BRPI0807835A2 - " derivados de piperidin-acetamida para o tratamento de doenças inflamatórias ou alérgicas, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso dos referidos compostos na fabricação de medicamento ". - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE PIPERIDIN-ACETAMIDA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS INFLAMATÓRIAS OU ALÉRGICAS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO OS MESMOS E USO DOS REFERIDOS COMPOPOSTOS NA FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTO".
A presente invenção refere-se a piperidina-4-acrilamidas, por exemplo, os compostos de fórmula dada e seu uso como produtos farmacêuticos.
Em um aspecto a presente invenção proporciona um composto
de fórmula
H
n^r2
d)
em que
R1 e R2 são de modo independente (C6-i8)arila ou (C6-i8)arila(Ci.6)alquila substituído uma ou mais vezes por (C1_6)alquila, (Ci.6)alcóxi, halo(C-i.
6)alquila, halogeno ou heterociclila não-substituído ou substituído tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que
Ri e R2 são de modo independente fenila ou fenila(Ci.4)alquila substituídas uma ou mais vezes por (Ci.4)alquila, halogeno ou heterociclila não-substituído ou substituído tendo 5 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um composto de fórmula (I), em que
Ri é fenila, benzila ou fenetila, substituído uma ou duas vezes por metila ou flúor,
R2 é fenila, fenil-metila (benzila) ou fenil-etila (fenetila) substituída uma ou duas vezes por metila, flúor ou 1-metil-1H-tetrazol-5-ila.
Caso não definido de modo diverso aqui, neste requerimento de
patente, - Alquila inclui (Ci.6)alquila, por exemplo, (C1^alquila, tal como por exemplo, metila;
- Alcóxi inclui (Ci.6)alcóxi, por exemplo, (C-i-4)alcóxi, tal como por exemplo, metóxi;
5 - Arila inclui (C6-i8)arila, por exemplo, fenila opcionalmente anelada com (C6--i8)arila, por exemplo fenila;
- Aril inclui (C6-i8)aril, por exemplo, fenil, opcionalmente anelado com (C6- 18)aril, por exemplo, fenil;
- Aril-alquil inclui (C6-18)aril(Ci-6)alquila tal como por exemplo, fenil(C-|. 10 6)alquila, por exemplo, fenil-metila (benzila) ou fenil-etila (fenetila);
- Heterociclila inclui um sistema de anel aromático ou não-aromático de 5 ou 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S; por exemplo, N, tal como por exemplo, tetrazolila, preferencialmente 1-metil
1 H-tetrazol-5-il;
15 - Halogeno inclui flúor, cloro, bromo, por exemplo, flúor;
- Haloalquila inclui haloíC-i^alquila, por exemplo, haloíC^alquila, em que halo é um ou mais halogeno, preferencialmente trifluorometila;
Qualquer grupamento pode ser não-substituído ou substituído, por exemplo, substituído por grupamentos tão convencionais em química k - 20 orgânica, por exemplo, incluindo grupamentos selecionados entre halogeno, haloalquil, alquilcarbonilóxi, alcóxi, hidróxi, amino, alquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilamino, hidroxialquilamino, aminoalquilamino, alquilamino, dialquilamino, heterociclila tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N,0,S; (C-i-4)alquilheterociclila, em que heterociclila 25 tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N,0,S; hidroxi(C1-4)alquilheterociclil, em que heterociclil tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N,0,S; carboxila, (C-i. 4)alquilcarbonilóxi, amino(C-i-4)-alquilcarbonilóxi.
Em um composto de fórmula (I) cada substituinte único definido 30 pode ser um substituinte preferencial, por exemplo, independentemente de cada outro substituinte definido.
Em um composto de fórmula (I) preferencialmente R1 é fenila, benzila ou fenetila, substituído uma ou duas vezes por metila ou flúor, e R2 é conforme definido acima.
Em um composto de fórmula (I) preferencialmente R2 é fenila, benzila ou fenetila, substituído uma ou duas vezes por metila, flúor ou 1- metil-tetrazol-5-ila, e Ri é conforme definido acima.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um composto selecionado entre o grupo consistindo em
- N-(3,4-Difluoro-fenil)-2-[1-(4-flúor-benzil)-piperidin-4-ilideno]-acetamida
N-(3,4-Difluoro-fenil)-2-[1-(3-metil-4-flúor-benzil)-piperidin-4-ilideno]acetamida
- N-(3,4-Difluoro-fenil)-2-[1-(3-flúor-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-acetamida
- N-(3,4-Difluoro-fenil)-2-[1-(3,4-dimetil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-acetamida
- N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-[1-(4-flúor-benzil)-piperidin-4-ilideno]-acetamida
- N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-[1 -(3-metil-4-flúor-benzil)-piperidin-4-ilideno]-acetamida
- N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-[1 -(3-flúor-4-metil -benzil)-piperidin-4-ilideno]-acetamida
- N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-[1 -(3,4-dimetil -benzil)-piperidin-4-ilideno]-acetamida
- 2-[1-(4-Flúor-3-metil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-acetamida
- 2-[1-(3-Flúor-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-acetamida
- 2-[1 '(4-Flúor-3-metil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-acetamida
- 2-[1-(3,4-Dimetil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-acetamida
- 2-[1-(4-Flúor-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)-fenil]acetamida
- 2-[1-(4-Flúor-3-metil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[3-(1-metil-1H-tetrazol-5- il)-fenil]-acetamida - 2-[1 -(3-Flúor-4-metil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5- il)-fenil]-acetamida
- 2-[1 -(3, 4-Dimetil-benzil)-piperidin-4-ilideno]-N-[3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil]-acetamida
- N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-{1 -[2-(4-flúor-fenil)-etil]-piperidin-4-ilideno}-acetamida
N-(3,4-Difluoro-fenil)-2-{1-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-piperidin-4-ilideno}-aceta
mida
- N-[2-(4-Flúor-fenil)-etil]-2-{1-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-piperidin-4-ilideno}-acetamida
- 2-{1-[2-(4-Flúor-fenil)-etil]-piperidin-4-ilideno}-N-[3-(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)fenil]-acetamida
A nomenclatura usada para os compostos mencionados acima está de acordo com a nomenclatura obtida ao usar o Software "ISIS draw, versão 2.5".
