BRPI0808687A2 - Métodos de formação de géis de conformação de formato viscosos e seus usos como próteses médicas. - Google Patents

Description

MÉTODOS DE FORMAÇÃO DE GÉIS DE CONFORMAÇÃO DE FORMATO VISCOSOS E SEUS USOS COMO PRÓTESES MÉDICAS

REFERÊNCIA CRUZADA AO PEDIDO RELACIONADO

Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente US N0. de Série: 11/686.902, depositado em 15 de março de 2007, os conteúdos são incorporados aqui por referência em sua totalidade na presente divulgação.

CAMPO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se aos campos de química de polímero, química física, ciência farmacêutica, ciência de material e medicina.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Através desta divulgação, várias publicações, patentes e relatórios descritivos de patentes publicadas são 15 referenciadas por uma citação de identificação. As divulgações destas publicações, patentes e relatórios descritivos de patentes publicadas são incorporadas aqui por referência na presente divulgação para descreverem mais inteiramente o estado da técnica ao qual esta invenção 20 pertence.

Um gel é uma rede polimérica tridimensional que absorveu um líquido para formar uma composição estável, geralmente macia e flexível tendo um módulo de cisalhamento diferente de zero. Quando o líquido absorvido por um gel é 25 água, o gel é chamado um hidrogel. A água pode compreender um porcentual de peso significativo de um hidrogel. Esta característica única em combinação com o fato que muitos polímeros formadores de hidrogel são biologicamente inertes, fornece oportunidades de utilizar hidrogéis em uma ampla

3 0 variedade de aplicações biomédicas. Por exemplo, os hidrogéis são amplamente utilizados como lentes de contato moles. São também usados como revestimentos de queimadura e ferida, com e sem fármacos incorporados que podem ser liberados da matriz de gel para ajudar no processo de cura (por exemplo, veja as Patentes US N°s. 3.063.685; 3.963.685 e 4.272.518). Os Hidrogéis também encontraram a utilidade como dispositivos para a liberação prolongada de substâncias biologicamente ativas. Por exemplo, a Patente US N°. 5.292.515 (a Patente '515) divulga um método de preparar um dispositivo de liberação de fármaco de reservatório hidrofílico apropriado para a implantação subcutânea em mamífero. A patente '515 divulga que a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada pelo teor de água do implante de hidrogel, que afeta diretamente seu coeficiente de permeabilidade.

Em todas as patentes acima, o hidrogel está em forma volumosa, isto é, é uma massa amorfa de material sem estrutura interna regular discernível. Os hidrogéis volumosos têm taxas de inchamento lentas devido ao grande

2 0 volume interno relativo à área de superfície através da

qual a água deve ser absorvida. Além disso, uma substância dissolvida ou suspensa na água absorvida se difundirá fora do gel em uma taxa que depende da distância que deva viajar para alcançar a superfície exterior do gel. Esta situação 25 pode ser melhorada em certa medida usando géis particulados. Se cada partícula for suficientemente pequena, as substâncias dispersadas nas partículas se difundirão para superfície e serão liberadas aproximadamente ao mesmo tempo.

Os géis particulados podem ser formados por vários

3 0 procedimentos como polimerização de emulsão direta ou inversa (Landfester, e col., (2000) Macromolecules 33:2370) ou podem ser criados de géis volumosos, secando o gel e então moendo o xerogel resultante em partículas pequenas de um tamanho desejado. As partículas podem então ser resolvatadas para formar géis particulados. As partículas tendo tamanhos na faixa de diâmetro (micro (10~s metros (m) a nano (IO'9 m) ) podem ser produzidas por este meio. As moléculas de uma substância oclusa por partículas nestas faixas de tamanho terão aproximadamente a mesma distância para percorrer para alcançar a superfície exterior da partícula e exibirá em alguns casos cinéticas de liberação perto da ordem zero. Entretanto, os géis particulados têm seus próprios problemas. Por exemplo, é difícil controlar a disseminação das partículas para, e a localização em, um local alvo selecionado. Além disso, enquanto os hidrogéis volumosos podem ser tornados em formato retentor, fazendoos úteis como biomateriais em uma variedade de aplicações médicas, atualmente géis particulados disponíveis não podem A Publicação do Pedido de Patente US Coprovisória N0.

2 004/0086 54 8 Al divulga um agregado em formato retentor formado de partículas de hidrogel, assim combinando os atributos de formato retentor de hidrogéis volumosos com o controle de liberação de substância de géis particulados. Este pedido divulga um método de formação dos agregados em formato retentor preparando uma suspensão de partículas de hidrogel em água e concentrando a suspensão até que as partículas coalesçam em um agregado em formato retentor mantido unido pelas forças de ligação não covalentes incluindo, mas não limitado às interações

hidrofóbicas/hidrofílicas e ligação de hidrogênio. A Publicação do Pedido de Patente US Coprovisória N0. 2005/0118270 Al divulga um método de formar agregados em formato retentor in si tu, tal que o formato do agregado seria ditado pelo formato do local de aplicação. A formação de agregado é realizada introduzindo uma suspensão de partículas de gel dispersadas em um líquido polar, em que as partículas de gel têm um potencial zeta absoluto permitindo as partículas permanecer dispersas, em um meio de recepção em que o potencial zeta absoluto das partículas de gel é reduzido. As partículas de gel coalescem em um agregado em formato retentor mantido unido pelas forças físicas de ligação não covalente compreendendo as interações hidrofóbicas-hidrofílicas e ligação de hidrogênio.

A cirurgia reconstrutiva tem sido usada por muitos anos para o tratamento de defeitos de tecido congênitos, para o reparo de órgãos e tecidos danificados e para o aumento de tecido. Um material ideal para a reconstrução de tecido de mamífero deve ser biocompatível, capaz de incorporar no tecido nativo sem induzir uma resposta de tecido adversa, e deve ter propriedades anatômicas e funcionais adequadas (por exemplo, tamanho, força, durabilidade, e similares) . Embora um grande número de biomateriais, incluindo polímeros naturalmente derivados e sintéticos, têm sido empregados para reconstrução ou aumento de tecido mamífero (veja, por exemplo, "Textbook of Tissue Engineering" Eds. Lanza, R., Langer, R., e Chick, W., ACM Press, Colorado (1996) e as referências mencionadas aqui), nenhum material se provou satisfatório para uso em cada aplicação. Além da implantação de materiais como próteses incorporadas no tecido, uma grande variedade de materiais tem sido incorporada em envoltórios inertes, tais como elastômeros e fluidos de silicone para implantação e 5 aumento de tecido. Por exemplo, a Patente US N0. 6.312.466 Robinson, Jr e col., intitulado "Prosthesis containing a solution of polyethylene glycol" descreve um meio de enchimento aquoso para implantes de seio que contém polietileno glicol de baixo peso molecular (PEG). A 10 finalidade de adicionar o PEG ao fluido usado para encher os implantes de seio é aumentar a viscosidade da solução resultante de modo que o implante se comporte mais como o tecido adiposo. Uma limitação deste sistema é sob ruptura, o PEG migrará através do corpo que é indesejável.

Van Aken Redinger e col. na Patente US N°. 4.455.691

descreve uma prótese enchida de gel de silicone para uso como um implante de seio. A vantagem do gel de silicone é que se comporta mais como tecido adiposo com relação à elasticidade em comparação a um implante enchido de solução salina.

Entretanto, uma desvantagem aos implantes enchidos de silicone é que o silicone pode migrar através do envoltório que pode induzir a contração em torno do implante. Além disso, se o implante rompe, o silicone migrará através do corpo o que é indesejável.

A Patente US N°. 6.537.318, Ita e col., intitulado "Use of glucomannan hidrocolloid as filler material in prostheses" descreve um material de hidrogel coloidal disperso em um meio aquoso. Uma limitação deste sistema é que sob uma falha catastrófica do implante, o material de hidrocolóide não permanecerá no local de ruptura e se dispersa no corpo.

Tiffany na Patente US N°. 5.741.877 descreve um pseudogel de silicone implantado como um implante de seio. Uma desvantagem a este material é que não simula exatamente o tecido adiposo como é um gel sólido ao invés de um fluido viscoso.

As Patentes US Nos. 5.632.774, 6.156.066 e 5.531.786 descrevem o uso de materiais diferentes dispersos em água contidos dentro de um envoltório para uso como uma prótese médica. Esta primeira utiliza um material de hidrogel desidratado que forma uma solução mais espessa quando a solução salina é adicionada ao implante bombeando da parte externa. A segunda patente descreve um envoltório enchido com gordura derivada de um animal ou fonte vegetal para construir viscosidade e a terceira usa um material de celulose para construir a viscosidade para simular o tecido adiposo. A desvantagem comum com todas estas patentes é quando uma ruptura ocorre, o material dentro do envoltório não permanece localizado no ponto de falha, e migra no corpo.

Assim, uma necessidade existe para um material biocompatível de viscosidade apropriada para uso nos implantes médicos que permanecerão localizados sob ruptura do envelope encapsulante. Esta invenção satisfaz estas necessidades e fornece vantagens relacionadas igualmente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Esta invenção fornece uma composição de hidrogel que é particularmente útil em muitas aplicações comerciais onde o local de aplicação é in vivo, por exemplo, aplicações biomédicas, tais como reconstrução de juntas e cirurgia cosmética. Um aspecto desta invenção se direciona as todas limitações de implantes de seio comercialmente disponíveis detalhados acima. O material contido dentro de um 5 envoltório medicamente aceitável permanecerá localizado quando uma ruptura inadvertida ocorre e sua composição pode ser ajustada baseada nas propriedades físicas de materiais inerentes para simular o tecido adiposo sobre uma faixa viscoelástica larga. Isto permite um seio ser construído ou 10 reconstruído para imitar o seio de mulheres de vários grupos de idade. Para o conhecimento do Requerente, nenhum outro material se comporta como este e é a base para esta divulgação da invenção.

Em um aspecto esta invenção fornece um gel de 15 conformação de formato, viscoso compreendendo entre aproximadamente 1% e 5 0% por peso (seco) de uma pluralidade de nanopartículas poliméricas suspensas em um líquido, pelo menos um dos quais é polar. A pluralidade de nanopartículas poliméricas tem um diâmetro médio de menos do que

2 0 aproximadamente 1 micrômetro e são compreendidas de uma

quantidade eficaz de filamentos poliméricos cada qual é obtida pela polimerização de uma quantidade eficaz de um monômero ou dois ou mais monômeros, pelo menos um dos quais é um ácido 2-alcenóico, 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) 25 alquila, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de dihidróxi (2C-4C) alquila, um 2- alcenoato de (1C-4C) alcóxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila ou um 2-alcenoato vicinil epóxi (2C-4C) alquila, em uma quantidade eficaz de um líquido, pelo menos um do qual é

3 0 polar, ou uma quantidade eficaz de uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para estabilizar a pluralidade de partículas de gel. As quantidades eficazes dos componentes acima na suspensão ou sistema de gel são fornecidas, tal que as nanopartículas estão em uma concentração de aproximadamente 3 00 a aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão. Em um aspecto, a quantidade de nanopartículas pulverizadas é de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% por peso (seco), ou em uma modalidade alternativa, é aproximadamente 2% a aproximadamente 30% por peso (seco) ou ainda, é aproximadamente 8% a aproximadamente 20% por peso (seco).

Assim, a presente invenção fornece uma suspensão feita de um pó seco de nanopartículas poliméricas. As nanopartículas estão suspensas em um solvente, pelo menos um que é polar, as nanopartículas sendo preparadas polimerizando uma quantidade eficaz de um monômero ou dois ou mais monômeros, pelo menos um dos quais é um ácido 2- alcenóico, 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alquila, um 2- alcenoato de dihidróxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C) alcóxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila ou um 2- alcenoato vicinil epóxi (2C-4C) alquila, em um líquido polar ou uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para produzir uma suspensão de uma pluralidade de nanopartículas poliméricas em que as nanopartículas poliméricas têm um diâmetro médio de menos de 1 x 10~e m; e então removendo o(s) líquido (s) da suspensão, tal que a quantidade de líquido (s) permanecendo no pó seco é menos de 10% por peso em que a porcentagem é baseada no peso total do pó seco. Em um aspecto, a quantidade de nanopartículas pulverizadas é de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% por peso (seco) , ou em uma modalidade alternativa, é aproximadamente 2% a aproximadamente 30% por peso (seco) ou ainda, é aproximadamente 8% a aproximadamente 20% por peso (seco).

Esta invenção também fornece um método de formar uma suspensão de conformação de formato, viscosa de partículas de gel reconstituindo um pó seco de nanopartículas poliméricas. As nanopartículas são preparadas como citado acima, isto é, polimerizando uma quantidade eficaz de uma pluralidade de partículas de gel tendo um diâmetro médio de menos de 1 micrômetro, em que as partículas de gel compreendem individualmente uma quantidade eficaz de uma pluralidade de filamentos poliméricos obtidos pela polimerização de uma quantidade eficaz de um monômero ou dois ou mais monômeros, pelo menos um dos quais é um ácido 2-alcenóico, 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alquila, um 2- alcenoato de dihidróxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C) alcóxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila ou um 2- alcenoato vicinil epóxi (2C-4C) alquila, em um líquido polar ou uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para estabilizar a pluralidade de partículas de gel. As quantidades eficazes dos componentes acima são fornecidas, tal que as partículas de gel estão em uma concentração de aproximadamente 300 a aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão. Em um aspecto, a quantidade de nanopartículas pulverizadas é de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% por peso (seco) , ou em uma modalidade alternativa, é aproximadamente 2% a aproximadamente 3 0% por peso (seco) ou ainda, ê 5 aproximadamente 8% a aproximadamente 20% por peso (seco).

Uma modalidade desta invenção não inclui as composições compreendendo um homopolímero poli(metacrilato de 2-sulfoetila) (pSEMA).

Em outra modalidade, uma prótese médica para 10 reconstrução de tecido é fornecida. A prótese é reconstituída de nanopartículas de gel liofilizados e compreende um gel de conformação de formato, viscoso contendo uma pluralidade de partículas de gel cada uma tendo um diâmetro médio de menos de 1 micrômetro, em que as 15 partículas de gel compreendem individualmente uma quantidade eficaz de uma pluralidade de filamentos poliméricos obtidos pela polimerização uma quantidade eficaz de um monômero ou dois ou mais monômeros, pelo menos um dos quais é um ácido 2-alcenóico, um 2-alcenoato de 20 hidróxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de dihidróxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C) alcóxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila ou um 2-alcenoato vicinil epõxi (2C-4C) alquila, em uma quantidade eficaz de um líquido polar ou

2 5 uma quantidade eficaz de uma mistura de dois ou mais

líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para estabilizar a pluralidade de partículas de gel. As quantidades eficazes dos componentes acima são fornecidas, tal que as partículas

3 0 de gel estão em uma concentração de aproximadamente 300 a aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão. Em um aspecto, a quantidade de nanopartículas pulverizadas é de aproximadamente 1% a aproximadamente 50% por peso (seco) , ou em uma modalidade alternativa, é 5 aproximadamente 2% a aproximadamente 3 0% por peso (seco) ou ainda, é aproximadamente 8% a aproximadamente 20% por peso (seco).

As composições e próteses desta invenção são úteis na reconstrução de tecido. Esta invenção também fornece estes métodos para seu uso na reconstrução de tecido.

Será apreciado por um de habilidade na técnica que as modalidades resumidas acima podem ser usadas juntas em qualquer combinação apropriada para gerar as modalidades adicionais não expressamente relatadas acima, e que tais 15 modalidades são consideradas como sendo parte da presente invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DE TABELAS E FIGURAS

A Tabela 1 mostra o tamanho de nanopartícula antes e depois da liofilização para pHEMA, pHPMA e copolímeros de

2 0 pHEMA:HPMA.

A Tabela 2 mostra as massas e mmol relativos de monômeros na preparação de nanopartículas reticuladas compostas de copolímeros de HPMA e ácido metacrílico (MAA).

A Tabela 3 mostra a faixa de tamanho médio e de tamanho de partícula para nanopartículas reticuladas compostas de copolímeros de HPMA e ácido metacrílico (MAA).

A Tabela 4 mostra as massas e mmol relativos de monômeros na preparação de nanopartículas reticuladas compostas de copolímeros de HEMA e GMA.

A Tabela 5 mostra a faixa de tamanho médio e de tamanho de partícula para as nanopartículas reticuladas compostas de copolímeros de HEMA e GMA.

A Tabela 6 mostra a viscosidade para géis com a mesma concentração de polímero, mas composições químicas diferentes.

A Tabela 7 mostra a quantidade relativa de deformação em géis de composições diferentes na mesma concentração de polímero utilizando um peso de 10 gramas.

A Figura 1 mostra a reação geral usada para produzir nanopartículas de hidrogel.

A Figura 2 é uma imagem mostrando a suspensão de nanopartícula, pó de nanopartícula, gel viscoso, e agregado de nanopartícula resultante após exposição à solução salina fisiológica.

A Figura 3 é um gráfico mostrando a mudança no tamanho

de nanopartícula com concentração crescente como um gel quando as nanopartículas são redispersas após a formação de gel.

A Figura 4 é um gráfico mostrando a mudança na viscosidade de géis enquanto a concentração de nanopartículas é aumentada.

A Figura 5 é um gráfico mostrando a mudança na viscosidade sobre o tempo para géis com concentração diferente de nanopartículas de polímero secas.

A Figura 6 é um gráfico mostrando a mudança na

deformação relativa de géis com concentração de polímero crescente usando um peso de 10 gramas.

A Figura 7 é um gráfico mostrando a taxa relativa de agregação para géis viscosos compostos de composições

3 0 diferentes de nanopartículas. A Figura 8 é um gráfico mostrando a deflexão relativa para géis viscosos compostos de composições de nanopartículas diferentes.

A Figura 9 é um gráfico mostrando a deflexão relativa para géis viscosos compostos de porcentagens diferentes de dispersões de polímero em água.

A Figura 10 mostra o efeito de agregação no gel viscoso contido dentro de um implante cirurgicamente implantado em um coelho após ter rompido o envoltório.

A Figura 11 é uma fotografia de géis viscoelásticos de

conformação de formato em envoltórios de elastômero de silicone.

