(x) ou -(S02)-(alquila C1-C6);

R13 é independentemente -alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8;

R8 é hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9.

Em uma modalidade, R4 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R9 é alquila Ci-C6.

Em algumas modalidades, R9 é (alcóxi Ci-C6)carbonila.

Em algumas modalidades, R9 é acila C1-C8.

Em algumas modalidades, R9 é (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Nb.

Em algumas modalidades, R9 é heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1-C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na Fórmula Nb.

Em algumas modalidades, X3 é-N-.

Em outras modalidades, X3 é -C(H)-.

Em algumas modalidades, R11 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, R11 é hidroxila.

Em algumas modalidades, R11 é -NR12R12.

Em algumas modalidades, R11 é -NHC(O)NR12R12.

Em algumas modalidades, R11 é -NHC(O)OR13.

Em algumas modalidades, um R12 é hidrogênio.

Em algumas modalidades, um R12 é alquila C1-C6.

Em algumas modalidades, um R12 é arila C6-C14.

Em algumas modalidades, R13 é um alquila C1-C6.

Compostos ilustrativos adicionais da fórmula Ilb são apresentados abaixo:

Número Nome do Composto do Composto 33 {3-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]fenil}metanol 36 5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol 37 5-(9-{1-[(5-metil-2-tienil)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3- ol 38 5-{9-[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il}piridin-3-ol 39 5-{6-morfolin-4-il-9-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin-2-il}piridin-3-ol 40 5-{9-[1-(4-metilbenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il}piridin-3-ol 45 (3-{9-[1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il}fenil)metanol 47 (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(4-piridin-4-ilbenzil)piperidin-4-il]-9H-purin-2- il}fenil)metanol 49 (3-{9-[1-(2,4-difluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 52 (3-{9-[1-(2-furilmetil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il}fenil)metanol Número Nome do Composto do Composto 61 [3-(9-{1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol 62 (3-{9-[1-(3,4-difluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 63 [3-(9-{1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol 68 (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin-2- il}fenil)metanol 71 [3-(9-{1-[(6-bromopiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol 73 [3-(9-{1-[(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol 75 {3-[9-(1-{4-[3-dimetilamino)propóxi]benzil}piperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il]fenil}metanol 78 3-(9-{1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol 81 3-(9-{1-[(6-bromopiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol As definições seguintes são usadas em relação aos Análogos de Imidazolopirimidina a menos que o contexto indique de outro modo. No geral, o número de átomos de carbono presentes em um grupo fornecido é designado “Cx-Cy”, onde x e y são os limites mais baixos e mais altos, respectivamente. Por exemplo, um grupo designado como “Ci-C6” contém de 1 a 6 átomos de carbono. O número de carbonos, conforme usado nas definições neste relatório, refere-se à cadeia principal de carbonos e a ramificação de carbonos, mas não inclui os átomos de carbono dos substituintes, tais como substituições alcóxi e semelhantes.

“Acila” refere-se a um grupo carbonila ligado a uma porção compreendendo um 10 átomo de hidrogênio ou de 1 a 8 átomos de carbono em uma configuração reta, ramificada ou cíclica ou uma combinação destas configurações, ligada à estrutura precursora através da funcionalidade carbonila. A porção pode ser saturada ou insaturada, alifática ou aromática e carbocíclica ou heterocíclica. Exemplos de acila C1-C8 incluem acetil-, acril-, benzoil-, nicotinoila, N-óxido de isonicotinila, propionil-, isobutiril-, oxalil- e semelhantes. Um 15 grupo acila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila CrC6)(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C3)C(0)(alquíla C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1- C6), -C(0)N(alquila CrC6XaIquiIa C1-C6), -CN, hidroxila, alcóxi C1-C6, alquila C1-C6, C(O)OH, -C(0)0(alquila C1-C6), -C(0)(alquila C1-C6), arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou cicloalquila C3-C8.

“(Alcóxi)carbonila” refere-se ao grupo alquil-O-C(O)-. Um grupo (alcóxi)carbonila 5 pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, hidroxila, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila C1- C3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1- C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, alcóxi C1-C6, -C(O)OH, -C(0)0(alquila C1-C6), -C(0)(alquila C1-C6), arila C6-C14, heteroarila C1-C9, cicloalquila C3-C8, haloalquil-, 10 aminoalquil-, -0C(0)(alquila C1-C6), carboxiamidoalquila C1-C6- ou -NO2. Grupos (alcóxi C1- C6) carbonila exemplares incluem, mas não são limitados a CH3-O-C(O)-, CH3CH2-O-C(O)-, CH3CH2CH2-O-C(O)-, (CH3)2CH-O-C(O)- e CH3CH2CH2CH2-O-C(O)-.

“Alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto que pode ser uma cadeia reta ou cadeia ramificada, contendo o número indicado de átomos de carbono. Por exemplo, C1- C10 indica que o grupo pode ter de 1 a 10 (inclusivos) átomos de carbono em sua cadeia. Na ausência de qualquer designação numérica, “alquila” é uma cadeia (reta ou ramificada) tendo 1 a 6 (inclusivos) átomos de carbono em sua cadeia.

“Alquila C1-C3" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila C1-C3 incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila e isopropila.

“Alquila C1-C4" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 4 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila C1-C4 incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, butila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila.

“Alquila C1-C5" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 5 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila Ci-C5 incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, isopropila, isobutila, sec-butila e tercbutila, isopentila e neopentila.

“Alquila C1-C8" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 8 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila C1-C8 incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila, isopentila, neopentila, isoexila, isoeptila e isooctila.

“Alquila C1-C9" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 9 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila C1-C9 incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila, isopentila, neopentila, isoexila, isoeptila, isooctila e isononila.

“Alquila C1-C10" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos de um grupo alquila C1-C10 incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila, decila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila, isopentila, neopentila, isoexila, isoeptila, isooctila, isononila e isodecila.

“Alquenila C2-C6" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou

ramificada contendo 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de um grupo alquenila C2-C6 incluem, mas não são limitados a etileno, propileno, 1-butileno,

2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno,

3-hexeno e isoexeno.

“Alquenila C2-C10" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou

ramificada contendo 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de um grupo alquenila C2-C10 incluem, mas não são limitados a, etileno, propileno, 1- butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno,

2-hexeno, 3-hexeno, isoexeno, 1-hepteno, 2-hepteno, 3-hepteno, 1-octeno, 2-octeno, 3- octeno, 4-octeno, 1-noneno, 2-noneno, 3-noneno, 4-noneno, 1-deceno, 2-ceceno, 3-deceno,

4-deceno e 5-deceno.

“Alquinila C2-C10" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo 2 a 10 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo alquinila C2-C10 incluem, mas não são limitados a, acetileno, propino, 1-butino, 20 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3- hexino, isoexino, 1-heptino, 2-heptino, 3-heptino, 1-octino, 2-octino, 3-octino, 4-octino, 1- nonino, 2-nonino, 3-nonino, 4-nonino, 1-decino, 2-decino, 3-decino, 4-decino e 5-decino.

“Alquinila C3-C6" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada contendo 3 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo alquinila C3-C8 incluem, mas não são limitados a propino, 1-butino, 2-butino, isobutino, sec-butino, 1-pentino, 2-pentino, isopentino, 1-hexino, 2-hexino, 3-hexino e isoexino.

“Alquileno C1-C4" refere-se a um grupo alquila C1-C4, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C4 foi substituído com uma ligação. Exemplos de um alquileno C1-C4 incluem -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2-.

“Alquileno C1-C5" refere-se a um grupo alquila C1-C5, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C5 foi substituído com uma ligação. Exemplos de um alquileno C1-C4 incluem -CH2-, -CH2CH2- , -CH2CH2CH2- e exemplos de um alquileno C1-C4 incluem -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH2CH2CH2CH2-.

“Alquileno C3-C6" refere-se a um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou

ramificada contendo 3 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla. Exemplos de um grupo alquileno C3-C6 incluem, mas não são limitados a propeno, 1-buteno, 2-buteno, isobuteno, sec-buteno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno e isoexeno.

“Alquilcarbóxi” refere-se a um grupo alquila, definido acima, ligado à estrutura precursora através do átomo de oxigênio de uma funcionalidade carboxila (C(O)-O-).

Exemplos incluem acetóxi, etilcarbóxi, propilcarbóxi e isopentilcarbóxi.

“Alquil-halo” refere-se a um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C5 foi substituído com -F, -Cl, -Br ou -I. Exemplos representativos de um grupo alquil-halo incluem, mas não são limitados a CH2F, -CCI3, -CF3, -CH2CI, -CH2CH2Br, -CH2CH2I, -CH2CH2CH2F, -CH2CH2CH2CI, 10 CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2I1 -CH2CH2CH2CH2CH2Br, -CH2CH2CH2CH2CH2I, CH2CH(Br)CH3, -CH2 CH(CI)CH2CH3, -CH(F)CH2CH3 e -C(CH3)2(CH2CI).

“(Alquil)amino-” refere-se a um grupo -NH, o átomo de nitrogênio do dito grupo sendo ligado a um grupo alquila, conforme definido acima. Exemplos representativos de um grupo (alquila CrC^amino incluem, mas não são limitados a -NHCH3l -NHCH2CH3l 15 NHCH2CH2CH3l -NHCH2CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)2l -NHCH2CH(CH3)2l -NHCH(CH3)CH2CH3 e -NH-C(CH3)3. Um grupo (alquil)amino pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1- C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 -C(O)NH2l C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, hidroxila, alcóxi C1-C6, 20 alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(0)0(alquila C1-C6), -C(0)(alquila C1-C6), arila C6-C14, heteroarila C1-C9, cicloalquila C3-C8, haloalquila C1-C6-, aminoalquila C1-C6-, -0C(0)(alquila C1-C6), carboxiamidoalquila C1-C6- ou -NO2.

“Aminoalquil-” refere-se a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído com -NH2. Exemplos 25 representativos de um grupo aminoalquila C1-C6- incluem, mas não são limitados a CH2NH2, -CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2CH2NH2l -CH2CH(NH2)CH3l CH2CH(NH2)CH2CH3l -CH(NH2)CH2CH3 e C(CH3)2(CH2NH2)1 -CH2CH2CH2CH2CH2NH2 e CH2CH2CH(NH2)CH2CH3. Um grupo aminoalquil- pode ser não substituído ou substituído com um ou dois dos grupos seguintes alcóxi C1-C6, arila C6-C14l heteroarila C1-C9l 30 cicloalquila C3-C8 e alquila C1-C6.

“Di(alquil)amino-” refere-se a um átomo de nitrogênio que tem ligado a ele dois grupos alquila, conforme definido acima. Cada grupo alquila pode ser independentemente selecionado. Exemplos representativos de um grupo di(alquila C-i-C6)amino- incluem, mas não são limitados a, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)(CH3), -N(CH2CH3)2l -N(CH2CH2CH3)2l N(CH2CH2CH2CH3)2l -N(CH(CH3)2)2, -N(CH(CH3)2)(CH3)1 -N(CH2CH(CH3)2)2l

NH(CH(CH3)CH2CH3)2l -N(C(CH3)3)2l -N(C(CH3)3)(CH3) e -N(CH3)(CH2CH3). Os dois grupos alquila no átomo de nitrogênio, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos com -N(R)-, -O- ou S(O)p-. R é hidrogênio, alquila C1-C6, cicloalquila C3-C8, arila C6-C14, heteroarila C1-C9, aminoalquila C1-C6- ou arilamino. A variável p é 0, 1 ou 2.

“Arila” refere-se a um grupo fenila ou piridila. Exemplos de um grupo arila incluem,

mas não são limitados a, fenila, N-piridila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila. Um grupo arila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: -alquila C1- C5, halo, -alquil-halo, hidroxila, -alquilidróxi C1-C5, -NH2, -aminoalquila, -aminodialquila, COOH, -C(0)0-(alquila C1-C5), -0C(0)-(alquila C1-C5), -N-amidoalquila, -C(O)NH2, carboxamidoalquila ou-NO2.

“Arilalquila” refere-se a um grupo arila, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo arila foi substituído com um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima. Exemplos representativos de um grupo arilalquila incluem, mas não são limitados a, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila, 2-etilfenila, 3-etilfenila, 4-etilfenila, 2- propilfenila, 3-propilfenila, 4-propilfenila, 2-butilfenila, 3-butilfenila, 4-butilfenila, 2-pentilfenila,

3-pentilfenila, 4-pentilfenila, 2-isopropilfenila, 3-isopropilfenila, 4-isopropilfenila, 2- isobutilfenila, 3-isobutilfenila, 4-isobutilfenila, 2-sec-butilfenila, 3-sec-butilfenila, 4-secbutilfenila, 2-t-butilfenila, 3-t-butilfenila e 4-t-butilfenila.

“Arilamido” refere-se a um grupo arila, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo arila foi substituído com um ou mais grupos -C(O)NH2. Exemplos representativos de um grupo arilamido incluem 2-C(0)NH2 -fenila, 3-C(0)NH2- fenila, 4-C(0)NH2-fenila, 2-C(0)NH2-piridila, 3-C(0)NH2-piridila e 4-C(0)NH2-piridila.

“(Aril)alquila” refere-se a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído com um grupo arila C6-C14, 25 conforme definido acima. Porções (arila C6-C14)alquila incluem benzila, 1 -feniletila, 2- feniletila, 3-fenilpropila, 2-fenilpropila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila e semelhantes. Um grupo (aril)alquila pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, -NH2, hidroxila, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila C1- C3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1- 30 C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, hidroxila, -0(alquila C1-C6), alquila C1-C6, C(O)OH1 -C(0)0(alquila C1-C6), -C(0)(alquila C1-C6), arila C6-C14, heteroarila C1-C9, cicloalquila C3-C8, haloalquil-, aminoalquil-, -0C(0)(alquila C1-C6), carboxiamidoalquila C1- C6- ou -NO2.

“Alquil-heterociclo” refere-se a um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C5 foi substituído com um heterociclo. Exemplos representativos de um grupo alquil-heterociclo incluem, mas não são limitados a, CH2CH2-morfolina, -CH2CH2-piperidina, -CH2CH2CH2-morfolina e -CH2CH2CH2-ImidazoI. “Alquilamido” refere-se a um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C5 foi substituído com um grupo C(O)NH2. Exemplos representativos de um grupo alquilamido incluem, mas não são limitados a, -CH2C(O)NH2, -CH2CH2, C(O)NH2, -CH2CH2CH2C(O)NH2, 5 CH2CH2CH2CH2C(O)NH2, -CH2CH2CH2CH2CH2, C(O)NH2, CH2CH(C(O)NH2)CH3, CH2CH(C(O)NH2)CH2CH3, -CH(C(O)NH2)CH2CH3 e -C(CH3)2CH2C(O)NH2.

“Alcanol” refere-se a um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C5 foi substituído com um grupo hidroxila. Exemplos representativos de um grupo alcanol incluem, mas não são limitados a, -CH2OH, CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2, CH2CH2CH2OH, CH2CH2CH2CH2CH2OH, CH2CH(OH)CH3, -CH2CH(OH)CH2CH3, CH(OH)CH2CH3 e -C(CH3)2CH2OH.

“Alquilcarbóxi” refere-se a um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima, em que um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila C1-C5 foi substituído com um grupo -COOH. Exemplos representativos de um grupo alquilcarbóxi incluem, mas não são limitados a, 15 CH2COOH, -CH2CH2COOH, -CH2, CH2CH2COOH, -CH2CH2CH2CH2COOH, CH2CH(CooH)CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2, COOH, -CH2CH(COOH)CH2CH3, CH(COOH)CH2CH3 e -C(CH3)2CH2COOH.

“N-amidoalquila” refere-se a um grupo -NHC(O)-, em que o átomo de carbono de carbonila do dito grupo é ligado a um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima. 20 Exemplos representativos de um grupo N-amidoalquila incluem, mas não são limitados a, NHC(O)CH3, -NHC(O)CH2CH3, -NHC(O)CH2CH2CH3, NHC(0)CH2CH2CH2CH3, NHC(0)CH2CH2CH2CH2CH3, -NHC(O)CH(CH3)2, -NHC(O)CH2CH(CH3)2, NHC(0)CH(CH3)CH2CH3, -NHC(O)-C(CH3) 3 e -NHC(O)CH2C(CH3)3.

“Carboxamidoalquila” refere-se a um grupo -C(O)NH-, em que o átomo de 25 nitrogênio do dito grupo é ligado a um grupo alquila C1-C5, conforme definido acima. Exemplos representativos de um grupo carboxamidoalquila incluem, mas não são limitados a, -C(O)NHCH3, -C(O)NHCH2CH3, -C(O)NHCH2CH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH2CH3, C(0)NHCH2CH2CH2CH2CH3, -C(O)NHCH(CH3)2, -C(O)NKCH2CH(CH3)2, C(0)NHCH(CH3)CH2CH3, -C(O)NH-C(CH3)3 e -C(O)NHCH2C(CH3)3.

Um “carbociclo C3-C8" é um anel de hidrocarboneto não aromático, saturado

contendo 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos representativos de um carbociclo C3-C8 incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila. Um carbociclo C3-C8 pode ser não substituído ou independentemente substituído com um ou mais dos grupos seguintes: -alquila C1-C5, halo, -alquil-halo, hidroxila, -O-alquila 35 C1-C5, -NH2l -aminoalquila, -aminodialquila, -COOH, -C(0)0-(alquila C1-C5), -0C(0)-(alquila C1-C5), -N-amidoalquila, -C(O)NH2, -carboxiamidoalquila ou -NO2.

“Halo” ou halogênio é -F, -Cl, -Br ou -I. “Heteroarila” refere-se a grupos aromáticos mono e bicíclicos contendo de 4 a 10 átomos e pelo menos um heteroátomo. O heteroátomo, conforme usado no termo heteroarila, refere-se aos átomos de oxigênio, enxofre e nitrogênio. Exemplos de heteroarilas monocíclicos incluem, mas não são limitados a, oxazinila, tiazinila, diazinila, 5 triazinila, tetrazinila, imidazolila, tetrazolila, isoxazolila, furanila, furazanila, oxazolila, tiazolila, tiofenila, pirazolila, triazolila e pirimidinila. Exemplos de heteroarilas bicíclicos incluem, mas não são limitados a, benzimidazolila, indolila, isoquinolinila, indazolila, quinolinila, quinazolinila, purinila, benzoisoxazolila, 6,8-diidro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-3-ila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzodiazolila, benzotriazolila, isoindolila e indazolila.

“Heteroaril(alquil)” refere-se a um grupo alquila, conforme definido acima, em que

um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído com um grupo heteroarila, conforme definido acima. Porções heteroaril(alquila C1-C6) incluem 2- piridilmetila, 2-tiofeniletila, 3-piridilpropila, 2-quinolinilmetila, 2-indolilmetila e semelhantes. Um grupo heteroaril(alquil) pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos 15 grupos seguintes: halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), N(alquila CrQOCÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, hidroxila, -0(alquila C1-C6), alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(0)0(alquila C1-C6), -C(0)(alquila C1-C6), heterociclo C1-C6 monocíclico, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou cicloalquila C3-C8.

O termo “N-morfolinila” refere-se à estrutura A:

em que qualquer um ou mais dos oito átomos de hidrogênio de morfolinila podem ser independentemente substituídos com alquila Ci-C6, alquenila C2-C6l alquinila C2-C6l alcóxi C1-C3l acila C1-C3l alquilcarbóxi C1-C3l -OH1 (alquila C1-C6)amino, halogênio, =O ou

O termo “heteroátomo”, conforme usado neste relatório, designa um átomo de enxofre, nitrogênio ou oxigênio.

“Heterociclil(alquil)” refere-se a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído com um grupo 30 heterociclo. Porções heterociclil(alquila C1-C6) incluem 1-piperaziniletila, 4-morfolinilpropila, 6-piperazinilexila e semelhantes. Um grupo heterociclil(alquil) pode ser não substituído ou substituído com um ou mais dos grupos seguintes: halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN,

A CN. hidroxila, -0(alquila C1-C6), alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(0)0(alquila C1-C6), -C(0)(alquila C1- C6), heterociclo C1-C6 monocíclico, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou cicloalquila C3-C8.

