BRPI0808005A2 - composto, mÉtodos para tratar cÂncer, e para inibir csf-1r quinase, e, processo para produzir um composto - Google Patents

Abstract

"COMPOSTO, MÈTODOS PARA TRATAR CÂNCER, E PARA INIBIR CSF-1R QUINASE, E, PROCESSO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO". A invenção diz respeito aos compostos químicos da fórmula (I) ou sais destes farmaceuticamente aceitáveis que possuem atividade inibidora de CSF-1R quinase e são consequentemente úteis quanto a sua atividade anticâncer e assim em métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também diz respeito aos processos para a fabricação dos ditos compostos químicos, às composições farmacêuticas que os contenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos de uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

Description

"COMPOSTO, USO DE UMA COMPOSigAO FARMACEUTICA, METODO PARA INIBIR CSF-IR QUINASE, Ε, PROCESSO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO"

A inven9ao diz respeito aos compostos quimicos, ou sais destes farmaceuticamente aceitaveis, que possuem atividade inibidora da quinase do receptor do fator estimulador de colonia 1 (CSF-IR) e sao consequentemente iiteis para a sua atividade anticancer e assim em metodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenfao tambem diz respeito aos processos para a fabrica9ao dos ditos compostos quimicos, as composi9oes farmaceuticas que os contenham e ao seu uso na fabrica9ao de medicamentos de uso na produ9ao de um efeito anticancer em um animal de sangue quente tal como ο ser humano.

Os receptores das tirosina quinases (RTK's) sao uma subfamilia de proteina quinases que desempenham um papel critico na sinalizagao celular e estao envolvidos em uma variedade de processos relacionados com ο cancer incluindo a proliferagao, sobrevivencia, angiogenese, invasao e metastase celulares. Acredita-se que haja pelo menos 96 RTK's diferentes incluindo CSF-1R.

CSF-IR ou c-fms foi originalmente identificado como ο oncogene v-fms do virus do sarcoma felino. CSF-IR e um membro dos RTK's classe III junto com c-Kit, tirosina quinase 3 relacionada com fms (Flt3) e receptores α e β do fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFRa e PDGFRp). Todas estas quinases foram implicadas no processo de tumorigenese. CSF-IR e normalmente expressado como uma proteina de transmembrana de 130 kDa imatura e por fim resulta em uma proteina glicosilada ligada em N de superficie celular de 145 a 160 kDa madura. O fator estimulador de colonia de macrofago (M-CSF ou CSF-1)，ο ligando para CSF-1R, liga-se ao receptor resultando em dimeriza9ao, auto-fosforila9ao do receptor e subsequente ativa9ao das cascatas de transdu9ao de sinal a jusante

(C. J. Sherr, Biochim Biophys Acta, 1988, 948: 225-243). CSF-IR e normalmente expressado em celulas de mieloide da linhagem fagocitica mononuclear e seus progenitores de medula ossea assim como nas celulas epiteliais dos dutos e alveolos na lactapSo, mas nao no tecido mamario em repouso normal. A ativa9ao de CSF-IR estimula a prolifera9ao, sobrevivencia, motilidade e diferencia9ao de celulas da linhagem de monocito/macrofago. O macrofago maduro desempenha um papel chave no desenvolvimento de tecido normal e na defesa imune (F. L. Pixley e E. R. Stanley, Trends in Cell Biology, 2004, 14(11): 628-638). Por exemplo, osteoblastos secretam CSF-I e ativam ο receptor nos progenitores osteoclastico que resultam na diferenciagao em osteoclastos maduros (S. L. Teitelbaum5 Science, 2000，289: 1504-1508). O eixo CSF-IR desempenha um papel importante no desenvolvimento placentario, implantagao embrionaria, desenvolvimento dutal e lobuloalveolar da glandula mamaria e lacta9ao (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229:1-11).

A transfecgao de CSF-IR com ou sem CSF-I induz a transforma9ao e tumorigenicidade in vivo de NIH3T3 (celulas Rat2 e granulosas ovarianas. Mecanismos de sinaliza9ao autocrina e/ou paracrina foram implicados na ativa^o de CSF-IR no epitelio de tumor e macrofago associado a tumor. A expressao e ativafao aberrantes de CSF-IR e/ou seu ligando foi descoberto na leucemia mieloide humana, prostata, mama, ovario, endometrial e uma variedade de outros canceres. Varios estudos tem demonstrado que a super expressao de CSF-IR esta associada com prognostico deficiente em diversos destes canceres. Alem disso, ο eixo CSF- 1/CSF-1R desempenha um papel chave na regulagem de macrofago associado a tumor, que foi postulado desempenhar um papel signiflcante na angiogenese, invasao e progressao de tumor (E. Sapi, Exp Biol Med, 2004, 229: 1-11).

Na WO 2006/124996 a Supergen Inc divulga certos inibidores da Quinase 1 equivalente a Polo; na WO/2007045861 Aston et al., e Glaxo Group Limited divulgam certos inibidores de fosfodiesterase tipo IV, e na W02006/067445 a AstraZeneca divulga certos inibidores de CSF-1R. Os presentes inventores descobriram que uma nova classe de cinolinas sao inibidores de CSF-IR e isto forma a base da presente invenfao.

Consequentemente, a presente inven9ao fornece um composto

da formula (I):

η

4£

R3 HN-^r O

(I)

em que:

R1 e R2 sao independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila CU6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alcoxi Ci_6, alcanoila Ci.6, alcanoiloxi Ci.6, N-(alquila Ci.6)amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, N- (alquila Ci-6)-N-(alc0xi C1-Jamino, alcanoila Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6)carbamoila, N,N-(alquila C1J2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C^6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila C1-Q2 sulfamoila, alquila C!.6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6; R3 e hidrogenio ou halo;

m e O ou 1;

R4 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1.4, alquenila C2_4, alquinila C2-4, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi,

metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N- metil-N-etilamino,

acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N-dimetilcarbamoila,

Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio,

metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila,

etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N,N-dimetilsulfamoila,

Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N-metil-N-etil-sulfamoila;

ou em que se dois grupos R4 estao em carbonos adjacentes,

eles podem opcionalmente formar um anel carbociclico ou um anel

heterociclico; em que ο dito anel carbociclico ou anel heterociclico podem ser

opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R7; e em que se ο dito

anel heterociclico contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio pode ser

• 8

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R ；

η e O a 5; em que os valores de R4 sao os mesmos ou

diferentes;

R5 e selecionado de halo, nitro, ciano，hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Q_6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcoxi C^6, alcanoila Ci.6, alcanoiloxi Ci.6, N- (alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila Q_6)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alc0xi C1- 6) amino, alcanoila amino, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci. 6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)um em que a e O a 2, alcoxi C!.6 carbonila, alcoxi Ci_6 carbonilamino, N-(alquila C^6) sulfamoila, N,N-(alquila C1-O2 sulfamoila, alquila Ci.6 sulfonil-amino, carbociclil-R9- ou heterociclil-R10-; em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais

R11; e em que se a dita heterociclila contem uma porfao -NH- este nitrogenio

• 12

pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R ；

R6 e R12 sao independentemente selecionados de alquila Ci.6, alcanoila C^6, alquila Ci.6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N- (alquila C^6) carbamoila, N,N-(alquila Q_6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R6 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R ；

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1^, alquenila C2-6, alquinila C2.e, alcoxi C\.e, alcanoila Ci.6, alcanoiloxi Ci-6, N- (alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alc0xi C1- 6) amino, alcanoila Ci_6 amino, N-(alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila C1- 6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C[6 carbonila, alcoxi C1.6 carbonilamino, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila sulfamoila, alquila Q_6 sulfonilamino, carbociclil-R14- ou heterociclil-R15-; em que R13 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contem uma porggo -NH- este nitrogenio pode ser

• 17

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R ；

R95 R105 R14 e R15 sao independentemente selecionados de uma liga9ao direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(O)N(R2g)-, -S(O)s-,- S02N(R21)- ou -N(R22)SO2-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila Ci_6 e s e O a 2;

R8 e R17 sao independentemente selecionados de alquila Ci_6, alcanoila Ci.6, alquila Ci.6 sulfonila, alcoxi Ci.6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila Q_6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila;

R7，R11 e R16 sao independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N- etilcarbamoila, N,N-dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil- N- etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila，mesila， etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N- etilsulfamoila, N,N-dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N- metil-N- etilsulfamoila;

ou sal deste farmaceuticamente aceitavel.

Em algumas formas de realizagSo, a invenfao diz respeito a um composto da formula (I):

(I)

em que:

R1 e R2 sao independentemente selecionados de hidrogenio, halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Cu6, alquenila C2.e, alquinila C2_6, alcoxi Ci_6, alcanoila Q_6, alcanoiloxi Ci_6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N-(alquila Ci_6)-N-(alc0xi Q_6) amino, alcanoila C“6 amino, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila, alcoxi Ci_6 carbonila, N-(alquila Ci_6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6;

R3 e hidrogenio ou halo;

m e O ou 1;

R4 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N-dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N,N-dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N-metil-N-etil-sulfamoila;

ou em que se dois grupos R4 estao em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar um anel carbociclico ou um anel heterociclico; em que os ditos aneis carbociclico ou anel heterociclico podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R7; e em que se ο dito anel heterociclico contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R8;

η e O a 5; em que os ditos valores de R4 sao os mesmos ou

diferentes;

R5 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2.e, alquinila C2_6，alcoxi Q_6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci_6, N- (alquila Q_6) amino, N,N-(alquila C\.6)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcoxi C1- 6) amino, alcanoila Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila C1- 6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C^6 carbonila, alcoxi Ci_6 carbonilamino, N-(alquila Ci_6) sulfamoila, N,N-(alquila C1^2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R9- ou heterociclil-R10-; em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R11; e em que se a dita heterociclila contem uma porfao -NH- este nitrogenio pode ser

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R12;

6 12 » ReR sao independentemente selecionados de alquila Ci.6,

alcanoila Ci_6, alquila Q_6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci.6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R6 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R ；

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci.6, alquenila C2-e, alquinila C2.6, alcoxi Ci_6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci_6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alc0xi Ci- 6) amino, alcanoila Ci.6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila C1- 6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C^6 carbonila, alcoxi Ci_6 carbonilamino, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila (^.6)2 sulfamoila,

alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R14- ou heterociclil-R15-; em que R13

• 16

pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contem uma porgao -NH- este nitrogenio pode ser

• 17

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R ；

R9, R10, R14 e R15 sao independentemente selecionados de uma liga9ao direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(O)N(R2q)-, -S(O)s-,- S02N(R21)- ou -N(R22)SO2-; em que R18, R193 R205 R21 e R22 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila C\.e e s e O a 2;

R8 e R17 sao independentemente selecionados de alquila Ci_6, alcanoila Ci_6, alquila Q_6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila Q_6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila;

R7, R11 e R16 sao independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci-6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N- etilcarbamoila, N,N-dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil- N- etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N- etilsulfamoila, N,N-dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N-metil-N- etilsulfamoila;

ou sal deste farmaceuticamente aceitavel.

Em algumas formas de realiza9ao, a inven9ao diz respeito a um composto da formula (I) tendo a formula (IA):

一 （R4)n 十一

---e selecionado de uma ligagao simples e dupla;

se — e uma liga^o dupla, entao X e selecionado de CR24 e N;

se e uma liga^o dupla, entao X e C;

Y e selecionado de O e S;

A e selecionado de O, S, NR25, e CR28R29;

ρ e 0-2;

m e O ou 1;

R4 e independentemente selecionado de halo, nitro, ciano,

hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N- dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila,

夕、

Formula (IA) ou sal deste farmaceuticamente aceitavel, em que: 1

metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N,N- dimetilsulfamoila, N，N-dietilsulfamoila ou N-metil-N-etil-sulfamoila;

ou em que se dois grupos R4 estao em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar um anel carbociclico ou um anel heterociclico; em que os ditos aneis carbociclico ou anel heterociclico podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R7; e em que se ο dito anel heterociclico contem uma porgao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R8;

η e O a 5; em que os ditos valores de R4 sao os mesmos ou

diferentes;

R7 pode ser opcionalmente selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila C^, alquenila C2.6, alquinila C2-6, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N- dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulflnila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N5N- dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N-metil-N-etil-sulfamoila;

O

R pode ser selecionado de alquila C1^, alcanoila C1.6, alquila

Ci_6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila;

R e selecionado de H, e alquila Q_6 em que alquila Ci_6 e opcionalmente substituida com alcoxi Ci_6；

R24, R265 R27, R28 sao cada um independentemente selecionados de hidrogenio e alquila Ci_6； R25 pode

ser selecionado de hidrogenio, alquila Ci_6 e alcanoila

C1.6, em que alquila C^6 e alcanoila Ci_6 podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R30; ou R25 e R27 juntos com ο atomo ao qual estao ligados podem opcionalmente formar um anel heterociclico; em que ο dito anel heterociclico

• 35

pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R ; e em que se ο dito anel heterociclico contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R36;

R29Pode ser selecionado de hidrogenio e amino, em que amino pode ser opcionalmente substituido com um ou mais alquila Ci_6；

R30 pode ser selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N- dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N5N- dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila e N-metil-N-etilsulfamoila; e

R35 pode ser opcionalmente selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.e, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N,N- dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N- metil-N-etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etil-sulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metil-sulfamoila, N-etilsulfamoila, N,N- dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietil-sulfamoila ou N-metil-N-etilsulfamoila;

R36 pode ser selecionado de alquila Ci_6, alcanoila Ci_6, alquila Ci-6 sulfonila, alcoxi Ci_6 carbonila，carbamoila, N-(alquila C1^6) carbamoila,

N,N-(alquila Ci.6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila.

Em algumas formas de realiza^o, a inven9ao diz respeito a

um composto da formula (I) tendo a formula (IB):

R33

Formula (IB) ou sal deste farmaceuticamente aceitavel, em que: R1 e R2 sao independentemente selecionados de hidrogenio,

halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoila， mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alcoxi Ci.6, alcanoila Cu6, alcanoiloxi Ci.6, N-(alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C1J2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alc0xi Ci.6) amino, alcanoila Cu6 amino, Ν- ΙΟ (alquila Ci.6) carbamoila, N,N-(alquila C1-J2 carbamoila, alcoxi Q_6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoila, N,N-(alquila C1-J2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contem uma porfao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6;

R5 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ck, alquenila C2_6, alquinila C2-e, alcoxi Ci_6, alcanoila Ci_6, alcanoiloxi Ci.6, N- (alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila C1-J2 amino, N-(alquila Ci.6> N-(alcoxi C1. 6) amino, alcanoila Ci.6 amino, N-(alquila Q_6) carbamoila, N,N-(alquila C1. 6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2，alcoxi Cu6 carbonila, alcoxi Ci_6 carbonilamino, N-(alquila Ci_6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.e)2 sulfamoila, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R9- ou heterociclil-R10-; em que R5 pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R11; e em que

se a dita heterociclila contem uma ροΓςδο -NH- este nitrogenio pode ser

• 12

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R ；

R6 e R12 sao independentemente selecionados de alquila C\.e, alcanoila Ci_6, alquila Ci_6 sulfonila, alcoxi Ci.6 carbonila, carbamoila, N- (alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; em que R6 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no

1 O

carbono por um ou mais R ；

R13 e selecionado de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluoro- metoxi, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcoxi C1.6, alcanoila C 1.6, alcanoiloxi Ci_6, N- (alquila Ci.6) amino, N，N-(alquila (Z^6)2 amino, N-(alquila Ci.6)- N-(alcoxi Ci. 6)amino, alcanoila Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoila, alquila Ci.6 S(O)a em que a e O a 2, alcoxi C^6 carbonila, alcoxi Ci.6 carbonilamino, N-(alquila C^6) sulfamoila, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoila,

alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R14- ou heterociclil-R15-; em que R13

• 16

pode ser opcionalmente substituido no carbono por um ou mais R ; e em que se a dita heterociclila contem uma porgSo -NH- este nitrogenio pode ser

• 17

opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R ；

R9, R10, R14 e R15 sao independentemente selecionados de uma Iiga碎ο direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(0)N(R20)-, -S(O)s-,- S02N(R21)- ou -N(R22)SO2-; em que R185 R19, R20, R21 e R22 sao independentemente selecionados de hidrogenio ou alquila Cj.6 e s e O a 2;

R17 e independentemente selecionado de alquila Ci_6, alcanoila Ci.6, alquila Q_6 sulfonila, alcoxi Q_6 carbonila, carbamoila, N-(alquila Ci_6) carbamoila, N,N-(alquila C^6) carbamoila, benzila, benziloxicarbonila, benzoila e fenilsulfonila; Ru e R16 sao independentemente selecionados de halo, nitro,

ciano, hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila,

mercapto, sulfamoila, alquila Cu6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, metoxi, etoxi,

acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-

etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N- etilcarbamoila, N,N-

dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil- N-etilcarbamoila, fenila,

metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila,

metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N,N-

dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila ou N- metil-N-etilsulfamoila; e

R31, R32, R33, e R34 sao cada um independentemente

selecionados de hidrogenio, halo, e alquila C1.4.

Em algumas formas de realizag^o, a inven9ao diz respeito a

um composto da formula (I) tendo a formula (IC):

R32

—e selecionado de uma ligafao simples e dupla;

se 一-- e uma liga9ao dupla, entao X e selecionado de CR24 e N;

se --- e uma IigagSo dupla, entao X e C;

Y e selecionado de O e S;

A e selecionado de O, S, NR25, e CR28R29;

ρ e 0-2;

R23 e alquila Ci_6;

Formula (IC) ou sal deste farmaceuticamente aceitavel, em que R24, R26, R27, R28 sao cada um independentemente selecionados de hidrogenio e alquila C\.e,

R25 pode ser selecionado de hidrogenio, alquila Ci.6 e alcanoila C1-6 em que alquila C“ e alcanoila Ci.6 podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R30;

R29 pode ser selecionado de hidrogenio e amino opcionalmente substituidos com um ou mais alquila Ci_6；

R30 pode ser selecionado de halo, nitro, ciano，hidroxi, trifluorometoxi, trifluorometila, amino, carboxi, carbamoila, mercapto, sulfamoila, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, metoxi, etoxi, acetila, acetoxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoila, N-etilcarbamoila, N5N- dimetilcarbamoila, Ν,Ν-dietilcarbamoila, N-metil-N-etilcarbamoila, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoila, N-etilsulfamoila, N,N- dimetilsulfamoila, Ν,Ν-dietilsulfamoila, e N-metil-N-etilsulfamoila; R31 e selecionado de hidrogenio e alquila C1.4； R32 e selecionado de hidrogenio, halo, e alquila C^4; R33 e selecionado de hidrogenio e halo; e R34 e selecionado de halo.

