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BRPI0808746A2 - Derivado de purinila, composição farmacêutica, uso de um derivado de purinila, e, método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição de um corpo de animal vivo - Google Patents

Derivado de purinila, composição farmacêutica, uso de um derivado de purinila, e, método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição de um corpo de animal vivo Download PDF

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Publication number
BRPI0808746A2
BRPI0808746A2 BRPI0808746-6A BRPI0808746A BRPI0808746A2 BR PI0808746 A2 BRPI0808746 A2 BR PI0808746A2 BR PI0808746 A BRPI0808746 A BR PI0808746A BR PI0808746 A2 BRPI0808746 A2 BR PI0808746A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
methyl
purin
phenyl
pyrazol
amine
Prior art date
Application number
BRPI0808746-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Birgitte L Eriksen
Ulrik Svane Sorensen
Charlotte Hougaard
Dan Peters
Tina Holm Johansen
Palle Christophersen
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Priority claimed from PCT/EP2008/053648 external-priority patent/WO2008116909A1/en
Publication of BRPI0808746A2 publication Critical patent/BRPI0808746A2/pt
Publication of BRPI0808746B1 publication Critical patent/BRPI0808746B1/pt
Publication of BRPI0808746B8 publication Critical patent/BRPI0808746B8/pt

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Description

“DERIVADO DE PURINILA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM DERIVADO DE PURINILA, E, MÉTODO DE TRATAMENTO, PREVENÇÃO OU ALÍVIO DE UMA DOENÇA, DISTÚRBIO OU CONDIÇÃO DE UM CORPO DE ANIMAL VIVO”
CAMPO TÉCNICO
Esta invenção refere-se a novos derivados de purinila e seus usos como agentes de modulação do canal de potássio. Além disso, a invenção é dirigida às composições farmacêuticas úteis para o tratamento ou alívio de doenças ou distúrbios associados com a atividade dos canais de potássio.
FUNDAMENTOS DA ARTE
Os canais de íon são proteínas de transmembrana que catalisam o transporte de íons inorgânicos através de membranas celulares. Os canais de íon participam de processos tão variados como a geração e regulação de potenciais de ação, transmissões sinápticas, secreção de hormônios, contração muscular, etc.
Todas as células de mamífero expressam canais de potássio (K+) em suas membranas celulares e os canais desempenham um papel dominante na regulação do potencial de membrana. Em células nervosas e musculares eles regulam a frequência e a forma do potencial de ação, a liberação de neurotransmissores e o grau de bronco- e vasodilatação.
De um ponto de vista molecular, os canais de K+ representam o maior e mais variado grupo de canais de íon. Para uma avaliação, eles podem ser divididos em cinco grandes subfamílias: canais de K+ ativados por voltagem (Kv), longos canais de K+ relacionados com QT (KvLQT), retificadores internos (KIR), canais de K+ de dois poros (Κχρ) e canais de K+ ativados por cálcio (Kca).
I I 1J
O último grupo, os canais de K ativados por Ca , consiste de três subtipos bem definidos: canais SK, canais IK e canais BK. SK, IK e BK referem-se à condutância de canal único (canal de K de Pequena, Intermediária e Grande condutância). Os canais SK, IK e BK exibem diferenças, por exemplo, na sensibilidade a voltagem e cálcio, farmacologia, distribuição e função.
Os canais SK estão presentes em muitos neurônios e gânglios
centrais, onde sua função primária é hiperpolarizar células nervosas seguindo um ou mais potenciais de ação, a fim de evitar que longas séries de atividade epileptogênica ocorram. Os canais SK estão também presentes em diversas células periféricas, incluindo músculo esquelético, células glandulares, células 10 de fígado e linfócitos-T. A significância dos canais SK no músculo esquelético normal não é clara, porém seu número é significativamente aumentado no músculo desenervado, e o grande número de canais SK no músculo de pacientes com distrofia muscular miotônica sugere um papel na patogênese da doença.
Os estudos indicam que os canais de K+ podem ser um alvo
terapêutico no tratamento de numerosas doenças, incluindo asma, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica e rinorréia, convulsões, espasmos vasculares, espasmos arteriais coronários, distúrbios renais, doença de rim policístico, espasmos de bexiga, bexiga superativa, incontinência urinária, 20 obstrução de efluxo de bexiga, cistite intersticial, síndrome do intestino irritável, disfunção gastrintestinal, diarréia secretória, isquemia, isquemia cerebral, doença cardíaca isquêmica, angina do peito, doença cardíaca coronária, lesão cerebral traumática, psicose, ansiedade, depressão, demência, déficit de memória e atenção, mal de Alzheimer, dismenorréia, narcolepsia, 25 doença de Reynaud, claudicação intermitente, síndrome de Sjogren, enxaqueca, dor, arritmia, hipertensão, crises de abstinência, distrofia muscular miotônica, xerostomia, diabete tipo II, hiperinsulinemia, trabalho de parto prematuro, calvície, câncer e imunossupressão.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção reside na provisão de novos compostos químicos capazes de modularem canais SK ou subtipos de canais SK.
Portanto, em seu primeiro aspecto, a invenção provê novo derivado de purinila de Fórmula Ia ou Ib
Ca) (Ib)
um seu isômero ou uma mistura de seus isômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
n é 0, 1, 2 ou 3;
X representa O, S ou NR’; em que R’ representa hidrogênio,
alquila, cicloalquila, fenila ou benzila;
Y representa alquila, cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila; estas alquila, cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro e amino;
R1 representa hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila; e Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila, estas 20 pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, hidróxi-alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, alquenila, alquinila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxi-carbonila, carbóxi, ciano, nitro, amino, amino-carbonila, N,N-diaquilamino-carbonila, fenila, benzila e furanila.
Em outro aspecto, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da invenção.
Em outros aspectos, a invenção refere-se ao uso de um
derivado da invenção para a manufatura de um medicamento para o tratamento ou alívio de doenças ou distúrbios associados com a atividade dos canais de potássio e ao método de tratamento ou alívio de doenças ou condições responsivas à modulação dos canais de potássio.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Agentes de Modulação do Canal de Potássio
Em seu primeiro aspecto, a invenção provê novos derivados de purinila de Fórmula Ia ou Ib
(Ia) (Ib)
um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus
estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2 ou 3;
X representa O, S ou NR’; em que R representa hidrogênio, alquila, cicloalquila, fenila ou benzila;
Y representa alquila, cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila, estas alquila, cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro e amino; R1 representa hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila; e Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila, estas pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, hidróxi-alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, alquenila, alquinila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxi-carbonila, carbóxi, ciano, nitro, amino, amino-carbonila, N,N-dialquilamino-carbonila, fenila, benzila e furanila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um derivado de purinil-pirazol de Fórmula IIa ou IIb
(Na) (Nb)
um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
η, X, Y e R1 são como definidos acima; e um de R25 R3 e R4 representa o hidrogênio; e os outros dois de R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam alquila, hidróxi-alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, alquenila, alquinila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxi-carbonila, carbóxi, ciano, nitro, amino, amino-carbonila, Ν,Ν-dialquil-amino-carbonila, fenila, benzila ou furanila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um derivado de purinil-indazolila de Fórmula IIIa ou IIIb
R
um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que η, X, Y, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um derivado de purinil-indazolila de Fórmula IVa ou IVb
N
'/
N
R
R
\
N
4
N
(IVa)
um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus
estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que η, X, Y, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um derivado de purinil-benzimidazolila de Fórmula Va ou Vb R
um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que η, X, Y, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um derivado de purinil-piridinila de Fórmula VIa ou VIb
X L Jn Y N
R
R
R
&
N'
YTY Jn Y N
N
N
R
R0
-Rj
R
R
(Via) (VIb)
um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que η, X, Y, R1, R2, R3 e R4 são como definidos acima.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de Fórmula Ia.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um
composto de Fórmula Ib.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de Fórmula IIa. Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de Fórmula IIb.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de Fórmula Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa ou VIb, em que n é 0, 1, 2 ou 3.
Em outra forma de realização n é 0, 1 ou 2.
Em outra forma de realização n é 0 ou 1.
Em outra forma de realização n é 0.
Em outra forma de realização n é 1.
Em outra forma de realização n é 2.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa ou VIb, em que X representa O, S ou NR’; em que R’ representa hidrogênio, alquila, cicloalquila, fenila ou benzila.
Em outra forma de realização X representa NR’; em que R’ representa hidrogênio, alquila ou cicloalquila.
Em outra forma de realização X representa NR’; em que R’ representa hidrogênio ou metila.
Em outra forma de realização X representa O, S ou NH.
Em outra forma de realização X representa O.
Em outra forma de realização X representa S.
Em outra forma de realização X representa NH.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de Fórmula Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa ou VIb, em que Y representa alquila, cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila; estas alquila, cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro e amino. Em outra forma de realização Y representa cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila; estas fenila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro e amino.
Em outra forma de realização Y representa cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila; estas fenila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, em particular, flúor ou cloro, e trifluorometila.
Em outra forma de realização Y representa cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila; estas fenila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um halo, em particular, flúor, cloro ou bromo.
Em outra forma de realização Y representa cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila.
Em outra forma de realização Y representa cicloalquila, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila.
Em outra forma de realização Y representa cicloexila.
Em outra forma de realização Y representa benzo[l ,3]dioxolila.
