BRPI0807715A2 - Composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doença associada com a redução de lacrimação. - Google Patents
Composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de doença associada com a redução de lacrimação. Download PDFInfo
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Description
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“COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA PARA A PREVENÇÃO OU O TRATAMENTO DE DOENÇA ASSOCIADA COM A REDUÇÃO DA LACRIMAÇÃO”
Campo da Invenção
A presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica útil para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com a redução da lacrimação.
Mais especificamente, a presente invenção está relacionada a uma composição farmacêutica compreendendo como um ingrediente ativo um derivado feniletanolaminotetra- Iincarboxamida representado pela fórmula geral:
em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquilamino inferior ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com a marca representa um átomo de carbono com configuração-S ou configuração-R ou uma mistura desses mencionados, e um átomo de carbono com (S) representando um átomo de carbono da configuração-S, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, AJ-9766, FR-149175 ou N-5984 ou semelhantes, que seja útil para a prevenção ou o tratamento de doenças associadas com a redução da lacri- mação e semelhantes.
Fundamentos da Invenção
Uma típica doença associada com a redução da lacrimação é a vista seca. Através do Grupo de Estudo da Vista Seca, vista seca é definida como distúrbios do epitélio cerato- conjuntivo provocado pela anormalidade qualitativa ou quantitativa da lagrima (camada Ia- crimal) e critérios diagnósticos da vista seca com base na avaliação das anormalidades qua- litativas e quantitativas da lagrima (camada ocular) e distúrbios do epitélio cerato-conjuntivo têm sido propostos (por exemplo, ver referência não patente 1). Os critérios diagnósticos têm sido re-investigados a cada 10 anos, e os critérios de 1995 são atualmente usados am- plamente no Japão. Em outros paises, os critérios diagnósticos NIH (Lemp e outros 1995) são usados de modo geral. Como um dos sintomas subjetivos principais do olho seco, a secura, dor, coceira dos olhos, visão borrada devido a distúrbios do epitélio cerato- conjuntivo, distúrbios graves da visão e semelhantes são conhecidos.
Adicionalmente à vista seca, as doenças seguintes podem ser consideradas serem síndromes com sintomas similares que estão associados com a redução na lacrimação: dis- túrbios de ressecamento da córnea e da conjuntiva, distúrbios do epitélio cerato-conjuntivo, síndrome com redução na secretação lacrimal, xeroftalmia, vista ressecada devido ao enve-
(I)
;oh lhecimento, oftalmopatia na síndrome de Stevens-Johnson, oftammopatia na síndrome de Sjogren1 úlcera cerato-conjuntiva, oligodacria, sica da cerato-conjuntivite, pênfigo ocular, blefarite marginal, oclusal insuficiente das pálpebras oculares, neuroparalisia sensorial, con- juntivite alérgica, e ressecamento por conjuntivite pós-viral, cirurgia pós-catarata, no uso de lentes de contato ou em operação do terminal do campo visual (VDT).
O tratamento principal dessas doenças associadas com a redução na redução na lacrimação é a farmacoterapia usando preparações oftálmicas, embora cirurgias tais como obstrução na puncta Iacrimal e oclusão Iacrimal sejam também realizadas. A farmacoterapia principalmente empregada inclui lagrimas artificiais para o propósito de aumentar a Iacrima- ção e gotas oculares de hialuronato de sódio para o propósito de estabilizar a lacrimação sobre o epitélio cerato-conjuntivo. Todavia, ao mesmo tempo em que a camada aquosa, a camada lipídica e a camada mucosa, que formam a camada lacrimal, são ditas serem im- portantes para manter a superfície cerato-conjuntiva saudável, os fármacos usados atual- mente não são suficientemente eficazes. Quando isso é provocado por alergia ou inflama- ção, gotas oculares esteroidais e anti-alérgicas são usadas. Todavia, reações adversas tais como aumento da pressão intraocular induzida pela administração prolongada de esteróides são algumas vezes problemáticas. O número de pacientes continua a aumentar à media que o ambiente dos pacientes aumenta como aumentam as operações com início em instrumen- tos OA, uma poluição de ar e alergia. Desse modo, o recente desenvolvimento de um agen- te terapêutico eficaz é desejado (por exemplo, ver Patente U.S. No. não referência 2).
