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BRPI0807680A2 - Composto de fórmula (i) como inibidores de serina protease - Google Patents

Composto de fórmula (i) como inibidores de serina protease Download PDF

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Publication number
BRPI0807680A2
BRPI0807680A2 BRPI0807680-4A BRPI0807680A BRPI0807680A2 BR PI0807680 A2 BRPI0807680 A2 BR PI0807680A2 BR PI0807680 A BRPI0807680 A BR PI0807680A BR PI0807680 A2 BRPI0807680 A2 BR PI0807680A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
butyl
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0807680-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Kaspar Zimmermann
Daniel Kaspar Baeschlin
Saliha Moussaoui
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BRPI0807680A2 publication Critical patent/BRPI0807680A2/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS DE FÓRMULA (I) COMO INIBIDORES DE SERINA PROTEASE"
A presente invenção refere-se aos novos compostos, em particu- lar aos novos derivados de fenil propilamina, e às composições dos mesmos e aos seus usos como agentes farmacêuticos.
A presente invenção é dirigida aos compostos que são inibidores de serina proteases, incluindo dipeptidil peptidases, tais como dipeptidil pep- tidase-IV e dipeptidil peptidase-ll, para a prevenção, retardamento da pro- gressão ou o tratamento das doenças de seres humanos em que as serinas peptidases estão envolvidas.
A presente invenção é, em particular, dirigida aos compostos que são inibidores da enzima de dipeptidil peptidase-IV ("inibidores DPP-IV") e que são úteis no tratamento ou na prevenção de doenças em que a enzi- ma de dipeptidil peptidase-IV está envolvida.
A invenção é também dirigida às composições farmacêuticas
que compreendem esses compostos e ao uso desses compostos e compo- sições na prevenção ou no tratamento de tais doenças em que a enzima de dipeptidil peptidase-IV está envolvida.
Mais particularmente, os compostos da presente invenção têm a fórmula geral (I) abaixo:
em que
m é 0,1,2,3,4 ou 5; p é 0 ou 1;
cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi; cicloalquila; e
T é selecionado de arila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída, hidrogênio, halogênio, alcóxi, haloalquilóxi, COO-alquila, arilóxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos; com a exceção de metil éster de ácido 1-(3-amino-4-fenil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico.
Definições
"Alquila" representa um grupo alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada, preferivelmente representa uma cadeia linear ou cadeia ramifica- da, Ci-salquila particularmente preferível representa C-|.6alquila de cadeia linear ou cadeia ramificada;, por exemplo, metila, etila, n- ou isopropila, n-, iso-, sec- ou terc-butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n- decila, n-undecila, n-dodecila, com particular preferência é dada a metila, etila, n-propila, isopropila e terc-butila. O termo alquila também abrange "Al- canodiila", que representa um grupo alcandiila de cadeia linear ou cadeia ramificada ligado à molécula através de dois átomos de carbono diferentes. Alquila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes, preferivel- mente um a três substituintes. Os substituintes são preferivelmente flúor, hidroxila, ciano, (CrC4)-alcóxi, (CrC4)-alcoxicarbonila, amino, (Ci-C4)- alquilamino, di-(CrC4)-alquilamino, (CrC4)-alcoxicarbonilamino, ou (C1-C4)- alquilcarbonilamino. Fluoroalquila é particularmente preferida e é, por exem- plo, CF3, CHF2, CH2F, CH3CHF-, CH3CF2-.
"Alcanediila" preferivelmente representa uma C1-12 alcandiila de 20 cadeia linear ou cadeia ramificada, particularmente preferível representa uma C1-6 alcanodiila de cadeia linear ou cadeia ramificada; por exemplo, me- tanodiila (-CH2-), 1,2-etanodiila (-CH2-CH2-), 1,1-etanodiila ((-CH(CH3)-), 1,1- , 1,2-, 1,3-propanodiila e 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-butanodiila, com particular prefe- rência dada para metanodiila, 1,1-etanodiila, 1,2-etanodiila, 1,3-propanodiila, 25 1,4-butanodiila.
"Cicloalquila" representa uma porção alicíclica saturada opcio- nalmente substituída que tem de três a seis átomos de carbono. O grupo pode ser um sistema de anel policíclico. Este termo se refere a grupos tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e similares. O grupo 30 pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, os substi- tuintes sendo os mesmos ou diferentes e selecionados de flúor, hidroxila, ciano, (C-i-C4)-alcóxi, (CrC4)-alcoxicarbonila, amino, (Ci-C4)-alquilamino, di- (CrC4)-alquilamino, (C-i-C4)-alcoxicarbonilamino, ou (C1-C4)- alquilcarbonilamino e similares.
Cada parte alquila de "alcóxi", "alcoxialquila", "alcoxicarbonila", "alcoxicarbonilalquila" e "halogenoalquila" e assim por diante deve ter o mesmo significado como descrito na definição de "alquila" mencionada aci- ma, especialmente com relação à linearidade, saturação, tamanho preferen- cial e substituição opcional.
"Arila" representa um grupo hidrocarboneto aromático, preferi- velmente um grupo hidrocarboneto Ce-io aromático;, por exemplo, fenila, naf- 10 tila, especialmente fenila. Arila é preferivelmente fenila, naftila ou heteroarila de 5- a 10- elementos, mais preferivelmente fenila ou heteroarila de 5- a 6- elementos. Arila é opcionalmente substituída, preferivelmente un-, mono-, di- ou trissubstituída. Os substituintes são preferivelmente halogênio, nitro, cia- no, formila, carboxamido, hidroxila, amino, (C-i-C4)-alquilamino, di-(CrC4)- 15 alquilamino, (Ci-C4)-alquila, (Ci-C4)-haloalquila, (CrC4)-alcóxi, (C1-C4)- haloalcóxi , (C-i-C4)-alcoxicarbonila, (C1-C4)- alcanossulfonila, (C1-C4)- alquil- carbonila, (CrC4)-alcoxicarbonilamino, ou (Ci-C4)-alquilcarbonilamino.
"Halogênio" representa flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivel- mente representa flúor, cloro ou bromo e particularmente preferível repre- senta flúor.
Os sais são preferivelmente sais fisiologicamente aceitáveis, formados, se adequado, pela adição de um ácido ou base.