Em outra forma de realização Y representa piridila; esta piridila sendo opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, trifluorometila, trifluorometóxi ciano, nitro e amino.
Em outra forma de realização Y representa piridila; esta piridila sendo opcionalmente substituída por halo, particularmente, flúor, cloro ou bromo.
Em outra forma de realização Y representa piridila; esta piridila sendo opcionalmente substituída por cloro. Em outra forma de realização Y representa piridila. Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, trifluorometila, trifluorometóxi ciano, nitro e amino.
Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo de halo, trifluorometila, ciano, nitro e amino.
Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por halo, particularmente, flúor, cloro ou bromo.
Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila
sendo opcionalmente substituída por flúor.
Em outra forma de realização Y representa fenila substituída
por flúor.
Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por cloro.
Em outra forma de realização Y representa fenila substituída
por cloro.
Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por trifluorometila.
Em outra forma de realização Y representa fenila substituída
por trifluorometila.
Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por ciano.
Em outra forma de realização Y representa fenila substituída
por ciano.
Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por nitro.
Em outra forma de realização Y representa fenila substituída
por nitro. Em outra forma de realização Y representa fenila; esta fenila sendo opcionalmente substituída por amino.
Em outra forma de realização Y representa fenila substituída
por amino.
Em outra forma de realização Y representa fenila.
Em outra forma de realização o derivado da invenção é um composto de Fórmula Ia, Ib, IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa ou VIb, em que R1 representa hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila.
Em outra forma de realização R1 representa hidrogênio.
Em outra forma de realização R1 representa alquila.
Em outra forma de realização R1 representa metila.
Em outra forma de realização R1 representa etila.
Em outra forma de realização R1 representa alcóxi-alquila.
Em outra forma de realização R1 representa metóxi-etila.
Em outra forma de realização R1 representa etóxi-etila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila, estas pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila sendo 20 substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, hidróxi-alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, alquenila, alquinila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxi-carbonila, carbóxi, ciano, nitro, amino, amino-carbonila, N,N-dialquilannino-carbonila, fenila, benzila e furanila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um
composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila e piridinila, estas pirazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, hidróxi-alquila, halo, trifluoro-metila, alcóxi, alcóxicarbonila, nitro, amino, fenila e furanila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila e piridinila, estas pirazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, halo, trifluorometila, nitro, amino e fenila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila e piridinila, estas pirazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, halo e trifluorometila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila e piridinila, estas pirazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por alquila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas ou mais vezes por alquila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por alquila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por metila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um
composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída três vezes por alquila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída três vezes por alquila. Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas ou mais vezes por halo.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas ou mais vezes por trifluorometila.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas ou mais vezes por nitro.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas ou mais vezes por amino.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e halo.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e halo.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída três vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e halo.
Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e trifluorometila. Em outra forma de realização, o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e hidróxi-alquila.
Em outra forma de realização o derivado da invenção é um
composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e alcóxi-carbonila.
Em outra forma de realização o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e fenila.
Em outra forma de realização o derivado da invenção é um composto de fórmula Ia ou Ib, em que Het representa pirazolila substituída duas vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila e furanila.
Em outra forma de realização o derivado da invenção é um composto de Fórmula IIa, IIb, IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va, Vb, VIa ou VIb, em
2 3 4- 2 3
que um de R , R e R representa o hidrogênio; e os outros dois de R , R e R4, independentemente entre si, representam alquila, hidróxi-alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, alquenila, alquinila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxi-carbonila, carbóxi, ciano, nitro, amino, amino-carbonila, Ν,Ν-dialquil-amino-carbonila, fenila, benzil ou furanila.
Em outra forma de realização, um de R2, R3 e R4 representa o hidrogênio; e os outros dois de R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam alquila, hidróxi-alquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, alcóxi-carbonila, nitro, amino, fenil benzila ou furanila.
2 3 4
Em outra forma de realização um de R , R e R representa o hidrogênio; e os outros dois de R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam alquila, halo, trifluorometila, nitro ou amino.
Em outra forma de realização um de R2, R3 e R4 representa o hidrogênio; e os outros dois de R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam alquila, fenila ou furanila.
Em outra forma de realização um de R2, R3 e R4 representa o
hidrogênio; e os outros dois de R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam alquila.
Λ Λ Λ
Em outra forma de realização um de R , R e R representa o hidrogênio; e os outros dois de R2, R3 e R4, independentemente entre si, representam halo.
Em outra forma de realização da invenção alquila representa
Em outra forma de realização da invenção alquila representa
Em outra forma de realização da invenção halo representa
Em outra forma de realização da invenção halo representa
Em outra forma de realização o derivado da invenção é: (4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-9-metil-9H-purin
Cicloexil-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-7-metil-7H-purin-6-il]
(4-Cloro-fenil)- [2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-7-metil-7H-purin
(4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-etil-9H-purin-6- il]-amina; Benzo[1,3]dioxol-5-il-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-etil-9H-purin6-il]-amina;
6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil
metila.
etila.
15
flúor.
cloro.
20
6-il]-amina; amina;
6-il]-amina; 9H-purina; [2-(4-Cloro-3-metil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-clorofenil)-amina;
[2-(5-Cloro-3-metil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-
cloro-fenil)-amina;
Cicloexil-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9H-purin-6-il]-amina;
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-fluoro
fenil)-amina;
(4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-isobutil-9Hpurin-6-il]-amina;
(4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-(2-etóxi-etil)
9H-purin-6-il]- amina;
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina;
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il]-piridin-4- il-amina; (5-Cloro-piridin-2-il)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin6-il]-amina;
(6-Cloro-piridin-3 -il)- [2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9Hpurin-6-il]-amina;
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-nitro
fenil)-amina;
4- [2-(3,5 -Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-ilamino] benzonitrila; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-fenil-amina;
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il]-fenetil
amina;
(4-Bromo-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H
purin-6-il]-amina;
(4-Cloro-fenil)-[9-metil-2-(5-metil-3-trifluorometil-pirazol-1 il)-9H-purin-6-il]- amina;
(4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dietil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6- il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[9-metil-2-(3,4,5-trimetil-pirazol-l-il)-9H-purin-6- il]-amina;
[2-(4-Cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4- cloro-fenil)-amina;
(4-Cloro-fenil)-[9-metil-2-(5-metil-3-fenil-pirazol-l-il)-9Hpurin-6-il]-amina;
(4-Cloro-fenil)- [2-(3 -furan-2-il-5 -metil-pirazol-1 -il)-9-metil9H-purin-6-il] -amina;
etil éster do ácido l-[6-(4-Cloro-fenilamino)-9-metil-9Hpurin-2-il]-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico;
[2-(3,5-Bis-trifluorometil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]
(4-cloro-fenil)-amina;
N- [2-(3,5 -Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il] benzeno-1,4-diamina;
{2-[6-(4-Cloro-fenilamino)-9-metil-9H-purin-2-il]-5-metil-2Hpirazol-3-il}- metanol;
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9H-purin-6-il]-fenil-amina;
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-(2-metóxi-etil)-9H-purin-6-il]fenil-amina; ou um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Qualquer combinação de duas ou mais das formas de realização descritas aqui é considerada dentro do escopo da presente invenção.
Definição dos Substituintes
No contexto desta invenção halo representa flúor, cloro, bromo
ou iodo.
No contexto desta invenção um grupo alquila designa uma cadeia de hidrocarboneto univalente saturada, reta ou ramificada. A cadeia de hidrocarboneto preferivelmente contém de um a oito átomos de carbono (Ci_ ig.alquila), por exemplo, de um a seis átomos de carbono (Ci-6-alquila; alquila inferior), incluindo pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, hexila e isoexila. Em outra forma de realização, a alquila representa um grupo C1-4.
alquila, incluindo butila, isobutila, butila secundária e butila terciária. Em outra forma realização desta invenção alquila representa um grupo C1.3. alquila, que pode, particularmente, ser metila, etila, propila ou isopropila.
No contexto desta invenção um grupo alquenila designa uma cadeia de carbono contendo uma ou mais ligações duplas, incluindo di-enos, 10 tri-enos e poli-enos. Em outra forma de realização o grupo alquenila da invenção compreende de dois a oito átomos de carbono (C2-8-alquenila), por exemplo, de dois a seis átomos de carbono (C2^alquenila), incluindo pelo menos uma ligação dupla. Em outra forma de realização o grupo alquenila da invenção é etenila; 1- ou 2-propenila; 1-, 2- ou 3-butenila, ou 1,3-butenila; 1-, 15 2-, 3-, 4- ou 5-hexenila ou 1,3-hexenila, ou 1,3,5-hexenila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-octenila, ou 1,3-octenila ou 1,3,5-octenila ou 1,3,5,7-octenila.
No contexto desta invenção um grupo alquinila designa uma cadeia de carbono reta ou ramificada contendo uma ou mais ligações triplas, incluindo di-inas, tri-inas e poli-inas. Em outra forma de realização, o grupo 20 alquinila da invenção compreende de dois a oito átomos de carbono (C2-8- alquinila), por exemplo, de dois a seis átomos de carbono (C2^alquinila), incluindo pelo menos uma tripla ligação. Em outra forma de realização o grupo alquinila da invenção é etinila; 1- ou 2-propinila; 1-, 2- ou 3-butinila, ou 1,3-butadiinila; 1-, 2-, 3-, 4-pentinila ou 1,3-pentadiinila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 25 5-hexinila, ou 1,3-hexadiinila ou 1,3,5-hexatriinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5- ou 6- heptinila, ou 1,3-heptadiinila, ou 1,3,5-heptatriinila; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- octinila, ou 1,3-octodiinila, ou 1,3,5-octotriinila, ou 1,3,5,7-octotetrainila.
