BRPI0808740A2

BRPI0808740A2 - Processo e intermediários para preparação de arzoxifeno.

Info

Publication number: BRPI0808740A2
Application number: BRPI0808740-7A
Authority: BR
Inventors: Charles Arthur Alt; Douglas Patton Kjell; Jaren Wade Fennell; Fu-Yao Zhang; Tony Yantao Zhang; Kevin Dale Seibert
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2007-03-16
Filing date: 2008-03-03
Publication date: 2014-08-12
Also published as: ECSP099630A; TN2009000372A1; EA200970863A1; EP2125774A1; KR20090112758A; US20100137602A1; DOP2009000218A; CR10970A; JP2010521475A; US8124776B2; PE20081886A1; MX2009009858A; AR065770A1; TW200902521A; CA2681478A1; AU2008229183A1; WO2008115686A1; CL2008000753A1; IL199785A0

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAÇÃO DE ARZOXIFENO".

Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US N0 60/895.154, depositado em 16 de março de 2007.

5 A presente invenção refere-se a um processo e a intermediários

para a preparação de 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etóxi]fenióxi]benzo[b]tiofeno-6-ol. O composto 2-(4-metoxifenil)-3-[4-[2-(1-piperidinil)etóxi]fenióxi]benzo[b]tiofeno-6-ol também é conhecido como arzoxifeno (doravante "arzoxifeno").

O composto arzoxifeno, métodos para preparação de arzoxifeno,

bem como formulações farmacêuticas contendo arzoxifeno são descritos na Patente US N0 5.723.474 (doravante "parente '474"). Os métodos para preparação de arzoxifeno, conforme descritos na patente '474 empregam cloreto de metileno. O cloreto de metileno é considerado um carcinógeno ocupa15 cional em potencial pela United States Occupational Safety e Health Administration (OSHA). O emprego de cloreto de metileno é ecológica e comercialmente indesejável. Na síntese do arzoxifeno é usado um grupo de proteção benzila para direcionar a bromação ao sítio correto e evitar impurezas durante a etapa na qual a cadeia lateral é instalada. A remoção do grupo de 20 proteção benzila para produção de arzoxifeno requer múltiplas cargas de catalisador de paládio, um metal pesado. Assim, existe a necessidade de um grupo de proteção que seja usado para direcionar a bromação para a posição desejada, de modo a evitar impurezas, e que não requeira múltiplas cargas de catalisador para sua remoção. Também perdura a necessidade de 25 um processo mais seguro, ecologicamente correto e que possa ser praticado comercialmente para produção consistente de arzoxifeno de alta pureza e qualidade farmacêutica consistente. É especificamente desejado que o processo forneça uma forma cristalina de HCI arzoxifeno, conforme descrito nas Patentes US N^ 6.610.706 e 7.122.203 e W0200234741.

A presente invenção provê novos intermediários para o uso na

síntese de arzoxifeno. A presente invenção provê um processo aperfeiçoado e intermediários que eliminam a necessidade de cloreto de metileno como solvente de processamento, que reduzem significamente a quantidade de catalisador de paládio necessária, que fornecem um método que pode ser praticado comercialmente para preparar, de forma consistente arzoxifeno de qualidade farmaceuticamente aceitável, e que possa ser usado para preparar arzoxifeno na formulação IN ou V cristalina.

em que X é S ou S(O);

R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em

-CH2CH3 e fenila; ou R1 e R2 combinam de modo a formar morfolino.

A invenção provê os compostos da fórmula I:

R1 e R2 são independentemente -CH2CH3, fenila; ou R1 e R2 combinam de modo a formar morfolino; e compostos da fórmula II:

em que R1 e R2 são conforme definidos acima.

A invenção provê adicionalmente um processo para preparação de arzoxifeno compreendendo:

A presente invenção provê novos compostos da fórmula:

.2

R'

,2

R'

em que

o

R

Il a) redução do sulfóxido de um composto da fórmula II, de modo a formar um composto da fórmula I; e

b) desproteção de um composto da fórmula I, de modo a formar

arzoxifeno.

A invenção provê um processo para preparação de arzoxifeno

na forma de base livre.

A invenção provê adicionalmente um processo em que é formado o sal de cloridrato de arzoxifeno.

A invenção provê adicionalmente um processo em que o arzoxifeno é preparado como Fórmula III.