Compostos usados ou proporcionados pela presente invenção são designados nas partes que se seguem como "composto(s) de (acordo com) a presente invenção". Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por exemplo, em forma livre, sob a forma de um sal, sob a forma de um solvato e sob a forma de um sal e um solvato.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um composto da presente invenção sob a forma de um sal.
Os sais referidos incluem preferencialmente sais farmaceuticamente aceitáveis, embora sejam incluídos sais farmaceuticamente inaceitáveis, por exemplo, para fins de preparação/isolamento/purificação.
Um sal de um composto da presente invenção inclui um sal de metal ou um sal de adição de ácido. Sais de metais incluem, por exemplo, sais de álcali ou de álcali-terrosos; sais de adição de ácido incluem sais de um composto de fórmula (I) com um ácido, por exemplo, ácido fumárico de 30 hidrogênio, ácido fumárico, ácido naftalin-1,5-sulfônico, ácido clorídrico, ácido deuteroclórico; preferencialmente ácido clorídrico.
Um composto da presente invenção em forma livre pode ser convertido em um composto correspondente sob a forma de um sal; e viceversa. Um composto da presente invenção em forma livre ou sob a forma de um sal e sob a forma de um solvato pode ser convertido em um composto correspondente em forma livre ou sob a forma de um sal em forma nãosolvatada; e vice-versa.
Um composto da presente invenção pode existir sob a forma de isômeros puros ou misturas dos mesmos; por exemplo, isômeros óticos, diastereômeros, isômeros cis/trans. Um composto da presente invenção pode conter, por exemplo, átomos de carbono assimétricos e portanto pode existir 10 sob a forma de enantiômeros ou diastereômeros e misturas dos mesmos, por exemplo, racematos. Qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, preferencialmente na configuração (R)- ou (S)-.
Misturas isoméricas podem ser separadas conforme apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, de modo análogo a, um método conforme convencional, para obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica.
A presente invenção também inclui tautômeros de um composto de fórmula (I), onde podem existir tautômeros.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona um processo para a produção de um composto de fórmula (I) compreendendo as etapas
em que Prot é um grupamento protetor, por exemplo, Boc, e isolar um composto de fórmula (I) obtido da mistura da reação.
H
desproteção
Composto de Fórmula (I)
25
Se for usada a via a) a reação é realizada, por exempio, na presença de Et3N, KJ, CH3CN1 em temperaturas apropriadas e pelo tempo apropriado.
Se for usada a via b) a reação é realizada, por exemplo, na presença de NaBH(OAc)3, THF, DIEA em temperaturas apropriadas e pelo tempo apropriado.
Em um intermediário (matérias-primas), grupamentos funcionais, caso presente, opcionalmente pode estar em forma protegida ou sob a forma de um sal, se um grupamento formador de sal estiver presente. Grupamentos protetores, opcionalmente presentes, podem ser removidos em um estágio apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, de modo análogo
a, um método conforme convencional.
Um composto de fórmula (I) obtido deste modo pode ser convertido em outro composto de fórmula (I), por exemplo, ou um composto de fórmula (I) obtido em forma livre pode ser convertido em um sal de um composto de fórmula (I) e vice-versa.
A reação acima pode ser realizada conforme apropriado, por exemplo, de modo análogo a um método conforme convencional.
Intermediários (matérias-primas) são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com, por exemplo, de modo análogo a, um método conforme convencional ou conforme descrito aqui, neste requerimento de patente.
Qualquer composto descrito aqui, neste requerimento de patente, por exemplo, um composto da presente invenção e intermediários de fórmula Ia ou de fórmula Ib podem ser preparados conforme apropriado, por 25 exemplo, de acordo com, por exemplo, de modo análogo a, um método conforme convencional, por exemplo, ou conforme especificado aqui, neste requerimento de patente.
Os compostos da presente invenção, por exemplo, incluindo um composto de fórmula (I), apresentam atividade farmacológica e portanto são úteis como farmacêuticos. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) são úteis para a fabricação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de doenças mediadas por CCR3. Os compostos da presente invenção agem como antagonistas de receptores de CCR3, deste modo inibindo a infiltração e a ativação de células inflamatórias, particularmente eosinófilos, e inibindo reação alérgica. As propriedades inibitórias dos compostos da presente invenção podem ser 5 demonstradas no seguinte ensaio:
Neste ensaio é determinado o efeito dos compostos da presente invenção sobre a ligação de eotaxina humana a CCR3 humano. Células recombinantes expressando CCR3 humano são capturadas por contas de SPA de aglutinina de germe de trigo (WGA) poliviniltoluideno (PVT) (disponí10 veis na Amersham), através de uma interação específica entre os resíduos de WGA e carboidrato de glicoproteínas sobre a superfície das células. [125I]Eotaxina humana (disponível na Amersham) liga especificamente a receptores de CCR3 trazendo a [125l]-eotaxina humana em íntima proximidade com contas de SPA. â-Partículas emitidas a partir da [125I]- eotaxina humana exci15 tam, por sua proximidade, o fluoróforo nas contas e produzem luz. [125I]- Eotaxina humana livre em solução não está em íntima proximidade com o cintilante e portanto não produz luz. A contagem da cintilação é portanto uma medida da extensão na qual o composto de teste inibe ligação da eotaxina ao CCR3.