No contexto desta invenção um grupo hidróxi-alquila designa um grupo alquila como definido acima, este grupo hidróxi-alquila sendo substituído por um ou mais grupos hidróxi. Exemplos de grupos hidróxialquila da invenção incluem 2-hidróxi-etila, 3-hidróxi-propila, 4-hidróxibutila, 5-hidróxi-pentila e 6-hidróxi-hexila.
No contexto desta invenção um grupo cicloalquila designa um grupo alquila cíclico, preferivelmente contendo de três a dez átomos de carbono (C3_io.cicloalquila), por exemplo, de três a oito átomos de carbono (C3.8-CÍcloalquila), incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila; ou, por exemplo, de três a seis átomos de carbono (C3.6.cicloalquila), incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
No contexto desta invenção um grupo cicloalquil-alquila designa um grupo cicloalquila como definido acima, este grupo cicloalquila sendo substituído por um grupo alquila, como também definido acima. Exemplos de grupos cicloalquil-alquila da invenção incluem ciclopropilmetila e ciclopropiletila.
No contexto desta invenção um grupo alcóxi designa um grupo “alquil-O-”, em que a alquila é como definida acima. Exemplos de grupos alcóxi da invenção incluem metóxi e etóxi.
No contexto desta invenção um grupo alcóxi-alquila designa um grupo “alquil-O-alquila”, em que a alquila é como definida acima. Exemplos de grupos alcóxi-alquila da invenção incluem metóxi-metila, metóxi-etila, etóxi-metila e etóxi-etila.
No contexto desta invenção um grupo alcóxi-carbonila designa um grupo “alquil-O-CO”, em que a alquila é como definida acima. Exemplos de grupos alcóxi-carbonila da invenção incluem o grupo éster de metila, etila e propila.
No contexto desta invenção um grupo amino-carbonila designa um grupo “amino-CO”.
No contexto desta invenção um grupo N,N-dialquil-aminocarbonila designa um grupo amino-carbonila (terciário), dissubstituído por grupos alquila, como definido acima. Isômeros
Os derivados da presente invenção podem existir em diferentes formas estereoisoméricas, incluindo enantiômeros, diastereômeros, bem como isômeros geométricos (isômeros cis-trans). A invenção inclui todos tais isômeros e quaisquer suas misturas, incluindo as misturas racêmicas.
As formas racêmicas podem ser resolvidas em antípodas ópticos por métodos e técnicas bem conhecidos. Um modo de separar os sais diastereoméricos é usando-se um ácido opticamente ativo e liberando o composto de amina opticamente ativo tratando-o com uma base. Outro método para resolver racematos em antípodas ópticos é baseado em cromatografia em uma matriz ativa óptica. Os compostos racêmicos da presente invenção podem assim ser resolvidos em seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracional de sais de d- ou I- (tartaratos, mandelatos ou canforsulfonato), por exemplo.
Os compostos químicos da presente invenção podem também ser resolvidos pela formação de amidas diastereoméricas, pela reação dos compostos químicos da presente invenção com um ácido carboxílico opticamente ativo ativado, tal como aquele derivado de fenilalanina (+) ou (-), fenilglicina (+) ou (-), ácido canfânico (+) ou (-), ou pela formação de carbamatos diastereoméricos, reagindo-se o composto químico da presente invenção com um cloroformiato opticamente ativo ou similar.
Os métodos adicionais para a resolução dos isômeros ópticos são conhecidos na arte. Tais métodos incluem aqueles descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S em "Enantiomers, Racemates, and Resolutions"., John Wiley e Sons, New York (1981 ).
Além disso, alguns dos compostos químicos da invenção sendo oximas, podem assim existir em duas formas, sin- e anti-forma (formaZ e E-), dependendo do arranjo dos substituintes em tomo da ligação dupla C=N-. Um composto químico da presente invenção pode assim ser o sin- ou a anti-forma (forma-Z e E-), ou ele pode ser uma sua mistura.
Sais Farmaceuticamente Aceitáveis
Os derivados da invenção podem ser providos em qualquer forma adequada para a administração pretendida. As formas adequadas incluem sais farmaceuticamente aceitáveis e formas de pre- ou pró-droga do composto químico da invenção.
Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácido inorgânico e orgânico não10 tóxicos, tais como o cloridreto derivado de ácido clorídrico, o bromidreto derivado de ácido bromídrico, o nitrato derivado de ácido nítrico, o perclorato derivado de ácido perclórico, o fosfato derivado de ácido fosfórico, o sulfato derivado de ácido sulfurico, o formiato derivado de ácido fórmico, o acetato derivado de ácido acético, o aconato derivado de ácido aconítico, o ascorbato 15 derivado de ácido ascórbico, o benzeno-sulfonato derivado de ácido benzenossulfônico, o benzoato derivado de ácido benzóico, o cinamato derivado de ácido cinâmico, o citrato derivado de ácido cítrico, o embonato derivado de ácido embônico, o enantato derivado de ácido enântico, o fumarato derivado de ácido fumárico, o glutamato derivado de ácido 20 glutâmico, o glicolato derivado de ácido glicólico, o lactato derivado de ácido láctico, o maleato derivado de ácido maléico, o malonato derivado de ácido malônico, o mandelato derivado de ácido mandélico, o metanossulfonato derivado de ácido metano sulfônico, o etanossulfonato derivado de ácido etano sulfônico, o naftaleno-2-sulfonato derivado de ácido naftaleno-2- 25 sulfônico, o fitalato derivado de ácido ftálico, o salicilato derivado de ácido salicílico, o sorbato derivado de ácido sórbico, o estearato derivado de ácido esteárico, o succinato derivado de ácido succínico, o tartarato derivado de ácido tartárico, o tolueno-p-sulfonato derivado de ácido p-tolueno sulfônico, e similares. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na arte.
Outros ácidos, tais como ácido oxálico, que não podem ser considerados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser vantajosos na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de um derivado da invenção e seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
Os sais metálicos de um composto químico da invenção incluem sais de metal alcalino, tal como o sal de sódio de um composto químico da invenção contendo um grupo carbóxi.
No contexto desta invenção os “sais de ônio” de compostos contendo-N são também contemplados como sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de “sais de ônio” incluem os sais de alquil-ônio, os sais de cicloalquil-ônio e os sais de cicloalquilalquil-ônio.
O derivado da invenção pode ser fornecido nas formas dissolúveis ou indissolúveis, juntamente com um solvente farmaceuticamente 15 aceitável, tal como água, etanol e similares. As formas dissolúveis podem também incluir formas hidratadas, tais como o monoidrato, o diidrato, o hemiidrato, o triidrato, o tetraidrato e similares. Em geral, as formas dissolúveis são consideradas equivalentes às formas indissolúveis para fins desta invenção.
Métodos de Preparação
Os derivados da invenção podem ser preparados por métodos convencionais de síntese química, por exemplo, aqueles descritos nos exemplos de trabalho. Os materiais de partida, para os processos descritos no presente pedido são conhecidos ou podem ser prontamente preparados pelos 25 métodos convencionais, a partir de produtos químicos comercialmente disponíveis.
Os produtos finais das reações descritas aqui podem ser isolados por técnicas convencionais, por exemplo, por extração, cristalização, destilação, cromatografia, etc. Atividade Biológica
Os derivados da invenção foram submetidos a experimentos in vitro e constatados úteis como agentes de modulação do canal de potássio. Os compostos da invenção são capazes de seletivamente modular canais SKl, SK2 e/ou SK3.
Portanto, em outro aspecto, a invenção refere-se ao uso dos derivados da invenção para a manufatura de medicamentos, cujo medicamento pode ser útil para o tratamento ou alívio de uma doença ou um distúrbio associado com a atividade dos canais de potássio, por exemplo, canais SK, por exemplo, canais SK1, SK2 e/ou SK3.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio associado com a atividade dos canais de potássio, é uma doença respiratória, epilepsia, convulsões, ataques apopléticos, crises de abstinência, espasmos vasculares, espasmos arteriais coronários, distúrbios renais, doença de rim 15 policístico, espasmos de bexiga, bexiga superativa (OAB), incontinência urinária, obstrução de efluxo de bexiga, cistite intersticial (IC), disfunção erétil, disfunção gastrointestinal, diarréia secretória, isquemia, isquemia cerebral, doença cardíaca isquêmica, angina do peito, doença cardíaca coronária, autismo, ataxia, lesão cerebral traumática, doença de Parkinson, 20 distúrbio bipolar, psicose, esquizofrenia, ansiedade, depressão, mania, distúrbios de humor, demência, déficit de memória e atenção, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), dismenorréia, narcolepsia, doença de Reynaud, claudicação intermitente, síndrome de Sjogren, arritmia, hipertensão, distrofia muscular miotônica, espasticidade, xerostomia, diabete 25 tipo II, hiperinsulinemia, trabalho de parto prematuro, calvície, câncer, síndrome do intestino irritável (IBS), imunossupressão, enxaqueca ou dor, por exemplo, dor pélvica ou dor abdominal, ou sintomas de retirada causados pelo término de abuso de substâncias químicas, em particular, opióides, heroína, cocaína e morfina, benzodiazepinas e medicamentos semelhantes à benzodiazepina, e álcool.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio associado com a atividade dos canais de potássio é uma doença respiratória, incontinência urinária, disfunção erétil, ansiedade, epilepsia, psicose, esquizofrenia, esclerose lateral amiotrófica (ALS) ou dor.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio associado com a atividade dos canais de potássio é uma doença respiratória, em particular, asma, fibrose cística, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) ou rinorréia.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio
associado com a atividade dos canais de potássio é bexiga superativa, por exemplo, incontinência urinária.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio associado com a atividade dos canais de potássio é incontinência urinária.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio
associado com a atividade dos canais de potássio é epilepsia, ataques apopléticos, crises de abstinência ou convulsões.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio associado com a atividade dos canais de potássio é esquizofrenia.
