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BRPI0808354A2 - Sais de 3-(1h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4 -il]-pirrola-2,5-diona - Google Patents

Sais de 3-(1h-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4 -il]-pirrola-2,5-diona Download PDF

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Publication number
BRPI0808354A2
BRPI0808354A2 BRPI0808354-1A BRPI0808354A BRPI0808354A2 BR PI0808354 A2 BRPI0808354 A2 BR PI0808354A2 BR PI0808354 A BRPI0808354 A BR PI0808354A BR PI0808354 A2 BRPI0808354 A2 BR PI0808354A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
salt
methyl
piperazin
acid
indol
Prior art date
Application number
BRPI0808354-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Piotr Karpinski
Dimitris Papoutsakis
Guy Yowell
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0808354A2 publication Critical patent/BRPI0808354A2/pt

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Description

Relatório Descrito da Patente de Invenção para "SAIS DE 3- (1H-INDOL-3-IL)-4-[2-(4-METIL-PIPERAZIN-1-IL)-QUINAZOLIN-4-IL]PIRROLA-2,5-DIONA".
A presente invenção se refere a sais de adição de ácido de 3- 5 (1 H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona e formas cristalinas dos mesmos. Também proporcionados são processos para o preparo dos mesmos, composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e usos dos mesmos no tratamento terapêutico de animais de sangue quente, especialmente seres humanos.
3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona, aqui depois denominada "o composto da invenção", pode ser representado pela seguinte fórmula (I):
e é conhecida do EP1337527, a divulgação toda do qual é incorporada por referência e pode ser sintetizada conforme descrito no mesmo.
A presente invenção se refere a sais novos e aperfeiçoados, po
limorfos e solvatos dos mesmos, do composto conhecido de fórmula (I). Os compostos de fórmula (I) incluem formas racêmicas ou enantioméricas.
A base livre do composto da invenção mostra solubilidade relativamente baixa em meios aquosos. Portanto, não é direto ou fácil formular a mesma em composições farmacêuticas, por exemplo, para administração oral.
De forma a obter um sal o qual pode ser formulado em composições farmacêuticas, é importante que o sal seja estável no estado sólido.
De acordo com a presente invenção, agora descobriu-se, surpreendentemente, que dificuldades na formulação da base livre podem ser superadas com os compostos da presente invenção. Descobriu-se, inesperadamente, que alguns sais do composto de fórmula I, por exemplo, com ácido específico, possuem propriedades farmacocinéticas particularmente benéficas e descobriu-se ainda que possuem uma combinação única de propriedades de formulação favoráveis as quais os tornam particularmente adequados para o preparo de composições farmacêuticas contendo o com5 posto da invenção adaptado para administração oral.
A presente invenção inclui, por exemplo, os seguintes sais do composto conhecido de fórmula (I): os sais benzoato, cloreto, citrato, fumarato, lactato, maleato, malato, malonato, mesilato (por exemplo, metanosulfonato), fosfato, succinato e tartarato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil10 piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona, de preferência os sais metano-sulfonato e malonato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona (aqui depois denominados "sais da invenção"). Sais preferidos são o sal maleato e o sal mesilato de 3-(1 H-indol-3-il)4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona.
Os sais da invenção, por exemplo, os sais maleato e mesilato de
3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona, exibem estabilidade muito boa no estado sólido, por exemplo, após uma semana a 80 °C, em um recipiente fechado ou a 80 °C/r.h. de 75% em um recipiente aberto ou quando de exposição à Iuz (1200 kLux, 300-800 nm). Tais 20 formas cristalinas mostram estabilidade e pureza aperfeiçoadas e, assim, por exemplo, manipulação mais fácil na fábrica.
Além disso, surpreendentemente, descobriu-se, de acordo com a presente invenção, que sob determinadas condições, formas cristalinas ou formas de solvato podem ser obtidas a partir dos sais da invenção, por e25 xemplo, a partir dos sais obtidos com ácido benzóico, ácido clorídrico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido málico, ácido malônico, ácido metano-sulfônico, ácido succínico ou ácido tartárico.
As formas cristalinas dos sais da invenção, por exemplo, o sal mesilato ou o sal maleato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona são, de preferência, essencialmente puros, por exemplo, na forma essencialmente pura.