A Figura 12 é uma fotografia de um implante enchido de pó e o implante de silicone convencional enrolados para mostrar diferenças em tamanho antes da implantação cirúrgica.

MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO

Definições

Como usado aqui, determinados termos podem ter os seguintes significados definidos. Como usado no relatório descritivo e reivindicações, a forma singular; "um", "uma" e "o/a" inclui as referências singular e plural a menos que o contexto ditar claramente de outra maneira.

Como usado aqui, o termo "compreendendo" é pretendido 25 significar que as composições e métodos incluem os elementos relatados, mas não excluindo outros. "Consistindo essencialmente de" quando usado para definir composições e métodos, significará excluindo outros elementos de qualquer significado essencial à composição ou método para a 30 finalidade indicada. "Consistindo de" significará excluindo mais do que elementos traço de outros ingredientes para composições e etapas de método substanciais reivindicadas. As modalidades definidas por cada um destes termos de transição estão dentro do escopo desta invenção. Deve ser 5 compreendido que todos os aspectos e modalidades incluirão o uso dos termos de transição "compreendendo", separadamente "consistindo de" ou separadamente "consistindo essencialmente de".

Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, temperatura, tempo, concentração, e peso molecular, incluindo faixas, são aproximações que são variadas (+) ou (-) por incrementos de 0,1. Deve ser compreendido, embora nem sempre explicitamente indicado que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "aproximadamente". 0 termo "aproximadamente" também inclui o valor exato "X" além dos incrementos menores de "X" tal como "X + 0,1" ou "X - 0,1". Também deve ser compreendido, embora nem sempre explicitamente indicado, que os reagentes descritos aqui são meramente exemplares e que os equivalentes de tais são conhecidos na técnica.

Como usado aqui, o termo "gel" refere-se a uma estrutura polimérica tridimensional que é insolúvel em um líquido particular, mas que é capaz de absorver e reter grandes quantidades do líquido para formar uma estrutura 25 estável, frequentemente macia e flexível, mas sempre a um grau ou outro em formato retentor. Quando o líquido é água, o gel é referido como um hidrogel. A menos que expressamente indicado de outra maneira, o termo "gel" será usado através deste pedido para se referir a ambas

3 0 estruturas poliméricas que absorveram um líquido diferente de ãgua e estruturas poliméricas que absorveram ãgua, sendo prontamente aparente aos hábeis na técnica do contexto se a estrutura polimérica é simplesmente um "gel" ou um "hidrogel".

5 O termo "líquido polar", como usado aqui tem o

significado geralmente compreendido por aqueles hábeis na técnica química. Em resumo, um líquido polar é um em que os elétrons são distribuídos desigualmente entre os átomos de suas moléculas e portanto criam um dipolo elétrico. Para 10 ser polar uma molécula deve conter pelo menos um átomo que é mais eletronegativo que outros átomos na molécula. Os exemplos de líquidos polares incluem, sem limitação, água, em que o átomo de oxigênio carrega uma carga negativa parcial e os átomos de hidrogênio uma carga positiva 15 parcial, e álcoois, em que a porção O-H é similarmente polarizada.

Como usado aqui, a "partícula de gel" refere-se a uma quantidade microscópica ou submicroscópica de um gel em um formato discreta, geralmente, mas não necessariamente,

2 0 esférico ou substancialmente igual. 0 termo também se refere aos agregados pequenos de partículas individuais mantidas unidas por forças físicas de ligação não covalente, tais como interações hidrofílicas/hidrofóbicas e ligação de hidrogênio, em que os agregados não afetam adversamente a 25 estabilidade de uma suspensão de partícula de gel (sistema de suspensão) contendo-os ou o desempenho do sistema de suspensão nos métodos desta invenção. Os agregados resultam de mudanças na concentração de partículas de gel em suspensão. Isto é, em concentrações mais elevadas, é mais 30 provável que partículas individuais ficarão próximas o bastante uma da outra para forças de ligação não covalente, fazê-las coalescer a menos que uma quantidade suficiente de tensoativo esteja presente para estabilizar uma concentração elevada de partículas de gel.

Como usado aqui, uma "suspensão" refere-se a uma dispersão uniformemente distribuída, estável de um sólido em um líquido em que o sólido não é solúvel. Um tensoativo é adicionado ao líquido para ajudar a estabilizar a dispersão. Como usado aqui, um "sistema de suspensão" refere-se a uma suspensão em que as partículas de gel desta invenção são o sólido disperso. "Estável" significa que o sólido permanece uniformemente disperso por pelo menos 24 horas, a menos que submetido às forças externas de interrupção tais como, sem limitação, centrifugação ou filtração.

Como usado aqui, um "tensoativo" tem o significado geralmente compreendido por aqueles hábeis na técnica química. Isto é, um tensoativo é um composto solúvel, que pode ser aniônico, catiônico, zwitteriônico, anfotérico ou neutro em carga, e que reduz a tensão de superfície do líquido em que é dissolvido ou que reduz a tensão interfacial entre dois líquidos ou um líquido e um sólido. Os exemplos de tensoativos apropriados incluem, mas não são limitados ao Tween 80, dodecil sulfato de sódio e dioctil succinato de sódio.

Como usado aqui, um "gel de conformação de formato, viscoso" refere-se a uma concentração elevada de partículas de gel em um líquido polar compreendendo um tensoativo para prevenir a auto-agregação.

Como usado aqui, um "envoltório medicamente aceitável" significa um material aprovado por Food & Drug Administration (FDA) que é usado atualmente para conter silicone, solução salina ou outro material para uso como um implante de reconstrução de tecido para uso em modelos animais clinicamente relevantes ou pacientes humanos.

Um "indivíduo" é pretendido ser um animal tal como um mamífero, ave ou outro. Os mamíferos incluem, mas não são limitados a, murinos, ratos, símios, bovinos, caninos, humanos, animais de fazenda, animais de esporte e animais de estimação.

Como usado aqui, o termo "formação de agregado" refere-se a um processo em que o envoltório medicamente aceitável é rompido e as partículas de gel são expostas a um ambiente fisiológico, causando uma redução do potencial 15 zeta absoluto nas partículas e o que as faz coalescer em uma estrutura localizada composta de um grande número de partículas de gel mantidas unidas por forças interpartícula e partícula-líquido tal como, sem limitação, interações hidrofílicas/hidrofóbicas e ligação de hidrogênio.

2 0 Como usado aqui, um "monômero" tem o significado

compreendido por aqueles hábeis na técnica química. Isto é, um monômero é um composto químico pequeno que é capaz de formar uma macromolécula de unidades de repetição de si, isto é, um polímero. Dois ou mais monômeros diferentes 25 podem reagir para formar um polímero em que cada um dos monômeros é repetido numerosas vezes, o polímero sendo referido como um copolímero para refletir o fato que é composto de mais de um monômero.

Como usado aqui, o termo "tamanho" quando usado para

3 0 descrever uma partícula de gel desta invenção refere-se ao volume de uma partícula essencialmente esférica como representado por seu diâmetro, que é naturalmente diretamente relacionado a seu volume. Ao referir-se a uma pluralidade de partículas de gel, o tamanho relaciona-se ao 5 volume médio das partículas na pluralidade como representado por seu diâmetro médio.

Como usado aqui, termo "polidispersividade" refere-se à faixa de tamanhos das partículas em um sistema de suspensão. A "polidispersividade estreita" refere-se a um 10 sistema de suspensão em que o tamanho das partículas individuais, como representado por seus diâmetros, se desvia 10% ou menos do diâmetro médio das partículas no sistema. Se duas ou mais pluralidades de partículas em um sistema de suspensão são indicadas por serem de 15 polidispersividade estreita, o que significa é que há dois conjuntos distintos de partículas em que as partículas de cada conjunto variam em diâmetro por não mais de 10% de um diâmetro médio das partículas nesse conjunto e as duas médias são distintamente diferentes. Um exemplo não 20 limitante de tal sistema de suspensão seria um compreendendo um primeiro conjunto de partículas em que cada partícula tem um diâmetro de 20 nm ± 10% e um segundo conjunto de partículas em que cada partícula tem um diâmetro de 4 0 nm ± 10%.

Como usado aqui, o termo "polidispersividade ampla"

refere-se a um sistema de suspensão em que o tamanho das partículas individuais de um conjunto de partículas se desvia mais de 10% do tamanho médio das partículas do conjunto.

3 0 Como usado aqui, o termo "pluralidade" refere-se simplesmente a mais de um, isto é, dois ou mais.

Como usado aqui, o termo "composição química" enquanto se relaciona a uma partícula de gel desta invenção referese ã composição química dos monômeros que são polimerizados 5 para fornecer os filamentos de polímero da partícula, à composição química e razões de monômeros diferentes se dois ou mais monômeros são usados para preparar os filamentos de polímero das partículas e/ou à composição química e quantidade de quaisquer agentes de reticulação que são 10 usados para interconectar os filamentos de partícula.

Como usado aqui, um "filamento de partícula" refere-se a uma única molécula de polímero ou, se o sistema em que o filamento existe contém um agente reticulante, duas ou mais moléculas de polímero interconectadas. 0 número médio de 15 filamentos de polímero que serão reticulados e o número médio de reticulações entre quaisquer dois filamentos de polímero em uma partícula particular de gel dependerão da quantidade de reticulantes no sistema e da concentração de filamentos de polímero.

Como usado aqui, o termo "peso úmido" refere-se ao

peso de uma partícula de gel após ter absorvido a quantidade máxima de um líquido que é capaz de ser absorvido. Quando é indicado que uma partícula se tornou oclusa de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 99% de 25 peso de um líquido contendo um agente farmaceuticamente ativo, significa que o líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo constitui de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99% de peso da partícula após a oclusão do líquido contendo um agente farmaceuticamente ativo.

Como usado aqui o termo "peso seco" significa o peso de nanopartículas sem o peso de qualquer líquido(s) polar(es) .

Como usado aqui, o termo "agente farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer substância que é tornada oclusa 5 por uma partícula de gel ou dissolvida ou dispersa em líquido(s) polar(es) compreendendo o gel de conformação de formato viscoso. Os exemplos de agentes farmaceuticamente ativos, sem limitação, incluem agentes biomédicos; substâncias biologicamente ativas, tais como antibióticos, 10 agentes antirrejeição, tais como agentes imunossupressores ou indutores de tolerância, genes, proteínas, fatores de crescimento, anticorpos monoclonais, anticorpos

fragmentados, antígenos, polipeptídeos, DNA, RNA, ribozimas, substâncias radiopaca e substâncias radioativas.

Como usado aqui, o termo "agente ativo farmacêutico"

refere-se aos compostos de molécula pequena e macromoleculares usados como fármacos. Entre os anteriores estão, sem limitação, antibióticos, quimioterapêuticos (em particular compostos de platina e taxol e seus derivados), 20 analgésicos, antidepressivos, antibióticos, antimicrobianos, antialergênicos, agentes antirrejeição, tais como agentes imunossupressores ou indutores de tolerância, antiarrítmicos, compostos antiinflamatórios, estimulantes do SNC, sedativos, anticolinérgicos,

antiarterioescleróticos, e similares. Os compostos macromoleculares incluem, sem limitação, anticorpos monoclonais (mAbs), Fabs, proteínas, peptídeos, células, antígenos, ácidos nucléicos, genes, proteínas, fatores de crescimento, antígenos, polipeptídeos, DNA, RNA, enzimas de 30 ribozimas, fatores de crescimento e similares. Um agente farmacêutico pode ser pretendido para uso tópico ou sistêmico.

Como usado aqui, "hidróxi" refere-se a um grupo -OH.

Como usado aqui, o termo "alquila" refere-se a um 5 hidrocarboneto alifático saturado de cadeia reta ou ramificada, isto é, um composto consistindo somente de carbono e hidrogênio. 0 tamanho de um alquil em termos de quantos átomos de carbono contém é indicado pela fórmula ("a"C-"b"C)alquil onde a e b são inteiros. Por exemplo, um 10 (1C-4C) alquil refere-se a um alquil de cadeia reta ou ramificada consistindo de 1, 2, 3, 4 ou mais átomos de carbono. Um grupo alquila pode ser substituído ou não substituído.

Como usado aqui, o termo "alcóxi" refere-se ao grupo 15 0-alquil em que alquila é como definida aqui. 0 tamanho de um alcóxi em termos de quantos átomos de carbono contém é indicado pela fórmula ("a" C-"b" C) alcóxi onde a e b são inteiros. Por exemplo, um (1C-4C)alcóxi refere-se a uma cadeia reta ou ramificada - O-alquil consistindo de 1, 2, 3,

2 0 4 ou mais, átomos de carbono. Um grupo alcóxi pode ser substituído ou não substituído.

Como usado aqui, "éster" refere-se ao grupo -C(O)Oalquil em que alquila é como definida aqui.

Como usado aqui, "ácido 2-alcenóico" refere-se ao 25 grupo (R1) (R2)C=C(R3)-C(O)OH em que cada um de R1, R2, R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila em que alquila é como definida aqui. Estes ácidos 2-alcenóico são exemplificados, por exemplo por, ácido acrílico, ácido metacrílico, etc.

Como usado aqui, "2-alcenoato" refere-se ao grupo (R1) (R2) C=C (R3)-C (O) O-alquil em que cada um de R1, R2, R3 são independentemente selecionados de hidrogênio e alquila em que alquila é como definida aqui.

Como usado aqui, o termo "agente reticulante" refere5 se a uma entidade química di-, tri-, ou tetra-funcional que é capaz de formar ligações covalentes com grupos funcionais em filamentos poliméricos resultando em uma estrutura tridimensional.

Como usado aqui, o termo "ligação de hidrogênio" refere-se ã atração eletrônica entre um átomo de hidrogênio covalentemente ligado a um átomo altamente eletronegativo e um outro átomo eletronegativo tendo pelo menos um par de elétrons livre. A força de uma ligação de hidrogênio, aproximadamente 23 kJ (kilojoules) mol'1, está entre a de uma ligação covalente, aproximadamente 500 kJ mol'1, e uma atração de van der Waals, aproximadamente 1,3 kJ mol'1. As ligações de hidrogênio têm um efeito marcado nas características físicas de uma composição capaz de formálas. Por exemplo, o etanol tem um átomo de hidrogênio covalentemente ligado a um átomo de oxigênio, que também tenha um par de elétrons não compartilhado (isto é, um "par livre") e, portanto, o etanol é capaz de ligação de hidrogênio com ele mesmo. 0 etanol tem um ponto de ebulição de 78°C. Geralmente, os compostos de peso molecular similar são esperados ter pontos de ebulição similares. Entretanto, éter dimetílico, que tem exatamente o mesmo peso molecular que o etanol, mas que não é capaz de ligação de hidrogênio entre moléculas dele mesmo, tem um ponto de ebulição de 24°C, quase 100 graus mais baixo que o etanol. A ligação de hidrogênio entre as moléculas de etanol fêz o etanol agir como se tivesse o peso molecular substancialmente mais elevado.

Como usado aqui, uma "partícula de gel "carregada" refere-se a uma partícula que tem uma carga positiva ou 5 negativa localizada devido ao teor iônico dos monômeros constituindo os filamentos de polímero da partícula e do ambiente em que estas partículas se encontram. Por exemplo, sem limitação, as partículas de hidrogel compreendendo ácido acrílico como um comonômero irão, sob circunstâncias 10 básicas, existir em um estado em que alguns ou todos os grupos ácidos estão ionizados, isto é, -COOH torna-se -C00' Outro exemplo é o grupo amino (-NH2) que, em um ambiente ácido, formará um íon amônio (-NH3+).

Como usado aqui, o "potential zeta" tem o significado 15 geralmente compreendido por aqueles hábeis na técnica química., quando uma partícula carregada é suspensa em uma solução eletrolítica, uma camada de contra-íons (íons de carga oposta a da partícula) se forma na superfície da partícula. Esta camada de partículas é fortemente aderida à 20 superfície da partícula e referida como camada de Stern. Uma segunda, camada difusa de íons de mesma carga que a partícula (e oposta à carga dos contra-íons que formam a camada de Stern, frequentemente referida como co-íons) então se forma em torno da camada interna fortemente 25 absorvida. Os contra-íons unidos na camada de Stern e a atmosfera carregada na camada difusa são referidos como a "camada dupla", a espessura da qual depende do tipo e da concentração de íons em solução. A camada dupla se forma para neutralizar a carga da partícula. Isto causa um

3 0 potencial eletrocinético entre a superfície da partícula e qualquer ponto no líquido suspenso. A diferença de voltagem, que estã na ordem de milivolts (mV) é referida como o potencial de superfície. 0 potencial cai essencialmente linearmente na camada de Stern e então exponencialmente na camada difusa.

Uma partícula carregada se moverá com uma velocidade fixa em um campo de voltagem, um fenômeno que é chamado eletroforese. Sua mobilidade é proporcional ao potencial elétrico no limite entre a partícula móvel e o líquido circunvizinho. Já que a camada de Stern é firmemente ligada à partícula e a camada difusa não é, o limite precedente é geralmente definido como sendo o limite entre a camada de Stern e a camada difusa, referido frequentemente como plano de deslizamento. 0 potencial elétrico na junção da camada de Stern e da camada difusa está relacionado à mobilidade da partícula. Enquanto o potencial no plano de deslizamento tem um valor intermediário, é fácil de medir por, sem limitação, eletroforese e sua relação direta com a estabilidade torna-se um recurso caracterizante ideal das partículas dispersas em suspensão. É este potencial que é chamado potencial zeta. 0 potencial zeta pode ser positivo ou negativo dependendo da carga inicial na partícula. O termo "potential zeta absoluto" refere-se ao potencial zeta de uma partícula ausente de sinal de carga. Isto é, os potenciais zeta reais de, por exemplo, +20 mV e -20 mV ambos teriam um potencial zeta absoluto de 20 .