A invenção provê adicionalmente um processo em que o arzoxifeno é preparado como Fórmula V.

O substituinte preferido para cada R1 e R2 é -CH2CH3. Uma concretização preferida se constitui em X sendo S e cada R1 e R2 sendo CH2CH3. Uma concretização adicionalmente preferida é quando X se constitui em S(O) e cada R1 e R2 é -CH2CH3.

Os termos e abreviaturas empregados nos presentes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimentos apresentam seus significados normais, a menos que de outra forma designado. Por exemplo, conforme 20 empregado aqui, os termos que se seguem possuem os significados indicados: "THF" se refere ao tetra-hidrofurano, "Et3N" se refere à trietilamina, "DMAP" se refere à N,N-Dimetil-4-Piridinamina, "EtOAc" se refere ao acetato de etila, "AcOH" se refere ao ácido acético, "NBS" se refere à Nbromossuccinimida, "DMF" se refere à dimetilformamida, "IPrOH" se refere 25 ao álcool isopropílico, "Pd/C" se refere ao paládio sobre carbono, "ESI" se refere à ionização em espectrometria-electrospray e "morfolino" se refere a substituinte morfolina ou 1-oxa-4-azaciclo-hexano. Além do arzoxifeno, as preparações e exemplos são denominados usando AutoNom 2000 em ISIS/Draw Version 2.5 SP1.

Conforme usado aqui, o termo "arzoxifeno" significa um compos

to possuindo a estrutura: Cristais em semente são obtidos por sintetização do composto pelo procedimento descrito sem semeadura. Os compostos e processos desta invenção, em que R1 e R2 são independentemente -CH2CH3 são especialmente preferidos, porque os grupos de proteção são facilmente remo5 vidos e reduzem significativamente a quantidade de catalisador necessário ao processo.

Esquema I

R1\ j?

1) ,n^ci

R2 yiI

[fVW V-O Solvente, base e catalisador r' Jl 1 4

'CHj _, V CH3

R2 yj

2) lavagens aquosas

O Esquema I descreve a primeira etapa na síntese onde o 6-OH de 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol é protegido. Aqui, 2-(4-metóxi-fenil)10 benzo[b]tiofen-6-ol reage com um cloreto de carbamila N1N dissubstituído (composto da fórmula VII) em um solvente, uma base e um catalisador, de modo a formar o composto da fórmula V. Para formar o composto da fórmula VII, R1 e R2 podem ser independentemente -CH2CH3 ou fenila ou R1 e R2 combinam de modo a formar morfolino. Preferivelmente, R1 e R2 são inde15 pendentemente -CH2CH3. Preferivelmente, o solvente é THF, a base é trietiIamina e o catalisador é DMAP.

Esquema Il

Br

Esquema Il mostra o composto da fórmula V sofrendo halogenação, de modo a formar o composto da fórmula IV. Preferivelmente, a halogenação é realizada usando NBS. Esquema

10

1) oxidação

2) aquoso, NaHSO3, AcOH

3) EtOAc1 recristalizaçáo

O Esquema Ill mostra a oxidação do enxofre no anel de benzotiofeno para a sulfinila do composto III. Preferivelmente, a oxidação é realizada na presença de H2O2, H2S04 e sulfolano.

Esquema IV

λ r°- -~

— CH3 solvente, base I

2) 1-butano!

3) NaCI aquosa/lavagens com NaOH

O Esquema IV mostra o acoplamento de 4-(2-piperidin-1-iletóxi)-fenol ao composto da fórmula Ill na presença de um solvente e uma base, de modo a formar o composto da fórmula II. Preferivelmente, o solvente é DMF e a base é f-butóxido de potássio.

Esquema V

1) hidrogenação H3PO4

2) aquoso NaCI1 NaOH

1) Na2S2O3 5H20

2) álcool n-propílico/ 37 % HCI 23°C, 4 horas

No Esquema V, a sulfinila no composto da fórmula Il é reduzida ao enxofre no composto da fórmula I. A sulfinila pode ser reduzida por hidrogenação usando H2 e usando Pd/C como o catalisador ou por uso de Na2S2O3. Esquema Vl

2) HCI concentrado

3) lavagens de IPrOH1

1) KOH

HO

Base livre de arzoxifeno

HCl

água, Isopropanol

HO

HCI de arzoxifeno

No Esquema VI, um composto da fórmula I é desprotegido para

fornecer arzoxifeno na forma de base livre que é então convertido em HCI de arzoxifeno.

