BRPI0806483A2 - derivados de espiropiperidina como antagonistas de nk-3 - Google Patents
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Abstract
DERIVADOS DE ESPIROPIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NK-3. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I em que R^ 1^é hidrogênio ou alquila inferior; R^ 2^é alquila inferior, hidroxialquila inferior ou -(CHR^ 5^)~ x~-A; R^ 5^é hidrogênio, alquila inferior ou hidroxialquila inferior, ou é heteroarila opcionaimente substituida por alquila inferior; A é cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cujos anéis são opcionalmente substituidos um ou mais R^ 6^, em que R^ 6^ é alquila inferior, alcóxi inferior, alquilsulfonila inferior, ciano, halogênio, alquila inferior substituida por halogênio ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituida por alquila inferior ou é cicloalquila opcionaimente substituida por alquila inferior; x é O,1,2 ou 3; ou R^ 1^, R^ 2^podem formar juntamente com o átomo de N heterociclila ou heteroarila, cujos anéis são opcionaimente substituidos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila inferior, alcóxi inferior, alquilsulfonila inferior, halogênio, cicloalquila, benzila ou arila; R^ 3^ é hidrogênio ou halogênio; R^ 4^ é hidrogênio ou alquila inferior; R^ 7^ é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; m é 1ou 2; quando m é 2, R^ 3^ pode ser o mesmo ou não;n é 1ou 2; o é 1ou 2; quando o é 2, R^ 7^ pode ser o mesmo ou não; ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo. Descobriu-se que os presentes compostos são antagonistas de receptor de NK-3 altamente potenciais para o tratamento de depressão, dor, psicose, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD).
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESPIROPIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE NK-3"
A presente invenção refere-se a um composto de fórmula I
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em que
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é alquila inferior, hidroxialquila inferior ou -(CHR5)x-A;
R5 é hidrogênio, alquila inferior ou hidroxialquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior;
A é cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cujos anéis são op- cionalmente substituídos um ou mais R61 em que R6 é alquila inferior, alcóxi inferior, alquilsulfonila inferior, ciano, halogênio, alquila inferior substituída por halogênio ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior ou é cicloalquila opcionalmente substituída por alquila inferior;
χ é 0,1, 2 ou 3;
ou R1, R2 podem formar juntamente com o átomo de N heterociclila ou heteroarila, cujos anéis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila infe- rior, alcóxi inferior, alquilsulfonila inferior, halogênio, cicloalquila, ben- zila ou arila;
R3 é hidrogênio ou halogênio;
R4 é hidrogênio ou alquila inferior;
R7 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior;
m é 1 ou 2; quando m é 2, R3 pode ser o mesmo ou não;
η é 1 ou 2; o é 1 ou 2; quando o é 2, R7 pode ser o mesmo ou não;
ou a um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado do mesmo.
A invenção inclui todas as formas estereoisoméricas, incluindo diastereoisômeros e enantiômeros individuais do composto de fórmula (I) bem como misturas racêmicas e não-racêmicas dos mesmos.
Descobriu-se que os presentes compostos são antagonistas de receptor de NK-3 altamente potenciais para o tratamento de depressão, dor, psicose, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hiperati- vidade por déficit de atenção (ADHD).
Além disso, uma boa atividade dos presentes compostos de fórmula I para os receptores de NK-1 e NK-2 foi também descoberta.
As três principais taquicininas mamíferas, substância P (SP), neurocinina A (NKA) e neurocinina B (NKB) pertencem à família de neuro- peptídeos compartilhando a seqüência de pentapeptídeo de terminal COOH comum de Phe-X-GIy-Leu-Met-NH2. Como neurotransmissores estes peptí- deos exercem sua atividade biológica por meio três receptores de neurocini- na (NK) distintos denominados como NK-1, NK-2 e NK-3. SP liga-se prefe- rencialmente ao receptor de NK-1, NKA ao NK-2 e NKB ao receptor e NK-3.
O receptor de NK-3 é caracterizado por uma expressão predo- minante em CNS e seu envolvimento na modulação do sistema monoami- nárgico central foi mostrado. Estas propriedades tornam o receptor de NK-3 um alvo potencial para distúrbios do sistema nervoso central tais como ansi- edade, depressão, distúrbios bipolares, mal de Parkinson, esquizofrenia e dor (Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488).
Os receptores de neurocinina 3 são expressos no cérebro e es- trategicamente localizados juntamente com NKB1 isto é, seu substrato natu- ral, em séries de reação noradrenérgicas e dopaminárgicas. Realmente, a administração de CNS de senctídeo, um agonista de peptídeo de receptores de NK-3, aumenta noradrenaline e dopamina em áreas do cérebro tal como o córtex prefrontal. Os receptores de NK-3 são menos abundantes em séries de reação sorotonérgicas, não obstante, a administração intracerebroventri- cuiar de senctídeo elicia manifestações comportamentais de estimulação serotonérgicas, tal como passo da pata traseira, que se tornam bloqueados por depauperamento de serotonina (Stoessl e outro, 1989, Neurosci. Letters, 1987, 80(3), 321-6).
Desse modo, a ativação de receptores de NK-3 estimula siste- mas noradrenérgicos, dopaminárgicos e serotonérgicos, isto é, aqueles que estão criticamente envolvidos nos efeitos antidepressantes e ansiolíticos de SSRI's (inibidores de recaptação de serotonina) e SNRI's (inibidores de re- captação de noradrenalina de serotonina (Millan e outro, Psyehopharmaeo- ogy 14 (2000), 114-138). Realmente, preliminarmente estudos de camun- dongos sugerem que a administração intraperitoneal do agonista de NK-3 aminosenctídeo exibe efeitos semelhantes a antidepressantes no teste de natação forçada (Panocka e outro, Peptides, 2001, 22(7), 1037-42), e que a administração intracerebroventricular de senctídeo exibe efeitos semelhan- tes ao ansiolítico no labirinto positivo elevado (Ribeiro e De Lima, Neurosci Letters, 1998, 258(3), 155-8).
Além disso, por que o dano cognitivo pode ser um elemento im- portante destas doenças (Knapp e outro, Br J Psyehiatry, 2002, 18, 19-23), é de grande interesse que o senctídeo, após sua administração local na área de corpos celulares colinérgicos (área septal) estimule a acetilcolina no hipo- campo. Realmente, o senctídeo melhora o dano induzido por escopolamina em um teste de cognição (Kameyama e outro, Methods Find Exp Clin Phar- macol., 1998, 20(7), 555-60).
Em conclusão, com base em dados bioquímicos e comporta- mentais, a ativação de receptores de NK-3 é esperada induzir a efeitos se- melhantes a antidepressantes e ansiolíticos, e além disso, melhorar possí- veis déficits cognitivos para o tratamento de ansiedade, depressão, distúr- bios bipolares, mal de Parkinson, esquizofrenia e dor. Objetos da presente invenção são novos compostos de fórmula
I, sua fabricação, medicamentos com base em um composto de acordo com a invenção e sua produção, bem como o uso de compostos de fórmula I no controle ou prevenção de enfermidaes tais como depressão, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar, distúrbio de hiperatividade por déficit de aten- ção, distúrbios relacionados ao estresse, distúrbios psicóticos tais como es- quizofrenia, doenças neurológicas tais como mal de Parkinson, distúrbios neurodegenerativos e tais como doença de Alzheimer, epilepsia, hemicrânia, hipertensão, distúrbios de abuso de substância e metabólicos tais como dis- túrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, disli- pidemia, distúrbios consumo de energia e assimilação, distúrbios e malfun- ção de homeostase de temperatura, distúrbios do sono e ritmo circadiano, e distúrbios cardiovasculares.
As indicações preferidas usando os compostos da presente in- venção são depressão, psicose, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD).
As seguintes definições dos termos gerais usados na presente descrição aplicam-se independente de se os termos em questão aparecem sozinhos ou em combinação.
Como aqui usado, o termo "alquila inferior" denota um grupo al- quila de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 8 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, n-butila, i-butila, t-butila e simi- lares. Grupos alquila inferior preferidos são grupos com 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "hidroxialquila inferior" denota um grupo alquila como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por hidroxila. Grupos hidroxialquila inferiores preferidos são grupos com 1 a 4 átomos de carbono e tendo uma hidroxila.