Em uma modalidade da presente invenção, são fornecidos com- postos de fórmula (II)
em que
nem são cada um independentemente 0,1,2,3,4 ou 5; p é 0 ou 1;
cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, alquiia, haloalquiia, alcóxi, haloalquilóxi; cicloalquila; e
cada R2 é independentemente selecionado de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi, COO-alquila, arilóxi; e
em que n é 2 ou mais, dois R2 substituintes podem juntos formar um anel de 5 ou 6 elementos;
e sais farmaceuticamente aceitávies e N-óxidos dos mesmos, p é preferivelmente 1.
R2 é preferivelmente independentemente selecionado de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi, COO-alquila, arilóxi.
R2 é preferivelmente independentemente selecionado de -CF3 ou -O-CF3. n é preferivelmente 1 ou 2.
Em uma modalidade da presente invenção, são providos com-
postos de fórmula (III)
A (III),
em que R1 e m são como antes descritos aqui no presente; e A é selecionado de
F
'f Em uma classe de compostos, m é 3.
Em outra classe de compostos n é 1, 2 ou 3. 10
15
20
Em uma segunda modalidade da presente invenção são provi- dos compostos de Fórmula (IV)
(IV),
em que R1A, R1b e R1c são cada um independentemente selecionado de ha- logênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi; cicloalquila; e R2, n e p são como definidos aqui anteriormente, p é preferivelmente 1.
Em uma terceira modalidade da presente invenção são providos compostos de Fórmula (V)
_1A
(V),
em que A, R1A, R18 e R1c são como descritos aqui anteriormente.
Preferivelmente, R1A, R1b e R1c são cada um independentemen- te selecionado de flúor, alquila ou haloalquila.
Particularmente preferível, R1A, R18 e R1c são todos flúor.
Compostos das Fórmulas (I) - (V) existem em forma livre, como um sal ou como zwitterion. Neste relatório descritivo, a menos que de outra maneira indicado, uma linguagem tal como "compostos das Fórmulas (I) - (IV)" é para ser entendida como abrangendo os compostos em qualquer forma, por exemplo, base livre ou forma de sal de adição de ácido. Sais que são impróprios para usos farmacêuticos, mas que podem ser empregados, por exemplo, para isolamento ou purificação de compostos das Fórmulas (I)
- (V) , tais como picratos ou percloratos, são também incluídos. Para uso terapêutico, somente sais farmaceuticamente aceitáveis ou compostos livres são empregados (onde aplicável na forma de preparações farmacêuticas), e são dessa maneira preferidos. Os sais são preferivelmente sais fisiologica- mente aceitáveis, formados, como apropriado, pela adição de um ácido ou base.
Compostos das Fórmulas (I) - (V) podem existir na forma de vá- 5 rios tautômeros. Por exemplo, os compostos das Fórmulas (I) - (V) podem mostrar ceto-enol-tautomerismo. Neste relatório descritivo, o desenho de um tautômero possível inclui outros tautômeros possíveis também. Os tautôme- ros dos compostos das Fórmulas (I) - (V) são também abrangidos pela in- venção.
Compostos das Fórmulas (I) - (V) podem existir na forma de
vários zwitterions. Por exemplo, os compostos das Fórmulas (I) - (V) podem mostrar grupos amino protonados e grupos carbóxi desprotonados.
Os compostos das Fórmulas (I) - (V) podem existir em forma opticamente ativa ou em forma de misturas de isômeros ópticos, por exem- 15 pio, em forma de misturas racêmicas ou misturas diastereoméricas. Em par- ticular, átomo(s) de carbono assimétrico(s) pode(m) estar presente(s) nos compostos das Fórmulas (I) - (V) e seus sais. Todos os isômeros ópticos e suas misturas, incluindo as misturas racêmicas, são abrangidos pela inven- ção.
Um ou mais grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi,
amino, ou mercapto, podem necessitar ser protegidos nos materiais de par- tida por grupos de proteção.
Em relação ao uso de proteção, como mencionado aqui no pre- sente, a formação de sais, por exemplo, para fins de purificação, e a síntese de isômeros as seguintes considerações podem se aplicar:
Grupos de proteção: Nas etapas da reação descrita acima, um ou mais grupos funcionais, por exemplo, carbóxi, hidróxi, amino, ou mercap- to, podem necessitar ser protegidos nos materiais de partida por grupos de proteção. Os grupos de proteção empregados podem já estar presentes em 30 precursores e deverão proteger os grupos funcionais ocupados contra rea- ções secundárias indesejáveis, tais como acilações, eterificações, esterifica- ções, oxidações, solvólise e reações similares. É uma característica dos grupos de proteção prestarem-se prontamente, isto é, sem reações secun- dárias indesejáveis, para remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotóli- se ou também por atividade de enzima, por exemplo, sob condições análo- gas às condições fisiológicas, e que elas não estão presentes nos produtos 5 finais. O especialista sabe, ou pode facilmente estabelecer, que os grupos de proteção são apropriados com as reações mencionadas aqui acima e aqui em seguida. A proteção de tais grupos funcionais por tais grupos de proteção, os próprios grupos de proteção, e suas reações de remoção são descritas, por exemplo, em trabalhos de referência padrão, tais como J. F. 10 W. McOmie, "Protective Grupos in Organic Chemistry", Plenum Press, Lon- dres e Nova York 1973, em T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Grupos in Organic Synthesis", Terceira edição, Wiley, Nova York 1999, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, London e Nova York 1981, em "Methoden der organischen Chemie" 15 (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4a edição, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosáuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basel 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of 20 carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir de bases livres da maneira conhecida, e vice-versa. Compostos de fórmula I em forma opticamente pura podem ser obtidos a partir dos racematos correspondentes 25 de acordo com procedimentos bem conhecidos, por exemplo, HPLC com matriz quiral ou através da formação de sal com um contraíon (cauterion qui- ral e opticamente puro, seguido por cristalização ou cromatografia. Alternati- vamente, materiais de partida opticamente puros podem ser usados.