Em outra forma de realização, a doença ou um distúrbio
associado com a atividade dos canais de potássio é dor.
Os compostos testados mostraram uma determinada atividade biológica, como descrito aqui na faixa micromolar e sub-micromolar, isto é, inferior ala acima de 100 μΜ, por exemplo, abaixo de 0,1 a
aproximadamente 10 μΜ.
Composições Farmacêuticas
Em ainda outro aspecto, a invenção provê novas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz dos derivados da invenção. Embora um derivado da invenção para uso em terapia possa ser administrado na forma de composto químico bruto, prefere-se introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente, na forma de um sal fisiologicamente aceitável em uma composição farmacêutica, juntamente com um ou mais adjuvantes, excipientes, veículos e/ou diluentes.
Em outra forma de realização, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo o derivado da invenção ou um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável, juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, portanto e, opcionalmente, outros ingredientes 10 terapêuticos e/ou profiláticos. O(s) veículo(s) deve(m) ser “aceitável(eis)”, no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não danoso ao seu recipiente.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser aquelas adequadas para administração oral, retal, bronquial, nasal, tópica (incluindo 15 bucal e sub-lingual), transdêrmica, vaginal ou parenteral (incluindo injeção cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intracerebral, intraocular ou infusão) ou aquelas em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo a administração de pós e líquido aerossol, ou por sistemas de liberação sustentada. Exemplos 20 adequados de sistemas de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos contendo o composto da invenção, cujas matrizes podem ser na forma de artigos conformados, por exemplo, películas ou microcápsulas.
Os derivados da invenção, juntamente com um adjuvante 25 convencional, veículo ou diluente, podem assim ser colocados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias. Tais formas incluem sólidos e, particularmente, tabletes, cápsulas enchidas, pós e formas de pelota, e líquidos, em particular, soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, elixires, e cápsulas enchidas com os mesmos, tudo para uso oral, supositórios para administração retal e soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais 5 formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada de ingrediente ativo comensurado com a pretendida faixa de dosagem diária a ser empregada.
O derivado da presente invenção pode ser administrado em uma ampla variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será óbvio para aqueles hábeis na arte que as seguintes formas de dosagem podem compreender, como o componente ativo, um composto químico da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto químico da invenção.
Para preparar composições farmacêuticas de um composto químico da presente invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis podem 15 ser sólidos ou líquidos. As preparações de forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsula, cápsulas em forma de selo, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservativos, agentes 20 desintegrantes de tablete ou um material encapsulante.
Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido.
Nos tabletes, o componente ativo é misturado com o veículo, tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e tabletes, preferivelmente, contém de cinco ou dez, a cerca de setenta por cento do composto ativo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metil-celulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. O termo “preparação” destina-se a incluir a formulação de composto ativo com material encapsulante como veículo provendo uma cápsula, em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo que 5 está assim em associação com ele. Similarmente, as cápsulas em forma de selo e pastilhas são incluídas. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, cápsulas em forma de selo e pastilhas podem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, uma cera de baixa fusão, tal 10 como uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente nela, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em convenientes moldes dimensionados, permitida esfriar e, desse modo, solidificar.
As composições adequadas para administração vaginal podem
ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo, além do ingrediente ativo, tais veículos como são conhecidos na arte serem apropriados.
As preparações líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietileno glicol.
O derivado de acordo com a presente invenção pode, assim, ser formulado para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por 25 exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apresentado na forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-enchidas, recipientes de infusão de pequeno volume ou de multi-doses com um preservativo adicionado. As composições podem tomar tais formas, como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio, estéril, antes do uso.
As soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados, quando desejado.
As suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser
feitas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio ou outros agentes de supensão bem conhecidos.
São também incluídas preparações de forma sólida que são 15 destinadas a ser convertidas, pouco antes do uso, em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Estas preparações podem conter, além do componente ativo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes e similares.
Para administração tópica na epiderme, o composto químico,
de acordo com a invenção, pode ser formulado como pomadas, cremes ou loções, ou como um emplasto transdêrmico. Pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa, com a adição de agentes espessantes e/ou de gelação adequados. As loções podem ser 25 formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes colorantes.
As composições adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e anti-séptico bucal compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.
Soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade
nasal por meios convencionais, por exemplo, com conta-gotas, pipeta ou spray. As composições podem ser fornecidas na forma de dose unitária ou multi-doses. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, isto pode ser conseguido pelo paciente administrando-se um volume apropriado, 10 predeterminado da solução ou suspensão. No caso de um spray, isto pode ser conseguido, por exemplo, por meio de uma bomba spray atomizante dosadora.
A administração no trato respiratório pode também ser conseguida por meio de uma formulação aerossol em que o ingrediente ativo 15 é fornecido em um pacote pressurizado com um propelente adequado, tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode, convenientemente, também conter um tensoativo, tal como lecitina. A dose de medicamento pode ser controlada por 20 provisão de uma válvula de medição.
Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser providos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada, tal como lactose, amido, derivados de amido, tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). 25 Convenientemente o veículo de pó formará um gel na cavidade nasal. A composição de pó pode ser apresentada na forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, por exemplo, gelatina ou pacotes de blísteres dos quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Nas composições destinadas para administração no trato respiratório, incluindo composições intranasais, o composto geralmente terá um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de 5 mícrons ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na arte, por exemplo, por micronização.
Quando desejado, podem ser empregadas composições
adaptadas para fornecer liberação sustentada do ingrediente ativo.
As preparações farmacêuticas são preferivelmente nas formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de 10 dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote contendo discretas quantidades de preparação, tais como tabletes, cápsulas e pós empacotados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, tablete, cápsula em forma de selo ou pastilha propriamente dita, ou pode ser o número apropriado de qualquer um destes na 15 forma de pacote.
Em uma forma de realização, a invenção provê tabletes ou cápsulas para administração oral.
Em outra forma de realização, a invenção provê líquidos para administração intravenosa e infusão contínua.
Outros detalhes sobre as técnicas para a formulação e
administração podem ser encontrados na última edição de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade de ingrediente ativo que melhora os sintomas ou condição. A eficácia e 25 toxicidade terapêuticas, por exemplo, ED50 e LD50, podem ser determinadas por procedimentos farmacológicos padrão em culturas celulares ou animais experimentais. A relação de dose entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expresso pela relação LD50/ED50. As composições farmacêuticas que exibem grandes índices terapêuticos são preferidas.
A dose administrada deve, naturalmente, ser cuidadosamente ajustada à idade, peso e condição do indivíduo sendo tratado, bem como à via de administração, forma e regime de dosagem, e o resultado desejado e a exata dosagem devem, naturalmente, ser determinados pelo médico.
A dosagem real depende da natureza e severidade da doença sendo tratada e a via de administração e está dentro da discrição do médico e pode variar pela titulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção, para produzir o efeito terapêutico desejado. Entretanto, é 10 atualmente contemplado que composições farmacêuticas contendo cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de ingrediente ativo por dose individual, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 100 mg, por exemplo, cerca de 1 a cerca de 10 mg, são adequadas para tratamentos terapêuticos.
O ingrediente ativo pode ser administrado em uma ou várias 15 doses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certos exemplos, ser obtido em uma dosagem tão baixa quanto 0,1 μg/kg i.v. e 1 μg/kg p.o. O limite superior da faixa de dosagem é atualmente considerado ser de aproximadamente 10 mg/kg i.v. e 100 mg/kg p.o. Outras faixas são de aproximadamente 0,1 μg/kg a cerca de 10 mg/kg/dia i.v., e de cerca de 1 20 μg/kg a cerca de 100 mg/kg/dia p.o.
Métodos de Terapia
Em outro aspecto a invenção provê um método para a prevenção, tratamento ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou 25 condição é responsivo à modulação dos canais de potássio, em particular, canais SK, e cujo método compreende administrar a tal corpo de animal vivo, incluindo um humano, em necessidade dela, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado da invenção.
As indicações contempladas de acordo com a invenção são aquelas relatadas acima. r
E atualmente contemplado que as faixas de dosagem adequadas são de 0,1 a 1000 miligramas diariamente, 10-500 miligramas diariamente ou 3 Or 100 miligramas diariamente, dependente, como usual, do exato modo de administração, forma em que é administrada, a indicação para que a administração é dirigida, o indivíduo envolvido e o peso do corpo do indivíduo envolvido, e ainda a preferência e experiência do médico ou veterinário encarregado.