Existem dois fatores no aumento da lacrimação. Um é a redução na secretação da lacrimação e o outro é o aumento na evaporação e excreção da lágrima. A secretação da lágrima ocorre principalmente de dois modos. Uma é a secretação reflexa induzida pela es- timulação na região controlada pelo nervo trigeminal (córnea, conjuntiva, pele, nariz emoção 25 e semelhantes). A outra é a secretação básica, que protege a superfície cerato-conjuntiva. Nas rotas nervos que facilitam a secretação lagrimal, existem três dos nervos trigeminal, para-simpático e simpático (ver referência não patente 3). Embora a secretação reflexa seja dita ser provida principalmente pela glândula lacrimal principal, outras glândulas secretórias podem ser partícipes (ver não referência 4). É reportado que a glândula lacrimal principal é 30 controlada pelos nervos simpáticos e para-simpáticos ou neuropeptídeos tais como neuro- peptídeo Y. Como a secretação da lágrima é suprimida pelos bloqueadores β- adrenoceptores tais como propranolol, é considerado que os subtipos adrenoceptor P1 (da- qui em diante referido como “AR P1") ou adrenoceptor p2 (daqui em diante referido como “AR p2”) desempenham um papel na secretação da lágrima (ver referência não patente 5). Por 35 outro lado, a secretação de lipídio, que previne a evaporação da lágrima, se origina nas glândulas meibomianas, glândulas Zeis e glândulas Moll (ver referência não patente 4), e é controlado pelos nervos simpáticos e para-simpáticos e neuropeptídeos tais como a subs- tância P. Adicionalmente, foi esclarecido que as glicoproteínas tais como a mucina que for- mam a camada mucosa são secretadas a partir de células taça e células mucosa na glându- la lacrimal (ver referência não patente 6). Todavia, o mecanismo detalhado da secretação permanece não esclarecido. É dito que a hipofunção desse lipídio e secretação mucosa in- 5 duz a ruptura da estrutura lacrimal em três camadas da cerato-conjuntiva e desempenha um importante papel na vista ressecada como um resultado.
A lágrima fornecida pela glândula lacrimal e a cerato-conjuntiva contém substâncias bioativas tais como diversos eletrólitos, proteínas e vitamina A. Entre as proteínas secreta- das na lágrima, a mucina é conhecida como uma glicoproteína originária da cerato- 10 conjuntiva. A mucina é útil para a retenção da molhabilidade da superfície cerato-conjuntiva e protege a cerato-conjuntiva como um lubrificante contra o movimento do piscar de olhos (ver referência não patente 3). Adicionalmente, as proteínas originárias da glândula lacrimal, mucina, lactoferrina, lipocaína, IgA, complemento, fibronectina, EGF (fator de crescimento epitelial), HGF (fator de crescimento hepatocelular), TGF (fator de crescimento de transfor- 15 mação) βι, TGFp2, diversas citocinas, amilase, SOD (superóxido dismutase), Iisozima e se- melhantes são conhecidos. Essas proteínas são consideradas encarregadas da prevenção da evaporação da umidade, ação antibacteriana e suprimento nutricional dos tecidos oftál- micos e semelhantes. O desenvolvimento de um fármaco que recupere os sírios danificados do epitélio cerato-conjuntivo na vista ressecada e outras doenças e previna a exacerbação 20 mediante facilitar a secretação da lágrima que contém essas proteínas é desejado. É espe- rado que uma substância que possua o efeito facilitador da secretação da mucina na lágrima seja útil para o tratamento dos distúrbios corneais tais como a ceratite em que os distúrbios no epitélio corneal são observados, conjuntivite, abrasão do epitélio corneal, úlcera corneal e semelhantes bem como vista ressecada.