O termo "alquila inferior substituída por halogênio" denota um grupo alquila como definido acima, em que pelo menos um átomo de hidro- gênio é substituído por halogênio, por exemplo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CF2CF3 e similares. Grupos alquila inferior substituída por halogênio preferidos são grupos tendo 1 a 4 átomos de car- bono.
O termo "alcóxi inferior" denota um grupo em que o resíduo al- quila é como definido acima e o qual é ligado por meio de um átomo de oxi- gênio, por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, n-butóxi, i-butóxi, 2- butóxi, t-butóxi e similares. Grupos alcóxi preferidos são grupos com 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "alcóxi inferior substituído por halogênio" denota um grupo em que o resíduo alquila é como definido acima "alquila inferior substi- tuída por halogênio" e o qual é ligado por meio um átomo de oxigênio. Gru- pos alcóxi inferior substituído por halogênio preferidos são grupos tendo 1 a 4 átomos de carbono.
O termo "halogênio" denota cloro, iodo, flúor e bromo.
O termo "cicloalquila" denota um anel de carbono saturado con- tendo de 3 a 7 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ci- clopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, e similares.
O termo "arila" denota um radical de hidrocarboneto aromático cíclico consistindo em um ou mais anéis fundidos contendo 6 a 14 átomos de carbono nos quais pelo menos um anel é de natureza aromática, por e- xemplo, fenila, benzila, naftila ou indanila. O preferido é o grupo fenila.
O termo "heteroarila" denota um radical de hidrocarboneto aro- mático cíclico consistindo em um ou mais anéis fundidos contendo 3 a 14 átomos de anel, preferivelmente contendo 5 a 10 átomos de anel, nos quais pelo menos um anel é de natureza aromática, e que contém pelo menos um heteroátomo, selecionado de Ν, O ou S, por exemplo, di-hidroisoquinolinila, pirazinila, pirazolila, piridinila, piridila, pyrimidila, oxadiazolila, triazolila, tetra- zolila, tiazolila, tiadiazolila, tienila, furila ou imidazolila. O grupo heteroarila preferido é di-hidroisoquinolinila, furila, pirazolila, piridinila, tiadiazolila, tienila ou imidazolila.
O termo "heterociclo" denota anel não-aromático ou um sistema de anel contendo 3 a 14 átomos de anel, preferivelmente contendo 5-6 áto- mos de anel, em que pelo menos um átomo no anel é Ν, O ou S, por exem- pio, pirrol-1-ila, piperidin-1-ila, piperazin-1-ila, morfolin-4-ila, tiomorfolin-4-ila, 1-oxo-tiomorfolin-4-ila ou 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ila. O grupo heterociclo pre- ferido é piperizin-1-ila ou morfolin-4-ila. O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos e orgânicos, tais como ácido hidroclóri- co, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Os seguintes grupos de compostos de fórmula (I) são preferidos:
- Um composto onde um de R1 ou R2 é alquila inferior. Os se- guintes compostos referem-se a este grupo.
Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espiroíS.I-benzoxazina^^^piperidinl-V-iObutanamida;
N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1H-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1H-espiroIS.I-benzoxazina^^-piperidin]-1-il-N-metilbutanamida;
N-(3-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^.^-piperidinJ-l^iO-N^-metilbenzilJbutanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-ilJ-N-metilbutanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1 '-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espirotSJ-benzoxazina^^'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanam ) N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4)4,-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinl-V-iO-N-metil-N^-feniletiObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinl-V-ilJ-N-metil-N-^-ítrifluorometiObenzil] butanami- da;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1MI)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor^-oxo-l^-di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinl-l-iO-N- metilbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-fiúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-dÍ-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metil-N-tS-ítrifluorometiObenzil] butanami- da;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotSJ-benzoxazina^^^iperidinJ-l-iO-N-metil-N^-feniletiObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-11H- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^-piperidinj-l-ilJ-N-metil-N^-morfolin^-ilbenzil) buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil) butana- mida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-VH-espiro^.l-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-l-metil^-oxo-l^-di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidin]-!'- il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-l Ή- esp!ro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4- metilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'Ή-espiro [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometi)benzil] buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinj-V-iO-N-metilpentanamida;
2-(3J4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil] pentana- mida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil] pentana- mida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metil-N^-metilbenziOpentanamida;
(2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-
20 l^-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinj-V-iO-N- metilbutanamida;
(2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida.
- Um composto onde um de R1 ou R2 representa -(CHR5)x-A1
onde A é arila ou heteroarila e X é 1. Os seguintes compostos referem-se a este grupo.
Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iObutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1H-espiroP.I-benzoxazina^.^-piperidinJ-V-iObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-A.A-piperidinl-l-iO-N-KS-metil^-furiOmetillbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iObutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4)4'-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(3-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofSJ-benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N^-metilbenziObutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro [SJ-benzoxazina^^^iperidinJ-V-iO-N-^metilsulfoniObenzilJbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina^^-piperidinl-l '-il)-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metilbutanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-metilberizil)butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1 ,2-di-hidro-1^espiro[3J-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1 '-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida;
N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1 ^-di-hidro-VH-espiroP.I-benzoxazina^^'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-ilJ-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-2-oxo- 1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina^^-piperidi^-l-ilJ-N-metil-N-K-ítrifluorometiObenzil] butanami- da;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4^,-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbenzil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espiro^.l-benzoxazina^^-piperidinJ-l-il^N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'iperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'piperidinl-V-ilJ-N-tS-ítrifluorometóxiJbenzilJbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidinj-l '-il)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil] butanami- da;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- - 20 hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'piperidinj-V-iO-N^-metoxibenziObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'piperidinJ-V-iO-N-tS-ítrifluorometiObenziObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'piperidinJ-V-iO-N-^-íl^^-tiadiazol^-iObenzillbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- l^-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina-4,4'piperidinJ-l-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)- 4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1H-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidin^V-iO-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- 2-ΟΧΟ-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'- il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^-piperidinJ-V-i^-N-metil-N-^trifluorometiObenzil] buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [SJ-benzoxazina^^^piperidinJ-l-ilJ-N-^-ÍIH-pirazol-l-ilJbenziljbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^-piperidinl-V-il^N-metil-N^-morfolin^-ilbenzil) buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil) butana- mida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-l^-di-hidro-VH-espiro^.l-benzoxazina^^-piperidinl-l-iO-N- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-1-metil^-oxo-l^-di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina4,4piperidinJ-l'- il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[3-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinl-V-iO-N-metil-N-ÍS- (trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-ilJ-N^-metoxibenziObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^^piperidinl-r-ilJ-N-fS-ítrifluorometiObenzi^butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N-^-ÍI^.S-tiadiazol^-iObenzil] buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-l Ή-espiro [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-V-iObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-rH-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[(3-metil-2-tienil)metil]pentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]pentanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-metilpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil] pentana- mida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diciorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)pentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]pentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina4,4-piperidinj-1'-ilN-metilpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)pentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-^-ítrifluorometiObenzinpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-θ5ρίΓθ[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil)pentanamida;
Cloridrato de (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[(1 S)-1 - feniletil]butanamida;
(2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida;
(2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida.
- Um composto em que ou R1, R2 podem formar juntamente com o átomo de N heterociclila ou heteroarila, cujos anéis são substituídos por
um ou mais halogênios. Os seguintes compostos referem-se a este grupo.
1'-[3-(3,4-dÍclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 4-oxobutil]-6-flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;
1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- 1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.
- Um composto em que R3 é halogênio. Mais preferivelmente, um composto em que R3 é cloro e m é 2. Os seguintes compostos referem- se a este grupo.
Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espirotS.I-benzoxazina-4,4'-piperidin]-l-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4-piperidin]-1-il-N-[5-metil-2-furi)metiljbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro [S.I-benzoxazina^^^piperidinj-l-iO-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espiroíS.I-benzoxazina-4-piperidinJ-l-iO-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-
1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-11H- espiro[3,1 -benzoxazina-4-piperidinj-l '-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina-4-piperidinJ-V-iObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1MI)-N-[4-(metilsulfonil)benzil]butanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirolS.I-benzoxazina-4-piperidin]-il-butanamida;
1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 4-oxobutil]-6-flúor-1 -metilespiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espiroIS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1-il)-N-metilbutanamida;
1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- l-metilespirotS.I-benzoxazina-4,4'piperidin-2(1H)-ona;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1-il)-N-metilbutanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metil-N^-feniletiObutanarnida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinJ-l-iO-N-^-ítrifluorometóxiJbenzi^butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-2-oxo- l^-di-hidro-VH-espirop.l-benzoxazina^^^piperidinl-f-iObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-metil-N-^-ítrifluorometiObenzil] butanami- da;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metilbütanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinj-V-ilJ-N-metil-N^-metilbenziObutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1-il)-N-[3-ítrifluorometóxObenzi^butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina^^^piperidinJ-V-ilJ-N-metil-N-tS-ítrifluorometiObenzil] butanami- 5 da;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metoxibenzÍl)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-οχο- 1,2-di-hidro-l 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)- 4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1H-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-r-iO-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4-iperidin]-1'-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[2- (trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- 2-οχο-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il) butanami- da;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil] buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iO-N-^-ÍIH-pirazol-l-iObenzilJbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 ,-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbenzíl) buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1 -benzoxazina-4,4'-pipendin]-1 '-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil) butana- mida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazína-4,4,-piperidin]-1,- il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metil·N-(4-metilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^-piperidinj-l-iO-N-fS-ítrifluorometóxiJbenziljbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3,1-benzoxazina^^^piperidinl-l^iO-N-metil-N-lS-ítrifluorometiObenzil] buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-ilJbutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3J-benzoxazina-4^'-piperidin]-1'-il)-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil] buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-espiro [3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-[(3-metil-2-tienil)metil]pentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]pentanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N-metilpentanamida;
2-(3,4-díclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinJ-V-ilJ-N-metil-N-^-ítrifluorometiObenzil] pentana- mida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espiroIS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-ilJpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N-metil-N-fS-ítrifluorometil) ben- zil]pentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espiroP.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-ilJpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinl-V-ilJ-N-^-ítrifluorometiObenzillpentanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil)pentanamida;
Cloridrato de (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1H-espiro[[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[(1S)-1-feniletil]buta- namida;
(2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1H-espiro[[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida;
(2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida.
- Um composto, em que R4 é alquila inferior. Os seguintes com- postos referem-se a este grupo.
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- -espiro[[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbenzil)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4- (metilsulfonil)benzil]butanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1H-1H-espiro[[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-butanamida;
1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 4-oxobutil]-6-flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1H-1H-espiro[[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- 1-metilespirotS.1-benzoxazina-4,4-piperidin^lHJ-ona;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-l^espiro^^-benzoxazina4,4-piperidin^
N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-[(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina- 4,4,-piperidin]-1'-il)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiroISJ-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metil-N^-feniletiObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[2- (trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- 2-oxo-l ,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiroíS.I-benzoxazina^^^piperidinj-l-iO-N-^-ÍIH-pirazol-l- il)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidin^l-iO-N-metil-N^-morfolin^- ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-piridin-4- ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1 ^-di-hidro-VH-espiro^.l-benzoxazina4,4piperidinl-l-ilJ-N- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'- il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-11H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil) butana- mida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3- (trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iO-N-metil-N-IS- trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazína^^-piperidinl-V-iO-N^-metoxibenziObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro^.l-benzoxazina^^^piperidinl-r-iO-N-fS-ítrifluorometiObenzil] buta- namida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N-^I^.S-tiadiazol^-iObenzil] butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1MI)-N-[4-
30 (trifluorometóxi)benzil]butanamida;
N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iObutanamida; (2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida;
(2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1 -di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N- metilbutanamida.
- Um composto, em que η é 1. Os seguintes compostos referem- se a este grupo.
Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina-4-piperidinJ-l-iObutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'IH-espiro[3,1- benzoxazina-4-piperidinJ-V-iO-N-Kõ-metil^-furiOmetiljbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina-4-piperidinl-l-ilJbutanamida;
N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinl-l-il-N-metilbutanamida;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(3-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-(4-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4-piperidin]-1'-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4- (metilsulfonil)benzil]butanamida;
N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida;
1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- 4-oxobutil]-6-flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;
2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiroíSJ-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N^-metilbenziObutanamida;
N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-
di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
1,-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- 1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona;
N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; 4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-
piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]butanamida
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4)4'- piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamid
N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida;
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4>4,- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metil-N^-feniletiObutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 "H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-i!)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor^-oxo-l^-di-hidro-VH-espiroíS.I-benzoxazina^^^piperidinj-V-ilVN- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 Ή-β5ρΪΓθ[3 J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N-tS-ítrifluorometóxObenziljbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1)2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-(4-metoxibenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-^trifluorometiObenzinbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-rH-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N-^-ÍI.Z.S-tiadiazol^-iObenzillbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinl-l-iO-N-^-ítrifluorometóxObenzilJbutanamida;
N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida;
N-[(4-clorofenil)(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4-diclorofenil)- 4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1 ,2<li-hidro-1^espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)butanamida;
N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinj-V-iO-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[2- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- 2-OXO-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '- il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3 J-benzoxazina^^-piperidinl-l '-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-^-ÍIH-pirazol-l- il)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiroIS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metil-N^-morfolin^- ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metil-N^-piridin^- ilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1 ^-di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N- metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-1-metil-2-oxo-1 ^-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l'- il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-11H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4- metilbenzil)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1MI)-N-[3- (trifluorometóxi)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidin^V-iO-N-metil-N-fS- (trifluorometil)benzil]butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazína-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'^ipendin]-1'-il)-N-(4-metoxibenzil)butanarnida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^.^-piperidinl-y-i^-N-^-ÍI^.S-tiadiazol^- il)benzil]butanamida;
2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-11H- espirotS.I-benzoxazinapiperidinl-1-10-N-^- trifluorometóxi)benzil]butanamida;
N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida;
Cloridrato de (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[(1 S)-1 - feniletil]butanamida;
(2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N- metilbutanamida;
(2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida.
A preparação de compostos de fórmula I da presente invenção pode ser realizada em rotinas sintéticas seqüenciais ou convergentes. Sínte- ses dos compostos da invenção são mostradas no seguinte esquema. A ex- periência requerida para realizar a reação e purificação dos produtos resul- tantes é conhecida por aqueles versados na técnica. Os substituintes e índi- ces usados na seguinte descrição dos processos têm a significância dada aqui acima, a menos que indicado ao contrário.
Em mais detalhes, os compostos de fórmula I podem, ser prepa- rados pelos métodos mencionados abaixo, pelos métodos mencionados nos Exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de reação individuais são mostradas para uma pessoa versada na técnica. A seqüência de reação não está limitada àquela mostrada no Es- quema 1, entretanto, dependendo dos materiais de partida e sua reatividade respectiva a seqüência de etapas de reação pode ser livremente alterada. Materiais de partida são ou comercialmente disponíveis ou podem ser prepa- rados por métodos análogos aos métodos mencionados abaixo, pelos méto- dos descritos nas referências citadas na descrição ou nos Exemplos, ou por métodos conhecidos na técnica.
Os presentes compostos de fórmula I e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados por métodos, conhecidos na técni- ca, por exemplo, pelo processo descrito abaixo, cujo processo compreende reagir um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que os substituintes têm os mesmos significados descritos anteriormen- te, sob condições de acoplamento aos derivados de espiropiperidina de fór- mula <formula>formula see original document page 32</formula>
e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmaceuti- camente aceitável.
Esquema 1
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No Esquema 1 acima, R1, R2, R3, R4, η e m têm os mesmos sig- nificados descritos anteriormente.
a) Derivados de éster de ácido fenilacético II são comercialmen- te disponíveis ou podem ser acessados pelos métodos descritos na literatu- ra. Reação de derivados de éster II com haletos de alquila protegida por hi- dróxi (ou comercialmente disponível ou sinteticamente acessível pelos mé- todos conhecidos na técnica) sob condições básicas induz em clivagem do grupo de proteção de hidroxila à lactonas III como descrito na literatura (para condições de reação descritas na literatura que afetam tais reações, veja, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functio- nai Group Preparations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova lorque, NY. 1999). Entretanto, é conveniente reagir derivado de éster II com 2-(2-bromoetóxi) tetra-hidro-2-H-pirano (comercialmente disponível na presença de uma base e um solvente. Não existe nenhuma restrição particu- lar sobre a natueza do solvente a ser empregado, contanto que ele não te- nha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. E- xemplos de solventes adequados incluem, dimetilformamida (DMF), tetra- hidrofurano (THF) e similares. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode ser igualmente empregada aqui. Exemplos de tais bases incluem NaH e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a in- venção. É conveniente realizar a reação com aquecimento da temperatura ambiente até o refluxo.