Um resultado satisfatório pode, em certos exemplos, ser obtido em uma dosagem tão baixa quanto 0,005 mg/kg i.v. e 0,01 mg/kg p.o. O limite superior da faixa de dosagem é de cerca de 10 mg/kg i.v. e 100 mg/kg p.o. Outras faixas são de cerca de 0,001 a cerca de 1 mg/kg i.v. e de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg p.o.
EXEMPLOS
A invenção é ainda ilustrada com referência aos seguintes exemplos, que não se destinam a ser de forma alguma limitantes do escopo da invenção como reivindicada.
Exemplo 1
2,6-Dicloro-9-metil-9H-purina e 2.6-Dicloro-7-metil-7H-purina
Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,53 g, 63,5 mmol) foi adicionado em uma solução esfriada por gelo de 2,6-dicloropurina (10,0 g, 52,9 mmol) em tetraidrofurano (75 mL) e a mistura foi agitada por 30 min. Iodeto de metila (3,29 mL, 52,9 mmol) foi adicionado em gotas e a mistura de
r
reação foi agitada durante a noite. Agua foi adicionada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. Diclorometano foi adicionado e o material não dissolvido foi coletado por filtração. O composto cristalino resultou em 2,6-dicloro-7-metil-7H-purina (1,19 g, 11 %). O filtrado foi concentrado in vacuo e purificado por cromatografia flash (acetato de etila/heptano), para fornecer 2,6-dicloro-9- metil-9H-purina (3,0 g, 28 %).
2,6-Dicloro-9-etil-9H-purina e 2,6-Dicloro-7-etil-7H-purina
Foram preparados de acordo com o Exemplo 1, utilizando-se iodeto de etila em vez de iodeto de metila.
9-Benzil-2,6-dicloro-9H-purina e 7-Benzil-2,6-dicloro-7H-purina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 1, usando-se 1- bromo-2-metilpropano em vez de iodeto de metila. Neste caso somente um isômero foi isolado.
2,6-Dicloro-9-f2-etóxi-etir)-9H-purina
10
Foram preparados de acordo com o Exemplo 1, usando-se brometo de benzila em vez de iodeto de metila.
2,6-Dicloro-9-isobutil-9H-purina
Cl Foi preparado de acordo com o Exemplo 1 usando-se etiléter de 2-bromoetila em vez de iodeto de metila. Neste caso somente um isômero foi isolado.
Exemplo 2
N-(4-Cloro-feniD-formamida
o
Cl
4-Cloroanilina (15 g, 117 mmol) e ácido fórmico (25 mL, 663 mmol) foram aquecidos ao refluxo por 2 horas. A mistura foi concentrada in vacuo. Carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado foi adicionado e a fase aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo, para fornecer N-(4-cloro-fenil)-formamida (17,6 g, 97%) como um composto cristalino cinza.
N-Benzo Γ1,31 dioxol-5 -il-formamida
o
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 3,4- (metilenodióxi)anilina e ácido fórmico. N-(4-Fluoro-fenil)-formamida
ο
X
ΗΝ^Ή
F
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 4-fluoroanilina e
ácido fórmico.
N-f4-Trifluorometil-feniiyformamida
o
X
HN H
F'
F' "F
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 4-
(trifluorometil)anilina e ácido fórmico.
N-Piridin-4-il-formamida
o
X
HN H
N
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 4-aminopiridina e ácido fórmico.
N-(5-Cloro-piridin-2-il Vformamida
o
X
HN H N
Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 2-amino-5- cloropiridina e ácido fórmico. N-f 6-Cloro-piridin-3 -il Vformamida
o
X
HN H
^N Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 5-amino-2- cloropiridina e ácido fórmico.
N-f4-Nitro-fenil Vformamida
o
X
HN H
NO2
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 4-nitroanilina e
ácido fórmico.
N-(4-Ciano-fenilVformamida
o
X
HN H
CN
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 4-cianoanilina e
ácido fórmico.
N-Fenil-formamida
o
X
HN H
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de anilina e ácido
fórmico. N-f4-Bromo-feniO-acetamida
ο
Br
Foi preparado de acordo com o Exemplo 2 de 4-bromoanilina e ácido fórmico.
Exemplo 3
(2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina
dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 mL). Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 240 mg, 5,91 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada por 30 min. 2,6-Dicloro-9-metil-9H-purina (1,0 g, 4,93 mmol) foi adicionada e a
ambiente e vertida em água. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado, para fornecer (2-cloro-9-metil-9H-purin6-il)-(4-cloro-fenil)-amina (1,2 g, 4,08 mmol, 83 %). (2-Cloro-9-etil-9H-purin-6-il)-f4-cloro-fenil)-amina
N-(4-Cloro-fenil)-formamida (766 mg, 4,93 mmol) foi
mistura de reação foi aquecida a 80 0C por 2 horas, esfriada à temperatura
15
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-clorofenil)-formamida e 2,6-dicloro-9-etil-9H-purina. f2-Cloro-9-isobutil-9H-purin-6-ilVf4-cloro-feniO-amina
Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-clorofenil)-formamida e 2,6-dicloro-9-isobutil-9H-purina. r2-Cloro-9-(,2-etóxietilV9H-purin-6-ill-(,4-cloro-fenilVamina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-cloro
fenil)-formamida e 2,6-dicloro-9-(2-etoxi-etil)-9H-purina. (,2-Cloro-7-metil-7H-purin-6-ilVr4-cloro-fenilVamina
Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-clorofenil)-formamida e 2,6-dicloro-7-metil-7H-purina.
Benzof 1 31dioxol-5-il-(2-cloro-9-etil-9H-purin-6-iO-amina Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de Nbenzo[l,3]dioxol-5-il-formamida e 2,6-dicloro-9-etil-9H-purina. 2-Cloro-6-(4-cloro-fenilsulfanil)-9-metil-9H-purina
Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de 4- clorobenzenotiol e 2,6-dicloro-9-etil-9H-purina.
( 2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-il Vf 4-fluoro-fenil Vamina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-fluorofenil)-formamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina. ('2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-ilV(,4-trifluorometil-fenil)-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4- trifluorometil-fenil)-formamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina. ('2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-ilVpiridin-4-il-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-piridin-4-ilformamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina. (2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-il)-(5-cloro-piridin-2-il)-amina
Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(5-cloropiridin-2-il)-formamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina. (2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-in-(6-cloro-piridin-3-ilVamina
Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(6-cloropiridin-3-il)-formamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina.
(2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-ilVC 4-nitro-fenil)-amina Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-nitrofenil)-formamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina. 4-(2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-ilamino Vbenzonitrila
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-cianofenil)-formamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina. f2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-ilVfenil-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-fenilformamida e 2,6- dicloro-9-metil-9H-purina. (4-Bromo-fenilV(2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il Vamina
Br
Foi preparado de acordo com o Exemplo 3 de N-(4-bromo
fenil)-acetamida e 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina.
f9-Benzil-2-cloro-9H-purin-6-ilV(4-cloro-fenilVamina e (7-benzil-2-cloro7H-purin-6-il)-f4-cloro-fenil)-amina Uma mistura de (9-benzil-2-cloro-9H-purin-6-il)-(4-clorofenil)-amina e (7-benzil-2-cloro-7H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina foi preparada de acordo com o Exemplo 3 de uma mistura de 9-benzil-2,6- dicloro-9H-purina e 7-benzil-2,6-dicloro-7H-purina e N-(4-cloro-fenil)formamida.
Exemplo 4
(2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-ilVcicloexil-amina
2,6-Dicloro-9-metil-9H-purina (1,40 g, 6,93 mmol) foi adicionada em aceto-nitrila (25 mL). Trietilamina (4,81 mL, 34,5 mmol) e cicloexilamina (0,79 mL, 6,90 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada a 50 0C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada à
r
temperatura ambiente e concentrada in vacuo. Agua foi adicionada, seguido por extração com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo, para fornecer (2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il)-cicloexil-amina (1,5 g, 82 %) como um composto cristalino.
(2-Cloro-7-metil-7H-purin-6-il>cicloexil-amina Foi preparado de acordo com o Exemplo 4 de 7-metil-2,6- dicloro-7H-purina e cicloexilamina. (2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-il)-fenetil-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 4 de 9-metil-2,6- dicloro-9H-purina e fenetilamina.
Exemplo 5
f2-Cloro-9H-purin-6-il)-cicloexil-amina
2,6-Dicloropurina (2,5 g, 13,23 mmol) e cicloexilamina (1,51 mL, 13,2 mmol) foram dissolvidas em acetonitrila (25 mL) e aquecidas a 50 0C por 5 dias. O precipitado branco foi coletado por filtração e usado sem outra purificação.
Exemplo 6
(4-Cloro-fenil)-r2-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilV9-metil-9H-purin-6-ill-amina (Composto 6.1) Hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 160 mg, 4,1 mmol) foi adicionado a 3,5-dimetilpirazol (320 mg, 3,4 mmol) dissolvido em N,Ndimetilformamida (10 mL) e a mistura foi agitada por 30 min. (2-Cloro-9- metil-9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina (1,0 g, 3,40 mmol) foi adicionada e 5 a mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 4 dias, esfriada e vertida em água. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metano/amônia), para fornecer (4-cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil10 pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-amina (160 mg, 13%) como um composto cristalino amarelo.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 354,1227 Da. Cale.
354,123396 Da, dev. -2 ppm.