“Hidroxilalquil-” refere-se a um grupo alquila, conforme definido acima, em que um ou mais dos átomos de hidrogênio do grupo alquila foi substituído com grupos hidroxila.

Exemplos de porções hidroxilalquila C1-C6- incluem, por exemplo, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH1 -CH2CH(OH)CH2OH, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH2OH e homólogos superiores.

“Perfluoroalquil-” refere-se a um hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo dois ou mais átomos de flúor. Exemplos de um grupo perfluoroalquila C1-C6- incluem CF3, CH2CF3, CF2CF3 e CH(CF3)2.

Um “heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros” refere-se a um cicloalquila monocíclico não aromático de 3 a 7 membros monocíclico, em que 1 a 4 dos átomos de carbono do anel foram independentemente substituídos com um átomo de N, O ou S. Exemplos representativos de um grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros incluem, 15 mas não são limitados a, morfolinila, aziridina, oxirano, tiirano, pirrolina, pirrolidina, diidrofurano, tetraidrofurano, diidrotiofeno, tetraidrotiofeno, ditiolano, piperidina, tetraidropirano, pirano, tiano, tiino, piperazina, oxazina, tiazina, ditiano, dioxano, tetraidroquinolina e tetraidroisoquinolina.

Um “heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio” refere-se a um grupo cicloalquila monocíclico não aromático de 3 a 7 membros monocíclico, em que um dos átomos de carbono do anel do grupo cicloalquila foi substituído com um átomo de nitrogênio e O a 4 dos átomos de carbono do anel remanescentes do grupo cicloalquila podem ser independentemente substituídos com um átomo de N, O ou S. Exemplos representativos de heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio incluem, mas não são limitados a, piperidinila, piperazinila, aziridina, pirrolina, pirrolidina, oxazina, tiazina e morfolinila. Em uma modalidade, um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio é substituído com até três grupos, independentemente escolhidos de: alquila C1-C5, -halo, alquila C1-C5 substituído com halo, hidroxila, -O-alquila C1-C5, -N(Ra)2l COOH1 -C(0)0-(alquila C1-C5), -0C(0)-(alquila C1-C5), -C(O)NH2 ou -NO2, em que cada ocorrência de Ra é independentemente -H, -benzila ou -alquila C1-C10.

Um “heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros” refere-se a um cicloalquila bicíclico não aromático de 7 a 10 membros bicíclico, em que 1 a 4 dos átomos de carbono do anel foram independentemente substituídos com um átomo de N, O ou S. Exemplos representativos de um grupo heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros incluem, mas não são limitados a, azabicicloocteno, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina e indazolila.

Um “heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros contendo nitrogênio” refere-se a um heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros, definido acima, que contém pelo menos um átomo de nitrogênio do anel. Heterociclos bicíclicos de 7 a 10 membros contendo nitrogênio representativos incluem azabicicloocteno, tetraidroquinolina, tetraidroisoquinolina, indazolila e semelhantes.

O termo “opcionalmente substituído” conforme usado neste relatório, significa que 5 pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo opcionalmente substituído foi substituído com halogênio, -NH2-, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila C1- C3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1- C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila Ci-C6), -alquila C1-C6, C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(O)C1-C6, arila, heteroarila ou carbociclo C3-C8.

O Um “paciente” é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato,

porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé, babuíno ou gorila.

“Sais farmaceuticamente aceitáveis” representativos incluem, por exemplo, sais solúveis em água e insolúveis em água, tais como os sais acetato, ansonato (4,4- diaminostilbeno-2,2-dissulfonato), benzenossulfonato, benzonato, bicarbonato, bissulfato, bitartrato, borato, brometo, butirato, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, citrato, clavulariato, dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexafluorofosfato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto, cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, O mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, Nmetilglucamina, sal de amônio, 3-hidróxi-2-naftoato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato (1,1- meteno-bis-2-hidróxi-3-naftoato, einbonato), pantotenato, fosfato/d ifosfato, picrato, poligalacturonato, propionato, p-toluenossulfonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, sulfosaliculato, suramato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietiodeto e vale rato.

As abreviações seguintes são usadas neste relatório e têm as definições indicadas: ACN é acetonitrila, AcOH é ácido acético, ATP é trifosfato de adenosina e BOC é tbutoxicarbonila. Celite™ é terra diatomácea fluxo-calcinada. Celite™ é uma marca registrada da World Minerais Inc. CHAPS é ácido 3[(3-colamidopropil)dimetilamônio]O propanossulfônico, DMF é Ν,Ν-dimetilformamida, DMSO é dimetilsulfóxido, DPBS é Formulação de Solução Salina Tamponada com Fosfato Dulbecco, EDTA é ácido etilenodiaminotetraacético, ESI sondas para lonização por Eletrospray1 EtOAc é acetato de etila, EtOH é etanol, HEPES é ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinoetanossulfônico, GMF é Microfibra de Vidro, HPLC é cromatografia líquida de alta pressão, LPS é lipopolissacarídeo, 5 MeCN é acetonitrila, MeOH é metanol, MS é espectrometria de massas, NEt3 é trietilamina, RMN é ressonância magnética nuclear, PBS é solução salina tamponada com fosfato (pH 7,4), RPMI 1640 é um tampão (da Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA), SDS é dodecilsulfato (sal de sódio), SRB é Sulforodamina B, TCA é ácido tricloroacético, TFA é ácido trifluoroacético, THF é tetraidrofurano, TLC é cromatografia em camada fina e TRIS é T ris(hidroximetil)aminometano.

A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um Análogo de Imidazolopirimidina e um portador farmaceuticamente aceitável. A invenção inclui um Análogo de Imidazolopirimidina quando fornecido como um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável, sal hidratado, tal como um sal farmaceuticamente aceitável ou misturas dos mesmos.

Em outros aspectos, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) são úteis como composições farmacêuticas compreendendo compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) e um portador farmaceuticamente aceitável.

Em um aspecto, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) são úteis como inibidores de PI3K.

Em um aspecto, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) são úteis como inibidores de mTOR.

Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar um distúrbio

relacionado à PI3K, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade dos mesmos, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado à PI3K.

Em uma modalidade, a invenção fornece métodos para tratar um distúrbio

relacionado à mTOR, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade dos mesmos, os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (IIb) em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado à mTOR.

Uma “quantidade eficaz”, quando usada em conexão com um Análogo de

Imidazolopirimidina, é uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença associada com PI3K ou mTOR.

Em outros aspectos, a invenção fornece métodos de sintetizar os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos da Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (II), Fórmula (IIa) e Fórmula (Nb).

Os Análogos de Imidazolopirimidina da presente invenção exibem uma atividade inibitória de PI3K e, portanto, podem ser utilizados de modo a inibir o crescimento celular anormal no qual PI3K desempenha um papel. Assim, os Análogos de Imidazolopirimidina são eficazes no tratamento de distúrbios com os quais ações celulares de crescimento anormal de PI3K estão associadas, tais como restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, 5 inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal, câncer etc. Em particular, os Análogos de Imidazolopirimidina da presente invenção possuem efeitos inibidores do crescimento celular do câncer excelentes e são eficazes no tratamento de cânceres, preferivelmente todos os tipos de cânceres sólidos e Iinfomas malignos e especialmente, leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de 10 útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico, tumor cerebral, etc.

Quando administrados a um animal, os Análogos de Imidazolopirimidina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos Análogos de Imidazolopirimidina podem ser administrados puros ou como um componente de uma composição que compreende um 15 portador ou veículo fisiologicamente aceitável. Uma composição da invenção pode ser preparada usando um método compreendendo misturar o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina e um portador, excipiente ou diluente fisiologicamente aceitável. A mistura pode ser realizada usando métodos bem conhecidos para misturar um Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal 20 farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina e um portador, excipiente ou diluente fisiologicamente aceitável.

As presentes composições, compreendendo Análogos de Imidazolopirimidina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos Análogos de Imidazolopirimidina da invenção podem ser administradas oralmente. Os Análogos de Imidazolopirimidina ou sais 25 farmaceuticamente aceitáveis de Análogos de Imidazolopirimidina da invenção também podem ser administrados por qualquer outra via conveniente, por exemplo, por infusão ou injeção em bolo, por absorção através de revestimentos epiteliais ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral, retal, vaginal e intestinal etc.) e podem ser administrados em combinação com um outro agente terapêutico. A administração pode ser sistêmica ou local. 30 Vários sistemas de liberação conhecidos, incluindo encapsulamento em lipossomas, micropartículas, microcápsulas e cápsulas, podem ser usados.

Métodos de administração incluem, mas não são limitados à administração intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica, retal, por inalação ou tópica, 35 particularmente nos ouvidos, nariz, olhos ou pele. Em alguns exemplos, a administração resultará da liberação do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina na corrente sanguínea. O modo de administração é deixado ao critério do médico.

Em uma modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado oralmente.

Em uma outra modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado intravenosamente.

Em uma outra modalidade, pode ser desejável administrar o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina localmente. Isto pode ser obtido, por exemplo, por infusão local durante 10 a cirurgia, aplicação tópica, por exemplo, em combinação com um curativo de ferimentos depois da cirurgia, por injeção, por meio de um cateter, por meio de um supositório ou edema ou por meio de um implante, o dito implante sendo de um material poroso, não poroso ou gelatinoso, incluindo membranas, tais como membranas ou fibras de silástico.

Em certas modalidades, pode ser desejável introduzir o Análogo de 15 Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina no sistema nervoso central, sistema circulatório ou trato gastrointestinal por qualquer via adequada, incluindo injeção intraventricular, injeção intratecal, injeção paraespinhal, injeção epidural, enema e por injeção adjacente ao nervo periférico. Um cateter intraventricular, por exemplo, pode facilitar a injeção intraventricular ligado a um 20 reservatório, tal como um reservatório de Ommaya.

A administração pulmonar também pode ser utilizada, por exemplo, pelo uso de um inalador ou nebulizador e formulação com um agente aerossol ou por intermédio de perfusão em um fluorocarbono ou tensoativo pulmonar sintético. Em certas modalidades, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de 25 Imidazolopirimidina pode ser formulado como um supositório, com aglutinantes e excipientes tradicionais, tais como triglicerídeos.

Em uma outra modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina pode ser liberado em uma vesícula, em particular um Iipossoma (veja, Langer, Science 249:1527-1533 (1990) e Treat et ai, Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer páginas 317-327 e páginas 353-365 (1989)).

Ainda em uma outra modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina pode ser liberado em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberação sustentada (veja, por exemplo, 35 Goodson, em Medicai Applications of Controlled Release, vol. 2, páginas 115-138 (1984)). Outros sistemas de liberação controlada ou sustentada debatidos na revisão por Langer, Science 249:1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma modalidade, uma bomba pode ser usada (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et ai, Surgery 88:507 (1980); e Saudek et ai, N. Engl. J. Med. 321 :574 (1989)). Em uma outra modalidade, materiais poliméricos podem ser usados (veja Medicai Applications of Controlled Release (Langer e Wise eds., 1974); Controlled Drug 5 Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen e Ball eds., 1984); Ranger e Peppas, J. Macromol. Sei. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et ai, Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); e Howard et ai, J. Neurosurg. 71:105 (1989)).

Ainda em uma outra modalidade, um sistema de liberação controlada ou sustentada pode ser colocado em proximidade de um alvo do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina, por exemplo, os orgãos reprodutivos, assim exigindo apenas uma fração da dose sistêmica.

Opcionalmente, as presentes composições podem compreender uma quantidade adequada de um excipiente fisiologicamente aceitável.

Tais excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser líquidos, tais como água e

óleos, incluindo aqueles de origem do petróleo, animal, vegetal ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e semelhantes. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia e semelhantes. Além disso, agentes auxiliares, 20 estabilizantes, espessantes, lubrificantes e corantes podem ser usados. Em uma modalidade, os excipientes fisiologicamente aceitáveis são estéreis quando administrados a um animal. O excipiente fisiologicamente aceitável deve ser estável sob as condições de fabricação e armazenagem e deve ser preservado contra a ação contaminante de microorganismos. Água é um excipiente particularmente útil quando o Análogo de 25 Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado intravenosamente. Soluções salinas e soluções aquosas de dextrose e glicerol também podem ser utilizadas como excipientes líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Excipientes fisiologicamente aceitáveis adequados também incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de 30 sílica, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno, gilcol, água, etanol e semelhantes. As presentes composições, se desejado, também podem conter quantidades menores de agente umectantes ou emulsificadores ou agentes tamponantes de pH.

Portadores líquidos podem ser usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires. O Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina desta invenção pode ser dissolvido ou colocado em suspensão em um portador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou óleos ou gordura farmaceuticamente aceitáveis. O portador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, incluindo solubilizantes, emulsificadores, tampões, preservantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores de 5 viscosidade, estabilizadores ou osmorreguladores. Exemplos de portadores líquidos adequados para administração oral e parenteral incluem água (particularmente contendo aditivos, conforme acima, por exemplo, Análogos de celulose, incluindo solução de carboximetilcelulose sódica), álcoois (incluindo álcoois monoídricos e álcoois poliídricos, por exemplo, glicóis) e seus análogos e óleos (por exemplo, óleo de coco e óleo de amendoim 10 fracionados). Para administração parenteral, o portador também pode ser um éster oleoso, tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Portadores líquidos estéreis são usados em composições na forma líquida estéril para administração parenteral. O portador líquido para composições pressurizadas pode ser hidrocarboneto halogenado ou outro gás propelente farmaceuticamente aceitável.

As presentes composições podem tomar a forma de soluções, suspensões

emulsão, tabletes, pílulas, pelotas, cápsulas, cápsulas contendo líquidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios, emulsões, aerossóis, pulverizações, suspensões ou qualquer outra forma adequada para o uso. Em uma modalidade, a composição está na forma de uma cápsula. Outros exemplos de excipientes fisiologicamente aceitáveis 20 adequados são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences páginas 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro ed., 19â ed. 1995).

Em uma modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é formulado de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada para administração oral a seres 25 humanos. Composições para liberação oral podem estar na forma de tabletes, pastilhas expectorantes, formas bucais, pastilhas, suspensões ou soluções aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo. Composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes, tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes flavorizantes, tais como 30 hotelã-pimenta, óleo de gaultéria ou cereja; agentes corantes; e agentes preservantes, para fornecer uma preparação farmaceuticamente saborosa. Em pós, o portador pode ser um sólido finamente dividido, que é uma mistura com o Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina finamente dividido. Em tabletes, o Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo 35 de Imidazolopirimidina é misturado com um portador tendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e tabletes podem conter até cerca de 99 % do Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina.

Cápsulas podem conter misturas dos Análogos de Imidazolopirimidina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos Análogos de Imidazolopirimidina com enchedores e/ou diluentes inertes, tais como amidos farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, amido de milho, batata ou tapioca), açúcares, agentes adoçantes artificiais, celuloses em pó (tais como, celuloses cristalinas e microcristalinas), farinhas, gelatinas, gomas etc.

Formulações em tablete podem ser preparadas por métodos de compressão, granulação úmida ou granulação seca convencionais e utilizam diluentes, agentes de ligação, lubrificantes, desintegrantes, agentes modificadores de superfície (incluindo 10 tensoativos), agentes de suspensão ou estabilizantes (incluindo, mas não limitados a, estearato de magnésio, ácido esteárico, Iauril sulfato de sódio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metilcelulose, celulose microcristalina, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica, polivinilpirroldina, ácido algínico, goma acácia, goma xantana, citrato de sódio, silicatos complexos, carbonato de cálcio, 15 glicina, sacarose, sorbitol, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, caulim, manitol, cloreto de sódio, ceras de baixa fusão e resinas de troca iônica farmaceuticamente aceitáveis. Agentes modificadores de superfície incluem agentes modificadores de superfície não iônicos e aniônicos. Exemplos representativos de agentes modificadores de superfície incluem, mas não são limitados a, poloxâmero 188, cloreto de benzalcônio, 20 estearato de cálcio, álcool cetostearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitano, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, aluminossilicato de magnésio e trietanolamina.

Além disso, quando em uma forma de tablete ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal, desse modo fornecendo uma ação sustentada durante um período de tempo prolongado. Membranas seletivamente permeáveis que envolvem um composto condutor osmoticamente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto também são adequadas para composições oralmente administradas. Nestas plataformas anteriores, o fluido do meio que envolve a cápsula pode ser embebido pelo composto condutor, que intumesce para substituir o agente ou composição do agente através de uma abertura. Estas plataformas de liberação podem fornecer um perfil de liberação essencialmente de ordem zero ao contrário dos perfis reforçados das formulações de liberação imediata. Um material com tempo de retardo, tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser usado. Composições orais podem incluir excipientes padrão, tais como manitol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose e carbonato de magnésio. Em uma modalidade, os excipientes são de grau farmacêutico.

Em uma outra modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina pode ser formulado para administração intravenosa. Tipicamente, composições para administração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico estéril. Onde necessário, as composições também podem incluir um agente solubilizante. Composições para administração intravenosa 5 opcionalmente podem incluir um anestésico local, tal como lidocaína para diminuir a dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados entre si na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um pó Iiofilizado a seco ou concentrado isento de água em um recipiente hermeticamente vedado, tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade de agente ativo. Onde o Análogo de 10 Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado por infusão, ele pode ser dispensado, por exemplo, com um frasco de infusão contendo água ou solução salina de grau farmacêutico estéril. Onde o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou 15 solução salina pode ser fornecida de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.

Em uma outra modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina pode ser administrado transdermicamente através do uso de um emplastro transdérmico. As administrações 20 transdérmicas incluem administrações ao longo da superfície do corpo e dos revestimentos internos das passagens corpóreas incluindo tecidos epiteliais e da mucosa. Tais administrações podem ser realizadas usando os presentes Análogos de Imidazolopirimidina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos Análogos de Imidazolopirimidina em loções, cremes, espumas, emplastros, suspensões, soluções e supositórios (por exemplo, retal ou 25 vaginal).

A administração transdérmica pode ser realizada através do uso de um emplastro transdérmico contendo o Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina e um portador que é inerte ao Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina, é 30 não tóxico à pele e possibilita liberação do agente para absorção sistêmica na corrente sanguínea através da pele. O portador pode tomar qualquer número de formas, tais como cremes ou unguentos, pastas, géis ou dispositivos oclusivos. Os cremes ou unguentos podem ser emulsões líquidas ou semissólidas viscosas do tipo óleo-em-água ou água-emóleo. Pastas compreendidas de pós absorcivos dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico 35 contendo o ingrediente ativo também podem ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada para liberar o Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina na corrente sanguínea, tal como uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo o Análogo de Imidazolopirimidina ou sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina com ou sem um portador ou uma matriz contendo o ingrediente ativo.

Os Análogos de Imidazolopirimidina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos 5 Análogos de Imidazolopirimidina da invenção podem ser administrados retal ou vaginalmente na forma de um supositório convencional. Formulações para supositório podem ser preparadas a partir de materiais tradicionais, incluindo manteiga de cacau, com ou sem a adição de ceras para alterar o ponto de fusão do supositório, e glicerina. Bases para supositório solúveis em água, tais como polietilenoglicóis de vários pesos moleculares, 10 também podem ser usadas.

O Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina pode ser administrado por meios de liberação controlada ou liberação sustentada ou por dispositivos de liberação que são conhecidos àqueles de habilidade comum na técnica. Tais formas de dosagem podem ser usadas para fornecer 15 liberação controlada ou sustentada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetilcelulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos de camadas múltiplas, micropartículas, lipossomas, microesferas ou uma combinação dos mesmos para fornecer o perfil de liberação desejado em proporções variadas. Formulações de liberação controlada ou sustentada adequadas 20 conhecidas àqueles habilitados na técnica, incluindo aquelas descritas neste relatório, podem ser facilmente selecionadas para o uso com os ingredientes ativos da invenção. Assim, a invenção abrange formas de dosagem unitária únicas adequadas para administração oral, tais como, mas não limitadas a, tabletes, cápsulas, cápsulas em gel e capselas que são adaptadas para liberação controlada ou sustentada. Vantagens de 25 composições de liberação controlada ou sustentada incluem atividade estendida do fármaco, frequência de dosagem reduzida e complacência aumentada pelo animal sendo tratado. Além disso, composições de liberação controlada ou sustentada podem favoravelmente afetar o tempo do início de ação ou outras características, tais como níveis do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de 30 Imidazolopirimidina no sangue e, assim, podem reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.

Composições de liberação controlada ou sustentada inicialmente podem liberar uma quantidade do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina que rapidamente produz o efeito terapêutico ou profilático 35 desejado e gradual e continuamente liberar outras quantidades do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo prolongado. Para manter um nível constante do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina no corpo, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina pode ser liberado da forma 5 de dosagem em uma taxa que substituirá a quantidade do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina sendo metabolizado e excretado pelo corpo. Várias condições, incluindo mas não limitadas a, mudanças no pH, mudanças na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água ou outras condições fisiológicas ou Análogos de 10 Imidazolopirimidina podem estimular a liberação controlada ou sustentada de um ingrediente ativo.

Em certas modalidades, a presente invenção é dirigida a pró-fármacos dos Análogos de Imidazolopirimidina ou sais farmaceuticamente aceitáveis de Análogos de Imidazolopirimidina da presente invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas 15 na técnica, por exemplo, conforme debatido em Bundgaard (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Kgrogsgaard-Larsen et al. (ed.); “Design and Application of Prodrugs”, Textbook of Drug Design and Development, Capítulo 5, 113-191 (1991); Bundgaard et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); Bundgaard et al., J. Pharmaceutical Sciences, 77:285 et 20 seq. (1988); e Higuchi e Stella (eds.), Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975).

A quantidade do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina que é eficaz para tratar ou prevenir um distúrbio relacionado à PI3K. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo opcionalmente podem ser 25 utilizados para ajudar a identificar faixas de dosagem ideais. A dose precisa a ser utilizada também pode depender da via de administração, da condição, da severidade da condição sendo tratada, assim como vários fatores físicos relacionados ao indivíduo sendo tratado e pode ser decidida de acordo com o julgamento de um médico. Dosagens equivalentes podem ser administradas durante vários períodos de tempo incluindo, mas não limitados a, 30 aproximadamente a cada 2 horas, aproximadamente a cada 6 horas, aproximadamente a cada 8 horas, aproximadamente a cada 12 horas, aproximadamente a cada 24 horas, aproximadamente a cada 36 horas, aproximadamente a cada 48 horas, aproximadamente a cada 72 horas, aproximadamente a cada semana, aproximadamente a cada duas semanas, aproximadamente a cada três semanas, aproximadamente a cada mês e aproximadamente 35 a cada dois meses. O número e frequência de dosagens correspondentes a um curso concluído de terapia serão determinados de acordo com o julgamento de um médico. As quantidades de dosagem eficazes descritas neste relatório referem-se às quantidades totais administradas; isto é, se mais do que um Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado, as quantidades de dosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.

A quantidade do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente 5 aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina que é eficaz para tratar ou prevenir um distúrbio relacionado à PI3K tipicamente variará de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 250 mg/kg de peso corpóreo por dia em uma modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg de peso corpóreo por dia em uma outra modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corpóreo por dia e em uma outra modalidade, de cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 10 mg/kg de peso corpóreo por dia.

Em uma modalidade, a composição farmacêutica está na forma de dosagem unitária, por exemplo, como um tablete, cápsula, pó, solução, suspensão, emulsão, grânulo ou supositório. Em tal forma, a composição é subdividida em dose unitária contendo quantidades apropriadas do ingrediente ativo; a forma de dosagem unitária pode ser 15 composições embaladas, por exemplo, pós, frascos, ampolas, seringas pré-enchidas ou sachês contendo líquidos embalados. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou tablete por si só ou ela pode ser o número apropriado de quaisquer tais composições na forma embalada. Tal forma de dosagem unitária pode conter de cerca de 1 mg/kg a cerca de 250 mg/kg e pode ser fornecida em uma dose única ou em duas ou mais 20 doses divididas.

O Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina pode ser avaliado in vitro ou in vivo quanto à atividade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em seres humanos. Sistemas de modelo animal podem ser usados para demonstrar segurança e eficácia.

Os presentes métodos para tratar ou prevenir um distúrbio relacionado à PI3K,

podem ainda compreender administrar um outro agente terapêutico ao animal sendo administrado o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina. Em uma modalidade, o outro agente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz.

Quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são bem conhecidas àqueles

habilitados na técnica. Entretanto, está bem dentro do campo de ação do técnico habilitado determinar a outra faixa da quantidade eficaz ideal do agente terapêutico. O Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina e o outro agente terapêutico podem agir aditivamente ou, em uma 35 modalidade, de maneira sinérgica. Em uma modalidade da invenção, onde um outro agente terapêutico é administrado a um animal, a quantidade eficaz do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é menor do que sua quantidade eficaz seria onde o outro agente terapêutico não é administrado. Neste caso, sem estar vinculado à teoria, acredita-se que o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina e o outro agente terapêutico ajam de maneira sinérgica.

Em uma modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal

farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado concorrentemente com um outro agente terapêutico.

Em uma modalidade, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de IO Imidazolopirimidina e uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico dentro da mesma composição pode ser administrada.

Em uma outra modalidade, uma composição compreendendo uma quantidade eficaz do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina e uma composição separada compreendendo uma quantidade eficaz 15 de um outro agente terapêutico podem ser concorrentemente administradas. Em uma outra modalidade, uma quantidade eficaz do Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina é administrada antes da, ou subsequente à administração de uma quantidade eficaz de um outro agente terapêutico. Nesta modalidade, o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável >0 do Análogo de Imidazolopirimidina é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerce seu efeito terapêutico ou o outro agente terapêutico é administrado enquanto o Análogo de Imidazolopirimidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do Análogo de Imidazolopirimidina exerce seu efeito preventivo ou terapêutico para tratar ou prevenir um distúrbio relacionado à PI3K.

’5 Outros agentes terapêuticos adequados úteis nos métodos e composições da

presente invenção incluem, mas não são limitados a temozolomida, um inibidor da topoisomerase I, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeo, JO teniposídeo, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5- fluorouracila, taxanos, tais como docetaxel e paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etoposídeo, mostardas de nitrogênio, BCNU, nitrosoureias, tais como carmustina e lomustina, alcalóides da vinca, tais como vinblastina, vincristina e vinorelbina, 55 complexos de platina, tais como cisplatina, carboplatina e oxaliplatina, mesilato de imatinibe, Avastina (Bevacizumabe), hexametilmelamina, topotecano, inibidores da tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina e Iavendustina A. Outros agentes terapêuticos úteis nos métodos e composições da presente invenção incluem, mas não são limitados a hidroxizina, acetato de glatirâmer, interferon beta-1a, interferon beta-1b, mitoxantrona e natalizumabe.

Em uma outra modalidade, o portador farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.

Os Análogos de Imidazolopirimidina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos Análogos de Imidazolopirimidina podem ser preparados usando uma variedade de métodos partindo de compostos comercialmente disponíveis, compostos conhecidos ou compostos preparados por métodos conhecidos. Vias sintéticas gerais para muitos compostos da 10 invenção são incluídas nos esquemas seguintes. É entendido por aqueles habilitados na técnica que as etapas de proteção e desproteção não mostradas nos esquemas podem ser necessárias para estas sínteses e que a ordem das etapas pode ser modificada para acomodar a funcionalidade na molécula alvo.

em que X4 é -O-, -CH2-, -N(H)-, S(O)n em que n é 0, 1, ou 2; Zi e Z2 são, cada um, independentemente halogênio e R2 é conforme definido acima.

A síntese dos Análogos de Imidazolopirimidina desejados pode ser preparada de 20 acordo com o Esquema 1, reagindo-se primeiro a morfolina A com a dicloropurina B comercialmente disponível em EtOH, depois submetendo o cloreto de pirimidila C resultante à reação de Suzuki com ácidos borônicos D sob condições de microondas ou térmicas para fornecer o produto E. Os ácidos borônicos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados sinteticamente por intermédio de protocolos de química orgânica padrão.

Esquema 2

Os esquemas 1 a 8 demonstram a síntese de compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos das Formulas (I), (Ia), (II), (IIa) e (llb).

Esquema 1

B

C

min DMF

I'

DMF

C

F

Fórmula I

em que X4 e Z2 são conforme definidos no Esquema 1 e K2 e R3 são conforme definidos acima.

Os Análogos de Imidazolopirimidina substituídos podem ser preparados de acordo com o Esquema 2, reagindo-se primeiro o intermediário C da morfolina sintetizado com álcoois sob condições de reação de Mitsunobu padrão. A pirimidina halogenada resultante F

microondas para fornecer um composto substituído R2 da Fórmula I. Os álcoois, ácidos borônicos e eletrófilos são comercialmente disponíveis ou podem ser sinteticamente preparados por intermédio de protocolos de química orgânica padrão. Em um exemplo mais específico, o intermediário C da monomorfolinila pode ser reagido com álcool da piperidina

protegido por N-t-BOC sob reação de Mitsunobu padrão. O t-BOC pode ser removido depois do acoplamento de Suzuki e o nitrogênio básico liberado pode ser alquilado usando um haleto de alquila. O nitrogênio de piperidinila também pode ser alquilado usando um procedimento de aminação redutiva usando vários aldeídos ou cetonas na presença de NaCNBH3 e ZnBr2, conforme representado no Esquema 3.

Esquema 3

R9

a) HCI/Dioxano/RT; b) R9CH2 X/K2C03/Acetona/Refluxo; c) R9CHOZNaCNBH4/ MeOH/ZnBr2

em que Z2 é conforme definido no Esquema 1 e R2 e R9 são conforme definidos

acima.

Esquema 4

depois é submetida à reação de Suzuki com ácidos borônicos D sob condições de

a depois b ou c Cl Pd(O)

R

K

Térmica ou Microondas

L

M

Conforme apresentado no Esquema 4, um composto da fórmula L pode ser formado pela reação de um composto da fórmula K com um ácido vinil borônico sob condições de reação de acoplamento de Suzuki, tais como catalisador de Pd(O) em um solvente orgânico, tal como dimetoxietano ou mistura de etanol/tolueno entre 80 0C a 180 5 °C. Se desejado, o composto alceno da fórmula L pode ser reduzido ainda ao substituinte alquila por tratamento com catalisador de Pd sob uma atmosfera de hidrogênio.

Conforme apresentado no Esquema 5, um composto da fórmula S pode ser obtido, em que R2 é um substituinte alquila reagindo-se primeiro um composto da fórmula N sob 0 refluxo com um anidrido alquila para fornecer um composto intermediário isolável da fórmula O. Além disso, o refluxo em hidróxido de amônio fornece um composto da fórmula Q que pode ser convertido ao cloreto usando POCI3. O cloreto de um composto da fórmula R pode ser substituído com um composto do tipo morfolina, tal como, por exemplo, N-morfolina para fornecer um composto da fórmula S.

Esquema 6

Esquema 5

O

R2 Refluxo

NH4OH

N

O

Q

R2 = alquila

S

R O

? N Cl

R3 OH

T U

NH

S 2 Acoplamento de Suzuki

Suzuki

K4-^

NH2

COCI2/ R12NH2

O

N

X

em que R3, R4 e R12 são conforme descritos acima.

Conforme apresentado no esquema 6, um composto de arilureia da fórmula U pode ser sintetizado reagindo-se primeiro um composto da fórmula T com um ácido aminoaril borônico da fórmula U sob condições de reação de acoplamento de Suzuki para fornecer o composto intermediário sintético isolável da fórmula W. A reação de um composto da fórmula W com uma amina na presença de fosgênio fornecerá um composto da fórmula X.

O com as condições sob as quais cloretos de arila são ligados aos alcinos sob catálise de paládio.

Conforme apresentado no Esquema 7, um composto de alcino da fórmula Y pode ser obtido reagindo-se um composto da fórmula T com um alcino na presença de um catalisador de Pd e trietilamina.

Esquema 8

Esquema 7

T

Y

em que R3 e R4 são conforme definidos acima e R” é qualquer grupo compatível R2B(OH)2

Pd(PPh3)4

N R2

em que Z1 e Z2 são, cada um, independentemente halogênio e R1 a R4 são conforme definidos acima na Fórmula Ib.

A síntese dos Análogos de Imidazolopirimidina (Ib) desejados pode ser preparada de acordo com o Esquema 8 reagindo-se primeiro a amina R1-H com dicloropurina B’ 5 disponível, depois submetendo o cloreto de purinila C resultante com álcoois R3OH sob condições de reação de Mitsunobu padrão. A reação de Suzuki com ácidos borônicos R2B(OH)2 sob condições de microondas ou térmicas fornece o produto lb. Os ácidos borônicos são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados sinteticamente por intermédio de protocolos de química orgânica padrão. Os compostos de purina de partida da 10 Fórmula B’, usados no Esquema de Reação 8, foram obtidos de fontes comerciais ou preparados por procedimentos da literatura bem conhecidos.

Os procedimentos gerais usados para sintetizar os compostos da Fórmula I são descritos nos Esquemas de Reação 1 a 8 e são ilustrados nos exemplos. Variações razoáveis dos procedimentos descritos, que seriam evidentes a uma pessoa habilitada na técnica, são intencionadas a estar dentro do escopo da presente invenção.

Os compostos descritos neste relatório podem ter centros assimétricos. Compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados nas formas opticamente ativas ou racêmicas. É bem conhecido na técnica como preparar formas opticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese a partir de materiais de partida opticamente ativos.

EXEMPLOS Métodos Gerais

Os métodos gerais seguintes descrevem a síntese de Análogos de Imidazolopirimidina dos Exemplos.

Síntese de 6-morfolin-4-il-2-aril-9H-purina (Esquema 1)

Etapa 1: A uma solução da 2,6-dicloropurina (0,8 g, 4,23 mmols) dissolvida em EtOH (40 mL) é adicionada morfolina (1,5 eq). A reação é agitada durante 12 h na temperatura ambiente e o produto sólido bruto separado por filtração. O produto bruto é lavado com Et2O e seco a vácuo fornecendo 0,75 g de um sólido bege.

Ao produto da morfolina da Etapa 1 (50 mg, 0,21 mmol) dissolvido em DMF (0,5

mL) são adicionados o ácido aril borônico (1,5 eq), solução de Na2CO3 (2 eq) e Pd(PPh3)4 (quantidade catalítica) desejados em um frasco cônico de microondas. A reação é aquecida sob irradiação MW a 175 °C durante 10 minutos. A reação bruta depois é concentrada e purificada por intermédio de HPLC preparativa usando um instrumento Gilson (veja abaixo). Síntese de 6-morfolin-4-il-2-aril-9-piperidin-4-il-9H-Durina (Esquema 2)

Etapa 2: Ao 1-Benzil-4-hidroxipiperidina (1,14g, 5,97 mmols) e PPh3 (1,6 g, 5,96 mmols) desejados dissolvidos em THF (20 mL) é adicionado DEAD (0,94 mL, 5,97 mmols). A mistura é agitada durante 30 min e o 2-cloro-6-morfolino-purina (obtido da etapa 1), (0,95g, 3,98 mmols) em THF (10 mL) é adicionado. A reação é agitada durante 72 h, concentrada e purificada por intermédio de cromatografia em gel de sílica (10 % de MeOH/EtOAc) fornecendo um sólido amarelo.

Ao sólido amarelo obtido acima (100 mg, 0,24 mmol dissolvido em DMF (1 mL)) é adicionado o ácido aril borônico (1,5 eq), solução de Na2CO3 (2 eq) e Pd(PPh3)4 (quantidade catalítica) desejados em um frasco cônico de microondas. A reação é aquecida sob irradiação MW a 175 0C durante 10 minutos. A reação bruta depois é concentrada, utilizada na etapa seguinte, ou o produto desejado é purificado por intermédio de HPLC preparativa usando um instrumento Gilson (veja abaixo).

A uma solução do substrato de benzilpiperidinila (-100 mg) dissolvido em uma solução de MeOH/ácido fórmico 4 % (5 mL) é adicionado Pd/C (100 mg). A mistura é agitada durante 24 h, filtrada e a reação bruta concentrada é utilizada diretamente na etapa seguinte ou é purificada por intermédio de HPLC preparativa usando um instrumento Gilson (veja abaixo).

A uma solução do substrato de NH piperidinila livre (0,103 mmol) dissolvido em THF (3 mL) são adicionados TEA (22 //L, 0,15 mmol) e cloreto de acetila (8 //L, 0,103 mmol). A mistura é aquecida a 50 0C e agitada durante 24 h. A mistura de reação bruta é concentrada e purificada por intermédio de HPLC preparativa usando um instrumento Gilson (veja abaixo).

Os métodos de HPLC e LC/MS seguintes foram usados para a análise dos produtos das sínteses esboçadas nos exemplos.

Método A: Instrumento Gilson

O material bruto Gilson é dissolvido em DMSO 1,5 ml, MeCN 0,5 ml, filtrado através de uma GMF 0,45 μιη e purificado em uma HPLC Gilson usando uma coluna Phenomenex LUNA C18: 60 mm x 21,20 mm I. D., tamanho de partícula 5 //m: com eluição por gradiente ACN/água (contendo 0,2 % de TFA ou Et3N). As frações apropriadas são analisadas por LC/MS, conforme descrito abaixo. A combinação de frações puras e evaporação do solvente em um Speed-Vac isola o composto do título.

Método B:

Instrumento: LC/MS HP Agilent 1100; Detector UV: Detector com Arranjo de Diodos Agilent 1100; Detector com Espectrômetro de Massas: Agilent MSD; Coluna: Waters Xterra MS C18 30 mm x 2,1 mm i.d., 3,5 um; Taxa de Fluxo: 1,00 ml/min; Tempo Conduzido: 5,00 min; Eluição por Gradiente: 0 min 90 % de água, 10 % de acetonitrila; 3 min 10 % de água, 90 % de acetonitrila; Temperatura da Coluna: 50 °C; Sinais UV: 215 nm, 254 nm; Parâmetros MS: Faixa de Massas 100 a 1000, Fragmentador 140, Ganho EMV 1,0.

Os Análogos de Imidazolopirimidina seguintes foram preparados de acordo com os procedimentos acima.