Em algumas formas de realiza^o, a inven9ao diz respeito a

um composto da formula (I) tendo a formula (ID):

R32

Formula (ID) ou sal deste farmaceuticamente aceitavel, em que:

---e selecionado de uma Iiga^So simples e dupla; se --- e uma ligafao dupla, entao X e selecionado de CH e N; se --- e uma IigapSo dupla, entao X e C; A e selecionado de O, NR25, e CHR29; ρ e 0-2;

23 r ,

R e selecionado de metila e etila;

R25 e selecionado de hidrogenio, metila, etila, isopropila, terc-

butila, l-met0xi-2-etila, l-hidr0xi-2-etila, l,l,l-trifluoro-2-etila, 2-hidroxi-l- propionila, e mesila;

R26 e R27, sao cada um independentemente selecionados de hidrogenio e metila;

R33 e selecionado de hidrogenio e cloro; e R34 e selecionado de fliior e cloro.

Em algumas formas de realizagSo, a inven5ao diz respeito a

um composto da formula (I) tendo a formula (IE):

R32

Formula (IE)

ou sal deste farmaceuticamente aceitavel, em que:

---e selecionado de uma ligagao simples e dupla;

^enio e metila; κ. e seiecionaao ae marogenio, fliaor, e metila;

A e selecionado de N，e CH; D e selecionado de N, NH, CH, e CH2; E e selecionado de N，NH, CH, e CH2; peO-1;

R23 e selecionado de alquila Cj.6；

R31 e selecionado de hidrogenio e alquila C1.4；

R32 e selecionado de hidrogenio, halo, e alquila C 1.4；

R e selecionado de hidrogenio e halo; e

R34 e halo; e

R e selecionado de H e OH.

Neste relatorio descritivo ο termo "alquila" inclui grupos alquila tato de cadeia reta quanto ramificada. Referencias a grupos alquila individuals tais como "propila" sao especificas apenas para a versao de cadeia reta e referencias a grupos alquila de cadeia ramificada individuals tais como 'isopropila' sao especificas apenas para a versao de cadeia ramificada. Por exemplo, "alquila C1V' inclui alquila C1.4, alquila Cj.3, propila, isopropila e t- butila. Uma convenfao similar aplica-se a outros radicals, por exemplo "fenilalquila Ci.6" inclui fenilalquila C1.4, benzila, 1-feniletila e 2-feniletila. O termo "halo" refere-se ao fMor, cloro, bromo e iodo.

Onde substituintes opcionais sao escolhidos de "um ou mais" grupos deve ser entendido que esta definifao inclui todos os substituintes sendo escolhidos a partir de um dos grupos especificados ou os substituintes sendo escolhidos a partir de dois ou mais dos grupos especificados.

Uma "heterociclila" e um anel saturado, parcialmente saturado ou nao saturado, mono ou biciclico contendo de 4 a 12 atomos dos quais pelo menos um atomo e escolhido de nitrogenio, enxofre ou oxigenio, que, a menos que de outro modo especificado, pode ser ligado a carbono ou nitrogenio, em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituido por um -C(O)- e um atomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado

para formar os S-oxidos. Os exemplos e valores adequados do termo "heterociclila" sao morfolino, piperidila, piridila, piranila，pirrolila, pirazolila, isotiazolila, indolila, quinolila, tienila, 1,3-benzodioxolila, tiadiazolila, piperazinila, tiazolidinila, pirrolidinila, tiomorfolino, pirrolinila, homopiperazinila, 3,5-dioxa-piperidinila, tetraidropiranila, imidazolila, pirimidila, pirazinila, piridazinila, isoxazolila, N-metilpirrolila, 4-piridona, 1- isoquinolona, 2-piirolidona, 4-tiazolidona, piridino-N-oxido e quinolina-N- oxido. Um exemplo particular do termo "heterociclila" e pirazolila. Em um aspecto da invenfao uma "heterociclila" e um anel monociclico saturado, parcialmente saturado ou nao saturado contendo de 5 ou 6 atomos dos quais pelo menos um atomo e escolhido de nitrogenio, enxofre ou oxigenio, este pode, a menos que de outro modo especificado, ser ligado a carbono ou nitrogenio, um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituido por um - C(0)-e um atomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-oxidos.

Um "carbociclila" e um anel de carbono saturado, parcialmente saturado, ou nao saturado, mono ou biciclico que contem de 3 a 12 atomos; em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituido por um -C(O)-. Particularmente "carbociclila" e um anel monociclico contendo de ou 6 atomos ou um anel biciclico contendo de 9 ou 10 atomos. Tais valores para "carbociclila" incluem ciclopropila, ciclobutila, 1-oxociclopentila, ciclopentila，ciclopentenila, ciclo-hexila, ciclo-hexenila, fenila, naftila, tetralinila, indanila ou 1-oxoindanila. Um exemplo particular de "carbociclila" e fenila.

"Se dois grupos R4 estao em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar um anel carbociclico ou um anel heterociclico". O dito "anel carbociclico" ou um "anel heterociclico" sao portanto fundidos ao anel fenila da formula (I).

Um "anel carbociclico" e um anel monociclico parcialmente saturado, ou totalmente nao saturado, que contem de 3 a 8 atomos de carbono dos quais dois sao compartilhados com ο anel fenila na formula (I); em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituido por um -C(O)-. Os exemplos adequados de um "anel carbociclico" fundido ao anel fenila na formula (I) incluem indanila (anel carbociclico e um anel de 5 membros, parcialmente saturado) e naftila (anel carbociclico e um anel de 6 membros totalmente nao saturado).

Um "anel heterociclico" e um anel monociclico parcialmente saturado, ou totalmente nao saturado, contendo de 4 a 8 atomos dos quais pelo menos um atomo e escolhido de nitrogenio, enxofre ou oxigenio e dois atomos sao atomos de carbono compartilhados com ο anel fenila na formula (I); em que um grupo -CH2- opcionalmente pode ser substituido por um - C(O)- e um atomo de enxofre do anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-oxidos. Os exemplos adequados de um "anel heterociclico" fundido ao anel fenila na fonnula (I) incluem indolinila (anel heterociclico e um anel de 5 membros, parcialmente saturado contendo um atomo de nitrogenio) e quinoxalinila (anel heterociclico e um anel de 6 membros totalmente nao saturado contendo dois atomos de nitrogenio).

Um exemplo de "alcanoiloxi C1V' e acetoxi. Os exemplos de "alcoxi C^6 carbonila" incluem metoxicarbonila, etoxicarbonila, n- e t- butoxicarbonila. Os exemplos de "alcoxi Ci.6" incluem metoxi, etoxi e propoxi. Os exemplos de "alcanoila Ci.6 amino" incluem formamido, acetamido e propionilamino. Os exemplos de "alquila Ci_6 S(O)a em que a e O a 2" incluem metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfmila, mesila e etilsulfonila. Os exemplos de "alcanoila Ci.6" incluem propionila e acetila. Os exemplos de "N-(alquila C1^) amino" incluem metilamino e etilamino. Os exemplos de "N,N-(alquila Ci.6)2 amino" incluem di-N- metilamino, di-(N-etil)amino e N- etil-N-metilamino. Os exemplos de "C2.6 alquenila" sao vinila, alila e 1- propenila. Os exemplos de "alquinila C2-6" sao etinila, 1-propinila e 2-

propinila. Os exemplos de "N-(alquila C^6) sulfamoila" sao N- (metil)sulfamoila e N-(etil)sulfamoila. Os exemplos de "N-(alquila C1-J2 sulfamoila" sao N,N-(dimetil)sulfamoila e N-(metil)-N-(etil)sulfamoila. Os exemplos de "N-(alquila Ci.6) carbamoila" sao N-(alquila Ci_4) carbamoila, metilaminocarbonila e etilaminocarbonila. Os exemplos de "N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoila" sao N,N-(alquila C 1.4)2 carbamoila, dimetilaminocarbonila e metiletilamino-carbonila. Os exemplos de "alquila Ci_6 sulfonila" sao mesila, etilsulfonila e isopropilsulfonila. Os exemplos de "alquila Ci_6 sulfonil-amino" sao mesilamino, etilsulfonilamino e isopropilsulfonilamino. Os exemplos de "alcoxi C^6 carbonilamino" sao metoxicarbonilamino e t- butoxicarbonilamino. Os exemplos de "alcoxi Ci.6 carbonilamino" incluem metoxicarbonilamino e t-butoxicarbonilamino.

Um sal farmaceuticamente aceitavel adequado de um composto da inven^So e, por exemplo，um sal de adi9ao de acido de um composto da inven9ao que e suficientemente basico, por exemplo, um sal de adi?ao de acido com, por exemplo, um acido inorganico ou organico, por exemplo acido cloridrico, bromidrico, sulfurico, fosforico, trijfluoroacetico, citrico ou maleico. Alem disso um sal farmaceuticamente aceitavel adequado de um composto da inven9ao que e suficientemente acido e um sal de metal alcalino, por exemplo um sal de sodio ou potassio, um sal de metal alcalino terroso, por exemplo um sal de calcio ou magnesio, um sal de amonio ou um sal com uma base organica que produz um cation fisiologicamente aceitavel, por exemplo um sal com metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina ou tris-(2-hidr0xietil)amina.

Alguns compostos da formula (I) podem ter centros quirais e/ou centros isomericos geometricos (Isomeros E- e Z-), e deve ser entendido que a inven^So abrange todos de tais isomeros opticos, diastereoisomeros e geometricos que possuem atividade inibidora de CSF-IR quinase. A invengao ainda diz respeito a qualquer e todas as formas tautomericas dos compostos da formula (I) que possuem atividade inibidora de CSF-IR quinase. 1—_

Tambem deve ser entendido que certos compostos da formula (I) podem existir nas formas solvatadas assim como nao solvatadas tais como, por exemplo, formas hidratadas. Deve ser entendido que a invengao abrange todas as tais formas solvatadas que possuem atividade inibidora de CSF-IR quinase.

Os valores particulares dos grupos variaveis sao como segue. Estes valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma das defini9oes, reivindicagdes ou formas de realizafao defmidas mais acima ou em seguida.

R1 e R2 sao independentemente selecionados de alcoxi Ci_6 ou

heterociclila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contem uma por5ao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6; em que R5 e alcoxi Ci_6; e

R6 e alquila C^6-

R1 e R2 sao independentemente selecionados de alcoxi C^6 ou heterociclila; em que se a dita heterociclila contem uma porgao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6; em que R6 e selecionado de alquila Ci_6.

R1 e R2 sao independentemente selecionados de alcoxi Ci_6 ou piperazinila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contem uma porfao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6; em que

R5 e alcoxi Ci.6； e

R6 e alquila Q_6.

R1 e R2 sao independentemente selecionados de alcoxi Ci.6 ou piperazinila; em que a dita piperazinila pode ser opcionalmente substituida no nitrogenio por um grupo selecionado de R6; em que R6 e selecionado de alquila C1+

R1 e R2 sao independentemente selecionados de metoxi, etoxi ou piperazin-l-ila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contem uma por9ao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6; em que

R5 e metoxi; e

R6 e metila, etila, isopropila ou t-butila. R1 e R2 sao independentemente selecionados de metoxi, etoxi

ou piperazinila; em que a dita piperazinila pode ser opcionalmente substituida no nitrogenio por um grupo selecionado de R6; em que R6 e selecionado de metila, etila ou isopropila.

R1 e R2 sao independentemente selecionados de 2-metoxi- etoxi, etoxi, metoxi, 4-etilpiperazin-1 -ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4- metilpiperazin-1 -ila ou 4-terc-butilpiperazin-1 -ila.

R1 e R2 sao independentemente selecionados de metoxi, etoxi, 1 -metilpiperazin-4-ila, 1 -etilpiperazin-4-ila ou 1 -isopropil-piperazin-4-ila.

R1 e R2 sao ambos metoxi ou R1 e etoxi e R2 e selecionado de 1 -metilpiperazin-4-ila, l-etilpiperazin-4-ila ou 1 -isopropilpiperazin-4-ila.

R1 e R2 sao ambos metoxi.

R1 e etoxi e R2 e selecionado de 1 -metilpiperazin-4-ila, 1- etilpiperazin-4-ila ou 1 -isopropilpiperazin-4-ila.

R1 e 2-metoxietoxi, etoxi ou metoxi. R2 e 4-etilpiperazin-1 -ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4-metil -

piperazin-l-ila, 4-terc-butilpiperazin-1 -ila ou metoxi.

R1 e 2-metoxietoxi, etoxi ou metoxi e R2 e 4-etil-piperazin-1 - ila, 4-isopropilpiperazin-1 -ila, 4-metilpiperazin-1 -ila, 4-terc-butilpiperazin-1 -

ila ou metoxi. R3 e hidrogenio. m e 0. m e 1.

R4 e selecionado de halo ou metila.

R4 e selecionado de fhior, cloro ou metila.

η e 2; em que os ditos valores de R4 sao os mesmos ou

diferentes.

R45 η e ο fenila ao qual estao ligados formam 2,3-diclorofenila， 2,4-difluorofenila, 2-fluoro-4-metil-fenila, 2-fluoro-5- metil-fenila ou 3-cloro- 2-fluoro-fenila.

Portanto em um outro aspecto da inven^ao e fornecido um composto da formula (I) (como representado acima) em que:

R1 e R2 sao independentemente selecionados de alcoxi Ci_6 ou heterociclila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituidos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contem uma porfao -NH- este nitrogenio pode ser opcionalmente substituido por um grupo selecionado de R6; R e hidrogenio; m e 0;

R4 e selecionado de halo ou metila;

η e 2; em que os ditos valores de R4 sao os mesmos ou

diferentes;

R5 e alcoxi C].6； e R6 e alquila Ci.6；

ou sal deste farmaceuticamente aceitavel. Portanto em um outro aspecto da ίηνβηςίο e fornecido um composto da formula (I) (como representado acima) em que:

R1 e R2 sao independentemente selecionados de alcoxi Ci_6 ou heterociclila; em que se a dita heterociclila contem uma poi^ao -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; em que R6 é selecionado de alquila Ci_6; R3 é hidrogênio; m é 0;

R4 é selecionado de halo ou metila; e

η é 2; em que os ditos valores de R4 são os mesmos ou

diferentes;

ou sal deste farmaceuticamente aceitável.

Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um

composto dá fórmula (I) (como representado acima) em que: 1 2

R1 e R são independentemente selecionados de 2-metóxi- etóxi, etóxi, metóxi, 4-etilpiperazin-l-ila, 4-isopropilpiperazin-l-ila, 4- metilpiperazin-1 -ila ou 4-terc-butilpiperazin-1 -ila; R3 é hidrogênio; m é 0;

R4 é selecionado de flúor, cloro ou metila; e η é 2; em que os ditos valores de R4 são os mesmos ou

diferentes;

ou sal deste farmaceuticamente aceitável.

Portanto em um outro aspecto da invenção é fornecido um

composto da fórmula (I) (como representado acima) em que: 1 2

R e R são independentemente selecionados de metóxi, etóxi, l-metilpiperazin-4-ila, l-etilpiperazin-4-ila ou l-isopropil-piperazin-4-ila; R3 é hidrogênio; m é 0;

R4 é selecionado de flúor, cloro ou metila; e η é 2; em que os ditos valores de R4 são os mesmos ou

diferentes;

ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis. Em um outro aspecto da invenção, os compostos preferidos da invenção são qualquer um dos Exemplos ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis.

Um outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar um composto da fórmula (I) ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis processos estes (em que os grupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado, como definidos na fórmula (I)) que compreendem de:

Processo a) reagir um composto da fórmula (II):

τ

NfL

em que L é um átomo ou grupo deslocáveis; com um composto da fórmula (III):

ou

(III)

Processo b) reagir um composto da fórmula (IV):

(R4)n-f-

R3 HN

OH

ou um derivado ativado deste; com amônia; Processo c) reagir um composto da fórmula (V):

(R4)„-{-

R3 HN

em que R é alquila Ci.6, em particular metila e etila; com formamida e uma

base;

ou

Processo d) hidrólise de um composto da fórmula (VI):

w Vh

OU

Processo e) para os compostos da fórmula (I) quando um de R1 2 #

e R é um grupo ligado a carbono; pela reação de um composto da fórmula (VIIa) ou (VIIb):

(R4)n--H ^

R3 HN^

NH„

(VIIa) NH. em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (VIIIa) ou (VIIIb):

R1-B(Ra)2 R2-B(Ra)2

(VIIIa) (VIIIb)

em que -B(Ra)2 é um derivado do ácido borônico ou trialquilborano; ou

Processo f) para os compostos da fórmula (I) quando um de R1 e R2 é um grupo ligado a nitrogênio; pela reação de um composto da fórmula (IXa) ou (IXb):

rT^

(R4)n+ (R4)n"t-

R3 HN^r Jo NH.

R2-H

(Xb)

NH0

(IXa) (IXb)

em que L é um grupo deslocável; com um composto da fórmula (Xa) ou (Xb): R1-H

(Xa)

e em seguida se necessário:

i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

L é um grupo deslocável, tais valores para L incluem cloro, bromo, tosila e trifluorometilsulfonilóxi.

-B(Ra)2 é um derivado do ácido borônico, os exemplos adequados de derivados do ácido borônico incluem di-hidroxiborila, 4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolanila; um exemplo adequado de um triaquilborano é 9-borabiciclo[3,3,l]nonila.

As condições de reação específicas para as reações acima são como segue.

Processo a) Os compostos da fórmula (II) podem ser reagidos com compostos da fórmula (III) em um solvente tal como etanol ou dimetilformamida, usualmente sob condições térmicas freqüentemente na faixa de 70° C a 100° C, e em alguns casos catalisado pela adição de ácido acético.

Alternativamente, os compostos da fórmula (II) podem ser reagidos com os compostos da fórmula (III) usando a química de ligação utilizando um catalisador apropriado e ligando tal como Pd2(dba)3 e BINAP respectivamente e uma base adequada tal como terc-butóxido de sódio ou carbonato de césio. A reação usualmente requer condições térmicas freqüentemente na faixa de 80° C a 100° C.

Os compostos da fórmula (II) podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1 ou Esquema 2 (ver abaixo).

Os compostos da fórmula (III) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são compostos da literatura ou são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.