O termo essencialmente puro, de acordo com a presente invenção, significa que a soma das substâncias relacionadas é menor do que 1%, de preferência menor do que 0,75%, mais preferivelmente menor do que
0,5% e que os solventes residuais e água são menos do que 1%, de preferência menos do que 0,75%, mais preferivelmente menos do que 0,5% e, ainda mais preferivelmente, menos do que 0,25% em peso.
Critérios para seleção dos sais da invenção incluem i) dissolução em água, com medição dos produtos da degradação e descoloração, ii) estabilidade contra o calor no estado sólido, iii) exposição à Iuz (por exemplo, Iuz de Xenônio), iv) corrossividade ao aço.
A figura 1 mostra a imagem por SEM do sal mesilato de 3-(1H
indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona.
A figura 2 mostra a imagem por SEM do sal maleato de 3-(1Hindol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona.
A figura 3 mostra o diagrama de difração por raios X das formas 15 cristalinas do sal mesilato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona. No diagrama de raios X, o ângulo de difração 2teta é plotado sobre o eixo horizontal (eixo x) e a intensidade de pico sobre o eixo vertical (eixo y). Os padrões de difração de pó por raios X são medidos sobre um difractrômetro Bruker D8 Discover com uma fonte de ra20 diação Cu Ka (radiação Ka1, comprimento de onda Λ = 1,54056 Angstrom).
A figura 4 mostra o diagrama de difração por raios X das formas cristalinas do sal maleato de 3-(1 H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolín-4-il]-pirrola-2,5-diona. No diagrama de raios X, o ângulo de difração 2teta é plotado sobre o eixo horizontal (eixo x) e a intensidade de pico 25 sobre o eixo vertical (eixo y). Os padrões de difração de pó por raios X são medidos sobre um difractrômetro Bruker D8 Discover com uma fonte de radiação Cu Ka (radiação Ka1, comprimento de onda A = 1,54056 Angstrom).
De acordo com a presente invenção, o ângulo de difração 2teta observado pode se desviar em ±0,1°, ±0,2°, ±0,3°, de preferência até ±10% ou ±20% dos ângulos de refração acima.
Os sais da invenção podem ser preparados suspendendo a base livre de 3-(1 H-indol-3-íl)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola2,5-diona em um solvente apropriado tal como, por exemplo, acetona, 2- propanol, etanol, acetato de etila, acetonitrilo ou mistura dos mesmos. Um agente de formação de sal (SFA) é subseqüentemente dissolvido no solvente correspondente (para ácidos tartárico, fumárico e cítrico, um pouco de 5 água pode também ser adicionado para auxiliar na solubilidade do SFA) e adicionado à suspensão/solução da base livre. A mistura é agitada em uma temperatura compreendida entre 20 0C e 60 °C, por exemplo, entre 30 0C e 50 °C, entre 40 0C e 50 0C. Mais preferivelmente, a mistura é agitada em temperatura ambiente.
Os sais da invenção podem ser isolados através de filtração e
caracterizados, por exemplo, através de XRPD, análise térmica e espectroscopia de NMR.
Os seguintes sais foram isolados como sólidos cristalinos, os quais fundiram quando de decomposição em temperaturas excedendo a 130°C:
Benzoato: sal a 1:1; forma (A) 154,2°C; solvato acetona
(134,8°C).
Cloreto: sal a 1:1; pelo menos quatro formas polimórficas distintas (B; C; D; E); dois solvatos isoestruturais (SA com acetona, 270,6 0C ; Sb com 2-propanol).
Citrato: sal a 2:1; uma forma polimórfica (A).
Fumarato: sal a 2:1; uma forma polimórfica (A), 162,0°C; um solvato metanol (Sa).
Maleato: sal a 1:1; uma forma polimórfica (A), 180,2°C.
Malato: sal a 2:1; formas polimórficas (A, 157,7 °C; B, 132,0 0C;
C; D; E); solvatos (SAcom metanol).
Malonato: sal a 2:1; solvatos isomórficos, 174,6 °C.
Metil sulfonato: sal a 1:1; dois polimorfos (A, 284,8 °C; B), um solvato acetona (Sa).
Succinato: sal a 2:1; uma forma polimórfica (A, 154,7 °C) isomór
fica ao sal fumarato, solvatos.