Preparação de Tampão de Teste:
5,96 g de HEPES e 7,0 g de cloreto de sodio são dissolvidos em H2O destilada e são adicionados CaCI2 aquoso a 1 M (1 ml) e MgCI2 aquoso a 1 M (5 ml). O pH é ajustado para 7,6 com NaOH e a solução é preparada até um volume final de 1 L usando H2O destilada. 5 g de albumina sérica 25 bovina e 0,1 g de NaN3 são dissolvidos na solução e o tampão resultante armazenado a 4°C. Um comprimido de coquetel inibidor de protease Complete® (disponível na Boehringer) é adicionado por 50 ml do tampão no dia de uso.
Preparação de Tampão de Homoqenização:
Tris-base (2,42 g) é dissolvido em H2O destilada, o pH da solu
ção é ajustado para 7,6 com HCI e a solução obtida é diluída com H2O destilada para um volume final de 1 I. O tampão resultante é armazenado em 4°C. Um comprimido de coquetel inibidor de protease Complete® é adicionado por 50 ml do tampão no dia de uso.
Preparação de Membranas:
Células de leucemia de basófilos de rato confluentes (RBL-2H3) 5 expressando estavelmente CCR3 são removidas de frascos de cultura de tecido usando tampão de dissociação de células livre de enzima e ressuspendido em solução salina tamponada com fosfato. As células são centrifugadas (800 g, 5 minutos), o pélete obtido é ressuspendido em tampão de homogenização gelado usando 1 ml de tampão de homogenização por gra10 ma de células e incubado sobre gelo por 30 minutos. As células são homogenizadas sobre gelo com 10 golpes em um almofariz e pilão de vidro. O homogenado é centrifugado (800 g, 5 minutos, 4°C), o sobrenadante obtido é centrifugado (48.000 g, 30 minutos, 4°C) e o pélete obtido é redissolvido em Tampão de Homogenização contendo 10% (em v/v) de glicerol. O teor 15 de proteína da preparação de membrana é estimado pelo método de Bradford (Anal. Biochem. (1976) 72:248) e alíquotas são congeladas rapidamente e armazenadas a -80°C.
O ensaio é realizado em um volume final de 250 μΙ por poço de uma microlâmina Optiplate® (ex Canberra Packard). 50 μΙ de soluções de um ■ 20 composto de teste em Tampão de Teste contendo 5% de DMSO (concentrações de 0,01 nM a 10 μΜ) são adicionados a poços selecionados da microlâmina. Para determinar ligação total, 50 μΙ do Tampão de Teste contendo 5% de DMSO é adicionado a outras poços selecionadas. Para determinar ligação não-específica, 50 μΙ de eotaxina humana a 100 nM (ex R&D Systems) em Tampão de Teste contendo 5% de DMSO é adiiconado a poços selecionados adicionais. 50 μΙ de [125I]- eotaxina humana (ex Amersham) em Tampão de Teste contendo 5% de DMSO em uma concentração de 250 pM (para dar uma concentração final de 50 pM por poço), 50 μΙ de contas de WGA-PVT SPA em Tampão de Teste (para dar uma concentração final de 1,0 mg de contas por poço) e 100 μΙ da preparação de membrana em uma concentração de 100 pg de proteína em Tampão de Teste (para dar uma concentração final de 10 pg de proteína por poço) são adicionados a todos os poços. A lâmina é então incubada por 4 horas em temperatura ambiente. A lâmina é selada usando fita de vedação TopSeal-S® (ex Canberra Packard) de acordo com as instruções do fabricante. As cintilações resultantes são contadas usando um contador de cintilação TopCount® da Canberra 5 Packard, cada poço sendo contado por 1 minuto. A concentração do composto de teste na qual ocorre 50% de inibição (IC50) é determinada a partir de curvas de concentração-inibição em uma maneira convencional.
Os compostos dos Exemplos abaixo aqui, neste requerimento de patente, geralmente têm valores de IC50 abaixo de 1 μΜ no ensaio acima, por exemplo, um composto do exemplo 17 tem um valor de IC50 de cerca de
0,2 μΜ.
A maioria dos compostos dos Exemplos apresenta seletividade para inibição de ligação de CCR3 relativa a inibição de ligação do receptor alfa-1 adrenérgico.
As propriedades inibitórias dos compostos da presente invenção
sobre a ligação do receptor alfa-1 adrenérgico podem ser determinadas no seguinte teste:
Córtices cerebrais de ratos machos Sprague-Dawley (de 175 a 200 g) são dissecados e homogenizados em 10 volumes de sacarose a 0,32 M gelada (contendo diidrato de MgCI2 a 1 mM e K2HPO4 a 1 mM) com um homogenizador de vidro/Teflon. As membranas são centrifugadas a 1000 x g por 15 minutos, o pélete descartado e a centrifugação repetida. Os sobrenadantes são reunidos e centrifugados a 18.000 x g por 15 minutos. O pélete é chocado osmoticamente em 10 volumes de H2O e mantido sobre gelo por 30 minutos. A suspensão é centrifugada a 39.000 x g por 20 minutos, ressuspendida em tampão de Krebs-Henseleit pH 7,4 (1,17 mM de MgSO4 anídrico, 4,69 mM de KCI, 0,7 mM de K2HPO4 anídrico, 0,11 M de NaCI, 11 mM de Dglucose e 25 mM de NaHCO3) contendo 20 mM de Tris1 e mantida por 2 dias a -20°C. As membranas são degeladas em 20 a 23°C, lavadas três vezes com tampão de Krebs-Henseleit por centrifugação a 18.000 x g por 15 minutos, deixadas de um dia para o outro a 4°C e lavadas de novo 3 vezes. O pélete final é ressuspendido com um homogenizador de vidro/Teflon em 125 ml/100 membranas no mesmo tampão. Uma amostra é tomada para determinar a concentração de proteína (usando o Ensaio de Bradford com gama globulina como o padrão) e o restante dividido em alíquotas e armazenado a -80°C.