Tabela 1

N2 do Nome MW íon Mol Tempo Condições Composto LC/MS de Ret. da HPLCab Obs. 1 6-morfolin-4-il-2-(2-tienil)-9H- 288,1 M+H 2,16 std método purina w/fórmico 2 6-morfolin-4-il-2-(3-tienil)-9H- 288,1 M+H 2,1 std método purina w/fórmico 3 2-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2- 298,1 M+H 2,28 std método il)fenol w/fórmico 4 4-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2- 298,1 M+H 1,79 std método il)fenol w/fórmico [4-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2- 312,1 M+H 1,83 std método il)fenil]metanol w/fórmico 6 2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-9H- 321,1 M+H 1,92 std método purina w/fórmico 7 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6- 326,1 M+H 2,17 std método morfolin-4-il-9H-purina w/fórmico 8 6-morfolin-4-il-2-(3-nitrofenil)-9H- 325,1 M-H 2,31 std método purina w/fórmico 9 2-(1-benzotien-3-il)-6-morfolin-4-il- 338,1 M+H 2,43 std método 9H-purina w/fórmico 6-morfolin-4-il-2-[3- 350,1 M+H 2,47 std método (trifluorometil)fenil]-9H-purina w/fórmico 11 2-(3-metilfenil)-6-morfolin-4-il-9H- 296,1 M+H 2,27 std método purina w/fórmico 12 2-(3-isopropilfenil)-6-morfolin-4-il- 324,2 M+H 2,48 std método 9H-purina w/fórmico 13 3-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2- 307,1 M+H 2,2 std método il)benzonitrila w/fórmico 14 2-bifenil-3-il-6-morfolin-4-il-9H- 358,2 M+H 2,58 std método purina w/fórmico Ne do Nome MW íon Mol Tempo Condições Composto LC/MS de Ret. da HPLCa b Obs. N-[3-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2- 375,1 M+H 1,92 std método il)fenil]metanossulfonamida w/fórmico 16 6-morfolin-4-il-2-(2-fenoxifenil)-9H- 374,2 M+H 2,28 std método purina w/fórmico 17 N,N-dimetil-4-(6-morfolin-4-il-9H- 353,2 M+H 1,94 std método purin-2-il)benzamida w/fórmico 18 2-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)- 340,1 M+H 2,09 std método 6-morfolin-4-il-9H-purina w/fórmico 19 2-(3-furil)-6-morfolin-4-il-9H-purina 272,1 M+H 1,93 std método w/fórmico 2-[3-(metilsulfonil)fenil]-6-morfolin- 360,1 M+H 1,96 std método 4-il-9H-purina w/fórmico 21 3-(6-piperidin-1-il-9H-purin-2-il)- 296,1 M+H 2,03 std método fenol w/fórmico 22 2-(4-metanossulfonil-fenil)-6- 360,1 M+H 1,94 std método morfolin-4-il-9H-purina w/fórmico 23 2-[3-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-fenil]- 448,2 M+H 2,44 std método 6-morfolin-4-il-9H-purina w/fórmico 24 2-(4-benzilóxi-3-cloro-fenil)-6- 422,1 M+H 2,62 std método morfolin-4-il-9H-purina w/fórmico [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il- 395,2 M+H 1,69 std método 9H-purin-2-il)-fenil]-metanol w/fórmico 26 1-(4-(2-(3-(hidroximetil)fenil)-6- 437,2 M+H 2,03 std método morfolino-9H-purin-9-il)piperidin-1- w/fórmico Il Jetanona 27 3-(9-((1 -benzilpiperidin-4-il)metil)- 485,3 M+H 1,93 std método 6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol w/fórmico 28 3-(9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6- 471,2 M+H 1,89 std método morfolino-9H-purin-2-il)fenol w/fórmico 29 (3-(9-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)- 499,3 M+H 1,91 std método 6-morfolino-9H-purin-2- w/fórmico il)fenil)metanol (3-(9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6- 485,3 M+H 1,9 std método morfolino-9H-purin-2- w/fórmico N2 do Nome MW íon Mol Tempo Condições Composto LC/MS de Ret. da HPLCa b Obs. il)fenil)metanol 53 4-(2-(3-metoxifenil)-9H-purin-6- 312 M+H 2,24 std método il)morfolina w/fórmico 54 4-(2-fenil-9H-purin-6-il)morfolina 282 M+H 2,03 std método w/fórmico 55 3-(6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol 298 M+H 1,77 std método w/fórmico Condições de aHPLC: Instrumento - Agilent 1100 Coluna: Thermo Aquasil C18, 50 x 2,1 mm e 5 //m

Fase Móvel A: 0,1 % de Ácido fórmico em água; B: 0,1 % de Ácido fórmico em CAN; Taxa de Fluxo: 0,800 mL/min; Temperatura da Coluna: 40 °C; Volume de Injeção: 5 mL; UV: monitor 215, 230, 254, 280 e 300 nm; a pureza é relatada a 254 nm a menos que de outro modo observado

Tabela de Gradiente:

Tempo (mim) % de B 0 5

2.5 95

4.0 95

4.1 5

5.5 5

Condições de b MS: Instrumento: Agilent MSD; Modo de lonização: API-ES; Temperatura do Gás: 350 0C; Gás de Secagem: 11,0 L/min.; Pressão do Nebulizador: 55 0 psig; Polaridade: 50 % positivo, 50 % negativo; VCap: 3000 V (positivo), 2500 V (negativo); Fragmentador: 80 (positivo), 120 (negativo); Faixa de Massas: 100 a 1000 m/z; Limiar: 150; Tamanho da Etapa: 0,15; Ganho: 1; Largura do pico: 0,15 min.

Procedimento Geral (Procedimento A) para a reacão de Suzuki com 9-(1-benzilpiperidin-4-in-2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina A um tubo de processamento por microondas, dimetoxietano (10 mL), solução de Na2CO3 aquosa 2 M ou NaHCO3 aquoso saturado (2 eq), (Ph3P)4Pd (233 mg, 0,2 mmol, 0,05 eq), ácido borônico (1,2 eq) e 9-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina (1 eq) apropriados são adicionados e o vaso vedado. A mistura é aquecida a 175 0C durante 5 10 a 20 minutos. Os solventes são destilados em um evaporador rotatório e o composto bruto é purificado por HPLC preparativa (cromatografia líquida de alta pressão) usando ACN/água/NH3-gradientes como eluente ou cromatografia em coluna com CH2CI2/MeOH/NH3 para fornecer o produto (em 25 a 65 % de rendimento).

Composto 31: Preparação de 5-í9-í1-benzilpiperidin-4-i0-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- inpirimidin-2-amina

5-[9-(1-Benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]pirimidin-2-amina é

preparado a partir de 9-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina (100 mg, 0,24 mmol, 1 eq), solução de NaHCO3 aquosa saturada (1 ml), (Ph3P)4Pd (25 mg, 0,01 mmol, 0,05 eq) e ácido 2-aminopirimidino-borônico (51 mg, 0,363 mmol, 1,5 eq) de acordo com o procedimento A fornecendo o composto do título (57 mg, 48 % de rendimento; pf 238 a 240 °C; MS (ESI) m/z 472,4).

Composto 32: Preparação de 5-f9-(1-benzilpiperidin-4-in-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- illpiridin-2-amina

5-[9-(1-Benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]piridin-2-amina é preparado 20 a partir de 9-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina (100 mg, 0,24 mmol, 1 eq), solução de NaHCO3 aquosa saturada (1 ml), (Ph3P)4Pd (25 mg, 0,01 mmol, 0,05 eq) e 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-2-ilamina (80 mg, 0,363 mmol, 1,5 eq) de acordo com o procedimento A fornecendo o produto do título (57 mg, 50 % de rendimento; pf 198 a 200 °C; MS (ESI) m/z 471,5; MS (ESI) m/z 256,8.

Composto 33: (3-r9-(1-benzilpiperidin-4-in-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il1fenil)metanol

5-[9-(1-Benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]piridin-2-amina é preparado a partir de 9-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina (230 mg, 0,55 mmol, 1 eq), solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 ml), (Ph3P)4Pd (35 mg, 0,03 mmol, 0,05 eq) e ácido 3-hidroximetilfenil borônico (122 mg, 0,836 mmol, 1,5 eq) de acordo com o 30 procedimento A fornecendo o produto do título (105 mg, 39 % de rendimento; pf 172 a 174 °C; MS (ESI) m/z 485,4; MS (ESI) m/z 263,7; HRMS: calculado para C28H32N6O2 + H+, 485,26595; encontrado (ESI-FTMS, [M+H]1+ 485,26699).

Composto 34: Preparação de 5-í9-(1-benzilpiperidin-4-ih-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- illnicotinaldeído

5-[9-(1-Benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]nicotinaldeído é preparado a

partir de 9-(1-benzil-piperidin-4-il)-2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina (350 mg, 0,85 mmol, 1 eq), solução de Na2CO3 aquosa 2 M (0,85 mL, 1,7 mmol, 2 eq), (Ph3P)4Pd (50mg, 0,04 mmol, 0,05 eq), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridino-3-carbaldeído (396 mg, 1,7 mmol, 2 eq) de acordo com o procedimento A fornecendo o produto do título (350 mg, 80 % de rendimento; MS (ESI) m/z = 484,4).

Composto 35: Preparação de (5-í9-(1-benzilpiperidin-4-ih-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- inpiridin-3-il)metanol

Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, nitrogênio fluxado é carregado a uma solução de agitação de 5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]nicotinaldeído (250 mg, 0,52 mmol, 1 eq) em metanol (20 mL), NaBH4 (39 mg, 1,03 mmol, 2eq) é adicionado. A mistura é agitada durante 30 minutos na temperatura ambiente para concluir a 10 redução. O solvente é evaporado e o resíduo dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa fornecendo o produto do título (35 mg, 14 % de rendimento; MS (ESI) m/z 486,3).

Composto 36: Preparação de 5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-inpiridin

3-o I

Em um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com “spin bar” e condensador

de refluxo é dissolvido éster terc-butílico do ácido 4-[2-(5-metoximetóxi-piridin-3-il)-6- morfolin-4-il-purin-9-il]-piperidino-1-carboxílico (345 mg, 0,65 mmol) em metanol (5 mL) e HCI concentrado (1 mL) é adicionado. A mistura é aquecida em refluxo durante 1 h e depois agitada durante 1 h na temperatura ambiente. A precipitação de um sólido branco, que é 20 coletado por filtração, fornece o produto como o sal de bis-HCI (195 mg em 66 % de rendimento; MS (ESI) m/z 382,3).

Procedimento B: Para a N-alauilacão de 5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin

2-il)piridin-3-ol

A uma mistura agitada de 5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol 25 (21 mg, 0,06 mmol), o aldeído (0,12 mmol, 2 eq) NaBH3CN (30 mg, 0,47 mmol, 8 eq) em metanol, ZnCI2 (30 mg, 0,22 mmol, 3,6 eq) em metanol (1 mL) apropriados são adicionados. A reação é agitada durante 12 h, depois DMSO (1 mL) é adicionado. A mistura é filtrada e purificada por HPLC preparativa (cromatografia líquida de alta pressão) usando ACN/água/NH3-gradientes como eluente, para obter o produto depois de remoção do 30 solvente em 46 a 66 % de rendimento.

Composto 37: Preparação de 5-(9-{1-r(5-metil-2-tienil)metillDiDeridin-4-il)-6-morfolin

4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol 5-(6-Morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol (22 mg, 0,06 mmol) é N

benzilado de acordo com o procedimento B acima usando 5-metiltiofenocarbaldeído para fornecer o produto do título (16 mg, 49 % de rendimento; MS (ESI) m/z 492,6).

Composto 38: Preparação de 5-(9-í1-(4-clorobenzinpiperidin-4-il1-6-morfolin-4-il-9Hpurin-2-il}piridin-3-ol 5-(6-Morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol (22 mg, 0,06 mmol) é Nbenzilado de acordo com o procedimento B acima usando 4-clorobenzaldeído fornecendo o produto do título (19 mg, 56 % de rendimento; MS (ESI) m/z 507,1).

Composto 39: Preparação de 5-f6-morfolin-4-il-9-í1-(1H-pirrol-2-ilmetinpiperidin-4- in-9H-purin-2-il)piridin-3-ol

5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol (22 mg, 0,06 mmol) é Nbenzilado de acordo com o procedimento B acima usando 2-pirrolcarboxaldeído fornecendo o produto do título (14 mg, 46 % de rendimento; MS (ESI) m/z 461,3).

Composto 40: Preparação de 5-(9-í1-(4-metilbenzinpiperidin-4-il1-6-morfolin-4-il-9H0 purin-2-il)piridin-3-ol

5-(6-Morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol (22 mg, 0,06 mmol) é Nbenzilado de acordo com o procedimento B acima usando p-tolualdeído fornecendo o produto do título (21 mg, 66 % de rendimento; MS (ESI) m/z 487,3).

Composto 41: Preparação de 5-(9-f1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetin-piperidin-4-il1-6- morfolin-4-il-9H-purin-2-il}-piridin-3-ol

5-(6-Morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol (200 mg, 0,52 mmol) é Nbenzilado de acordo com o procedimento B acima usando 6-fluoronicotincarbaldeído fornecendo o produto do título (32 mg, 13 % de rendimento; MS (ESI) m/z 491,4).

Composto 42: Preparação de 2-(5-metoxipiridin-3-in-6-morfolin-4-il-9H-purina 0 A um tubo de processamento por microondas, é carregado dimetoxietano (10 mL),

solução de Na2CO3 aquosa 2 M (4,04 mL, 8,08 mmols, 2 eq), (Ph3P)4Pd (233 mg, 0,2 mmol, 0,05 eq), 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (1140 mg, 4,85 mmols, 1,2 eq) e 2-cloro-6-morfolin-4-il-9H-purina (968 mg, 4,04 mmols, 1 eq) e o vaso vedado. A mistura é aquecida a 175 0C durante 10 minutos, mais tarde, a mistura é 5 evaporada à secura. MeOH (20 mL) e gel de sílica (g) são adicionados e o solvente é removido a vácuo para formar um tampão de gel de sílica. A mistura é purificada por cromatografia com uma mistura de CH2CI2/MeOH/NH3 20:1:0,1 como eluente fornecendo o produto como sólido branco amarelado (600 mg, 48 % de rendimento; MS (ESI) m/z 312,2).

0 Composto 43: Preparação de 5-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-inpiridin-3-ol

Em um tubo vedado, 2-(5-metóxi-piridin-3-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina (370 mg, 1,18 mmol) em HBr 48 % (15 mL) é colocado e aquecido durante 12 h a 110 °C. O HBr é removido sob pressão reduzida e o resíduo neutralizado com solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraído com THF (5 mL). O solvente é removido e o produto purificado por 5 HPLC preparativa usando ACN/água/TFA e ACN/água/NH3 fornecendo o produto do título (6 mg, 1,7 % de rendimento; MS (ESI) m/z 299,2).

Composto 44: Síntese de (3-(6-morfolin-4-il-9-ri-(piridin-2-ilmetiQpiperidin-4-iri-9HDurin-2-il)fenil)metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 3- piridinocarboxaldeído (12,12 mg, 0,112 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na 5 temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC fornecendo 7,8 mg do produto do título (21,1 % de rendimento, MS (ESI) m/z 486,0).

Composto 45: Síntese de (3-(9-ri-(2-fluorobenzinpiperidin-4-il1-6-morfolin-4-il-9Hpurin-2-il)feninmetanol

0 Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg,

0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 2- fluoro-benzaldeído (14,1 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC fornecendo 6,5 mg do produto do título (17,1 % de rendimento, MS (ESI) m/z 503,5).

Composto 46: Síntese de (3-(9-f1-(4-fluorobenzi0piperidin-4-in-6-morfolin-4-il-9Hpurin-2-il>fenil)metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e p0 fluoro-benzaldeído (14,16 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia por HLPC fornecendo 6,2 mg do produto (16,2 % de rendimento, MS (ESI) m/z 503,5).

Composto 47: Síntese de (3-f6-morfolin-4-il-9-í1-(4-piridin-4-ilbenziQpiperidin-4-in9H-purin-2-il)fenil)metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 4- piridin-4-il-benzaldeído (20,9 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada 0 por cromatografia HPLC fornecendo 7,3 mg do produto (17,1 % de rendimento, MS (ESI) m/z 562,6).

Composto 48: Síntese de l3-í9-(1-butilpiperidin-4-ih-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- ilIfeniDmetanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e pentanal (8,22 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC fornecendo 11 mg do produto do título (32,2 % de rendimento, MS (ESI) m/z 451,5).

Composto 49: Síntese de (3-(9-ri-(2.4-difluorobenzinpiperidin-4-in-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il}fenihmetanol Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg,

0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 2,4- difluoro-benzaldeído (16 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC fornecendo 7,3 mg do produto (18,1 % de rendimento, MS (ESI) m/z 521,5).

Composto 50: Síntese de (3-f9-H-(3-fluorobenzi0piperidin-4-in-6-morfolin-4-il-9Hpurin-2-il)fenil)metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 3- 15 fluoro-benzaldeído (14,1 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia por Gilson fornecendo 5,3 mg do produto (13,8 % de rendimento, MS (ESI) m/z 503,5).

Composto 51: Síntese de (3-r9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- infeniDmetanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol, (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 2- fluoro-benzaldeído (12,1 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada 25 por cromatografia HPLC fornecendo 5,1 mg do produto (14,2 % de rendimento, MS (ESI) m/z 485,6).

Composto 52: (3-(9-H-(2-furilmetihpiperidin-4-in-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- ilIfeniDmetanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 30 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 2- fluoro-benzaldeído (10,9 mg, 0,114 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC fornecendo 11,2 mg do produto (31 % de rendimento, MS (ESI) m/z 475,5).

Composto 56: Síntese de 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9-inpiperidino-1-

carboxilato de terc-butila

Uma mistura de 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de tercbutila (0,35 g, 1,73 mmol) THF (20 mL), trifenilfosfina (0,44 g, 1,7 mmol) é agitada na temperatura ambiente durante 5 minutos sob atmosfera de nitrogênio. Azodicarboxilato de dietila (0,72 g, 4,1 mmols) depois é adicionado à mistura e agitado durante 1 hora. À mistura, é adicionado 2,6-dicloro-purina (0,27 g, 1,0 mmol) e, além disso, agitada durante 24 5 horas. A mistura depois é absorvida em clorofórmio (200 mL) e água (200 mL). A camada orgânica é separada e a camada de água extraída duas vezes com clorofórmio. A camada orgânica combinada é seca em MgSO4 anidro e filtrada. O solvente é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em sílica usando Hexanos/EtOAc 1:1 para fornecer 0,24 g (51 %) do produto, 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila 10 produziu (MS (ESI) m/z 423,3).

Composto 57: Síntese de 4-f2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H-purin-9-ilk)iperidino-1- carboxilato de terc-butila

Uma mistura de 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de tercbutila (0,40 g 0,94 mmol), DMF (2 mL), ácido 3-hidroxifenilborônico (0,196, 1,42 mmol), 15 Pd(Ph3P)4 (quantidade catalítica), solução de carbonato de sódio (2 M) (1,0 ml) é aquecida a 160 °C durante 10 minutos sob condições de microondas. A mistura depois é filtrada através de Celite e extraída com clorofórmio. A camada orgânica é combinada, seca com sulfato de magnésio e filtrada. O solvente é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica usando hexanos/EtOAc 2/1 fornecendo 40 mg (8 % de rendimento) do produto do 20 título (MS (ESI) m/z 481,3).

Composto 58: Síntese de 4-(2-r5-(metoximetóx0piridin-3-il1-6-morfolin-4-il-9H-purin

9-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila

Uma mistura de 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de tercbutila (0,355 g 0,84 mmol), DME (8 mL), 3-metoximetóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil25 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridina (0,435 g, 1,68 mmol, 2 eq) , Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0,08 mmol, 0,1 eq) (quantidade catalítica), solução de carbonato de sódio (2 M) (0,84 ml, 2 eq) é aquecida a 175 0C durante 15 minutos em um aparelho de microondas. A mistura depois é filtrada através de Celite, absorvida em clorofórmio (150 mL) e água (150 mL), a camada orgânica separada, extraída com clorofórmio (150 mL) e lavada duas vezes com água. As 30 camadas orgânicas são combinadas, secas com sulfato de magnésio e depois filtradas. O solvente é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica com eluente CH2CI2, MeOH, NH3 para fornecer 0,345 g (78 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 526,4).

Composto 59: Síntese de 4-(2-f3-(hidroximetinfenil1-6-morfolin-4-il-9H-purin-9- il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila

Uma mistura de 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de tercbutila (0,71 g 1,68 mmol), DME (25 mL), ácido 3-hidroxifenilmetil borônico (0,76 g, 5,0 mmols), Pd(Ph3P)4 (quantidade catalítica), solução de carbonato de sódio (2 M) (1,0 ml) é aquecida em refluxo durante 16 horas. A mistura depois é filtrada através de Celite, absorvida em clorofórmio (150 mL) e água (150 mL) e a camada orgânica separada, extraída com clorofórmio (150 mL) e lavada duas vezes com água. A camada orgânica é 5 combinada, seca com sulfato de magnésio e depois filtrada. O solvente é evaporado e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica em hexanos/EtOAc 2/1 para fornecer 0,80 g (89 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 495,4).