Tartarato: sal a 2:1, uma forma polimórfica (A). Os valores em °C indicam os pontos de fusão (temperatura na qual os sais se fundem com decomposição). Os pontos de fusão (em °C) são tomados na taxa de aquecimento de 10 °C/min.
Portanto, a presente invenção proporciona:
1.1 Um sal de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)
quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona formado com um ácido selecionado do grupo consistindo de ácido benzóico, clorídrico, cítrico, fumárico, láctico, maleico, málico, malônico, metano-sulfônico, fosfórico, succínico e tartárico, de preferência ácido maleico ou metano-sulfônico.
1.2 Um sal de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)
quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona na forma cristalina ou forma de solvato, em que o sal é formado com um ácido selecionado do grupo consistindo de ácido benzóico, clorídrico, cítrico, fumárico, láctico, maleico, málico, malônico, metano-sulfônico, fosfórico, succínico e tartárico, de preferência ácido maleico ou metano-sulfônico.
1.3 Um sal de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona ou a forma cristalina do mesmo, conforme indicado sob 1.1 ou 1.2 acima, o qual é essencialmente puro, por exemplo, na forma essencialmente pura.
A invenção também inclui um processo para o preparo dos sais
da invenção o qual compreende reação do composto de fórmula 1 na forma de base livre com um ácido apropriado e recuperação, da mistura de reação, do sal resultante. O processo da invenção pode ser realizado de maneira convencional, por exemplo, através de reação em um solvente inerte apro25 priado, tal como acetona, acetonitrilo, acetato de etila, etanol, 2-propanol ou t-butil metil éter. A mistura pode ser agitada, por exemplo, em temperatura ambiente, em uma temperatura compreendida entre 40 e 50 °C ou pode ser aquecida.
Opcionalmente, um agente de formação de sal pode ser adicionado, por exemplo, subseqüentemente dissolvido no solvente e adicionado à suspensão/solução da base livre. Um pouco de água pode ser adicionada de forma a auxiliar na solubilização do agente de formação de sal. De acordo com a presente invenção, um processo para a cristalização dos sais da invenção é proporcionado. As condições precisas sob as quais cristais são formados podem agora ser empiricamente determinadas e uma série de métodos são adequados na prática, incluindo as condições de 5 cristalização conforme descrito nos Exemplos.
Os sais da invenção são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T e/ou PKC, por exemplo, rejeição aguda ou crônica de alo- o xenoenxertos de órgãos ou tecidos ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T, por exemplo, 10 aterosclerose, oclusão vascular em virtude de lesão vascular, tal como angioplastia, restenose, hipertensão, insuficiência cardíaca, doença pulmonar obstrutiva crônica, doenças do CNS, tais como mal de Alzheimer ou esclerose lateral amiotrófica, câncer, doenças infecciosas, tais como AIDS, choque séptico ou síndrome da dificuldade respiratória em adultos, isquemia/lesão 15 por reperfusão, por exemplo, enfarte do miocárdio, derrame, isquemia por gota, insuficiência renal ou choque hemorrágico ou choque traumático.
Os compostos da fórmula I também são úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças inflamatórias agudas ou crônicas mediadas por células T ou doenças ou distúrbios autoimunes, por exemplo, artrite reumatóide, osteoartrite, Iupus eritematoso sistêmico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia gravis, diabetes do tipo I ou Il ou os distúrbios associados aos mesmos, doenças respiratórias, tais como asma ou lesão pulmonar inflamatória, lesão hepática inflamatória, lesão glomerular inflamatória, manifestações cutâneas de distúrbios ou enfermidades imunologicamente mediadas, doenças inflamatórias e hiperproliferativas da pele (tais como psoríase, dermatite atópica, dermatite alérgica de contato, dermatite irritativa de contato e outras dermatites eczematosas, dermatite seborreica), doenças inflamatórias dos olhos, por exemplo, síndrome de Sjoegren, queratoconjuntivite ou uveíte, doença inflamatória do intestino, doença de Crohn ou colite ulcerativa.
De acordo com o precedente, a presente invenção ainda proporciona: 2.1 Um método para prevenção ou tratamento de distúrbios ou doenças mediadas por linfócitos T e/ou PKC, por exemplo, tal como indicado acima, em um indivíduo que precisa de tal tratamento, método o qual compreende administração, ao referido indivíduo, de uma quantidade eficaz de
um sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo.