Processo b) Os ácidos da fórmula (IV) e amônia podem ser ligados entre si na presença de um reagente de ligação adequado. Os reagentes de ligação de peptídeo padrão conhecidos na técnica podem ser utilizados como reagentes de ligação adequados, por exemplo carbonildiimidazol e diciclo-hexil-carbodiimida, opcionalmente na presença de um catalisador tal como dimetilaminopiridina ou 4-pinOlidinopiridina, opcionalmente na presença de uma base por exemplo trietilamina, piridina, ou 2,6-di-alquil-piridinas tais como 2,6-lutidina ou 2,6-di-terc-butilpiridina. Os solventes adequados incluem dimetilacetamida, diclorometano, benzeno, tetraidrofurano e dimetilformamida. A reação de ligação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.

Os derivados de ácido ativado adequados incluem haletos ácidos, por exemplo cloretos ácidos e ésteres ativos, por exemplo ésteres de pentafluorofenila. A reação destes tipos de compostos com aminas é bem conhecida na técnica, por exemplo eles podem ser reagidos na presença de uma base, tal como aquelas descritas acima e em um solvente adequado, tal como aquelas descritas acima. A reação pode ser convenientemente realizada a uma temperatura na faixa de -40 a 40° C.

Os compostos da fórmula (IV) podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1 ou Esquema 2 (ver abaixo).

Processo c) Os ésteres da fórmula (V) podem ser reagidos entre si com formamida e uma base. Preferivelmente esta reação ocorre seqüencialmente, a adição da formamida primeiro, seguida pela base. As bases adequadas são bases de alcóxido, por exemplo bases de metóxido e etóxido, por exemplo, metóxido de sódio. A reação é tipicamente realizada em uma temperatura de 100° C em um solvente adequado tal como DMF.

Os compostos da fórmula (V) podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Esquema 1

Condições de Processo (a) (DI)

Os compostos da fórmula (Va) e (Vb) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são compostos da literatura ou eles são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.

Processo d) Os compostos da fórmula (VI) podem ser hidrolisados sob condições ácidas ou básicas padrão.

Os compostos da fórmula (VI) podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1 ou Esquema 2. Processo e) Os compostos das fórmulas (VIIa) e (VIIb) podem

ser reagidos com derivados do ácido borônico das fórmulas (VIIIa) e (VIIIb) usando um catalisador de paládio e uma base. Um catalisador adequado é Pd(PPh3)4 e uma base adequada é carbonato de potássio. A reação é tipicamente realizada em uma temperatura de 100° C, ou sob condições de microonda, em um sistema de solvente adequado tal como dioxano/água.

Os compostos da fórmula (VIIa) e (VIIb) podem ser reagidos com trialquilboranos da fórmula (VIIIa) e (VIIIb) sob as condições de Suzuki padrão, por exemplo usando um catalisador de Pd na presença de uma base em um solvente adequado, por exemplo, DMF tipicamente a 50° C.

Os compostos das fórmulas (VIIa) e (VIIb) podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1 ou Esquema 2.

Os compostos das fórmulas (VIIIa) e (VIIIb) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são compostos da literatura ou eles são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.

Processo f) Os compostos das fórmulas (IXa) e (IXb) podem ser reagidos com aminas das fórmulas (Xa) e (Xb) usando um catalisador de paládio um ligando e uma base. Um catalisador adequado é Pd2(dba)3, um ligando adequado é BINAP e uma base adequada é carbonato de césio. A reação é tipicamente realizada em uma temperatura de IOO0 C, ou sob condições de microonda, em um sistema de solvente adequado tal como tolueno ou dimetilacetamida.

Os compostos das fórmulas (IXa) e (IXb) podem ser preparados por uma modificação do Esquema 1 ou Esquema 2.

Os compostos das fórmulas (Xa) e (Xb) são compostos comercialmente disponíveis ou eles são compostos da literatura ou eles são facilmente preparados pelos processos conhecidos pela pessoa habilitada na técnica.

Um esquema alternativo para preparar certos compostos da fórmula (I) que podem ser modificados para preparar certos intermediários aqui descritos acima é mostrado no Esquema 2: 10

Esquema 2

R3 Ra.

R3

1.) HCI, NaNO2

TiCIt

R3 NH2 R 2 C O N H2

^sJ^ CN PhMe1 xefhixo

-NH2 2.) NCx^CONH2 " R

(Va) NaOAc1 H2D ^ CDNH2

KOH EtOHZH2O (2:1) re fluxo 7 dias

R3 Cl

Et3NlCH2Cfe

re fluxo R1

CDNH2 1.) SDCl2l reflux R2 R1

2.) NH4QHiwi acetnna.

Condições do processo (a)

R3 OH

CO2H

(Vk)

CRiV

Rs R3 HN

rMn-n

(Vh)

Em algumas formas de realização, a invenção diz respeito a um processo de produzir um composto da fórmula (I) como aqui divulgado que compreende reagir um composto da fórmula (V):

(R4)n--f

R3 HN

em que R é alquila Q.6 com formamida e uma base, tal que um composto da fórmula (I) seja formado;

e opcionalmente depois disso:

i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos de proteção; ou iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Em outras formas de realização, R é selecionado de metila e

etila.

Em algumas formas de realização, a invenção diz respeito a um processo de produzir um composto da fórmula (I) como aqui divulgado que compreende hidrolisar um composto da fórmula (VI):

(VI)

tal que um composto da fórmula (I) seja formado; e opcionalmente depois disso:

i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I);

ii) remover quaisquer grupos de proteção; ou

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Em outras formas de realização, a hidrólise é realizada misturando-se um composto da fórmula (VI) com um hidróxido metálico e um álcool de alquila ramificado.

Em outras formas de realização, o dito hidróxido metálico é hidróxido de potássio.

Em outras formas de realização, o dito álcool de alquila ramificado é um álcool terciário tal como o álcool terc-butílico.

Será avaliado que certos dos vários substituintes do anel nos compostos da presente invenção podem ser introduzidos pelas reações de substituição aromática padrão ou gerados pelas modificações de grupo funcional convencionais antes ou imediatamente a seguir dos processos mencionados acima e como tais são incluídos no aspecto de processo da invenção. Tais reações e modificações incluem, por exemplo, a introdução de um substituinte por meio de uma reação de substituição aromática, redução de substituintes, alquilação de substituintes e oxidação de substituintes. Os reagentes e as condições de reação para tais procedimentos são bem conhecidos na técnica química. Os exemplos particulares de reações de substituição aromática incluem a introdução de um grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, a introdução de um grupo acila usando, por exemplo, um haleto de acila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; a introdução de um grupo alquila usando um haleto de alquila e ácido de Lewis (tal como tricloreto de alumínio) sob as condições de Friedel Crafts; e a introdução de um grupo halo. Os exemplos particulares de modificações incluem a redução de um grupo nitro a um grupo amino por exemplo, pela hidrogenação catalítica com um catalisador de níquel ou tratamento com ferro na presença de ácido clorídrico com aquecimento; oxidação de alquiltio a alquilsulfinila ou alquilsulfonila.

Também será avaliado que em algumas das reações aqui mencionadas pode ser necessário/desejável proteger quaisquer grupos sensíveis nos compostos. Os casos onde a proteção é necessária ou desejável e os métodos adequados para a proteção são conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Os grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão (para ilustração ver T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Assim, se os reagentes incluem grupos tais como amino, carbóxi ou hidróxi pode ser desejável proteger o grupo em algumas das reações aqui mencionadas.

Um grupo de proteção adequado para um grupo amino ou alquilamino é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo alcoxicarbonila, por exemplo um grupo metoxicarbonila, etoxicarbonila ou t-butoxicarbonila, um grupo arilmetoxicarbonila, por exemplo benziloxicarbonila, ou um grupo aroíla, por exemplo benzoíla. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variam com a escolha do grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou alcoxicarbonila ou um grupo aroíla pode ser removido por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo acila tal como um grupo t-butoxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido adequado como ácido clorídrico, sulfurico ou fosfórico ou ácido trifluoroacético e um grupo arilmetoxicarbonila tal como um grupo benziloxicarbonila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono, ou pelo tratamento com um ácido de Lewis por exemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Um grupo de proteção alternativo adequado para um grupo amino primário é, por exemplo, um grupo ftaloíla que pode ser removido pelo tratamento com uma alquilamina, por exemplo dimetilaminopropilamina ou com hidrazina.

Um grupo de proteção adequado para um grupo hidróxi é, por exemplo, um grupo acila, por exemplo um grupo alcanoíla tal como acetila, um grupo aroíla, por exemplo benzoíla, ou um grupo arilmetila, por exemplo benzila. As condições de desproteção para os grupos de proteção acima necessariamente variarão com a escolha de grupo de proteção. Assim, por exemplo, um grupo acila tal como um grupo alcanoíla ou um aroíla pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base adequada tal como um hidróxido de metal alcalino, por exemplo hidróxido de lítio ou sódio. Alternativamente um grupo arilmetila tal como um grupo benzila pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

Um grupo de proteção adequado para um grupo carbóxi é, por exemplo, um grupo de esterificação, por exemplo um grupo metila ou um etila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrólise com uma base tal como hidróxido de sódio, ou por exemplo um grupo t-butila que pode ser removido, por exemplo, pelo tratamento com um ácido, por exemplo um ácido orgânico tal como ácido trifluoroacético, ou por exemplo um grupo benzila que pode ser removido, por exemplo, pela hidrogenação em um catalisador tal como paládio em carbono.

Os grupos de proteção podem ser removidos em qualquer estágio conveniente na síntese usando técnicas convencionais bem conhecidas na técnica química.

Certos intermediários aqui descritos são novos e estes são fornecidos como uma outra característica da invenção.

Como anteriormente estabelecido os compostos definidos na presente invenção possuem atividade anticâncer que acredita-se surja da atividade inibidora da CSF-IR quinase dos compostos. Estas propriedades podem ser avaliadas, por exemplo, usando o procedimento apresentado abaixo.

Em algumas formas de realização, a invenção diz respeito a um método de tratar câncer que compreende fornecer a um paciente em risco para, diagnosticado com, ou que exibe os sintomas de câncer e administrar uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) como aqui divulgado ao dito paciente.

Em algumas formas de realização, a invenção diz respeito a um método de inibir CSF-IR quinase que compreende fornecer uma CSF-IR quinase e um composto da fórmula (I) como aqui divulgado e misturar sob condições tais que a CSF-IR quinase seja inibida. Atividade Biológica

Ensaio 1: Ensaio AlphaScreen de CSF-IR in vitro

A atividade de CSF-IR purificado foi determinada in vitro usando um Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada (ALPHA)(Perkin Elmer), que mede a fosforilação do substrato de CSF-IR, o peptídeo de poli-glutamina-tirosina biotinilado (pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD), como descrito abaixo. O domínio da quinase alvejado com His de CSF-IR (isto é, aminoácidos 568 a 912, GeneBank ID NM_005211; (ver a página 25 linhas 13 a 19 da WO 2006/067445 para a listagem de seqüência)) foi purificado a partir de células de inseto SF+Express infectadas com baculovírus (1,4 χ IO6 células/ml), prensado à francesa e submetido à cromatografia através de colunas Qiagen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 e Superdex 200 SEC subsequentes. O rendimento típico foi de 245 μg/l de pelota de célula a > 95 % de pureza.

A fosforilação do substrato de CSF-IR na presença e ausência do composto de interesse foi determinada. Em resumo, 0,57 nM de CSF-IR purificado, 5 nM de substrato pEY e composto foram pré incubados em Ix tampão por 30 minutos a 25° C. As reações foram iniciadas com a adição de 90 μΜ de trifosfato de adenosina (ATP) em Ix tampão e incubados a 25° C por 60 minutos e as reações interrompidas pela adição de 5 μΐ de mistura de detecção consistindo de 136 mM de NaCl, 102 mM de ácido etilenodiamina tetraacético, 1,65 mg/ml de BSA, 40 μg/ml de pérolas doadoras de estreptavidina (Perkin Elmer 6760002), 40 μg/ml de pérolas aceitadoras pTyrlOO (Perkin Elmer 6760620). As placas foram incubadas a 25° C por 18 horas no escuro. O substrato fosforilado foi detectado por uma leitora de placa EnVision (Perkin Elmer) 680 nm de excitação, 520 a 620 nm de emissão. Os dados foram colocados em gráfico e as IC50S calculadas usando Excel Fit (Microsoft).

Ensaio 2: Ensaio AIphaScreen CSFlR in vitro

A atividade de CSF-IR purificado foi determinada in vitro usando um Ensaio Homogêneo de Proximidade Luminescente Amplificada (ALPHA) (Perkin Elmer, MA), que mede a fosforilação do substrato de CSF- 1R, o peptídeo de poli-glutamina-tirosina biotinilado (pEY-HTRF CisBio 61GT0BLD), como descrito abaixo. O domínio de quinase rotulado com His de CSF-IR (isto é, aminoácidos de 568 a 912, GeneBank ID NM_005211) foi purificado a partir de células de inseto SF+Express infectadas com baculovírus (1,4 χ IO6 células/ml), prensados à francesa e submetidos à cromatografia através das colunas QIAgen Ni-NTA, Superflow Mono Q HR 10/10 e Superdex 200 SEC subsequentes. O rendimento típico foi de 322 μ^ de pelota de célula a > 95 % de pureza.

A fosforilação do substrato de CSF-IR na presença e ausência do composto de interesse foi determinada. Em resumo, 5 μΐ de mistura de Enzima/Substrato/trifosfato de adenosina (ATP) consistindo de 0,46 nM de CSF-IR purificado, 12 nM de substrato de pEY e 12 mM de ATP em tampão l,2x foram pré-incubados com 2 μΐ de composto por 20 minutos a 25° C. As reações foram iniciadas com 5 μΐ de mistura de metal consistindo de 24 mM de MgCl2 em tampão l,2x e incubados a 25° C por 90 minutos e as reações foram interrompidas pela adição de 5 μΐ de mistura de detecção consistindo de 20 mM de HEPES, 102 mM de ácido etilenodiamina tetraacético, 1,65 mg/ml de BSA, 136 mM de NaCl, 40 μ§/πύ de pérolas doadoras de estreptavidina (Perkin Elmer, MA, Catálogo #6760002) e 40 μ^πύ de pérolas aceitadoras revestidas com anticorpo específico de fosfotirosina (Perkin Elmer, MA, Catálogo #6760620). As placas foram incubadas a 25° C por 18 horas no escuro. O substrato fosforilado foi detectado por uma leitora de placa EnVision (Perkin Elmer) 680 nm de excitação, 520 a 620 nm de emissão. Os dados foram colocados em gráficos e IC50S calculados usando Excel Fit (Microsoft).

Quando testado em um ou outro dos ensaios in vitro acima, os

compostos da presente invenção no geral exibiram atividade menor do que 30 μΜ. Por exemplo os seguintes resultados foram obtidos em um ensaio substancialmente similar a um ou outro dos ensaios aqui descritos acima: Exemplo No Ensaio 1 IC50 Ensaio 2 IC50 Exemplo No Ensaio 1 IC50 Ensaio 2 IC50 1 <3nM 25 <3 nM 2 8nM 26 51 nM 3 <3nM 27 <3 nM 4 5nM 28 <3 nra <3 nM 29 7 nM 6 <3nM 30 IOnM 7 <4 nM 31 13 nM 8 3 nM 32 8 nM 9 < 15 nM 33 12 nM <3 nM 34 5 nM 11 8 nM 35 <9 nM 12 5 nM 36 <3 nM 13 <3 nM 37 71 nM 14 <3 nM 38 <3 nM < 4 nM 39 <3 nM 16 9 nM 40 <3 nM 17 < 3 nM 41 <3 nM 18 <3 nM 42 7 nM 19 <3 nM 43 3 nM <3 nM. 44 16 nM 21 <3 nM 45 6 nM 22 < 3 nM 46 23 <5 nM 47 6 nM 24 <3 nM 48 <3 nM Exemplo No Ensaio 1 IC50 Ensaio 2 IC50 Exemplo No Ensaio 1 IC50 Ensaio 2 IC50 49 IOnM 52 50 33 nM 53 51 54

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido uma

composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definidos mais acima, em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis.

A composição pode estar em uma forma adequada para a administração oral, por exemplo como um tablete ou cápsula, para a injeção parenteral (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão) como uma solução, suspensão ou emulsão estéreis, para a administração tópica como um unguento ou creme ou para a administração retal como um supositório.

Em geral as composições acima podem ser preparadas em uma maneira convencional usando excipientes convencionais.

O composto da fórmula (I) normalmente será administrado a um animal de sangue quente em uma dose unitária dentro da faixa de 1 a 1000 mg/kg e isto normalmente fornece uma dose terapeuticamente eficaz. Preferivelmente uma dose diária na faixa de 10 a 100 mg/kg é utilizada. Entretanto a dose diária necessariamente será variada dependendo do hospedeiro tratado, da via particular de administração e da gravidade da doença que é tratada. Consequentemente a dosagem ótima pode ser determinada pelo técnico que está tratando qualquer paciente particular.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido mais acima para o uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia. Verificou-se que os compostos definidos na presente invenção, ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis, são agentes anti-câncer eficazes que apropriadamente acredita-se que surjam das suas propriedades inibidoras da CSF-IR quinase. Consequentemente os compostos da presente invenção são esperados ser úteis no tratamento de doenças ou condições médicas mediadas sozinhas ou em parte pela CSF-IR quinase, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito inibidor da CSF-IR quinase em um animal de sangue quente em necessidade de tal tratamento.

Assim os compostos da presente invenção fornecem um método para tratar câncer caracterizado pela inibição de CSF-IR quinase, isto é, os compostos podem ser usados para produzir um efeito anti-câncer mediado sozinho ou em parte pela inibição da CSF-IR quinase.

Um tal composto da invenção é esperado possuir uma ampla faixa de propriedades anticâncer visto que a expressão aberranté de CSFlR e/ou CSFl foi observada em canceres humanos múltiplos e linhagens de célula derivadas, incluindo mas não limitado a, tumores mamários, ovarianos, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos assim como malignidades hematológicas incluindo, mas não limitado a, síndrome mielodisplástica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma de non Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica. As mutações ativadoras também foram relatadas em tecido hematopoiético e linfóide e câncer pulmonar. Além disso, os macrófagos associados a tumor têm sido associados com o prognóstico deficiente em tipos de tumor múltiplos incluindo, mas não limitado a, canceres mamários, endometriais, renais, pulmonares, da bexiga e cervicais, glioma, carcinoma de

r

célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular. E esperado que um composto da invenção possuirá atividade anticâncer contra estes canceres através de efeito direto sobre o tumor e/ou indiretamente através do efeito sobre os macrófagos associados com tumor. Em um outro aspecto da invenção, compostos da fórmula (I) também podem ser de valor no tratamento de certas indicações adicionais. Estas indicações incluem, mas não são limitadas a osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematoso sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto de pele, aterosclerose, obesidade, Doença de Alzheimer e histiocitose de célula de Langerhans. Um outro aspecto da presente invenção portanto inclui o tratamento de uma ou mais destas doenças, particularmente artrite incluindo artrite reumatóide e osteoartrite. Estas indicações também incluem, mas não são limitadas a doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete e distúrbio de pele crônica incluindo psoríase. Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido um

composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definidos mais acima para o uso como um medicamento.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor da CSF-IR quinase em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definidos mais acima na fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma de non Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular.