O tempo requerido para a reação pode também variar ampla- mente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura de rea- ção e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a diver- sos dias geralmente será suficiente para produzir o intermediário protegido por hidróxi que pode ser submetido à clivagem acídica do grupo de proteção na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha ne- nhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos para solventes adequados incluem dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofura- no (THF) e similares. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natu- reza do ácido usado neste estágio, e qualquer ácido comumente usado nes- te tipo de reação pode ser igualmente empregado aqui. Exemplos de tal áci- do incluem HCI e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a inven- ção. É conveniente realizar a reação com aquecimento da temperatura am- biente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a di- versos dias geralmente será suficiente para produzir derivados de Iactona III. b) Derivado de Iactona Ill pode convenientemente ser transferido para o derivado de éster respectivo IV por uma seqüência de reação de duas etapas. Qualquer seqüência sintética comumente usada é aplicável, entre- tanto, descobrimos que é conveniente abrir o derivado de Iactona Ill com HBr na presença de um ácido. Qualquer ácido comumente usado que em combinação com HBr afeta uma tal reação pode ser usado. Exemplos de tais ácidos incluem ácido acético e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. É conveniente realizar a reação com aquecimento da tem- peratura ambiente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode tam- bém variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a diversos dias geralmente será suficiente para produzir o deri- vado de ácido intermediariamnte construído que é submetido às condições de esterificação. Procedimentos comuns são descritos na literatura, entre- tanto, descobrimos ser conveniente transformar o ácido intermediariamente construído no respectivo derivado de éster IV por reação com SOCI2 em me- tanol. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a tem- peratura de reação precisa não é crítica para a invenção. É conveniente rea- lizar a reação com aquecimento da temperatura ambiente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependen- do de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a diversos dias geralmen- te será suficiente para produzir derivado de éster IV.
c) Transformação de derivado de éster IV com derivados de es- piropiperidina V (acesso sintético descrito na literatura: veja, por exemplo, Journal de Medicinal Chemistry (1983), 26(5), 657-61) para acessar deriva- dos de espiropiperidina Vl pode ser realizado por qualquer procedimento comumente usado. Entretanto, descobrimos ser conveniente reagir derivado de éster IV com derivados de espiropiperidina V na presença de um solvente e uma base. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adver- so sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos para solventes ade- quados incluem dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF) e similares. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode ser igualmente empregada aqui. Exemplos de tais bases incluem DIPEA1 NEt3 e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. É con- veniente realizar a reação com aquecimento da temperatura ambiente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a diversos dias geralmente será suficiente para produzir derivado de espiropiperidina VI.
d) Transformação de derivado de espiropiperidina Vl nos deriva- dos de amina finais I pode ser feita de acordo com procedimentos descritos na literatura. Entretanto, descobrimos ser conveniente empregar uma se- qüência de reação de duas etapas na qual a funcionalidade do éster em Vl é clivada sob condições básicas aquosas e a funcionalidade de ácido liberada Vlll ou um sal dos mesmos
[R3, R4, η, o e m têm os mesmos significados descritos anteriormente] convertido com as respectivas aminas IX
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em que R1 e R2 têm os mesmos significados descritos anteriormente, sob condições de acoplamento e aos derivados de espiropiperidina I. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza da base aquosa a ser empregada, contanto que ela não tenha nenhum efeito adverso sobre a rea- ção ou os reagentes envolvidos e que ela possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos de bases aquosas adequadas inclu- em NaOH1 LiOH e similares. Qualquer cossolvente comumente usado pode ser empregado. Exemplos incluem THF e similares. O acoplamento de áci- dos carboxílicos com aminas é amplamente descrito na literatura e os pro- cedimentos são conhecidos por aqueles na técnica (para condições de rea- ção descritas na literatura que afetam tais reações veja, por exemplo: Com- prehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Prepara- tions, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY. 1999). O ácido intermediariamente construído Vlll pode convenientmente ser transformado na respectia amida I por meio de acoplamento com uma amina IX (ambos comercialmente disponível ou acessível por métodos descritos nas referências ou por métodos conhecidos na técnica; como apropriado) empregando o uso de reagentes de acoplamento. Por exemplo, reagentes de acoplamento como Ν,Ν'-carbonildiimidazol (CDI), Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbo- diimida (DCC), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (ED- Cl), hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]piridínio-3-óxido (HATU), 1-hidróxi-1,2,3-benzotriazol (HOBT), tetrafluoro- borato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametilurônio (TBTU) e similares podem igualmente bem ser empregados para realizar tal transformação. Descobrimos ser conveniente realizar a reação em um solvente como dime- tilformamida (DMF) e na presença de uma base. Não existe nenhuma restri- ção particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envol- vidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma exten- são. Exemplos para solventes adequados incluem: DMF1 diclorometano (DCM), dioxano, THF, e similares. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode ser igualmente empregada aqui. Exemplos de tais bases incluem trietilamina e di-isopropiletilamina, e similares. A rea- ção pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. Descobrimos ser conveniente realizar a reação com aquecimento da temperatura ambiente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependen- do de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a diversos dias geralmen- te será suficiente para produzir derivados de espiropiperidina I.
e) Reação de derivados de éster Il com aldeídos de bromo alqui- Ia protegidos (ou comercialmente disponível ou sinteticamente acessível por métodos conhecidos na técnica) sob condições básicas induzem a derivados de aldeído Vll como descrito analogamente na literatura (para condições de reação descritas na literatura que afetam tais reações veja, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Pre- parations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiiey & Sons, Nova Iorque, NY. 1999). Entretanto, é conveniente reagir derivado de éster Il com o res- pectivo aldeído de bromo alquila protegido (comercialmente disponível ou acessível por métodos conhecidos) na presença de uma base e um solven- te. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos para solventes adequados in- cluem dimetilformamida (DMF), tetra-hidrofurano (THF) e similares. Não e- xiste nenhuma restrição particular sobre a natureza da base usada neste estágio, e qualquer base comumente usada neste tipo de reação pode ser igualmente empregada aqui. Exemplos de tais bases incluem NaH e simila- res. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a tempe- ratura de reação precisa não é crítica para a invenção. É conveniente reali- zar a reação com aquecimento da temperatura ambiente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependen- do de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a diversos dias geralmen- te será suficiente para produzir o intermediário protegido de aldeído que po- de ser submetido à clivagem acídica do grupo de proteção na presença de um solvente. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser empregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adver- so sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos para solventes ade- quados incluem tetra-hidrofurano (THF) e similares. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza do ácido usado neste estágio, e qual- quer ácido comumente usado neste tipo de reação pode ser igualmente em- pregado aqui. Exemplos de tal ácido incluem HCI e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. É conveniente realizar a reação com aquecimento da temperatura ambiente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a temperatura de reação e a natureza dos reagentes. Entre- tanto, um período de 0,5 hora a diversos dias geralmente será suficiente pa- ra produzir derivados de aldeído VII.
f) Aminações redutivas são amplamente descritas na literatura (para condições de reação descritas na literatura que afetam tais reações veja, por exemplo: Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functionai Group Preparations, 2a Edição, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nova Iorque, NY. 1999). Entretanto, descobrimos ser conveniente transformar derivado de aldeído Vll com derivados de espiropiperidina V (Journal de Medicinal Chemistry (1983), 26(5), 657-61) sob condições redu- tivas na presença de um solvente para fornecer derivados de éster VI. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza do solvente a ser em- pregado, contanto que ele não tenha nenhum efeito adverso sobre a reação ou os reagentes envolvidos e que ele possa dissolver os reagentes, pelo menos em alguma extensão. Exemplos para solventes adequados incluem tetra-hidrofurano (THF) e similares. Não existe nenhuma restrição particular sobre a natureza do agente de redução usado neste estágio, e qualquer a- gente de redução comumente usado neste tipo de reação pode ser igual- mente empregado aqui. Exemplos de tais agentes de redução incluem tria- cetoxiboroidreto de sódio e similares. A reação pode ocorrer em uma ampla faixa de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica para a invenção. É conveniente realizar a reação com aquecimento da temperatu- ra ambiente até o refluxo. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente a tempera- tura de reação e a natureza dos reagentes. Entretanto, um período de 0,5 hora a diversos dias geralmente será suficiente para produzir derivado de éster VI.