Preparação 1

Éster 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico

mmols), DMAP (478 mg, 3,87 mmols), e THF (100 mL) sob nitrogênio e então adicione trietilamina (4,19 g, 41,03 mmols) e cloreto de dietilcarbamoíla 10 (5,73 g, 40,99 mmols). Aqueça a mistura ao refluxo e mantenha por 6 horas. Resfrie a reação para 50°C. Adicione uma mistura de água (20 mL) e ácido acético (0,67 mL, 11,68 mmols). Separe as fases e descarte a fase aquosa. Isto rende uma solução do éster 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico em THF.

Preparação 2

Éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico

metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico em THF à tem20 peratura ambiente. Agite a mistura por 20 minutos. Destile a solução resultante para 47 mL. Adicione metanol (15 mL) à solução destilada e resfrie a solução para 50°C. Adicione cristais em semente do Exemplo 2 (340 mg, 0,8 mmol) à solução resfriada e agite a mistura por 15 minutos. Adicione água lentamente (35 mL). Deixe a mistura resfriar para temperatura ambiente, e

Combine 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ol (10,00 g, 39,01

Adicione NBS (7,37 g, 40,99 mmols) à solução de éster 2-(4- mantenha a temperatura ambiente por uma hora. Colete o produto por filtração a vácuo, lave com THF aquoso (30 mL, 2 água: 1 THF) e seque em um forno a vácuo para render éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6- ílico de ácido dietil carbâmico. Rendimento 15,75 g (36,26 mmols, 93% da 5 teoria).

Preparação 3

Éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-1 -oxo-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico

de ácido dietil carbâmico (85,0 g, 195,8 mmols; reagente de limitação) a uma solução de sulfolano (510 mL) e ácido sulfúrico (255 mL, 4783,9 mmols) a 10°C. Adicione peróxido de hidrogênio (30%; 20,25 mL; 1,02 eq.) em gotas durante um período de tempo de 3 horas, enquanto mantendo a temperatura a ~ -10°C. Seguindo-se o término da adição, agite a mistura por 1 hora, a15 mostre e ensaie para término da reação. Uma vez completa, sature qualquer oxidante residual com a solução aquosa a 5% de bissulfito de sódio (85 mL; 60,4 mmol). Adicione ácido acético (127,5 mL; 1,5 volume) à mistura de reação, ajuste a temperatura para 10°C, e então adicione água (127,5 mL; 1,5 volume). Ajuste a temperatura para 20-25°C. Semeie a mistura com éster 3- 20 bromo-2-(4-metóxi-fenil)-1 -oxo-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico dietil carbâmico (2,5 g; 3 % em peso) e agite por 2 horas para promover o crescimento do cristal. Após 2 horas, adicione água (550 mL; 6,5 volumes) por um período de 3 horas para completar a cristalização. Agite a pasta fluida por pelo menos 2 horas e filtre. Lave a torta de filtro com água (85 mL; 3 volu25 mes), hidróxido de amônio (14%; 85 mL; 3 volumes), e água (85 mL; 3 volumes).

ca de acetato de etila (340 mL; 4 volumes) e água (127,5 mL; 1,5 volume).

Br

Adicione éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico

Dissolva a torta úmida resultante a 710C em uma solução bifásiAgite o produto dissolvido por um mínimo de 15 minutos. Então, remova a camada aquosa inferior. Resfrie a solução para 63-67°C e semeie com éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-1 -oxo-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico (2,5 g; 3% em peso). Amadureça a semente por 30 a 5 60 minutos e resfrie a pasta para fluida 0 a 5°C por 2 a 3 horas. Filtre o produto e lave com acetato de etila resfriado (0 a 5°C) (85 mL; 1 volume). Seque o produto com calor e vácuo a 50 a 60°C.