As partículas carregadas suspensas em um líquido tendem a permanecer estavelmente dispersas ou se aglomerar dependendo primeiramente do equilíbrio entre duas forças opostas, a repulsão eletrostática, que favorece uma dispersão estável, e a atração de van der Waals, que favorece a coalescência de partícula ou "floculação" como é às vezes referido quando as partículas inicialmente se juntam. O potencial zeta das partículas dispersas é 5 relacionado à força da repulsão eletrostática então um largo potencial zeta absoluto favorece uma suspensão estável. Assim, as partículas com um potencial zeta absoluto igual a ou maior que aproximadamente 30 mV tendem a formar dispersões estáveis, já que neste nível a repulsão 10 eletrostática é suficiente para manter as partículas separadas. Por outro lado, quando o valor absoluto do potencial zeta é menor do que aproximadamente 30, então as forças de van der Waals são suficientemente fortes para superar a repulsão eletrostática e as partículas tendem a

flocular.

0 potencial zeta de uma partícula de uma composição particular em um solvente particular pode ser manipulado modificando, sem limitação, o pH do líquido, a temperatura do líquido, a força iônica do líquido, os tipos de íons em 20 solução no líquido, e a presença, e se presente, o tipo e concentração do(s) tensoativo(s) no líquido.

Como usado aqui, um "excipiente" refere-se a uma substância inerte adicionada a uma composição farmacêutica para facilitar sua administração. Os exemplos, sem

2 5 limitação, de excipientes incluem carbonato de cálcio,

fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a um excipiente que não causa

3 0 irritação significativa a um organismo e não cancela a atividade biológica e propriedades do composto administrado. Os géis de conformação de formato, viscosos desta invenção podem ser manipulados usando as divulgações aqui para serem capazes de ocluir e/ou prender virtualmente qualquer agente farmacêutico presentemente conhecido, ou que pode se tornar conhecido, aos hábeis na técnica como sendo eficaz no tratamento e/ou prevenção de quaisquer das doenças acima e todos agentes farmacêuticos estão dentro do escopo desta invenção.

Como usado aqui, o termo "in vivo" refere-se a qualquer processo ou procedimento realizado dentro de um organismo vivo, que pode ser uma planta ou um animal, em particular, em um ser humano.

Como usado aqui, o termo "interações

hidrofílicas/hidrofóbicas" refere-se à associação inter ou intramolecular de entidades químicas através das forças físicas, por meio de compostos hidrofílicos ou regiões hidrofílicas de compostos que tendem a se associar com outros compostos hidrofílicos ou regiões hidrofílicas de compostos, e compostos hidrofóbicos ou regiões hidrofóbicas de compostos que tendem a se associar com outros compostos hidrofóbicos ou regiões hidrofóbicas de compostos.

Como usado aqui, o termo "ocluir" tem o significado geralmente compreendido por aqueles hábeis na técnica química, isto é, por absorver e reter uma substância por um período de tempo. Com relação a esta invenção, as substâncias podem ser absorvidas por e retido em, isto é oclusas por, partículas de gel desta invenção durante sua formação.

Como usado aqui, o termo "preso" refere-se à retenção por um período de tempo de uma substância nos espaços vazios entre as partículas de gel compreendendo o gel de conformação de formato, viscoso desta invenção.

Como usado aqui, o termo "peso molecular raédio" refere-se ao peso de filamentos de polímero individuais ou filamentos de polímero reticulado desta invenção. Para a finalidade desta invenção, o peso molecular médio é determinado por cromatografia de permeação em gel com detecção de dispersão de luz laser.

Como usado aqui, o termo "módulo elástico" refere-se à rigidez de um dado material, e é a razão de estresse linear em um corpo à tensão linear correspondente dentro dos limites de elasticidade.

Como usado aqui, o termo "viscoelástico" refere-se a um material que exibe propriedades viscosa e elástica, isso é um material que irá deformar e fluir sob a influência de um estresse de cisalhamento aplicado, mas irá lentamente se recuperar de alguma deformação.

Como usado aqui, o termo "auto-agregação" refere-se ao processo pelo qual as partículas de gel, devido a sua grande proximidade em suspensões concentradas, coalescem e formam a uma massa sólida apesar do tipo e quantidade de tensoativo presente.

Como usado aqui, o termo "auto-adesivo" refere-se ao processo em que as partículas de gel se agregam no local de ruptura de implante, prevenindo o material adicional de sair do envoltório.

Uma "composição" é pretendida significar uma combinação da suspensão ou outro agente e outro composto ou composição, ou veículo, por exemplo, um veículo líquido inerte ou ativo, como um terapêutico. Uma "composição farmacêutica" é pretendida incluir a combinação de um ativo farmacêutico com um veículo, tal como a suspensão desta invenção, tornando a composição apropriada para uso diagnóstico ou terapêutico in vitro, in vivo ou ex vivo. Como usado aqui, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" abrange quaisquer dos veículoes farmacêuticos padrões, tais como uma solução salina tamponada de fosfato, água, e emulsões, tais como uma emulsão óleo/água ou água/óleo, e vários tipos de agentes unidificantes. As composições também podem incluir estabilizantes e conservantes. Para exemplos de veículos, estabilizantes e adjuvantes, veja Martin REMINGTON'S PHARM. SCI, 15*Ed. (Mack Publ. Co., Easton (1975)).

Uma "quantidade eficaz" é uma quantidade suficiente para efetuar resultados benéficos ou desejados. Os métodos para determinar a quantidade eficaz, como determinada pelo resultado desejado ou benéfico, são conhecidos na técnica.

Modalidades

Esta invenção fornece um gel viscoelástico compreendido, ou alternativamente consistindo

essencialmente de, ou ainda consistindo de, um pó seco de nanopartículas polimérica suspensas em pelo menos um líquido polar. Os métodos de fabricação da suspensão bem como o uso da mesma são também fornecidos.

Um aspecto do gel viscoelástico de nanopartícula de hidrogel é sua concentração e assim em um aspecto, um objetivo desta invenção é produzir uma suspensão de partículas de gel em uma concentração elevada, a fim de minimizar o volume de injeção quando introduzido in vivo para formar um agregado com as propriedades físicas desejadas para uma aplicação específica.

Outro objetivo é prevenir as partículas de gel em suspensão de se auto-agregar sem introduzir a suspensão em 5 um ambiente que faça as partículas agregarem devido a uma redução no potencial zeta absoluto. Isto é realizado utilizando tensoativos farmaceuticamente aceitados apropriados em concentrações específicas que estabilizam estas concentrações elevadas de partículas. Isto pode ser 10 realizado por uma razão determinada entre a concentração de partículas de gel e o tipo e quantidade de tensoativo necessários para prevenir a auto-agregação.

Para cada aplicação comercial específica, é aparente que concentrações diferentes de partículas de gel e 15 tensoativos podem ser exigidas. Ao determinar a relação entre a concentração de gel e o nível de tensoativo, as nanopartículas de hidrogel foram isoladas por diversos métodos, um dos quais foi a Iiofilização. As partículas de hidrogel secas foram então resuspensas na presença de um 2 0 tensoativo para determinar a concentração máxima que poderia ser alcançada sem ocorrência de agregação.

Durante estes experimentos específicos, descobriu-se que como a concentração aumentou além de 3 00 mg/mL peso líquido ou em uma modalidade alternativa, mais do que 500 25 mg/mL peso líquido, e em um nível fixo de tensoativo, as suspensões não agregaram e de fato formaram géis viscoelásticos com propriedades físicas diferentes daquelas dos agregados verdadeiros. Estes géis viscosos variaram na viscosidade dependendo da concentração das nanopartículas 30 dispersas. Os géis viscosos não mostraram nenhuma retenção de formato como um agregado de nanopartícula verdadeiro se comporta. As propriedades físicas materiais destes géis viscosos poderiam ser alteradas de uma consistência de mel em uma viscosidade mais baixa a um tipo de borracha de material em concentração elevada e viscosidade. Os géis de viscosidade mais elevada eram de maior interesse, já que as propriedades viscoelásticos se aproximavam daquelas do tecido mole, incluindo o tecido contendo o tecido adiposo. Nenhum destes materiais comporta-se como um agregado em formato retentor, mas ao invés, como um líquido fluido, amorfo com viscosidade elevada e tomam o formato, que quando contidos dentro de um envoltório tomarão o formato de um recipiente. Entretanto, como esperado, os géis viscosos agregariam se o potencial zeta absoluto nas partículas compreendendo estes géis viscosos fosse reduzido, por exemplo, expondo-os a um ambiente fisiológico. Foi, portanto inesperado que resultaria uma prótese médica nova, segura, única para a reconstrução de tecido de mamífero, utilizando uma concentração máxima de partículas de gel suspensas em água ou outro solvente polar com uma quantidade suficiente de tensoativo para prevenir a autoagregação.

Em um aspecto, as partículas de gel suspensas em um solvente polar, preferivelmente água, e na presença de um tensoativo farmaceuticamente aceitável são introduzidas em um envoltório impermeável à água, implantável, medicamente aceitável, apropriado, composto de, por exemplo, elastômero de silicone ou poliuretano, e as propriedades do implante resultante, tais como maciez e o módulo elástico podem ser facilmente ajustadas pela composição e quantidade de nanopartículas de hidrogel e concentração de tensoativo. Outra vantagem é que se uma ruptura ou falha catastrófica ocorrer, o vazamento seria localizado e as partículas de gel viscosas formariam um agregado localizado, 5 biologicamente seguro que poderia ser cirurgicamente removido. Uma vantagem adicional, utilizando as capacidades de liberação de fármaco da química de nanopartícula de hidrogel, é que as suspensões podem ainda conter fãrmacos ou outros agentes, por exemplo, antibióticos e agentes 10 antirrejeição, dentro dos géis viscosos ou oclusos dentro das partículas de gel compreendendo os géis viscosos. Utilizando um envoltório implantável medicamente aceitável que é permeável a determinados fármacos contendo o gel viscoso, o implante poderia fornecer uma liberação 15 prolongada, localizada do ativo através do envoltório no tecido circunvizinho. Com os maiores problemas e limitações de implantes de reconstrução de tecido de mamífero atuais com relação à rejeição, infecção, vazamento de líquido tóxico se rompido, e "sensção", estes atributos adicionais

2 0 fornecem uma base de tecnologia para numerosas aplicações médicas.

A suspensão é preparada de um pó seco de nanopartículas poliméricas. O pó seco é preparado polimerizando uma quantidade eficaz de um monômero ou dois 25 ou mais monômeros, pelo menos um dos quais é um ácido 2- alcenóico, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alquila, um 2- alcenoato de dihidróxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de (IC-4 C) alcóxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila ou um 2- 30 alcenoato vicinil epóxi (2C-4C) alquila, em um líquido polar ou uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para produzir uma suspensão de uma pluralidade de nanopartículas poliméricas em que as

5 nanopartículas poliméricas têm um diâmetro médio de menos de 1 x 10"s m. Após a polimerização, o(s) líquido (s) é removido da suspensão tal que a quantidade de líquido(s) permanecendo no pó seco é menor que 10% por peso em que a porcentagem é baseada no peso total do pó seco. As 10 modalidades alternativas das combinações de variação de polímero e líquidos são descritas aqui.

Em um aspecto, esta invenção fornece um método de formação de uma suspensão de conformação de formato, viscosa de partículas de gel dispersando uma pluralidade de 15 partículas de gel concentradas liofilizadas tendo um diâmetro médio de menos de 1 micrômetro, em que as partículas de gel compreendem uma quantidade eficaz de uma pluralidade de filamentos poliméricos obtidos pela polimerização de uma quantidade eficaz de um monômero ou

2 0 dois ou mais monômeros, pelo menos um dos quais é um ácido

2-alcenóico, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de dihidróxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C) alcóxi (2C-4C) alcóxi (2C-4C) alquila ou um 2- 25 alcenoato vicinil epóxi (2C-4C) alquila, em uma quantidade eficaz de um líquido polar ou uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para estabilizar a pluralidade de partículas de gel, desse modo formando uma

3 0 suspensão de partículas de gel em que as partículas são concentradas em aproximadamente 300 a aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão. Em modalidades alternativas, as partículas no sistema de suspensão são concentradas em aproximadamente 3 00 a aproximadamente 1000 5 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente

3 00 a aproximadamente 8 00 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 3 00 a aproximadamente

6 00 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 500 a aproximadamente 1200 mg de peso 10 úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 700 a aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 900 a aproximadamente 12 00 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 500 a aproximadamente 1000 mg de peso 15 úmido/ml, ou ainda, maior que 300 mg de peso úmido/ml ou ainda, maior que 500 mg de peso úmido/ml. Em um aspecto adicional, a quantidade de partículas pode ser definida pela porcentagem de nanopartículas por peso (seco) . Em um aspecto, a quantidade de nanopartículas pulverizadas é de 20 aproximadamente 1% a aproximadamente 50% por peso (seco) , ou em uma modalidade alternativa, é aproximadamente 2% a aproximadamente 30% por peso (seco) ou ainda, é aproximadamente 8% a aproximadamente 2 0% por peso (seco).

Em outra modalidade, pelo menos um monômero é ácido 25 acrílico, ácido metacrílico, acrilato de 2-hidróxietila, 2- hidróxietilmetacrilato, monoacrilato de dietilenoglicol, monometacrilato de dietilenoglicol, acrilato de 2- hidróxipropila, metacrilato de 2-hidróxipropila, acrilato de 3-hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila, 30 monoacrilato de dipropileno glicol, monometacrilato de dipropileno glicol, metacrilato de glicidila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropila, ou acrilato de glicidila.

Em outra modalidade, o(s) monômero(s) é/são metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2- 5 hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila,

metacrilato de glicerol, ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade adicional, somente um tipo de polímero é usado como metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2- dihidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila ou 10 metacrilato de 2,3-dihidróxipropila. Em outro aspecto, o polímero é uma combinação de dois tipos de polímero, um dos quais é metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2- hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila ou metacrilato de 2,3-dihidróxipropila.

Em outra modalidade, as partículas de gel têm

aproximadamente o mesmo diâmetro, são formadas de um ou mais monômeros e têm uma polidispersividade estreita. Em outra modalidade, as partículas de gel têm diâmetro médio diferente, são formadas de um ou mais monômeros e têm uma polidispersividade estreita.

Em outra modalidade, as partículas de gel são formadas de um ou mais monômeros e têm uma polidispersividade ampla ou estreita.

Em outra modalidade, a pluralidade de partículas de

2 5 gel no sistema de suspensão está em uma concentração na faixa de 5-20% que resulta na formação de agregado. Em modalidades alternativas, a pluralidade de partículas de gel no sistema de suspensão está em uma concentração na faixa de 5-10%, ou alternativamente aproximadamente 5-15%, 30 ou alternativamente aproximadamente 10-20%, ou alternativamente aproximadamente 15-20%, ou

alternativamente aproximadamente 10-15%, ou

alternativamente aproximadamente 6-19%, ou alternativamente aproximadamente 7-18% que resulta na formação de agregado.

5 Em outra modalidade, a quantidade eficaz do tensoativo

é dos aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,50% de peso. Em modalidades alternativas, a quantidade eficaz do tensoativo é de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,1% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,2% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,3% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,4% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,1% peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,2% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,3% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,4% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,5% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,006% de peso a aproximadamente 0,40% de peso. Os tensoativos apropriados incluem, mas não são limitados ao Tween 80, dodecil sulfato de sódio e dioctil succinato de sódio.

Em outra modalidade, o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 nanômetros. Em modalidades alternativas, o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.000 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 1.000 nanômetros. Em um aspecto adicional, 5 o diâmetro médio é menor do que aproximadamente 1.000 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 800 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 75 0 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 7 00 nanômetros, ou 10 alternativamente menor do que aproximadamente 500 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 4 00 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 3 00 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 2 00 nanômetros, ou 15 alternativamente menor do que aproximadamente 100 nanômetros ou ainda menor do que aproximadamente 5 0 nanômetros.

Em outra modalidade, o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 4 0 a aproximadamente 8 00 nanômetros. Em modalidades alternativas, o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 40 a aproximadamente 500 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 40 a aproximadamente 300 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 100 a aproximadamente 8 00 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 3 00 a aproximadamente 800 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 60 0 a aproximadamente 8 00 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 5 0 a aproximadamente 700 nanômetros. Em ainda modalidades adicionais, o diâmetro 3 0 médio das partículas de gel é maior do que aproximadamente 35 nanômetros, ou ainda 55 nanômetros, ou ainda maior do que aproximadamente 75 nanômetros, ou ainda maior do que aproximadamente 100 nanômetros, ou ainda maior do que aproximadamente 150 nanômetros, ou ainda maior do que 5 aproximadamente 2 00 nanômetros, ou ainda maior do que aproximadamente 25 0 nanômetros, 3 00 nanômetros, ou ainda maior do que aproximadamente 350 nanômetros, ou ainda maior do que aproximadamente 400 nanômetros.

Em outra modalidade, as partículas de gel estão em uma 10 concentração de aproximadamente 500 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão. Em modalidades alternativas, as partículas de gel no sistema de suspensão estão em uma concentração de aproximadamente 500 a aproximadamente 8 00 mg de peso úmido/ml, ou 15 alternativamente de aproximadamente 500 a aproximadamente 700 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 5 00 a aproximadamente 60 0 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 60 0 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml, ou

2 0 alternativamente de aproximadamente 7 00 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 800 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 60 0 a aproximadamente 800 mg de peso úmido/ml.

Em outra modalidade, os filamentos poliméricos têm um

peso molecular médio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 2.000.000. Em modalidades alternativas, os filamentos poliméricos têm um peso molecular médio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 200.000, ou alternativamente de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 20.000, ou alternativamente de aproximadamente 150.000 a aproximadamente 2.000.000, ou alternativamente de aproximadamente 1.500.000 a aproximadamente 2.000.000, ou alternativamente de 5 aproximadamente 100.000 a aproximadamente 1.000.000, ou alternativamente de aproximadamente 50.000 a

aproximadamente 1.5 00.00 0.

Em outra modalidade, a pluralidade de filamentos poliméricos é obtida por um processo compreendendo ou alternativamente consistindo essencialmente de, ou auinda consistindo adicionalmente de, etapas de adição de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mol por cento de um tensoativo para um sistema de polimerização compreendendo uma quantidade eficaz de um monômero, ou dois ou mais monômeros diferentes, em que o monômero ou pelo menos um dos dois ou mais monômeros compreende um ou mais grupos hidróxi e/ou um ou mais grupos és ter, em uma quantidade eficaz de um líquido polar ou uma mistura de líquidos polares, em que o líquido polar ou pelo menos um dos dois ou mais líquidos polares compreende um ou mais grupos hidróxi. Os monômeros são polimerizados sob condições apropriadas para formar uma pluralidade de partículas de gel, cada partícula compreendendo uma pluralidade de filamentos de polímero. Em um aspecto adicional, as partículas de gel são isoladas da composição de reação. As partículas formadas por deste método podem ainda ser processadas ou conter agentes adicionais, tais como agentes farmaceuticamente ou biologicamente ativos, como descrito acima. Como é aparente aos de habilidade na 3 0 técnica, uma quantidade eficaz do agente adicional é adicionada à solução de polimerização.