A formação de sal é realizada em temperatura ambiente de a- cordo com métodos que são por si só conhecidos e que são familiares a qualquer pessoa versada na técnica. Não apenas sais com ácidos inorgâni- cos, porém também sais com ácidos orgânicos são considerados. Cloridra- tos, hidrobrometos, sulfatos, nitratos, citratos, acetatos, maleatos, sucinatos, metan-sulfonatos, p-toluenossulfonatos e similares são exemplos de tais sais.
Como mencionado anteriormente, os compostos de fórmula I e seus sais de adição farmaceuticamente utilizáveis possuem propriedades farmacológicas valiosas. Descobriu-se que os compostos da presente inven- ção são moduladores positivos alostéricos de receptores de neurocinina 3 (NK-3). Os compostos foram investigados de acordo com os testes mencio- nados a seguir.
Procedimento Experimental
Os compostos foram investigados de acordo com os testes mencionados a seguir.
Ensaio de ligação de competição de [3HISRI42801
Experimento de ligação de receptor hNK3 foi realizado usando [3H]SR142801 (Catálogo n° TRK1035, atividade específica: 74,0 Ci/mmols, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK) e membrana isolada de células HEK293 transitoriamente expressando receptor de NK3 humana recombinante. Após descongelamento, os homogeneizados de membrana foram centrifugados a 48.000 X g durante 10 minutos a 4°C, as péletes foram ressuspensas no tampão de ligação de 50 mM de Tris-HCI, 4 mM de MnCI2, 1 DM de fosforamidon, 0,1% de BSA em pH 7,4 em uma con- centração de ensaio final de 5 Dg proteína/cavidade. Para experimentos de inibição, as membranas foram incubadas com [3H]SR142801 em uma con- centração igual ao valor K0 de radioligante e 10 concentrações do composto inibidor (0,0003-10 μΜ) (em um volume de reação total de 500 μΙ) durante 75 minutos em temperatura ambiente (TA). Ao final da incubação, membranas foram filtradas em unitfilter (microplaca branca de 96 cavidades com filtro GF/C filter ligado, preincubadas 1 hora em 0,3% PEI + 0,3% BSA, Packard BioScience, Meriden, CT) com uma coletora Filtermate 196 (Packard BioSci- ence) e lavadas 4 vezes com 50 mM de Tris-HCI gelados, tampão de pH 7,4. Ligação não específica foi medida na presença de 10 DM de SB222200 para ambos os ligantes. A radioatividade no filtro foi contada (5 minutos) em uma registradora de cintilação de microplaca Packard Top-count com correção de saciamento após a adição de 45 μΙ de microscint 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Suíça) e agitando durante 1 hora. As curvas de inibição foram ajus- tadas de acordo com a equação Hill: y = 100/(1 +(x/IC5o)nH), onde nH = fator de declive usando o software Excel-fit4 (Microsoft). Os valores de IC50 foram derivados da curva de inibição e os valores de constante de afinidade (Ki) foram calculados usando a equação Cheng-Prussoff Ki = IC5o/(1+[L]/Kd) on- de [L] é a concentração de radioligante e Kd é sua constante de dissociação no receptor, derivada da isoterma de saturação. Todos os experimentos fo- ram realizados em duplicada e a média D erro padrão (SEM) dos valores de Ki individuais foi calculada.
Alguns resultados de compostos preferidos com uma boa afini- dade de receptor de hNK-3 foram mostrados na seguinte tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table> <table>table see original document page 42</column></row><table> <table>table see original document page 43</column></row><table> <table>table see original document page 44</column></row><table> <table>table see original document page 45</column></row><table> <table>table see original document page 46</column></row><table> <table>table see original document page 47</column></row><table>
Além disso, como acima indicado, os ccompostos da presente invenção têm também boas atividades para os receptores de NK-1 e NK-2. Alguns exemplos de tal atividade são dados na Tabela 2:
Tabela 2
<table>table see original document page 47</column></row><table> <table>table see original document page 48</column></row><table>
Os compostos de fórmula (I) bem como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações far- macêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, entretan- to, também ser realizada retalmente, por exemplo, na forma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções de injeção.
Os compostos de fórmula (I) e seus sais de adição de ácido far- maceuticamente utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgâ- nicos ou orgânicos, farmaceuticamente inertes, para a produção de compri- midos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Lacto- se, amido de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou seus sais etc, podem ser usados como tais excipientes, por exemplo, para com- primidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, etc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose etc. Excipientes adequados para soluções de injeção são, por exem- plo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semilíquidos ou líquidos etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsificantes, adoçantes, colorantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles podem também conter aina outras substâncias terapeuticamente valiosas.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, de fato, ajustada aos requisitos individuais em cada caso particular. Em general, no caso de administração oral uma dosagem diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa de um composto de fórmula geral (I) deve ser apropriada, embo- ra o limite superior acima possa também ser excedido quando necessário.
Exemplo A
Comprimidos da seguinte composição são fabricados da manei- ra usual:
<table>table see original document page 49</column></row><table> A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramen- te misturados em um misturador e em seguida em uma máquina de frag- mentação. A mistura é retornada para o misturador, o talco é adicionado a ela e misturado cuidadosamente. A mistura é carregada por máquina em cápsulas de gelatina dura.
Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são fabricados: mg/sup.
Substância ativa 15
Massa de supositório 1285
Total 1300
A massa de supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço, misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. Logo após, a substância ativa em pó fino é adicionada também e agitada até ter se dispersado com- pletamente. A mistura é vertida em moldes de supositório e tamanho ade- quado, deixada resfriar, os supositórios são então removidos dos moldes e embalados individualmente em papel cera ou folha fina de metal.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- la. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius. Abreviações
DCM = diclorometano; DIPEA = N,/N-di-isopropiletilamina; DMF = N,N-dimetilformamida; HPLC = cromatografia líquida de alto desempenho; MS = espectroscopia de massa; THF = tetra-hidrofurano. Intermediário 1
6-Fluoroespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin1-2(1H)-ona; cloridrato
Uma mistura de 48,96 g (232 mmols) de éster terc-butílico de ácido (4-flúor-fenil)-carbâmico e 300 mL de terc-BuLi (1,7 M em hexano) em 380 mL de THF a -70°C foi agitada durante 50 minutos e posteriormente 2,5 horas a -20°C. 44,3 g (223 mmols) de éster terc-butílico de ácido 4-oxo- piperidina-1 -carboxílico (comercialmente disponível) em 180 ml_ de THF foi adicionado a -70°C e 60 mg de KOtBu a 15°C. A mistura foi agitada em tem- peratura ambiente durante 14 horas. NH4CI aquoso foram adicionados, a fase orgânica foi lavada com NaCI aquoso saturado, e a fase aquosa foi ex- traída com uma mistura de THF e acetato de etila. As fases orgânicas com- binadas foram secadas com Na2SC^ e evaporadas até a secura. O resíduo foi triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado pa- ra produzir 31 g de 6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila (MS (m/e): 335,5 (MH")) que foi usado sem outra purificação na etapa consecutiva. 300 mL de dioxano e 136 mL de HCI a 4N em dioxano foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 18 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com dioxano e éter dietílico e secado em vácuo. 21 g (36%) do composto do título foram produzidos como sólido amarelo-claro. MS (m/e): 237,1 (MH+).