É conhecido que os derivados feniletanolaminotetralincarboxamida representados
pela fórmula geral (I) acima possuem uma atividade estimulante p2AR e são úteis para a prevenção da ameaça de aborto e de trabalho de parto prematuro, prevenção ou tratamento de doenças associadas com a broncoestenose e obstrução das vias respiratórias, e remissão da dor promovendo a remoção de cálculos na urolitíase (ver patente de referência 30 1). Adicionalmente, foi relatado que um dos presentes derivados feniletanolaminotetralincarboxamida, 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-
1,2,3,4-tetraidronaftalen-7-iloxi]-N,N-dimetilacetamida, tem tanto a atividade estimuladora P2AR e atividade estimulatória adrenoceptora p3 (daqui em diante referido como “AR p3”) (ver Patente U.S. No. não referência 7). Todavia, não é descrito nem sugerido que os derivados 35 feniletanolaminotetralincarboxamida acima representados pela fórmula geral (I) acima aumentam as quantidades de lágrimas e de proteína na lágrima, ou que são úteis para doenças associadas com a redução na lacrimação. E conhecido que AJ-9677 (nome químico: ácido [(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-yloxi]acético, ver referência não patente 8), FR-149175 (nome químico: [(S)-8-[(R)-2-(3-cloro-fenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H- benzocicloepten-2-iloxi]acetato monocloridrato nonoidrato, ver referência não patente 9) e N- 5984 (nome químico: ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-
1,4-benzodioxin-2-(R)-carboxílico, ver referência não patente 10, daqui em diante referido como “KRP-204”) possui uma atividade estimulatória p3AR. Todavia, não é conhecido que esses compostos aumentam as quantidades de lágrima e de proteína na lágrima, ou que sejam uteis para doenças associadas com a redução na lacrimação.
Foi relatado que uns poucos estimulantes P2AR que são p2-seletivos comparados à
sua atividade estimulatória PiAR possuem efeitos facilitadores da secretação da lágrima e/ou da secretação de proteína na lágrima, são úteis para a prevenção e tratamento da of- talmopatia seca ou semelhantes e possuem uma vantagem pelo fato de que eles possuem uma cardioatividade menor que um estimulante p adrenoceptor que possui uma atividade 15 estimulatória βιAR (patente de referência 2). Nenhum deles, todavia, foi descrito acerca dos efeitos facilitadores da secretação da mucina, que desempenha um papel importante para manter a molhabilidade da córnea e da conjuntiva no tratamento de distúrbios da córnea tais como a ceratite em que distúrbios no epitélio são observados, conjuntivite, abrasão epitelial da córnea, úlcera corneal e semelhantes bem como vista ressecada, e qualquer desses pra- 20 ticamente não foi utilizado.
(Referência de patente 1) Publicação Internacional No. W097-38970 panfleto.
(Referência de patente 2) Publicação Internacional No. W001-41806 panfleto.
(Referência de não patente 1) Jun Shimazaki e outros, Ganka (Ophtalmology), 1995, Vol 37, pp 765-770.
(Referência de não patente 2) Editado por Kazuo Tsubota, Dry eye clinic,
Igakusyoin, 2000, pp 43-53.
(Referência de não patente 3) Editado por Yoshihisa Ogushi e outros, Ocular, Surface no Shindan to Chiryo (Diagnosis and Treatment of Ocular Surface), Medicai Aci Publication, 1993, pp. 15-30.
(Referência de não patente 4) Lemp M.A. e outros, The lacrimal apparatus. Adler’s
physiology of the eye, edit. 9, Mosby Year Book Company, 1992, pp. 18-28.
(Referência de não patente 5) Petounis A.d. e outros, Int. Ophtalm., 1989, Vol. 13, pp 75-80.
(Referência de não patente 6) Sullivan D.A. e outros, Lacrimal gland, tear film and dry eye syndromes, Plenum Press Company, 1994, pp 1-9.
(Referência de não patente 7) Masuo Akahane, e outros, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol., 1998, vol. 358, Suppl. 1, p.R518. (Referência de não patente 8) Hiroshi Harada, e outros, Chem, Pharm. Bull., 2005, Vol 53, pp 184-198.
(Referência de não patente 9) Yoshifumi Hatakeyama, e outros, Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol1 2004, Vol. 287, pp R336-341.
(Referência de não patente 10) Teruyuki Yanagiwsawa, e outros, Tohoku J. Exp.
Med., 2000, vol. 192, pp. 181-193.
Revelação da Invenção
Problemas a serem solucionados pela invenção
O propósito da presente invenção é proporcionar uma composição farmacêutica pa- ra a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com a redução na lacrimação.