Compostos de Fórmulas (I) - (IV) em forma opticamente pura podem ser obtidos a partir dos racematos correspondente de acordo com procedimentos bem conhecidos, por exemplo, HPLC com matriz quiral ou através da formação de sal com um contraíon quiral e opticamente puro, se- guido por cristalização ou cromatografia. Alternativamente, materiais de par- tida opticamente puros podem ser usados. Misturas etereoisoméricas, por exemplo, misturas de diastereômeros, podem ser separadas em seus isôme- ros correspondentes de uma maneira conhecida per se por meio de métodos 5 de separação apropriados. Misturas diastereoméricas, por exemplo, podem ser separadas em seus diastereômeros individuais por meio de cristalização fracionada, cromatografia, distribuição de solvente, e procedimentos simila- res. Essa separação pode acontecer no nível de um composto de partida ou no próprio composto de fórmula I. Os Enantiômeros podem ser separados 10 através da formação de sais diastereoméricos, por exemplo, pela formação de sal com um ácido quiral enantiômero- puro, ou por meio de cromatografia, por exemplo, por HPLC, usando substratos cromatográficos com Iigantes quirais.
Síntese
Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados usando o
esquema genérico a seguir:
acoplando, por exemplo,
'r aminação redutiva
Similarmente, para os compostos de fórmula (II),o esquema de reação acima também se aplica: acoplando, por exemplo, aminacão redutiva
Uma síntese mais específica é dada no esquema de reação a-
baixo:
EtOOCCllTEA, NaBH4, DCM
(CO)2CI2, DMSO1 TEA, DCM
hqX)
NaBH(OAc)3
DCE
A redução do ácido (a) para o álcool correspondente (b) pode ser feita usando métodos-padrão, por exemplo, redução de boro-hidreto de sódio do anidrido misto ativado, ou usando complexo de borano-THF.
A oxidação do álcool para o aldeído correspondente (c) é tipica- mente realizada por um procedimento de oxidação do tipo Swern usando cloreto de oxalila e DMSO. O aldeído depois é submetido a aminações redutivas com ami- nas secundárias cíclicas (piperidinas ou pirrolidinas). Condições-padrão para aminação redutiva podem ser ser aplicadas, por exemplo, triacetoxiboro- hidreto de sódio.
Os produtos protegidos N-BOC- resultantes (d) são desprotegi-
dos usando, por exemplo, condições acídicas. Quaisquer sais podem ser formados, tipicamente HCI, HBr, fosfato ou sais de ácidos orgânicos, por exemplo, oxalato, maleato, fumarato, succinato, acetato ou trifluoroacetato, etc.
Os racematos podem ser separados usando métodos-padrão
(cromatografia, sais diastereoméricos ou através de derivatização diastereo- tópica) como escrito aqui no presente.
Exemplo 1:
a) terc-butil éster de ácido [(R)-3-Hidróxi-1-(2,4,5-triflúor-benzil)-propil]- carbâmico
JL^
NaBH4, DCM, NEt3 63%
A uma solução de ácido (R)-3-terc-Butoxicarbonilamino-4-(2,4,5- triflúor-fenil)-butírico (2,5g, 7,5 mmols) em diclorometano (DCM) foram adi- cionados trietilamina (1,1 ml) e cloroformiato de etila (0,78ml, 8,2 mmols) a 0°C, a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos, filtra- 20 da e adicionada a uma solução de boro-hidrato de sódio (424mg, 11,2 mmols) em água (3,5ml) a 0°C. A mistura da reação é agitada durante 30 minutos, depois aquecida até a temperatura ambiente (2 horas agitando), depois acidificada com HCI a 1M até o pH 3 e extraída com acetato de etila. Depois de uma pequena cromatografia (FIashmaster) terc-butil éster de áci- 25 do [(R)-3-Hidróxi-1-(2,4,5-triflúor-benzil)-propil]-carbâmico, (1,5 g, 62 % de rendimento) foi obtido como um pó esbranquiçado.
Espectros:
MS (pos): 320 (M+1), 264 (Μ+1-tBu)
1H-RMN (de-DMSO): 1,26 (s, 9H, tBu); 1,54 (m, 2H, CH7-CH7OH): 2,51 and 2,65-2,84 (m, 2Η, CH2-benzílico); 3,39 (m, 2H, CH2-OH); 3,71 (m, 1H, CH-N); 4,39 (m, 1H, OH); 6,67 (d, 1H, NH); 7,28 (m, 1H, HC-orto aromático); 7,44 (m, 1H, HC-meta aromático).
b) terc-butil éster de ácido [(R)-3-Oxo-1-(2,4,5-triflúor-benzil)-propil]- carbâmico
(C0)2CI2, DMSO, TEA, DCM, 80 %
A uma solução de cloreto de oxalila (0,674ml, 7,06 mmols) em DCM (15ml) foi adicionado DMSO (0,67ml, 9,4 mmols) em gotas a -78°C. Depois de 15 minutos o álcool terc-butil éster de ácido [(R)-3-Hidróxi-1- (2,4,5-triflúor-benzil)-propil]-carbamico, (1,5g, 4,7 mmols) foi adicionado. De- 10 pois de 45 minutos a -78°C de trietilamina (3,27ml, 23,5 mmols) foi adiciona- da, depois agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A reação foi resfria- da com água, extraída com DCM, lavada com NaHS04 aquoso e soluções de NaHCO3. As camadas orgânicas foram secas e evaporadas. A cromato- grafia instantânea em sílica-gel (hexano-AcOEt, 6:4) resultou em terc-butil 15 éster de ácido [(R)-3-Oxo-1-(2,4,5-triflúor-benzil)-propil]-carbâmico (1,2g, rendimento: 80%) como um sólido amarelado.
Espectros:
MS (neg): 316 (M-1)
1H-RMN (d6-DMSO): 1,26 (s, 9H, tBu); 2,50-2,53 e 2,54-2,63 (m, 2H, CHr CHO); 2,54-2,63 e 2,70-2,94 (m, 2H, CH2-benzílico); 4,16 (m, 1H, CH-N); 6,89 (d, 1H, NH); 7,31 (m, 1H, HC-orto aromático); 7,47 (m, 1H, HC-meta aromático); 9,56 (s, 1H, CHO).
c) terc-butil éster de ácido [(R)-3-(3-fenil-piperidin-1 -il)-1 -(2,4,5-triflúor- benzil)-propil]-carbâmico
NaBH(OAc)3
DCE
25
Ao terc-butil éster de ácido [(R)-3-oxo-1-(2,4,5-triflúor-benzil)- propilj-carbâmico (0,6g, 1,89 mmol) e 3-fenil-piperidina (458mg, 2,84 mmols) comercial em dicloroetileno (7,5 ml) foi adicionado triacetoxiboro-hidrato de sódio (1,06g, 4,75 mmols) e agitado por 16 horas à temperatura ambiente. Elaboração pela extração com acetato de etila e água. As camadas orgâni- 5 cas foram secas e evaporadas, e o produto purificado por cromatografia rá- pida em sílica-gel (DCM). O Terc-butil éster de ácido [(R)-3-(3-fenil-piperidin- 1-il)-1-(2,4,5-triflúor-benzil)-propil]-carbâmico (0,77g, 1,66 mmol, 88%) foi obtido como um sólido branco.