2.2 Um método para prevenção ou tratamento de rejeição aguda ou crônica a transplante ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T, por exemplo, conforme indicado acima, em um indivíduo que precisa de tal tratamento, método o qual compreende administração, ao refe
rido indivíduo, de uma quantidade eficaz de um sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo.
3. Um sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo para uso como um produto farmacêutico, por exemplo, em qualquer um dos métodos conforme indicado sob 2.1 e 2.2 acima.
4. Uma composição farmacêutica, por exemplo, para uso em
qualquer um dos métodos conforme em 2.1 e 2.2 acima compreendendo um sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável para o mesmo.
5. Um sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo, sempre que preparado através de um processo conforme definido acima.
O sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo, por exemplo, o sal mesilato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin4-il]-pirrola-2,5-diona, pode ser administrado como o único ingrediente ativo ou junto com outros fármacos em regimes de imunomodulação ou outros 25 agentes anti-inflamatórios, por exemplo, para o tratamento ou prevenção de rejeição aguda ou crônica a alo- ou xenoenxerto ou distúrbios inflamatórios ou autoimunes. Por exemplo, eles podem ser usados em combinação com ciclosporinas ou ascomicinas ou seus análogos ou derivados imunossupressivos, por exemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM 30 981; um inibidor de mTOR, por exemplo, rapamicina, 40-0-(2-hidróxi)etilrapamicina, etc.; corticosteróides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; um agente para aceleração de alojamento de linfócito, por exemplo, FTY 720; Ieflunomida ou análogos da mesma; mizoribina; ácido micofenólico; micofenolato mofetila; 15-deóxispergualina ou análogos da mesma; anticorpos monoclonais imunossupressivos, por exemplo, anticorpos monoclonais a receptores de leucócito, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD 11a/CD18, CD7, CD25, CD 27, B7, CD40, CD45, CD58, CD 137, ICOS, CD150 (SLAM), 0X40, 4-1BB ou seus ligantes, por exemplo, CD154; ou outros compostos imunomodulatórios, por exemplo, uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma, por exemplo, pelo menos uma porção extracelular de CTLA4 ou um mutante da mesma unido a uma seqüência de proteína nãoCTLA4, por exemplo, CTLA4lg (por exemplo, designado ATCC 68629) ou um mutante da mesma, por exemplo, LEA29Y ou outros inibidores de molécula de adesão, por exemplo, mAbs ou inibidores de baixo peso molecular, incluindo antagonistas de LFA-1, antagonistas de Selectina e antagonistas deVLA-4.
O sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo, por exemplo, sal mesilato ou sal maleato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1- il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona, pode também ser administrado junto com um fármaco anti-proliferativo, por exemplo, um fármaco quimioterapêutico, 20 por exemplo, no tratamento de câncer ou com um fármaco anti-diabético em terapia de diabetes.
De acordo com o precedente, a presente invenção proporciona, em ainda um outro aspecto:
7. Um método conforme definido acima compreendendo coadministração, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma
quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo, por exemplo, o sal mesilato ou sal maleato de 3-(1Hindol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quínazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona, e uma segunda substância de fármaco, a referida segunda substância de fármaco 30 sendo um fármaco imunossupressor, imunomodulatório, anti-inflamatório, anti-proliferativo ou anti-diabético, por exemplo, conforme indicado acima.
8. Uma combinação terapêutica, por exemplo, como um kit, compreendendo a) um sal da invenção ou uma forma cristalina do mesmo, por exemplo, o sal mesilato ou sal maleato de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona e b) pelo menos um segundo agente selecionado de um fármaco imunossupressor, imunomodulatório, anti-inflamatório, anti-proliferativo ou anti-diabético.
O componente a) e componente b) podem ser usados concomitantemente ou em seqüência. O kit pode compreender instruções para sua administração.
Os sais da presente invenção são sintetizados de acordo com os exemplos a seguir, os quais são ilustrativos sem limitar o escopo da presente invenção.