Preparação 4

Éster 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico Carregue um recipiente com 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-

ol (1,000 mol, 256,3 g), 99% de DMAP (0,100 mol, 12,34 g), e THF (10,0 L/kg, 2,56 L). Adicione 99% de trietilamina (1,050 mol, 107,3 g) e 97% de cloreto de dietilcarbamila (DEC-CI) (1,050 mol, 146,8 g). Aqueça o conteúdo do reator ao refluxo/66°C. Agite por 4 horas ou até a reação estar completa, 15 conforme determinado por HPLC. Comece a resfriar a 50°C e adicione solução de ácido acético constituída de água deionizada (3,0 L/kg, 769 mL) e ácido acético glacial (0,300 mol, 18,02 g). Separe as camadas a 50°C, e remova a camada aquosa inferior. Resfrie a camada orgânica para -5 a 0°C (20°C para ambiente é aceitável). A camada orgânica contém uma solução 20 de éster 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico, que é mais convenientemente transportada diretamente para a próxima etapa, a etapa de bromação.

Espectro de massa (ESI de gradiente positivo): encontrado: 356,1307 (M+H), calculado: 356,1320 e encontrado: 378,1122 (M+Na), calculado: 378,1139.

Preparação 5

Éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico do ácido dietil carbâmico

Adicione 99% de NBS sólido (1,070 mol, 192,4 g) à camada orgânica contendo éster 2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico, conforme descrito no Exemplo 4. Agite pelo menos 15 minutos e certifique-se de que a reação está completa por HPLC (<0,5% de éster 2-(4- metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico).

Sature a reação com uma solução de água deionizada (0,5 L/kg, 128 mL), bicarbonato de sódio (0,075 mol, 6,30 g) e 99% de penta-hidrato tiossulfato de sódio (0,050 mol, 12,5 g). Agite por 15 minutos para saturar 5 excesso de NBS e HBr. Reduza o volume para (5,0 L/kg, 1,28 L) por destilação atmosférica. Resfrie para 55 a 60°C e adicione metanol (2,0 L/kg, 513 mL). Resfrie para 50°C. Semeie com 2,0% em mol de éster 3-bromo-2-(4- metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico (0,020 mol, 8,69 g) e agite por aproximadamente 15 minutos. Adicione água deionizada por 10 70 minutos (3,5 L/kg, 897 mL). Resfrie para 20 a 25°C por 1 hora, agite por 1 hora e filtre. Lave com 2:1 água:THF (3,0 L/kg, 769 mL) e seque a 50 a 80°C/FV.

Preparação 6

Adicione éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico (85,0 g, 195,8 mmols) a uma solução pré-resfriada de sulfolano (510 mL) e ácido sulfúrico (255 mL, 4783,9 mmols) a -10°C. Adicione peróxido de hidrogênio (30%; 20,25 mL; 1,02 equivalente) em gotas 20 por 3 horas, mantendo a temperatura a ~ -10°C. Agite a mistura por 1 hora, amostre e ensaie para determinar o término da reação. Uma vez completa, sature qualquer oxidante residual com a solução aquosa a 5% de bissulfito de sódio (85 mL; 60,4 mmols). Então, à mistura de reação, adicione uma solução a 50% de ácido acético (255 mL; 3,05 volumes) e ajuste a tempera25 tura para 20-25°C. Semeie a reação com éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-1- oxo-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico (2,5 g; 3% em peso) e agite por 2 horas para promover o crescimento do cristal. Após 2 horas, adicione água (550 mL; 6,5 volumes) por 3 horas para completar a cristalização. Agite a pasta por pelo menos 2 horas e filtre. Lave a 30 torta filtrada com água (255 mL; 3 volumes), hidróxido de amônio (14%; 255 mL; 3 volumes), e água (255 mL; 3 volumes) para obter uma torta úmida.

Dissolva a torta úmida resultante a 710C em uma solução bifásica de acetato de etila (340 mL; 4 volumes) e água (127,5 mL; 1,5 volume). Agite o produto dissolvido por um mínimo de 15 minutos. Remova a camada aquosa inferior, resfrie a solução para 63-67°C, e semeie com éster 3- bromo-2-(4-metóxi-fenil)-1 -oxo-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílica de áci5 do dietil carbâmico (2,5 g; 3% em peso). Após amadurecimento da semente por 30 a 60 minutos, resfrie a pasta fluida 0 a 5°C por 2 a 3 horas. Filtre o produto e lave com acetato de etila resfriado (0 a 5°C) (85 mL; 1 volume). Seque o produto com calor e vácuo a 50 a 60°C.