(4-Cloro-fenilV Γ2-Γ3,5 -dimetil-pirazol-1 -ilV9-metil-9H-purin-6-ill -amina, sal de ácido sulfurico
(4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin6-il]-amina (10,0 g, 28,3 mmol) foi dissolvida em etanol (200 mL). Ácido sulfurico (1,7 mL, 31 mmol) foi adicionado em gotas. Os cristais brancos resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secados, para 20 fornecer (4-cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il]amina, sal de ácido sulfurico (11,1 g, 87 %) como um composto cristalino branco. Mp. 218 0C.
(4-Cloro-feni0-r2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-metiI-9H-purin-6-il1-amina, sal de ácido clorídrico (4-Cloro-fenil)- [2-(3,5 -dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin6-il]-amina (1,4 g, 4,0 mmol) foi dissolvida em etanol (25 mL). Ácido clorídrico concentrado (0,4 mL, 4,3 mmol) foi adicionado em gotas. Os cristais brancos resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secados, para fornecer (4-cloro-fenil)-[2-(3,5- dimetil-pirazol-l-il)-9-metil9H-purin-6-il]-amina, sal de ácido clorídrico (1,3 g, 84 %) como um composto cristalino branco.
^-Cloro-fenilVΓ2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-ill-amina, sal de ácido bromídrico
(4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin
r
6-il]-amma (500 mg, 1,4 mmol) foi dissolvida em etanol (10 mL). Acido bromídrico concentrado (0,12 mL, 1,6 mmol) foi adicionado em gotas. Os cristais brancos resultantes foram coletados por filtração, lavados com etanol e secados para fornecer (4-cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil9H-purin-6-il]-amina, sal de ácido bromídrico (510 mg, 83 %) como um composto cristalino branco. Mp, 235 0C.
Cicloexil-r2-('3,5-dimetil-pirazol-l-il)-7-metil-7H-purin-6-ill-amina (Composto 6.2)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 6 de (2-cloro-7-metil7H-purin-6-il)-cicloexil-amina e 3,5-dimetilpirazol.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 326,2081 Da. Cale. 326,209318 Da. Dev. -3,7 ppm.
(4-Cloro-feniD- Γ2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-7-metil-7H-purin-6-ill -amina (Composto 6.3) Foi preparado de acordo com o Exemplo 6 de (2-cloro-7-metil7H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina e 3,5-dimetilpirazol.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 354,1226 Da. Cale.
354,123396 Da, dev. -2,2 ppm.
(4-Cloro-fenil)-r2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-etil-9H-purin-6-ill-amina (Composto 6.4)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 6 de (2-cloro-9-etil9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina e 3,5-dimetilpirazol.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 368,1399 Da. Cale. 368,139046 Da, dev. 2,3 ppm.
BenzoT 1,31dioxol-5-il-f2-f3,5-dimetil-pirazol-1-il)-9-etil-9H-purin-6-il]amina (Composto 6.5)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 6 de benzo[l ,3]dioxol-5-il-(2-cloro-9-etil-9H-purin-6-il)-amina e 3,5- dimetilpirazol. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 378,1679 Da. Cale. 378,167848 Da, dev. 0,1 ppm.
6-(4-Cloro-fenilsulfanil>2-(3,5-dimetil-pirazol- l-ilV9-metil-9H-purina (Composto 6.6)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 6 de 2-cloro-6-(4- cloro-fenil-sulfanil)-9-metil-9H-purina e 3,5-dimetilpirazol.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 371,0863 Da. Cale. 371,084568 Da, dev. 4,7 ppm.
r2-(4-Cloro-3-metil-pirazol-l-ilV9-metil-9H-purin-6-il]-(,4-cloro-fenil)-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 6 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina e 4-cloro-3-metil-lH-pirazol. LC-ESIHRMS de [M+H]+ apresenta 374,0692 Da. Cale. 374,068774 Da, dev. 1,1 ppm.
[2-(5-Cloro-3-metil-pirazol-l-ilV9-metil-9H-purin-6-il1-(4-cloro-fenil)-amina (Composto 6.8) Foi preparado de acordo com o Exemplo 6 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina e 5-cloro-3-metil-lH-pirazol. LC-ESIHRMS de [M+H]+ apresenta 374,0699 Da. Cale. 374,068774 Da, dev. 3 ppm. Exemplo 7
Cicloexil-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-ilV9H-purin-6-ill-amina (Composto 7.1 )
(2-Cloro-9H-purin-6-il)-cicloexil-amina (1,0 g, 3,47 mmol), 3,5-dimetil-pirazol (834 mg, 8,68 mmol) e acetonitrila (10 mL) foram misturados em um frasco selado e aquecidos em um forno de microondas a 200 0C por 50 min. Água foi adicionada e o precipitado foi coletado por 10 filtração. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol) para fornecer cicloexil-[2-(3,5-dimetil-pirazol- 1-il)9H-purin- 6-il]-amina (210 mg, 19%) como um pó branco.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 312,192 Da. Cale. 312,193668 Da, dev. -5,3 ppm.
Exemplo 8
(4-Cloro-fenil)-(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina (2-Cloro-9-metil-9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina (3,58 g, 12,1 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (50 mL). Monoidrato de hidrazina (26 mL, 536 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. No dia seguinte água foi adicionada e o 5 sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e secado, para fornecer (4-cloro-fenil)-(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina (3,16 g, 90%) como um composto cristalino branco. (4-Cloro-fenil)-(2-hidrazino-9-isobutil-9H-purin-6-il)-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9- isobutil-9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina e monoidrato de hidrazina. (4-Cloro-fenilVr9-(2-etóxi-etilV2-hidrazino-9H-purin-6-ill-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de [2-cloro-9-(2- etóxi-etil)-9H-purin-6-il]-(4-cloro-fenil)-amina e monoidrato de hidrazina. (4-Fluoro-fenil)-f2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-iO-amina Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-(4-fluoro-fenil)-amina e monoidrato de hidrazina. f2-Hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-f4-trifluorometil-fenil)-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina e monoidrato de hidrazina. (2-Hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-piridin-4-il-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-piridin-4-il-amina e monoidrato de hidrazina. (,5-Cloro-piridin-2-il)-(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-ilVamina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil
9H-purin-6-il)-(5-cloro-piridin-2-il)-amina e monoidrato de hidrazina. (6-Cloro-piridin-32-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-in-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-(6-cloro-piridin-3-il)-amina e monoidrato de hidrazina. (2-Hidrazino-9-metil-9H-purin-6-ilVÍ4-nitro-fenil)-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-(4-nitro-fenil)-amina e monoidrato de hidrazina. 4-('2-Hidrazino-9-metil-9H-purin-6-ilamino Vbenzonitrila
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de 4-(2-cloro-9- metil-9H-purin-6-ilamino)-benzonitrila e monoidrato de hidrazina.
f2-Hidrazino-9-metil-9H-purin-6-iO-fenil-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)- fenil-amina e monoidrato de hidrazina. (2-Hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-fenetil-amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (2-cloro-9-metil9H-purin-6-il)-fenetil-amina e monoidrato de hidrazina.
(4-Bromo-feniiyf2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il>amina
Foi preparado de acordo com o Exemplo 8 de (4-bromo-fenil)(2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e monoidrato de hidrazina. (9-Benzil-2-hidrazino-9H-purin-6-ilW4-cloro-fenil)-amina e (7-benzil-2- hidrazino^H-purin-ó-ilV^-cloro-feniO-amina
Uma mistura de (9-benzil-2-hidrazino-9H-purin-6-il)-(4-clorofenil)-amina e (7-benzil-2-hidrazino-7H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina foi preparada de acordo com o Exemplo 8 de uma mistura de (9-benzil-2-cloro9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina, (7-benzil-2-cloro-7H-purin-6-il)-(4- cloro-fenil)-amina e monoidrato de hidrazina.
Exemplo 9 [2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-ill -(4-fluoro-fenilV amina f Composto 9.1 )
(4-Fluoro-fenil)-(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina (900 mg, 3,29 mmol) e 2,4-pentanodiona (0,47 mL, 4,16 mmol) em etanol (25 5 mL) foram aquecidos ao refluxo por 20 min. Água foi adicionada e o composto cristalino branco foi coletado por filtração, lavado com água e secado, para fornecer [2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9- metil-9H-purin-6-il]-(4- fluoro-fenil)-amina (1,1 g, 100 %).
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 338,1526 Da. Cale.
338,152946 Da, dev. -1 ppm.
(4-Cloro-fenil>r2-('3,5-dimetil-pirazol-l-il>9-isobutil-9H-purin-6-il1-amina (Composto 9.2)
9H-purin-6-il1-amina (Composto 9.3)
•pirazol Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)[9-(2-etóxi-etil)-2-hidrazino-9H-purin-6-il]-amina e 2,4-pentanodiona.
Γ2-Γ3,5 ■-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il1 -(4-tri fluorometi 1-feni 1 )amina (Composto 9.4)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (2-hidrazino-9-
metil-9H-purin-6-il)-(4-trifluorometil-fenil)-amina e 2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 388,1517 Da. Cale. 388,149752 Da, dev. 5 ppm.