De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes na fabricação de um medicamento para o uso no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematose sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzeimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete, distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans.

De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido acima.

De acordo com uma outra característica deste aspecto da invenção é fornecido um método para produzir um efeito anticâncer em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido acima.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma de não Hodgkin, Doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou sal deste farmaceuticamente aceitável como aqui definido antes.

De acordo com uma característica adicional deste aspecto da invenção é fornecido um método de tratar osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematose sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzeimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete, distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de tal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou sal deste farmaceuticamente aceitável como aqui definido antes.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito inibidor da CSF-IR quinase em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecido uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma de não Hodgkin, Doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes em associação com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitáveis para o uso no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematose sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzeimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete, distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definidos mais acima na produção de um Efeito inibidor da CSF-IR quinase em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido mais acima na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes no tratamento de tumores mamários, ovarianos, da bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, linfoma de não Hodgkin, Doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular.

De acordo com uma outra característica da invenção, é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes no tratamento de osteólise associada a tumor, osteoporose incluindo perda óssea induzida pela ovariectomia, insucesso de implante ortopédico, distúrbios autoimunes incluindo Iupo eritematose sistêmico, artrite incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, inflamação renal e glomerulonefrite; doença do intestino inflamatório; rejeição a transplante incluindo aloenxertos renais e da medula óssea e xenoenxerto de pele, aterosclerose, obesidade, Mal de Alzeimer, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabete, distúrbios de pele crônicos incluindo psoríase e histiocitose de célula de Langerhans.

O tratamento inibidor da CSF-IR quinase definido mais acima pode ser aplicado como uma única terapia ou pode envolver, além do composto da invenção, cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapia pode incluir uma ou mais das seguintes categorias de agentes antitumor:

(i) medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos e combinações destes, como usado na oncologia médica, tal como agentes alquiladoras (por exemplo cisplatina, carboplatina, ciclofosfamida, mostarda nitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan e nitrosouréias); antimetabólitos (por exemplo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como 5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida e hidroxiuréia; antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentes antimitóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina, vindesina e vinorelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores de topoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposida e teniposida, ansacrina, topotecano e camptotecina);

(ii) agentes citostáticos tais como antioestrogênios (por exemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infra reguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fülvestrant), antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplo goserelina, leuprorelina e busorelina), progestogênios (por exemplo acetato de megestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol, vorazol e exemestano) e inibidores de 5a-reductase tal como finasterida;

(iii) Agentes que inibem a invasão de célula cancerosa (por exemplo inibidores de metaloproteinase como marimastat e inibidores da função de receptor ativador de plasminogênio da uroquinase);

(iv) inibidores da função de fator de crescimento, por exemplo tais inibidores incluem anticorpos de fator de crescimento, anticorpos de receptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]), inibidores da farnesil transferase, inibidores de MEK, inibidores de tirosina quinase e inibidores de serina/treonina quinase, por exemplo inibidores da família do fator de crescimento epidérmico (por exemplo inibidores de tirosina quinase da família de EGFR tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7- metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZDl 839), N- (3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropóxi)-quinazolin- 4-amina (Cl 1033)), por exemplo inibidores da família do fator de crescimento derivado de plaqueta e por exemplo inibidores da família do fator de crescimento de hepatócito;

(v) agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem os efeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpo do fator de crescimento de célula endotelial anti-vascular bevacizumab [Avastin®], compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) e compostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida, inibidores da função de integrina ανβ3 e angiostatina);

(vi) agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 e compostos divulgados nos Pedidos de Patente Internacionais WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

(vii) terapias de anti-sentido, por exemplo aqueles que são direcionados aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-sentido anti-ras;

(viii) métodos de terapia de gene, incluindo por exemplo métodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAl ou BRCA2 aberrantes, métodos de GDEPT (terapia de pró-medicamento de enzima direcionada a gene) tais como aqueles usando citosina desaminase, timidina quinase ou uma enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos para aumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tal como terapia de gene de resistência a medicamento múltiplo;

(ix) métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodos ex vivo e in vivo para aumentar a imunogenicidade de células de tumor de paciente, tal como transfecção com citocinas tais como interleucina 2, interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito-macrófago, métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imune transfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina, métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina e métodos usando anticorpos anti-idiotípicos;

(x) inibidores do ciclo celular incluindo por exemplo inibidores de CDK (por exemplo, flavopiridol) e outros inibidores dos pontos de checagem do ciclo celular (por exemplo, quinase de ponto de checagem); inibidores da aurora quinase e outras quinases envolvidas na mitose e regulagem da citocinese (por exemplo, cinesinas mitóticas); e inibidores da histona desacetilase; e

(xi) antagonistas de endotelina, incluindo antagonistas de endotelina A, antagonistas de endotelina B e antagonistas de endotelina A e B; por exemplo ZD4054 e ZD1611 (WO 96 40681), atrasentan e YM598.

Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem aqui anteriormente descrita e o outro agente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos da fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis também são úteis como ferramentas farmacológicas no desenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para a avaliação dos efeitos de inibidores da CSF-IR quinase em animais de laboratório tais como gatos, cães, coelhos, macacos, ratos e camundongos, como parte da pesquisa quanto a novos agentes terapêuticos.

Na outra composição farmacêutica, processo, método, uso e características de fabricação de medicamento acima, as formas de realização dos compostos da invenção aqui descritas também se aplicam. Exemplos

A invenção será agora ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes em que, a menos que de outro modo estabelecido:

(i) as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C); as operações foram realizadas na temperatura da sala ou ambiente a menos que de outro modo estabelecido, isto é, em uma temperatura na faixa de 18 a 25° C;

(ii) as soluções orgânicas foram secadas em sulfato de sódio ou sulfato de magnésio anidros; a evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida (600 a 4000 Pascais; 4,5 a 30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 60° C;

(iii) em geral, o curso de reações foi deixada pela TLC e os tempos de reação são dados apenas para ilustração;

(iv) os produtos finais tiveram espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de próton satisfatória e/ou dados espectrais de massa;

(v) os rendimentos são dados apenas para ilustração e não são aqueles que necessariamente podem ser obtidos pelo desenvolvimento de processo diligente; as preparações foram repetidas se mais material foi requerido;

(vii) quando dados, os dados de RMN estão na forma de valores delta para os principais prótons de diagnóstico, dados em partes por milhão (ppm) em relação ao tetrametilsilano (TMS) como um padrão interno, determinado a 400 MHz usando sulfóxido de dimetila perdeutério (DMSOd6) como solvente a menos que de outro modo indicado;

(vii) os símbolos químicos têm os seus significados usuais; unidades e símbolos SI são usados;

(viii) as razões de solvente são dadas em termos de volume:volume (v/v); e

(ix) os espectros de massa foram conduzidos com uma energia de elétron de 70 elétron volts no modo de ionização química (CI) usando uma sonda de exposição direta; onde indicado a ionização foi efetuada pelo impacto de elétron (EI), bombardeamento de átomo rápido (FAB) ou eletropulverização (ESP); os valores para m/z são dados; no geral, apenas os íons que indicam a massa precursora são relatados; e a menos que de outro modo estabelecido, o íon de massa quotado é (MH)+;

(x) onde uma síntese é descrita como sendo análoga àquela descrita em um exemplo anterior as quantidades usadas são os equivalentes da razão milimolar para aqueles usados no exemplo anterior;

(xi) "Η-Cube" refere-se ao equipamento de hidrogenação contínua H-Cube fabricado pela Thales Nanotechnology e

(xii) as seguintes abreviações foram usadas:

DMA N,N-dimetilacetamida

DMF N,N-dimetilformamida;

EtOAc acetato de etila;

MeOH metanol; THF

tetraidrofurano; ácido trifluoroacético; sulfóxido de dimetila; e diclorometano.

TFA

DMSO

DCM

Exemplo 1

4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6,7-dimetoxicinoIino-3-carboxamida

A um fraco de fundo redondo de 25 ml carregado com uma barra de agitação magnética foi adicionado 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-6,7- dimetoxicinolino-3-carboxilato de etila (0,195 g, 0,50 mmol) (Método 27), DMF anidro (3 ml), formamida (0,135 g, 3 mmol), e 3 ml de uma solução 0,5 M de metóxi de sódio em MOH. A reação foi aquecida a 100° C por 2 horas antes de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente. A reação foi vertida em água 50 ml) e o produto bruto precipitou da solução. A sólido foi coletado por intermédio de filtração a vácuo usando um funil de Buchner e foi purificado em 40 g de sílica usando EtOAc/MeOH (4:1) como eluente fornecendo 0,174 g (96 %) do composto de título como um sólido branco. 1H

RMN: 11,35 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,48 (m, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,18 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,06 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H); m/z

Exemplos de 2 a 12

Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento no Exemplo 1 usando o material de partida apropriado, e foram purificados pela cromatografia em gel de sílica ou pela HPLC de fase reversa semi-preparativa.

361. Ex. Composto 1HRMN(SOOMHz) m/z Material de Partida 2 4-[(2-Fluoro-4-metil- fenil)amino]-6,7- dimetoxicinolino-3 - carboxamida 11,26 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,15 (m, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,37 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H) 357 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)- amino]-6,7- dimetoxicinolino -3-carboxilato de etila (Método 29) 3 4- [(3 -Cloro-2-fluoro- fenil)amino]-6,7- dimetoxicinolino-3- carboxamida 11,35 (s, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H) 378 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amin o]-6,7-dimetóxi- cinolino-3- carboxilato de etila (Método 30) 4 4- [(2-Fluoro-5 -metil- fenil)amino]-6,7- dimetoxicinolino-3 - carboxamida 11,30 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,03 9 m, 2 H), 6,65 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H) 357 4-[(2-fluoro-5- metilfenil)- amino]-6,7- dimetoxicinolino -3-carboxilato de etila (Método 31) 4-[(2,3-Dicloro- fenil)-arnino]-6,7- dimetoxicinolino-3 - carboxamida 11,50 (s, 1 H), 8,89 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H) 394 4-[(2,3-dicloro- fenil)amino]-6,7- dimetoxicinolino -3-carboxilato de etila (Método 32) 6 7-Etóxi-4- [(2-fluoro- 5 -metilfenil)amino] - 6-(4-metilpiperazin- l-il)cinolino-3- carboxamida 8,78 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,31-7,15 (m, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 4,26 (q, 2 H), 2,76 (s, 4 H), 2,33 (s, 4 H), 2,27 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,42 (t, 3 H) 440 7-etóxi-4-[(2- fluoro-5-metil- fenil)amino]-6- (4-metilpiperazin -l-il)cinolino-3- carboxilato de etila (Método 47) 7 4-[(2,4-Difluoro- fenil)amino] -7-etóxi- 6-(4-metilpiperazin- l-il)cinolino-3- carboxamida 11,90 (s, br, 1 H), 8,62 (s, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,20 (m, 1 H), 7,00 (s, br, 1 H), 4,30 (q, 2 H), 3,50 (m, 4 H), 3,13 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 3,80 (d, 3 H), 1,50 (t, 3 H) 443 4-[(2,4-difluoro- fenil)amino]-7- etóxi-6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxilato de etila (Método 48) 8 4-[(2,3-Dicloro- fenil)amino] -7-etóxi- 6-(4-metilpiperazin- l-il)cinolino-3- carboxamida 11,48 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,45 (s, 1 H), 4,28 (d, 2 H), 2,81 (s, 4 H), 2,33 (s, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,42 (t, 3 H) 476 4-[(2,3-dicloro- fenil)amino]-7- etóxi-6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxilato de etila (Método 49) 9 4- [(3 -Cloro-2-fluoro- 11,36 (s, 1 H), 8,83 (s, 1 460 4-[(3-cloro-2- Ex. Composto 1HRMN(SOOMHz) m/z Material de Partida fenil)amino] -7-etóxi- 6-(4-metilpiperazin- l-il)cmolmo-3- carboxamida H), 8,00 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,38 (t, 1 H), 7,17 (d, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 4,28 (q, 2 H), 2,80 (s, 4 H), 2,32 (s, 4 H), 2,15 (s, 3 H), 1,42 (t, 3 H) fluoro-fenil)- amino]-7-etóxi- 6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxilato de etila (Método 50) 7-Etóxi-4- [(2-fluoro- 4-metil-fenil)amino]- 6-(4-metilpiperazin- l-il)cinolino-3- carboxamida 11,27 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 7,05 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 4,25 (d, 2 H), 2,74 (s, 4 H), 2,32 (s, 7 H), 2,17 (s, 3 H), 1,41 (t, 3 H) 439 7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metil- fenil)amino]-6- (4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxilato de etila (Método 51) 11 4-[(2,4- Difluorofenil)amino] -7-etóxi-6-(4- propan-2-ilpiperazin- l-il)cinolino-3- carboxamida 11,25 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,38 - 7,50 (m, 1 H), 7,24 - 7,38 (m, 1 H), 7,02 - 7,17 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,26 (q, 2 H), 2,78 (s, 4 H), 2,60 - 2,64 (m, 1 H), 2,47 (s, 4 H), 1,42 (t, 3 H), 0,96 (d, 6 H) 472 4-[(2,4-difluoro- fenil)amino]-7- etóxi-6-(4- propan-2-il- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxilato de etila (Método 52) 12 4-[(2,4-Difluoro- fenil)amino]-7-etóxi- 6-(4-etilpiperazin-1 - il)cinolino-3- carboxamida 11,20 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,25 (t, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,30 (q, 2 H), 2,70 (s, 4 H), 2,30 (s, 4 H), 1,37 (t, 3 H), 0,90 (t, 3 H) 457 4-[(2,4-difluoro- fenil)amino]-7- etóxi-6-(4-etil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxilato de etila (Método 53)

Os Exemplos de 6 a 12 em alguns casos também foram preparados a partir dos intermediários apropriados de acordo com os procedimentos similares àqueles descritos para o exemplo 13 e Métodos 47, 27 e 24. Exemplo 13

4-(2-FIuoro-4-metiIfeniIamino)-7-metóxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)- cinolino-3-carboxamida

Um frasco de fundo redondo de 100 ml foi carregado com 4- (2-fluoro-4-metilfenilamino)-7-metóxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-cinolino-3 - carbonitrila (Método 60) (360 mg, 0,89 mmol) e hidróxido de potássio (4,9 g, 88,6 mmol). Álcool terc-butílico anidro (30 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida em refluxo vigoroso uma hora antes de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi depois vertida em um funil de separação contendo água (~ 100 ml) e extraída com EtOAc (2 X 200 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com NaCl saturado aquoso 100 ml), secada com MgSO4, filtrada e concentrada a vácuo para dar o produto bruto que foi purificado por intermédio da cromatografia em gel de sílica (40 g) usando EtOAc/MeOH (1:1) como eluente para dar o produto do título como um sólido amarelo. O sólido foi depois recristalizado a partir de 5 ml de MeOH que forneceu o composto do título puro (184 mg, 48,9 %) como um sólido amarelo puro. 1H RMN: 11,60 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,10 (m, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 2,46 (s, br, 4 H), 2,70 -2,60 (m, 7 H), 2,35 (s, 3 H); m/z 425. Exemplos de 14 a 46

Os seguintes exemplos foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 13 usando o material de partida apropriado e purificado pela cromatografia em gel de sílica ou pela HPLC de fase reversa semi-preparativa. Os materiais resultantes foram subseqüentemente recristalizados onde necessário.