Exemplo 1:
Preparo do sal mesilato de 3-(1H-indol-3-iO-4-r2-(4-metil-piperazin-1-iDquinazolin-4-iH-pirrola-2,5-diona 2,63 g (6 mmoles) da base livre de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil
piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona e 40 ml de etanol absoluto foram carregados em um frasco de 250 ml com 3 gargalos com um agitador mecânico, condensador de refluxo e um funil de adição. A mistura é aquecida para 45 0C e, à solução quase clara, são adicionados gota a gota 0,39 ml 20 de ácido metano-sulfônico (6 moles, 1 eq) diluído em 5 ml de etanol absoluto. A solução inicialmente clara proporciona a precipitação de um sólido e a mistura é mantida a 45 0C durante duas horas. Ela é subseqüentemente esfriada para a temperatura ambiente e o sólido amarelo-laranja é recuperado através de filtração. Ele é lavado mais uma vez com etanol gelado e seco 25 durante a noite sob vácuo.
Exemplo 2:
Preparo do sal maleato de 3-(1H-indol-3-in-4-[2-(4-metil-PÍperazin-1-iDquinazolin-4-in-Pirrola-2.5-diona
2,63 g (6 mmoles) da base livre de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona e 40 ml de etanol absoluto foram carregados em um frasco de 250 ml com 3 gargalos com um agitador mecânico, condensador de refluxo e um funil de adição. A mistura é aquecida para 45 0C e, à solução quase clara, são adicionados gota a gota 0,70 g de ácido maleico (6 moles, 1 eq) dissolvidos em 5 ml de etanol absoluto. Precipitação do sólido é quase imediata e a mistura é mantida a 45 0C durante duas horas. Ela é subseqüentemente esfriada para a temperatura am5 biente e o sólido laranja é recuperado através de filtração. Ele é lavado duas vezes com 2-propanol gelado e seco durante a noite sob vácuo.

Claims (10)

1. Base livre de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazín-1-il)quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona e um sal da mesma com um ácido selecionado do grupo consistindo de ácido benzóico, clorídrico, cítrico, fumárico, láctico, maleico, málico, malônico, metano-sulfônico, fosfórico, succínico e tartárico.
2. Sal de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin4-il]-pirrola-2,5-diona na forma cristalina ou de solvato, em que o sal é formado com um ácido selecionado do grupo consistindo de ácido benzóico, clorídrico, cítrico, fumárico, láctico, maleico, málico, malônico, metanosulfônico, fosfórico, succínico e tartárico.
3. Sal de acordo com a reivindicação 1 ou uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 2 em que o ácido é ácido maleico ou metanosulfônico.
4. Sal de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin4-il]-pirrola-2,5-diona ou forma cristalina do mesmo de acordo com a reivindicação 1 a 3 o qual está presente na forma essencialmente pura.
5. Processo para o preparo de um sal de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2- (4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona de acordo com a reivindicação 1 compreendendo reação da base livre de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2- (4-metil-piperazin-1-il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona com um ácido, opcionalmente na presença de um agente de formação de sal e recuperação, da mistura de reação, do sal resultante, em que o ácido é selecionado do grupo consistindo de ácido benzóico, clorídrico, cítrico, fumárico, láctico, maleico, málico, malônico, metano-sulfônico, fosfórico, succínico e tartárico.
6. Processo para o preparo de um sal benzoato, cloreto, citrato, fumarato, malato, malonato, mesilato, succinato, ou tartarato de 3-(1 H-indol3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona na forma cristalina de acordo com a reivindicação 2 compreendendo conversão apropriada da base livre de 3-(1H-indol-3-il)-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)quinazolin-4-il]-pirrola-2,5-diona, a partir de uma solução, em um sal cristalino da mesma sob condições que induzem à cristalização.
7. Composição farmacêutica compreendendo um sal de acordo com a reivindicação 1 a 3.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 em que o sal está presente na forma essencialmente pura.
9. Método de tratamento de doenças ou distúrbios mediados por linfócitos T e/ou PKC, tais como rejeição aguda ou crônica a alo- ou xenoenxertos de órgãos ou tecidos ou doenças inflamatórias ou autoimunes mediadas por células T compreendendo administração, a um paciente que precisa do mesmo, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
10. Combinação terapêutica compreendendo a) um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 e b) pelo menos um segundo agente selecionado de um fármaco imunossupressor, imunomodulatório, anti-inflamatório, anti-proliferativo e anti-diabético.
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