Exemplo 1

Éster 2-(4-metóxi-fenil)-1 -oxo-3-[4-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-fenóxi]-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico

Carregue 1,08 equivalente (1,08 mol, 239,0 g) de 4-(2-piperidin

1-il-etóxi)-fenol a um recipiente e então carregue 1,03 equivalente (1,03 mol,

1,03 L) de uma solução 1 molar de f-butóxido de potássio em THF ao mesmo recipiente. Após descarregar pelo menos de 500 mL de DMF (volume tomado da carga de DMF total). Deixe a solução agitar por aproximadamente 15 minutos para garantir desprotonação completa do 4-(2-piperidin-1-iletóxi)-fenol.

Carregue 1,0 mol (450,35 g) de éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)20 1-oxo-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico a um tanque de formação e use não mais de 500-1.000 mL de DMF para transformar em pasta fluida o material e transferir para um recipiente de reação (contendo o 4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenol desprotonado), e então transfira a batelada para um recipiente de reação. Utilize o restante do DMF para enxa25 guar o recipiente de carga (carga de DMT total para descarga inicial e pasta fluida de éster 3-bromo-2-(4-metóxi-fenil)-1 -oxo-1 H-1 Lambda*4*benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico, não excedendo 1,688 L) no reator. Aqueça o reator a 50°C e envelheça por 3 horas a 50°C, ou até o término do ensaio de reação não mostrar mais conversão de éster 3- bromo-2-(4-metóxi-fenil)-1 -oxo-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico em éster 2-(4-metóxi-fenil)-1-oxo-3-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)-fenóxi]-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico dietil carbâmico.

Em um tanque de formação separado, prepare uma solução de salmoura a 8% com cáustico da maneira que se segue por carregamento com 11,258 L de água, 900 g de NaCI e 67,5 g de uma solução de NaOH a 50% em peso. Misture completamente a solução para garantir dissolução 10 completa de cloreto de sódio. Ao éster 2-(4-metóxi-fenil)-1-oxo-3-[4-(2- piperidin-1 -il-etóxi)-fenóxi]-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico, carregue 12,5 L/kg (5,629 L) de álcool n-butílico seguido por 20% (2,34 L) de solução cáustica/salmoura. Agite por 10 minutos e deixe assentar por 10 a 15 minutos ou até duas fases terem se separado comple15 tamente. Espere um corte aquoso inferior de aproximadamente metade daquele da carga de salmoura/cáustico inicial. Corte a camada aquosa inferior mantendo a camada fragmentada com a batelada. Repita a extração mais quatro vezes com 20% de constituição de cáustico/salmoura, mantendo fragmentação com batelada até o quinto corte de extração e final.

Espectro de massa (ESI de gradiente positivo): encontrado:

591,2533 (M+H), calculado: 591,2528.

Exemplo 2

Éster 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico

Carregue 75% de ácido fosfórico ao restante da camada orgâni

ca até o pH ser inferior a 2,0 (espere aproximadamente 340 mL de solução de ácido fosfórico). Transfira a solução acidificada para o hidrogenador e carregue o catalisador (0,004 equivalente, 4,3 g de base seca) de Johnson Matthey tipo A501023-10, 10% de Pd/C. Após descarregar o catalisador com

0,5 L/kg de água deionizada (225 mL) diretamente para o hidrogenador. Hidrogene sob 448,16 kPa (65 PSIg) em pressão de hidrogênio a 110°C.

Remova a solução contendo éster 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-

piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico do hidrogenador e filtre o catalisador com auxílio de filtro. Enxágüe a torta do catalisador com n-butanol para garantir enxágüe adequado (tanto quanto 20% do volume da batelada sendo aceitável como um enxágüe). Carregue o enxágüe de n-BuOH diretamente na camada de batelada.

Espectro de massa (ESI de gradiente positivo): encontrado: 575,2588 (M+H), calculado: 575,2579.

Exemplo 3

2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ol ou Base Livre de Arzoxifeno

Remova a camada aquosa para atenuar o excesso de ácido fosfórico. Então carregue 5,0 L/kg de água deionizada (2.251 mL). Ajuste o pH da solução de n-butanol do éster 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico usando péletes 20 de KOH para pH acima de 8,0. Expectativa de aproximadamente 330 g de 85% de KOH. Após obtenção de um pH acima de 8,0, extraia e corte a camada aquosa inferior, mantendo a camada fracionada no lado oposto em relação à batelada.