Espectros:
MS (pos): 463 (M+1)
1H-RMN (d6-DMSO): 1,25 (s, 9H, tBu); 1,33-1,46 (m, 1H, CH2-piperidina); 1,46-1,56 (m, 1H, CH2-piperidina); 1,58 (m, 2H, N(BOC)-ChbCH2- N(piperidina)); 1,64-1,72 (m, 1H, CH2-piperidina); 1,74-1,82 (m, 1H, CH2- piperidina); 1,83-1,97 (m, 2H, CH2-piperidina); 2,29 (m, 2H, 15 CH7N(PiPeridina)): 2,50-2,55 (m, 1H, CH2-benzílico); 2,66 (m, 1H, CH- piperidina-fenil); 2,72-2,78 (m, 1H, CH2-benzílico); 2,77-2,85 (m, 2H, CH2- piperidina); 3,64 (m, 1H, CH-NHBOC): 6,73 (d, 1H, NH-BOC); 7,07-7,37 (m, 6H, prótons aromáticos em fenila e HC-orto em flúor aromático); 7,44 (m, 1H, HC-meta de flúor aromático)).
d) (R)-3-(3-Fenil-piperidin-1 -il)-1 -(2,4,5-triflúor-benzil)-propilamina
Terc-butil éster de ácido [(R)-3-(3-Fenil-piperidin-1 -il)-1 -(2,4,5-triflúor-benzil)- propil]-carbâmico (0,77g, 1,66 mmol) foi dissolvido em dioxano (5ml), e du- rante 5 horas tratado com 4M de ácido clorídrico aquoso (5ml). A evapora- ção dos solventes deu diretamente o sal diidroclorídrico de (R)-3-(3-Fenil- 25 piperidin-1-il)-1-(2,4,5-triflúor-benzil)-propilamina (730 mg, 1,66 mmol, 99%) e é Iiofilizado como um pó branco.
Espectros:
MS (pos): 363 (M+1) 10
15
1H-RMN (d6-DMSO): (com um sal de HCI) 1,64-1,72 (m, 1H, CH2-piperidina); 1,85-1,91 (m, 1H, CH2-piperidina); 1,91-2,02 (m, 2H, CH2-piperidina); 2,02- 2,11 (m, 2H, NH-CH7CH7-N(PiDeridina)): 2,88-2,94 (m, 2H, CH2-benzílico); 2,93-2,97 (m, 1H, CH2-piperidina); 3,00-3,11 e 3,16-3,46 (m, 2H, CH2- piperidina); 3,16-3,23 (m, 1H, CH-piperidina, benzílico); 3,23-3,31 (m, 2H, CH7N(Diperidina)): 3,47-3,50 (m, 1H, CH2-piperidina); 3,59 (m, 1H, CH-NH2): 7,26-7,27 (m, 2H, fenils (orto)); 7,26-7,29 (m, 1H, fenil(para)); 7,36 (m, 2H, fenil(meta));
7,56 (m, 1H, HC-meta flúor-aromático); 7,66 (m, 1H, HC-orto flúor- aromático); 8,36 (s br, 1H, NH3); 10,76 (s br, 1H, NH-piperidina).
Formação da Biblioteca
Usando a reação anteriormente descrita aqui no presente, os derivados a seguir podem ser preparados por:
1. Aminação redutiva de aldeído protegido N-Boc (i)
2. Desproteção para render os produtos finais, ver, por exemplo,
(ü)
F
°-f +
20
1) DIPEA, NaBH(OZc)3, DCE, 17h, Temperatura Ambiente
ΠΝ C|H --
2) HCI a 4 M em dioxano, 2h, Temperatura Ambiente
A reação pode ser realizada como disposição paralela e os pro- dutos podem ser isolados como sais, por exemplo, sais de dicloridrato.
A tabela a seguir representa uma biblioteca de compostos feitos pelo(s) método(s) mencionado(s) acima:
Número Nome do Fórmula PM base MS HPLC HPLC do Composto Empírica livre [M+] PUREZA retenção Composto 1 (R)-3-(3- C21H25F3 362,44 363 99% 1,30 min Fenil- N2 piperidin- 1-il)-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina Número Nome do Fórmula PM base MS HPLC HPLC do Composto Empírica livre [M+] PUREZA retenção Composto 2 (R)-3-[3- C22H27F3 392,47 393 99% 1,22 min (4-Metóxi- N2O fenil)- piperidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 3 (R)-3-[3- C22H27F 3 392,47 393 99% 1,19 min (3-Metóxi- N2O fenil)- piperidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 4 (R)-3-[3- CO 392,47 393 99% 1,25 min (2-Metóxi- LL fenil)- CM piperidin- ■ÇiO 1-Ü3-1- CM CM (2,4,5- O Z triflúor- benzil)- propila- mina (R)-1- CO 430,44 431 99% 1,41 min (2,4,5- LL Triflúor- X benzil)-3- CM [3-(4- CM CM triflúorme- O Z til-fenil)- piperidin- 1-il]- propila- mina 6 (R)-I- C22H24Fe 430,44 431 99% 1,30 min (2,4,5- N2 Triflúor- benzil)-3- [3-(3- triflúorme- til-fenil)- piperidin- 1-il]- Número Nome do Fórmula PM base MS HPLC HPLC do Composto Empírica livre [M+] PUREZA retenção Composto propila- mina 7 (R)-I- C22H24F6 430,44 431 99% 1,28 min (2,4,5- N2 Triflúor- benzil)-3- [3-(2- triflúorme- til-fenil)- piperidin- 1-il]- propila- mina 8 (R)-3-(3- C22H27F3 376,47 377 99% 1,26 min p-Tolil- N2 piperidin- 1-il)-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 9 (R)-3-(3- CO 376,47 377 99% 1,24 min m-Tolil- LL piperidin- t"- 1-il)-1- CM (2,4,5- I triflúor- CM benzil)- CM CM propila- O Z mina (R)-3-(3- C22H27F 3 376,47 377 99% 1,14 min 0-Tolil- N2 piperidin- 1-il)-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 11 (R)-3-[3- LL 380,43 381 99% 1,15 min (4-Flúor- CM fenil)- I piperidin- CN CM 1-il]-1- O Z (2,4,5- triflúor- benzil)- Número Nome do Fórmula PM base MS HPLC HPLC do Composto Empírica livre [M+] PUREZA retenção Composto