Exemplo Composto 1HRMN(SOOMHZ) m/z Material de Partida 14 4-[(3-Cloro-2- fluorofenil)amino] -7-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1 - il)cinolino-3- carboxamida 11,38 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,09 - 7,24 (m, 2 H), 6,60 (s, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 2,79 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,17 (s, 3 H) 446 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino] -7-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1 - il)cinolino-3- carbonitrile Método 54 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 6-(4-isopropil- piperazin-l-il)-7- metoxicinolino-3 - carboxamida 11,29 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,17 (t, 2 H), 7,04 (d, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,69 (s, 4 H), 453 4-[(2-fluoro~4- metilfenil)amino] - 6-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Exemplo Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida 2,55 - 2,66 (m, 1 H), 2,42 (s, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 0,94 (d, 6 H) Método 55 16 6-(4-terc-butil- piperazin-l-il)-4- [(2-fluoro-4-metil- fenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carboxamida 11,31 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,13 - 7,24 (m, 2 H), 7,06 (s, 1 H), 6,59 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 2,69 (s, 4 H), 2,50 (s, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 0,99 (s, 9 H) 467 6-(4-terc-butil- piperazin-1 -il)-4- [(2-fluoro-4-metil- fenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 56 17 4-[(2,4-Difluoro fenil)amino] -7-(2- metoxietóxi)-6-(4- metilpiperazin-1 - il)cinolino-3- carboxamida 10,65 (s, br, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7.39 (m, 2 H), 7,10 (t, 1 H), 6,82 (s, br, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3.40 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,05 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,72 (s, 3 H) 473 4-[(2,4- difluorofenil)amin o]-7-(2-metóxi- etóxi)-6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carbonitrila Método 61 18 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-(2-metoxietóxi)- 6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxamida 10,90 (s, br, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 6,75 (s, br, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,35 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 2,75 (m, 5 H), 2,35 (s, 3 H) 469 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]- 7-(2-metoxietóxi)- 6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carbonitrila Método 62 19 4-[(2-Fluoro-5- metilfenil)amino] - 7-(2-metoxietóxi)- 6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carboxamida 11,05 (s, br, 1 H), 8,65 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,25 - 7,10 (m, 3 H), 6,81 (s, br, 1 H), 4,30 (m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 3,31 (m, 4 H), 3,30 (s, 3 H), 3,01 (m, 2 H), 2,80 (m, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 2,20 (s, 3H), 469 4-[(2-fluoro-5- metilfenil)amino] - 7-(2-metoxietóxi)- 6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carbonitrila Método 63 4-[(2,4-Difluoro- fenil)amino]-7- metóxi-6-(4-metil- piperazin-l-il)- 11,30 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,47 (m, 1 H), 7,36 (m, 1 H), 429 4-[(2,4-difluoro- fenil)amino]-7- metóxi-6-(4-metil- piperazin-l-il)- Exemplo Composto 1H RMN (300 MI I/) m/z Material de Partida cinolino-3- carboxamida 7,16 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 2,82 (s, 4 H), 2,35 (s, 4 H), 2,20 (s, 3 H) cinolino-3- carbonitrila Método 57 21 4-[(3-Cloro-2- fluorofenil)amino] -7-(2- metoxietóxi)-6-(4- metilpiperazin-1 - il)cinolino-3- carboxamida 11,30 (s, 1H), 8,85 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,12 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 4,26 (m, 2 H), 3,70 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,80 (m, 4 H), 2,29 (m, 4 H), 2,12 (s, 3 H) 490 4-[(3-cloro-2- fhiorofenil)amino] -7-(2-metóxi- etóxi)-6-(4-metil- piperazin-l-il)- cinolino-3- carbonitrila Método 64 22 4-[(2-Fluoro-5- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1 - il)cinolino-3- carboxamida 11,35 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,22 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,76 (s, 4 H), 2,30 (s, 4 H), 2,25 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H) 425 4-[(2-fluoro-5- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-(4- metilpiperazin-1 - il)cinolino-3- carbonitrila Método 58 23 4-[(2-Fluoro-5- metilfenil)amino] - 6-(4-isopropil- piperazin-l-il)-7- metoxicinolino-3- carboxamida 11,38 (s,lH), 8,85 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 4,10 (s, 3 H), 2,81 (s, 4 H), 2.70 (m, 1 H), 2,50 (s, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 1,02 (d, 6 H) 453 4-[(2-fluoro-5- metilfenil)amino]- 6-(4-isopropil- piperazin-1 -il)-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 59 24 4-[(2,4-Difluoro- fenil)amino]-6-(4- isopropilpiperazin -l-il)-7-(2-metóxi- etóxi)cinolino-3- carboxamida 11,00 (s, br, 1 H), 8,50 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,40 (m, 2 H), 7,10 (m, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 3,60 - 3,40 (m, 8 H), 3,00 (m, 4 H), 1,21 (d, 6 H) 501 4-[(2,4-difluoro- fenil)amino]-6-(4- isopropilpiperazin -1 -il)-7-(2-metóxi- etóxi)cinolino-3 - carbonitrila Método 65 7-Etóxi-4-[(2- fluoro-4-metil- fenil)amino]-6-(4- isopropilpiperazin -l-il)cinolino-3- carboxamida 11,02 (s, br, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 6,80 (s, br, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,60 (m, 1 H), 3,30 (m, 4 H), 2,92 (m, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 1,40 (t, 3 H), 467 7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metil- fenil)amino] -6-(4- isopropilpiperazin -l-il)cinolino-3- carbonitrila Método 66 Exemplo Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida 1,25 (d, 6 H) 26 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6- piridin-4- ilcinolino-3- carboxamida 11,64 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,54 (d, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,29 (m, 2 H), 7,15 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 2,37 (s, 3 H) 404 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6- piridin-4-il- cinolino-3- carbonitrila Método 84 27 7-Etóxi-4-[(2- fluoro-4- metilfenil)amino] - 6-(4-metil-l,4- diazepan-l-il)- cinolino-3- carboxamida 11,14 (s, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,09 (m, 1 H), 7,01 (m, 1 H), 6,46 (s, 1 H), 4,24 (q, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 2,41 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,20 (m, 2 H), 1,69 (m, 2 H), 1,42 (t, 3 H) 453 7-etóxi-4-[(2- fluoro-4- metilfeml)amino] - 6-(4-metil-l,4- diazepan-l-il)- cinolino-3- carbonitrila Método 67 28 6-[(3R,5S)-3,5- Dimetilpiperazin- l-il]-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4- metilfenil)amino]c inolino-3- carboxamida 11,30 (s, 1 H), 8,73 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,06 (d, 2 H), 2,75 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,79 (m, 2 H), 1,40 (t, 3 H), 0,85 (d, 6 H) 453 6-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin- 1 -il]-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metil- feml)amino]cinoli no-3-carbonitrila Método 68 29 4-[(2-Fluoro-4- metilfeml)amino] - 6-(l-isopropil- 1,2,3,6-tetraidro- piridin-4-il)-7- metoxicinolino-3 - carboxamida 12,37 (s, 1 H), 10,34 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,30 (m, 3 H), 7,11 (m, 1 H), 5,74 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,71 (m, 2 H), 3,47 (m, 2 H), 2,99 (m, 1 H), 2,71 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,31 (m, 1 H), 1,28 (d, 6 H) isolado como sal de HCl 450 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 6-(l-isopropil- 1,2,3,6-tetraidro- piridin-4-il)-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 86 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-[4-(2- metoxietil)piperaz in-l-il]cinolino-3- carboxamida 11,29 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,41 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,71 (m, 469 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-[4-(2- metoxietil)piperaz in-l-il]cinolino-3- carbonitrila Método 69 Exemplo Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida 4 H), 2,39 (m, 6 H), 2,32 (s, 3 H) 31 6-(5,6-diidro- [l,2,4]triazolo[4,3 -a]pirazin-7(8H)- il)-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino- 3-carboxamida 11,34 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,17 (m, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 4,06 (m, 5 H), 3,97 (s, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 2,41 (s, 3 H) 449 6-(5,6-diidro- [l,2,4]triazolo[4,3 -a]pirazin-7(8H)- il)-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino- 3-carbonitrila Método 70 32 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino]- 6-(3-hidróxi- 2,5,6,8-tetraidro- [l,2,4]triazolo[4,3 -a]pirazin-7(3H)- il)-7-metóxi- cinolino-3- carboxamida 11,18 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,11 (m, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 7,00 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,62 (s, 2 H), 3,07 (m, 2 H), 2,87 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H) subproduto da síntese do Ex 31 467 6-(5,6-diidro- [l,2,4]triazolo[4,3 -a]pirazin-7(8H)- il)-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino- 3-carbonitrila Método 70 33 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino]- 6-(hexaidro- pirrolo[l,2-a]- pirazin-2(l H)-il)- 7-metoxicinolino- 3-carboxamida 451 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 6-(hexaidropirrolo [l,2-a]pirazin- 2(lH)-il)-7-metóxi -cinolino-3- carbonitrila Método 71 34 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 6-[l-(2-hidróx- ietil)-1,2,3,6-tetra- idropiridin-4-il] -7- metoxicinolino-3 - carboxamida MeOD 7,49 (s, 1 H), 7,41 (s, 2 H), 7,28 (m, 2 H), 5,73 (s, 1 H), 4,12 (s, 3 H), 4,04 (m, 1 H), 3,95 (t, 2 H), 3,84 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,37 (m, 3 H), 2,75 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,51 (s, 3 H) 452 6-[l-(2-{[terc- butil(dimetil)silil] óxi}etil)-l,2,3,6- tetraidropiridin-4- il]-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino- 3-carbonitrila Método 87 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6- morfolin-4-il- cinolino-3- carboxamida 11,33 (s, 1H), 8,77 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,04 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,60 (m, 4 H), 2,68 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H) 412 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]- 7-metóxi-6- morfolin-4-il- cinolino-3- carbonitrila Método 72 36 6-[(3R,5S)-3,5- 11,33 (s, 1 H), 8,76 (s, 439 6-[(3R,5S)-3,5- Exemplo Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida Dimetilpiperazin- l-il]-4-[(2-fluoro- 4-metilfenil)- amino] -7-metóxi- cinolino-3- carboxamida 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,07 (br s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,00 (d, 2 H), 2,71 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,75 (m, 2 H), 0,85 (d, 6 H) dimetilpiperazin- 1 -il]-4-[(2-fluoro- 4-metilfenil)- amino]-7-metóxi- cinolino-3- carbonitrila Método 73 37 6-[(2R,6S)-2,6- Dimetilmorfolin- 4-il]-4-[(2-fluoro- 4-metilfenil)- amino]-7-metóxi- cinolino-3- carboxamida 11,36 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,23 (m, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,59 (m, 2 H), 3,04 (d, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 0,99 (d, 6 H) 440 6-[(2R,6S)-2,6- dimetilmorfolin-4- il]-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino- 3-carbonitrila Método 74 38 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 6-[4-(2-hidróxi- etil)piperazin-l- il]-7-metóxi- cinolino-3- carboxamida 11,30 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,40 (t, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,50 (m, 2 H), 2,73 (m, 4 H), 2,42 (m, 6 H), 2,33 (s, 3 H) 455 6-[4-(2-{[terc- butil(dimetil)silil] óxi} etil)piperazin- l-il]-4-[(2-fluoro- 4-metilfenil)- amino]-7-metóxi- cinolino-3- carbonitrila Método 75 39 6-[4-(Dimetil- amino)piperidin- l-il]-4-[(2-fluoro- 4-metilfenil)- amino]-7-metóxi- cinolino-3- carboxamida 11,28 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 7,05 (m, 1 H), 6,63 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,22 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 2,28 (m, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 2,10 (m, 1 H), 1,63 (m, 2 H), 1,38 (m, 2 H) 453 6-[4-(dimetil- amino)piperidin- l-il]-4-[(2-fluoro- 4-metilfenil)- amino]-7-metóxi- cinolino-3- carbonitrila Método 76 40 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-(4- metil-1,4- diazepan-l-il)- cinolino-3- carboxamida MeOD 7,33 (s, 1 H), 6,94 (m, 3 H), 6,43 (s, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,12 (m, 2 H), 2,85 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 2,49 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H), 1,75 (m, 2 H) 439 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-(4- metil-1,4- diazepan-l-il)- cinolino-3- carbonitrila Método 77 41 6- [(3 S)-3 -Dimetil- amino)pirrolidin- l-il]-4-[(2-fluoro- 11,12 (s, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 7,13 (m, 439 6-[(3S)-3-(dimetil- amino)pirrolidin- 1 -il]-4-[(2-fluoro- Exemplo Composto 1H RMN (300 M Hz) m/z Material de Partida 4-metilfenil)- amino] -7-metoxi- cinolino-3- carboxamida 2 H), 7,02 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 2,97 (m, 1 H), 2,79 (m, 1 H), 2,62 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,13 (s, 6H), 1,98 (m, 1 H), 1,60 (m, 1 H). dois prótons mascarados pelo solvente 4-metilfenil)- amino]-7-metóxi- cinolino-3- carbonitrila Método 78 42 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-[4- (2,2,2-trifluoro- etil)piperazin-l- il]cinolino-3- carboxamida 11,30 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H) 3,99 (s, 3 H), 3,18 (q, 2 H), 2,70 (m, 4 H), 2,62 (m, 4 H), 2,31 (s, 3 H) 493 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6-[4- (2,2,2-trifluoro- etil)piperazin-l- il]cinolino-3- carbonitrila Método 79 43 7-Etóxi-4-[(2- fluoro-4-metil- fenil)amino] -6- [4- (2-hidróxietil)- piperazin-l-il]- cinolino-3- carboxamida CDC13 11,00 (s, 1 H), 8,38 (br s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,07 (m, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,75 (m, 1 H), 5,59 (br s, 1 H), 4,26 (q, 2 H), 3,66 (m, 2 H), 2,88 (m, 4 H), 2,62 (m, 6 H), 2,35 (s, 3 H), 1,53 (t, 3 H) 469 6-[4-(2-{[terc- butil(dimetil)silil] óxi} etil)piperazin- 1 -il]-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metil- fenil)amino]- cinolino-3- carbonitrila Método 80 44 4-[(2,4-Difluoro- fenil)amino]-6- [(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin- l-il]-7-metóxi- cinolino-3- carboxamida 11,38 (s, 1H), 8,81 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,43 (m, 1 H), 7,21 (m, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,06 (d, 2 H), 2,76 (m, 2 H), 1,86 (m, 2 H), 0,86 (d, 6 H) 443 4-[(2,4-difluoro- fenil)amino]-6- [(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin- l-il]-7-metóxi- cinolino-3- carbonitrila Método 81 45 4-[(3-Cloro-2- fluorofenil)amino] -6-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin- l-il]-7-metóxi- cinolino-3- carboxatnida 11,34 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,45 (m, 2 H), 7,17 (m, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,04 (d, 2 H), 2,77 (m, 2 H), 1,80 (m, 2 H), 0,88 (d, 6 H) 459 4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino] -6-[(3R,5S)-3,5- dimetilpiperazin- l-il]-7-metóxi- cinolino-3- carbonitrila Método 82 46 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6- piperazin-1- ilcinolino-3- 411 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] - 7-metóxi-6- piperazin-1- ilcinolino-3- Exemplo Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida carboxamida carbonitrila Método 83

Exemplo 47

CIoridreto de 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(l-isopropilpiperidin-4- iI)-7-metoxicinolino-3-carboxamida

Uma solução de 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-6-(l-iso- propil-1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)-7-metoxicinolino-3 -carboxamida

(Exemplo 29, 0,250 g, 0,56 mmol) em MOH (20 ml) com umas poucas gotas de HCl c., foi conduzido através de um aparelho de H-Cube em 1 ml/min usando um cartucho de Pd(OH)2/carbono a 20 % em peso em 10 bar. Quando a redução foi julgada completa pela LCMS, a solução foi concentrada sob pressão reduzida para dar 0,234 g (86 %) do produto. 1H RMN: 12,51 (s, 1 H), 10,51 (s, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,36 (m, 3 H), 7,18 (m, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,38 (m, 1 H), 3,26 (m, 2 H), 3,05 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,72 (m, 2 H), 1,61 (m, 2 H), 1,26 (d, 6 H); m/z 452. Exemplo 48

O seguinte exemplo foi preparado de acordo com o

procedimento do Exemplo 47 usando o material de partida apropriado, com

purificação adicional pela HPLC de fase reversa.

Exemplo Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida 48 4-[(2-Fluoro-4- metilfenil)ammo] - 6-[l-(2-hidróxietil)- piperidin-4-il]-7- metóxicinolino-3 - carboxamida MeOD 7,48 (s, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,16 (m, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 3,67 (t, 2 H), 2,96 (m, 2 H), 2,85 (m, 1 H), 2,54 (t, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 2,17 (m, 2 H), 1,60 (m, 2 H), 1,18 (m, 2 H) 454 4-[(2-fluoro-4- metilfenil)aminol -6-[l-(2-hidróxi- etil)-l,2,3,6-tetra -hidropiridin-4- ill-7-metóxi- cinolino-3- carboxamida Exemplo 34

Exemplo 49

4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino] -6- {4- [(2R)-2-hidróxipropanoil] - piperazin-l-iL}-7-metoxicinolino-3-carboxamida A uma solução de 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-7-metóxi-6- (piperazin-1 -il)cinolino-3-carboxamida (Exemplo 46, 0,395 g, 0,96 mmol) em CH2Cl2 (20 ml) e MeOH (5 ml) foi adicionado hexafluoro-fosfato de benzotriazol-1 -iloxitripirrolidino-fosfônio (0,551 g, 1,06 mmol), ácido (R)-2~ hidroxipropiônico (0,079 ml, 1,06 mmol), e N-etildiisopropilamina (0,181 ml, 1,06 mmol). Depois de 1 hora, uma porção adicional de hexafluorofosfato de benzotriazol-l-ilóxi-tripirrolidino-fosfônio (1,10 g, 2,12 mmol) foi adicionado. Depois de 2 horas, água (100 ml) foi adicionada, e a mistura extraída com CH2Cl2. O extrato orgânico foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo purificado com cromatografia em sílica (Hex/EtOAc, depois com CH2Cl2MeOH). O produto bruto foi triturado com CH3CN e filtrado para dar 173 mg (37 %) de sólido amarelo. 1H RMN: 11,33 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,17 (m, 2 H), 7,06 (m, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,98 (d, 1 H), 4,39 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,54 (m, 4 H), 2,72 (m, 4 H), 2,32 (s, 3 H), 1,16 (d, 3 H); m/z 484. Exemplo 50

4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metóxi-6-[l-(metilsulfoniI)piperidin-4- il] cinoIino-3-carboxamida

A uma solução de 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-7-metóxi-6- (piperidin-4-il)cinolino-3-carboxamida (Exemplo 51, 0,1 g, 0,24 mmol) em CH2Cl2 (2,5 ml) e DMF (2,5 ml) foi adicionado N-etildiisopropilamina (0,127 ml, 0,73 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,021 ml, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma hora, diluída com CH2Cl2 e lavada com água. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado pela cromatografia de fase reversa usando ácido fórmico a 0,1 % em água e metanol (50 a 70 %) para dar 28 mg (24 %) sólido branco amarelado. 1HRMN: 11,56 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,29 (m, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 3,51 (m, 2 H), 2,91 (m, 1 Η), 2,84 (s, 3 Η), 2,74 (m, 2 Η), 2,35 (s, 3 Η), 1,63 (m, 2 Η), 0,97 (m, 2 H); m/z 488. Exemplo 51

4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metóxi-6-piperidin-4-ilcinolino-3-

carboxamida

Uma solução de 4-(2-fiuoro-4-metilfenilamino)-7-metóxi-6- (l,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)cinolino-3-carboxamida (Exemplo 52, 0,9 g, 2,21 mmol) em MOH (44,2 ml) com umas poucas gotas de HCl conc. foi passado através de um aparelho de H Cube usando um cartucho de Pd(OH)2/carbono a 20 % em peso, em 10 bar. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado com cromatografia em sílica CH2Cl2/10 % de MeOH(l % de NH4OH) para dar 692 mg (77 %) de um sólido amarelo claro. 1H RMN: MeOD 7,61 (s, 1 H), 7,37 (m, 1 H), 7,23 (m, 1 H), 7,12 (m, 2 H), 4,09 (s, 3 H), 3,38 (m, 2 H), 3,22 (m, 1 H), 3,12 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,90 (m, 2 H), 1,36 (m, 2 H); m/z 410. Exemplo 52

4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metóxi-6-(l,2,3,6-tetraidropiridin-4- iI)cinolino-3-carboxamida

Uma solução de 4-(3-carbamoil-4-(2-fluoro-4-metilfenil- amino)-7-metoxicinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc- butila (Exemplo 53, 1,5 g, 2,96 mmol) em CH2Cl2 (11,84 ml) e ácido trifluoroacético (11,84 ml, 153,68 mmol) foi agitada por 16 horas, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo purificado com cromatografia em sílica CH2Cl2/5 % de MeOH(l % de NH4OH) para dar 960 mg (80 %) do produto, m/z 408. Exemplo 53

4-{3-(aminocarbonil)-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metoxicinolin-6- il}-3,6-diidropiridino-l(2H)-carboxilato de terc-butila