Carregue 5,5 equivalentes (360 g, 85%) de KOH ao reator e a25 queça a 108°C. Espere um grande volume de destilado começar a ser removido a 92,5°C. Uma vez a 108°C, ajuste o condensador para refluxo total, reduza a entrada de calor de modo a manter a temperatura, e continue a envelhecer a 108°C até a desprotonação estar completa e menos de 0,10% do éster 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen30 6-ílico de ácido dietil carbâmico permanecer. Amostre após 2 horas para verificar o término, então após isto de hora em hora.

Quando do término da desprotonação, resfrie a batelada para menos de 50°C e adicione novamente n-butanol para 16,5 volumes de solvente (volume total para 7,43 L). Carregue 5,0 L/kg de água deionizada ao recipiente de reação. Assente e corte a camada aquosa inferior, mantendo a camada fragmentada com a batelada. Transfira a camada orgânica para um 5 recipiente de cristalização com 0,5 volume de enxágüe de n-butanol.

Carregue 6,6 L/kg de água deionizada ao reator e aqueça a 80°C. Em temperatura, ajuste o pH para 7,5 a 8,0 empregando HCI concentrado. Espere aproximadamente 1,18 equivalente (105 mL) para alcançar pH neutro. Corrija o excesso usando 50% em peso de NaOH cáustico. Agite por 10 10 minutos e então assente e corte a camada aquosa inferior mantendo a temperatura da batelada a 85°C. Corte a camada fragmentada que avança para a camada aquosa residual. Aqueça a batelada restante para 117°C e 10 volumes de solvente (4,50 L). Espere um volume grande de destilado começar a 92,5°C. Carregue posteriormente n-butanol fresco em cargas de 15 1 volume conforme necessário para aumentar a temperatura e manter o volume. Uma vez em temperatura e volume, resfrie a batelada para 40°C por mais de 2 horas. Confirme a formação de um meio para pasta fluida espessa. Reaqueça a batelada para 80°C e envelheça por 30 minutos a 80°C. Confirme a sobrevivência do material semeado. Resfrie lentamente a batela20 da por 4 horas a -5,0°C. Envelheça a -5,0°C por mais de 2 horas para garantir equilíbrio. Filtre a batelada a -5,0°C e lave com n-butanol a -5,0°C (2 volumes, 900 mL) seguido por 2 volumes (900 mL) de álcool isopropílico a 5,0°C. Seque em vácuo usando calor a 60°C até secagem.

Espectro de massa (ESI de gradiente positivo): encontrado: 476,1900 (M+H), calculado: 476,1895.

Exemplo 4

Preparação de Cloridrato de 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ol (ou Cloridrato de Arzoxifeno) Fórmula Ill

Carregue 14,3 mL de álcool isopropílico, 8,4 mL de água deionizada, e 10,0 g (21 mmols) de base livre de arzoxifeno. Aqueça o reator a 50°C e adicione 1,12 equivalente (23,6 mmols, 2,0 mL) de ácido clorídrico concentrado. Aqueça até dissolução (~65°C) e então resfrie para 58-60°C. Carregue 6,3 mL de água deionizada e semeie a batelada com

3,0 % em peso (3,0 g) de HCI de arzoxifeno. Envelheça por 30 minutos.

Carregue 56,7 mL de água deionizada por 4 horas para cristalizar o produto. Resfrie para 5 a 10°C.

Filtre e lave a torta úmida com 50 mL de uma solução de água

deionizada/álcool isopropílico (4:1). Seque em vácuo usando aquecimento a 50°C até secagem.

Difracão de Pó em Raios X da Fórmula Ill

A análise de difração de pó em raios X foi realizada com um Di10 fratrômetro D8, equipado com uma fonte de CuKaIfa (λ=1,54056 Â) operando a 30 kV e 30 mA. A amostra foi varrida em 4 a 35 graus em 2 teta com um tamanho de etapa de 0,007 grau e um tempo de varredura de 0,5 segundos por etapa. O erro para o método é previamente estabelecido como +/- 0,2 grau. O deslocamento da amostra é corrigido usando Silver Behena15 te, que é um padrão interno de ângulo inferior fornecido pela Eastman Kodak e caracterizado pelo The Gem Dugout of State College, PA. A amostra foi analisada após equilíbrio na câmara ambiental de D8 a 30°C e 35% em relação à umidade.