propila- mina 12 (R)-3-[3- C21H24F4 380,43 381 99% 1,21 min (3-Fluoro- N2 fenil)- piperidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 13 (R)-3-[3- C21H24F4 380,43 381 99% 1,56 min (2-Fluoro- N2 fenil)- piperidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 14 (R)-3-(3- C20H23F3 348,41 349 99% 1,16 min Fenil- N2 pirrolidin- 1-il)-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina (R)-3-[3- C2oH22CIF 382,86 383 99% 1,24 min (3-Cloro- 3N2 fenil)- pirrolidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 16 (R)-3-[3- C2oH22CIF 382,86 383 99% 1,21 min (2-Cloro- 3N2 fenil)- pirrolidin- 1-il]-1- (2,4,5- Número Nome do Fórmula PM base MS HPLC HPLC do Composto Empírica livre [M+] PUREZA retenção Composto triflúor- benzil)- propila- mina 17 (R)-3-[3- CO 378,44 379 99% 1,16 min (4-Metóxi- LL fenil)- IO pirrolidin- CM 1-il]-1- Csl CsJ (2,4,5- O Z triflúor- benzil)- propila- mina 18 (R)-3-[3- C21H25F3 378,44 379 99% 1,18 min (3-Metóxi- N2O fenil)- pirrolidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 19 (R)-3-[3- C21H25F3 378,44 379 99% 1,19 min (2-Metóxi- N2O fenil)- pirrolidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina (R)-1- C2i H22Fg 416,41 417 99% 1,29 min (2,4,5- N2 Triflúor- benzil)-3- [3-(4- triflúorme- til-fenil)- pirrolidin- 1-il]- propila- mina 21 (R)-3-[3- LL 366,41 367 99% 1,19 min (4-Fluoro- CJ fenil)- CM pirrolidin- X 1-il]-1- O CM CM O Z Número Nome do Fórmula PM base MS HPLC HPLC do Composto Empírica livre [M+] PUREZA retenção Composto (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 22 (R)-3-[3- C20H22F4 366,41 367 99% 1,19 min (3-Fluoro- N2 fenil)- pirrolidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 23 (R)-3-[3- C2oH22F4 366,41 367 99% 1,17 min (2-Fluoro- N2 fenil)- pirrolidin- 1-il]-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 24 (R)-3- C15H21F3 286,34 287 >90% 0,62 min Piperidin- N2 por RMN 1-ÍI-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina (R)-3-(3- C-|6H23F3 300,37 301 99% 0,87 min Metil- N2 piperidin- 1-il)-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 26 (R)-3-(3- C17H25F3 330,4 331 99% 0,76 min Metoxi- N2O metil- piperidin- 1-il)-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- Número Nome do Fórmula PM base MS HPLC HPLC do Composto Empírica livre [M+] PUREZA retenção Composto propila- mina 27 (R)-3-(3- CO 406,45 407 99% 1,21 min Ben- Ll zo[1,3]dio IO xol-5-il- CM piperidin- -r- CM 1-il)-1- CM CM (2,4,5- O Z triflúor- benzil)- propila- mina 28 (R)-3- C14H19F3 272,32 273 >90% 0,51 min Pirrolidin- N2 por RMN 1-ÍI-1- (2,4,5- triflúor- benzil)- propila- mina 29 R)-3-[(R)- LL 366,41 367 99% 1,20 min 3-(4- CM Fluoro- CM fenil)- X pirrolidin- O 1-il]-1- CM CSI (2,4,5- O Z triflúor- benzil)- propila- mina Relatório descritivo do sistema HPLC-MS:
Sistema cromatográfico Agilent 1100 LC com detecção de Mi- cromass ZMD MS. Um gradiente binário composto de A (água contendo 5 % de acetonitrila e 0,05% de ácido trifluoracético) e B (acetonitrila contendo 5 0,045% de ácido trifluoracético) é usado como uma fase móvel em uma co- luna de Waters X TerraTM C-18 (30 x 3 mm, 2,5 mm de tamanho de partícu- la) como uma fase estacionária.
O perfil de eluição a seguir é aplicado: um gradiente linear de 1,5 minuto em uma taxa de fluxo de 0,6 ml/min de 10% de B a 95% de B, segui- do por uma eluição isocrática de 0,5 minuto em uma taxa de fluxo a 0,7 ml/min de 95% de B, seguido por uma eluição isocrática de 0,5 minuto em uma taxa a fluxo de 0,8 ml/min de 95% de B1 seguida por um gradiente linear de 0,2 minuto a uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min de 95% de B a 10% de B, 5 seguida por uma eluição isocrática de 0,2 minuto a uma taxa de fluxo de 0,7 ml/min de 10% de B.
Teste Biológico
Para a varredura do composto, o ensaio empregado mede a ati- vidade de DPP-4 recombinante de ser humano para clivar o substrato fluo- 10 rogênico sintético (H-Ala-Pro)2-Rh110. A reação é executada em placas de 384 poços. Soluções do composto em um tampão de ensaio são pré- incubadas com o DPP-4 recombinante de ser humano e a reação é iniciada pela adição do substrato. O produto da reação é quantificado pela medição da intensidade de fluorescência usando a leitora Tecan Ultraplate. Para cada 15 concentração de composto testado, o percentual de inibição é calculado.