As membranas resultantes são submetidas a um ensaio de liga
ção de radioligante. O ensaio é conduzido em triplicata usando lâminas de 96 poços contendo [125I]-HEAT (Amersham) (40 pM, Kd: 58,9 ± 18,7 pM), composto de teste não-marcado e membrana (57,1 pg/ml) para produzir um volume final de 250 μΙ (tampão de teste contendo 50 mM de Tris-base e 10 0,9% (em peso/vol) de NaCI, pH 7,4). As lâminas são incubadas a 37°C por 60 minutos, depois do que é realizada rápida filtração a vácuo sobre lâminas de filtro de 96 poços Whatman® GF/C. Cada lâmina é em seguida lavada três vezes com 10 ml de tampão de teste gelado usando uma colheitadeira Brandel Cell (Gaithersburg, MD). Depois de secagem das lâminas por 3 ho15 ras a 50°C, 40 μΙ de Microscint 20 é adicionado a cada poço, as lâminas são incubadas em temperatura ambiente por um adicional de 20 minutos e a radioatividade retida quantificada em um contador de cintilação Packard TopCount NXT®.
Soluções de estoque de compostos de teste são dissolvidas inicialmente em 100% de DMSO e diluídas com tampão de teste até as concentrações requeridas para produzir 1% (v/v) de DMSO. A concentração de composto de teste na qual ocorre 50% de inibição (IC5o) é determinada a partir de curvas de concentração-inibição em uma maneira convencional.
Com respeito a sua inibição de ligação de CCR3, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de condições mediadas por CCR3, particularmente condições inflamatórias ou alérgicas. O tratamento de acordo com a presente invenção pode ser sintomático ou profilático.
Por conseguinte, compostos da presente invenção são úteis no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas, resultando, por exemplo, na redução de dano tecidual, hiper-reatividade bronquial, remodelagem ou progressão da doença. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem asma de qualquer tipo ou gênese incluindo tanto asma intrínseca (nãoalérgica) quanto asma extrínseca (alérgica), asma branda, asma moderada, asma severa, bronquite asmática, asma induzida por exercício, asma ocupacional e asma induzida depois de infecção bacteriana ou viral. O tratamento 5 da asma também deve ser entendido como englobando tratamento de sujeitos, por exemplo, de menos de 4 ou 5 anos de idade, apresentando sintomas asmáticos e diagnosticados ou diagnosticáveis como "crianças ofegantes", uma categoria de pacientes estabelecida de maior preocupação médica e agora frequentemente identificados como asmáticos incipientes ou de fase 10 precoce. (Por conveniência esta condição asmática particular é referida como "síndrome de criança ofegante".)
A eficácia profilática no tratamento da asma será evidenciada por reduzida frequência ou gravidade do ataque sintomático, por exemplo, de ataque asmático agudo ou broncoconstritor, melhora na função pulmonar ou melhora da hiper-reatividade das vias aéreas. Pode ser adicionalmente evidenciada por necessidade reduzida de outra terapia sintomática, isto é, terapia para ou pretendida para restringir ou abortar o ataque sintomático quando ocorre, por exemplo, anti-inflamatório (por exemplo, corticoestereoide) ou broncodilatador. Benefício profilático na asma pode em particular ser evidente em sujeitos propensos a "depressão matutina". "Depressão matutina" é uma síndrome asmática reconhecida, comum a uma percentagem substancial de asmáticos e caracterizada por ataque de asma, por exemplo, entre as horas de cerca de 4 a 6 da manhã, isto é, em um momento normalmente substancialmente distante de qualquer terapia de asma sintomática administrada previamente.
Outras doenças e condições inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas às quais a presente invenção é aplicável incluem lesão pulmonar aguda (LPA), síndrome da angústia respiratória aguda/adulta (SARA), doença pulmonar obstrutiva crônica, das vias aéreas ou pulmonar (COPD, COAD 30 ou COLD), incluindo bronquite crônica ou dispnéia associada com as mesmas, enfisema, bem como exacerbação de hiper-reatividade das vias aéreas conseqüente a terapia com outro fármaco, em particular terapia com outro fármaco inalado. A presente invenção também é aplicável ao tratamento de bronquite de qualquer tipo ou gênese incluindo, por exemplo, bronquite aguda, araquídica, catarral, crupe, crônica ou ftinóide. Doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias aéreas adicionais às quais a presente invenção é apli5 cável incluem pneumoconiose (uma doença dos pulmões inflamatória, comumente ocupacional, frequentemente acompanhada por obstrução das vias aéreas, quer crônica ou aguda, e ocasionada por inalação repetida de pós) de qualquer tipo ou gênese, incluindo, por exemplo, aluminose, antracose, asbestose, calicose, ptilose, siderose, silicose, tabacose e bissinose.