Uma mistura de cloridreto de 6-bromo-4-(2-fluoro-4-metil- fenilamino)-7-metoxicinolino-3-carboxamida (Exemplo 54, 1,40 g, 3,169 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-diidro-piridino- 1 (2H)-carboxílato terc-butila (1,47 g, 4,75 mmol), fosfato de tri-potássio (2,018 g, 9,51 mmol), diciclo-hexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfma (0,260 g, 0,63 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (0,29 g, 0,32 mmol) em n-butanol (4,53 ml) e água (1,81 ml) foi agitada sob N2 (g) em 100° C durante a noite. A mistura de reação foi esfriada, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado com cromatografia em sílica (CH2Cl2/MeOH) para dar 1,54 g (96 %) de um sólido marrom claro. 1H RMN: 11,54 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,08 (m, 2 H), 5,56 (s, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 3,82 (m, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,14 (m, 2 H), 1,41 (s, 6 H), 1,06 (s, 9 H); m/z 508. Exemplo 54

Cloridreto de 6-Bromo-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metóxi- cinolino-3-carboxamida

A uma suspensão de 6-bromo-4-cloro-7-metoxicinolino-3- carboxamida (Método 21, 8,89 g, 28,09 mmol) em etanol (70 ml) foi adicionada 2-fluoro-4-metilanilina (3,49 ml, 30,89 mmol) e ácido acético (0,016 ml, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80° C por 1 hora, esfriada e filtrada. O material sólido foi lavado com etanol e secado para dar 9,16 g (74 %) de um sólido marrom, assumido ser o sal de HCl. 1H RMN: 12,15 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,33 (m, 2 H), 7,12 (m, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 2,38 (s, 3 H); m/z 406. Preparação dos Materiais de Partida Método 1

1 _ {4,5-Dimetóxi-2- [(E)-pirroIidin-l -ildiazenil] fenil} etanona

A um frasco de fundo redondo de 100 ml carregado com uma barra de agitação magnética e l-(2-amino-4,5-dimetoxifenil)etanona (1,23 g, 6,29 mmol) foi adicionada água (4 ml). A mistura foi esfriada a O0 C com um 10

15

banho de gelo e HCl concentrado aquoso (1,95 ml) foi adicionado à mistura de reação. Com agitação eficiente, uma solução de nitrito de sódio (0,434 g, 6,9 mmol) em água (3 ml) foi adicionado à mistura de reação por intermédio de pipeta de Pasteur. A reação foi deixada agitar por 5 minutos nesta temperatura seguida de adição lenta de uma solução de pirrolidina (0,447 g, 6,30 mmol) me 50 ml de hidróxido de potássio 0,4 N aquoso. A reação foi deixada agitar nesta temperatura por 0,5 hora antes de ser vertida em um funil de separação e extraída com DCM (2 χ 100 ml). O extrato orgânico combinado foi secado com MgSO4, filtrado, e concentrado a vácuo para produzir o produto bruto que foi purificado em 80 g de sílica usando hexanos/ EtOAc (1:1) como eluente para dar 1,49 g (85 %) do composto de título como um sólido marrom. 1H RMN: 7,12 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 3,58 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,00 (M, 4 H); m/z: 278. Método 2

O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o

Método Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida 2 1 - { 5 -Bromo-4-etóxi- 2-[(E)-pirrolidin-l- ildiazenil] fenil }- etanona 7,79 (s, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,69 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 2,07 (m, 4 H), 1,45 (t, 3 H) 341 l-(2-amino- 5-bromo-4- etoxifenil)- etanona (Método 46)

Método 3

Sal sódico de 3-{4,5-dimetóxi-2-[(E)-pirrolidin-l-ildiazenil]fenil}-3- oxopropanoato de etila

A um frasco de três bocas de 250 ml carregado com uma barra

de agitação magnética e THF anidro (55 ml) foi adicionado hidreto de sódio (1,73 g, 43,3 mmol) e carbonato de dietila recém destilado (1,28 g, 10,83 mmol). A mistura de reação foi levada ao refluxo e uma solução de l-{4,5- dimetóxi-2-[(E)-pirrolidin-1 -ildiazenil]fenil}etanona (3,0 g, 10,83 mmol) (Método 1) em THF anidro (25 ml) foi adicionada às gotas por intermédio de um funil adicional. A mistura foi submetida a refluxo por um adicional de 8 horas antes de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente. O precipitado amarelo claro foi isolado por intermédio de filtração a vácuo usando um funil de Buchner, lavado com éter dietílico 2 χ 100 ml), coletado e secado a vácuo para produzir 4,03 g (99 %) do composto de título como seu sal sódico que foi usado sem outra purificação. 1H RMN: 7,10 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 3,85 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,62 (m, 2 H), 3,44 (m, 2 H), 1,96 (M, 4 H), 1,05 (m, 3 H); m/z: 350.

Método 4

O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o

procedimento no Método 3 usando os materiais de partida apropriados.

Método Composto 1H RMN (300 M Hz) m/z Material de Partida 4 3 - { 5-bromo-4-etóxi- 2- [(E)-pirrolidin-1 -il- diazenil] fenil} -3-oxo- propanoate de etila 7,66 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,05 - 3,30 (m, 8 H), 1,32 (t, 2 H), 1,02 (m, 8 H) 413 l-{5-bromo-4- etóxi-2-[(E)- pirrolidin-l-il- diazenil]fenil} etanona (Método 2)

Método 5

6,7-dimetóxi-4-oxo-l,4-diidrocinoIino-3-carboxiIato de etila

A um frasco de fundo redondo de 100 ml carregado com uma

barra de agitação magnética foi adicionado TFA (30 ml). O frasco foi esfriado a 0o C em um banho de gelo e sal sódico de 3-{4,5-dimetóxi-2-[(E)-pirrolidin- l-ildiazenil]fenil}-3-oxopropanoato de etila (4,03 g, 10,83 mmol) (Método 3) foi adicionado à mistura de reação em porções em 10 minutos. A mistura foi

agitada nesta temperatura por um adicional de 2 horas antes de ser vertida em água gelada a 0o C (~ 300 ml). O precipitado desejado precipitou da mistura e foi coletado por intermédio de filtração a vácuo usando um funil de Buchner. O sólido foi enxaguado com água (1 χ 100 ml) e éter dietílico (1 χ 100 ml) para produzir 1,55 g (51 %) do composto de título como um sólido branco amarelado que foi usado sem outra purificação. 1H RMN: 13,70 (s, NH, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 4,30 (q, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 3,89 (s, 3 H), 1,30 (t, 3 H); m/z 279. Método 6

O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o procedimento no Método 5 usando o material de partida apropriado.

Método Composto 1H RMN (300 IYl Hz) m/z Material de Partida 6 6-bromo-7-etóxi-4- oxo-l,4-diidro~ cinolino-3- carboxilato de Etila 13,76 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,08 (s, 1 H), 4,30 (m, 4 H), 1,48 (t, 3 H), 1,27 (t, 3 H) 342 3-{5-bromo-4- etóxi-2-[(E)- pirrolidin-l-il- diazenil] fenil} -3 - oxopropanoato de etila (Método 4)

Método 7

4-cloro-6,7-dimetoxicinolino-3-carboxilato de etila

A um frasco de fundo redondo de 50 ml carregado com uma barra de agitação magnética e 6,7-dimetóxi-4-oxo-l,4-diidrocinolino-3- carboxilato de etila (1,00 g, 3,6 mmol) (Método 5) foi adicionado oxicloreto de fósforo (15 ml). O frasco de reação foi filtrado com um condensador de refluxo e aquecido até o refluxo por 2 horas antes de ser deixado esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aquoso (~ 25 ml). O produto bruto precipitou da solução e foi coletado por intermédio de filtração a vácuo usando um funil de Buchner. O sólido foi lavado com água (1 χ 100 ml) e éter dietílico (1 χ 100 ml) para produzir 0,941 g (88 %) do composto de título como um sólido marrom claro que foi usado sem outra purificação. 1H RMN: 7,98 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 4,55 (q, 2 H), 4,13 (s, 6 H), 1,45 (t, 3 H); m/z 298. Método 8

O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o procedimento no Método 7 usando o material de partida apropriado. Método Composto m/z Material de Partida 8 6-bromo-4-cloro-7-etóxi- cinolino-3-carboxilato de etila 361 6-bromo-7-etóxi-4-oxo-1,4- diidrocinolino-3-carboxilato de etila (Método 6)

Método 9

2-Bromo-5-nitrofenol

A um frasco de fundo redondo de 500 ml carregado com 2- bromo-5-nitroanisol (11,0 g, 47 mmol) foram adicionados 100 ml de DCM anidro. Cloreto de alumínio (25 g, 150 mmol) foi depois adicionado à mistura de reação. A suspensão resultante foi aquecida durante a noite sob nitrogênio a 50° C. A reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente, vertida em gelo, e acidificada até o pH 4 com a adição de HCl aquoso a 10 %. A mistura resultante foi filtrada através de um leito de Celite e o filtrado foi transferido a um funil de separação. A fase aquosa foi extraída com cloreto de metileno (~ 2 χ 200 ml). A fase orgânica combinada foi secada em Na2SO4 e conc a vácuo dando o composto do título bruto que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (330 g) usando EtOAc/hexanos (1:1) como eluente para produzir o composto do título (8,0 g, 78 %) m/z: 217. Método 10

l-Bromo-2-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno

A uma solução de 2-bromo-5-nitrofenol (7,24 g, 33,2 mmol) (Método 9) em DMF anidro foi adicionado 2-metóxi-l-bromoetano (6,92 g, 49,8 mmol) e uma quantidade catalítica de iodeto de potássio (~ 100 mg). A reação foi aquecida a 70° C por 4 horas antes de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente. A reação foi depois vertida em um funil de separação e particionada entre EtOAc 250 ml) e água (~ 250 ml). A fase orgânica foi secada em Na2SO4 e conc a vácuo dando o composto do título bruto que foi absorvido em um volume mínimo de EtOAc quente. A solução resultante foi esfriada em um banho de gelo e hexanos foram lentamente adicionados para induzir a cristalização. O precipitado resultante foi isolado por intermédio de filtração a vácuo através de um funil de frita e secado ao ar para dar o composto do título puro (8,3 g, 91 %). 1H RMN: (300 MHz) 7,87 - 7,92 (m, 2 H), 7,76 (dd, 1 H), 4,35 (t, 2 H), 3,73 (t, 2 H), 3,35 (s, 3 H).

Método 11

4-Bromo-3-(2-metoxietóxi)anilina

Um frasco de fundo redondo de 250 ml aberto foi carregado com l-bromo-2-(2-metoxietóxi)-4-nitrobenzeno (Método 10) (5 g, 18,11 mmol), FeCl3 a 5 % em peso em SiO2 (17,6 g, 5,43 mmol), carbono ativado (10 g ), e 100 ml de MeOH. Esta mistura resultante foi aquecida com agitação até 80° C. Monoidrato de hidrazina (10,6 ml, 217 mmol) foi depois cuidadosamente adicionado à mistura de reação. Depois da adição completa de monoidrato de hidrazina, a mistura de reação foi agitada a 80° C por um adicional de 40 minutos. A reação foi depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de um leito de Celite. A torta de filtro foi lavada com MeOH (~ 150 ml) e EtOAc (~ 150 ml). O filtrado resultante foi conc a vácuo para dar o produto do título que foi usado sem outra purificação (3,16 g, 71 %) m/z: 247. Método 12

2- [(4-Bromo-3-metoxifeniI)diazenil] -2-cianoacetamida

Nitrito de sódio (8,54 g, 123,7 mmol) dissolvido em água (100 ml) foi adicionado a uma suspensão gelada de 4-bromo-3-metoxianilina (25 g, 123,7 mmol) em HCl concentrado (46 ml, 1514 mmol) e água (100 ml). Depois da agitação por 10 minutos, 2-cianoacetamida (10,40 g, 123,7 mmol) e acetato de sódio triidratado (84 g, 617 mmol) em água (1,8 L) foram adicionados e a reação foi deixada agitar durante a noite. O sólido resultante foi coletado pela filtração, lavado com água, secado, dando um sólido laranja que foi submetido a refluxo em 1,4 L de etanol por 30 minutos. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, o sólido foi coletado pela filtração, lavado com etanol (100 ml χ 3), e secado para produzir o composto do título como um sólido amarelo (34,4 g, 94 %). 1H RMN: 11,70 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,50 (m, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 3,90 (s, 3 H); m/z: 296. Métodos 13 e 14

Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o

procedimento no Método 12 usando o material de partida apropriado.

Método Composto m/z Material de Partida 13 2-[(E)-(4-Bromo-3- etoxifenil)diazenil] -2- cianoacetamida 312 4-bromo-3 -etoxianilina 14 2-{(E)-[4-Bromo-3-(2- metoxietóxi)fenil]diazenil} -2-cianoacetamida 342 4-bromo-3 -(2 -metoxietóxi)anilina Método 11

Método 15

4-Amino-6-bromo-7-metoxicinolino-3-carboxamida:

A uma mistura de 2-((4-bromo-3-metoxifenil)diazenil)-2- cianoacetamida (Método 12) (34,4 g, 115,8 mmol) em tolueno (250 ml) sob N2 foi adicionado TiCl4 (51,1 ml, 463 mmol). A mistura de reação foi agitada no refluxo por 4 horas antes de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi cuidadosamente vertida em uma solução de gelo de HCl 3 N 600 ml), a mistura foi depois deixada aquecer até a temperatura ambiente, e foi depois agitada a 90° C por 10 minutos. Um precipitado formou-se que foi coletado por intermédio de filtração a vácuo, lavado com água 200 ml), etanol 200 ml), éter 200 ml), e secado a vácuo para produzir o composto do título como um sólido marrom que foi usado sem outra purificação (30,0 g, 87 %). 1H RMN: 10,30 (s, br, 1 H), 9,95 (s, br, 1 H), 9,15 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 4,15 (s, 3 H); m/z 298. Métodos 16 a 17

Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento no Método 15 usando o material de partida apropriado. Método Composto m/z Material de Partida 16 4-Amino-6-bromo-7- etoxicinolino-3- carboxamida 312 2-[(E)-(4-bromo-3-etoxifenil)diazenill- 2-cianoacetamida Método 13 17 4-Amino-6-bromo-7- (2-metoxietóxi)- cinolino-3- carboxamida 342 2- {(E)-[4-bromo-3 -(2-metoxietóxi)- fenil] diazenil} -2-cianoacetamida Método 14

Método 18

r

Acido 6-Bromo-4-hidróxi-7-metoxicinolino-3-carboxíIico

Um frasco de 1 L foi carregado com 4-amino-6-bromo-7- metoxicinolino-3-carboxamida (Método 15) (30 g, 101 mmol) e etanol (650 ml). Uma suspensão de hidróxido de potássio (100 g, 1782 mmol) em água (350 ml) foi adicionada à reação e a mistura foi agitada no refluxo por 9 dias. A reação foi depois esfriada e filtrada através de uma almofada de Celite que foi lavada com água 250 ml). O filtrado resultante foi conc. a vácuo para remover o etanol e a solução aquosa resultante foi acidificada com HCl conc. até o pH ~3. Um precipitado formou-se que foi coletado pela filtração a vácuo. O sólido resultante foi colocado em suspensão em 1,4 L de etanol, aquecido até 75° C por 15 minutos, e esfriado até a temperatura ambiente que forneceu precipitado bruto que foi coletado pela filtração a vácuo. A torta de filtro foi lavada com etanol (~ 200 ml) e éter dietílico 200 ml) para produzir o composto do título como um sólido marrom que foi usado sem outra purificação (26,0 g, 86 %). 1H RMN: 14,60 (m, br, 2 H), 8,35 (s, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 4,08 (s, 3 H); m/z: 310. Métodos 19-20

Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento no Método 18 usando o material de partida apropriado. Método Composto m/z Material de Partida 19 Acido 6-Bromo-7- etóxi-4-hidróxi- cinolino-3- carboxílico 314 4-amino-6-bromo-7-etóxi- cinolino-3 -carboxamida Método 16 Acido 6-Bromo-4- hidróxi-7-(2-metóxi- etóxi)-cinolino-3 - carboxílico 342 (M-H)" 4-amino-6-bromo-7-(2- metoxietóxi)cinolino-3 - carboxamida Método 17

Método 21

6-Bromo-4-cloro-7-metoxicinolino-3-carboxamida

A um frasco de fundo redondo de 1 L carregado com ácido 6- bromo-4-hidróxi-7-metoxicinolino-3-carboxílico (Método 18) (14 g, 46,8 mmol) foi adicionado SOCl2 (342 ml) e DMF (1 ml). A mistura resultante foi aquecida até o refluxo por 4 horas antes de ser esfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi conc. a vácuo para produzir um resíduo que foi colocado em suspensão em acetona (~ 400 ml). A suspensão foi esfriada a 0o C em um banho de gelo e amônia aquosa conc. (50 ml, 1284 mmol) foi adicionada às gotas por intermédio de um funil adicional e a mistura resultante foi deixada esfriar a O0 C por um adicional de 15 minutos. Um precipitado formou-se que foi coletado por intermédio de filtração a vácuo. A torta de filtro foi lavada com água (3 χ 100 ml), acetona (3 χ 50 ml), coletada e secada a vácuo para produzir o composto do título como um sólido branco amarelado (14,00 g, 94 %) que foi usado sem outra purificação. 1H RMN: 8,55 (s, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 4,10 (s, 3 H); m/z: 317. Métodos 22-23

Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento no Método 21 usando o material de partida apropriado. Método Composto m/z Material de Partida 22 6-Bromo-4-cloro-7- etoxicinolino-3- carboxamida 331 ácido 6-bromo-7-etóxi-4-hidróxi~ cinolino-3-carboxílico Método 19 23 6-Bromo-4-cloro-7-(2- metoxietóxi)cinolino- 3-carboxamida 361 Acido 6-bromo-4-hidróxi-7-(2-metóxi- etóxi)-cinolino-3 -carboxílico Método 20

Método 24

6-Bromo-4-cloro-7-metoxicinolino-3-carbonitriIa

A uma suspensão de 6-bromo-4-cloro-7-metoxicinolino-3- carboxamida (Método 21) (12 g, 37,9 mmol) em DCM (400 ml) foi adicionado POCl3 (200 ml). Trietilamina (15 ml) foi depois adicionada cuidadosamente à mistura que foi agitada no refluxo por 7 horas. A reação foi depois deixada esfriar até a temperatura ambiente e conc. a vácuo. O resíduo bruto foi depois cuidadosamente tratado com NaHCO3 aquoso saturado a 0o C. Um precipitado formou-se que foi coletado por intermédio de filtração a vácuo. A torta de filtro foi lavada com água (~ 100 ml), coletada e secada a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido cinza (9,80 g, 87 %) que foi usado sem outra purificação. 1H RMN: 8,71 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 4,30 (s, 3 H); m/z: 299. Métodos 25 e 26

Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o

procedimento no Método 24 usando o material de partida apropriado.