Para determinar os valores de IC50 e/ou % de inibição, o ensaio é realizado à temperatura ambiente em placas de 384- poços usando uma leitora de placas TECAN Ultra. O volume do ensaio total é 30 μΙ. Os compos- tos de teste são dissolvidos em 90 % (volume/volume) de DMSO/água e di- 20 luídos em água contendo 0,05 % (peso/volme) de CHAPS até 3 vezes a concentração de ensaio desejada. Para o ensaio, 10 μΙ de água/CHAPS (± composto de teste) são adicionados por poço, seguidos pela adição de solução de 10 μΙ hDPP4 (diluída com 1,5x tampão de ensaio, isto é, 37,5 mM de Tris/HCI, pH 7,4, 210 mM de NaCI1 15 mM de KCI1 e 0,05 % 25 (peso/volume) CHAPS). As concentrações do ensaio final são 10 pM por hDPP4 de acordo com as concentrações de enzima determinadas pelo mé- todo de Bradford. Depois de 1 hora de pré-incubação à temperatura ambien- te, a reação é iniciada pela adição de 10 μΙ de solução de substrato (o subs- trato dilui em 1,5x tampão de ensaio, a concentração do substrato final é 30 10 μΜ). O efeito do composto sobre a atividade enzimática é obtido a partir das curvas de progressão linear e determinado a partir de duas leituras, a primeira tirada diretamente depois da adição de substrato (t = 0 min) e a se- gunda depois de 1 hora (t = 60 min). A constante de inibição aparente, IC5o, é calculada a partir do gráfico de percentagem de inibição versus, concen- tração do inibidor usando um software de análise de regressão não-linear (XLfit, Versus 4.0; ID Business Solução Ltd., Guildford, Surrey, UK).
Número do % Inhib a Número do % Inhib Composto 10 uM Composto 10 uM 1 99,9 16 99,5 2 99,5 17 98,4 3 97,9 18 99,2 4 98,9 19 99,2 99,3 20 99,1 6 98,9 21 99,6 7 98,3 22 99,6 8 99,6 23 99,5 9 99,7 24 99,3 99,4 25 98,6 11 99,6 26 99,5 12 99,7 27 99,7 14 99,6 28 99,1 99,3 29 99,4 Usos
A presente invenção é dirigida para o uso dos compostos descri- tos aqui no presente como inibidores de serinas proteases, incluindo dipepti- dil peptidases, tais como dipeptidil peptidase-IV e dipeptidil peptidase-ll, para a prevenção, demora da progressão ou tratamento de doenças de seres humanos em que as serinas peptidases estão envolvidas.
Em particular, a presente invenção é dirigida para o uso dos compostos descritos aqui no presente como inibidores da atividade da enzi- ma de dipeptidil peptidase-IV. Esses compostos podem ser úteis em doen- ças de ser humano incluindo, mas não estando limitadas, a doenças autoi- 15 munes tais como esclerose múltipla, distúrbios neurológicos, demência, do- enças neurodegenerativas, distúrbios de humor, outras condições psiquiátri- cas, diabetes, em particular diabetes tipo II, e condições relacionadas, artrite, obesidade, osteoporose e condições de tolerância à glicose comprometida.
A enzima DPP-IV existe na forma solúvel circulando nos fluidos do corpo (sangue e fluido cérebro-espinhal) e como uma proteína de super- fície de célula (chamada marcador de ativação da célula T ou CD26) e tem 5 sido implicada em uma ampla gama de funções biológicas. A DPP-IV pode clivar um número de imunorreguladores, endócrinos, e neuropeptídeos. Isto tem sugerido um papel potencial para esta peptidase em uma variedade de processos doentios em seres humanos ou outras espécies.
Os efeitos dos inibidores de DPP-IV podem incluir inibição direta da atividade enzimática de DPP-IV que tem uma conseqüência para prevenir a clivagem de seus substratos tais neuropeptídeos e efeitos indiretos através do bloqueio da ativação dos linfócitos T que expressam CD26/DPP-IV.
Dessa maneira, os compostos da presente invenção são úteis para a prevenção ou tratamento de doenças, distúrbios e condições associ- adas a serinas proteases, tais como DPP, por exemplo.
Os compostos da presente invenção são úteis para tratar distúr- bios tais como:
Doenças do sistema nervoso (NS) e autoimunes não-NS, distúr- bios imunológicos e/ou doenças inflamatórias, tais como esclerose múltipla, doença do intestino inflamatório e artrite reumatóide, doença de Graves, ti- róide e Hashimoto, transplante.
Distúrbios neurodegenerativos e neurológicos, tais como de- mência, distúrbios cognitivos tais como comprometimento da cognição e/ou aprendizagem, condições de memória comprometida a curto ou a longo pra- 25 zo, e condições de aprendizagem comprometidas, outras doenças do siste- ma nervoso caracterizadas pela resistência à insulina do cérebro, utilização de glicose anormal do cérebro e/ou metabolismo e/ou pelas mudanças no nível dos substratos de polipeptídeos de enzimas DPP-IV e/ou DPP-II. E- xemplos adicionais são doenças neurodegenerativas crônicas, incluindo Mal 30 de Alzheimer1 Mal de Parkinson, doença de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, e doenças neurodegenerativas agudas, tais como acidente vas- cular cerebral e lesões da medula espinhal. Doenças psiquiátricas, tais como ansiedade, depressão, esqui- zofrenia, outros distúrbios do humor, e outras doenças do sistema nervoso em que DPP-II e/ou DPP-4/CD26 estão implicados e/ou em que mudanças nos níveis de substratos dessas enzimas, incluindo neuropeptídeos, hormô- nios podem ocorrer.
Diabetes incluindo a diabetes Tipo Il (em que um número de ini- bidores de DPP-IV mostraram efeitos benéficos em modelos animais de dia- betes e em estudos clínicos em pacientes com diabetes) e condições meta- bólicas e outras ligadas direta ou indiretamente a diabetes incluindo hipergli- cemia, baixa tolerância à glicose, resistência à insulina, obesidade, distúr- bios de lipídeos, dislipidemia, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoles- terolemia, baixos níveis de HDL, altos níveis de LDL, aterosclerose e suas seqüelas, restenose vascular, síndrome de intestino irritável, doença de in- testino inflamatório, incluindo doença de Crohn1S e colite ulcerativa, outras condições inflamatórias, pancreatite, obesidade, neuropatias, distúrbios neu- rológicos, doenças neurodegenerativas, doenças psiquiátricas, retinopatia, nefropatia, Síndrome X, hiperandrogenismo ovariano (síndrome ovariana policística) e outros distúrbios em que a resistência à insulina é um compo- nente e/ou substratos endogenosos de enzimas de DPP-IV e/ou DPP-II são degradados.
Outras Indicações
- Hipertrofia Prostática Benigna
- Motilidade do esperma/contracepção masculina
- Gengivite
- Osteoporose: receptores de GIP estão presentes em osteoblastos.