Em outra modalidade, os liquidos são selecionados do grupo consistindo de água, um (2C-7C)álcool, um (3C8C)poliol e um óxido de polietileno terminado de hidróxi.

5 Em uma modalidade adicional, os líquidos são selecionados do grupo consistindo de água, etanol, álcool isopropílico, álcool benzílico, polietileno glicol 200 - 600 e glicerina. Em outra modalidade, o líquido é água.

Em outra modalidade, a pluralidade de filamentos poliméricos é obtida por um processo compreendendo a adição de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mol por cento de uma quantidade eficaz de um tensoativo a um sistema de polimerização compreendendo uma quantidade eficaz de um monômero, ou dois ou mais monômeros diferentes, em que o monômero ou pelo menos um dos dois ou mais monômeros compreende um ou mais grupos hidróxi e/ou um ou mais grupos éster, em uma quantidade eficaz de um líquido polar ou uma mistura de líquidos polares, em que o líquido polar ou pelo menos um dos dois ou mais líquidos polares compreende um ou mais grupos hidróxi e uma polimerização do(s) monômero(s) para formar uma pluralidade de partículas de gel, cada partícula compreendendo uma pluralidade de filamentos de polímero. Em um aspecto adicional, o processo também compreende isolar as partículas de gel, em que o processo ainda compreende a adição de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% mol de um agente reticulante ao sistema de polimerização. Em um aspecto alternativo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15%, ou aproximadamente 1 a aproximadamente 10%, cada um em mol por 3 0 cento, de agente reticulante são adicionados ao sistema. As partículas formadas através deste método podem ainda ser processadas ou conter agentes adicionais, tais como agentes farmaceuticamente ativos ou biológicos, como descritos acima. Como é aparente aos de habilidade na técnica, uma 5 quantidade eficaz do agente adicional é adicionada à solução de polimerização.

Em outra modalidade, o agente reticulante é selecionado do grupo consistindo de diacrilato de etileno glicol, dimetacrilato de etileno glicol, dimetacrilato de 10 1,4-dihidróxibutano, dimetacrilato de dietileno glicol, dimetacrilato de propileno glicol, diacrilato de dietileno glicol, dimetacrilato de dipropileno glicol, diacrilato de dipropileno glicol, divinil benzeno, diviniltolueno, tartrato de dialila, malato de dialila, tartrato de 15 divinila, melamina de trialila, bisacrilamida de N,N'metileno, maleato de dialila, éter divinílico, citrato de 1,3-dialil 2-(2-hidróxietil) , citrato de vinil alila, maleato de vinil alila, itaconato de dialila, itaconato de di(2-hidróxietil), divinil sulfona, hexahidro-1,3,5- 20 trialiltriazina, fosfito de trialila, benzenofosfonato de dialila, aconitato de trialila, citraconato de divinila, trimetacrilato de trimetilolpropano e fumarato de dialila.

Em outra modalidade, a pluralidade de filamentos poliméricos é obtida por um processo compreendendo ou 25 alternativamente consistindo essencialmente de, ou consistindo adicionalmente de, adicionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mol por cento de um tensoativo a um sistema de polimerização compreendendo uma quantidade eficaz de um monômero, ou dois ou mais monômeros diferentes, 30 em que o monômero ou pelo menos um dos dois ou mais monômeros compreende um ou mais grupos hidróxi e/ou um ou mais grupos éster, em uma quantidade eficaz de um líquido polar ou uma mistura de líquidos polares, em que o líquido polar ou pelo menos um dos dois ou mais líquidos polares 5 compreende um ou mais grupos hidróxi e uma polimerização do(s) monômero(s) para formar uma pluralidade de partículas de gel, cada partícula compreendendo uma pluralidade de filamentos de polímero e isolar as partículas de gel, em que o processo ainda compreende adicionar de 10 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% mol de um agente reticulante ao sistema de polimerização. Neste aspecto, o método ainda compreende a adição de uma quantidade oclusora eficaz de um ou mais agentes farmaceuticamente ativos ao(s) líquido(s) polar(es) do sistema de polimerização antes da 15 polimerização ou após a redispersão das partículas de gel no(s) líquido(s). As partículas formadas por este método podem mais ser processadas ou conter agentes adicionais, tais como agentes farmaceuticamente ativos ou biológicos, como descritos acima. Como é aparente aos de habilidade na 20 técnica, uma quantidade eficaz do agente adicional é adicionada à solução de polimerização.

Em outra modalidade, a quantidade eficaz do agente farmaceuticamente ativo contendo partículas de gel oclui de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90% de peso do 25 líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo. Em modalidades alternativas, a quantidade eficaz das partículas de gel contendo o agente farmaceuticamente ativo oclui de aproximadamente 1 a aproximadamente 90% de peso do líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo, ou 3 0 alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 70% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 20% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 5 0% de peso.

Em outra modalidade, o método compreende ou alternativamente consistindo essencialmente de, ou ainda consistindo adicionalmente de, adicionar uma quantidade 10 eficaz de um ou mais dos primeiros agentes farmaceuticamente ativos ao sistema de polimerização em uma quantidade eficaz para dar um primeiro líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo, em que após a polimerização, uma porção do primeiro líquido contendo o agente 15 farmaceuticamente ativo é tornada oclusa por partículas de gel e isolar as partículas de gel contendo os primeiros agentes farmaceuticamente ativos e então redispersar as partículas de gel em uma quantidade eficaz do(s) líquido(s) polar (es) e adicionar uma quantidade eficaz de um ou mais 20 segundo agente farmaceuticamente ativo à suspensão para dar um segundo líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo, em que o primeiro agente farmaceuticamente ativo pode ser o mesmo ou diferentes do segundo agente farmaceuticamente ativo e o líquido do primeiro líquido 25 contendo o agente farmaceuticamente ativo pode ser o mesmo ou diferente do líquido do segundo líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo.

Em outra modalidade, os agentes farmacêuticos ainda compreendem ou alternativamente consistem essencialmente de, 3 0 ou ainda consistem adicionalmente de, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em outra modalidade, os agentes farmacêuticos compreendem um peptídeo ou proteína.

Será apreciado por um de habilidade na técnica que as 5 modalidades resumidas acima podem ser usadas juntas em qualquer combinação apropriada para gerar modalidades adicionais não expressamente relatadas acima, e que tais modalidades são consideradas serem parte da presente invenção.

Suspensões de Hidrogel

Esta invenção também fornece um gel de conformação de formato, viscoso, compreendendo ou alternativamente consistindo essencialmente de, ou ainda consistindo adicionalmente de, uma suspensão de uma pluralidade de 15 partículas de gel como descrito acima e exemplificado abaixo. Em um aspecto, esta invenção fornece uma suspensão de conformação de formato, viscosa de partículas de gel como descrito acima, em que pelo menos um monômero do gel de conformação de formato, viscoso é ácido acrílico, ácido 20 metacrílico, acrilato de 2-hidróxietila, 2-

hidrõxietilmetacrilato, monoacrilato de dietilenoglicol, monometacrilato de dietilenoglicol, acrilato de 2- hidróxipropila, metacrilato de 2-hidróxipropila, acrilato de 3-hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila, 25 monoacrilato de dipropileno glicol, monometacrilato de dipropileno glicol, metacrilato de glicidila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropila, ou acrilato de glicidila. Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o(s) monômero(s) do gel de 30 conformação de formato, viscoso é/são metacrilato de 2- hidróxietila, metacrilato de 2-hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila, metacrilato de glicerol, ou uma combinação dos mesmos. Em um aspecto adicional, o polímero é compreendido de um monômero somente. Em um aspecto 5 adicional, o polímero é uma combinação de dois monômeros pelo menos um sendo, por exemplo, metacrilato de 2- hidróxietila, metacrilato de 2-dihidróxipropila,

metacrilato de 3-hidróxipropil, metacrilato de 2,3- dihidróxipropil ou 2.3. Em um aspecto adicional, o polímero é compreendido de monômeros de metacrilato de 2- hidróxietila e metacrilato de 2,3-hidróxipropila.

Em outra modalidade, esta invenção fornece uma suspensão de conformação de formato, viscosa de nanopartículas de gel, a pluralidade de partículas de gel 15 tem aproximadamente o mesmo diâmetro, são formadas de um ou mais monômeros e têm uma polidispersividade estreita. Em outra modalidade, esta invenção fornece uma suspensão de conformação de formato, viscosa de nanopartículas de gel em que as nanopartículas são de diâmetro médio diferente e são

2 0 formadas de um ou mais monômeros e têm uma

polidispersividade estreita. Em outra modalidade, as nanopartículas de gel como descritas acima são formadas de um ou mais monômeros e têm uma polidispersividade ampla.

Em outra modalidade, esta invenção fornece uma 25 suspensão das nanopartículas como descritas acima, em que a pluralidade de partículas de gel do gel de conformação de formato, viscoso está em uma concentração de aproximadamente 5-20% no sistema de suspensão que resulta na formação de agregado. As concentrações alternativas

3 0 dentro do escopo desta invenção incluem a faixa de aproximadamente 5-10%, ou alternativamente aproximadamente 5-15%, ou alternativamente aproximadamente 10-20%, ou alternativamente aproximadamente 15-20%, ou

alternativamente aproximadamente 10-15%, ou

5 alternativamente aproximadamente 6-19%, ou alternativamente aproximadamente 7-18%, cada qual resulta na formação de agregado.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o tensoativo do gel 10 de conformação de formato, viscoso está em uma concentração de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,50% de peso. Em modalidades alternativas, a quantidade eficaz do tensoativo é de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,1% de peso, ou alternativamente de 15 aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,2% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,3% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,005% de peso a aproximadamente 0,4% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso 20 a aproximadamente 0,1% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,2% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0.3% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,4% de 25 peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,05% de peso a aproximadamente 0,5% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,006% de peso a aproximadamente 0,40% de peso. Os tensoativos apropriados incluem, mas não são limitados, ao Tween 80, dodecil sulfato de sódio e dioctil

3 0 succinato de sódio. Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o diâmetro médio das partículas de gel do gel de conformação de formato, viscoso é de aproximadamente 1 a aproximadamente 1.000 5 nanômetros. Em modalidades alternativas, o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 nanômetros, ou, ou alternativamente de aproximadamente 100 a aproximadamente 1.000 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente

100 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 20 a aproximadamente 1.00 0 nanômetros. Em um aspecto adicional, o diâmetro médio é menor do que aproximadamente 1.000 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 800 nanômetros, ou alternativamente menor

do que aproximadamente 750 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 70 0 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 500 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 400 nanômetros, ou alternativamente menor

2 0 do que aproximadamente 3 00 nanômetros, ou alternativamente

menor do que aproximadamente 200 nanômetros, ou alternativamente menor do que aproximadamente 100 nanômetros ou ainda menor do que aproximadamente 5 0 nanômetros.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de

conformação de formato, viscoso, em que o diâmetro médio das nanopartículas de gel do gel de conformação de formato, viscoso é de aproximadamente 4 0 a aproximadamente 800 nanômetros. Em modalidades alternativas, o diâmetro médio

3 0 das partículas de gel é de aproximadamente 4 0 a aproximadamente 500 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 4 0 a aproximadamente 3 00 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 10 0 a aproximadamente 800 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 300 a aproximadamente 8 00 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 600 a aproximadamente 8 00 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 5 0 a aproximadamente 700 nanômetros.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que as nanopartículas de gel estão em uma concentração de aproximadamente 5 00 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão. Em modalidades alternativas, as partículas de gel no sistema de suspensão estão em uma concentração de aproximadamente 500 a aproximadamente 800 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 500 a aproximadamente 7 00 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 500 a aproximadamente 600 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 600 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 7 00 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 800 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml, ou alternativamente de aproximadamente 600 a aproximadamente 800 mg de peso úmido/ml. A quantidade de nanopartículas pode ser definida pelo peso seco e são como descritas acima e incorporadas aqui por referência.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que os filamentos de polímero têm um peso molecular médio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 2.000.000. Em modalidades alternativas, os filamentos poliméricos têm um peso molecular médio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 200.000, ou alternativamente de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 20.000, ou alternativamente de aproximadamente 15 0.000 a aproximadamente 2.000.000, ou alternativamente de aproximadamente 1.500.000 a aproximadamente 2.000.000, ou alternativamente de aproximadamente 10 0.000 a aproximadamente 1.000.000, ou alternativamente de aproximadamente 50.000 a

aproximadamente 1.500.000.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que a pluralidade de filamentos poliméricos é obtida por um processo compreendendo ou alternativamente consistindo

essencialmente de ou ainda consistindo adicionalmente de:

i) adicionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente mol por cento de um tensoativo (por exemplo, Tween 80, dodecil sulfato de sódio ou dioctil succinato de sódio) a um sistema de polimerização compreendendo um monômero, ou dois ou mais monômeros diferentes, em que o monômero ou pelo menos um dos dois ou mais monômeros compreende um ou mais grupos hidróxi e/ou um ou mais grupos éster, em um líquido polar ou uma mistura de líquidos polares, em que o líquido polar ou pelo menos um dos dois ou mais líquidos polares compreende um ou mais grupos hidróxi;

ii) polimerizar o(s) monômero(s) para formar uma pluralidade de partículas de gel, cada partícula compreendendo uma pluralidade de filamentos de polímero; e iií) após a polimerização, os líquidos são removidos da suspensão tal que a quantidade de líquidos permanecendo no pó seco é menor de que 10% por peso quando a porcentagem é baseada no peso total do pó seco.

O pó seco é então reconstituído para formar o gel viscoso como notado acima. O gel viscoelástico é preparado misturando entre aproximadamente 1 a aproximadamente 50% por peso (seco), ou alternativamente entre aproximadamente

2 e 3 0% por peso (seco) ou ainda entre 8 e aproximadamente 20% por peso (seco), em pelo menos um líquido polar.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que os líquidos são selecionados do grupo consistindo de água, (2C-7C)álcool, (3C-8C)poliol e um oxido de polietileno terminado de hidróxi.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que os líquidos são selecionados do grupo consistindo de água, etanol, álcool isopropílico, álcool benzílico, polietileno glicol 200 600 e glicerina.

Em uma modalidade adicional, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o líquido é água.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o gel ainda compreende de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% mol de um agente reticulante. Em um aspecto alternativo, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15%, ou aproximadamente 1 a aproximadamente 10%, cada um em mol por cento, de agente reticulante são adicionados ao sistema. Em outro aspecto, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o agente reticulante é selecionado do grupo consistindo de diacrilato de etileno glicol, dimetacrilato de etileno 5 glicol, dimetacrilato de 1,4-dihidróxibutano, dimetacrilato de dietileno glicol, dimetacrilato de propileno glicol, diacrilato de dietileno glicol, dimetacrilato de dipropileno glicol, diacrilato de dipropileno glicol, divinil benzeno, diviniltolueno, tartrato de dialila, 10 malato de dialila, tartrato de divinila, melamina de trialila, bisacrilamida de N,N'-metileno, maleato de dialila, éter divinílico, citrato de 1,3-dialil 2-(2- hidróxietil), citrato de vinil alila, maleato de vinil alila, itaconato de dialila, itaconato de di(2-hidróxietil), 15 divinil sulfona, hexahidro-1, 3, 5-trialiltriazina, fosfito de trialila, benzenofosfonato de dialila, aconitato de trialila, citraconato de divinila, trimetacrilato de trimetilolpropano e fumarato de dialila.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o gel ainda compreende um ou mais agentes farmaceuticamente ativos.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que o agente farmaceuticamente ativo contendo partículas de gel oclui de 25 aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90% de peso do líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo. Em modalidades alternativas, a quantidade eficaz das partículas de gel contendo o agente farmaceuticamente ativo oclui de aproximadamente 1 a aproximadamente 90% de peso do 30 líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo, ou alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 70% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% de peso, ou 5 alternativamente de aproximadamente Oal a aproximadamente 20% de peso, ou alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 50% de peso.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que a pluralidade de

filamentos poliméricos é obtida por um processo compreendendo, ou alternativamente consistindo

essencialmente de ou ainda consistindo adicionalmente de.

i) isolar as partículas de gel contendo o(s) primeiro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s);

ii) redispersar as partículas de gel em uma quantidade

eficaz do(s) líquido(s) polar(es); e

iii) adicionar um ou mais dos segundos agentes farmaceuticamente ativos à suspensão para dar um segundo líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo, em que

o(s) primeiro(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) pode ser o mesmo ou diferente do segundo(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s) e o líquido do primeiro líquido contendo o agente farmaceuticamente ativo pode ser o mesmo ou diferente do líquido do segundo líquido contendo o

2 5 agente farmaceuticamente ativo.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que os agentes farmaceuticamente ativos compreendem um ou mais agentes biomédicos, que podem ser os mesmos ou diferentes e são

3 0 como definidos acima. Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que gel de conformação de formato, viscoso como descrito acima, em que os agentes ativos farmacêuticos ainda compreendem um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em outra modalidade, esta invenção fornece um gel de conformação de formato, viscoso, em que, os agentes ativos farmacêuticos compreendem um peptídeo ou proteína.

Será apreciado por um de habilidade na técnica que as

modalidades resumidas acima podem ser usadas juntas em qualquer combinação apropriada para gerar as modalidades adicionais não expressamente relatadas acima, e que tais modalidades são consideradas serem parte da presente invenção.

Implante e Prótese Médicos

Em uma modalidade, esta invenção fornece uma prótese médica para a reconstrução de tecido compreendendo o gel de conformação de formato, viscoso compreendendo uma suspensão de uma pluralidade de partículas de gel como descrita aqui

2 0 na prótese médica. Em outra modalidade, esta invenção fornece um método para a reconstrução de tecido implantando esta prótese médica em um paciente em necessidade da mesma. Em um aspecto, esta invenção fornece um implante de reconstrução de tecido, compreendendo um ou mais do gel de

2 5 conformação de formato, viscoso descrito acima.