Meios para Solucionar o Problema
Como o resultado de cuidadosa pesquisa acerca do problema acima mencionado, os presentes inventores descobriram que os compostos representados pela fórmula geral (I) acima, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e semelhantes aumentam as quantidades na 15 secretação da lágrima e na secretação da proteína na lágrima, e especialmente, aumentam extremamente as quantidades de secretação de proteína na lágrima e de secretação de mucina comparado com um estimulante P2AR seletivo, e formando desse modo a base da presente invenção.
Isto é, a presente invenção está relacionada a:
[1] uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doen-
ça associada com a redução na lacrimação, que compreende como um ingrediente ativo um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetra- Iincarboxamida representado pela fórmula geral:
H
em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um 25 grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com a marca representa um átomo de carbono de configuração-S ou configuração-R, ou uma misturas desses, e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ácido [3-[(2R)-[[(2R)- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2- 30 hidroxietilaminoj-ej.e^-tetraidro-õH-benzocicloepten^-iloxilacetato de etila e ácido 6-[2- (R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[2] uma composição farmacêutica como descrito em [1] acima em que o ingrediente ativo é um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida representado pela fórmula geral: em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com (R) representa um átomo de car- bono de configuração-R e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[3] uma composição farmacêutica como descrito em [2] acima em que o ingrediente ativo é um composto representado por uma das fórmulas:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[4] uma composição farmacêutica para o aumento da proteína na lágrima, que compreende como um ingrediente ativo um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida representado pela fórmula geral:
-OM
em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter 15 um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com a marca “*” representa um átomo de carbono de configuração-S ou configuração-R, ou uma misturas desses, e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ácido [3-[(2R)-[[(2R)- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2- 20 (R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[5] uma composição farmacêutica como descrito em [4] acima em que o ingrediente ativo é um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida representado pela fórmula geral: ''o-fA—ew
em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com (R) representa um átomo de car- bono de configuração-R e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[6] uma composição farmacêutica como descrito em [5] acima em que o ingrediente ativo é um composto representado por uma das fórmulas:
[7] uma composição farmacêutica para facilitar a secretação da mucina na lágrima, que compreende como um ingrediente ativo um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida representado pela fórmula
em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter 15 um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com a marca “*” representa um átomo de carbono de configuração-S ou configuração-R, ou uma misturas desses, e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ácido [3-[(2R)-[[(2R)- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2- 20 (R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[8] uma composição farmacêutica como descrito em [7] acima em que o ingrediente ativo é um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida representado pela fórmula geral:
HC
O HG.
o
OH
me
O
HO
,^yO
OH
O
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
geral:
O-A—COB
OH em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com (R) representa um átomo de car- bono de configuração-R e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[9] uma composição farmacêutica como descrito em [8] acima em que o ingrediente ativo é um composto representado por uma das fórmulas:
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[10] uma composição farmacêutica como descrito em qualquer de [1] a [3] acima em que a doença associada com a redução na lacrimação é uma ou mais doenças selecio- nadas a partir do grupo que compreende vista ressecada, distúrbios de ressecamento da córnea e da conjuntiva, distúrbios do epitélio cerato-conjuntivo, síndrome com redução na secretação lacrimal, xeroftalmia, vista ressecada devido ao envelhecimento, oftalmopatia na síndrome de Stevens-Johnson, oftalmopatia na síndrome de Sjõgren, úlcera cerato- conjuntiva, oligodacria, sica da cerato-conjuntivite, pênfigo ocular, blefarite marginal, oclusal insuficiente das pálpebras oculares, neuroparalisia sensorial, conjuntivite alérgica, e resse- camento por conjuntivite pós-viral, cirurgia pós-catarata, no uso de lentes de contato ou em operação do terminal do campo visual (VDT).