- Dor
- Asma
- Obesidade
- Deficiência do Hormônio do Crescimento - Lesão intestinal
- Infecção por HIV ou AIDS
- Hematopoiese - Invasão e Metástase de Tumor
- Distúrbios da pele
- Inflamação neurogênica
- Insuficiência cardíaca - Aterosclerose
- Hipertensão
Os compostos do tema são úteis em um método de inibição da enzima de dipeptidil peptidase-IV em um paciente tal como um mamífero com necessidade de tal inibição compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto.
A presente invenção é ainda dirigida a um método para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade da enzima dipeptidil peptidase-IV em seres humanos e animais, compreendendo combinar um composto da pre- sente invenção com um veículo ou diluente farmacêutico.
A presente invenção também se refere às composições que
compreendem um composto de fórmula (I).
O termo "composição", como usado aqui no presente, é destina- do a abranger um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, como também qualquer produto que resulta, 20 direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. Tal termo em relação à composição farmacêuti- ca, destina-se a abranger um produto compreendendo o(s) ingrediente(s) ativo(s), e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que compõem o veículo, como tam- bém qualquer produto que resulta, direta ou indiretamente, da combinação, 25 compleição ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes.
Dessa maneira, as composições farmacêuticas da presente in- venção abrangem qualquer composição feita pela mistura de um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. Por "far- maceuticamente aceitável" se quer dizer que o veículo, diluente ou excipien- te deve ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não pre- judiciais ao recipiente do mesmo.
Os agentes ativos da invenção podem ser administrados por qualquer via convencional, em particular enteralmente, preferivelmente oral- mente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteral- 5 mente, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis.
Os compostos da invenção podem também ser combinados com "preparações combinadas" de outros fármacos. Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com admi- nistração sistêmica ou local de um ou mais agentes adicionais. Tais agentes 10 incluem fármacos antipsicóticos atípicos tais como clozapina, olanzapina, risperidona, fármacos antipsicóticos típicos tais como haloperidol, Fármacos Antiepiléticos, nootrópicos, imunossupressores, fatores de crescimento, con- servantes, fatores do aumento de permeabilidade das paredes dos ventrícu- los, mitógenos da célula-tronco, fatores de sobrevivência, agentes preventi- 15 vos da linhagem glial, agentes antiapoptóticos, medicações anti-estresse, neuroprotetores, e antipirogênicos e outros fármacos apropriados para: o tratamento de Distúrbios Neurológicos, distúrbios de atenção e afetivos, o tratamento de distúrbios neurológicos/psiquiáticos, o tratamento de distúr- bios oculares, em particular miopia, apropriados para o tratamento da dor, 20 especialmente dor neuropática, o tratamento da demência, tratamento de lesões cerebrais agudas, agentes antidiabéticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antiobesidade ou reguladores do apetite, agentes anti-hipertensivos, agentes de aumento do HDL, moduladores de absorção de colesterol, aná- logos e miméticos de Apo-Al, inibidores de trombina, inibidores de aldoste- 25 rona, inibidores de agregação de plaquetas, estrogênio, testosterona, modu- ladores de receptor de estrogênio seletivos, moduladores de receptor de an- drogênio seletivo, agentes quimioterápicos, e moduladores de receptores 5- HT3OU 5-HT4.
O termo "uma preparação combinada", como usado aqui no pre- sente define especialmente um "kit de peças" no sentido de que o primeiro e o segundo ingredientes ativos como definido acima podem ser dosados in- dependentemente, ou pelo uso de combinações fixas diferentes com quanti- dades de ingredientes distintas, isto é, simultaneamente ou em pontos de tempo diferentes. As partes do kit de partes podem então, por exemplo, ser administradas simultaneamente ou escalonadas cronologicamente, isto é, em pontos de tempo diferentes e com igual ou diferentes intervalos de tempo para qualquer parte do kit de peças. Muito preferivelmente, os intervalos de tempo são escolhidos de tal forma que o efeito sobre a doença tratada em uso combinado das peças seja maior do que o efeito que seria obtido pelo uso de somente qualquer um dos ingredientes ativos. A proporção das quan- tidades totais do ingrediente ativo 1 para o ingrediente ativo 2 a ser adminis- trado na preparação combinada pode ser variada, por exemplo, a fim de a- tender as necessidades de uma subpopulação de pacientes a ser tratada, ou as necessidades do paciente único cujas necessidades diferentes podem ser devido à idade, ao sexo, ao peso corporal, etc. dos pacientes. Preferivelmen- te, existe pelo menos um efeito benéfico, por exemplo, uma intensificação mútua do efeito dos primeiro e segundo ingredientes ativos, em particular um sinergismo, por exemplo, um efeito mais do que aditivo, efeitos vantajosos adicionais, menos efeitos colaterais, um efeito terapêutico combinado em uma dosagem não eficaz de um ou ambos, o primeiro e o segundo ingredi- entes ativos, e especialmente um forte sinergismo dos primeiro e segundo ingredientes ativos.
Será compreendido que na discussão de métodos, as referên- cias aos ingredientes ativos destinam-se também a incluir os sais farmaceu- ticamente aceitáveis. Se esses ingredientes ativos têm, por exemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição de ácido. Os 25 sais de adição de ácido correspondentes podem também ser formados ten- do, se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os ingredientes ativos tendo um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem também formar sais com bases. O ingrediente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode também ser usado na forma de um hidrato ou incluir outros 30 solventes usados para cristalização.
Em particular, uma quantidade terapeuticamente eficaz de cada um dos ingredientes ativos da combinação pode ser administrada simultane- amente ou seqüencialmente e em qualquer ordem, e os componentes po- dem ser administrados separadamente ou como uma combinação fixa. Por exemplo, o método de tratamento de doenças de acordo com a invenção pode compreender (i) administração do primeiro ingrediente ativo em forma 5 livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e (ii) administração do segundo ingrediente ativo em forma livre ou de sal farmaceuticamente aceitável e, simultaneamente ou seqüencialmente em qualquer ordem, em quantidades juntas terapeuticamente eficazes, preferivelmente em quantidades sinergisti- camente eficazes, por exemplo, em dosagens diárias correspondentes às 10 quantidades descritas aqui no presente. Os ingredientes ativos individuais da combinação podem ser administrados separadamente em horas diferentes durante o curso da terapia ou concorrentemente divididos ou em formas de combinação única. Além do mais, o termo administrar também abrange o uso de um profármaco de um ingrediente ativo que converte in vivo para o 15 ingrediente ativo. A invenção do momento é, portanto, para ser compreendi- da como abrangendo todos esses regimes de tratamento simultâneo ou al- ternativo e o termo "administrar" deve ser interpretado dessa maneira.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po- dem ser preparadas de uma maneira conhecida per se e são aqueles apro- 20 priadas para administração enteral, tal como oral ou retal, e parenteral para mamíferos (animais de sangue quente), incluindo o homem, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um ingrediente farmacologicamente ativo, sozinho ou em combinação com um ou mais veí- culos farmaceuticamente aceitáveis, especialmente apropriados para aplica- 25 ção enteral ou parenteral. A via de administração preferida das formas de dosagem da presente invenção é oralmente.