Em um aspecto adicional está um método para reconstrução ou aumento de tecido compreendendo ou alternativamente consistindo essencialmente de ou ainda consistindo adicionalmente de implantar uma ou mais

3 0 próteses médicas como descrito aqui em um indivíduo. A prótese médica pode ser apropriadamente substituída por qualquer implante ou prótese da técnica anterior sem acompanhar as limitações ou riscos para a saúde médica. Em um aspecto o indivíduo é um mamífero, tal como um paciente humano.

Serã apreciado por um de habilidade na técnica que as modalidades resumidas acima podem ser usadas juntas em qualquer combinação apropriada para gerar as modalidades adicionais não expressamente relatadas acima, e que tais

modalidades são consideradas serem parte da presente invenção.

Os seguintes exemplos são pretendidos ilustrar, mas não limitar a invenção.

Experimental

Os géis de conformação de formato, viscosos como

descritos aqui são formados preparando uma suspensão concentrada de partículas de gel dispersas em um solvente polar contendo um tensoativo para prevenir a auto-agregação.

As propriedades físicas e químicas dos géis de

2 0 conformação de formato, viscosos podem ser manipuladas tal

que são estáveis e não prontamente se auto-agregam ou degradam na presença do(s) líquido(s) de suspensão. Os fatores, tais como concentração e tipo de partículas de gel, tamanho das partículas compreendendo o gel viscoso e

quantidade e tipo de tensoativo presente no meio de suspensão afetarão as propriedades resultantes dos géis viscosos. Estes géis podem ser produzidos para exibir uma variedade de características de fluxo mudando somente a concentração. As propriedades tais como módulo de dureza e

3 0 elasticidade podem também ser influenciadas pela composição das partículas de gel presentes nos géis viscosos. Há uma relação entre a quantidade máxima e o tipo de partículas de gel que podem ser dispersas eficientemente através do(s) líquido(s) de suspensão e a quantidade de tensoativo 5 exigida para manter estas partículas, já que estão em grande proximidade uma da outra enquanto a concentração aumenta, da auto-agregação. Para cada composição proposta, esta relação pode ser empiricamente estudada para otimizar o desempenho e estabilidade destes géis de conformação de 10 formato, viscosos para uso como implantes de reconstrução de tecido de mamífero. Se uma falha catastrófica causando uma ruptura do envoltório de implante ocorre, as partículas de gel podem vazar em um ambiente fisiológico, e coalescem em uma massa localizada no ponto de ruptura. Concentrações 15 de tensoativo mais elevadas, embora desejável manter as partículas de gel da auto-agregação, prevenirão as partículas de agregar se expostas a um ambiente fisiológico. Assim, todos estes fatores devem ser considerados ao produzir um gel viscoso auto-adesivo, aperfeiçoado, estável

2 0 para uso como uma prótese médica. É óbvio a um hábil na técnica que a quantidade e tipo de partículas de gel usou a quantidade e o tipo de tensoativo usado e o(s) solvente(s) polar(es) usado(s) para dispersar as partículas de gel são parâmetros importantes em produzir uma variedade de géis

2 5 viscosos que exibem propriedades viscoelásticas simulando

vários tipos de tecidos no corpo humano.

As partículas de gel são preparadas em um sistema de polimerização que consiste em um ou mais monômeros selecionados geralmente dos monômeros que, na polimerização,

3 0 fornecem um polímero que é capaz de ligação de hidrogênio quando na presença de um líquido polar. As classes gerais de monômeros que têm esta capacidade incluem, sem limitação, os metacrilatos de hidróxi(2C-4C)alquila e acrilatos de hidróxi(2C-4C)alquila, tais como 2-hidróxietilmetacrilato e 5 acrilato; 2-alcenoatos de dihidróxi(2C-4C)alquila, tais como 2,3-dihidróxipropilmetacrilato; os alcenoatos de hidróxi((2C-4C)alcóxi(2C-4C)alquila), tais como acrilato e metacrilato de 2-hidróxietóxietila; os metacrilatos de (1C4C)alcóxi(1C-4C)alquila, por exemplo, metacrilato de 10 etóxietila; os ácidos 2-alcenóicos, tais como ácido acrílico e metacrílico; os alcenoatos de (1C-4C)alcóxi (2C4C)alcóxi (2C-4C)alquila, tais como acrilato e metacrilato de etóxietóxietila; os N,N-di(1C-4C)alquilaminoalquil-2- alcenoatos, tal como dietilaminoetilacrilato e metacrilato 15 e os 2 alcenoatos de vicinil epóxi (1C-4C)alquila, tais como metacrilato de glicidila e combinações dos mesmos.

Os exemplos específicos de monômeros incluem acrilato de 2-hidróxíetila, metacrilato de 2-hidróxietila, monoacrilato de dietileno glicol, monometacrilato de 20 dietileno glicol, acrilato de 2-hidropropila, metacrilato de 2-hidróxipropila, acrilato de 3-hidróxipropil, metacrilato de 3-hidróxipropila, monometacrilato de dipropileno glicol, monoacrilato de dipropileno glicol, metacrilato de glicidila, metacrilato de 2,3- 25 dihidróxipropila, metacrilato de N,N'-dimetilaminoetila, acrilato de N,N'-dimetilaminoetila, e misturas dos mesmos. Um monômero específico é o metacrilato de 2-hidróxietila (HEMA) ou metacrilato de 2,3-hidróxipropila que pode ser o único tipo de monômero ou pode ser pelo menos um dos tipos

3 0 de monômero. Os Co-monômeros que não são capazes de ligação de hidrogênio podem ser adicionados ao sistema de polimerização para modificar as características físicas e químicas das partículas de gel resultantes. Os exemplos de 5 co-monômeros que podem ser usados conjuntamente com os monômeros acima são, sem limitação, acrilamida, Nmetilmetacrilamida, N,N-dimetacrilamida,

metilvinilpirrolidona.

Um agente reticulante também pode ser adicionado ao 10 sistema de polimerização para reforçar a estrutura tridimensional das partículas de gel resultantes. 0 agente reticulante pode ser não degradável, tal como, sem limitação, diacrilato de etileno glicol ou dimetacrilato, dimetacrilato de 1,4-butileno, dimetacrilato de dietileno 15 glicol, dimetacrilato de propileno glicol, dimetacrilato de dietileno glicol, dimetacrilato de dipropileno glicol, diacrilato de dietileno glicol, diacrilato de dipropileno glicol, divinil benzeno, diviniltolueno, melamina de trialila, bisacrilamida de N,N'-metileno, maleato de 20 dialila, éter divinílico, citrato de monoetileno glicol dialila, citrato de vinil alila, maleato de vinil alila, divinil sulfona, hexahidro-1, 3,5-trialiltriazina, fosfito de trialila, fosfonato de dialil benzeno, um poliéster de anidrido maléico com trietileno glicol, aconitrato de 25 dialila, citraconato de divinila, trimetacrilato de trimetilolpropano e fumarato de dialila. Outros agentes reticulantes não degradáveis se tornarão aparentes aos hábeis na técnica baseado nas divulgações aqui e estão dentro do escopo desta invenção.

Um líquido particular para uso no sistema de polimerização e no sistema de suspensão desta invenção é água, neste caso, as partículas são partículas de hidrogel.

Determinados líquidos orgânicos podem também ser usados nos métodos desta invenção. Geralmente, devem ter

5 pontos de ebulição acima de aproximadamente 60°C, ou alternativamente acima de aproximadamente 80°C, 100°C, 120°C, 140°C, 160°C, 180°C ou aproximadamente 200°C. O uso destes líquidos resulta na polimerização de partículas de gel e na produção de géis de conformação de formato, 10 viscosos. Os líquidos orgânicos que são particularmente úteis na formação dos géis viscosos desta invenção são os polímeros de oxialquileno miscíveis em água, por exemplo, os polialquileno glicóis, especialmente aqueles caracterizados por uma pluralidade de unidades de 15 oxietileno (-OCH2CH2-) na molécula e um ponto de ebulição acima de aproximadamente 200°C.

Os líquidos orgânicos particulares que podem ser usados nos métodos desta invenção são líquidos orgânicos biologicamente inertes, não tóxicos, polares, miscíveis em água tais como, sem limitação, etileno glicol, propileno glicol, dipropileno glicol, butanodiol-1,3, butanodiol-1,4, hexanodiol-2,5, 2-metil-2,4-pentanediol, heptanediol-2,4, 2-etilo-l,3-hexanodiol, dietileno glicol, trietileno glicol, tetraetileno glicóis, e polietileno glicóis maiores e outros homopolímeros e copolímeros de oxialquileno solúveis em água tendo um peso molecular até aproximadamente 2000, preferivelmente até aproximadamente 1600. Por exemplo, sem limitação, polímeros terminado de hidróxi de óxido de etileno tendo pesos moleculares médios de 200-1000, polímeros de poliol de oxietilenooxipropileno solúveis em água (especialmente glicol) tendo pesos moleculares de até aproximadamente 1500, preferivelmente até aproximadamente 1000, propileno glicol monoetil éter, monoacetina, glicerina, citrato tri(hidróxietil) , etileno glicol monometil éter, etileno glicol monoetil éter, oxalato di(hidróxipropil), acetato de hidróxipropila, triacetato de glicerila, tributirato de glicerila, adutos de óxido de etileno de sorbitol líquidos, adutos de óxido de etileno de glicerina líquidos, dietileno glicol monometil éter, dietileno glicol monoetil éter, e diacetato de etileno glicol, podem ser usados.

Em uma modalidade desta invenção, as partículas de hidrogel, tendo tamanhos nominais na faixa IO"9 metros a 10'

6 m são produzidas por polimerização redox, radical livre ou foto-iniciada em água contendo um tensoativo. Desse modo, as partículas de polidispersividade relativamente estreita podem ser produzidas. Entretanto, em determinadas aplicações de liberação de fármaco, pode ser desejável produzir partículas de uma polidispersividade ampla ou uso de dois ou mais grupos de partículas de tamanho diferente, mas de polidispersividade estreita dentro de cada tamanho para compreender o gel viscoelástico contido dentro de um envoltório medicamente aceitável de um implante. Se uma ruptura inadvertida ocorreu, um agregado formaria no local de ruptura, e uma substância biologicamente ativa seria liberada sistematicamente ou localmente durante um período de tempo prolongado. A taxa de liberação, em alguma extensão, pode ser regulada baseada na composição, tamanho e polidispersividade das partículas compreendendo o gel viscoelatic. É óbvio ao hábil na técnica, que uma substância ou substâncias biologicamente ativas podem ser adicionadas ao meio de suspensão compreendendo o gel viscoelástico e/ou ser adicionadas durante a etapa de polimerização para produzir partículas de gel que ocluem o 5 ativo. Assim, a versatilidade da tecnologia permite uma variedade de aplicações de liberação de fármaco, incluindo, sem limitação, a liberação de ativos no local de ruptura de implante e a liberação de ativos das partículas de gel viscoelástico e/ou suspensão do meio através do envoltório 10 de implante. A liberação dupla de ativos sozinhos, ou em combinação, pode também ser conseguida usando tamanhos e polidispersividades diferentes de nanopartículas

compreendendo o gel viscoelástico.

Antes da redispersão das partículas de gel em um líquido polar, pode ser desejável tratar o sistema de suspensão para remover o(s) monômero(s) não reagido(s), tensoativo e substância biologicamente ativa não tornados oclusos do líquido do sistema de suspensão e/ou remover o(s) monômero(s) e tensoativo não reagidos da água absorvida pelas partículas. As técnicas tais como, sem limitação, diálise, extração ou filtração de fluxo tangencial podem ser usadas para limpar as partículas e o sistema de suspensão. Pode também ser desejável trocar o tensoativo usado durante a polimerização e formação de partículas de gel por um mais farmaceuticamente aceitável. As partículas de gel purificadas, com ou sem uma substância biologicamente ativa tornada oclusa, são então isoladas por técnicas tais como, sem limitação, secagem por pulverização ou liofilização e as partículas secas resuspensas em uma concentração elevada nos líquidos polares contendo um tensoativo e com ou sem outra substância biologicamente ativa. A concentração de partículas de gel nos géis de conformação de formato, viscosos pode ser, como descrito aqui, por exemplo, na faixa de aproximadamente 3 00 a 5 aproximadamente 12 00 mg de peso úmido/ml, mais preferivelmente de aproximadamente 500 a 900 mg de peso úmido/ml. A quantidade de tensoativo presente nos líquidos está na faixa de aproximadamente 0,005 a aproximadamente

0,50% de peso, em outro aspecto de aproximadamente 0,01 a 0,10% de peso. Os exemplos de tensoativos apropriados incluem, mas não são limitados a, Tween 80, dodecil sulfato de sódio e dioctil succinato de sódio.

Os géis de conformação de formato, viscosos contidos dentro de um material de envoltório implantável medicamente 15 aceitável serão geralmente preparados para serem estáveis sob condições de armazenamento selecionadas. Entretanto, se são submetidos às condições fisiológicas de ionicidade, pH e similares, tal como no caso de uma ruptura inadvertida, as partículas de gel se submeterão a uma redução no

2 0 potencial zeta e a coalescência subsequente e a agregação

localizada ocorrerá no local de ruptura. Esta é uma característica de segurança adicionada, especificamente um aspecto "autoselante" não encontrado em quaisquer implantes comercialmente disponíveis. Por exemplo, no caso dos 25 implantes de silicone, o fluido dentro do implante é julgado "não seguro". Assim se uma ruptura ocorre, os tecidos corporais, localmente e sistematicamente se tornam expostos a esta substância tóxica. Com os implantes de gel viscosos da presente invenção, nenhum material tóxico

3 0 compreende o implante. Se uma ruptura inadvertida ocorre, o tecido circunvizinho se torna exposto somente a um material biologicamente seguro, e já que o agregado permanece junto como uma massa sólida, não há nenhuma preocupação de toxicidade sistêmica. Também caso necessário, o agregado 5 pode ser cirurgicamente removido. Um atributo adicional dos géis viscosos da presente invenção é a habilidade de incluir uma ou mais substâncias biologicamente ativas oclusas dentro das partículas de gel individuais e/ou através dos líquidos polares de suspensão. Os materiais de 10 gel viscoso poderiam fornecer, se desejados, uma liberação controlada destes agentes ativos através de um material de envoltório permeável ao fármaco na área de tecido circunvizinha. Isto é particularmente vantajoso para tratar a infecção localizada usando um antibiótico, antimicrobiano 15 ou outro composto como um resultado da cirurgia de implantação e da possibilidade de liberação de um agente farmacêutico antirrejeição.

Vários fatores afetarão as características químicas e físicas dos géis de conformação de formato, viscosos desta

2 0 invenção. Um é o peso molecular do polímero usado para

formar as partículas de hidrogel individuais. Descobriu-se que as partículas de hidrogel consistindo de polímeros de baixo peso molecular geralmente não formam géis viscosos em comparação aos polímeros de peso molecular mais elevado na 25 mesma concentração, e estas partículas não se agregarão quando expostas a um ambiente fisiológico. Assim, polímeros de peso molecular mais elevado são usados nesta invenção. Enquanto o uso de agentes de reticulação pode melhorar alguns dos problemas associados com os polímeros de baixo

3 0 peso molecular, muito agente reticulante pode ser prejudicial. Se as partículas de hidrogel contêm uma grande quantidade de agente reticulante e/ou se o agente reticulante é altamente hidrofóbico, a rede polimérica resultante pode não permitir a absorção ótima de líquido 5 resultando em géis viscosos menos desejáveis, assim os polímeros compreendendo as partículas de gel desta invenção têm pesos moleculares de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 2.000.000 Da ou alternativamente de aproximadamente 20.000 a aproximadamente 1.500.000 Da, ou 10 alternativamente de aproximadamente 25.000 a

aproximadamente 1.000.000 Da. Isto pode ser realizado selecionando um monômero comercial apropriado, usando um sistema de polimerização que dá polímeros na faixa de peso molecular desejada ou incluindo um reticulante no sistema 15 de polimerização para unir juntos os filamentos de polímero curtos para alcançar a faixa de peso molecular desejada.

O tamanho de partícula também afetará as características dos géis viscosos. Foi determinado que as partículas de gel menores geralmente absorverão o líquido

2 0 mais facilmente e darão géis de conformação de formato,

viscosos apropriados preferidos como um implante de reconstrução de tecido de mamífero. As partículas de gel tendo tamanhos, novamente como caracterizados por seus diâmetros médios, na faixa de aproximadamente 1 a 25 aproximadamente 1.000 nanômetros, ou alternativamente de aproximadamente 10 a aproximadamente 8 00 nanômetros, ou alternativamente entre aproximadamente 5 0 a aproximadamente 600 nanômetros, podem ser usadas. Os aspectos alternativos são descritos acima.

3 0 Se um agente reticulante é usado, sua composição química e a quantidade usada, isto é, a densidade e de reticulaçãoresultant, afetarão as características das partículas como previamente discutido e afetarão as características dos géis viscosos formados. A quantidade de 5 agente reticulante usada para preparar partículas de gel desta invenção está na faixa de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 10, ou alternativamente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 mol por cento de monômero.

O peso molecular e a composição química dos líquidos 10 de suspensão e a quantidade e tipo de tensoativo usados também afetarão os géis de conformação de formato, viscosos resultantes já que uma grande quantidade de líquido é absorvida pelas partículas que é uma função de quanto estas partículas de gel incham no líquido polar respectivo que 15 afetam a fluidez. O inchamento ocorre em maior extensão em um peso molecular mais baixo, líquidos polares como comparado a um inchamento reduzido em líquidos de peso molecular mais elevado similares. Por exemplo, como notado previamente, a água pode ser usada para o sistema de 20 polimerização e o sistema de suspensão. 0 desoxicolato nos géis de conformação de formato, viscosos é um tensoativo específico que pode ser usado nos materiais e métodos descritos aqui. Os exemplos de tensoativos apropriados incluem, mas não são limitados a, Tween 80, dodecil sulfato 25 de sódio e dioctil succinato de sódio. Este tensoativo medicamente seguro mantém as partículas de gel inchadas estabilizadas em concentrações elevadas para permitir os géis viscosos serem produzidos sem auto-agregação. Outros tensoativos farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados

3 0 nestas suspensões de gel viscoso e uma variedade de tensoativos é também apropriada para uso em monômeros de polimerização para produzir partículas de gel compreendendo os géis de conformação de formato, viscosos desta invenção.