Composto 60: Preparação de (3-(6-morfolin-4-il-9-ri-(2.4.6-trifluorobenzil)piperidin4-in-9H-purin-2-il)feni0metanol Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg,

0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 2,4,6- trifluoro-benzaldeído (18 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 12 mg (30 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 539,6).

Composto 61: Síntese de f3-(9-(1-r(6-fluoropiridin-3-inmetil1piperidin-4-il)-6-morfolin4-il-9H-purin-2-ihfenil1metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- fluoronicotinicaldeído (14 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 9 mg (24 % de rendimento) do produto do título.

Composto 62: Síntese de (3-(9-ri-(3.4-difluorobenzi0piperidin-4-il1-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)feni0metanol Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg,

0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 3,4- difluoro-benzaldeído (16 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 10 mg (26 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 521 = 7).

Composto 63: r3-(9-(1-f(6-cloropiridin-3-i0metil1piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9Hpurin-2-il)fenil1metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- cloronicotinoilaldeído (16 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 10 mg (26 % de rendimento) do produto do título. MS (ESI) m/z 521.

Composto 64: Síntese de r3-(9-(1-r(6-metoxipiridin-3-i0metiripiperidin-4-il}-6- morfolin-4-il-9H-purin-2-infenil1metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 5 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- metoxinicotinoilaldeído (16 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 10 mg (26 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 516,6).

) Composto 65: í3-(941-r(2.6-dimetoxipiridin-3-ihmetil1piperidin-4-il)-6-morfolin-4-il

9H-purin-2-il)fenil1metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 3,5- dimetóxi-4-piridinocarbaldeído (62 mg, 0,37 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas 5 na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 12 mg (29 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 546,6).

Composto 66: r3-(9-f1-r(5-fluoropiridin-3-iDmetil1piperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9Hpurin-2-infeniHmetanol

) Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg,

0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 5- fluoronicotinoilaldeído (14 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 10 mg (25 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 504,6).

Composto 67: Síntese de r3-(9-f1-r(5-metil-2-tieni0metil1piperidin-4-il)-6-morfolin-4-il9H-purin-2-infenil1metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-i!-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 5-metil) 2-tiofenocarbaldeído (14 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 12 mg (31 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 505,7).

Composto 68: Síntese de (3-(6-morfolin-4-il-9-ri-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-in9H-purin-2-il)feninmetanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e pirrol-2- carbaldeído (13 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 4 mg (10 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 474,4).

Composto 69: Síntese de (3-f9-í1-(2-cloro-4-fluorobenzil)DÍperidin-4-il1-6-morfolin-4-

il-9H-purin-2-il)feni0metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 2-cloro4-fluorobenzaldeído (11 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na 10 temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 6 mg (16 % de rendimento) do produto. MS (ESI) m/z 538,2.

Composto 70: Síntese de (3-(9-ri-(1H-imidazol-2-ilmeti0piperidin-4-il1-6-morfolin-4- il-9H-purin-2-il}feniPmetanol Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg,

0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e imidazolo-2-carbaldeído (15 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 15 mg (41 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z = 475,4).

Composto 71: Síntese de r3-(9-f1-r(6-bromopiridin-2-inmetil1piperidin-4-il>-6- morfolin-4-il-9H-purin-2-infenil1metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- 25 bromopicolinicaldeído (22 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 8 mg (20 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 565,5).

Composto 72: Síntese de f3-(6-morfolin-4-il-9-(1-r(6-morfolin-4-ilpiridin-2- inmetinpiperidin-4-il)-9H-purin-2-il)fenil1metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- morfolinoilpicolinicaldeído (15 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada 35 por cromatografia HPLC para fornecer 5 mg (11 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 571,7).

Composto 73: Síntese de fS-O-fl-rfS-fluoro-IH-indol-S-iOmetinpiperidin^-ilHSmorfolin-4-il-9H-Durin-2-ihfeninmetanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 5- fluoroindol-3-carbaldeído (16 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na 5 temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 13 mg (30 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 542,7).

Composto 74: Síntese de (3-f9-H-(5.6-diidro-8H-imidazof2.1-c1H.41oxazin-3- ilmetil)piperidin-4-in-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)feniDmetanol Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-íl-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg,

0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 5,6- diidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazino-3-carbaldeído (17 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 17 mg (43 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 531,5).

Composto 75: Síntese de (3-r9-(1-(4-r3-dimetilamino)propóxi1benzil)piperidin-4-iD-6- morfolin-4-il-9H-purin-2-il1fenil>metanol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol (30 mg, 0,076 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 4-N,N20 dimetilpropoxibenzaldeído (23 mg, 0,11 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 10 mg (23 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 586,8).

Composto 76: Síntese de 3-(6-morfolin-4-il-9-ri-(piridin-3-ilmetiQpiperidin-4-il1-9Hpurin-2-il)fenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131 mmol), NaCNBH4 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 3- piridinocarbaldeído (28 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada 30 por cromatografia HPLC para fornecer 40 mg (65 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 472,4).

Composto 77: Síntese de 3-f6-morfolin-4-il-9-ri-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il1-9Hpurin-2-il)fenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 2- piridinocarbaldeído (28 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida erri DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 43 mg (70 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 472,3).

Composto 78: Síntese de 3-(9-(1-f(6-cloropiridin-3-i0metil1piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2-ihfenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131

mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- cloronicotinoilaldeído (37 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 32 mg (48 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 507,2).

Composto 79: Síntese de 3-(9-(1-í(6-metoxipiridin-3-inmetil1piperidin-4-il)-6-morfolin4-il-9H-purin-2-i0fenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- 15 metoxinicotinoilaldeído (36 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 32 mg (49 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 502,7).

Composto 80: Síntese de 3-(9-f1-r(2.6-dimetoxipiridin-4-inmetinpiperidin-4-il)-6- morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 3,5-dimetóxi

4-piridinocarbaldeído (44 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 41 mg (59 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 532,7).

Composto 81: Síntese de 3-(9-(1-r(6-bromopiridin-3-ihmetillpiperidin-4-il)-6-morfolin

4-il-9H-purin-2-il)fenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131 30 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- bromonicotinoilaldeído (49 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 21 mg (29 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 551,7).

Composto 82: Síntese de 3-(6-morfolin-4-il-9-f1-F(6-morfolin-4-ilpiridin-3-

il)metil1piperidin-4-il)-9H-purin-2-infenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 6- morfolinoilnicotinoilaldeído (50 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 33 mg (45 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 557,7).

Composto 83: Síntese de 3-F9-(1-(r4-(dimetilamino)-1-naftil1metil)piperidin-4-ih-6- morfolin-4-il-9H-purin-2-infenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (50 mg, 0,131 mmol), NaCNBH3 (25 mg, 0,40 mmol), cloreto de zinco (20 mg, 0,183 mmol) e 4- 0 dimetilamino-naftaleno-1-carbaldeído (52 mg, 0,262 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (1 mL) e purificada por cromatografia HPLC para fornecer 32 mg (43 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) m/z 564,8).

Composto 84: Síntese de 3-(9-(1-F(6-fluoropiridin-3-i0metiripiperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2-il)fenol

Uma mistura de [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)fenol (100 mg, 0,262 mmol), NaCNBH3 (50 mg, 0,80 mmol), cloreto de zinco (40 mg, 0,36 mmol) e aldeído 4-6- fluoronicotínico (66 mg, 0,522 mmol) em metanol é agitada durante 24 horas na temperatura ambiente. A mistura depois é filtrada, dissolvida em DMSO (2 mL) e purificada por 0 cromatografia HPLC para fornecer 68 mg (53 % de rendimento) do produto do título (MS (ESI) = m/z 490,4).

2-Cloro-6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-il-etiO-9H-purina.

A 2-cloro-6-morfolinoilpurina (500 mg, 2,09 mmols), 1-hidroxietilpiperidina (405 mg, 3,13 mmols) e PBu3 (821 mg, 3,13 mmols) dissolvido em THF (2 mL) foi adicionado DEAD (545 mg, 3,13 mmols). A mistura é agitada durante a noite e o produto bruto purificado por intermédio de cromatografia em gel de sílica (10 % de MeOH/EtOAc) para fornecer 330 mg (45 % de rendimento) de um sólido amarelo.

Composto 85: Síntese de 3-F6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-ileti0-9H-purin-2-illfenol

3-[6-Morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-iletil)-9H-purin-2-il]fenol é preparado a partir de 2- 0 cloro-6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-il-etil)-9H-purina (100 mg, 0,29 mmol, 1 eq), NaHCO3

aquoso saturado (1 ml), (Ph3P)4Pd (18 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq) e ácido 3-hidroximetilfenil borônico (59 mg, 0,428 mmol, 1,5 eq) em DME (2 mL) por aquecimento em um aparelho de microondas a 175 0C durante 15 min. O solvente é removido e o material dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC para fornecer o produto do título (45 mg, 39 % de rendimento; MS (ESI) m/z 409,4).

Composto 86: Síntese de f3-f6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-iletin-9H-purin-2- infenillmetanol {3-[6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-iletil)-9H-purin-2-il]fenil}metanol foi preparado a partir de 2-cloro-6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-il-etil)-9H-purina (130 mg, 0,37 mmol, 1 eq), solução de NaHCO3 aquosa saturada (0,37 ml), (Ph3P)4Pd (24 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq) e ácido 3-hidroximetilfenil borônico (85 mg, 0,556 mmol, 1,5 eq) em DMF (1,5 mL) por aquecimento em um aparelho de microondas a 175 0C durante 15 min. O solvente é removido e o material dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por HPLC para fornecer o produto (109 mg, 70 % de rendimento; MS (ESI) m/z 423,4).

Composto 87: Síntese de 5-r9-(1-benzilpiperidin-4-in-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- illpiridin-3-ol

5-(6-Morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol (100 mg, 0,26 mmol) foi Nbenzilado de acordo com o procedimento B acima usando benzaldeído para fornecer o produto do título (40 mg, rendimento, 32 %; MS (ESI) m/z 472,4).

Composto 88: Síntese de 5-(9-(1-í(6-fluoropiridin-3-i0metinpiperidin-4-il)-6-morfolin4-il-9H-purin-2-iDpiridin-3-ol

5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol (200 mg, 0,52 mmol) foi Nbenzilado de acordo com o procedimento B acima usando 6-fluoronicotinilcarbaldeído para fornecer o produto do título (23 mg, rendimento, 9 %; MS (ESI) m/z 491,4).

Composto 89: Síntese de 1-metil-3-(4-f6-morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetiDpiperidin-4-

i0-9H-purin-2-i0feni0ureia

Etapa 1: Uma mistura de 2,6-dicloropurina (0,47 g, 2,5 mmols), 4-hidroxipiperidina1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 5,0 mmols) e trifenilfosfina (1,3 g, 5,0 mmols) em tetraidrofurano (20 mL) foi esfriada a 0 °C. Diisopropilazodicarboxilato (1 mL) foi adicionado à mistura, que foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC em fase reversa, utilizando uma eluição por gradiente de 80 % de solvente A (0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso) para 100 % de solvente B (acetonitrila). 4-(2,6-Dicloro-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila foi obtido como um sólido (800 mg, 86 %).

Etapa 2: 4-(2,6-Dicloro-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila (0,23 g, 0,62 mmol) foi absorvido como uma suspensão em etanol e tratado com morfolina. A mistura foi aquecida até que os sólidos fossem dissolvidos e depois concentrada à secura sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidino-1- carboxilato de terc-butila em um rendimento quantitativo considerado. MS (ES+): 423,1,

425,1 (M+H)+.

Etapa 3: 4-(2-Cloro-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidino-1-carboxilato de terc-butila bruto (aproximadamente 2,2 mmols) foi dissolvido em diclorometano (50 mL) e tratado com ácido trifluoroacético (5 mL). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e triturada com éter dietílico para fornecer trifluoroacetato de 4-(2-cloro-9-(piperidin-4-il)-9H-purin-6- il)morfolina (0,61 g, 63 %). MS (ES+): 323,0, 325,0 (M+H)+.

Etapa 4: Uma suspensão de trifluoroacetato de 4-(2-cloro-9-(piperidin-4-il)-9H-purin

6-il)morfolina (0,30 g, 0,69 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) foi tratada com piridino-3- carboxaldeído (0,11 g, 1,0 mmol), depois de quinze minutos por triacetoxiboroidreto de sódio 5 (0,21 g, 1,0 mmol). Após a conclusão, a mistura foi diluída com diclorometano e lavada sucessivamente com solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada e solução de hidróxido de sódio 1 M. A fase orgânica foi seca em sulfato de magnésio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-(2-cloro-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4- il)-9H-purin-6-il)morfolina bruto (0,29 g, 100 %). MS (ES+): 414,1, 416,1 (M+H)+.

) Etapa 5: Uma mistura de 4-(2-cloro-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-6-

il)morfolina bruto (90 mg, 0,22 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (25 mg, 0,02 mmol) e éster pinacólico do ácido 4-aminofenilborônico (71 mg, 0,33 mmol) em 1,2-dimetoxietano (2 mL) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,5 mL) foi aquecida em um reator de microondas durante uma hora a 180 0C. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi

> particionada entre acetato de etila e água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada, secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer 4- (6-morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-2-il)anilina bruto como um xarope marrom. MS (ES+): 471,1, 472,1 (M+H)+.

) Etapa 6: 4-(6-Morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-2-il)anilina bruto

(100 mg, aproximadamente 0,21 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e depois tratado com trifosgênio (32 mg). Diclorometano adicional foi adicionado para solubilidade. Depois de cinco minutos, solução de metilamina (2,0 M em tetraidrofurano, 2 mL) foi adicionada à suspensão. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por j HPLC em fase reversa, utilizando uma eluição por gradiente de 95 % de solvente A (0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso) para 90 % de solvente B (acetonitrila) para fornecer trifluoroacetato de 1-metil-3-(4-(6-morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-2- il)fenil)ureia (31 mg). MS (ES+): 528,1, 529,1 (M+H)+.

Composto 90: Síntese de 1-etil-3-(4-(6-morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmeti0piperidin-4-iD) 9H-purin-2-il)feninureia

4-(6-Morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-2-il)anilina bruto (100 mg, aproximadamente 0,21 mmol) foi dissolvido em diclorometano (1 mL) e depois tratado com trifosgênio (32 mg). Diclorometano adicional foi adicionado para solubilidade. Depois de cinco minutos, solução de etilamina (2,0 M em tetraidrofurano, 2 mL) foi adicionada à

> suspensão. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por HPLC em fase reversa, utilizando uma eluição por gradiente de 95 % de solvente A (0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso) para 90 % de solvente B (acetonitrila) para fornecer trifluoroacetato de 1-etil-3-(4-(6-morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-2-il)fenil)ureia (24 mg); MS (ES+): 542,3 (M+H)+.

Composto 91: Síntese de 1-(2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H-purin-9-il)prop-2-en-1-

ona

Etapa 1: 2,6-Dicloropurina (aproximadamente 0,20 g, 1,1 mmol) foi absorvida em

etanol (50 mL) e tratada com morfolina (2 mL). O precipitado branco foi coletado por filtração, lavado com etanol e seco sob aspirador para fornecer 4-(2-cloro-9H-purin-6- il)morfolina. MS (ES+): 240,0, 242,0 (M+H)+.

Etapa 2: Uma mistura de 4-(2-cloro-9H-purin-6-il)morfolina (0,18 g, 0,75 mmol), tetracis(trifenilfosfino)paládio (30 mg) e ácido 3-hidroxifenilborônico (0,16 g, 1,1 mmol) em

1,2-dimetoxietano (2,6 mL) e carbonato de sódio aquoso 2 M (0,75 mL) foi aquecida em um reator de microondas durante uma hora a 180 °C. Depois de esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com solução de hidrogenossulfato de potássio aquosa 5 % e depois extraída com acetato de etila. Os orgânicos foram lavados sucessivamente com 15 água e solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa saturada, depois secos em sulfato de magnésio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um sólido branco bruto. O material bruto foi purificado por HPLC em fase reversa, utilizando uma eluição por gradiente de 85 % de solvente A (0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso) para 100 % de solvente B (acetonitrila) para fornecer 3-(6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol como um 20 pó branco (80 mg). MS (ES+): 298,0 (M+H)+.

Etapa 3: 3-(6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol (80 mg, 0,27 mmol) foi dissolvido em N,N-dimetilacetamida (2 mL) e depois tratado com cloreto de acriloila (200 //L). A mistura bruta foi purificada por HPLC em fase reversa, utilizando uma eluição por gradiente de 85 % de solvente A (0,1 % de ácido trifluoroacético aquoso) para 100 % de solvente B 25 (acetonitrila) para fornecer 1-(2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H-purin-9-il)prop-2-en-1-ona (20 mg). MS (ES+): 352,3 (M+H)+.

Avaliação Biológica - Protocolo de Ensaio de Polarização por Fluorescência de

PI3K

As reações de PI3-Quinase são realizadas em HEPES 5 mM, pH 7, MgCI2 2,5 mM 30 e ATP25 μΜ, com diC8-PI(4,5)P2 (Echelon, Salt Lake City, Utah) como substrato. Placas fluorescentes de polipropileno preto de 384 poços Nunc são usadas para ensaios de PI3K. As reações são extintas pela adição de EDTA a uma concentração final de 10 mM. Volumes de reação finais são de 10 μΙ. Para a avaliação de inibidores de PI3K, 5 ng de enzima e 2,5 //M de substrato são usados por 10 μΙ de volume de reação e faixa de concentrações 35 inibidoras de 100 pM a 20 μΜ; o nível final de DMSO nas reações nunca excede 2 %. As reações são deixadas proceder durante uma hora a 25 °C. Depois de 1 hora, a proteína de fusão de domínio PH em GST fusionada em GRPI (receptor geral para fosfoinositídeos) é adicionada a uma concentração final de 100 nM e BODIPY-TMRI(1,3,4,5)P4 (EcheIon) é também adicionada a um concentração final de 5 nM. Os volumes de amostra finais são de μΙ com um concentração de DMSO final de 0,8 %. As Placas de Ensaio são lidas em leitores de placa Envision Perkin-Elmer com filtros apropriados para Tamra [BODIPYTMRI(1,3,4,5)P4],

Ensaios Com base Celular Qualitativos e Quantitativos Usando Sulforodamina B (SRB) para Identificar Inibidores de PI3 Quinase

As linhagens celulares usadas são linhagens celulares de tumor pancreático (PC3) e ovariano (OVCAR3) humanas. PC3 e OVCAR3 são laminadas em placas de cultura de 96 poços em aproximadamente 3000 células por poço. Um dia após a laminação, várias concentrações de inibidores de PI3K em DMSO são adicionadas às células (a concentração de DMSO final em ensaios celulares é de 0,25 %). Três dias depois do tratamento com o fármaco, densidades celulares viáveis são determinadas por conversão metabólica mediada por célula do pigmento MTS1 um indicador bem estabelecido de proliferação celular in vitro. Ensaios de crescimento celular são realizados usando kits adquiridos da Promega Corporation (Madison, Wl), seguindo o protocolo fornecido pelo vendedor. A medição da absorvância a 490 nm gera resultados do ensaio MTS. O efeito do composto na proliferação celular é avaliado em relação ao crescimento celular controle não tratado. A concentração do fármaco que conferiu 50 % de inibição de crescimento é determinada como IC50 (μΜ).

Triagem Qualitativa: Para calcular a % de inibição de um composto a 25 μΜ, a fórmula seguinte é usada: 1-(absorvância experimental a 25 μΜ de composto/“0” de absorvância controle) x 100 = % de inibição a 25 μΜ. Compostos exibindo >50 % de inibição a 25 μΜ depois são colocados no ensaio quantitativo.

Ensaio Quantitativo: Uma curva padrão é construída plotando-se a concentração de composto contra a absorvância média calculada nesta concentração. Uma curva é plotada e a concentração na qual a curva passa através de 50 % da marca de absorvância observada no poço controle “0” é a IC50 calculada para este composto. Roymans et al. Eur. J. Biochem. 268: 487 (2001); Fruman et al. Eur. J. Biochem. 67: 481 (1998).