A nova composição farmacêutica contém, por exemplo, de cerca de 10% a cerca de 100%, preferivelmente de cerca de 20% a cerca de 60%, dos ingrediente ativos. Preparações farmacêuticas para a terapia de combi- 30 nação para administração enteral ou parenteral são, por exemplo, aquelas formas de dosagem unitária, tais como comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos, cápsulas ou supositórios, e além disso ampolas. Se não indi- cado de outra maneira, estas são preparadas de uma maneira conhecida per se, por exemplo, por meio de processos convencionais de mixagem, granu- lação, revestimento de açúcar, dissolução ou liofilização. Estará evidente que o conteúdo da unidade do ingrediente ativo ou ingredientes contidos em 5 uma dose individual de cada forma de dosagem não necessita em si consti- tuir uma quantidade eficaz uma vez que a quantidade eficaz necessária pos- sa ser alcançada pela administração de uma pluralidade de unidades de do- sagem.
Na preparação de composições para forma de dosagem oral, 10 qualquer um dos meios farmacêuticos usuais pode ser empregado, tal como, por exemplo, água, glicóis, óleos ou alcoóis; ou veículos tais como amidos, açúcares, celulose microcristalina, diluentes, agentes granulantes, lubrifican- tes, aglutinantes, agentes desintegrantes e similares no caso de prepara- ções sólidas orais tais como, por exemplo, pós, cápsulas e comprimidos. 15 Devido a sua facilidade de administração, comprimidos e cápsulas represen- tam a forma de unidade de dosagem oral mais vantajosa, caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são obviamente empregados.

Claims (14)

1. Composto de fórmula (I) <formula>formula see original document page 31</formula> (I). em que m é 0,1,2,3,4 ou 5; p é 0 ou 1; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi; cicloalquila; T é selecionado de arila opcionalmente substituída, alquila opcionalmente substituída, hidrogênio, halogênio, alcóxi, haloalquilóxi, COO-alquila, arilóxi; e sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos; com a exceção de metil éster de ácido 1-(3-amino-4-fenil-butil)-pirrolidina-2- carboxílico.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que T é arila substituída.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou2, em que p é 1.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer reivindica- ção anterior, tendo a fórmula (II) <formula>formula see original document page31</formula> em que nem são cada um independentemente 0,1,2,3,4 ou 5; p é 0 ou 1; cada R1 é independentemente selecionado de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi; cicloalquila; e cada R2 é independentemente selecionado de halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, haloalquilóxi, COO-alquila, arilóxi; em que n é 2 ou mais, dois R2 substituintes podem juntos formar um anel de 5 ou 6 elementos; e sais farmaceuticamente aceitáveis e N-óxidos dos mesmos.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 tendo a fórmula (III) <formula>formula see original document page 32</formula> em que A é selecionado de <formula>formula see original document page 32</formula> <formula>formula see original document page 33</formula>
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer reivindica- ção anterior, em que R1 é halogênio.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer reivindica- ção anterior, em que m é 3.
8. Uso de um composto de fórmula (I) de acordo com qualquer reivindicação anterior, ou metil éster de ácido 1-(3-amino-4-fenil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico como um produto farmacêutico.
9. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou metil éster de ácido 1-(3-amino-4-fenil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico e um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
10. Combinação farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou metil éster de ácido 1-(3-amino-4-fenil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico e um ou mais coagentes, por exemplo, um segundo agente de fármaco.
11. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, ou metil éster de ácido 1-(3-amino-4- fenil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico na fabricação de um medicamento para tratar um distúrbio de serina protease.
12. Uso de acordo com a reivindicação 11, em que o distúrbio é um distúrbio relacionado a DPP.
13. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 7, ou metil éster de ácido 1-(3-amino-4- fenil-butil)-pirrolidina-2-carboxílico na fabricação de um medicamento para tratar doenças autoimunes, distúrbios imunológicos, doenças inflamatórias, distúrbios neurodegenerativos e neurológicos, doenças Psiquiátricas, Diabe- tes, Dor ou um distúrbio da pele.
14. Método para modular uma doença relacionada à serina pro- tease em um sujeito, compreendendo administrar uma composição que compreende um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou metil éster de ácido 1-(3-amino-4-fenil-butil)- pirrolidina-2-carboxílico em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012063085A2 (en) * 2010-11-11 2012-05-18 Redx Pharma Limited Drug derivatives
CN102485718B (zh) * 2010-12-03 2014-03-26 浙江海翔药业股份有限公司 西他列汀的中间体及其制备方法
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
MX347209B (es) 2011-12-08 2017-04-19 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh La sal de bromhidrato de pridopidina.
CN104470585A (zh) 2012-04-04 2015-03-25 爱华克斯国际有限公司 用于联合疗法的药物组合物
WO2014064215A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) TPL2 KINASE INHIBITORS FOR PREVENTING OR TREATING DIABETES AND FOR PROMOTING β-CELL SURVIVAL
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
ES2805743T3 (es) 2015-03-24 2021-02-15 Inst Nat Sante Rech Med Método y composición farmacéutica para uso en el tratamiento de la diabetes
CN116042683B (zh) * 2023-01-10 2024-04-19 山西医科大学 一种重组旋毛虫丝氨酸蛋白酶抑制剂的制备方法及其应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1401821A4 (en) * 2001-06-12 2006-05-31 Sk Corp NOVEL ANALOGUES OF PHENYLALKYL DIAMINE AND AMIDE
ES2257555T3 (es) * 2001-06-20 2006-08-01 MERCK &amp; CO., INC. Inhibidores de dipeptidilpeptidasa para el tratamiento de la diabetes.
EP1702916A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-20 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) GmbH DPP-IV inhibitors
WO2007015805A1 (en) * 2005-07-20 2007-02-08 Eli Lilly And Company 1-amino linked compounds

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