Com relação a sua atividade anti-inflamatória, em particular em
relação a inibição de ativação de eosinófilos, compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de distúrbios relacionados com eosinófilos, por exemplo, eosinofilia, em particular distúrbios das vias aéreas relacionados com eosinófilos (por exemplo, envolvendo infiltração eosinofílica 15 mórbida de tecidos pulmonares) incluindo hipereosinofilia uma vez que afeta as vias aéreas e/ou os pulmões bem como, por exemplo, distúrbios das vias aéreas relacionados com eosinófilos conseqüentes ou concomitantes com síndrome de Lõffler, pneumonia eosinofílica, infestação parasitária (em particular metazoários) (incluindo eosinofilia tropical), aspergillose bronchopul20 monar, poliarterite nodosa (incluindo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinofílico e distúrbios afetando as vias aéreas relacionados com eosinófilos ocasionados por reação a fármaco.
Os compostos da presente invenção também são úteis no tratamento de condições inflamatórias ou alérgicas da pele, por exemplo, psoría25 se, dermatite de contato, dermatite atópica, alopecia areata, eritema multiforme, dermatite herpetiforme, escleroderma, vitiligo, angiite por hipersensibilidade, urticária, penfigoide bulhoso, lúpus eritematoso, pênfisus, epidermólise bolhosa adquirida, e outras condições inflamatórias ou alérgicas da pele.
Os compostos da presente invenção também podem ser usados
para o tratamento de outras doenças ou condições, em particular doenças ou condições tendo um componente inflamatório, por exemplo, tratamento de doenças e condições do olho tais como conjuntivite, ceratoconjuntivite seca, e conjuntivite vernal, doenças afetando o nariz incluindo rinite alérgica, por exemplo, rinite. atrófica, crônica, ou sasonal, condições inflamatórias do trato gastrointestinal, por exemplo, doença intestinal inflamatória tal como 5 colite ulcerativa e doença de Crohn, doenças dos ossos e das articulações incluindo artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante e esclerose sistêmica, e outras doenças tais como fibrose cística, hipertensão pulmonar, aterosclerose, esclerose múltipla, diabetes (tipo I), miastenia gravis, síndrome de hiper IgE e rejeição aguda e crônica de aloenxerto, por e10 xemplo, depois de transplante do coração, rim, fígado, pulmão ou medula óssea.
A eficácia de um composto da presente invenção na inibição de condições inflamatórias, por exemplo, em doenças inflamatórias das vias aéreas, pode ser demonstrada em um modelo animal, por exemplo, um mo15 delo de camundongo ou rato, de inflamação das vias aéreas ou outras condições inflamatórias, por exemplo, conforme descrito por Szarka e outros, J. Immunol. Methods (1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki e outros, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; e Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Os compostos da presente invenção também são úteis como
compostos coterapêuticos para uso em combinação com outras substâncias de fármacos tais como substâncias de fármacos anti-inflamatórios, broncodilatadores, anti-histamínicos ou antitussivos, particularmente no tratamento de doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas tais como as men25 cionadas acima, por exemplo, como potencializadores de atividade terapêutica de fármacos similares ou como um meio para reduzir a dosagem requerida ou efeitos colaterais potenciais de fármacos similares. Um composto da presente invenção pode ser misturado com a substância de fármaco em uma composição farmacêutica fixa ou pode ser administrado separadamente, 30 antes, simultaneamente com ou depois da outra substância de fármaco.
Os fármacos anti-inflamatórios rereridos incluem esteróides, em particular glicocorticosteróides tais como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida ou mometasona, ou esteróides descritos na publicação de patente internacional N0 WO 02/88167, publicação de patente internacional N0 WO 02/12266, publicação de patente internacional N0 WO 02/100879, publicação de patente internacional N0 WO 04/039827 ou publicação de pa5 tente internacional N0 WO 02/00679, especialmente os dos Exemplos 3, 11,
14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 e 101; LTB4 antagonistas tais como os descritos na patente dos Estados Unidos N0 US 5451700, também LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057 e SB 209247; LTD4 antagonistas tais como montelukast e zafirlukast; 10 agonistas de receptores de dopamina tais como cabergolina, bromocriptina, ropinirol e 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletóxi)propil]sulfonil]etil]-amino]etil]2(3H)-benzotiazolona e sais farmaceuticamente aceitáveis para os mesmos (o cloridrato sendo Viozan® - AstraZeneca); inibidores de PDE4 tais como cilomilast (Ariflo® GSK), Roflumilast (Byk Gulden),V-11294A (Napp), BAY19- 15 8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis)1 AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), publicação de patente internacional N0 WO 92/19594, publicação de patente internacional N0 -20 WO 93/19749, publicação de patente internacional N0 WO 93/19750, publicação de patente internacional N0 WO 93/19751, publicação de patente internacional N0 WO 99/16766, publicação de patente internacional N0 WO 01/13953, publicação de patente internacional N0 WO 03/104204, publicação de patente internacional N0 WO 03/104205, publicação de patente interna25 cional N0 WO 04/000814, publicação de patente internacional N0 WO 04/000839 e publicação de patente internacional N0 WO 04/005258, publicação de patente internacional N0 WO 04018450, publicação de patente internacional N0 WO 04/018451, publicação de patente internacional N0 WO 04/018457, publicação de patente internacional N0 WO 04/018465, publica30 ção de patente internacional N0 WO 04/018431, publicação de patente internacional N0 WO 04/018449, publicação de patente internacional N0 WO 04/018450, publicação de patente internacional N0 WO 04/018451, publicação de patente internacional N0 WO 04/018457, publicação de patente internacional N0 WO 04/018465, publicação de patente