Γ 2-( 3,5-Dimetil-pirazol-1 -ilV9-metil-9H-purin-6-ill-piridin-4-il-amina (Composto 9.5)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (2-hidrazino-9-
metil-9H-purin-6- il)-piridin-4-il-amina e 2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 321,1592 Da. Cale. 321,157617 Da, dev. 4,9 ppm. f5-Cloro-piridin-2-iO-r2-n.5-dimetil-pirazol-l-ilV9-metil-9H-purin-6-iriamina (Composto 9.6)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (5-cloro-piridin
2-il)-(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 355,1204 Da. Cale.
355,118645 Da, dev. 4,9 ppm.
(6-Cloro-piridin-3-ΪΠ-Γ2-Γ3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il] amina (Composto 9.7)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (6-cloro-piridin
3-il)-(2-hidrazmo-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 355,1179 Da. Cale.
355,118645 Da, dev. -2,1 ppm.
r2-(3.5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purín-6-ill-(4-nitrofenil)-amina (Composto 9.8) Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (2-hidrazino-9- metil-9H-purin-6-il)-(4-nitro-fenil)-amina e 2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 365,1461 Da. Cale. 365,147447 Da, dev. -3,7 ppm.
442-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purm-6-ilamino1-benzonitrila (Composto 9.9)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de 4-(2-hidrazino9-metil-9H-purin-6-ilamino)-benzonitrila e 2,4-pentanodiona. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 345,1593 Da. Cale. 345,157617 Da, dev. 4,9 ppm.
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il1-fenil-amina (Composto 9.10)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (2-hidrazino-9-
metil-9H-purin-6-il)-fenil-amina e 2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 320,1629 Da. Cale. 320,162368 Da, dev. 1,7 ppm.
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-fenetil-amina (Composto 9.11 )
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (2-hidrazino-9- metil-9H-purin-6-il)-fenetil-amina e 2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 348,1941 Da. Cale. 348,193668 Da, dev. 1,2 ppm.
(4-Bromo-fenil)- [2-(3,5 -dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il1 -amina (Composto 9.12)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-bromo-fenil)
(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 2,4-pentanodiona.
(4-Cloro-fenil V Γ 9-metil-2-( 5 -metil-3 -trifluorometil-pirazol-1 -il)-9H-purin-6- il]-amina (Composto 9.13)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 1,1,1 -trifluoro-2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 408,0948 Da. Cale. 408,09513 Da, dev. -0,8 ppm.
(4-Cloro-fenil)-r2-(3,5-dietil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-amina (Composto 9.14)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 3,5-heptanodiona. LC-ESIHRMS de [M+H]+ apresenta 382,1542 Da. Cale. 382,154696 Da, dev. -1,3 ppm.
(4-Cloro-feniQ-r9-metil-2-('3 A5-trimetil-pirazol-l-iP-9H-purin-6-il]-amina (Composto 9.15)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 3-metil-2,4-pentanodiona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 368,1389 Da. Cale. 368,139046 Da, dev. -0,4 ppm.
[ 2-(4-Cloro-3,5 -dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il1 -(4-cloro-fenil)amina (Composto 9.16) Cl
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 3-cloroacetilacetona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 388,0852 Da. Cale. 388,084424 Da, dev. 2 ppm.
(4-Cloro-fenil)- Γ 9-metil-2-( 5 -metil-3 -fenil-pirazol-1 -il)-9H
purin-6-ill-amina (Composto 9.17)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e benzoilacetona.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 416,1393 Da. Cale. 416,139046 Da, dev. 0,6 ppm.
(4-Cloro-fenil)-[2-(3-furan-2-il-5-metil-pirazol-l-il)-9-metil9H-purin-6-il]-amina (Composto 9.18)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e 1 -(2-furil)-1,3-butanodiona LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 406,1169 Da. Cale. 406,118311 Da, dev. -3,5 ppm.
Etil éster do ácido l-r6-(4-Cloro-fenilamino)-9-metil-9H
purin-2-il]-5-metil-lH-pirazol-3-carboxílico TComposto 9.19)
Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e acetopiruvato de etila.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 412,1308 Da. Cale. 412,128876 Da, dev. 4,7 ppm.
r9-Benzil-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-iD-9H-purin-6-il1-(4-clorofeniP-amina e r7-benzÍl-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-iP-7H-purin-6-iH-(4-clorofeniP-amina
Uma mistura de [9-benzil-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9Hpurin-6-il]-(4-cloro-fenil)-amina e [7-benzil-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-7H
purin-6-il]-(4-cloro-fenil)-amina foi preparada de acordo com o Exemplo 9 de (9-benzil-2-hidrazino-9H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina, (7-benzil-2- hidrazino-7H-purin-6-il)-(4-cloro-fenil)-amina e 2,4-pentanodiona.
3-|[6-('4-Cloro-fenilamino)-9-metil-9H-purin-2-illhidrazono} -1,1,1,4,4,4- hexafluoro-butan-2-ona Foi preparado de acordo com o Exemplo 9 de (4-cloro-fenil)(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina e hexafluoroacetilacetona. Exemplo 10
Γ 2-(3,5-Bis-trifluorometil-pirazol-1 -ilV9-metil-9H-purin-6-ill(4-cloro-fenil)-amina (Composto 10.1 )
Pequenos pedaços de sódio (200 mg 8,7 mmol) foram adicionados ao metanol (40 mL) e agitados por 30 min. 3-{[6-(4-clorofenilamino)-9-metil-9H-purin-2-il]-hidrazono}-1,1,1,4,4,4-hexafluoro-butan2-ona (1,3 g, 2,7 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi aquecida ao 10 refluxo durante a noite. Sob esfriamento um sólido branco precipitou. Os cristais foram coletados por filtração e recristalizados de metanol, para fornecer [2-(3,5-bis-trifluorometil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4- cloro-fenil)-amina (460 mg, 37%) como cristais brancos.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 462,0668 Da. Cale. 462,066864 Da, dev. -0,1 ppm.
Exemplo 11
N-[2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il1- benzeno-1,4-diamina (Composto 11.1) [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-nitro
fenil)-amina (2,89 g, 7,93 mmol) foi dissolvida em metanol (50 mL) e diclorometano (50 mL). Paládio sobre carvão (5%, 600 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 24 horas.
A filtração através de celite, seguida por concentração in vacuo, forneceu N[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-benzeno-l,4-diamina (2,6 g, 98 %) como uma espuma amarela.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 335,1733 Da. Cale. 335,173267 Da, dev. 0,1 ppm.
Exemplo 12
(4-Cloro-feniD- { 9-metil-2- Γ 3-metil-5-(tetraidro-piran-2- iloximetiQ-pirazol-1 -il1-9H-purin-6-il)-amina
2H-pirano (636 mL, 4,52 mmol) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 mL) e esfriado a -78 0C. n-Butilítio (2,5 M em hexanos, 2,03 mL, 5,06 mmol) foi adicionado em gotas. Cloreto de zinco, (629 mg, 4,51 mmol) dissolvido em tetraidrofurano (5 mL), foi adicionado em gotas e a mistura de reação foi
Sob uma atmosfera de nitrogênio, tetraidro-2-(2-propinilóxi)permitida aquecer a O 0C. Cloreto de acetila (0,35 mL, 4,93 mmol) foi adicionado, seguido por aquecimento a 40 0C por 45 min. A reação foi extinta com cloreto de amônio aquoso saturado. Acetato de etila foi adicionado e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com cloreto de amônio aquoso saturado (2 x) e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo, para fornecer 4-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-but-3-in-2-on como o produto bruto.
4-(Tetraidro-piran-2-ilóxi)-but-3-in-2-on (824 mg, 4,5 mmol) e (4-cloro-fenil)-(2-hidrazino-9-metil-9H-purin-6-il)-amina (1,5 g, 5,2 mmol) foram dissolvidos em etanol (30 mL) e aquecidos ao refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (diclorometano/metanol/amônia), para fornecer (4- cloro-fenil)- {9-metil-2- [3 -metil-5 -(tetraidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1 -il] 9H-purin-6-il}-amina (240 mg, 12%) como uma espuma amarela.
Exemplo 13
(2-r6-f4-Cloro-fenilamino)-9-metil-9H-purin-2-il1-5-metil-2Hpirazol-3-ill-metanol (Composto 13.1)
(4-Cloro-fenil)- { 9-metil-2- [3 -metil-5 -(tetraidro-piran-2- iloximetil)-pirazol-l-il]-9H-purin-6-il}-amina (240 mg, 0,53 mmol) foi dissolvida em metanol (30 mL). Monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (90 mg, 0,48 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo por 24 horas. Sob esfriamento, foi formado um composto cristalino branco. Os cristais foram agitados com carbonato de potássio (2 M), coletados por filtração, lavados com água e secados, para fornecer {2-[6-(4-cloro-fenilamino)-9-metil-9H-purin-2-il]-5-metil-2H-pirazol-3-il}-metanol (60 mg, 31 %).
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 370,1176 Da. Cale.
370,118311 Da, dev. -1,9 ppm.
Exemplo 14
Γ 2-Γ3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9H-purin-6-ill-fenil-amina (Composto 14.1)
Amônia (75 mL) foi condensada em um frasco de reação equipado com um agitador mecânico e esfriada em um banho de gelo seco de acetona. Uma mistura de [9-benzil-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9H-purin-6-il](4-cloro-fenil)-amina e [7-benzil-2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-7H-purin-6-il](4-cloro-fenil)-amina (1,5 g, 3,49 mmol) foi adicionada. Sob vigorosa agitação, pequenos pedaços de sódio (2 equiv) foram adicionados. Quando a adição foi completada a mistura de reação tomou-se azul escuro. A mistura foi agitada por 2 minutos, seguidos por cuidadosa adição de cloreto de amônio. A mistura de reação foi permitida aquecer a temperatura ambiente.
r
Agua e uma pequena quantidade de ácido clorídrico concentrado foram adicionados. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e éter e secado, para fornecer [2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-9H-purin-6-il]-fenilamina (590 mg, 50 %) como um sólido branco.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 306,1478 Da. Cale. 306,146718 Da, dev. 3,5 ppm.