Ângulo 2 teta Intensidade l/lo 4,54 8,1 7,91 100,0 9,38 2,9 10,26 15,0 10,63 1,7 13,86 6,6 14,07 3,9 15,17 6,7 15,81 27,1 16,41 3,8 17,71 62,0 18,00 7,7 18,18 7,7 Ângulo 2 teta Intensidade l/lo 20,55 20,0 20,90 19,8 21,35 12,6 21,85 1,8 22,33 3,3 22,90 2,7 23,79 21,6 24,01 25,3 24,41 20,1 27,11 4,2 27,99 14,7 28,77 12,4 30,31 4,4 30,86 4,3 31,54 4,6 33,55 0,9 34,47 3,2 O padrão de difração de raios-X confirma que o material produ

zido se constitui na Fórmula III.

Exemplo 5

Preparação alternativa do éster 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico

Dissolva o éster 2-(4-metóxi-fenil)-1-oxo-3-[4-(2-pipend]n-1-iletóxi)-fenóxi]-1 H-1 Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico (Exemplo 1) (4,0 g, 6,8 mmols) em 80 mL de álcool n-propílico com agitação e então resfrie a solução resultante para -10°C. Adicione ácido clorídrico a 10 37% (6,7 g, 67,9 mmols) em gotas a -10°C em um período de 10 minutos. Após a mistura ser aquecida para a temperatura ambiente, adicione Na2S203D5H20 (6,7 g, 27,0 mmols) e deixe que a reação ocorra à temperatura ambiente por 4 horas. Monitore a reação por I1H RMN para o término. Adicione, cuidadosamente, 100 mL de NaHCOs aquoso, saturado, para neutralizar a mistura de reação e então ajuste o pH da mistura para 7. Adicione 100 mL de CH2CI2 e agite. Separe a fase orgânica e extraia a fase aquosa com CH2CI2 (2x50 mL). Lave (com lavagens sucessivas) a fase orgânica combinada com salmoura (50 mL) e água (50 mL), seque sobre Na2SÜ4 anidro e filtre. Remova todos os voláteis sob pressão reduzida, fornecendo 3,4 g do produto bruto como um material viscoso. Passe este material viscoso através de uma almofada curta de sílica-gel com 100% de éter de petróleo (30 a 60°C) e 100% acetato de etila, como os eluentes. Colete a fase de acetato de etila e evapore todos os voláteis sob pressão reduzida, produzindo 3,2 g do produto bruto como um material viscoso amarelo-pálido. Adicione mL de hexano e mantenha a mistura a 4°C por toda a noite, o que fornecerá o produto desejado éster 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico como um sólido branco (2,9 g, rendimento de 74%, pureza RMN > 96%) após seco a 40°C/2 mmHg.

Exemplo 6

Preparação alternativa do éster do ácido 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin1-il-etóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico

A um frasco de 500 mL (ajustado com uma barra de agitação) adicione éster 2-(4-metóxi-fenil)-1-oxo-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)-fenóxi]-1H1Lambda*4*-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico (8,46 mmols;

5,00 g) e metanol (50,00 mL) à temperatura ambiente. À pasta fluida amarela resultante adicione cloreto de hidrogênio a 36,5% (67,71 mmols; 5,82 mL; 6,76 g) gota a gota, por 10 minutos para formar uma solução amarela. Então 25 adicione tiossulfato de sódio sólido (25,39 mmols; 4,06 g). Agite a mistura amarela resultante a 30°C por 30 minutos e então sature com 100 mL de EtOAc e 200 mL de 0,5 N de NaOH. Transfira a mistura para um funil de separação, separe a camada orgânica e lave a camada orgânica com 100 mL de água e 50 mL de salmoura. Seque sobre sulfato de sódio e concentre, o 30 que resultará em um óleo espesso. Dissolva o óleo espesso em 20 mL de éter f-butil metílico (MTBE) e então adicione 50 mL de heptano. Agite a pasta fluida branca à temperatura ambiente por toda noite. Colete o sólido branco por filtração e lave com 50 mL de heptano. Seque em um forno a vácuo a 50°C por 5 horas e obtenha 3,6 g de éter 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin1-il-etóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico como um sólido branco. MS: [M+H]: 575,2.