Método Composto m/z Material de Partida 6-Bromo-4-cloro-7-etóxi- cinolino-3 -carbonitrila 313 6-bromo-4-cloro-7-etóxi- cinolino-3 -carboxamida Método 22 26 6-Bromo-4-cloro-7-(2-metóxi- etóxi)cinolino-3 -carbonitrila 343 6-bromo-4-cloro-7-(2- metoxietóxi)cinolino-3 - carboxamida Método 23

Método 27

4-[(2,4-difluorofeniI)amino]-6,7-dimetoxicinolino-3-carboxilato de etila

A um frasco de fundo redondo de 50 ml carregado com uma barra de agitação magnética e 4-cloro-6,7-dimetoxicinolino-3-carboxilato de etila (0,200 g, 0,675 mmol) (Método 7) foi adicionado etanol anidro (10 ml), 2,4-difluoroanilina (0,087 g, 0,675 mmol), e ácido acético glacial 100 pL). A mistura de reação foi depois aquecida até 75° C por 1 hora, esfriada até a temperatura ambiente, e diluída com amônia concentrada aquosa 5 ml). O produto bruto precipitou desta mistura de reação e foi coletado por intermédio de fíltração a vácuo usando um funil de Buchner. O sólido foi lavado água (1 χ 100 ml) e éter dietílico (1 χ 100 ml) para produzir o produto bruto que foi purificado em 40 g de sílica usando EtOAc como eluente fornecendo 0,231 g (88 %) do composto de título como um sólido amarelo. 1H RMN: 9,25 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,95 (q, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H); m/z 390. Métodos de 28 a 45

Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o

procedimento no Método 27 usando os materiais de partida apropriados.

Método Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida 28 6-bromo-7-etóxi-4- [(2-fluoro-5-metil- fenil)amino]cinolino -3-carboxilato de etila 10,47 (s, 1 H), 7,72 (s, 2 H), 7,06 (d, 2 H), 6,99 (s, 1 H), 4,57 (q, 2 H), 4,30 (q, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,53 (m, 6 H) 449 6-bromo-4-cloro-7- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 8) e 2-fhioro-5-metil- anilina 29 4-[(2-fluoro-4-metil- fenil)amino] -6,7- dimetoxicinolino-3 - carboxilato de etila 9,29 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,18 - 7,09 (m, 2 H), 7,00 (d, 1 H), 4,00 (s, 3 H), 3,95 (q, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H) 386 4-cloro-6,7-di- metoxicinolino-3 - carboxilato de etila (Método 7) e 2-fluoro-4-metil- anilina 4-[(3-cloro-2-fluoro- fenil)amino]-6,7-di- metoxicinolino-3 - carboxilato de etila 9,30 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,15 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,90 - 3,87 (m, 5 H), 1,15 (t, 3 H) 407 4-cloro-6,7-di- metoxicinolino-3 - carboxilato de etila (Método 7) e 2-fluoro-3-cloro- anilina 31 4-[(2-fluoro-5- metilfenil)amino] - 6,7-dimetóxi- 9,25 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,20 (t, 1 H), 386 4-cloro-6,7-di- metoxicinolino-3 - carboxilato de etila Método Composto 1H RMN (300 MHz) m/z Material de Partida cinolino-3- carboxilato de etila 7,00 (m, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 3,90 (q, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,19 (t, 3 H) (Método 7) e 2-fluoro-5-metil- anilina 32 4- [(2,3 -diclorofenil)- amino]-6,7-di- metoxicinolino-3 - carboxilato de etila 9,40 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,41 (d, 1 H), 7,26 (m, 2 H), 7,00 (d, 1 H), 4,05 (m, 5 H), 3,79 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H) 423 4-cloro-6,7-di- metoxicinolino-3 - carboxilato de etila (Método 7) e 2,3-dicloroanilina 33 6-bromo-4-[(2,4-di- fluorofenil)amino] - 7-etoxicinolino-3- carboxilato de etila 9,25 (s, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,10 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,95 (q, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,20 (t, 3 H) 453 6-bromo-4-cloro-7- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 8) e 2,4-difluoro- anilina 34 6-bromo-4-[(2,3- diclorofenil)amino] - 7-etóxi-cinolino-3- carboxilato de etila 486 6-bromo-4-cloro-7- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 8) e 2,3-dicloroanilina 6-bromo-4- [(3 -cloro- 2-fluoro-fenil)- amino]-7-etóxi- cinolino-3- carboxilato de etila 470 6-bromo-4-cloro-7- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 8) e 2-fluoro-3 -cloro- anilina 36 6-bromo-7-etóxi-4- [(2-fluoro-4-metil- fenil)amino] cinolino -3-carboxilato de etila 9,58 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,17 (d, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 4,36 (q, 2 H), 3,88 (q, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 1,45 (t, 3 H), 1,16 (t,3H) 449 6-bromo-4-cloro-7- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 8) e 2-fluoro-4-metil- anilina 37 6-Bromo-4-[(3- cloro-2-fluorofenil)- amino] -7-metóxi- cinolino-3- carbonitrila 408 6-bromo-4-cloro-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 24 e 3-cloro-2-fluoro- anilina 38 6-Bromo-4-[(2- fluoro-4- metilfenil)amino] -7- 388 6-bromo-4-cloro-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método Composto 1H RMN (300 M Hz) m/z Material de Partida metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 24 e 2-fluoro-4- metilanilina 39 6-Bromo-4-[(2,4- difluorofenil)amino]- 7-metoxicinolino-3- carbonitrila 392 6-bromo-4-cloro-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 24 e 2,4-difluoroanilina 40 6-Bromo-4-[(2- fluoro-5-metil- fenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila 388 6-bromo-4-cloro-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 24 e 2-fluoro-5-metil- anilina 41 6-Bromo-4- [(2,4- difluorofenil)amino] - 7-(2-metoxietóxi)- cinolino-3- carbonitrila 436 6-bromo-4-cloro-7- (2-metoxietóxi)- cinolino-3- carbonitrila Método 26 e 2,4-difluoroanilina 42 6-Bromo-4-[(2- fluoro-4-metilfenil)- amino] -7-(2-metoxi- etóxi)cinolino-3 - carbonitrila 432 6-bromo-4-cloro-7- (2-metoxietóxi)- cinolino-3- carbonitrila Método 26 e 2-fluoro-4-metil- anilina 43 6-Bromo-4-[(2- fluoro-5-metilfenil)- amino]-7-(2-metóxi- etóxi)cinolino-3- carbonitrila 432 6-bromo-4-cloro-7- (2-metoxietóxi)- cinolino-3- carbonitrila Método 26 e 2-fluoro-5-metil- anilina 44 6-Bromo-4- [(3 -cloro -2-fluorofenil)- amino]-7-(2-metóxi- etóxi)cinolino-3- carbonitrila 453 6-bromo-4-cloro-7- (2-metoxietóxi)- cinolino-3- carbonitrila Método 26 e 3 -cloro-2-fluoro- anilina 45 6-Bromo-7-etóxi-4- 402 6-bromo-4-cloro-7- Método Composto 1H RMN (300 MII/) m/z Material de Partida [(2-fluoro-4-metil- fenil)amino]cinolino -3-carbonitrila etoxicinolino-3- carbonitrila Método 25 e 2-fluoro-4-metil- anilina

Os intermediários descritos nos Métodos 37 a 45 também podem ser preparados em duas etapas a partir dos intermediários dos Métodos 21 a 23, usando o procedimento de adição de anilina descrito para o exemplo 54, seguido pela conversão da amida para a nitrila descrito no Método 24. Método 46

l-(2-Amino-5-bromo-4-etoxifenil)etanona

Um frasco de três bocas adaptado com um condensador de refluxo e um funil adicional foi carregado com uma barra de agitação magnética, cloridreto de 4-bromo-3-etoxianilina (25 g, 100 mmol), e tolueno anidro (300 ml). A mistura de reação foi esfriada a 0o C e 100 ml de uma solução 1 M do tricloreto de boro em DCM foi adicionada à reação às gotas por intermédio de funil adicional. Depois que a adição de tricloreto de boro foi completa, acetonitrila (6,56 ml, 125 mmol) foi adicionada seguida pela adição às gotas de 110 ml de uma solução 1 M de TiCl4 em DCM. A mistura de reação heterogênea adequada foi aquecida até o refluxo por 16 horas antes de ser deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi cuidadosamente vertida em HCl(aq) 2 M (~ 250 ml) e a mistura de reação foi aquecida até 80° C por 1 hora. Depois esfriada até a temperatura ambiente o pH da mistura de reação foi ajustado a 6 pela adição cuidadosa de NaOH(aq) 2 N. Os sólidos foram filtrados e filtrado foi extraído com EtOAc (2 χ 1000 ml). O extrato orgânico combinado foi secado com MgSO4, filtrado, e concentrado a vácuo para produzir o produto bruto como um óleo escuro. MeOH (~ 100 ml) foi adicionado ao óleo bruto e o precipitado desejado precipitou e foi coletado por intermédio de filtração a vácuo usando um funil de Buchner para produzir 10,9 g (42 %) do composto de título como um sólido marrom, m/z 259. Método 47

7-etóxi-4-[(2-fluoro-5-metilfenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-l-iI)-cinoIino- 3-carboxilato etila

A um frasco de fundo redondo de 50 ml carregado com uma

barra de agitação magnética e 6-bromo-7-etóxi-4-[(2-fluoro-5-metil- fenil)amino]cinolino-3-carboxilato de etila (0,100 g, 0,223 mmol) (Método 28) foi adicionada 2,5 ml de dimetilacetamida anidra. Pd2(dba)3 (50 mg, 0,55 mmol), r BINAP racêmico (70 mg, 0,11 mmol), carbonato de césio (150 mg, 0,45 mmol), e 1-metilpiperazina (0,334 mmol) foram adicionados à reação. A mistura foi aquecida até 90° C por 4 horas antes de ser esfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado a vácuo dando o produto bruto que foi purificado em 12 g de sílica usando EtOAc/ MeOH (4:1) como eluente produzindo 0,033 g (32 %) do composto de título como um sólido amarelo, m/z 468. Métodos de 48 a 83

Os seguintes intermediários foram preparados de acordo com o procedimento no Método 47 usando os materiais de partida apropriados. Alguns intermediários foram preparados usando terc-butóxido de sódio no lugar do carbonato de césio, ou 2-diciclo-hexil-fosfmo-2',4,,6'-tri-iso-propil- Ι,Ι'-bifenila (XPHOS) no lugar do BINAP._

Método Composto m/z Material de Partida 48 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7- etóxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)- cinolino-3-carboxilato de etila 472 6-bromo-4-[(2,4-di- fluorofenil)amino] -T- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 33) 49 4-[(2,3-diclorofenil)amino]-7-etóxi- 6-(4-metilpiperazin-1 -il)cinoüno-3 - carboxilato de etila 505 6-bromo-4-[(2,3-dicloro- fenil)amino] -7-etóxi- cinolino-3 -carboxilato de etila (Método 34) 50 4- [(3 -cloro-2-fluoro-fenil)amino]-T- etóxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- cinolino-3-carboxilato de etila 489 6-bromo-4-[(3-cloro-2- fluoro-fenil)amino]-T- etóxi-cinolino-3 - Método Composto m/z Material de Partida carboxilato de etila (Método 35) 51 7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metil-fenil)- amino]-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- cinolino-3-carboxilato de etila 469 6-bromo-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metil-fenil)- amino]cinolino-3- carboxilato de etila (Método 36) 52 4-[(2,4-difluorofenil)amino]-7- etóxi-6-(4-propan-2-ilpiperazin-1 - il)cinolino-3-carboxilato de etila 501 6-bromo-4-[(2,4- difluorofenil)amino] -7- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 33) 53 4- [(2,4-difluorofenil)amino] -T- etóxi-6-(4-etilpiperazin-1 -il)- cinolino-3-carboxilato de etila 486 6-bromo-4-[(2,4-di- fluorofenil)amino] -7- etoxicinolino-3- carboxilato de etila (Método 33) 54 4- [(3 -Cloro-2-fluorofenil)amino] -T- metóxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- cinolino-3 -carbonitrila 428 6-bromo-4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-T- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 37 55 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6- (4-isopropilpiperazin-1 -il)-7- metoxicinolino-3 -carbonitrila 435 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] -7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 56 6-(4-terc-Butilpiperazin-1 -il)-4-[(2- fluoro-4-metilfenil)amino] -T- metoxicinolino-3-carbonitrila 449 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] -7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 57 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7- metóxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- cinolino-3 -carbonitrila 411 6-bromo-4- [(2,4- difluorofenil)amino] -7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 39 58 4- [(2-Fluoro-5 -metilfenil)amino] -7- metóxi-6-(4-metilpiperazin-1 - il)cinolino-3 -carbonitrila 407 6-bromo-4-[(2-fluoro-5- metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 40 59 4- [(2-Fluoro-5 -metilfenil)amino] -6- (4-isopropilpiperazin-1 -il)-7- metoxicÍnolino-3 -carbonitrila 435 6-bromo-4-[(2-fluoro-5- metilfenil)amino]-T- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 40 60 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7- 407 6-bromo-4- [(2-fluoro-4- Método Composto m/z Material de Partida metóxi-6-(4-metilpiperazin-1 -il)- cinolino-3-carbonitrila metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 61 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-(2- metoxietóxi)-6-(4-metilpiperazin-1 - il)cinolino-3 -carbonitrila 456 6-bromo-4-[(2,4- difluorofenil)amino] -7- (2-metoxietóxi)cinolino- 3-carbonitrila Método 41 62 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7- (2-metoxietóxi)-6-(4-metilpiperazin -1 -il)cinolino-3-carbonitrila 451 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-7-(2- metoxietóxi)cinolino-3 - carbonitrila Método 42 63 4-[(2-Fluoro-5-metilfenil)amino]-7- (2-metoxietóxi)-6-(4-metil- piperazin-1 -il)cinolino-3 - carbonitrila 451 6-bromo-4-[(2-fluoro-5- metilfenil)amino] -7-(2- metoxietóxi)cinolino-3 - carbonitrila Método 43 64 4-[(3-Cloro-2-fluorofenil)amino]-7- (2-metoxietóxi)-6-(4-metilpiperazin -1 -il)cinolino-3 -carbonitrila 472 6-bromo-4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino] -7-(2- metoxietóxi)cinolino-3 - carbonitrila Método 44 65 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6-(4- isopropilpiperazin-1 -il)-7-(2- metoxietóxi)cinolino-3-carbonitrila 483 6-bromo-4-[(2,4- difluorofenil)amino]-7- (2-metoxietóxi)cinolino- 3-carbonitrila Método 41 66 7-Etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)- amino] -6-(4-isopropilpiperazin-1 - il)cinolino-3 -carbonitrila 449 6-bromo-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metilfenil)- amino] cinolino-3 - carbonitrila Método 45 67 7-Etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)- amino]-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 - il)cinolino-3 -carbonitrila 435 6-bromo-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metilfenil)- amino] cinolino-3 - carbonitrila Método 45 68 6- [(3 R,5 S)-3,5 -Dimetilpiperazin-1 - il]-7-etóxi-4-[(2-fluoro-4-metil- fenil)amino]cinolino-3-carbonitrila 435 6-bromo-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metilfenil)- amino] cinolino-3 - carbonitrila Método 45 69 4- [(2-Fluoro-4-metilfenil)amino] -7- metóxi-6-[4-(2-metoxietil)- piperazin-l-il]cinolino-3- carbonitrila 451 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 Método Composto m/z Material de Partida 70 6-(5,6-diidro [ 1,2,4]triazolo [4,3 -a] - pirazin-7(8H)-il)-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] -7-metóxi- cinolino-3 -carbonitrila 431 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] -7- metoxicinolino-3- carbonitrila Método 38 71 4- [(2-Fluoro-4-metilfenil)amino] -6- (hexaidropirrolo [ 1,2-a]pirazin- 2(1 H)-il)-7-metoxicinolino-3 - carbonitrila 433 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] -7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 72 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7- metóxi-6-morfolin-4-ilcinolino-3- carbonitrila 394 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-T- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 73 6- [(3 R5 5 S)-3,5 -Dimetilpiperazin-1 - il] -4- [(2-fluoro-4-metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino-3 -carbonitrila 421 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-T- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 74 6-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4- il] -4- [(2-fluoro-4-metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino-3 -carbonitrila 422 6-bromo-4- [(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-T- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 75 6- [4-(2- {[terc-Butil(dimetil)silil] - óxi} etil)piperazin-1 -il] -4-[(2-fluoro- 4-metilfenil)amino]-7-metóxi- cinolino-3 -carbonitrila 551 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-T- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 e 1 -(2- {[terc-butil(dimetil) -silil]óxi}etil)piperazina Método 89 76 6- [4-(Dimetilamino)piperidin-1 -il]- 4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 -carbonitrila 435 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 77 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7- metóxi-6-(4-metil-1,4-diazepan-1 - il)cinolino-3 -carbonitrila 421 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 78 6- [(3 S)-3 -(Dimetilamino)pirrolidin- 1 -il]-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)- amino] -7-metoxicinolino-3 - carbonitrila 421 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 79 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7- 475 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- Método Composto m/z Material de Partida metóxi-6-[4-(2,2,2-trifluoroetil)- piperazin-1 -il]cinolino-3- carbonitrila metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 38 80 6-[4-(2-{[terc-Butil(dimetil)silil]- óxi} etil)piperazin-1 -il]-7-etóxi-4- [(2-fluoro-4-metilfenil)amino] - cinolino-3-carbonitrila 565 6-bromo-7-etóxi-4-[(2- fluoro-4-metilfenil)- amino] cinolino-3 - carbonitrila Método 45 e 1 -(2- {[terc-butil(dimetil) -silil] óxi} etil)piperazina Método 89 81 4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-6- [(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-l-il]- 7-metoxicinolino-3 -carbonitrila 425 6-bromo-4-[(2,4-di- fluorofenil)amino] -7- metoxicinolino-3 - carbonitrila Método 39 82 4- [(3 -Cloro-2-fluorofenil)amino] -6- [(3R,5S)-3,5-dimetilpiperazin-1 -il]- 7-metoxicinolino-3 -carbonitrila 441 6-bromo-4-[(3-cloro-2- fluorofenil)amino]-7- metoxicinolino-3- carbonitrila Método 37 83 4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7- metóxi-6-piperazin-1 -ilcinolino-3- carbonitrila 393 6-bromo-4- [(2-fluoro-4- metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3- carbonitrila Método 38

Método 84

4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-7-metóxi-6-piridin-4-ilcinoIino-3-

carbonitrila

A uma mistura de 6-bromo-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-7- metoxicinolino-3-carbonitrila (Método 38, 0,25 g, 0,65 mmol), ácido piridin- 4-ilborônico (0,159 g, 1,29 mmol) e K2CO3 (0,357 g, 2,58 mmol) em DMA (3,0 ml) e água (0,30 ml), foi adicionado Pd(Ph3P)4 (0,224 g, 0,19 mmol). A reação foi agitada sob argônio a 90° C por 12 horas, esfriada, diluída com água (50 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 50 ml). O extrato orgânico combinado foi secado (MgSO4), filtrado, e o resíduo purificado com cromatografia em sílica (EtOAc) para dar 0,175 g (64 %) produto, m/z 386. Método 85 O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o

procedimento do Método 84 usando os materiais de partida apropriados.