internacional N0 WO 04/019944, publicação de patente internacional N0 WO 04/019945 e publicação de patente internacional N0 WO 04/045607, publicação de patente inter5 nacional N0 WO 04/037805 bem como os descritos na publicação de patente internacional N0 WO 98/18796 e na publicação de patente internacional N0 WO 03/39544; A2a agonistas tais como os descritos no requerimento de patente europeia N0 EP 409595A2, na patente europeia N0 EP 1052264, patente europeia N0 EP 1241176, publicação de patente internacional N0 WO 10 94/17090, publicação de patente internacional N0 WO 96/02543, publicação de patente internacional N0 WO 96/02553, publicação de patente internacional N0 WO 98/28319, publicação de patente internacional N0 WO 99/24449, publicação de patente internacional N0 WO 99/24450, publicação de patente internacional N0 WO 99/24451, publicação de patente internacional N0 WO 15 99/38877, publicação de patente internacional N0 WO 99/41267, publicação de patente internacional N0 WO 99/67263, publicação de patente internacional N0 WO 99/67264, publicação de patente internacional N0 WO 99/67265, publicação de patente internacional N0 WO 99/67266, publicação de patente internacional N0 WO 00/23457, publicação de patente internacional N0 WO 20 00/77018, publicação de patente internacional N0 WO 00/78774, publicação de patente internacional N0 WO 01/23399, publicação de patente internacional N0 WO 01/27130, publicação de patente internacional N0 WO 01/27131, publicação de patente internacional N0 WO 01/60835, publicação de patente internacional N0 WO 01/94368, publicação de patente internacional N0 WO 25 02/00676, publicação de patente internacional N0 WO 02/22630, publicação de patente internacional N0 WO 02/96462, publicação de patente internacional N0 WO 03/086408, publicação de patente internacional N0 WO 04/039762, publicação de patente internacional N0 WO 04/039766, publicação de patente internacional N0 WO 04/045618, publicação de patente inter30 nacional N0 WO 04/046083; e A2b antagonistas tais como os descritos na publicação de patente internacional N0 WO 02/42298.
Os fármacos broncodilatadores referidos incluem agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, em particular brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, brometo de tiotrópio, CHF 4226 (Chiesi) e glicopirrolato, mas também os descritos na publicação de patente internacional N0 WO 01/04118, na publicação de patente internacional N0 WO 02/51841, na publi5 cação de patente internacional N0 WO 02/53564, na publicação de patente internacional N0 WO 03/00840, na publicação de patente internacional N0 WO 03/87094, na publicação de patente internacional N0 WO 04/05285, na publicação de patente internacional N0 WO 02/00652, na publicação de patente internacional N0 WO 03/53966, na patente europeia N0 EP 424021, na 10 patente dos Estados Unidos N0 US 5171744, na patente dos Estados Unidos N0 US 3714357, na patente dos Estados Unidos N0 US 5171744, na publicação de patente internacional N0 WO 03/33495 e na publicação de patente internacional N0 WO 04/018422; e agonistas de beta (3)-2-adrenoceptores tais como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fe15 noterol, procaterol, e especialmente, formoterol e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) da publicação de patente internacional N0 WO 00/75114, cujo documento é incorporado aqui, neste requerimento de patente, por meio de referência, preferencialmente compostos dos Exemplos das mesmas, espe
cialmente um composto de fórmula
o
OH
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, bem como compostos (em forma livre ou de sal ou solvato) de fórmula (I) da publicação de patente internacional N0 WO 04/16601. Agonistas de β -2-adrenoreceptores adequados adicionais incluem compostos tais como os descritos na patente japone25 sa N0 JP 05025045, na patente dos Estados Unidos N0 US 2002/0055651, na publicação de patente internacional N0 WO 93/18007, publicação de patente internacional N0 WO 99/64035, publicação de patente internacional N0 WO 01/42193, publicação de patente internacional N0 WO 01/83462, publicação de patente internacional N0 WO 02/066422, publicação de patente internacional N0 WO 02/070490, publicação de patente internacional N0 WO 5 02/076933, publicação de patente internacional N0 WO 03/24439, publicação de patente internacional N0 WO 03/72539, publicação de patente internacional N0 WO 03/42160, publicação de patente internacional N0 WO 03/91204, publicação de patente internacional N0 WO 03/42164, publicação de patente internacional N0 WO 03/99764, publicação de patente internacional N0 WO 10 04/11416, publicação de patente internacional N0 WO 04/16578, publicação de patente internacional N0 WO 04/22547, publicação de patente internacional N0 WO 04/32921, publicação de patente internacional N0 WO 04/33412, publicação de patente internacional N0 WO 04/37773, publicação de patente internacional N0 WO 04/37807, publicação de patente internacional N0 WO 15 04/39762, publicação de patente internacional N0 WO 04/39766, publicação de patente internacional N0 WO 04/45618 e publicação de patente internacional N0 WO 04/46083.
As substâncias de fármacos anti-histamínicos coterapêuticos referidas incluem cloridrato de cetirizina, acetaminofen, fumarato de clemas20 tina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenidramina e cloridrato de fexofenadina, atívastina, astemizol, azelastina, ebastina, epinastina, mizolastina e tefenadina bem como os descritos na patente japonesa N0 JP 2004107299, na publicação de patente internacional N0 WO 03/99807 e na publicação de patente internacional N0 WO 04/26841.
Combinações de compostos da presente invenção e um ou mais
esteróides, beta-2 agonistas, inibidores de PDE4 ou LTD4 antagonistas podem ser usados, por exemplo, no tratamento de COPD ou, particularmente, asma. Combinações de compostos da presente invenção e agentes anticolinérgicos ou antimuscarínicos, inibidores de PDE4, agonistas de receptores 30 de dopamina ou antagonistas de LTB4 podem ser usados, por exemplo, no tratamento de asma ou, particularmente, COPD.