A concentração de partículas de gel no sistema de 5 suspensão afetará as características de géis de conformação de formato, viscosos resultantes primeiramente devido ao fato que em concentrações mais elevadas, as características de fluxo são reduzidas e a viscosidade aumenta substancialmente já que as partículas tendem a coalescer em 10 agregados de partícula e a dispersão se aproxima a de um material viscoelástico sem auto-agregar em uma massa sólida

É também aparente ao hábil na técnica, que há uma quantidade apropriada de tensoativo exigida para manter uma concentração específica de partículas de gel suspensas 15 nestes géis de conformação de formato, viscosos para prevenir a auto-agregação. A composição química e a quantidade de tensoativo usadas afetarão as características físicas e químicas destes géis de conformação de formato, viscosos desta invenção. Como notado acima, a quantidade de

2 0 tensoativo presente nos líquidos está na faixa de

aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,10% de peso. Estas concentrações são variáveis dependendo do tensoativo específico usado e do tipo e da quantidade de partículas de gel e solvente(s) polar(es) usado para produzir estes géis viscosos.

Os vários parâmetros discutidos acima são, naturalmente, interdependentes. Por exemplo, sem limitação, as características físicas destes géis viscosos são diretamente proporcionais à concentração, tipo e tamanho de

3 0 partícula de partículas de gel usadas na suspensão em uma concentração dada e tipo de tensoativo e líquido(s) polar(es) usados. Partículas de gel, menores suspensas em água na presença de um tensoativo em uma concentração mais elevada produz um gel mais viscoelástico do que utilizar uma concentração menor de partículas de gel. As partículas de gel maiores suspensas fornecerão géis viscosos, mas têm uma probabilidade maior de auto-agregação em uma massa sólida. Também, um gel de conformação de formato viscoso, compreendendo as partículas de gel compostas de metacrilato de poli-2-hidróxietila, se comportará diferentemente do que um gel composto de metacrilato de poli-2-hidróxipropil. Na mesma concentração de partículas de gel, e usar a mesma concentração e tipo de tensoativo e líquido polar, géis de poli-HEMA serão mais macios do que aqueles compostos de poli-HPMA. As misturas de ambos os tipos de partículas de gel de polímero fornecerão propriedades intermediárias. Também, as partículas de gel de copolímeros compreendidos de HEMA e HPMA também se comportarão diferentemente. Este é outro atributo principal desta invenção, isto é, a habilidade de ajustar a "viscoelasticidade" e oferece uma variedade de géis de conformação de formato, viscosos que podem ser usados para simular tipos diferentes de tecido de mamífero. Ao melhor conhecimento do Requerente, nenhum outro implante comercialmente disponível pode fornecer tal seleção.

Em uma modalidade desta invenção, as partículas de hidrogel são produzidas por polimerização de monômeros não iônicos em água contendo um tensoativo. A suspensão de partículas de hidrogel é tratada para remover o monômero não reagido e outras impurezas. A suspensão de partículas de gel é pulverizada a seco ou liofilizada para isolar as partículas, e as partículas de gel secas são resuspensas em água em uma concentração se aproximando a 1000 mg/mL de peso úmido em água contendo o desoxicolato.

5 Este gel viscoso é então transferido em um material de

envoltório medicamente aceitável, implantável de um tamanho e formato específicos usados para preparar uma prótese médica para a reconstrução de tecido de mamífero.

Em uma modalidade desta invenção, um agente 10 biologicamente ativo é dissolvido ou resuspenso em uma suspensão aquosa de uma concentração elevada de partículas de hidrogel hidratadas, e o gel viscoso colocado em um material de envoltório medicamente aceitado, semipermeável para uso como um implante de reconstrução de tecido de 15 mamífero medicado. Após a implantação, o agente biologicamente ativo migrará fora do implante, em uma taxa controlada, através do envoltório permeável de fármaco no tecido circunvizinho para tratar, por exemplo, infecção e rejeição biológica deste dispositivo.

2 0 Outra modalidade desta invenção envolve dissolver ou

suspender o agente biologicamente ativo no sistema de polimerização antes da polimerização. Enquanto a reação de polimerização prossegue e as partículas de hidrogel se formam, o líquido contendo a substância biologicamente 25 ativa é ocluso pelas partículas de formação. O agente biologicamente ativo não ocluso é então removido quando as partículas são tratadas para remover o excesso de monômero e tensoativo. A suspensão de partículas contendo substâncias biologicamente ativas é então isolada, seca e

3 0 as partículas de gel contendo um agente biologicamente ativo oclusas são resuspensas em uma concentração elevada em água contendo um tensoativo para produzir um implante de gel medicado, viscoso.

Uma combinação das abordagens acima é uma modalidade desta invenção. Um agente biologicamente ativo pode ser ocluso dentro das partículas de gel durante a polimerização e outro ou a mesma substância biologicamente ativa pode estar presente no meio de suspensão quando secas, as partículas de gel com fármaco ocluso são resuspensas em uma concentração elevada para produzir o implante de gel medicado. Esta abordagem seria mais viável se é desejável abrandar a liberação rápida de um ativo a fim de obter uma "liberação de ordem zero" aproximadamente de um ativo, ou para liberar dois ativos diferentes para o tratamento das mesmas indicações ou diferentes.

0 tipo e quantidade de um agente que pode ser ocluso por uma partícula de gel desta invenção dependem de uma variedade de fatores. Principalmente, o agente não pode interferir, devido a seu tamanho, cargas de superfície, polaridade, interações estéricas, etc., com a formação de partículas de gel discretas. Uma vez determinado que o antecedente não é um problema, o tamanho das partículas de hidrogel afeta mais diretamente a quantidade de substância que pode ser incorporada. 0 tamanho das partículas ditará a quantidade máxima de agente que pode ser tornada oclusa. Os agentes relativamente pequenos, tais como moléculas antibióticas individuais, podem ser presos em partículas pequenas de gel enquanto serão muito mais difíceis de ocluir agentes substancialmente maiores, tais como anticorpos monoclonais, proteínas, peptídeos e outras macromoléculas. Com estes compostos maiores, pode ser desejável introduzi-los no meio de suspensão quando os géis de conformação de formato, viscosos são produzidos por redispersão das partículas de gel em uma concentração 5 elevada.

Usando os métodos aqui, o controle preciso da cinética de liberação pode ser conseguido. Isto é, as partículas de gel de tamanhos e composições químicas diferentes podem ser carregadas com um agente particular e, dependendo das 10 características das várias partículas, o agente pode ser liberado sobre virtualmente qualquer tempo desejado. Além disso, algumas das substâncias podem ser oclusas nas partículas de gel e algumas podem estar presentes no meio de suspensão entre as partículas compreendendo o gel 15 viscoso para fornecer ainda mais flexibilidade de liberação.

Assim, a presente invenção fornece um material de implante biocompatível, extremamente versátil com uma plataforma de liberação de fármaco potencial, em particular com relação à liberação de agente biologicamente ativo e

2 0 mais particularmente com relação à liberação de agente

farmacêutico. A habilidade de fornecer um material de gel viscoso, biologicamente seguro para a reconstrução de tecido de mamífero é única em cada aspecto em comparação ao presente estado da técnica de materiais de implante de 25 reconstrução de tecido de mamífero. Um benefício adicional é o aspecto auto-adesivo destes géis viscosos, tal que se uma ruptura inadvertida ocorre, somente uma formação localizada de uma massa de agregado sólida resulta em vez de vazamento de líquido tóxico ao tecido circunvizinho.

3 0 Caso necessário, este material biologicamente seguro pode ser então cirurgicamente removido. Estes atributos dos géis de conformação de formato, viscosos da presente invenção são novos e fornecerão uma nova classe de implantes de reconstrução de tecido de mamífero para direcionar todos os problemas associados com a tecnologia de implante atual.

Estes e outros usos para estes géis de conformação de formato, viscosos desta invenção se tornarão aparentes aos hábeis na técnica baseada nas divulgações aqui. Tais usos estão dentro do escopo desta invenção.

Será apreciada por um de habilidade na técnica que as

modalidades resumidas acima podem ser usadas juntas em qualquer combinação apropriada para gerar modalidades adicionais não expressamente relatadas acima, e que tais modalidades são consideradas serem parte da presente invenção.

EXEMPLOS

I. Síntese de Nanopartícula de Hidrogel

As nanopartículas de hidrogel são sintetizadas em uma polimerização de radical livre de 2-

hidróxipropilmetacrilato, 2-hidróxietilmetacrilato, ou glicerolmetacrilato. O esquema geral para a síntese destes materiais é mostrado na Figura 1.

Um procedimento sintético geral para a formação de um lote de laboratório de nanopartículas se segue:

1). Síntese de nanopartículas de poli(2-

hidróxietilmetacrilato) (nps de pHEMA)

a) Em um frasco de meio de 2 litros, pese os ingredientes.

b) Cubra o frasco com a folha e imerja em um banho maria em 500C durante a noite (aproximadamente 16 h). c) Remova o frasco de meio do banho maria e esfrie à temperatura ambiente.

d) Determine o peso úmido de nanopartícula removendo duas alíquotas x 3 mL das dispersões de nanopartícula e

5 ultracentrifugue estas amostras por 1 h em 7Ok rpm. Decante o sobrenadante e pese o agregado de nanopartícula formado e determine o peso úmido por unidade de volume (mg/mL de dispersão). Isto fornece uma estimativa para o rendimento de nanopartícula.

e) Remova diversas gotas da dispersão e determine os

tamanhos de nanopartícula, faixa de tamanho, polidispersividade e potencial Zeta (carga de superfície) usando o instrumento Malvern NanoZS para a análise de dados experimental.

f) Purifique a dispersão de nanopartícula por TFF

(remove os monômeros residuais, sais e SDS, ao substituir o SDS usando uma alimentação constituída de TFF de 0,01% por peso de solução de desoxicolato de sódio (DOC) ; I g de DOC para 10 litros de água MilliQ) . Este processo mantém o 20 potencial zeta (ZP) ao nível apropriado; isto é, -35 mV ;> ZP nps > -25 mV, estabilizando as nanopartículas como uma dispersão prevenindo a agregação de nanopartícula e nanoagregação não desejadas. Bombeie a dispersão de nanopartícula através de filtros de interrupção de peso 25 molecular 1.000.000 e colete sete volumes x 2 litros de permeato ao manter o reservatório de dispersão de nanopartícula em 2 litros com 0,005% de peso de alimentação consistindo de DOC TFF dentro um sistema de fluxo contínuo,

g) . Congele a dispersão em um banho de nitrogênio líquido e liofilize o material. h). Isole o pó liofilizado e transfira-o em um frasco plástico "tarred" para armazenamento.

0 tamanho de partícula para nanopartículas muda durante a Iiofilização. As nanopartículas liofilizadas 5 podem ser redispersas em água ou em um solvente polar apropriado.

A Tabela 1 abaixo mostra mudanças no tamanho de partícula antes e depois da liofilização para nanopartículas para polímeros e copolímeros de hidrogel 10 diferentes sintetizados em 4 0 mg/mL em peso úmido de água (aproximadamente 10 mg/mL de peso de polímero seco) e redispersos na mesma concentração:

Tabela 1

Amostra Tamanho após Tamanho após síntese liofilização pHEMA 3 8 nm 154 nm pHPMA 4 2 nm 18 6 nm 50:50 pHEMA:HPMA 56 nm 24 8 nm 85:15 pHEMA:HPMA 4 2 nm 168 nm 3 3:33:33 pHEMA:HPMA:GMA 5 6 nm 131 nm Os seguintes exemplos específicos ilustram a síntese

de diversas nanopartículas de hidrogel.

2. Preparação de nanopartículas de metacrilato de poli-2-hidróxipropila (pHPMA) reticuladas.

Um frasco de meio de 15 0 mL equipado com um peixinho foi carregado com 2,532 g (17,5 mmol) de monômero de 20 hidróxipropilmetacrilato (HPMA), 52,73 mg (0,266 mmol) de reticulante de dimetacrilato de etileno glicol (EGDM), 107,6 (0,3730 mmol) de dodeciIsulfato de sódio (SDS), e 118 mL de H2O Milli-Q desgaseificada de nitrogênio. 0 frasco foi fechado e agitado para formar uma solução límpida. Em um tubo de ensaio separado, 8 3 mg de K2S2O8 foi dissolvido em 2 mL de H2O Milli-Q e adicionado ao frasco de meio em agitação. 0 frasco de meio com a solução límpida foi transferido em um banho maria de 4O0C e mantido em temperatura constante por 12 horas. A suspensão resultante de nanopartículas de hidrogel tinha uma cor azul opalescente. As partículas foram analisadas por difusão de luz laser e tiveram um tamanho de partícula médio de 21,3 nm e uma faixa de tamanho de 14 nm a 41 nm. A suspensão tinha aproximadamente 1% de polímero sólido por massa. Até agora, esta suspensão de nanopartículas de hidrogel resistiu ã floculação ou agregação por dois anos em temperatura ambiente. A suspensão é então adicionalmente processada como descrito acima.

3. Preparação de nanopartículas reticuladas compostas de copolímeros de HPMA e ácido metacrílico (MAA) , poli (HPMA-co-MAA) .

Usando o método sintético descrito no parágrafo 3, as 2 0 nanopartículas de hidrogel foram produzidas usando o monômero HPMA e ácido metacrílico. A Tabela 2 mostra as massas e mmol relativos de monômeros adicionados aos frascos de meios de 150 mL.

Tabela 2

Amostra Massa HPMA Mmol HPMA Massa MAA mmol MMA 95 : 5 2,40 g 16, 63 75,32 mg 0, 875 pHPMA:MMA 90 :10 2,27 g 15 , 75 15 0,65 mg 1,75 pHPMA:MMA 80 :20 2, 02 g 14 , 01 3 01,32 mg 3,5 pHPMA:MMA 70:30 1,77 g 12 , 25 44 3,98 mg 5,25 pHPMA:MMA Cada frasco de meio foi então carregado com 52,73 mg (0,266 mmol) de EGDM, 107,6 (0,3730 mmol) de dodecilsulfato de sódio (SDS) , e 118 mL de H2O Milli-Q desgaseificada de nitrogênio. Os frascos foram tampados e agitados por 3 0 5 minutos em temperatura ambiente. Em um tubo de ensaio separado, 83 mg de K2S2O8 foi dissolvido em 2 mL de H2O Milli-Q e adicionado ao frasco de meio em agitação. O frasco de meio com a solução límpida foi transferido em um banho maria de 40°C e mantido em temperatura constante por 10 12 horas. A suspensão resultante de nanopartículas de hidrogel tinha uma cor azul opalescente. As partículas foram analisadas por difusão de luz laser e a Tabela 3 mostra o tamanho médio e a faixa de tamanho de partícula.

Tabela 3

Amostra Tamanho Faixa de médio (nm) tamanho (nm) 95:5 pHPMA:MAA 24, 3 17-35 90:10 pHPMA:MAA 27,1 20-35 8 0:20 pHPMA:MAA 24 , 0 20-30 7 0:30 pHPMA:MAA 31,8 20-60 4. Preparação de nanopartículas de metacrilato de poli-glicerol (pGMA) reticuladas.

Um frasco de meios de 2000 ml equipado com um peixinho

foi carregado com 53,6 g (335,05 mmol) de monômero de

glicerolmetacrilato (GMA), 80 mg (0,404 mmol) de

reticulante EGDM, 20,4 g (7,09 mmol) de dodecilsulfato de

sódio (SDS) , e 2000 mL de H2O Milli-Q desgaseif icada de nitrogênio. 0 frasco foi fechado e agitado para formar uma solução límpida. Em um tubo de ensaio separado, 1,44 g (6,31 mmol) (NH4)2S2O8 foi dissolvido em 20 mL de H2O MilliQ e adicionado ao frasco de meio em agitação. 0 frasco de 5 meio com a solução límpida foi transferido em um banho maria a 50 0C e mantido em temperatura constante por 12 horas. A suspensão resultante de nanopartículas de hidrogel tinha uma cor azul opalescente. As partículas foram analisadas por difusão de luz laser e descobriram ter um 10 tamanho de partícula médio de 156,5 nm e uma largura de pico nominal de 4 9,37 nm. A suspensão tinha aproximadamente 2% de polímero sólido por massa. Até agora, esta suspensão de nanopartículas de hidrogel resistiu à floculação ou agregação por 1,5 ano em temperatura ambiente. Após a

ultracentrifugação, o agregado resultante continha 84,5% água. O pó é então adicionalmente processado como descrito acima.

5. Preparação de nanopartículas reticuladas compostas de copolímeros de HEMA e GMA, poli (HEMA-co-GMA) .

2 0 Usando o método sintético do parágrafo 6, as

nanopartículas foram produzidas usando HEMA e monômeros de metacrilato de glicerol. A Tabela 4 mostra as massas e mmol relativos de monômeros adicionados aos frascos de meios de 2 0 0 0 mL.

Tabela 4

Amostra Massa HEMA mmol HEMA Massa GMA mmol GMA 90 : 10 40,0 g 307,36 4,47 g 27, 78 pHEMA:GMA 75 : 25 33,35 g 256,30 11,11 g 69,46 pHEMA:GMA Cada frasco de meio foi então carregado com 8 0 mg (0,404 mmol) de reticulante de EGDM, 20,4 g (7,09 mmol) dodecilsulfato de sódio (SDS) , e 2000 mL de H2O Milli-Q desgaseificada de nitrogênio. Os frascos foram fechados e 5 agitados para formar soluções límpidas. Em dois tubos de ensaio separados, 1,44 g (mmol 6,31) (NH4)2S2Oa foi dissolvido em 20 mL de H2O Milli-Q e adicionado aos frascos de meio de 2000 mL em agitação. Os frascos de meios com solução límpida foram transferidos em um banho maria a 50°C 10 e mantidos em temperatura constante por 12 horas. As suspensões resultantes de nanopartículas de hidrogel eram azul opalescente na cor. As partículas foram analisadas por difusão de luz laser e a Tabela 5 mostra o tamanho médio e faixa de tamanho de partícula.