Métodos do Ensaio do Inibidor de mTOR Quinase

Ensaio da Enzima mTOR

Os ensaios de TOR humana de rotina com enzima purificada são realizados em placas de 96 poços pelo formato DELFIA como segue. As enzimas são primeiro diluídas em tampão de ensaio de quinase (HEPES 10 mM (pH 7,4), NaCI 50 mM, /?-glicerofosfato 50 mM, MnCI2 10 mM, DTT 0,5 mM, microcistina LR 0,25 μΜ e BSA 100 μg/mL). Para cada poço, 12 μί da enzima diluída são brevemente misturados com inibidor de teste de 0,5 μ\ou dimetilsulfóxido veículo controle (DMSO). A reação da quinase é iniciada pela adição de tampão de ensaio de quinase 12,5 μί contendo ATP e His6-S6K para fornecer um volume de reação final de 25 //L contendo FLAG-TOR 800 ng/mL, ATP 100 μΜ e His6-S6K 1,25 μΜ. A placa de reação é incubada durante 2 horas (linear entre 1 a 6 horas) na temperatura ambiente com agitação suave e depois finalizada pela adição de tampão de parada 25 μ\(HEPES 20 mM (pH 7,4), EDTA20 mM, EGTA20 mM). A detecção por DELFIA da His6-S6K fosforilada (Thr-389) é realizada na temperatura ambiente usando um anticorpo antiP(T389)-p70S6K monoclonal (1A5, Sinalização Celular) marcado com Európio-N1-ITC (Eu) (10,4 Eu por anticorpo, PerkinEImer). O tampão de ensaio e solução de realce DELFIA são adquiridos da PerkinEImer. 45 μί da mistura de reação de quinase concluída são transferidos a uma placa MaxiSorp (Nunc) contendo PBS 55 μΙ. A His6-S6K é ligada durante 2 horas depois que os poços são aspirados e lavados uma vez com PBS. 100 μΥ. de tampão de Ensaio DELFIA com 40 ng/mL de anticorpo Eu-P(T389)-S6K são adicionados. A ligação do anticorpo é continuada durante 1 hora com agitação suave. Os poços depois são aspirados e lavados 4 vezes com PBS contendo Tween-20 0,05 % (PBST). 100 μ\- de solução de realce DELFIA são adicionados a cada reservatório e as placas lidas em um leitor de placa modelo Victor PerkinEImer.

Ensaio de crescimento celular in vitro

Células de linhagens de tumor humanas LNCap e MDA468 são laminadas em placas de cultura de 96 poços em aproximadamente 3000 células por poço. Um dia após a laminação, várias doses de inibidores de mTOR são adicionadas às células. Três dias 20 depois do tratamento com o fármaco, densidades celulares viáveis são determinadas por conversão metabólica (por células viáveis) do pigmento MTS, um ensaio de proliferação celular bem estabelecido. Os ensaios são realizados usando um kit de ensaio adquirido da Promega Corp. (Madison, Wl) seguindo o protocolo fornecido com o kit. Os resultados do ensaio MTS são lidos em um leitor de placa de 96 poços medindo-se a absorvância a 490 25 nm. O efeito de cada composto e sua concentração é calculado como porcentagem do crescimento controle em relação às células tratadas com veículo cultivadas na mesma placa de cultura. A concentração do fármaco que conferiu 50 % de inibição de crescimento é determinada como IC50 (μΜ).

Ensaio de ativação de PI3K/AKT/TOR estimulada por RatI-IGFI Para experimentos de indução de IGF-1, células de Ratl são laminadas em placas

de cultura de 6 poços e não alimentadas com soro durante 24 horas. As células não alimentadas com soro são tratadas com veículo controle ou com várias concentrações de inibidores de mTOR durante 2 horas, estimuladas por IGF-1 (100 ng/mL) durante 30 minutos. Os Iisados celulares totais são preparados usando tampão de amostra NuPAGE35 LDS (Invitrogen), sonicados e depois clarificados por centrifugação. Quantidades iguais de proteínas são submetidas à análise immunoblotting usando sistema de eletroforese NuPAGE e submetidas à sonda com anticorpos fósforo-específicos contra AKT, GSK3, FKHRL, TOR1 S6K1, 4ΕΒΡ1.

Ensaio de inibição de TOR em célula de tumor

Células LNCap de tumor de próstata humanas são laminadas em placas de 6 poços em meios de crescimento durante a noite. As células foram tratadas com várias doses de inibidores de mTOR durante 6 horas. Lisados celulares totais são preparados e analisados como no ensaio Rat1-IGF1.

Tabela 2

Número do Nome do Composto IC50 média da PI3 IC50 média da Composto Quinase (nM) TOR Quinase (μΜ) 1 6-morfolin-4-il-2-(2-tienil)-9H-purina 724 2,8 2 6-morfolin-4-il-2-(3-tienil)-9H-purina 3290 3,9 3 2-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol 616 2,5 4 4-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol 2677 0,45 [4-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2- 3750 4,5 il)fenil]metanol 6 2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-9H- 2749 0,18 purina 7 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-morfolin-4- 1227 8,9 il-9H-purina 8 6-morfolin-4-il-2-(3-nitrofenil)-9H- 8900 Não determinada purina 9 2-(1-benzotien-3-il)-6-morfolin-4-il-9H- 1999 Não determinada purina 6-morfolin-4-il-2-[3- 5712 Não determinada (trifluorometil)fenil]-9H-purina 11 2-(3-metilfenil)-6-morfolin-4-il-9H- 4213 Não determinada p uri na 12 2-(3-isopropilfenil)-6-morfolin-4-il-9H- 9922 Não determinada purina 13 3-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2- 3588 Não determinada il)benzonitrila 14 2-bifenil-3-il-6-morfolin-4-il-9H-purina 4443 Não determinada N-(3-(6-morfolino-9H-purin-2- 3899 Não determinada il)fenil)metanossulfonamida 16 6-morfolin-4-il-2-(2-fenoxifenil)-9H- 8935 Não determinada purina Número do Nome do Composto IC50 média da PI3 IC50 média da Composto Quinase (nM) TOR Quinase (μΜ) 17 N,N-dimetil-4-(6-morfolin-4-il-9H- 5928 Não determinada purin-2-il)benzamida 18 2-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6- 3890 Não determinada morfolin-4-il-9H-purina 19 2-(3-furil)-6-morfolin-4-il-9H-purina 4340 Não determinada 2-[3-(metilsulfonil)fenil]-6-morfolin-4-il- 4255 Não determinada 9H-purina 21 3-(6-piperidin-1-il-9H-purin-2-il)-fenol 4303 Não determinada 22 2-(4-metanossulfonil-fenil)-6-morfolin- 2165 Não determinada 4-il-9H-purina 23 2-[3-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-fenil]-6- 6198 16,5 morfolin-4-il-9H-purina 24 2-(4-benzilóxi-3-cloro-fenil)-6-morfolin- 4532 >20,000 4-il-9H-purina [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H- 57 7,2 purin-2-il)-fenil]-metanol 26 1-(4-(2-(3-(hidroximetil)fenil)-6- 189 2,1 morfolino-9H-purin-9-il)piperidin-1- il)etanona 27 3-(9-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-6- 193 0,6 morfolino-9H-purin-2-il)fenol 28 3-(9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6- 75 0,14 morfolino-9H-purin-2-il)fenol 29 (3-(9-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-6- 243 10,5 morfolino-9H-purin-2-il)feníí)metanol 31 5-(9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6- 43 0,22 morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2- amina 32 5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin- 160 0,12 4-il-9H-purin-2-il]piridin-2-amina 33 {3-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6- 45 0,700 morfolin-4-il-9H-purin-2- il]fenil}metanol 34 5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin- 77 0,17 Número do Nome do Composto IC50 média da PI3 IC50 média da Composto Quinase (nM) TOR Quinase (μΜ) 4-il-9H-purin-2-il]nicotinaldeído {5-[9-( 1 -be nzi I pi pe rid i η-4-i I )-6- 63 1,0 morfolin-4-il-9H-purin-2-il]piridin-3- il}metanol 36 5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H- 14 0,97 purin-2-il)piridin-3-ol 37 5-(9-{1-[(5-metil-2- 26 0,14 tienil)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4- il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol 38 5-{9-[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]-6- 16 0,16 morfolin-4-il-9H-purin-2-il}piridin-3-ol 39 5-{6-morfolin-4-il-9-[1-(1H-pirrol-2- 31 0,94 ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin-2- il}piridin-3-ol 40 5-{9-[1-(4-metilbenzil)piperidin-4-il]-6- 42 0,59 morfolin-4-il-9H-purin-2-il}piridin-3-ol 41 5-{9-[1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)- 94 0,57 piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il}-piridin-3-ol 42 2-(5-metoxipiridin-3-il)-6-morfolin-4-il- 598 3 9H-purina 43 5-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)piridin- 11 0,62 3-ol 44 (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(piridin-2- 65 0,31 ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin-2- il}fenil)metanol 45 (3-{9-[1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il]- 42 0,16 6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 46 (3-{9-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]- 70 1,7 6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 47 (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(4-piridin-4- 23 0,72 ilbenzil)piperidin-4-il]-9H-purin-2- Número do Nome do Composto IC50 média da PI3 IC50 média da Composto Quinase (nM) TOR Quinase (μΜ) il}fenil)metanol 48 {3-[9-(1-butilpiperidin-4-il)-6-morfolin- 96 4,2 4-il-9H-purin-2-il]fenil}metanol 49 (3-{9-[1-(2,4-difluorobenzil)piperidin-4- 44 2,05 il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 50 (3-{9-[1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il]- 94 1,4 6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 51 {3-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6- 63 1 morfolin-4-il-9H-purin-2- il]fenil}metanol 52 (3-{9-[1-(2-furilmetil)piperidin-4-il]-6- 46 0,49 morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 53 4-(2-(3-metoxifenil)-9H-purin-6- >20,000 il)morfolina 54 4-(2-fenil-9H-purin-6-il)morfolina 19 55 3-(6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol 264 2,125 56 4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin-9- il)piperidino-1-carboxilato de tercbutila 57 4-{2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H- 288 0,27 purin-9-il}piperidino-1 -carboxilato de terc-butila 58 4-{2-[5-(metoximetóxi)piridin-3-il]-6- 2093 >4,000 morfolin-4-il-9H-purin-9-il}piperidino-1- carboxilato de terc-butila 59 4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-6-morfolin- 95 1,4 4-il-9H-purin-9-ií}piperidino-1- carboxilato de terc-butila 60 (3-{6-morfolin-4-il-9-[1 -(2,4,6- 194 3,3 trifluorobenzil)piperidin-4-il]-9H-purin2-il}fenil)metanol Número do Nome do Composto IC50 média da PI3 IC50 média da Composto Quinase (nM) TOR Quinase (μΜ) 61 [3-(9-{1 -[(6-fluoropiridin-3- 47 0,71 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenil]metanol 62 (3-{9-[1-(3,4-difluorobenzil)piperidin-4- 42 1,2 il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 63 [3-(9-{1-[(6-cloropiridin-3- 45 0,65 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenil]metanol 64 [3-(9-{1 -[(6-metoxipiridin-3- 168 >4,000 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenil]metanol 65 [3-(9-{1-[(2,6-dimetoxipiridin-3- 127 >4,000 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenil]metanol 66 [3-(9-{1 -[(5-fluoropiridin-3- 177 >4,000 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenil]metanol 67 [3-(9-{1-[(5-metil-2- 518 >4,000 tienil)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4- il-9H-purin-2-il)fenil]metanol 68 (3-{6-morfolin-4-il-9-[1 -(1 H-pirrol-2- 37 2,5 ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin-2- il}fenil)metanol 69 (3-{9-[1-(2-cloro-4- 77 1,55 fluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin4-il-9H-purin-2-il}fenil)metanol 70 (3-{9-[1-(1 H-imidazol-2- 152 1,5 ilmetil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9Hpurin-2-il}fenil)metanol 71 [3-(9-{1-[(6-bromopiridin-2- 50 0,58 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenil]metanol 72 [3-(6-morfolin-4-il-9-{1-[(6-morfolin-4- 99 1,8 Número do Nome do Composto IC50 média da PI3 IC50 média da Composto Quinase (nM) TOR Quinase (μΜ) ilpiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-9Hpurin-2-il)fenil]metanol 73 [3-(9-{1 -[(5-fluoro-1 H-indol-3- 30 1,3 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenil]metanol 74 (3-{9-[1 -(5,6-diidro-8H-imidazo[2,1 - 94 2 c][1,4]oxazin-3-ilmetil)piperidin-4-il]-6- morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol 75 {3-[9-(1-{4-[3- 16 >4,000 dimetilamino)propóxi]benzil}piperidin4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il]fenil}metanol 76 3-{6-morfolin-4-il-9-[1 -(piridin-3- 66 0,17 ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin-2-il}fenol 77 3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(piridin-2- 156 0,29 ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin-2-il}fenol 78 3-(9-{1 -[(6-cloropiridin-3- 37 0,2 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenol 79 3-(9-{1 -[(6-metoxipiridin-3- 55 0,051 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenol 80 3-(9-{1-[(2,6-dimetoxipiridin-4- 75 0,17 i I) m et i I] p i p e r idin-4- i l}-6 - m o rf o I i n-4-i I9H-purin-2-il)fenol 81 3-(9-{1 -[(6-bromopiridin-3- 49 0,12 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenol 82 3-(6-morfolin-4-il-9-{1-[(6-morfolin-4- 55 0,145 ilpiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-9Hpurin-2-il)fenol 83 3-[9-(1 -{[4-(dimetilamino)-1 - 83 0,36 naftil]metil}piperidin-4-il)-6-morfolin-4- Número do Nome do Composto IC50 média da PI3 IC50 média da Composto Quinase (nM) TOR Quinase (μΜ) il-9H-purin-2-il]fenol 84 3-(9-{1 -[(6-f I uoropi rid i n-3- 70 0,31 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)fenol 85 3-[6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1- 163 9,8 iletil)-9H-purin-2-il]fenol 86 {3-[6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1- 91 13 iletil)-9H-purin-2-il]fenil}metanol 87 5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin- 87 0,55 4-il-9H-purin-2-il]piridin-3-ol 88 5-(9-{1 -[(6-fluoropiridin-3- 85 0,50 il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il9H-purin-2-il)piridin-3-ol 89 1 -metil-3-(4-(6-morfolino-9-(1 -(piridin- 340 0,0097 3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-2- il)fenil)ureia 90 1-etil-3-(4-(6-morfolino-9-(1-(piridin-3- 1350 0,012 ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin-2- il)fenil)ureia 91 1-(2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H- 43 0,073 purin-9-il)prop-2-en-1-ona Ao longo deste pedido, várias publicações são mencionadas. As divulgações destas publicações são integralmente incorporadas neste relatório como referência de modo a descrever mais completamente o estado da técnica, conforme conhecido àqueles habilitados nesta, a partir da data da invenção descrita e reivindicada neste relatório.

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Embora modalidades particulares da presente invenção sejam ilustradas e

descritas, seria óbvio àqueles habilitados na técnica que várias outras modificações podem ser feitas sem divergir do espírito e escopo da invenção. Portanto, esta é intencionada a abranger nas reivindicações anexas todas as modificações que estão dentro do escopo desta invenção.

Claims

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da Fórmula Ib: <formula>formula see original document page 95</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: R1 é N-morfolinila ou N-tiomorfolinila, em que o átomo de enxofre de N-tiomorfolinila pode ser substituído com um ou dois =0, em que qualquer um ou mais dos átomos de hidrogênio do anel de N-morfolinila ou N-tiomorfolinila podem ser independentemente substituídos com alquila Ci-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, alcóxi C1-C3, acila C1-C3, alquilcarbóxi C1-C3, (alquila Ci-C6)amino, flúor ou -CN; onde quaisquer dois átomos de hidrogênio ligados ao mesmo átomo de carbono em R1 podem ser substituídos por um átomo de oxigênio, onde o átomo de oxigênio tomado em conjunto com o carbono ao qual ele é ligado, forma um carbonila (C=O); R2 é (a) alquenila C2-Ci0, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila CrC6), -N(alquila C^C^CfOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1- C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)aIquila C1-C6, arila C6-Ci4l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8l contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla; (b) alquinila C2-C10l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla; (c) arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6, (iv) hidroxilalquila C1-C6, (v) alquenila C2-C6, (vi) alquinila C2-C6, (vii) carbociclo C3-C8, (viii) arila C6-C14l (ix) heteroarila C1-C9l (x) perfluoroalquila C1-C6-, (xi) hidroxila, (xü) NR12R12, (xiii) NO2, (xiv) CN1 (xv) CO2H1 (xvi) CHO1 (xvii) arila C6-C14-O-, (xviii) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a alcóxi Ci-C6, (xix) -C(O)NR12R12, (xx) NHC(O)R131 (xxi) -NHC(O)NR12R12l (xxii) -NHC(O)OR13l (xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de arila C6-C14 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio; (d) ou heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6, (iv) hidroxilalquila C1-C6, (v) alquenila C2-C6, (vi) alquinila C2-C6, (vii) carbociclo C3-C8l (viii) arila C6-C14l (ix) heteroarila C1-C9l (x) perfluoroalquila C1-C6-, (xi) hidroxila, (xü) NR12R12, (xiii) NO2, (xiv) CN, (xv) CO2H, (xvi) CHO, (xvii) arila C6-C14-O-, (xviii) (arila C6-C14JaIquiI-O-, opcionalmente substituído com 1 a alcóxi C1-C6, (xix) -C(O)NR12R12, (xx) NHC(O)R13, (XXi)-NHC(O)NR12R12, (xxii) -NHC(O)OR13, (xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de heteroarila C1-C9 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio; cada R12 é independentemente -H, -alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos por-N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; R13 é independentemente -alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8; R8 é hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9; R3 é: (a) hidrogênio; (b) alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrQOqOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila CrC6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa Ci-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-Ci4, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (c) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1- C6), -NHC(O)H, -C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila Ci-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa Ci-C61 -C(0)alquila Ci-C6l arila C6-Ci4l heteroarila CrC9 e carbociclo C3-C8l contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla; (d) alquinila C2-C10l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH1 -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla; (e) arila C6-C14, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila C^CaJCÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila CrC6)(alquila C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (f) heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila C^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (g) carbociclo C3-C8, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (h) heterociclil(alquila C1-C6) opcionalmente substituído com (arila C6-C14)alquila; (i) heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) alquila C1-C6l (ii) (alcóxi CrC^carbonila, (iii) acila C1-C8 (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6)amino, E) di(alquila C1-C6Jaminol F) alcóxi C1-C61 em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C^C^amino ou di(alquila C1- C6)amino, G) heterociclo C1-C9, H) arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9l (v) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila CrC6)amino, E) di(alquila C1-C6Jamino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6)amino ou di(alquila C1-C^amino, G) heterociclo C1-C9, H) arila C6-C14, I) e heteroarila C1-C9; (i)-C(0)0H, (ii) halogênio, (iii) -NH2, (iv) -NH(alquila C1-C6), (v) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (vi) -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), (vii) -NHC(0)(alquila C1-C6), (viii) -NHC(O)H, (ix) -C(O)NH2, (x) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xii) -CN, (xiii) -OH, (xiv) -0(alquila C1-C6), (xv) arila C6-C14, (xvi) heteroarila C1-C9, (xvii) e carbociclo C3-C8; (j) heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) alquila CrC6, (ii) (alcóxi Ct-C6)carbonila, (Ni) acila C1-C8, (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, BJaIquiIaC1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6Jamino, EJ di(alquila C1-C6Jamino, FJ alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, GJ heterociclo C1-C9, HJ arila C6-C14, IJ e heteroarila C1-C9, (ii) heteroaril(alquila C1-C6J, em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6J é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: AJ halogênio, BJ alquila C1-C6l CJ NH2l DJ (alquila C1-C6Jamino, EJ di(alquila C1-C6Jamino, FJ alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, GJ heterociclo C1-C9, HJ arila C6-C14, IJ e heteroarila C1-C9, (iii) -C(O)OH, (iv) halogênio, (v) -NH2, (vi) -NH(alquila C1-C6), (vii) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (viii) -N(alquila C1-C3)C(0)(alquila C1-C6), (ix) -NHC(0)(alquila C1-C6), (χ) -NHC(O)H1 (xi) -C(O)NH2, (xii) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xiii) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xiv) -CN1 (xv) -OH, (xvi) -0(alquila C1-C6), (xvii) arila C6-Ci 4, (xxiii) heteroarila C1-C9, (xix) e carbociclo C3-C8; (k) heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) alquila C1-C6, (ii) (alcóxi C1-C6JcarboniIal (iii) acila C1-C8, (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: AJ halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6Jaminol E) di(alquila C1-C6Jaminol F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, G) heterociclo C1-C9, H) arila C6-C14, I) e heteroarila C1-C9l (ii) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroari!(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6Jamino, E) di(alquila C1-C6Jamino, FJ alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol GJ heterociclo C1-C9l H) arila C6-Ci4, I) e heteroarila C1-C9, (iii) -C(O)OH1 (iv) halogênio, (V)-NH2, (vi) -NH(alquila C1-C6), (vii) -N(alquila CrC6)(alquila C1-C6), (viii) -N(alquila C^CsJCtOXalquila C1-C6), (ix) -NHC(0)(alquila C1-C6), (x) -NHC(O)H, (xi) -C(O)NH2, (xii) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xiii) -C(0)N(alquila C1-C6)(alquila C1-C6), (xiv) -CN, (xv) -OH, (xvi) -0(alquila C1-C6), (xvii) arila C6-C14, (xviii) heteroarila C1-C9, (xix) e carbociclo C3-C8; (I) ou heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros contendo nitrogênio, em que o nitrogênio do heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) alquila C1-C6, (ii) (alcóxi C1-C6JcarboniIal (iii) acila Ci-C8, (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: AJ halogênio, B) alquila Ci-C6, C) NH2l D) (alquila C1-C6Jaminol E) di(alquila C1-C6Jaminol F) alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9, (ii) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6Jamino, E) di(alquila C-i-C6)amino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrCeJamino ou di(alquila C1-C6Jaminol G) heterociclo C1-C9, HJ arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9l (iii) -C(O)OH1 (iv) halogênio, (v) -NH2, (vi) -NH(alquila C1-C6), (vii) -N(alquila C1-CsXaIquiIa C1-C6), (viii) -N(alquila C^C^CÍOXalquila C1-C6), (xix) -NHC(0)(alquila C1-C6), (x) -NHC(O)H, (xi) -C(O)NH2, (xii) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xiii) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xiv) -CN, (xv) -OH, (xvi) -0(alquila C1-C6), (xvii) arila C6-C14, (xviii) heteroarila C1-C9, (xix) e carbociclo C3-C8; (m) hidroxilalquila C1-C6; (n) alquilcarbóxi C1-C6; (o) perfluoroalquila C1-C6; (p) -S(0)q-alquila C1-C6; (q) ou -S(0)q-arila C6-C14; R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C10l alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C61 alquenila C2-C10l alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN1 contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-Ci0 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10; q é 0, 1 ou 2; com a condição de que R3 e R4 não podem ser simultaneamente alquila C1-C6 não substituído; e que 3-[6-(4-morfolinil)-9H-purin-2-il]-fenol seja excluído.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é N-morfolinila.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 1.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 1.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 substituído com 1 a 3 -NHC(O)NR12R12.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 substituído a partir de 1 a 3 NHC(O)R13.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é arila C6-C14, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6XaIquiIa C1-C6), -N(alquila C^QOCÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila CrC6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6KaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -S(0)q-alquila C1-C6.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é -S(0)q-arila.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 1.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 1.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que q é 0.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que q é 1.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que q é 2.

18. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da Fórmula Ic: <formula>formula see original document page 105</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R2 é (a) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CfOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6KaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla; (b) alquinila C2-Ci0, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6KaIquiIa C1-C6), -N(alquila C^CsJCÍOKalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6KaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C61 -C(0)alquila Ci-C61 arila C6-Ci4l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla; (c) arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6, (iv) hidroxilalquila C1-C6, (v) alquenila C2-C6, (vi) alquinila C2-C6, (vii) carbociclo C3-C8, (viii) arila C6-C14, (ix) heteroarila C1-C9, (x) perfluoroalquila C1-C6-, (xi) hidroxila, (xiii) NO2l (xiv) CN1 (xv) CO2H1 (xvi) CHO1 (xvii) arila C6-C14-O-, (xviii) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6, (xix) -C(O)NR12R12, (xx) NHC(O)R13l (xxi) -NHC(O)NR12R12l (xxii) -NHC(O)OR13, (xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de arila C6-C14 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio; (d) ou heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6l (iv) hidroxilalquila C1-C6l (v) alquenila C2-C6l (vi) alquinila C2-C6l (vii) carbociclo C3-C8l (ix) heteroarila C1-C9l (x) perfluoroalquila C1-C6-, (xi) hidroxila, (xiii) NO2, (xiv) CN1 (Xv)CO2H1 (xvi) CHO1 (xviii) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6l (xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de heteroarila C1-C9 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio; cada R12 é independentemente -H, -alquila C1-C6, alcóxi C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos por -N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; R13 é independentemente -alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8; R8 é hidrogênio, alquila C1-C6, arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9; R3 é: (a) hidrogênio; (b) alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila C1-C3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila Ci-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (c) alquenila C2-C10l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla; (d) alquinila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH1 -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla; (e) arila C6-C14l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrCsJCÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(a!quila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (f) heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2l -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila C^C^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH1 -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (g) carbociclo C3-C8, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H1 C(O)NH2l -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8; (h) heterociclil(alquila C1-C6) opcionalmente substituído com (arila C6-C14)alquila; (i) heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) alquila C1-C6, (ii) (alcóxi C^C^carbonila, (iii) acila C1-C8, (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C61 C) NH2, D) (alquila CrCeJamino, E) di(alquila C1-C6Jamino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC6)amino, G) heterociclo C1-C9l H) arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9l (v) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6Jamino, E) di(alquila C1-C6Jamino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, GJ heterociclo C1-C9, HJ arila C6-Ci4l I) e heteroarila C1-C9; (vi) -C(O)OH1 (vii) halogênio, (viii) -NH2l (ix) -NH(alquila C1-C6), (x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xi) -N(alquila CrCaJCÍOXalquila C1-C6), (xii) -NHC(OJ(alquila C1-C6), (xiii) -NHC(O)H, (xiv) -C(O)NH2, (xv) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xvii) -CN, (xviii) -OH, (xix) -0(alquila C1-C6), (xx) arila C6-C14, (xxi) heteroarila C1-C9, (xxii) e carbociclo C3-C8; (j) heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (OaIquiIaC1-C6, (ii) (alcóxi CT-CeJcarbonila, (iii) acila C1-C8, (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6Jamino, E) di(alquila C1-C6Jamino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC6)amino, G) heterociclo C1-C9, H) arila C6-14, I) e heteroarila C1-C9l (v) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6l C) NH2, D) (alquila CrC6)amino, E) di(alquila C-i-C6)amino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC6)amino, G) heterociclo C1-C9, H) arila C6-C14, I) e heteroarila C1-C9, (vi) -C(O)OH, (vii) halogênio, (viii) -NH2, (ix) -NH(alquila C1-C6), (x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xi) -N(alquila C^CaJCÍOXalquila C1-C6), (xii) -NHC(0)(alquila C1-C6), (xiii) -NHC(O)H1 (xiv) -C(O)NH2, (xv) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xvii) -CN, (xviii) -OH, (xix) -0(alquila C1-C6), (xx) arila C6-Ci4, (xxi) heteroarila C1-C9, (xxii) e carbociclo C3-C8; (k) heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) alquila C1-C6, (ii) (alcóxi Cí-Cejcarbonila, (iii) acila C1-C8, (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C^C^amino, E) di(alquila CrC^amino, F) alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrC6)amino ou di(alquila C1-C6Jamino, G) heterociclo C1-C9, H) arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9l (v) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-CeJaminol E) di(alquila C1-C6Jaminol F) alcóxi C1-C61 em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol GJ heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l IJ e heteroarila C1-C9l (vi) -C(O)OH1 (vii) halogênio, (viii) -NH2, (ix) -NH(alquila C1-C6), (x) -N(alquila C1-C6KaIquiIa C1-C6), (xi) -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), (xii) -NHC(0)(alquila C1-C6), (xiii) -NHC(O)H1 (xiv) -C(O)NH2, (xv) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xvii) -CN, (xviii) -OH, (xix) -0(alquila C1-C6), (xx) arila C6-C14, (xxi) heteroarila C1-C9l (xxii) e carbociclo C3-C8; (I) ou heterociclo bicíclico de 7 a 10 membros contendo nitrogênio, em que o nitrogênio do heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros contendo nitrogênio é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de: (i) alquila C1-C6, (ii) (alcóxi C1-C6JcarboniIa, (iii) acila C1-C8, (iv) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila CrC6)amino, E) di(alquila Ci-C6)amino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6)amino ou di(alquila C1-C6Jaminol G) heterociclo C1-C9l H) arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9; (v) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: A) halogênio, B) alquila C1-C6, C) NH2, D) (alquila C1-C6)aminol E) di(alquila CrC^amino, F) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jaminol G) heterociclo C1-C9l HJ arila C6-C14l I) e heteroarila C1-C9 (vi) -C(O)OH1 (vii) halogênio, (viii) -NH2, (ix) -NH(alquila C1-C6), (x) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xi) -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), (xii) -NHC(0)(alquila C1-C6), (xiii) -NHC(O)H, (xiv) -C(O)NH2, (xv) -C(0)NH(alquila C1-C6), (xvi) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), (xvii) -CN, (xviii) -OH1 (xix) -0(alquila C1-C6), (xx) arila C6-C14, (xxi) heteroarila C1-C9, (xxii) e carbociclo C3-C8; (m) hidroxilalquila C1-C6; (n) alquilcarbóxi C1-C6; (ο) perfluoroalquila C1-C6; (ρ) -S(0)q-alquila C1-C6; (q) ou -S(0)q-arila C6-C14; R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN1 contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-Ci0 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10; q é 0, 1 ou 2; com a condição de que R3 e R4 não podem ser simultaneamente alquila C1-C6 não substituído; e que 3-[6-(4-morfolinil)-9H-purin-2-il]-fenol seja excluído.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é N-morfolinila.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 18.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 18.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 substituído com 1 a 3 -NHC(O)NR12R12.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 substituído a partir de 1 a 3 NHC(O)R13.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é hidrogênio.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila C1-C6, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH1 -0(alquila Ci-C6), -alquila Ci-C6, -C(O)OH1 -C(O)OaIquiIa C1-C6l -C(0)alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8.

26. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é arila C6-C14l opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila CrC6), -N(alquila C’-CjqOXalquila CrC6), -NHC(0)(alquila Ci-C6), -NHC(0)H,-C(0)NH2, -C(0)NH(alquila Ci-C6), -C(0)N(alquila CrC6)(alquila CrC6), -CN, -OH, -0(alquila Ci_C6)，-alquila Ci-Ce，~G(0)0H, -C(0)0alquila O1-C6, -C(0)alquilaO1-O6, arila 06~C-i4, heteroarila C^Cg e carbociclo C3-C8.

27. Composto, de acordo com a reivindica^ao 18，CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e heteroarila C1-C9 opcionalmente substituido com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogenio, -NH2, -NH(alquila Ci-C6), -N(alquila Cr C6)(alquila C「C6)，-N(alquila CrCs^OXalquila C「C6)，-NHC(0)(alquila CrC6), -NHC(0)H,-C(0)NH2，-C(0)NH(alquila CrC6), -C(0)N(alquila C1-C6)(alquila C^Ce), -CN, -OH, -0(alquila O1-O0), -alquild C1-C6, -0(0)0H, -C(0)0alquila O1-G6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-Ci4’ heteroarila C^-C9 e carbociclo C3-C8.

28. Composto, de acordo com a reivindicagao 18，CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e -S(0)q-alquila C^-C6.

29. Composto, de acordo com a reivindicagao 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e -S(0)q-arila.

30. Composto, de acordo com a reivindicagao 18，CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e um heterociclo monocfclico de 3 a 7 membros, opcionalmente substituido com 1 a3 substituintes, conforme especificado na reivindicagao 18.

31. Composto, de acordo com a reivindicagao 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e heterociclo biciclico de 7 a 10 membros opcionalmente substituido com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicagao 18.

32. Composto, de acordo com a reivindicagao 28，CARACTERIZADO pelo fato de que q e 0.

33. Composto, de acordo com a reivindicagao 28, CARACTERIZADO pelo fato de que q e 1.

34. Composto, de acordo com a reivindicagao 28, CARACTERIZADO pelo fato de que q e 2.

35. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que e da Formula II: <formula>formula see original document page 115</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que X1 é -C(H)- ou -N-; X2 é -C(H), -N-, -O- ou -S(O)n-, contanto que quando X2 é -O- ou -S(O)n-, Rg é ausente; n é 0, 1 ou 2; p é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, contanto que quando p é 0, há uma ligação entre o -N- e X1 e X1 não pode ser -N-; R2 é: (a) alquenila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN1 -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla; (b) alquinila C2-C10, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halogênio, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -N(alquila C1- C6)(alquila C1-C6), -N(alquila CrC^CÍOXalquila C1-C6), -NHC(0)(alquila C1-C6), -NHC(O)H, C(O)NH2, -C(0)NH(alquila C1-C6), -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6), -CN, -OH, -0(alquila C1-C6), -alquila C1-C6, -C(O)OH, -C(O)OaIquiIa C1-C6, -C(0)alquila C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-C9 e carbociclo C3-C8, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação tripla; (c) arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iii) alcóxi C1-C6, opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6, (iv) hidroxilalquila C1-C6, (v) alquenila C2-C6, (vi) alquinila C2-C6, (vii) carbociclo C3-C8, (viii) arila C6-C14, (ix) heteroarila C1-C9, (x) perfluoroalquila C1-C6-, (xi) hidroxila, (xü) NR12R12, (xiii) NO2, (xiv) CN1 (xv) CO2H1 (xvi) CHO1 (xvii) arila C6C14-O-, (xviii) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi Ci-C6l (xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (xix) -C(O)NR12R12l (xx) NHC(O)R13l (xxi) -NHC(O)OR13l (XXii)-NHC(O)OR13l (xxiii) -NHC(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de arila C6-C14 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é Iigado1 forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio; (d) ou heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6l (iii) alcóxi C1-C6l opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6l (iv) hidroxilalquila C1-C6l (v) alquenila C2-C6l (vi) alquinila C2-C6, (vii) carbociclo C3-C8, (viii) arila C6-C14, (ix) heteroarila C1-C9, (x) perfluoroalquila C1-C6-, (xi) hidroxila, (xü) NR12R12l (xiii) NO2l (xiv) CN1 (xv) CO2H1 (xvi) CHO1 (xvii) arila C6-C14-O-, (xviii) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a alcóxi C1-C6l (xix) -C(O)NR12R12, (xx) NHC(O)R13, (xxi) -NHC(O)NR12R12, (xxii) -NHC(O)OR13l (xxiii) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (xxiv) e -(S02)-(alquila C1-C6); onde quaisquer dois átomos de hidrogênio nos átomos de carbono adjacentes de heteroarila C1-C9 podem ser substituídos por um grupo alquilenodióxi, de modo que o grupo alquilenodióxi, quando tomado em conjunto com dois átomos de carbono aos quais ele é ligado, forma um heterociclo de 5 a 7 membros contendo dois átomos de oxigênio; cada R12 é independentemente -H, -alquila C1-C6, alcóxi C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9 ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12l quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos por -N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; R13 é independentemente -alquila C1-C6l arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8; R8 é hidrogênio, alquila C1-C6l arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9; R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-Ci0l alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10; R9 é: (a) hidrogênio; (b) alquila C1-C6; (c) (alcóxi C-i-C6)carbonila; (d) acila C1-C8; (e) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-Ci4JaiquiIa é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iü) NH2, (iv) (alquila C1-C6Jaminol (v) di(alquila C1-C6Jamino, (vi) alcóxi C1-C6l em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, (vii) heterociclo C1-C9l (viii) arila C6-Ci 4, (ix) e heteroarila C1-C9; (f) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iü) NH2, (iv) (alquila C-i-C^amino, (v) di(alquila CrC6)amino, (vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila CrC^amino, (vii) heterociclo C1-C9, (viii) arila C6-C14, (ix) e heteroarila C1-C9; (g)-C(O)OH; (h) halogênio; (i) -NH2; G) -NH(alquila C1-C6); (k) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (I) -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6); (m) -NHC(0)(alquila C1-C6); (n) -NHC(O)H; (o) -C(O)NH2; (p) -C(0)NH(alquila C1-C6); (q) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (r) -CN; (s) -OH; (t) -0(alquila C1-C6); (u) arila C6-C14, (v) heteroarila C1-C9, (w) ou carbociclo C3-C8.

36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 35.

37. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é heteroarila C1-C9 opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 35.

38. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 substituído com 1 a 3 -NHC(O)NR12R12.

39. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é arila C6-C14 substituído a partir de 1 a 3 NHC(O)R13.

40. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidrogênio.

41. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que X-ι é -N-.

42. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é -C(H)-.

43. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que X1 é -C(H)- e X2 é -N-.

44. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que X2 é -O- e R9 é ausente.

45. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 0.

46. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que p é 1.

47. Composto, de acordo com a reivindicação 35, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é: (a) alquila C1-C6; (b) (alcóxi CrC6)carbonila; (c) acila C1-C8; (d) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iü) NH2, (iv) (alquila CrC6)amino, (v) di(alquila CrC6)amino, (vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila CrC6)amino ou di(alquila CrC6)annino, (vii) heterociclo C1-C9, (viii) arila C6-C14, (ix) e heteroarila C1-C9; (e) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila Ci-C6, (iü) NH2, (iv) (alquila Ci-C6)amino, (v) di(alquila C1-C6Jamino, (vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi Ci-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, (vii) heterociclo C1-C9, (viii) arila C6-C14, (ix) e heteroarila C1-Cg; (f) -C(O)OH; (g) halogênio; (H)-NH2; (i) -NH(alquila C1-C6); (j) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (k) -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6); (I) -NHC(0)(alquila C1-C6); (m)-NHC(O)H; (n) -C(O)NH2; (o) -C(0)NH(alquila C1-C6); (p) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (q) -CN; (r) -OH; (s) -0(alquila C1-C6); (t) arila C6-C14, (u) heteroarila C1-C9, (v) ou carbociclo C3-C8.

48. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da Fórmula I Ia: <formula>formula see original document page 121</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquila, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN, contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10; R9 é: (a) hidrogênio; (b) alquila C1-C6; (c) (alcóxi C^C^carbonila; (d) acila C1-C8; (e) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6l (Iii)NH2l (iv) (alquila CrC^amino, (v) di(alquila CrC^amino, (vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, (vii) heterociclo C1-C9, (viii) arila C6-C14, (ix) e heteroarila C1-C9; (f) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iü) NH2, (iv) (alquila C1-C6Jamino, (v) di(alquila C1-C6Jaminol (vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila C1-C6Jamino, (vii) heterociclo C1-C9, (viii) arila C6-C14, (ix) e heteroarila C1-C9; (g) -C(O)OH; (h) halogênio; (i) -NH2; G) -NH(alquila C1-C6); (k) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (I) -N(alquila CrC3)C(0)(alquila C1-C6); (m) -NHC(0)(alquila C1-C6); (n) -NHC(O)H; (0) -C(O)NH2; (P) -C(0)NH(alquila C1-C6); (q) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (r) -CN; (s)-OH; (t) -0(alquila C1-C6); (u) arila C6-C14, (v) heteroarila C1-Cg, (w) ou carbociclo C3-C8; cada X3 é independentemente -N-, -C(H)-, -C((CH2)w-OH)- ou -C(C(O)H)-; w é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; Rn é (a) halogênio; (b) alquila C1-C6; (c) alcóxi C1-C6; opcionalmente substituído com alcóxi C1-C6; (d) hidroxilalquila C1-C6; (e) alquenila C2-C6; (f) alquinila C2-C6; (g) carbociclo C3-C8; (1) heteroarila C1-C9; (j) perfluoroalquila C1-C6-; (k) hidroxila; (I) NR12R12; (m) NO2; (n) CN; (o) CO2H; (P) CHO; (q) arila C6-C14-O-; (r) (arila C6-C14)alquil-0-; opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6 (s) -C(O)NR12R12; (t) NHC(O)R13; (u) -NHC(O)NR12R12; (ν) -NHC(O)OR13; (w) -NH(S02)-(alquila C1-C6); (x) ou -(S02)-(alquila C1-C6); cada R12 é independentemente -H1 -alquila C1-C6, alcóxi C1-C61 arila C6-C14, heteroarila C1-C9 ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12l quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos por -N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; R13 é independentemente -alquila C1-C6, arila C6-C14l heteroarila C1-C9 ou carbociclo C3-C8; R8 é hidrogênio, alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-C9.

49. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidrogênio.

50. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é alquila C1-C6.

51. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é (alcóxi CrC^carbonila.

52. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é acila C1-C8.

53. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 48.

54. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 48.

55. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que um ou mais X3 é -N-.

56. Composto, de acordo com a reivindicação 56, CARACTERIZADO pelo fato de que um X3 é -N-.

57. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é -C(H)-.

58. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é -C(C(O)H)-.

59. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é hidrogênio.

60. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que Rn é hidroxila.

61. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -NR12R12.

62. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -NHC(O)NR12R12.

63. Composto, de acordo com a reivindicação 48, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -NHC(O)OR13.

64. Composto, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é hidrogênio.

65. Composto, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é alquila C1-C6.

66. Composto, de acordo com a reivindicação 62, CARACTERIZADO pelo fato de que R12 é arila C6-C14.

67. Composto, de acordo com a reivindicação 64, CARACTERIZADO pelo fato de que R13 é alquila C1-C6.

68. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é da Fórmula IIb: <formula>formula see original document page 125</formula> IIb e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R4 é hidrogênio, alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 ou (arila C6- C14)alquíla, em que o alquila C1-C6, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10 e (arila C6-C14)alquila podem ser opcionalmente substituídos com hidroxila, halogênio, -NH2 ou -CN1 contanto que o substituinte não seja ligado a um carbono da ligação dupla de alquenila C2-C10 ou da ligação tripla de alquinila C2-C10; R9 é: (a) hidrogênio; (b) alquila C1-C6; (c) (alcóxi C^C^carbonila; (d) acila C1-C8; (e) (arila C6-C14)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iü) NH21 (iv) (alquila CrC6)amino, (v) di(alquila CrC^amino, (vi) alcóxi C1-C61 em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2l (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila CrC6)amino, (vii) heterociclo C1-C9l (viii) arila C6-C14l (ix) e heteroarila C1-C9; (f) heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados de: (i) halogênio, (ii) alquila C1-C6, (iü) NH21 (iv) (alquila C^C^amino, (v) di(alquila CrC6)amino, (vi) alcóxi C1-C6, em que o alcóxi C1-C6 é opcionalmente substituído com NH2, (alquila C1-C6Jamino ou di(alquila CrC^amino, (vii) heterociclo C1-C9, (viii) arila C6-C14l (ix) e heteroarila C1-C9; (g)-C(O)OH; (h) halogênio; (i) -NH2; 0) -NH(alquila C1-C6); (k) -N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (I) -N(alquila C1-C3)C(0)(alquila C1-C6); (m) -NHC(0)(alquila C1-C6); (n) -NHC(O)H; (o) -C(O)NH2; (p) -C(0)NH(alquila C1-C6); (q) -C(0)N(alquila C1-C6XaIquiIa C1-C6); (r) -CN; (s) -OH; (t) -0(alquila C1-C6); (u) arila C6-C14, (v) heteroarila C1-Cg, (w) ou carbociclo C3-C8; X3 é -N- ou -C(H)-; R11 é: (a) halogênio, (b) alquila C1-C6, (c) alcóxi C1-C61 opcionalmente substituído com alcóxi C1-C61 (d) hidroxilalquila C1-C61 (e) alquenila C2-C6, (f) alquinila C2-C61 (g) carbociclo C3-C81 (h) arila C6-C14l (i) heteroarila C1-C9l (j) perfluoroalquila C1-C6-, (k) hidroxila, (I) NR12R12, (m) NO2l (n) CN1 (o) CO2H, (P) CHO, (q) arila C6-C14-O-, (r) (arila C6-C14)alquil-0-, opcionalmente substituído com 1 a 3 alcóxi C1-C6, (S)-C(O)NR12R12, (t) NHC(O)R13, (u) -NHC(O)NR12R12, (v) -NHC(O)R13, (w) -NH(S02)-(alquila C1-C6), (x) ou -(S02)-(alquila C1-C6); cada R12 é independentemente -H1 -alquila C1-C6l alcóxi C1-C6, arila C6-C14, heteroarila C1-Cg ou -carbociclo C3-C8 ou dois radicais R12, quando tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, podem formar um heterociclo de 3 a 7 membros contendo nitrogênio, em que até dois dos átomos de carbono do heterociclo podem ser substituídos por -N(R8)-, -O-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-; i R13 é independentemente -alquila C1-C6l arila C6-C14l heteroarila C1-Cg ou carbociclo C3-C8; R8 é hidrogênio, alquila C1-C6l arila C6-C14 ou heteroarila C1-C9.

69. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é hidrogênio.

70. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é alquila C1-C6.

71. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é (alcóxi CrC6)carbonila.

72. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é acila C1-C8.

73. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de 0 que R9 é (arila C6-C-|4)alquila, em que a porção do anel do grupo (arila C6-C14)alquila é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação68.

74. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R9 é heteroaril(alquila C1-C6), em que a porção do anel do grupo heteroaril(alquila C1- C6) é opcionalmente substituída por 1 a 3 substituintes, conforme especificado na reivindicação 68.

75. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é -N-.

76. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que X3 é -C(H)-.

77. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é hidrogênio.

78. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é hidroxila.

79. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -NR12R12.

80. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -NHC(O)NR12R12.

81. Composto, de acordo com a reivindicação 68, CARACTERIZADO pelo fato de que R11 é -NHC(O)OR13.

82. Composto, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato de que um R12 é hidrogênio.

83. Composto, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato de que um R12 é alquila C1-C6.

84. Composto, de acordo com a reivindicação 80, CARACTERIZADO pelo fato de que um R12 é arila C6-C14.

85. Composto, de acordo com a reivindicação 81, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri3 é alquila C1-C6.

86. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de: 6-morfolin-4-il-2-(2-tienil)-9H-purina; 6-morfolin-4-il-2-(3-tienil)-9H-purina; 2-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol; 4-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol; [4-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenil]metanol; 2-(1H-indol-5-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 2-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 6-morfolin-4-il-2-(3-nitrofenil)-9H-purina; 2-(1-benzotien-3-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 6-morfolin-4-il-2-[3-(trifluorometil)fenil]-9H-purina; 2-(3-metilfenil)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 2-(3-isopropilfenil)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 3-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)benzonitrila; 2-bifenil-3-il-6-morfolin-4-il-9H-purina; N-(3-(6-morfolino-9H-purin-2-il)fenil)metanossulfonamida; 6-morfolin-4-il-2-(2-fenoxifenil)-9H-purina; N,N-dimetil-4-(6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)benzamida; 2-(2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 2-(3-furil)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 2-[3-(metilsulfonil)fenil]-6-morfolin-4-il-9H-purina; 3-(6-piperidin-1-il-9H-purin-2-il)-fenol; 2-(4-metanossulfonil-fenil)-6-morfolin-4-il-9H-purina; 2-[3-(3,5-dimetóxi-benzilóxi)-fenil]-6-morfolin-4-il-9H-purina; 2-(4-benzilóxi-3-cloro-fenil)-6-morfolin-4-il-9H-purina; [3-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)-fenil]-metanol; 1-(4-(2-(3-(hidroximetil)fenil)-6-morfolino-9H-purin-9-il)piperidin-1-il)etanona; 3-(9-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol; 3-(9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol; (3-(9-((1-benzilpiperidin-4-il)metil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)fenil)metanol; 5-(9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]piridin-2-amina; {3-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]fenil}metanol; 5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]nicotinaldeído; {5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il]piridin-3-il}metanol; . 5-(6-morfolin-4-il-9-piperidin-4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol;5-(9-{1-[(5-metil2-tienil)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)piridin3-ol;5-{9-[1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il]-6-rnorfolin-4-il-9H-purin-2-5-{6-morfolin4-il-9-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-9H-pur5-{9-[1-(4-metilbenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-l}piridin-3-ol; n-2-il}piridin-3-ol;l}piridin-3-ol; 5-{9-[1-(6-fluoro-piridin-3-ilmetil)-piperidin4-il]-6-morfolin4-il-9H-purin-2-il}-piridin-3- ol; 2-(5-metoxipiridin-3-il)-6-morfolin-4-il-9H-purina;5-(6-morfolin4-il-9H-purin-2-il)piridin-3-ol; (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin2-il}fenil)metanol; (3-{9-[1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il}fenil)metanol; (3-{9-[1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il}fenil)metanol; (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(4-piridin-4-ilbenzil)piperidin-4-il]9H-purin-2-il}fenil)metanol; {3-[9-(1-butilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il]fenil}metanol; (3-{9-[1 -(2,4-difluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il}fenil)metanol; (3-{9-[1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il}fenil)metanol; {3-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il]fenil}metanol; (3-{9-[1-(2-furilmetil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il}fenil)metanol;4-(2-(3-metoxifenil)-9H-purin-6-il)morfolina;4-(2-fenil-9H-purin6-il)morfolina; 3-(6-morfolino-9H-purin-2-il)fenol;4-(2-cloro-6-morfolino-9H-purin9-il)piperidino-1 -carboxilato de terc-butila;4-{2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino9H-purin-9-il}piperidino-1 -carboxilato de terc-butila;4-{2-[5-(metoximetóxi)piridin3-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-9-il}piperidino-1- carboxilato de terc-butila;4-{2-[3-(hidroximetil)fenil]-6-morfolin-4-il-9H-purin9-il}piperidino-1-carboxilato de terc-butila; (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(2,4,6-trifluorobenzil)piperidin-4-il]-9H-purin-2-il}fenil)metanol; [3-(9-{1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; (3-{9-[1-(3,4-difluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il}fenil)metanol; [3-(9-{1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; [3-(9-{1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; [3-(9-{1-[(2,6-dimetoxipiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}6-morfolin4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; [3-(9-{1-[(5-fluoropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; [3-(9-{1-[(5-metil-2-tienil)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; (3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(1H-pirrol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-9H-purin2-il}fenil)metanol; (3-{9-[1-(2-cloro-4-fluorobenzil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol; (3-{9-[1-(1H-imidazol-2-ilmetil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il}fenil)metanol; [3-(9-{1 -[(6-bromopiridin-2-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; [3-(6-morfolin-4-il-9-{1-[(6-morfolin-4-ilpiridin2-il)metil]piperidin-4-il}-9H-purin-2- il)fenil]metanol; [3-(9-{1-[(5-fluoro-1H-indol-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2- il)fenil]metanol; (3-{9-[1-(5,6-diidro-8H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin3-ilmetil)piperidin-4-il]-6-morfolin-4- il-9H-purin-2-il}fenil)metanol; (3-[9-(1-{4-[3-dimetilamino)propóxi]benzil}piperidin-4-il)6-morfolin4-il-9H-purin-2- il]fenil}metanol;3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(piridin-3-ilmetil)piperidin4-il]9H-purin-2-il}fenol; 3-{6-morfolin-4-il-9-[1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]9H-purin-2-il}fenol;3-(9-{1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2-il)fenol; 3-(9-{1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol; 3-(9-{1-[(2,6-dimetoxipiridin4-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol;3-(9-{1-[(6-bromopiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin-4-il-9H-purin-2-il)fenol;3-(6-nnorfolin-4-il-9-{1-[(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}9H-purin-2- il)fenol;3-[9-(1-{[4-(dimetilamino)-1-naftil]metil}piperidin-4-il)6-morfolin-4-il-9H-purin-2- iljfenol;3 -(9-{1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2-il)fenol;3-[6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-iletil)-9H-purin2-il]fenol; {3-[6-morfolin-4-il-9-(2-piperidin-1-iletil)-9H-purin2-il]fenil}metanol;5-[9-(1-benzilpiperidin-4-il)-6-morfolin-4-il-9H-purin2-il]piridin3-ol; 5-(9-{1-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]piperidin-4-il}-6-morfolin4-il-9H-purin-2-il)piridin-3- ol; 1-metil-3-(4-(6-morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-9H-purin2-il)fenil)ureia;1-etil-3-(4-(6-morfolino-9-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)9H-purin-2-il)fenil)ureia; e 1 -(2-(3-hidroxifenil)-6-morfolino-9H-purin-9-il)prop-2-en-1 -ona.

87. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 1 e um portador farmaceuticamente aceitável.

88. Composição, de acordo com a reivindicação 87, CARACTERIZADA pelo fato de que o portador farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.

89. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 18 e um portador farmaceuticamente aceitável.

90. Composição, de acordo com a reivindicação 89, CARACTERIZADA pelo fato de que o portador farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.

91. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 35 e um portador farmaceuticamente aceitável.

92. Composição, de acordo com a reivindicação 91, CARACTERIZADA pelo fato de que o portador farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.

93. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 48 e um portador farmaceuticamente aceitável. Composição, de acordo com a reivindicação 93, CARACTERIZADA pelo fato de que o portador farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.

94. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 68 e um portador farmaceuticamente aceitável.

95. Composição, de acordo com a reivindicação 94, CARACTERIZADA pelo fato de que o portador farmaceuticamente aceitável é adequado para administração oral e a composição compreende uma forma de dosagem oral.

96. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 1; um segundo composto selecionado do grupo que consiste de um inibidor de topoisomerase I, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeo, teniposídeo, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etoposídeo, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinibe, Avastina (bevacizumabe), hexametilmelamina, topotecano, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina e Iavendustina A; e um portador farmaceuticamente aceitável.

97. Composição, de acordo com a reivindicação 96, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo composto é Avastina.

98. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 18; um segundo composto selecionado do grupo que consiste de um inibidor de topoisomerase I, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeo, teniposídeo, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etoposídeo, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinibe, Avastina (bevacizumabe), hexametilmelamina, topotecano, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina e Iavendustina A; e um portador farmaceuticamente aceitável.

99. Composição, de acordo com a reivindicação 98, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo composto é Avastina.

100. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 35; um segundo composto selecionado do grupo que consiste de um inibidor de topoisomerase I, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeo, teniposídeo, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etoposídeo, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinibe, Avastina (bevacizumabe), hexametilmelamina, topotecano, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina e Iavendustina A; e um portador farmaceuticamente aceitável.

101. Composição, de acordo com a reivindicação 101, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo composto é Avastina.

102. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 48; um segundo composto selecionado do grupo que consiste de um inibidor de topoisomerase I, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeo, teniposídeo, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etoposídeo, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinibe, Avastina (bevacizumabe), hexametilmelamina, topotecano, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina e Iavendustina A; e um portador farmaceuticamente aceitável.

103. Composição, de acordo com a reivindicação 102, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo composto é Avastina.

104. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de acordo com a reivindicação 68; um segundo composto selecionado do grupo que consiste de um inibidor de topoisomerase I, procarbazina, dacarbazina, gencitabina, capecitabina, metotrexato, taxol, taxotere, mercaptopurina, tioguanina, hidroxiureia, citarabina, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureias, cisplatina, carboplatina, mitomicina, dacarbazina, procarbizina, etoposídeo, teniposídeo, campatecinas, bleomicina, doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, dactinomicina, plicamicina, mitoxantrona, L-asparaginase, doxorrubicina, epirrubicina, 5-fluorouracila, docetaxel, paclitaxel, leucovorina, levamisol, irinotecano, estramustina, etoposídeo, mostardas de nitrogênio, BCNU, carmustina, lomustina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, cisplatina, carboplatina, oxaliplatina, mesilato de imatinibe, Avastina (bevacizumabe), hexametilmelamina, topotecano, inibidores de tirosina quinase, tirfostinas, herbimicina A, genisteína, erbstatina e Iavendustina A; e um portador farmaceuticamente aceitável.

105. Composição, de acordo com a reivindicação 104, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo composto é Avastina.

106. Método de tratar um distúrbio relacionado à PI3K, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, o composto de acordo com a reivindicação 1, em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado à PI3K.

107. Método, de acordo com a reivindicação 106, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio relacionado à PI3K é selecionado de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e câncer.

108. Método, de acordo com a reivindicação 107, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio relacionado à PI3K é câncer.

109. Método, de acordo com a reivindicação 108, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste de leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico e câncer cerebral.

110. Método de tratar um distúrbio relacionado à mTOR, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, o composto de acordo com a reivindicação 1, em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio relacionado à mTOR.

111. Método, de acordo com a reivindicação 110, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio relacionado à mTOR é selecionado de restenose, aterosclerose, distúrbios ósseos, artrite, retinopatia diabética, psoríase, hipertrofia prostática benigna, aterosclerose, inflamação, angiogênese, distúrbios imunológicos, pancreatite, doença renal e câncer.

112. Método, de acordo com a reivindicação 111, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio relacionado à mTOR é câncer.

113. Método, de acordo com a reivindicação 112, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado do grupo que consiste de leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico e câncer cerebral.

114. Método de tratar um câncer selecionado do grupo que consiste de leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico e câncer cerebral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, a composição de acordo com a reivindicação 96 em uma quantidade eficaz para tratar o câncer.

115. Método de tratar um câncer selecionado do grupo que consiste de leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico e câncer cerebral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, a composição de acordo com a reivindicação 98 em uma quantidade eficaz para tratar o câncer.

116. Método de tratar um câncer selecionado do grupo que consiste de leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico e câncer cerebral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, a composição de acordo com a reivindicação 100 em uma quantidade eficaz para tratar o câncer.

117. Método de tratar um câncer selecionado do grupo que consiste de leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico e câncer cerebral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, a composição de acordo com a reivindicação 102 em uma quantidade eficaz para tratar o câncer.

118. Método de tratar um câncer selecionado do grupo que consiste de leucemia, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer de mama, câncer de útero, câncer de ovário, câncer de próstata, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de pâncreas, câncer renal, câncer gástrico e câncer cerebral, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um mamífero em necessidade do mesmo, a composição de acordo com a reivindicação 104 em uma quantidade eficaz para tratar o câncer.

119. Método de inibir mTOR em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, o composto de acordo com a reivindicação 1, em uma quantidade eficaz para inibir mTOR.

120. Método de inibir PI3K em um paciente, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo, o composto de acordo com a reivindicação 1, em uma quantidade eficaz para inibir PI3K.

121. Método de sintetizar um composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagir um composto da fórmula F’: <formula>formula see original document page 136</formula> em que Z2 é halogênio e R1 a R4 são conforme definidos acima na reivindicação 1 com um ácido borônico da fórmula R2B(OH)2, desse modo fornecendo um composto tendo a fórmula Ib: <formula>formula see original document page 136</formula> e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

122. Método, de acordo com a reivindicação 121, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende ainda: a) reagir o composto da Fórmula B’ com uma amina da fórmula R1-H: <formula>formula see original document page 137</formula> em que Z1 é halogênio, desse modo fornecendo um composto da fórmula C’: <formula>formula see original document page 137</formula> b) reagir um composto da fórmula C’ com um álcool R3OH, desse modo fornecendo um composto da fórmula F’.