Preparação de cloridrato de 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etóxi)fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ol (ou cloreto de arzoxifeno)

Descrição em molar da Fórmula V

Carregue 2,00 L/kg (951 mL) de álcool metílico e 0,35 L/kg (166 mL) de água a um reator apropriadamente dimensionado. Carregue 1,10 10 equivalente de HCI concentrado (98,5 mL) ao reator e aquela o conteúdo a 50°C. Carregue 1,0 equivalente (1,000 mol, 475,6 g) de base livre de arzoxifeno ao reator. Imediatamente os sólidos da mesma forma se dissolverão. Aqueça o conteúdo do reator próximo ao refluxo (68 a 70°C) e verifique a dissolução completa dos sólidos. Filtre a solução.

Carregue MeOH pré-semeado (2,50 L/kg, 1.190 mL) ao reator e

resfrie o conteúdo do reator para 60°C. Em temperatura (60°C), semeie o reator com 3,0% em peso (14,3 g) de HCI de arzoxifeno puro, formulação V. Deixe que as sementes envelheçam por 30 minutos.

Resfrie o conteúdo do reator usando o perfil que se segue: resfrie para 52°C por 1 hora, então resfrie para 40°C por 1 hora, e finalmente resfrie para -5°C por pelo menos 2 horas. Agite por pelo menos uma hora a 5°C. Filtre a pasta fluida e lave a torta com MeOH pré resfriado (-5°C) (2 L/kg, 951 mL). Seque a 55°C em um vácuo até secagem.

Difração de Pó em raios X da Fórmula V A análise de difração de pó em raios X foi realizada com um Di

fratrômetro D4 Bruker, equipado com uma fonte de CuKa (λ=1,54056 Â) operando a 50 kV e 40 mA. A amostra foi varrida em 4 a 35 graus em 2 teta, com um tamanho de etapa de 0,009 grau e um tempo de varredura de 0,5 segundo por etapa. O erro para o método é previamente estabelecido como 30 ± 0,2 grau. O deslocamento da amostra é corrigido usando Silver Behenate, que é um padrão interno de ângulo inferior fornecido pela Eastman Kodak e caracterizado pelo The Gem Dugout of State College, PA. Ângulo de 2-teta Intensidade l/lo (%) 7,28 100 8,97 20,2 9,94 9,6 12,85 30,9 14,57 26,2 15,51 75,9 15,88 53,5 17,56 55,7 18,00 58,8 18,23 53,1 19,00 76,9 19,85 24,6 21,43 45,2 21,55 57,2 22,59 23,3 23,27 20,8 24,35 36,6 25,78 36,2 27,39 30,3 28,17 21,5 30,11 15,4 30,69 9,7 32,20 12,7

Claims

1. Composto da fórmula: <formula>formula see original document page 20</formula> em que Xé S ou S(O); R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em CH2CH3 e fenila; ou R1 e R2 combinam de modo a formar morfolino.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é S.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é S(O).

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R1 e R2 são -CH2CH3

5. Composto que é éster 2-(4-metóxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-iletóxi)-fenóxi]-benzo[b]tiofen-6-ílico de ácido dietil carbâmico.

6. Processo para preparação de arzoxifeno compreendendo: a) redução de um composto de sulfóxido intermediário da fórmu<formula>formula see original document page 20</formula> para formar um composto da fórmula: em que R1 e R2 são independentemente selecionados do grupo consistindo em -CH2CH3 e fenila; ou R1 e R2 combinam de modo a formar morfolino; e b) desproteção α'ο composto sulfeto de modo a formar arzoxifeno.

7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que arzoxifeno é preparado como a base livre.

8. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo, adicionalmente, salinização de arzoxifeno de modo a formar o sal de cloridrato.

9. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo, adicionalmente, preparação de arzoxifeno como arzoxifeno da Fórmula III.

10. Processo de acordo com a reivindicação 6, compreendendo, adicionalmente, preparação de arzoxifeno como arzoxifeno da Fórmula V.

11. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, em que o composto sulfóxido intermediário é reduzido empregando Na2S2O3.

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o composto sulfóxido intermediário é reduzido empregando Na2S203/HCI.

13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, em que o composto sulfóxido intermediário é reduzido empregando H2.

14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 10, em que o composto sulfóxido intermediário é reduzido empregando Pd sobre carbono como um catalisador.

15. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 14, em que a desproteção compreende lavagens com isopropanol.

16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 15, em que R1 e R2 são individualmente -CH2CH3.