Tabela 5

Amostra Tamanho médio Largura de (nm) pico (nm) 90:10 pHEMA:GMA 16 0,3 nm 4 6,56 nm 7 5:25 pHEMA:GMA 4 9,37 nm 4 0,87 nm Até agora, estas suspensões de nanopartículas de polico-HPMA:GMA resistiram ã floculação ou agregação por mais de 6 meses em temperatura ambiente. Além disso, as suspensões formaram de agregados de formato retentor 20 elásticos quando submetidas à ultracentrifugação. A suspensão é então adicionalmente processada como descrito aqui.

6. Preparação de nanopartículas de ácido poli(metacrílico) (pMAA) reticuladas.

Um frasco de meio de 150 mL equipado com um peixinho

foi carregado com 1,505 g (17,5 mmol) de monômero de ácido metacrílico (MAA), 52,73 mg (0,266 mmol) de reticulante de dimetacrilato de etileno glicol (EGDM), 107,6 mg (0,3730 mmol) de dodecilsulfato de sódio (SDS) , e 118 mL de H2O Milli-Q desgaseificada de nitrogênio. O frasco foi fechado e agitado para formar uma solução límpida. Em um tubo de ensaio separado, 83 mg de K2S2O8 foi dissolvido em 2 mL de H2O Milli-Q e adicionado ao frasco de meio em agitação. 0 frasco de meio com solução límpida foi transferido em um banho maria de 40°C e mantido em temperatura constante por

12 horas. A suspensão resultante de nanopartículas de hidrogel tinha uma cor azul opalescente. As partículas foram analisadas por difusão de luz laser e tem um tamanho de partícula médio de 21,3 nm e uma faixa de tamanho de 14 nm a 41 nm. A suspensão tinha aproximadamente 1% de polímero sólido por massa. Até agora, esta suspensão de nanopartículas de hidrogel resistiu ã floculação ou agregação por dois anos em temperatura ambiente. Também, um tampão retentor de formato, sólido resultou após ultracentrifugação vinte mililitros de uma suspensão de 0,4% (peso/peso) de nanopartículas de ácido polimetacrílico em 100.000 rpm. A suspensão é então adicionalmente processada como descrito aqui.

7. Preparação de nanopartículas de poli(metacrilato de

2-metõxietil) (pMEMA).

Um frasco de meio de 250 ml equipado com um peixinho foi carregado com 4,2 g de monômero de metacrilato de 2- metóxietila (MEMA), 300 mg de dodecilsulfato de sódio (SDS), e 200 mL de H2O Milli-Q. 0 frasco foi fechado e agitado para formar uma solução límpida. Em um tubo de ensaio separado, 141 mg de K2S2O8 foi dissolvido em 5 mL de H2O Milli-Q e adicionado ao frasco de meio em agitação. O frasco de meio com solução límpida foi transferido em um banho maria a 500C e mantido em temperatura constante por

16 horas. A suspensão resultante de nanopartículas de hidrogel tinha uma cor azul opalescente. As partículas foram analisadas por difusão de luz laser e têm um tamanho de partícula médio de 52,4 nm e uma faixa de tamanho de 12 nm a 103 nm. A suspensão tinha aproximadamente 2,1% de polímero sólido por massa. Até agora, esta suspensão de nanopartículas de hidrogel resistiu à floculação ou agregação em temperatura ambiente. Também, um tampão retentor de formato, sólido resultou após

ultracentrifugação em 5 mililitros de uma suspensão de 2,1 (peso/peso) de nanopartículas de poli(metacrilato de 2- metóxietila) em 100.000 rpm. A suspensão é então adicionalmente processada como descrito aqui.

8. Preparação de nanopartículas de poli(metacrilato de glicidila) (pGCMA).

Um frasco de meio de 250 mL equipado com um peixinho foi carregado com 4,2 g de monômero de metacrilato de glicidila (GCMA), 300 mg de dodecilsulfato de sódio (SDS), e 200 mL H2O Milli-Q (GCMA). O frasco foi fechado e agitado para formar uma solução límpida. Em um tubo de ensaio separado, 141 mg de K2S2O8 foi dissolvido em 5 mL de H2O Milli-Q e adicionado ao frasco de meio em agitação. O frasco de meio com solução límpida foi transferido em um banho maria a 50°C e mantido em temperatura constante por

16 horas. A suspensão resultante de nanopartículas de hidrogel tinha uma cor azul opalescente. As partículas foram analisadas por difusão de luz laser e têm um tamanho de partícula médio de 65,2 nm e uma faixa de tamanho de 17 nm a 101 nm. A suspensão tinha aproximadamente 2,1% de polímero sólido por massa. Até agora, esta suspensão de nanopartículas de hidrogel resistiu à floculação ou 5 agregação em temperatura ambiente. Também, um tampão retentor de formato, sólido resultou após

ultracentrifugação de 5 mililitros de uma suspensão de 2,1 (peso/peso) de nanopartículas de poli(metacrilato de glicidila) em 100.000 rpm. A suspensão é então adicionalmente processada como descrito aqui.

9. Tentativa de produzir nanopartículas de poli(metacrilato de 2-sulfoetila) (pSEMA).

Um frasco de meio de 25 0 ml equipado com um peixinho foi carregado com 4,2 g de monômero de metacrilato de 2- 15 sulfoetila (SEMA), 300 mg de dodecilsulfato de sódio (SDS), e 200 mL de H2O Milli-Q. O frasco foi fechado e agitado para formar uma solução límpida. Em um tubo de ensaio separado, 141 mg de K2S2O8 foi dissolvido em 5 mL de H2O Milli-Q e adicionado ao frasco de meio em agitação. 0 20 frasco de meio com a solução límpida foi transferido em um banho maria em 500C e mantido em temperatura constante por

16 horas. A mistura resultante não produziu a cor azul opalescente característica de outras suspensões. A dispersão de luz laser indicou que pouca a nenhuma 25 partícula foi capaz de dispersar luz no comprimento de onda descrito. A suspensão tinha aproximadamente 2,1% de polímero sólido por massa sob precipitação em solução de cloreto de sódio. Nenhuma centrifugação foi realizada.

10. Formação de Géis de Conformação de Formato Viscoso

3 0 Os géis de conformação de formato viscosos são formados dispersando o pó de nanopartícula de hidrogel desidratado em água. Uma formação de gel típica é descrita abaixo:

1) Formação de gel de conformação de formato viscoso a. Dispersar 10 0 mg de pó de nanopartícula de pHEMA

liofilizado em 2 mL de desoxicolato 0,02% de peso em água.

b. Permitir a suspensão permanecer em temperatura ambiente por aproximadamente 8 horas.

A Figura 2 mostra a imagem de um pó de nanopartícula, um gel de conformação de formato formado e um gel que foi exposto à solução salina fisiológica para formar um agregado de formato retentor.

11. Propriedades Físicas de Géis de Conformação de Formato Viscosos A composição química de nanopartículas em pó de

nanopartícula de hidrogel liofilizado pode afetar as propriedades físicas de géis de conformação de formato viscosos.

A Tabela 6 mostra as viscosidades relativas para os géis compostos de tipos diferentes de nanopartículas, incluindo homopolímeros, copolímeros, e misturas de homopolímeros em 50 mg/mL (peso de polímero seco) em 0,02% de peso de desoxicolato em água.

Tabela 6

Amostra Viscosidade (cps) pHEMA 6, 8 pHPMA 13,4 50:50 pHEMA:HPMA 8,2 85:15 pHEMA:HPMA 8,6 33:33:33 pHEMA:HPMA:GMA 4,1 90:10 pHEMA/pHPMA 7,2 85:15 pHEMA/pHPMA 8 , 6 75:25 pHEMA/pHPMA 8,8 50:50 pHEMA/pHPMA 9,1 As nanopartículas aumentam em tamanho em um gel de conformação de formato viscoso enquanto a concentração de partículas aumenta. A Figura 3 mostra a mudança no tamanho de nanopartícula enquanto a concentração de partículas em 5 um gel aumenta de 10 mg/mL em água para 200 mg/mL (peso seco), indicando a formação de agregado.

Como mostrado na Figura 3, o tamanho das nanopartículas aumenta no gel enquanto a concentração é aumentada. O tamanho de nanopartícula aumenta do inicial 40-50 nm para aproximadamente 250 nm em uma concentração de 200 mg/mL em água.

Como a concentração de nanopartículas em um gel aumenta as propriedades físicas do gel mudam e a viscosidade aumenta. A Figura 4 mostra o aumento na 15 viscosidade que ocorre em um gel mudando de formato enquanto a concentração de nanopartículas de pHEMA (massa seca) é aumentada em uma suspensão de água.

No gráfico acima, a viscosidade aumenta quase linearmente até aproximadamente 35 cP em 150 mg/mL de massa 20 de polímero seca e então nivela em 200 mg/mL de massa de polímero seca que está perto do limite de dispersibilidade para nanopartículas de pHEMA em 0,02% de peso de solução de desoxicolato água. Como a concentração de polímero de pHEMA no gel aumenta acima de 50 mg/mL a viscosidade de 2 5 cisalhamento do gel aumentou com o tempo sob força contínua.

A Figura 5 mostra a mudança na viscosidade sobre o tempo para géis com uma concentração de 50 mg/mL de polímero ou maior. Os dados na Figura 5 mostram que a viscosidade dos géis aumenta a um máximo entre 4 0 e 5 0 cP em um período de 10 minutos sob cisalhamento.

5 12. Controle de elasticidade de géis de conformação de

formato utilizando mudanças na composição de nanopartícula e propriedades físicas

A composição química de nanopartículas em pó de nanopartícula de hidrogel liofilizado pode afetar as 10 propriedades físicas dos géis de conformação de formato viscosos resultantes como mostrado na Tabela 7. Como a composição química é variada, a elasticidade relativa pode ser qualitativamente medida determinando a distância que um peso fixo impacta em uma massa, volume e formato 15 específicos de gel. Para este experimento, um cilindro graduado com um diâmetro de 2 cm foi enchido a um volume de 5 mL que continha uma coluna de gel viscoelástico de 3,4 cm de altura. Um peso de 10 g foi colocado na superfície do gel com cuidado de modo que o peso não tocasse nos lados do

2 0 cilindro e a distância que o peso marcou na superfície foi medida depois que o sistema permaneceu parado por 5 minutos A medida foi tomada 5 vezes e a média foi relatada na tabela abaixo. Em todos os casos, o gel relaxou ao formato original depois que o peso foi removido.

Tabela 7

Amostra Distância de reentrância (cm) pHEMA 1,4 pHPMA 0, 6 50:50 pHEMA:HPMA 0 , 8 85:15 pHEMA:HPMA 1,1 33:33:33 pHEMA:HPMA:GMA 2,3 90:10 pHEMA/pHPMA 1,2 85:15 pHEMA/pHPMA 0,9 7 5:25 pHEMA/pHPMA 0,7 50:50 pHEMA/pHPMA 0,5 Os dados acima mostram que mudando a composição química pode-se afetar o módulo relativo dos géis. Como mais de um monômero relativamente menos hidrofílico, tal como HPMA é adicionado ou mais nanopartículas de polímero 5 de pHPMA são adicionadas, o gel torna-se mais resistente à deformação. Se um monômero relativamente mais hidrofílico, tal como GMA é adicionado, o gel torna-se mais macio e mais fácil de se deformar.

13. Efeito de Concentração de Partícula no Gel nas Propriedades Físicas Viscoelãsticas.

A concentração de nanopartículas pode afetar as propriedades físicas de géis de conformação de formato viscosos. Enquanto a concentração de nanopartícula é variada, a elasticidade relativa pode qualitativamente ser 15 medida determinando a distância que um peso fixo impacta em uma massa, volume e forma específicos de gel. Para este experimento, um cilindro graduado com um diâmetro de 2 cm foi enchido a um volume de 5 mL usando diversos géis viscosos compostos de quantidades diferentes de 20 nanopartículas suspensas. 0 gel resultante contido dentro do cilindro graduado deu uma altura de 3,4 cm. Um peso de 10 g foi então colocado na superfície do gel com cuidado de modo que o peso não tocasse nos lados do cilindro e a distância de penetração do peso na superfície de gel fosse medida cinco minutos mais tarde após o sistema entrar em equilíbrio. A medida foi tomada 5 vezes e a média foi relatada na tabela abaixo. Em todos os casos, o gel relaxou ao formato original depois que o peso foi removido.

A Figura 6 mostra a distância de reentrância relativa

para géis compostos de nanopartículas de pHEMA com concentração crescente de polímero. Enquanto a concentração é aumentada, a distância relativa de reentrância diminui para esta faixa de tamanho de nanopartícula de 12 0 nm.

14. Efeito de composição de partícula na taxa de

agregação.

A composição de nanopartículas pode afetar a extensão e a taxa de agregação de géis de conformação de formato viscosos quando expostos às soluções de força iônica e pH

fisiológicos. A injeção de partículas em uma solução em que as partículas têm uma taxa mais baixa de inchamento, tal como uma solução de força iônica mais elevada, forma um agregado de partícula de hidrogel. A taxa de formação de agregado pode ser quantificada determinando a perda de

2 0 massa de água pelo gel sobre o tempo após ser submetido à

força iônica e pH fisiológicos. Em um experimento típico, 5 g de uma suspensão de gel viscosa de nanopartículas de pHEMA ou pHPMA em uma concentração de 5 0 mg/mL foram adicionadas em 100 mL de PBS. 0 agregado resultante foi

permitido formar e foi periodicamente pesado, e retornado à solução de PBS. A massa foi relatada como uma porcentagem da massa de polímero molhada centrifugada que mostra a quantidade de água dentro e entre as partículas compreendendo o agregado enquanto ele colapsa. A Figura 7

3 0 mostra um gráfico da taxa de agregação sobre o tempo da injeção inicial ao ponto em que o agregado alcançou uma massa de estado estacionário. O gráfico mostra que os géis compostos de partículas de pHEMA exibem uma taxa de agregação mais lenta e alcançam uma massa agregada de 5 estado estacionário com uma composição de água mais elevada do que os géis correspondentes compostos de nanopartículas de pHPMA.

15. Efeito da Composição de Gel na Reentrância.

Os pós de densidades e composições químicas diferentes foram sintetizados, purificados e Iiofilizados. As composições químicas foram:

A. pHEMA puro com 0,01% de peso de sal de desoxicolato de sódio

B. Razões de 90:10 peso:peso de pHEMA:pHPMA com 0,01% de peso de sal de desoxicolato de sódio

C. Razões de peso:peso de 85:15 de pHEMAtpHPMA com

0,01% de peso de sal de desoxicolato de sódio

Os estudos dos polímeros indicam que o módulo elástico relativo de um gel formado usando os pós de nanopartícula

2 0 pode ser variado mudando a composição do pó de nanopartícula. Para uma dada concentração de nanopartículas de polímero suspensas como um gel de enchimento de formato sem agregação, o módulo elástico do gel resultante aumenta com um aumento na porcentagem da composição de 25 nanopartículas de pHPMA. 0 módulo elástico verdadeiro não foi medido para os géis, mas uma deflexão de massa foi medida em um cilindro estático de volume de gel específico. 0 óleo de silicone foi comparado bem como o material de enchimento de implante de seio de silicone reticulado 30 isolado. Os géis continham uma suspensão de volume de 12% de peso de polímeros em água, enquanto o elastômero de silicone foi estudado isolado do implante. 10 mL de cada gel foi confinado dentro de um cilindro com um diâmetro fixo de 3 0 mm. Um copo com um diâmetro exterior de 29 mm 5 foi colocado na superfície do gel dentro do cilindro e a massa de copo foi variada adicionado ou subtraindo água. A água não entrou em contato com o gel.

A Figura 8 mostra os resultados do estudo de reentrância. Do gráfico, todos os géis mostram uma deflexão 10 não linear que é provável por causa de uma combinação de compressão e restrição de volume do cilindro. Embora seja difícil extrair o módulo elástico exato destes dados, as medidas indicam que aumentando a porcentagem de nanopartícula de pHPMA na mistura diminui a quantidade de 15 deflexão. Em todos os casos, remover a massa da superfície resultou em um relaxamento imediato. Foi esperado que o componente tempo para o relaxamento pudesse ser estimado para os géis, entretanto, devdio não haver circuito de retroalimentação associado com o relaxamento no experimento,

2 0 um valor para tau não pode ser exatamente medido. As

observações qualitativas indicam que o módulo elástico dos géis aumenta com composição percentual crescente de pHPMA em uma mistura. 0 aumento no módulo elástico qualitativo é provavelmente um componente de maior hidrofobicidade que o 25 polímero de hidróxipropilmetacrilato tem relativo ao hidróxietilmetacrilato.

16. Efeito no Módulo elástico de suspensões de gel de nanopartícula em concentrações diferentes

Os estudos indicam que o módulo elástico dos géis

3 0 resultantes pode ser afetado mudando o peso percentual do pó de polímero de nanopartícula no gel. As composições químicas foram:

A. pHEMA puro com 0,01% de peso de sal de desoxicolato de sódio

B. Razões de 90:10 peso.-peso de pHEMA:pHPMA com 0,01% de peso de sal de desoxicolato de sódio

C. Razões de 85:15 peso:peso de pHEMA:pHPMA com 0,01% de peso de sal de desoxicolato de sódio

Os géis foram formados com suspensões de 8, 10, 12,5 e 15% (peso:volume) de polímeros em água, enquanto o elastômero de silicone foi estudado como isolado do implante. 10 mL de cada gel foi confinado dentro de um cilindro com um diâmetro fixo de 3 0 mm. Um copo com um diâmetro exterior de 29 mm foi colocado na superfície do gel dentro do cilindro e a massa de copo foi variada adicionando ou subtraindo água. A água não entrou em contato com o gel. A Figura 9 mostra a deflexão de géis de uma dada composição com percentual de peso diferente do gel em água. O elastômero de silicone é mostrado em cada gráfico como um controle. Os dados indicam que o módulo de gel de elastômero de silicone é melhor representado usando um gel de peso/volume de 15% composto de 90:10 pHEMA:pHPMA ou um gel de volume de peso de 12% composto de 85:15 pHEMA:pHPMA.