Outras combinações úteis de compostos da presente invenção com fármacos anti-inflamatórios são os com outros antagonistas de receptores de quimocina, por exemplo, CCR1, CCR2, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9 e CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, particularmente CCR5 antagonistas tais como antagonistas da Schering-Plough 5 SC-351125, SCH-55700 e SCH-D, antagonistas da Takeda tais como cloreto de N-[[4-[[[6,7-di-hidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzo-ciclo-heptan-8-
il]carbonil]amino]fenil]-metil]tetra-hidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-amínio (TAK770), antagonistas de CCR5 descritos na patente dos Estados Unidos N0 US 6166037 (particularmente reivindicações 18 e 19), publicação de patente 10 internacional N0 WO 00/66558 (particularmente reivindicação 8), e publicação de patente internacional N0 WO 00/66559 (particularmente reivindicação 9), publicação de patente internacional N0 WO 04/018425 e publicação de patente internacional N0 WO 04/026873.
De acordo com o precedente, a presente invenção também pro15 porciona um método para o tratamento de uma condição mediada por CCR3, por exemplo, uma condição inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas, o qual compreende administrar a um ser, particularmente um sujeito humano, que necessite do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) em uma for20 ma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável conforme descrito acima.
Em outro aspecto a presente invenção proporciona o uso de um composto de fórmula (I), em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, conforme descrito acima para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição mediada por CCR3, por exemplo, uma condi25 ção inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, por via oral, por exemplo, sob a forma de um comprimido ou uma cápsula; por via parenteral, por exemplo, 30 por via intravenosa; por inalação, por exemplo, no tratamento de doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas; por via intranasal, por exemplo, no tratamento de rinite alérgica; topicamente na pele, por exemplo, no tratamento de dermatite atópica; ou por via retal, por exemplo, no tratamento de doença intestinal inflamatória.
Em um aspecto adicional, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto de fórmula (I) em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com um diluente farmaceuticamente aceitável ou veículo para o mesmo. A composição pode conter um agente coterapêutico tal como um fármaco anti-inflamatório broncodilatador ou antihistamínico conforme descrito acima. As composições referidas podem ser preparadas usando diluentes ou excipientes convencionais e técnicas conhecidas na técnica galênica. Portanto formas de dosagen oral podem incluir comprimidos e cápsulas. Formulações para administração tópica podem tomar a forma de cremes, pomadas, géis ou sistemas de liberação transdérmica, por exemplo, emplastros. Composições para inalação podem compreender aerossol ou outras formulações atomizáveis ou formulações de pó seco.
Quando a composição compreende uma formulação de aerossol, preferencialmente contém, por exemplo, um propelente de hidro-flúoralcano (HFA) tal como HFA134a ou HFA227 ou uma mistura destes, e pode conter um ou mais cossolventes conhecidos na técnica tais como etanol (até 20 20% em peso), e/ou um ou mais tensoativos tais como ácido oleico ou trioleato de sorbitano, e/ou um ou mais agentes de massa tais como lactose. Quando a composição compreende uma formulação de pó seco, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) tendo um diâmetro de partícula até 10 mícrons, opcionalmente junto com um diluente ou veícu25 Io, tal como lactose, da distribuição de tamanho de partícula desejado e um composto que ajuda a proteger contra deterioração da performance do produto devido a umidade, por exemplo, estearato de magnésio. Quando a composição compreende uma formulação nebulizada, preferencialmente contém, por exemplo, o composto de fórmula (I) quer dissolvido, ou suspen30 dido, em um veículo contendo H2O1 um cossolvente tal como EtOH ou propiIeno glicol e um estabilizante, o qual pode ser um tensoativo.
A presente invenção inclui (A) um composto da presente invenção em forma inalável, por exemplo, em um aerossol ou outra composição atomizável ou em particulado inalável, por exemplo, forma micronizada, (B) um medicamento inalável compreendendo um composto da presente invenção em forma inalável; (C) um produto farmacêutico compreendendo um 5 composto similar da presente invenção em forma inalável em associação com um dispositivo inalável; e (D) um dispositivo para inalação contendo um composto da presente invenção em forma inalável.
Dosagens de compostos da presente invenção empregadas para praticar a presente invenção logicamente variará dependendo, por exem10 pio, da condição em particular a ser tratada, do efeito desejado e do modo de administração. Em geral, dosagens diárias adequadas para administração por inhalação são da ordem de 0,01 a 30 mg/kg ao passo que para administração oral doses diárias adequadas são da ordem de 0,01 a 100 mg/kg.
Nos Exemplos seguintes todas as temperaturas são dadas
em°C.
São usadas as seguintes abreviações: aq. aquosa
DIEA di-hisopropiletilamina DMAP N,N-dimetil-4-aminopiridina EtOAc acetato de etila NMM N-metil-morfolina
PPA anidrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico RT temperatura ambiente
sat. saturada
THF tetra-hidrofurano
EXEMPLOS
Exemplo 1:
Cloridrato de N-(3,4-difluoro-benzil)-2-piperidin-4-ilideno-acetamida é adicionado a uma solução de 4-flúor-benzaldeído, NaBH(OAc)3 e DIEA em THF. A mistura obtida é agitada por 18 horas em temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo obtido é absorvido em EtOAc1 solução aquosa sat. de NaHCO3 é adicionada e as camadas obtidas são separadas. A fase aquosa obtida é extraída 2x com EtOAc e os extratos orgânicos combinados obtidos são lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 e concentrados. O resíduo obtido é cromatografado sobre sílica-gel (eluente: EtOAc). Obtém-se N-(3,4-difluoro-benzil)-2-[1 -(4-flúor-benzil)-piperidin-4- ilideno]-acetamida, ponto de fusão 83 a 85°C.