Intermediário 2
6-Flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidinl-2(1H)-ona: cloridrato
<formula>formula see original document page 51</formula>
Uma mistura de 3,67 g (11 mmols) de 6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- 1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidina]-1'-carboxilato de terc-butila, 3,09 g (21,8 mmols) de iodeto de metila (comercialmente disponível) e 5,33 g (16 mmols) de Cs2CO3 em 30 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi vertida sobre gelo/água e extraída com ace- tato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas com Na2S04 e evaporadas até a secura. 40 mL de dioxano e 15 mL de HCI a 4 N em dio- xano foram adicionados e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O precipitado foi filtrado, lavado com éter dietílico e secado em vácuo para produzir 2,5 g (80%) do composto do título como sólido es- branquiçado. MS (m/e): 251,3 (MH+). Exemplo 1
Cloridrato de N-benzíl-2-(3,4-diclorofenin-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin1-1'-il)-N-metilbutanamida
<formula>formula see original document page 52</formula>
a) etapa 1:
3-(3,4-Dicloro-fenil)-di-hidro-furan-2-ona
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura de 30 g (137 mmols) de éster metílico de ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (comercialmente disponível), 6,47 g (151 mmols) de NaH (55%) e 35,8 g (171 mmols) de 2-(2-Bromo-etóxi)-tetra-hidro-pirano em 100 ml_ de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 17 horas. A mistura foi evaporada até a secura e dividida entre água e acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso, secadas com Na2SO4 e evaporadas. O resíduo foi tratado com 400 mL de HCI a 4N em dioxano em 250 mL de metanol e agitado durante 16 horas em tempera- tura ambiente. A mistura foi evaporada até a secura e submetida à cromato- grafia de coluna sobre sílica eluindo com um gradiente formado de acetato de etila e heptano. As frações de produto combinadas foram evaporadas para produzir 18,5 g (58%) do composto do título como óleo amarelo.
b) etapa 2:
Éster metílico de ácido 4-bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-butírico <formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 10,2 g (44 mmols) de 3-(3,4-dicloro-fenil)-di- hidro-furan-2-ona, 55 mL de HBr em ácido acético (33%) em 20 mL de ácido acético foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi vertida sobre gelo/água e extraída com acetato de isopropiletila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso, secadas com Na2SO4 e evaporadas. 26,3 g (221 mmols) de SOCI2 e 200 mL de tolueno foram adicionados e aquecidos para 80°C durante 3 horas. A mistura foi e- vaporada até a secura e 100 mL de metanol foram adicionados e agitados em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi evaporada e submetida à cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com um gradiente formado de acetato de etila e heptano. As frações de produto combinadas foram evaporadas para produzir 12,7 g (88%) do composto do título como óleo marrom-claro. MS (m/e): 335,5 (MH"). c) etapa 3:
2-(3,4-Diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1.2-di-hidro-1'H-espiror3,1-benzoxazina- 4.4'-piperidin1-1'-il)butanoato de metila
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 1,5 g (4,6 mmols) de éster metílico de ácido 4- bromo-2-(3,4-dicloro-fenil)-butírico, 1,38 g (5 mmols) de 6-fluoroespiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinJ^IHJ-ona; cloridrato (intermediário 1) e 1,3 g (10 mmols) de DIPEA em 30 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi evaporada e submetida à cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com um gradiente formado de DCM, metanol e NEt3. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 0,4 g (18%) do composto do título como espuma amarelo-clara. MS (m/e): 481,1
(MH+).
d) etapa 4:
(Intermediário 3)
Ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanoico; cloridrato
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma mistura de 0,38 g (0,79 mmol) de 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6- flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'- il)butanoato de metila, 0,166 g (3,96 mmols) de LiOH H2O em 15 mL de THF e 15 mL de água foram aquecidos até o refluxo durante 2 horas. A mistura foi concentrada e acidificada com HCI aquoso a 4N. O precipitado foi filtrado, secado sob vácuo e usado na etapa consecutiva sem outra purificação. MS (m/e): 467,1 (MH+). e) etapa 5:
Uma mistura de ácido 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanoico; cloridrato, 0,38 g (1,18 mmol) TBTU, 0,61 g (4,7 mmols) de DIPEA e 0,12 g (1 mmol) de N-metilbenzilamina em 30 mL de DMF foi agitada em temperatura ambi- ente durante 16 horas. A mistura foi evaporada e submetida à cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com um gradiente formado de DCM, metanol e NEt3. As frações contendo o produto foram evaporadas, dissolvidas em metanol e tratadas com HCI em metanol. A mistura foi evaporada, dissolvida em metanol, carvão vegetal foi adicionado, filtrada e novamente evaporada e secada para produzir 0,19 g (39%) do composto do título como espuma mar- rom-claro. MS (m/e): 570,3 (MH+).
Exemplo 2 N-benzil-2-(3.4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4.4'-Piperidin1-1'-il)butanamida.
<formula>formula see original document page 55</formula>
a) etapa 1:
éster metílico de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico
<formula>formula see original document page 55</formula>
Uma mistura de 25 g (114 mmols) de éster metílico de ácido (3,4-dicloro-fenil)-acético (comercialmente disponível), 5,7 g (131 mmols) de NaH (55%) e 23,1 g (137 mmols) de dimetilacetal de bromoacetaldeído em 80 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mis- tura foi vertida sobre gelo/água e extraída com acetato de etila. As fases or- gânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso, secadas com Na2SC^ e evaporadas até a secura. O resíduo foi dissolvido em 250 mL de THF e tratado com 300 mL HCI a 1 N em temperatura ambiente durante 20 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso, secadas com Na2SCXt, evaporadas até a secura e submetidas à cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com um gradiente formado de heptano e acetato de etila. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 9,7 g (32%) do composto do título como óleo amarelo-claro. MS (m/e): 260,1/262,2 (MH+). b) etapa 2: 2-(3.4-Diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1.2-di-hidro-1'l-l-espiroí3,1-benzoxazina- 4,4'-piperidinl-1'-il)butanoato de metila
Uma mistura de 6,45 g (24,7 mmols) de éster metílico de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico, 6,42 g (27 mmols) de 6-fluoroespiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona, 7,85 g (47 mmols) de triacetoxiboroi- dreto de sódio e 2,22 g de ácido acético em 200 mL de THF foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. NaaCO3 aquoso e água foram adi- cionados e a mistura foi extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCI aquoso, secadas com Na2SO4 e eva- poradas até a secura. O resíduo foi submetido à cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com um gradiente formado de DCM, metanol e NEt3. As frações contendo o produto foram evaporadas para produzir 10,2 g (86%) do composto do título como espuma amarela esbranquiçada. MS (m/e): 481,1 (MH+).
c) etapa 3:
Ácido 2-(3.4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiror3.1-benzo- xazina-4,4'-piperidin1-1 '-iDbutanoico, cloridrato
Em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 1, etapa 4, o composto do título foi preparado de 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo- 1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanoato de me- tila por meio de saponificação com LiOH H2O e formação de cloridrato com HCI aquoso. MS (m/e): 467,1 (MH+).
d) etapa 4: Em analogia ao procedimento de acoplamento descrito para o Exemplo 1, etapa 5, o composto do título foi preparado de ácido 2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)butanoico, cloridrato e benzilamina (comercialmente disponí- vel) e subsequente subjeção para purificação por HPLC preparativa em fase reversa eluindo com um gradiente formado de acetonitrila, água e NEÍ3. As frações de produto combinadas foram evaporadas para produzir o composto do título como sólido esbranquiçado. MS (m/e): 556,1 (MH+).
Intermediário 4
Ácido 2-(4-fluorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiror3,1-benzoxa- zina-4,4'-piperidin1-1'-il)butanoico, cloridrato
<formula>formula see original document page 57</formula>
a) etapa 1:
Éster metílico de ácido 2-(4-Flúor-fenil)-4-oxo-butírico
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de éster metílico de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico (Exemplo 2, etapa 1), o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido 4-flúor-fenil- acético (comercialmente disponível), e dimetilacetal de bromoacetaldeído e tratamento subsequente com HCI aquoso. MS (m/e): 209,3 (MH-).
b) etapa 2:
2-(4-Fluorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina- 4,4'-Piperidin]-1'-il)butanoato de metila <formula>formula see original document page 58</formula>
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)butanoato de metila (Exemplo 2, etapa 2), o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido 2-(4-Flúor-fenil)-4-oxo-butírico e 6- fluoroespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; cloridrato (intermedi- ário 1). MS (m/e): 431,3 (MH+).
c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 1, etapa 4, o composto do título foi preparado de 2-(4-Fluorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo- 1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanoato de me- tila por meio de saponificação com LiOH H2O e formação de cloridrato com HCI aquoso. MS(m/e): 417,4 (MH+).
Intermediário 5
Ácido 2-(3.4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1.2-di-hidro-1'H-espiror3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin1-1 '-il)butanoico, cloridrato.