17. Enchimento de envoltório com gel e rompimento de envoltório

Um envoltório de elastômero de silicone de 200 mL de volume foi obtido. 2 00 mL de um pó de gel de nanopartícula de pHEMA de 10% misturado em água foi adicionado ao envoltório e o envoltório foi selado. O gel não mostrou nenhuma mudança nas propriedades físicas durante um período de 3 0 dias. Após 30 dias, o gel foi rompido em solução salina fisiológica onde o gel liberado formou um agregado de formato retentor, sólido durante um período de 10 minutos.

18. Enchimento de envoltório com gel e rompimento de envoltório em um modelo animal

Um envoltório de elastômero de silicone de 100 mL de volume foi obtido. 100 mL de um pHEMA de 10% contendo 0,01% de metacrilato de rodamina no pó de gel de nanopartícula de polímero misturado em água foi adicionado ao envoltório. 0 envoltório foi implantado em um coelho branco da Nova Zelândia fêmea e rompido. O animal foi sacrificado e o agregado foi estudado. 0 agregado mostrou que nenhum sinal de migração e o pulmão, fígado, baço e tecidos linfáticos estavam livres de partículas. Nenhuma perda de massa de agregado foi encontrada. A Figura 10 mostra o agregado intato após a exposição cirúrgica bruta.

19. Envoltórios de Elastômero de Silicone Enchidos com Géis de Conformação de Formato

Os envoltórios compostos de elastômero de silicone foram enchidos com géis de conformação de formato. Os géis foram formados de nanopartículas de pHEMA dispersas em um tampão de citrato-trealose. 0 gel continha 10% de nanopartículas de hidrogel por massa. O gel foi injetado usando uma seringa de 50 0 mL através de um tubo de polietileno. A válvula de envoltório de elastômero de silicone foi usada para manter a suspensão no envoltório enquanto o gel foi injetado através da válvula. A figura 11 mostra dois envoltórios de elastômero de silicone enchidos com géis de conformação de formato de nanopartícula de hidrogel. O envoltório à direita é um envoltório de elastômero de silicone formado enquanto o envoltório à esquerda é um envoltório de elastômero de silicone redondo 5 convencional. Em cada caso o gel de conformação de formato assumiu o formato do elastômero.

20. Enchimento de pó no envoltório antes da hidratação formando um gel viscoelástico.

Os experimentos foram conduzidos para desenvolver um 10 implante de enchimento depois de colocado que teria benefícios óbvios sobre a implantação de um implante de silicone grande típico. Uma vantagem principal é o tamanho reduzido da incisão cirúrgica exigida para a implantação, então o implante pode ser enchido ao volume desejado 15 formando um implante com as propriedades físicas desejadas para imitar o tecido adiposo.

Os envoltórios foram enchidos com pós para formar géis de 8% e 15% formando um pequeno orifício no adesivo de envoltório e esticando esse orifício com um funil. A massa

2 0 necessária de pó foi pesada e derramada através do funil no

implante. O funil foi cuidadosamente removido. Os orifícios foram selados com tampões plásticos pequenos para os estudos de formação de gel iniciais. A incorporação do pó no volume de preenchimento mais elevado resultou em um 25 diâmetro enrolado de 2,2 cm. Um implante de silicone de 300 mL enchido mostrado na Figura 12 à direita tem um diâmetro enrolado de 7,62 cm.

Os experimentos iniciais com o envoltório de implante de seio usaram cálculos para um volume de enchimento final

3 0 de 320 mL para um envoltório de 3 00 mL como sugerido. A densidade de volume típica do pó de nanopartícula após isolamento das nanopartículas por liofilização é aproximadamente 0,22 g/mL. A moagem e peneiramento subsequente do pó de nanopartícula de hidrogel permitiram 5 um aumento na densidade de volume até 0,8 g/mL para uma variedade de composições de pó. Com a densidade mais elevada de pó, foi possível reduzir o volume total de pó a um volume baixo de 32 mL para um gel de nanopartícula que é 8% do volume de peso para imitar a viscosidade de um 10 material tal como óleo de silicone e 6 0 mL para um gel de nanopartícula que é 15% do volume de peso para simular a viscosidade de um material de gel de silicone reticulado.

Os hábeis na técnica reconhecerão que, enquanto as modalidades e exemplos específicos forem descritos, várias modificações e mudanças podem ser feitas sem sair do conceito inventivo e escopo desta invenção.

Por exemplo, será apreciado que esta invenção se relaciona a um método de formação de géis de conformação de formato, viscosos e seus usos como implantes mamíferos

2 0 medicados ou não medicados. 0 método envolve interações complexas de uma faixa ampla de fatores que podem afetar as características físicas dos géis de conformação de formato, viscosos formados. Além dos fatores expressamente discutidos aqui, outros fatores podem tornar-se aparentes 25 aos hábeis na técnica baseada nas divulgações aqui. As aplicações de tais fatores adicionais de variações nos fatores e de combinações de fatores estão dentro do escopo desta invenção.

Similarmente, os métodos desta invenção terão uma vasta faixa de aplicações. Enquanto algumas aplicações forem descritas acima, outras aplicações se tornarão aparentes aos hábeis na técnica baseada nas divulgações aqui. Todas as aplicações que envolvem os métodos desta invenção para formar um gel de conformação de formato, viscoso estão dentro do escopo desta invenção.

Claims (52)

1. Método de formação de uma suspensão viscosa, de conformação de formato de partículas do gel caracterizado pelo fato de que compreende: dispersar uma quantidade eficaz de um pó seco compreendendo uma pluralidade de partículas de gel tendo um diâmetro médio de menos de 1 micrômetro, em que as partículas de gel compreendem uma quantidade eficaz de uma pluralidade de filamentos poliméricos obtidos pela polimerização de uma quantidade eficaz de um monômero ou dois ou mais monômeros pelo menos um do qual é selecionado do grupo consistindo de um ácido 2-alcenóico, um 2- alcenoato de hidróxi(2C-4C)alquila, um 2-alcenoato de dihidróxi(2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi(2C-4C) alcóxi(2C-4C)alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C)alcóxi(2C-4C)alcóxi(2C-4C)alquila ou um 2-alcenoato de vicinil epóxi(1C-4C)alquila, em um líquido polar ou uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para estabilizar a pluralidade de partículas de gel, desse modo formando uma suspensão de partículas de gel, em que as partículas são concentradas em aproximadamente 300 até aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que pelo menos um monômero é ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de 2- hidróxietil, 2-hidróxietilmetacrilato, monoacrilato de dietilenoglicol, monometacrilato de dietilenoglicol, acrilato de 2-hidróxipropila, metacrilato de 2- hidróxipropila, acrilato de 3-hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila, monoacrilato de dipropileno glicol, monometacrilato de dipropileno glicol, metacrilato de gilcidila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropil, ou acrilato de glicidila.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o(s) monômero (s) é/são metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2- hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropila, ou uma combinação dos mesmos.

4. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que pelo menos um monômero é metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2- hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila ou metacrilato de 2,3-dihidróxipropila.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o polímero é obtido pela polimerização de somente um tipo de monômero.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o tipo do um monômero é metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2-hidróxipropila, metacrilato de 3- hidróxipropila ou metacrilato de 2,3-dihidróxipropila.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o polímero é obtido pela polimerização de metacrilato de 2- hidróxietila e metacrilato de 2,3-hidróxipropila.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações I, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o polímero é obtido pela polimerização de homopolímeros de metacrilato de 2-hidrôxietila e metacrilato de 2,3- hidróxipropila e misturas em várias proporções.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel são aproximadamente do mesmo diâmetro médio, são formadas de um ou mais monômeros e são de uma polidispersividade estreita.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel são de diâmetro médio diferente, são formadas de um ou mais monômeros e são de uma polidispersividade estreita.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel são formadas de um ou mais monômeros e são de uma polidispersividade ampla.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de partículas de gel no sistema de suspensão está em uma concentração na faixa de 5 a 20% que resulta na formação de grumos.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de tensoativo é de aproximadamente 0,005% em peso a aproximadamente 0,5 0% em peso.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 nanômetros.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 4 0 a aproximadamente 8 00 nanômetros.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel estão em uma concentração de aproximadamente 50 0 a aproximadamente 900 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que os filamentos poliméricos têm um peso molecular médio de aproximadamente15.0 00 a aproximadamente 2.000.000.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de filamentos poliméricos é obtida por um processo compreendendo: i) adicionar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10% em mol de um tensoativo a um sistema de polimerização compreendendo um monômero ou dois ou mais monômeros selecionados do grupo consistindo de um ácido 2-alcenõico, um 2-alcenoato de hidróxi(2C-4C)alquila, um 2-alcenoato de dihidróxi(2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi(2C. 4C)alcóxi(2C-4C)alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C)alcóxi (2C-4C)alcóxi (2C-4C)alquila ou um 2-alcenoato de vicinil epóxi (1C-4C) alquila, e um líquido polar ou uma mistura de líquidos polares, em que o líquido polar ou pelo menos um dos dois ou mais líquidos polares compreendem um ou mais grupos hidróxi; ii) polimerizar o(s) monômero(s) para formar uma pluralidade de partículas de gel, cada partícula compreendendo uma pluralidade de filamentos de polímero; iii) isolar as partículas de gel.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que os líquidos são selecionados do grupo consistindo de água, um (2C-7C) álcool, um (3C-8C) poliol e um óxido de polietileno terminado de hidróxi-,

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ,14, 15, 16, 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que os líquidos são selecionados do grupo consistindo de água, etanol, álcool isopropíIico, álcool benzílico, polietileno glicol 200-600 e glicerina.

21. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o líquido é água.

22. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o método ainda compreende a adição de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 15% mol de um agente de reticulação ao sistema de polimerização.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o agente de reticulação é selecionado de grupo consistindo de diacrilato de etilenoglicol, dimetacrilato de etilenoglicol, dimetacrilato de 1,4-dihidróxibutano, dimetacrilato de dietilenoglicol, dimetacrilato de propilenoglicol, diacrilato de dietilenoglicol, dimetacrilato de dipropilenoglicol, diacrilato de dipropilenoglicol, divinil benzeno, diviniltolueno, tartrato de dialila, malato de dialila, tartrato de divinila, trialil melamina, bisacrilamida de N,N'-metileno, maleato de dialila, éter divinilico, citrato de 1,3-dialil 2-(2-hidróxietila) , citrato de alil vinila, maleato de vinil alila, itaconato de dialila, itaconato de di(2-hidróxietila), divinil sulfona, hexahidro-1,3,5-trialiltriazina, fosfito de trialila, benzenofosfonato de dialila, aconitato de trialila, citraconato de divinila, trimetacrilato de trimetilolpropano e fumarato de dialila.

24. Método, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que a etapa i) do método ainda compreende: adicionar uma quantidade absorvente eficaz de um ou mais agentes farmaceuticamente ativos ao(s) líquido(s) polar(es) do sistema de polimerização antes da polimerização ou após a redispersão das partículas de gel no(s) líquido(s).

25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz das partículas de gel contendo agente farmaceuticamente ativo absorve de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90% em peso do líquido contendo agente farmaceuticamente ativo.

26. Método caracterizado pelo fato de que compreende: i) dispersar uma quantidade eficaz de um pó seco compreendendo uma pluralidade de partículas de gel tendo um diâmetro médio de menos de 1 micrômetro, em que as partículas de gel compreendem uma quantidade eficaz de uma pluralidade de filamentos polimérico obtidos pela polimerização de uma quantidade eficaz de um monômero ou dois ou mais monômeros pelo menos um dos quais é selecionado do grupo consistindo de um ácido 2-alcenóico, um 2-alcenoato de hidróxi(2C-4C)alquila, um 2-alcenoato de dihidróxi(2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi(2C-4C)alcóxi(2C-4C)alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C)alcóxi (2C-4C)alcóxi (2C-4C)alquila ou um 2-alcenoato de vicinil epóxi (1C-4C) alquila, em um líquido polar ou uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um dos quais é polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para estabilizar a pluralidade de partículas de gel, desse modo formando uma suspensão de partículas de gel em que as partículas são concentradas em aproximadamente 3 00 a aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão. ii) adicionar um ou mais primeiros agentes farmaceuticamente ativos ao sistema de polimerização em uma quantidade eficaz para dar um primeiro líquido contendo agente farmaceuticamente ativo, em que após a polimerização, uma porção do primeiro líquido contendo agente farmaceuticamente ativo é absorvida pelas partículas de gel; iii) isolar as partículas de gel contendo o(s) agente(s) farmaceuticamente ativo(s); iv) redispersar as partículas de gel no(s) líquido(s) polar(es); e v) adicionar um ou mais segundos agentes farmaceuticamente ativos à suspensão para dar um segundo liquido contendo agente farmaceuticamente ativo, em que os primeiros agentes farmaceuticamente ativos podem ser os mesmos ou diferentes que os segundos agentes farmacêuticamente ativos e o líquido do primeiro líquido contendo agente farmaceuticamente ativo podem ser os mesmos ou diferentes que o líquido do segundo líquido contendo agente farmaceuticamente ativo.

27. Gel de conformação de formato viscoso caracterizado pelo fato de ser preparado pelo método de quaisquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,10 , 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,2 5 ou 2 6.

28 . Gel de conformação de formato viscoso caracterizado pelo fato de que compreende entre aproximadamente 1% e 50% em peso (seco) de uma pluralidade de nanopartículas poliméricas suspensas em pelo menos um líquido polar e em que os nanopartículas estão em uma concentração de aproximadamente 300 a aproximadamente 1200 mg de peso úmido/ml em pelo menos um dos líquidos polares.

29. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de nanopartículas poliméricas tem um diâmetro médio de menos de aproximadamente 1.00 0 nanômetros e é compreendida de uma quantidade eficaz de filamentos poliméricos cada qual é obtido por polimerização de uma quantidade eficaz de um monômero ou dois ou mais monômeros, pelo menos um sendo um ácido 2-alcenóico, um 2-alcenoato de hidróxi(2C-4C)alquila, um 2-alcenoato de dihidróxi(2C-4C) alquila, um 2-alcenoato de hidróxi(2C-4C)alcóxi(2C~ 4C)alquila, um 2-alcenoato de (1C-4C)alcóxi (2C-4C)alcóxi (2C-4C)alquila ou um 2-alcenoato de vicinil epóxi (1C-4C) alquila, em uma quantidade eficaz de um líquido, pelo menos um sendo polar, ou uma quantidade eficaz de uma mistura de dois ou mais líquidos miscíveis, pelo menos um sendo polar, e uma quantidade eficaz de um tensoativo para estabilizar a pluralidade de partículas de gel.

30. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que pelo menos um monômero é ácido acrílico, ácido metacrílico, acrilato de 2-hidróxietila, 2-hidróxietilmetacrilato, monoacrilato de dietilenoglicol, monometacrilato de dietilenoglicol, acrilato de 2-hidróxipropila, metacrilato de 2-hidróxipropila, acrilato de 3-hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropil, monoacrilato de dipropileno glicol, monometacrilato de dipropileno glicol, metacrilato de gilcidila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropil, ou acrilato de glicidila.

31. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que o(s) monômero(s) é/são metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2-hidróxipropila, metacrilato de 3- hidróxipropila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropila, ou uma combinação dos mesmos.

32. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com a reivindicação 28 ou 29, caracterizado pelo fato de que pelo menos um monômero é metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2-hidróxipropila, metacrilato de 3- hidróxipropila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropila.

33. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que o polímero é obtido pela polimerização de somente um tipo de monômero.

34. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que o tipo do um monômero é metacrilato de 2-hidróxietila, metacrilato de 2- hidróxipropila, metacrilato de 3-hidróxipropila, metacrilato de 2,3-dihidróxipropila.

35. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que o polímero é obtido por uma polimerização de metacrilato de 2-hidróxietila e metacrilato de 2,3-hidróxipropila.

36. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que o polímero é obtido pela polimerização de homopolímeros de metacrilato de 2- hidróxietila e metacrilato de 2,3-hidróxipropila e misturas em várias proporções.

37. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel são aproximadamente do mesmo diâmetro médio, são formadas de um ou mais monômeros e são de uma polidispersividade estreita.

38. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel são de diâmetro médio diferentes, são formadas de um ou mais monômeros e são de uma polidispersividade estreita.

39. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel são formadas de um ou mais monômeros e são de uma polidispersividade ampla.

40. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31 ou 32, caracterizado pelo fato de que a pluralidade de partículas de gel no sistema de suspensão está em uma concentração na faixa de 5 a 20% o que resulta na formação de grumos.

41. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 ou 40, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de tensoativo é de aproximadamente 0,0 05% em peso a aproximadamente 0,50% em peso.

42. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 10 a aproximadamente 1.000 nanômetros.

43. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o diâmetro médio das partículas de gel é de aproximadamente 40 a aproximadamente 800 nanômetros.

44. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 ou 43, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel estão em uma concentração de aproximadamente 500 a aproximadamente 90 0 mg de peso úmido/ml no sistema de suspensão.

45. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 , 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que os filamentos poliméricos têm um peso molecular médio de aproximadamente 15.000 a aproximadamente 2.000.000.

46. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 , 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43 ou 44, caracterizado pelo fato de que os líquidos são selecionados do grupo consistindo de água, etanol, álcool isopropíIico, álcool benzílico, polietileno glicol 200 a 600 e glicerina.

47. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que o líquido é água.

48. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34 , 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46 OU 47, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um agente farmaceuticamente ativo.

49. Gel de conformação de formato viscoso, de acordo com reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que as partículas de gel contendo agente farmaceuticamente ativo absorvem de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90% em peso de líquido contendo agente farmaceuticamente ativo.

50. Prótese médica caracterizada pelo fato de que compreende o gel de conformação de formato viscoso de qualquer uma das reivindicações 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, . 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48 ou 4 9 .

51. Método para a reconstrução de tecido de mamífero caracterizado pelo fato de que compreende implantar a prótese médica da reivindicação 50 em um paciente em necessidade da mesma.

52. Implante de reconstrução de tecido de mamífero caracterizado pelo fato de que o implante de reconstrução de tecido de mamífero compreende o gel de conformação de formato viscoso da reivindicação 50 em um formato adaptado para a reconstrução de tecido de mamífero.