Método Composto m/z Material de Partidas 85 4- { 3-ciano-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)-amino] -T- metóxi-cinolin-6-il} -3,6- diidropiridino-1 (2H)- carboxilato de terc-butila 490 6-bromo-4-[(2-fluoro-4- metilfenil)amino] -T- metoxicinolino-3 -carbonitrila Método 38 e 4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6- diidropiridino-1 (2H)- carboxilato de terc-butila

Método 86

4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(l-isopropiI-l,2,3,6-tetraidropiridin-4- iI)-7-metoxicinolino-3-carbonitriIa

A uma solução de 4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-7-metóxi-6- (1,2,3,6-tetraidropiridin-4-il)cinolino-3-carbonitrila (Método 88, 200 mg, 0,51 mmol) em dicloroetano (5 ml), acetona (0,566 ml, 7,70 mmol), e ácido acético (0,147 ml, 2,57 mmol) foi adicionado triacetóxi-boroidreto de sódio (544 mg, 2,57 mmol) e a reação agitada a 55° C por 6 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado com cromatografía em sílica (MeOH/EtOAc (1:1)) para dar 120 mg (50 %) produto, m/z 432. Método 87

O seguinte intermediário foi preparado de acordo com o

procedimento do Método 86 usando os materiais de partida apropriados.

Método Composto m/z Material de Partida 87 6- [ 1 -(2- {[terc-Butil(di- metil)silil]óxi}etil)-l,2,3,6- tetraidropiridin-4-il]-4-[(2- íluoro-4-metilfenil)amino] - 7-metoxicinolino-3 - carbonitrila 549 4- [(2-fluoro-4-metilfenil> amino]-7-metóxi-6-(l ,2,3,6- tetraidropiridin-4-il)cinolino-3- carbonitrila Método 88 e (terc-butildimetilsililóxi)- acetaldeido

Método 88

4-[(2-FIuoro-4-metiIfenil)amino]-7-metóxi-6-(l,2,3,6-tetraidropiridin-4- iI)cinoIino-3-carbonitrila

Uma solução de 4-(3-ciano-4-(2-fluoro-4-metilfenilamino)-7- metoxicinolin-6-il)-5,6-diidropiridino-1 (2H)-carboxilato de terc-butila (Método 85, 600 mg, 1,23 mmol) em CH2Cl2 (4,9 ml) e ácido trifluoroacético (4,9 ml, 63,6 mmol) foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, submetida a azetropia com clorofórmio para remover o ácido trifluoroacético, e o resíduo purificado com HPLC de fase reversa (MeCN/água) para dar 302 mg (63 %) do produto, m/z 390. Método 89

l-(2- {[terc-Butil(dimetiI)siIiI] óxi} etil)piperazina

Uma mistura de 4-(2-(terc-butildimetilsililóxi)etil)-piperazino- 1-carboxilato de benzila (Método 90, 2,1 g, 5,55 mmol) e Pd/C (0,059 g, 0,55 mmol) em metanol (30 ml) foi agitada sob H2 (g) por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e concentrada sob pressão reduzida para dar 1,20 g, (88 %) de um óleo amarelo. 1H RMN: CD3Cl 3,74 (t, 2 H), 2,90 (m, 4 H), 2,51 (m, 6 H), 0,88 (s, 9 H), 0,04 (s, 6 H). Método 90

4-(2-{[terc-butil(dimetiI)silil]óxi}etil)piperazino-l-carboxilato de benzila

Uma mistura de 1-piperazinocarboxilato de benzila (1,751 ml, 9,08 mmol) e 2-(terc-butildimetilsililóxi)acetaldeido (1,209 ml, 9,99 mmol), em MOH (5 ml) e dicloroetano (5 ml) foi agitada por 20 minutos com peneiras moleculares 4 Â. A mistura foi adicionada a uma solução de triacetoxiboroidrito de sódio (4,81 g, 22,70 mmol) em tetraidrofurano (5 ml) e agitada durante a noite. A mistura de reação foi adicionado bicarbonato de sódio (100 ml) e extraída com CH2Cl2 (3 χ 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo purificado com cromatografia em sílica (EtOAc/MeOH) para dar 2,10 g, (61 %) de um óleo claro. 1H RMN: 7,34 (m, 5 H), 5,05 (s, 2 H), 3,67 (t, 2 H), 3,36 (m, 4 H), 2,40 (m, 6 H), 0,84 (s, 9 H), 0,02 (s, 6 H).

Claims (19)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I): <formula>formula see original document page 87</formula> R1 e R são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alcóxi C{.6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Cu6, N-(alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, N-(alquila Ci_6)-N-(alcóxi C^6) amino, alcanoíla Cn6 amino, N- (alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alcóxi C^6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 sulfamoíla, alquila C 1.6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; metóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.4, alquenila C2.4, alquinila C2.4, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, o R é hidrogênio ou halo; m é 0 ou 1; R4 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etil-sulfamoíla; ou em que se dois grupos R4 estão em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; em que os ditos anéis carbocíclico ou anel heterocíclico podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R7; e em que se o dito anel heterocíclico contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8; η é O a 5; em que os ditos valores de R4 são os mesmos ou diferentes; R5 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci_6, N- (alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, N-(alquila Ci_6)- N-(alcóxi Ci.6) amino, alcanoíla Ci.6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, alcóxi Ci-6 carbonilamino, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R9- ou heterociclil-R10-; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12; 6 12 R0 e Riz são independentemente selecionados de alquila Ci.6, alcanoíla Cj.6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila Ci.β) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R6 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.6, alquenila C2-e, alquimia C2-6, alcóxi C 1.6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi C 1.6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila C 1.0)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci. 6) amino, alcanoíla Q.6 amino, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci. 6)2 carbamoíla, alquila Ci^S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci_6 carbonila, alcóxi Ci-6 carbonilamino, N-(alquila C 1.0) sulfamoíla, N,N-(alquila C 1.0)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R14- ou heterociclil-R15-; em que R13 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R ; R9, R10, R14 e R15 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(0)N(R20)-, -S(O)s-, - S02N(R21)- ou -N(R22)SO2-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci.g e s é O a 2; · ReR são independentemente selecionados de alquila C 1.6, alcanoíla C|_6, alquila C1.6 sulfonila, alcóxi C1.6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila C1.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; R7, R11 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N-etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N- etilcarbamoíla, N,N-dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil- N- etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N- etilsulfamoíla, N,N-dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N- etilsulfamoíla; ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IA): ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis, em que: — é selecionado de uma ligação simples e dupla; se — é uma ligação dupla, então X é selecionado de CR24 e N; se — é uma ligação dupla, então X é C; Y é selecionado de O e S; A é selecionado de O, S, NR25, e CR28R29; ρ é O - 2; m é 0 ou 1; R4 é independentemente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.4, alquenila C2-4, alquinila C2-4, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N5N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N5N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etil-sulfamoíla; ou em que se dois grupos R4 estão em carbonos adjacentes, eles podem opcionalmente formar um anel carbocíclico ou um anel heterocíclico; em que os ditos anéis carbocíclico ou anel heterocíclico podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; e em que se o dito anel heterocíclico contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R8; η é 0 a 5; em que os ditos valores de R4 são os mesmos ou diferentes; R pode ser opcionalmente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C]_6, alquenila C2-6, alquinila C2.e, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N3N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfmila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N5N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etil-sulfamoíla; R8 pode ser selecionado de alquila C\.6, alcanoíla Cj.6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; 23 R é selecionado de H, e alquila Ci.6 em que alquila Ci_6 é opcionalmente substituída com alcóxi Ci_6; 24 26 27 28 R , Rzo, R , R são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila Ci.6; 25 R pode ser selecionado de hidrogênio, alquila Ci_6 e alcanoíla Ci.6, em que alquila Ci_6 e alcanoíla Ci.6 podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R30; 25 27 ou R e R juntos com o átomo ao qual estão ligados podem opcionalmente formar um anel heterocíclico; em que o dito anel heterocíclico pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R35; e em que se o dito anel heterocíclico contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R36; Rz* pode ser selecionado de hidrogênio e amino, em que amino pode ser opcionalmente substituído com um ou mais alquila Ci_6; R pode ser selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N- metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N5N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla e N-metil-N-etilsulfamoíla; Rjj pode ser opcionalmente selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci_6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N- etilcarbamoíla, N5N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N5N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N- metil-N-etilsulfamoíla; e Rjo pode ser selecionado de alquila C].6, alcanoíla Cj.6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi C 1.6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C 1.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila.

3. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IB): <formula>formula see original document page 93</formula> ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis, em que: R1 e Rz são independentemente selecionados de hidrogênio, halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2-6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi Ci.6, N-(alquila Ci.6) amino, N,N-(alquila C 1-0)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci_6) amino, alcanoíla Ci.6 amino, N- (alquila Ci.β) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6)2 carbamoíla, alcóxi Ci.6 carbonila, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila C1-6 sulfonilamino, carbociclila ou heterociclila; em que R1 e R2 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R5; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R6; R5 é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila C 1.6, alquenila C2-6, alquinila C2.6, alcóxi Ci.6, alcanoíla Ci.6, alcanoilóxi C 1.6, N- (alquila Ci_6) amino, N,N-(alquila Ci_6)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N-(alcóxi Ci_ 6) amino, alcanoíla Ci.6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci. g)2 carbamoíla, alquila C1-6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi Ci„6 carbonila, alcóxi C1.6 carbonilamino, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila C 1.6 sulfonilamino, carbociclil-R9- ou heterociclil-R10-; em que R5 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R11; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R12; 6 12 R0 e Riz são independentemente selecionados de alquila Ci.6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi Cu6 carbonila, carbamoíla, N- (alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; em que R6 e R12 independentemente um do outro podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R é selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluoro- metóxi, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci„6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, alcóxi Ci_6, alcanoíla Ci_6, alcanoilóxi Ci.6, N- (alquila C^6) amino, N,N-(alquila Ci.6)2 amino, N-(alquila Ci.6)-N- (alcóxi Ci. 6) amino, alcanoíla Ci_6 amino, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci. 6)2 carbamoíla, alquila Ci_6 S(O)a em que a é O a 2, alcóxi C,.6 carbonila, alcóxi Ci-6 carbonilamino, N-(alquila Ci.6) sulfamoíla, N,N-(alquila Ci.6)2 sulfamoíla, alquila Ci_6 sulfonilamino, carbociclil-R14- ou heterociclil-R15-; em que R13 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais R16; e em que se a dita heterociclila contém uma porção -NH- este nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de R17; R9, R10, R14 e R15 são independentemente selecionados de uma ligação direta, -O-, -N(R18)-, -C(O)-, -N(R19)C(O)-, -C(0)N(R20)-, -S(O)s-, - S02N(R21)- ou -N(R22)SO2-; em que R18, R19, R20, R21 e R22 são independentemente selecionados de hidrogênio ou alquila Ci.6 e s é O a 2; R é independentemente selecionado de alquila Ci.6, alcanoíla Ci-6, alquila Ci.6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla, benzila, benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; R11 e R16 são independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci.6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N-metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N- etilcarbamoíla, N,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil- N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfmila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N5N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla ou N-metil-N-etilsulfamoíla; e 31 32 33 34 R5 R5 RJ\ e R são cada um independentemente selecionados de hidrogênio, halo, e alquila C 1.4.

4. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IC): Fórmula (IC) ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis, em que: — é selecionado de uma ligação simples e dupla; se — é uma ligação dupla, então X é selecionado de CR24 e N; se — é uma ligação dupla, então X é C; Y é selecionado de O e S; A é selecionado de O, S, NR25, e CR28R29; ρ é 0 - 2; R23 é alquila Ci_ô; 24 26 27 28 Rz\ R5 R , Rzo são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e alquila C 1.6; Rzj pode ser selecionado de hidrogênio, alquila C 1.6 e alcanoíla Ci-6 em que alquila C 1.6 e alcanoíla Cj.β podem ser opcionalmente substituídos no carbono por um ou mais R ; R pode ser selecionado de hidrogênio e amino opcionalmente substituída com um ou mais alquila C\.6, Rju pode ser selecionado de halo, nitro, ciano, hidróxi, trifluorometóxi, trifluorometila, amino, carbóxi, carbamoíla, mercapto, sulfamoíla, alquila Ci„6, alquenila C2-e, alquinila C2-6, metóxi, etóxi, acetila, acetóxi, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, N- metil-N- etilamino, acetilamino, N-metilcarbamoíla, N-etilcarbamoíla, N,N- dimetilcarbamoíla, Ν,Ν-dietilcarbamoíla, N-metil-N-etilcarbamoíla, fenila, metiltio, etiltio, metilsulfinila, etilsulfinila, mesila, etilsulfonila, metoxicarbonila, etoxicarbonila, N-metilsulfamoíla, N-etilsulfamoíla, N,N- dimetilsulfamoíla, Ν,Ν-dietilsulfamoíla, e N-metil-N-etilsulfamoíla; · R é selecionado de hidrogênio e alquila Cm; R é selecionado de hidrogênio, halo, e alquila C 1.4; · R é selecionado de hidrogênio e halo; e R34 é selecionado de halo.

5. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (ID): Fórmula (ID) ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis, em que: — é selecionado de uma ligação simples e dupla; se — é uma ligação dupla, então X é selecionado de CH e N; se — é uma ligação dupla, então X é C; A é selecionado de O, NR25, e CHR29; pé 0-2; R é selecionado de metila e etila; R é selecionado de hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc- butila, l-metóxi-2-etila, l-hidróxi-2-etila, l,l,l-trifluoro-2-etila, 2-hidróxi-l- propionila, e mesila; R26 e R27 são cada um independentemente selecionados de hidrogênio e metila; R pode ser dimetilamino; R31 é selecionado de hidrogênio e metila; · R é selecionado de hidrogênio, flúor, e metila; R33 é selecionado de hidrogênio e cloro; e R34 é selecionado de flúor e cloro.

6. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (IE): <formula>formula see original document page 97</formula> Fórmula (IE) ou sal destes farmaceuticamente aceitáveis, em que: — é selecionado de uma ligação simples e dupla; A é selecionado de N, e CH; D é selecionado de N, NH, CH, e CH2; E é selecionado de N, NH, CH, e CH2; pé 0-1; R é selecionado de alquila Ci^; R é selecionado de hidrogênio e alquila C 1.4; · R é selecionado de hidrogênio, halo, e alquila C1.4; R é selecionado de hidrogênio e halo; e R34 é halo; e R é selecionado de H e OH.

7. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I) ou sal deste farmaceuticamente aceitável selecionados de: 7-Etóxi-4-[(2-fluoro-4-metil-fenil)amino]-6-(4-metilpiperazin-1-il)-cinolino-3-carboxamida;4-(2-Fluoro-4-metilfenilamino)-7-metóxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)-cinolino-3-carboxamida;4-[(2,4-Difluorofenil)amino]-7-metóxi-6-(4-metilpiperazin-l-il)cinolino-3- carboxamida;6-[(3R,5S)-3,5-Dimetilpiperazin-l-il]-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-7- metoxicinolino-3-carboxamida;4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6-[4-(2-hidróxietil)piperazin-l-il]-7- metoxicinolino-3-carboxamida;7-Etóxi-4-[(2-fluoro-4-metilfenil)amino]-6-[4-(2-hidróxietil)piperazin-l- il] cinolino-3 -carboxamida;4- [(3 -Cloro-2-fluorofenil)amino] -6- [(3R,5 S)-3,5 -dimetilpiperazin-1 -il] -7- metoxicinolino-3-carboxamida;4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6-(l-isopropilpiperidin-4-il)-7-metóxi- cinolino-3-carboxamida cloridreto;4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6-[l-(2-hidróxietil)piperidin-4-il]-7- metoxicinolino-3-carboxamida; e4-[(2-Fluoro-4-metilfenil)amino]-6- {4-[(2R)-2-hidróxipropanoil]-piperazin-1 - il} -7-metoxicinolino-3 -carboxamida.

8. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou sal deste farmaceuticamente aceitável,, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.

9. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de CSF-IR quinase em um animal de sangue quente tal como ser humano.

10. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente tal como ser humano.

11. Composto da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, ou sal deste farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para o uso na fabricação de um medicamento para o tratamento de tumores mamários, ovarianos, de bexiga, cervicais, endometriais, prostáticos, pulmonares, renais e pancreáticos; malignidades hematológicas incluindo síndrome mielodisplástica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crônica, mieloma de não Hodgkin, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e leucemia linfocítica crônica; e glioma, carcinoma de célula escamosa do esôfago, melanoma uveal maligno e linfoma folicular.

12. Uso de uma composição farmacêutica que compreende um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar câncer.

13. Método para inibir CSF-IR quinase, caracterizado pelo fato de que compreende fornecer uma CSF-IR quinase e um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, e misturar sob condições tais que a CSF-IR quinase seja inibida.

14. Processo para produzir um composto dá fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende reagir um composto dá fórmula (V): <formula>formula see original document page 100</formula> (V) em que R é alquila C|_6 com formamida e uma base, tal que um composto da fórmula (I) é formado; e opcionalmente depois disso: i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); pelo fato de que R é selecionado de metila e etila.

15. Processo para produzir um composto da fórmula (I), ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende a hidrólise de um composto dá fórmula (VI): ii) remover quaisquer grupos de proteção; ou iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

16. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado R3 HN ^m (VI) tal que um composto dá fórmula (I) é formado; e opcionalmente depois disso: i) converter um composto da fórmula (I) em um outro composto da fórmula (I); ii) remover quaisquer grupos de proteção; ou iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a dita hidrólise é realizada pela reação de um composto da fórmula (VI) com um hidróxido metálico e um álcool terciário.

18. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito hidróxido de metal é hidróxido de potássio.

19. Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o dito álcool terciário é álcool terc-butílico.