[11] uma composição farmacêutica como descrito em qualquer dos acima [1] a [10] em que a forma de dosagem é uma formulação oral;
[12] uma composição farmacêutica como descrito em qualquer dos acima [1] a [10] em que a forma de dosagem é uma formulação parenteral;
[13] uma composição farmacêutica como descrito em [12] acima em que a formula- ção parenteral é uma gota ocular;
[14] um método para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com a redução na lacrimação, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um compos-
HO
OH
O to selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarbo- xamida como descrito em qualquer de [1] a [3] acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-
6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3- clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[15] um método para o aumento da proteína na lágrima, que compreende adminis- trar uma quantidade eficaz de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida como descrito em qualquer de [4] a [6]
acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenií)-2-hidroxietil]amino]propil-1 H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2- iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3- diidro-1,4-benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[16] um método para a facilitação da secretação de mucina na lágrima, que com- preende administrar uma quantidade eficaz de um composto selecionado a partir do grupo
que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida como descrito em qual- quer de [7] a [9] acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol- 7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-
benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuti- camente aceitável;
[17] um uso de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um de- rivado feniletanolaminotetralincarboxamida como descrito em qualquer de [1] a [3] acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-
[(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4- benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com a redução da lacrimação;
[18] um uso de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um de-
rivado feniletanolaminotetralincarboxamida como descrito em qualquer de [4] a [6] acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8- [(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4- 35 benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de uma composição farmacêutica para o aumento da proteína na lágrima;
[19] um uso de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um de- rivado feniletanolaminotetralincarboxamida como descrito em qualquer de [1] a [3] acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8- [(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]aminoJpropil]-2,3-diidro-1,4-
benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de uma composição farmacêutica para a facilitação da secretação da mucina na lágrima; e se- melhante.
Efeito da Invenção
Um composto selecionado a partir do grupo que compreende os compostos repre- sentados pela fórmula geral (I) acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-
6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3- clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável (daqui em diante referido também como “o ingrediente ativo 15 acima”) exerce efeitos facilitadores da secretação da lágrima e de proteína na lágrima e é útil para a prevenção ou o tratamento de doenças associadas com a redução da lacrimação tal como vista ressecada ou semelhante. Adicionalmente, uma vez que os ingredientes ati- vos acima aumentam extremamente a quantidade de proteína na lágrima, especialmente a secretação de mucina, mais que a terbutalina, um estimulante P2AR seletivo possuindo um 20 nível similar de atividade estimulatória P2AR1 eles são úteis como uma composição farma- cêutica para aumentar a quantidade de proteína na lágrima, ou para a facilitação da secre- tação da mucina na lágrima.
Melhor Modo de Operar a Invenção
Os ingredientes ativos acima exercem notável efeito de facilitação da lágrima e de secretação de proteína na lágrima. Como compostos preferíveis nos ingredientes ativos acima, 2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-7-iloxi]- Ν,Ν-dimetil-acetamida (daqui em diante referido como “Composto 1”), 1-[2-[(2S)-2-[[(2S)-2- [[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etil]amino]]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-7-iloxi]acetil]piperidina e 4-[2-[(2S)-2-[[(2R)-2-hidróxi-2-(4-hidroxifenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetraidronaftalen-7- iloxi]acetil]-morfolina, e um sal farmaceuticamente aceitável desses mencionados; AJ-9677, FR-149175, N-5984 e semelhantes podem ser mencionados, e eles exercem efeitos superi- ores que o dos estimulantes P2AR seletivos existentes. Os compostos representados pela fórmula geral (I) acima da presente invenção podem ser preparados de acordo com um mé- todo conhecido (ver referência de Patente 1) ou um método similar para isto. Adicionalmen- te, AJ-9677, FR-149175, N-5984 podem ser também preparados de acordo com um método conhecido ou um método similar para isto.
Uma dosagem de qualquer dos ingredientes ativos acima pode ser determinada como o necessário de acordo com o ingrediente ativo, e do peso corporal, idade, sexo e grau da doença de cada paciente. Por exemplo, a faixa de dosagem em adultos é preferi- velmente de 1 a 1000 mg/dia na administração oral e de 0,001 a 1% na administração ocu- lar.
Nos compostos representados pela fórmula geral (I) acima, o termo grupo di(alquila inferior)amino significa um grupo amino di-substituído por uma alquila linear ou ramificada possuindo de 1 a 6 átomos de carbono, e por exemplo, um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo etilmetilamino e semelhantes podem ser mencionados. O termo “grupo alquileno inferior” significa um grupo alquileno linear ou ramificado possuindo de 1 a
6 átomos de carbono, e por exemplo, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trietileno e semelhantes podem ser mencionados. O termo “grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel” significa um grupo alquilamino cíclico possuindo de 2 a 6 átomos de carbono, e por exemplo, um grupo 1 -pirrolidinila, um grupo piperidino, um grupo morfolino e semelhantes podem ser mencionados.