<formula>formula see original document page 58</formula>
a) etapa 1:
2-(3,4-Diclorofenil)-4-(1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina- 4.4'-piperidin]-1'-il)butanoato de metila.
<formula>formula see original document page 58</formula> Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-l,2-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina-4,4'pi- peridin]-1'-il)butanoato de metila (Exemplo 2, etapa 2), o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico e 6-flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; cloridrato (intermediário 2). MS (m/e): 495,4 (MH+).
b) etapa 2:
Em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 1, etapa 4, o composto do título foi preparado de 2-(3,4-Diclorofenil)-4-(1-metil-2-oxo- 1>2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanoato de me- tila por meio de saponificação com LiOH H2O e formação de cloridrato com HCI aquoso. MS (m/e): 481,1 (MH+). Intermediário 6
Ácido 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espirof3,1-benzo- xazina-4,4'-piperidin1-1 '-iQpentanoico, cloridrato.
<formula>formula see original document page 59</formula>
a) etapa 1:
Éster metílico de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-5-oxo-pentanoico.
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de éster metílico de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-4-oxo-butírico (Exemplo 2, etapa 1), o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido 3,4-dicloro-fenil- acético (comercialmente disponível), e dimetilacetal de 3-bromopropional- deído e tratamento subsequente com HCI aquoso. MS (m/e): 274,1/276,1 (MH+). b) etapa 2:
2-(3,4-Diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina- 4.4'-piperidin1-1'-il)pentanoato de metila.
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em analogia ao procedimento descrito para a síntese de 2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)butanoato de metila (Exemplo 2, etapa 2), o composto do título foi preparado de éster metílico de ácido 2-(3,4-dicloro-fenil)-5-oxo-pentanoi- co e e-fluoroespirotS.I-benzoxazina^^-piperidin^lHJ-ona; cloridrato (in- termediário 1). MS (m/e): 495,4 (MH+). c) etapa 3:
Em analogia ao procedimento descrito para o Exemplo 1, etapa 4, o composto do título foi preparado de 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo- 1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)pentanoato de metila por meio de saponificação com LiOHH2O e formação de cloridrato com HCI aquoso. MS (m/e): 481,1 (MH+).
Em analogia à síntese de Exemplo 2 mais derivados de 6-flúor- 2-oxo-1 ,2-di-hidro-1^espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidina foram prepara- dos de seus respectivos materiais de partida mencionado na tabela 2. Tabe- la 2 compreende Exemplo 3 a Exemplo 148. Opcionalmente compostos fi- nais podem ser purificados por cromatografia de coluna sobre sílica eluindo com misturas de solvente apropriadas. Opcionalmente compostos finais po- dem ser transferidos para seus respectivos sais por tratamento com ácidos apropriados. Misturas diastereoméricas ou racêmicas podem ser separadas nos seus respectivos diastereoisômero ou enantiômero por técnicas croma- tográficas como apropriado. Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 61</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 62</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 63</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 64</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 65</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 66</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 67</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 68</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 69</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 70</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 71</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 72</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 73</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 74</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 75</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 76</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 77</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 78</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 79</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 80</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 81</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 82</column></row><table> Tabela 2 : continuacao
<table>table see original document page 83</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 84</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 85</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 86</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 87</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 88</column></row><table> Tabela 2:Continuacao
<table>table see original document page 89</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 90</column></row><table> Tabela 2: Continuacao
<table>table see original document page 91</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 92</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 93</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 94</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 95</column></row><table> Tabela 2:
<table>table see original document page 96</column></row><table> <table>table see original document page 0</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 98</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 99</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 100</column></row><table> Tabela 2: Continuacao
<table>table see original document page 101</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 102</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 103</column></row><table> Tabela 2: continuacao Tabela 2
<table>table see original document page 105</column></row><table> Tabela 2:
<table>table see original document page 106</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 107</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 108</column></row><table> <table>table see original document page 109</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 110</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 111</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 112</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 113</column></row><table> Tabela 2: continuacao Tabela 2:
<table>table see original document page 115</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 116</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 117</column></row><table> Tabela 2
<table>table see original document page 118</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 119</column></row><table> <table>table see original document page 120</column></row><table> Tabela 2:
<table>table see original document page 121</column></row><table> Tabela 2: Continuacao
<table>table see original document page 122</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 123</column></row><table> Tabela 2: continuacao Tabela 2:
<table>table see original document page 125</column></row><table> Tabela 2: continuacao
<table>table see original document page 126</column></row><table> <table>table see original document page 127</column></row><table> <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> <table>table see original document page 130</column></row><table> TABELA 2: continuacao
<table>table see original document page 131</column></row><table> Tabela 2: Continuacao
<table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> Exemplo 149
Cloridrato de 2-(3.4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiror3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin1-1'-il)-N-f(1R)-2-hidróxi-1-feniletillbutanamida
Em analogia ao procedimento de acoplamento descrito para o Exemplo 1, etapa 5, o composto do título foi preparado de ácido 2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)butanoico, cloridrato e S-2-amino-2-íenii etanoi (comercialmen- te disponível) e subsequente subjeção para purificação por cromatografia instantânea (2% de MeOH/CH2CI2). As frações de produto combinadas fo- ram evaporadas para produzir o composto do título. MS (m/e): 516(MH+). Exemplo 150
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-PiperidinV1'-ilV 2-(4-f I uo rofen i D-N-K1 R)-1 -(hidroximetil)-3-metilbutillbutanamida
<formula>formula see original document page 134</formula> Em analogia ao procedimento de acoplamento descrito para o Exemplo 1, etapa 5, o composto do título foi preparado de ácido 2-(4-flúor)- 4-(6-flúor-2-oxo-1)2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4l4,-pÍperidin]-1'- il)butanoico, cloridrato e (R)-4-metil-2-amino-pentanol (comercialmente dis- ponível) e subsequente subjeção para purificação por cromatografia instan- tânea (2% de MeOH/CH2CI2) para produzir dois diastereômeros. As frações de produto combinadas de cada um foram evaporadas para produzir os compostos do título. Ambos mostraram MS (m/e): 516(MH+). Exemplo 151
4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'l-l-espirof3,1-benzoxazina-4,4'-Piperidin1-1'-il)- 2-(4-fluorofenil)-N-f(1 R)-2-hidróxi-1 -feniletillbutanamida
Em analogia ao procedimento de acoplamento descrito para o Exemplo 1, etapa 5, o composto do título foi preparado de ácido 2-(4- fluorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)butanoico, cloridrato e (R)-2-amino-2-fenil etanol (comercial- mente disponível) e subsequente subjeção para purificação por cromatogra- fia instantânea (2% de MeOH/CH2CI2). Os diastereômeros foram separados desta maneira e cada uma das frações de produto combinadas foram evapo- radas para produzir o composto do título. MS (m/e): 536(MH+).
Claims (20)
1. Composto de fórmula <formula>formula see original document page 136</formula> em que R1 é hidrogênio ou alquila inferior; R2 é alquila inferior, hidroxialquila inferior ou -(CHR5)x-A; R5 é hidrogênio, alquila inferior ou hidroxialquila inferior, ou é heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior; A é cicloalquila, arila, heterociclila ou heteroarila, cujos anéis são opcio- nalmente substituídos um ou mais R6, em que R6 é alquila inferior, al- cóxi inferior, alquilsulfonila inferior, ciano, halogênio, alquila inferior substituída por halogênio ou alcóxi inferior substituído por halogênio, ou é arila, heterociclila ou heteroarila opcionalmente substituída por alquila inferior ou é cicloalquila opcionalmente substituída por alquila inferior; χ é 0,1, 2 ou 3; ou R1, R2 podem formar juntamente com o átomo de N heterociclila ou heteroarila, cujos anéis são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo em alquila infe- rior, alcóxi inferior, alquilsulfonila inferior, halogênio, cicloalquila, ben- zila ou arila; R3 é hidrogênio ou halogênio; R4 é hidrogênio ou alquila inferior; R7 é hidrogênio, halogênio ou alquila inferior; m é 1 ou 2; quando m é 2, R3 pode ser o mesmo ou não; η é 1 ou 2; o é 1 ou 2; quando o é 2, R7 pode ser o mesmo ou não; ou um sal de adição de ácido farmaceuticamente adequado dos mesmos.