Exemplo 15 Γ2-Γ3,5 -Dimetil-pirazol-1 -iO-9-(2-metóxi-etil)-9H-purin-6-il] fenil-amina (Composto 15.1 )
[2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9H-purin-6-il]-fenil-amina (300 mg, 0,88 mmol), 2-bromoetilmetiléter (0,12 mL, 1,32 mmol), carbonato de 5 potássio (121 mg, 0,88 mmol) e acetonitrila foram misturados e aquecidos em um forno de microondas a 120 0C por 40 min. Água foi adicionada resultando em um precipitado branco. O produto bruto foi purificado por LCMS preparativa, para fornecer [2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-(2-metóxi-etil)-9Hpurin-6-il]-fenil-amina (27 mg, 9%) como um composto cristalino branco.
LC-ESI-HRMS de [M+H]+ apresenta 364,1899 Da. Cale.
364,188583 Da, dev. 3,6 ppm.
Exemplo 16 Atividade Biológica
Este exemplo abaixo demonstra a atividade biológica dos
compostos da invenção. A corrente iônica através dos canais de K+ ativados
2+
por ca de pequena condutância (canais SK, subtipo 3) é registrada utilizando-se a configuração de célula total da técnica de prender em placa, de uma clássica instalação de prender em placa, utilizando-se células de cultura de tecido HEK293 expressando canais hSK3, como descrito, por exemplo, no
WO 2006/100212.
O valor de SCioo determinado é definido como a Concentração de Estimulação necessária para aumentar a linha de referência corrente de 100 %. Os valores de SCioo abaixo são uma indicação das propriedades de ativação de SK3 dos compostos da invenção. Composto O SCioo (μΜ) 6,1 0,02 6,4 0,01 9,1 0,05 9,7 0,4 9,8 0,2 9,11 0,2 9,14 _j 0,6 9,16 0,02 9,18 1,0 13,1 0,2 14,1 0,2 15,1 0,4

Claims (12)

1. Derivado de purinila, caracterizado pelo fato de ser de Fórmula Ia ou Ib <formula>formula see original document page 68</formula> um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que n é 0, 1, 2 ou 3; X representa O, S ou NR’, em que R’ representa hidrogênio, alquila, cicloalquila, fenila ou benzila; Y representa alquila, cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila; estas alquila, cicloalquila, fenila, benzo [1,3 Jdioxolila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro e amino; R1 representa hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila; e Het representa um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila, estas pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, hidróxi-alquila, cicloalquila, cicloalquil-alquila, alquenila, alquinila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxi-carbonila, carbóxi, ciano, nitro, amino, amino-carbonila, N,N-diaquilamino-carbonila, fenila, benzila e furanila.
2. Derivado de purinila de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de n ser 0, 1 ou 2.
3. Derivado de purinila de acordo com uma das reivindicações 1-2, caracterizado pelo fato de X representar O, S ou NR’; em que R’ representa hidrogênio ou alquila.
4. Derivado de purinila de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de Y representar cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila ou piridila; estas cicloalquila, fenila, benzo[l,3]dioxolila e piridila sendo opcionalmente substituídas por um substituinte selecionado do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro e amino.
5. Derivado de purinila de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de R1 representar hidrogênio, alquila ou alcóxi-alquila.
6. Derivado de purinila de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de Het representar um grupo heterocíclico selecionado de pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila, estas pirazolila, imidazolila, indazolila, benzimidazolila e piridinila sendo substituídas duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, hidróxi-alquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxi-carbonila, ciano, nitro, amino, fenila e benzila.
7. Derivado de purinila de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de Het representar pirazolila, que é substituída duas ou mais vezes por substituintes selecionados do grupo consistindo de alquila, hidróxi-alquila, halo, trifluorometila, trifluorometóxi, hidróxi, alcóxi, alcóxicarbonila, ciano, nitro, amino, fenila e benzila.
8. Derivado de purinila de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin6-il]-amina; Cicloexil-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-7-metil-7H-purin-6-il]amina; (4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-7-metil-7H-purin6-il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-etil-9H-purin-6- il]-amina; Benzo[l,3]dioxol-5-il-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-etil-9H-purin6-il]-amina; 6-(4-Cloro-fenilsulfanil)-2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil9H-purina; [2-(4-Cloro-3-metil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-clorofenil)-amina; [2-(5-Cloro-3-metil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4- cloro-fenil)-amina; Cicloexil-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9H-purin-6-il]-amina; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-fluorofenil)-amina; (4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-isobutil-9Hpurin-6-il]-amina; (4-Cloro-fenil)- [2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-(2-etóxi-etil)9H-purin-6-il]- amina; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4- trifluorometil-fenil)-amina; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-piridin-4- il-amina; (5-Cloro-piridin-2-il)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-amina; (6-Cloro-piridin-3-il)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9Hpurin-6-il]-amina; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4-nitrofenil)-amina; 4-[2-(3,5-Dimetil-pirazol-1-il)-9-metil-9H-purin-6-ilamino]benzonitrila; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-fenil-amina; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-fenetilamina; (4-Bromo-fenil)-[2-(3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9Hpurin-6-il]-amina; (4-Cloro-fenil)- [9-metil-2-(5-metil-3 -trifluorometil-pirazol-1 il)-9H-purin-6-il]- amina; (4-Cloro-fenil)-[2-(3,5-dietil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6- il]-amina; (4-Cloro-fenil)-[9-metil-2-(3,4,5-trimetil-pirazol-l-il)-9H-purin-6- il]-amina; [2-(4-Cloro-3,5-dimetil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il]-(4- cloro-fenil)-amina; (4-Cloro-fenil)- [9-metil-2-(5 -metil-3 -fenil-pirazol-1 -il)-9Hpurin-6-il]-amina; (4-Cloro-fenil)- [2-(3 -furan-2-il-5 -metil-pirazol-1 -il)-9-metil9H-purin-6-il]-amina; etil éster do ácido l-[6-(4-Cloro-fenilamino)-9-metil-9Hpurin-2-il]-5-metil- lH-pirazol-3-carboxílico; [2-(3,5-Bis-trifluorometil-pirazol-l-il)-9-metil-9H-purin-6-il](4-cloro-fenil)-amina; N- [2-(3,5 -Dimetil-pirazol-1 -il)-9-metil-9H-purin-6-il] benzeno-1,4-diamina; {2-[6-(4-Cloro-fenilamino)-9-metil-9H-purin-2-il]-5-metil-2Hpirazol-3-il}- metanol; [2-(3,5 -Dimetil-pirazol-1 -il)-9H-purin-6-il] -fenil-amina; [2-(3,5-Dimetil-pirazol-l-il)-9-(2-metóxi-etil)-9H-purin-6-il]fenil-amina; ou um estereoisômero do mesmo ou uma mistura de seus estereoisômeros, um N-óxido do mesmo, uma pró-droga do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de purinila como definida em qualquer uma das reivindicações 1-8, ou um sal de adição farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma pró-droga do mesmo, juntamente com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.
10. Uso de um derivado de purinila como definido em qualquer uma das reivindicações 1-8, dito uso caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição de um mamífero, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição seja associado com a atividade dos canais de potássio.
11. Uso de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de a doença, ou um distúrbio associado com a atividade dos canais de potássio ser uma doença respiratória, epilepsia, convulsões, ataques apopléticos, crises de abstinência, espasmos vasculares, espasmos arteriais coronários, distúrbios renais, doença de rim policístico, espasmos de bexiga, bexiga superativa, incontinência urinária, obstrução de efluxo de bexiga, cistite intersticial, disfimção erétil, disfunção gastrointestinal, diarréia secretória, isquemia, isquemia cerebral, doença cardíaca isquêmica, angina do peito, doença cardíaca coronária, autismo, ataxia, lesão cerebral traumática, doença de Parkinson, distúrbio bipolar, psicose, esquizofrenia, ansiedade, depressão, mania, distúrbios de humor, demência, déficit de memória e atenção, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS), dismenorréia, narcolepsia, doença de Reynaud, claudicação intermitente, síndrome de Sjogren, arritmia, hipertensão, distrofia muscular miotônica, espasticidade, xerostomia, diabete tipo II, hiperinsulinemia, trabalho de parto prematuro, calvície, câncer, síndrome do intestino irritável, imunossupressão, enxaqueca ou dor, ou sintomas de retirada causados pelo término de abuso de substâncias químicas, em particular, opióides, heroína, cocaína e morfina, benzodiazepinas e medicamentos semelhantes à benzodiazepina, e álcool.
12. Método de tratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, doença, distúrbio ou condição estes sendo responsivos à modulação dos canais de potássio, dito método caracterizado pelo fato de compreender administrar a tal corpo de animal vivo, incluindo um humano, em necessidade dela, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um derivado de purinila como definido em quaisquer das reivindicações 1-8.
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