Uma composição farmacêutica da presente invenção exerce uma atividade de facili- tação da secretação da lágrima e secretação de proteína na lágrima, e desse modo, é útil para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com a redução da lacrimação. Na presente invenção, o termo “doença associada com a redução na lacrimação” significa sintomas de ressecamento oftálmico provocados por anormalidade qualitativa e/ou quantita- tiva e um distúrbio do epitélio cerato-conjuntivo associado com isso e também inclui aquele provocado por quaisquer causas de redução na secretação lacrimal e melhorada evapora- ção ou excreção de lágrima, e, por exemplo, vista ressecada, distúrbios de ressecamento da córnea e conjuntiva, distúrbios do epitélio cerato-conjuntivo, síndrome com redução na se- cretação lacrimal, xeroftalmia, vista ressecada devido ao envelhecimento, oftalmopatia na síndrome de Stevens-Johnson, oftalmopatia na síndrome de Sjõgren, úlcera cerato- conjuntiva, oligodacria, sica de cerato-conjuntivite, pênfigo ocular, blefarite marginal, oclusal insuficiente das pálpebras oculares, neuroparalisia sensorial, conjuntivite alérgica, e resse- camento por conjuntivite pós-viral, cirurgia pós-catarata, no uso de lentes de contato ou em operação do terminal do campo visual (VDT) e semelhantes podem ser mencionados. A vista ressecada inclui vista ressecada baseado nos critérios diagnósticos como descritos na referência não patente 1 bem como na vista ressecada diagnosticada ou suspeitada com base em características tais como anormalidade (redução) ou qualitativas ou quantitativas ou distúrbios do epitélio cerato-conjuntivo associados a estes.
Os ingredientes ativos acima podem ser convertidos aos seus sais farmaceutica- mente aceitáveis nos modos usuais. Como tal um sal, sais de adição ácida com ácidos mi- nerais tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; sais de adição ácida com ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico, ácido propi- ônico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido maleico, ácido lático, ácido málico, ácido carbônico, ácido glutâmico, ácido aspártico e semelhantes; e sais com bases inorgânicas tais como sódio, potássio e semelhantes podem ser mencionados.
Quando os ingredientes ativos acima são empregados no tratamento prático, como apropriadas formas de dosagem, por exemplo, formulações orais tais como pós, grânulos, grânulos finos, xaropes secos, comprimidos, dipolos; formulações parenterais tais como go- tas oculares, injeções, cataplasma, supositórios e semelhantes são mencionados, e formu- lações orais ou gotas oculares são preferíveis. Particularmente, as formulações orais são preferíveis para um paciente sensível aos efeitos irritantes da mucosa provocados por anti- sépticos ou semelhantes. Adicionalmente, uma formulação pode ser usada para preparar diversas formas de dosagem do modo usual opcionalmente mediante mistura ou mediante diluição e dissolução do ingrediente ativo acima com veículos de formulação incluindo os necessários excipientes, desintegradores, aglutinantes, lubrificantes, diluentes, tampões, agentes isotônicos, antisépticos, umectantes, emulsificantes, agentes de dispersão, estabili- zantes e solubilizantes ou semelhantes.
Exemplos
A presente invenção é adicionalmente ilustrada em mais detalhes por meio dos E- xemplos apresentados adiante. Entretanto, a presente invenção não está limitado a eles.
Exemplo 1 - Medição de lágrima, e de proteína e mucina na lágrima em coelhos
Três coelhos japoneses machos (cerca de 3 kg) foram alocados em cada grupo. Cada 50 μΙ_ de 1/2 sal sulfato do Composto 1 (solução tampão fosfato 0,1%, pH 7,4), sulfato de terbutalina (solução tampão fosfato 0,1%, pH 7,4) ou um seu solvente (um tampão fosfa- to, pH 7,4) foi administrado a ambos os olhos do coelho que estava anestesiado com pento- barbital [40 mg/kg i.v.). Duas peças de cada filtro de papel pré-pesado (Wattman No. 41,
0,22 mm espessura, 2,5x15 mm) foram inseridos no saco conjuntivo inferior do olho direito ou esquerdo, e a diferença no peso dos papeis de filtro antes e após a inserção (peso pós- inserção - peso pré-inserção) foi definido como a quantidade de secretação lacrimal. A quantidade da secretação lacrimal foi medida por 5 minutos antes da administração do fár- maco e por 5 minutos após a administração do fármaco. Cinqüenta (50) μΙ_ de um agente anestésico local, cloridrato de oxibuprocaina 0,4% (Santen Co.), foi instilado nos olhos 5 minutos antes de cada medição. A lágrima e o anestésico local instilado foram secados ime- diatamente antes do papel de filtro ser inserido.