Os compostos de fórmula (I) que se seguem são preparados de modo análogo conforme descrito no Exemplo 1:
Exemplo
2
8
10
Ri
R2
MH+ ou ponto de fusão quando indicado
79 - 82 (ponto de fusão)
133 - 136 (ponto de fusão)
165 - 168 (ponto de fusão)
83 - 85 (ponto de fusão)
411
389
385 MH+ ou ponto de fusão quando indicado
385
381
65 - 68 (ponto de fusão)
64 - 67 (ponto de fusão)
55 - 57 (ponto de fusão)
74 - 76 (ponto de fusão)
EXEMPLO 17:
N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-{1-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-piperidín-4-ilideno}
acetamida
a) éster terc.butílico de ácido 4-[(3,4-Difluoro-benzilcarbamoil)-metileno]piperidina-1-carboxílico
PPA (solução a 50% em DMF) é adicionado a uma solução de éster terc.butílico de ácido 4-carbóxi-metileno-piperidina-1-carboxílico, 3,4- difluoro-benzilamina, DMAP e NMM em 20 ml de CH2CI2. A mistura da reação obtida é agitada por 18 horas em temperatura ambiente, evaporada a 10 vácuo, e o resíduo obtido é absorvido em EtOAc, lavado com 0,1 N de HCI e salmoura, e secado sobre MgSO4. A solução obtida é concentrada a vácuo e
o resíduo obtido é cromatografado sobre sílica-gel (eluente: ciclohexano/acetato de etila = 2:1). Obtém-se éster terc.butílico de ácido 4-[(3,4- Difluoro-benzilcarbamoil)-metileno]-piperidina-1-carboxílico. ponto de fusão 102 a 105°C, MS: 389 (MNa+), 365 (M-H)
b) Cloridrato de N-(3,4-difluoro-benzil)-2-piperidin-4-ilideno-acetamida
ção de éster terc.butílico de ácido 4-[(3,4-difluorobenzilcarbamoil)-metileno]piperidina-1-carboxílico em CH2CI2. A mistura obtida é agitada por 18 horas em temperatura ambiente, um precipitado obtido é filtrado, lavado com éter dietílico e secado. Obtém-se cloridrato de N-(3,4-difluoro-benzil)-2-piperidin4-ilideno-acetamida. ponto de fusão 43 a 45°C, MS: 267 (MH+)
c) N-(3,4-Difluoro-benzil)-2-{1-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-piperidin-4-ilideno}-acetamida
acetamida é dissolvido em CH2CI2 e Et3N. São adicionados 4-fluorofene15 tilbrometo e Kl. A mistura obtida é refluxada por 4 horas, resfriada até a temperatura ambiente, evaporada a vácuo, absorvida em EtOAc, lavada com sal, solução de NaHCO3 e salmoura, e secada sobre MgSO4. A solução obtida é concentrada a vácuo e o resíduo obtido é cromatografado sobre sílicagel (eluente: ciclo-hexano/acetato de etila = 1:1). Obtém-se N-(3,4-difluoro20 benzil)-2-{1-[2-(4-flúor-fenil)-etil]-piperidin-4-ilideno}-acetamida. ponto de fusão 117a 120°C, MS: 389 (MH+), 411 (MNa+), 387 (M-H)
5
Solução de HCI a 2 M em éter dietilico é adicionado a uma solu
Cloridrato de N-(3,4-difluoro-benzil)-2-piperidin-4-ilideno
Os compostos de fórmula (I) que se seguem são preparados de modo análogo conforme descrito no Exemplo 17:
Exemplo
MH+ ou ponto de fusão quando indicado
18
375
19
385 Exemplo
20
Ri
R2
MH+ ou ponto de fusão quando indicado
168 - 170 (pòntõ de fusão)
Claims (11)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula <formula>formula see original document page 26</formula> em que Ri e R2 são de modo independente (C6-i8)arila ou (C6-i8)aril(C-|.6)alquila substituída uma ou mais vezes por (Ci.6)alquila, (C-i-6)alcóxi, halo(Ci.6)alquila, halogeno ou heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 ou 6 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri e R2 são de modo independente fenila ou fenil(Ci.4)alquila substituído uma ou mais vezes por (C-i-4)alquila, halogeno ou heterociclila não-substituída ou substituída tendo 5 membros do anel e 1 a 4 heteroátomos selecionados entre N, O, S.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que Ri é fenila, benzila ou fenetila substituída uma ou duas vezes por metila ou flúor, R2 é fenila, benzila ou fenetila substituída uma ou duas vezes por metila, flúor ou 1-metil-tetrazol-5-ila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que encontra-se sob a forma de um sal.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é para uso como um produto farmacêutico.
6. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento, por exemplo, para o tratamento de doenças mediadas por CCR3.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em associação com no mínimo um excipiente farmacêutico.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente outro agente farmaceuticamente ativo.
9. Método de tratamento de uma doença mediada por CCR3, caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um sujeito que necessite de similar tratamento, uma quantidade eficaz do composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
10. Método de tratamento de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença inflamatória ou alérgica, particularmente uma doença inflamatória ou obstrutiva das vias aéreas.
11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4 é administrado em combinação com outro agente farmaceuticamente ativo, quer simultaneamente ou em seqüência.
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