Os papéis de filtro recuperados após cada medição foram colocados em tubos. Um tampão fosfato (pH 7,4) (500 μΙ_) foi acrescentado a cada um dos tubos, e eles foram mistu- rados por misturador de turbilhonamento por 30 segundos. Em seguida os papéis de filtro foram removidos e a mistura foi centrifugada a 470 x g por 5 minutos, as concentrações de proteína no sobrenadante foram medidas usando Kit Micro BCA Protein Assay Reagent (Pi- erce Co.). A quantidade de proteína na lágrima foi calculada com base na concentração me- dida de proteína e na quantidade de secretação da lágrima. A diferença na quantidade da secretação da lágrima antes da administração de um solvente, 1/2 sulfato do Composto 1 ou sulfato de terbutalina e que após a administração foi definida como uma alteração na quan- tidade da secretação lacrimal ou de proteína na lágrima, respectivamente. Cada miligrama da alteração na quantidade de lacrimação foi tomada como 1 μΙ_.
Adicionalmente, no mesmo momento da medição da quantidade de secretação la- crimal, papel de filtro de acetato de celulose de 3 mm foi prensado sobre a conjuntiva por 30 segundos através do método de citologia por impressão, e periódico manchamento áci- do/Schiff (PAS) foi realizado com os papéis de filtro recuperados. Após os papéis de filtro serem limpos e encaixados, o número de células taças PAS positivas existentes em um cer- to campo visual de um microscópio foi contado.
A contagem de células taça PAS positivas (%) mostra uma porcentagem (%) da- quelas no grupo administrado com solvente de forma intraocular. As reduções na contagem de células taça PAS positivas indicam que a secretação de mucina proveniente da conjunti- va é facilitada. Os resultados são mostrados na Tabela 1. Cada valor é a média de 4 ani- mais, e 1/2 sulfato do Composto 1 aumentou extremamente em cerca de 30% ou mais na quantidade de secretação lacrimal, cerca de 200% mais a quantidade de proteína na lágrima e cerca de 50% mais a secretação de mucina proveniente da conjuntiva em comparação com o solvente e sulfato de terbutalina.
Tabela 1
Nome do com¬ Concentração do Secretação la¬ Alteração na Contagem de posto composto (% crimal (μΙ_) proteína na lᬠcélulas taça p/v) grima (mg) PAS-positivas (%) Solvente -- 0,17 0,28 100,0 1/2 sulfato do 0,1 4,87 2,57 64,8 Composto 1 Sulfato de terbu¬ 0,1 3,80 1,04 77,3 talina Exemplo 2 - Medição da lágrima, e proteína e mucina na lágrima em coelhos Pelo mesmo método como descrito no Exemplo 1, N-5984 foi avaliado, e os resul- tados são mostrados na Tabela 2. N-5984 aumentou extremamente as quantidades de se- cretação lacrimal, proteína na lágrima e secretação de mucina a partir da conjuntiva. Tabela 2
Nome do com¬ Concentração do Secretação la¬ Alteração na Contagem de posto composto (% p/v) crimal (μΙ_) proteína na lᬠcélulas taça grima (mg) PAS-positivas (%) Solvente --- -0,17 -0,01 100,0 N-5984 0,1 4,42 2,72 57,1 Aplicabilidade Industrial
As composições farmacêuticas da presente invenção são extremamente úteis como agentes para a prevenção ou o tratamento de doenças associadas com a redução lacrimal.
Claims (19)
1. Composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doença as- sociada com a redução na lacrimação, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida representado pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 16</formula> em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com a marca “*” representa um átomo de carbono de configuração-S ou configuração-R, ou uma misturas desses, e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ácido [3-[(2R)-[[(2R)- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2- (R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida re- presentado pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 16</formula> em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com (R) representa um átomo de car- bono de configuração-R e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é um composto representado por uma das fórmulas: <formula>formula see original document page 16</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composição farmacêutica para o aumento da proteína na lágrima, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarbo- xamida representado pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 17</formula> em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com a marca representa um átomo de carbono de configuração-S ou configuração-R, ou uma misturas desses, e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ácido [3-[(2R)-[[(2R)- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2- (R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida re- presentado pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 17</formula> em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter 20 um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com (R) representa um átomo de car- bono de configuração-R e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é um composto representado por uma das fórmulas: <formula>formula see original document page 17</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica para a facilitação da secretação da mucina na lágrima, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende como um ingrediente ativo um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarbo- xamida representado pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 18</formula> em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com a marca “*” representa um átomo de carbono de configuração-S ou configuração-R, ou uma misturas desses, e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ácido [3-[(2R)-[[(2R)- (3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2- (R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida re- presentado pela fórmula geral: <formula>formula see original document page 18</formula> em que A representa um grupo alquileno inferior, B representa um grupo amino, um grupo dialquil(inferior)amino ou um grupo amino alicíclico de 3 a 7 membros que pode ter um átomo de oxigênio no anel, um átomo de carbono com (R) representa um átomo de car- bono de configuração-R e um átomo de carbono com (S) representa um átomo de carbono de configuração-S, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que o ingrediente ativo é um composto representado por uma das fórmulas: <formula>formula see original document page 18</formula> ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença associada com a redução na lacrimação é uma ou mais doenças selecionadas a partir do grupo que compreende vista ressecada, dis- túrbios de ressecamento da córnea e da conjuntiva, distúrbios do epitélio cerato-conjuntivo, síndrome com redução na secretação lacrimal, xeroftalmia, vista ressecada devido ao enve- lhecimento, oftalmopatia na síndrome de Stevens-Johnson, oftalmopatia na síndrome de Sjõgren, úlcera cerato-conjuntiva, oligodacria, sica da cerato-conjuntivite, pênfigo ocular, blefarite marginal, oclusal insuficiente das pálpebras oculares, neuroparalisia sensorial, con- juntivite alérgica, e ressecamento por conjuntivite pós-viral, cirurgia pós-catarata, no uso de lentes de contato ou em operação do terminal do campo visual (VDT).
11. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem é uma formulação oral.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADA pelo fato de que a forma de dosagem é uma formulação parenteral.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADA pelo fato de que a formulação parenteral é uma gota ocular.
14. Método para a prevenção ou tratamento de uma doença associada com a redu- ção na lacrimação, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quan- tidade eficaz de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3- clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
15. Método para o aumento da proteína na lágrima, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetralincarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2- hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]- 6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3- clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
16. Método para a facilitação da secretação de mucina na lágrima, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um derivado feniletanolaminotetra- Iincarboxamida como descrito em qualquer de [7] a [9] acima, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3- clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8-[(R)-2-(3-clorofenil)-2- hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2- (R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4-benzodixin-2-(R)- carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Uso de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um deriva- do feniletanolaminotetralincarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1 H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8- [(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4- benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para a prevenção ou o tratamento de uma doença associada com a redução da lacrimação.
18. Uso de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um deriva- do feniletanolaminotetralincarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 6, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8- [(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4- benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para o aumento da 20 proteína na lágrima.
19. Uso de um composto selecionado a partir do grupo que compreende um deriva- do feniletanolaminotetralincarboxamida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ácido [3-[(2R)-[[(2R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil-1 H-indol-7-iloxi]acético, [(S)-8- [(R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxietilamino]-6,7,8,9-tetraidro-5H-benzocicloepten-2-iloxi]acetato de etila e ácido 6-[2-(R)-[[2-(R)-(3-clorofenil)-2-hidroxietil]amino]propil]-2,3-diidro-1,4- benzodixin-2-(R)-carboxílico, e um seu sal farmaceuticamente aceitável, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de uma composição farmacêutica para a facilitação da secretação da mucina na lágrima.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08L | Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 3A, 4A, 5A E 6A ANUIDADES. |
|
| B08I | Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette] |
Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2277 DE 26/08/2014 POR TER SIDO INDEVIDA. |
|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A E 12A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013. |