2. Composto de fórmula I, em que um de R1 ou R2 é alquila infe- rior.
3. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que os compostos são Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iObutanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espiroIS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinj-V-iO-N^-metilbenziObutanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espirofSJ-benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-metilbutanamida; N-(3-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinl-l-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N^-metilbenziObutanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 Ή-θ8ρίΓθ[3 J-benzoxazina-4,4'^iperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]butanamida -4-(6-flúor-2-oxo-1 ,2<ji-hidro-1^espiro[3J-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida; N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'^iperidin]-1MI)-N-metil-N-(4-^ -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^iperidinl-V-iO-N-metil-N^-piridin^-ilbenziObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo- -1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor^-oxo-l^-di-hidro-VH-espiro^.l-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iO-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4,-píperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-(4-metilbenzíl)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-ilJ-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iO-N-metil-N-^- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-piridin-4- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,- il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metiibutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4- metilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]pentanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1H-[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-metilbenziOpentanamida; (2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1 )2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N- metilbutanamida.
4. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 1, em que um de R1 ou R2 representa -(CHR5)x-A1 onde A é arila ou heteroarila e χ é 1.
5. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 4, em que os compostos são: Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1H-[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espirofS.I-benzoxazina^.^-piperidinJ-l-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinl-V-iO-N-KS-metil^-furiOmetillbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1H-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida; N-(3-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N^-metilbenziObutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-^- (metilsulfonil)benzil]butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinj-l-ilJbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperίdin]-1,-ιΊ)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1 '-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]butanamid -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida N-(4-flüorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-iObutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinl-V-iO-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina-4l4,-piperidin]-1,-il)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-2-oxo- -1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- * benzoxazina^.^-piperidinl-V-iO-N-metil-N-í^morfolin-^ilbenziObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1 ,2-di-hidro-1'l-l-espiiO[3,1- benzoxazina-4,4'-pipendin]-1'-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo- -1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-dicloroferiil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1I2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina^^^iperidinJ-VHO-N-metil-N^-metilbenziObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[3-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1MI)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- - 20 hidro-1Ή-espίro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espiro^.l-benzoxazina^^-piperidinl-V-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-(4-metoxibenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-tS-^rifluorometiObenziQbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 ,-il)butanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- -1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina- -4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^.^-piperidinJ-IMO-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[2- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- -2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,- il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- θΒρΐΓΟ^,Ι^θηζοχβζΐηβ^^'-ρίρβ^ίη^Ι'-ΐΟ-Ν-ηβίΐΙ-Ν-^- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-^-ÍIH-pirazol-l- il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinl-V-iO-N-metil-N^-morfolin^- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-piridin-4- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '- il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro{3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1-il)-N-metilbutamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina-4,4-piperidin]-1-il)-N-metil-N-4 metilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina-4-piperidinJ-V-iO-N-metil-N-tS- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-(4-metoxibenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina-4-piperidin]-l-il]-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-l Ή- espirofS.I-benzoxazina-4-piperidinl-V-iO-N-^-íl ,2,3-tiadiazol-4- il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-l Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-[4- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4-piperidinl-l-il-N-KS-metil-tieniOmetiljpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4-piperidin-l-íl-trifluorometóxi)benzil]pentanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]pentanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[4-(trifluorometil)benzil]pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- [3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilpentanamida; Cloridrato de (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[(1 S)-1 - feniletil]butanamida; (2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida.
6. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R1, R2 podem formar juntamente com o átomo de N1 um anel heterocicli- la ou heteroarila, cujos anéis são substituídos por um ou mais átomos de halogênio.
7. Composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 6, cu- jos compostos são: -1 '-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1 H)-il)- -4-oxobutil]-6-flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- -1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona.
8. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é cloro e m é 2.
9. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 8, cujos compostos são: Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[(5-metil-2-furil)metil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l-ilJ-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirolS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinl-l-iO-N^-metilbenziObutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiroIS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1MI)-N-[4- (metilsulfonil)benzil]butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirolS.I-benzoxazina^^-piperidinl-l-iObutanamida; -1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- -4-oxobutil]-6-flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- -1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metil-N^-feniletiObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinl-l-iO-N-^-ítrifluorometóxiJbenzillbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-2-oxo- -di-hidro-VH-espiro^.l-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinj-V-iO-N-metil-N^-piridin^-ilbenziObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo- -1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenziI]-4-(6- flúor^-oxo-l^-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iO-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,^iperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-metilbenzii)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N-tS-ítrifluorometóxiJbenzilJbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazína-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-(4-metoxibenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3-(tnfluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidin^lMO-N-^-ÍI^.S-tiadiazol^-iObenzillbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^.^-piperidinJ-l-iObutanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- -1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina- -4,4,-piperidin]-1'-il)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1MI)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[2- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- -2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '- il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-ilJ-N-metil-N-^- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-iO-N-^-ÍIH-pirazol-l- il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metil-N^-piridin^- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-l 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hídro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina^.^-piperidÍnJ-l '- il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4- metilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iObutanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N^-metoxibenziObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4- il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinj-l-iO-N-K- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinl-y-iObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N-KS-metil^-tieniOmetillpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^^piperidi^-l-ilJ-N-^-ítrifluorometóxiJbenzilJpentanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metilpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinJ-l-ilJ-N-metil-N-^- (trifluorometil)benzil]pentanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)pentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina^^-piperidinl-V-iO-N-^-ítrifluorometiObenzilJpentanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-5-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή-θ5ρϊΓθ[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-metilbenzil)pentanamida; Cloridrato de (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[(1 S)-1 - feniletil]butanamida; (2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-dicloroferiil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1 ^-di-hidro-VH-espirotS.I-benzoxazina^^-piperidinj-V-iO-N- metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida.
10. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que R4 é alquila inferior.
11. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 10, cujos compostos são: N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il-N-(4metilbenzil)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4-4'piperidin]-1'-il)-N-[4- (metilsulfonil)benzil]butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1--benzoxazina-4-4'-piperidin]-1-il) butanamida; -1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- -4-oxobutil]-6-flúor-1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etíl-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-θ5ρϊΓθ[3 J-benzoxazina-4,4'-pipendin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-metιΊbutanamida; -1,-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- -1-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobenzii)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- -1,2-di-hίdro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4- diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina- -4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-píperidin]-1,-il)-N-[2- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- -2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,- il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiroíS.I-benzoxazina^^^piperidin^V-iO-N-metil-N-K- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-^IH-pirazol-l- il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirotS.I-benzoxazina^^^piperidi^-l-ilJ-N-metil-N^-morfolin^- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirop.l-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-metil-N^-piridin^- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l-iO-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-l-metil^-oxo-l^-di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-l'- il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4)4,-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinJ-V-iO-N-metil-N^- metilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-l-ilJ-N-fS- * (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina-4,4-piperidinJ-l-iO-N-metil-N-fS- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina-4,4'-piperidin]-l-il-N-metoxibenziObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espirotSJ-benzoxazina-N-piperidin]-1-il)-N-[4-(1,2,3, (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiroIS.I-benzoxazina-N-piperidin-il-N[4(1,2,3-tiadiazol-4 il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinJ-V-iObutanamida; (2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N- metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida.
12. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, em que η é 1.
13. Composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 12, cujos compostos são: Cloridrato de N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espirol[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1'-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4-piperidin]-1'-il)-N-[5-metil-2-furil)metil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-N-(2-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; N-butil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil]butanamida; N-(3-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-(2-clorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-l-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4- (metilsulfonil)benzil]butanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; -1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(7-flúor-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il)- -4-oxobutil]-6-flúor-1 -metilespiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1 H)-ona; -2-(3,4-diclorofenil)-N-etil-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- -1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-(4-metilbenzil)butanamida; N-(3-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3J-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -1'-[3-(3,4-diclorofenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-4-oxobutil]-6-flúor- -l-metilespiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-2(1H)-ona; N-(2-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,piperidin]-1,il)-N-metilbutanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1 '-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-[4-(trifluorometil)benzil]butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1Ή-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,- piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metil-N-(4-metilbenzil)butanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'- piperidin]-1,-il)-2-(4-fluorofeniI)-N-metil-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanami N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-2-(4-fluorofenil)-N-metilbutanamida; -4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3)1-benzoxazina-4,4'- piperidin]-1 '-il)-2-(4-fluorofenil)-N-[3-(trifluorometil)benzil]butanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'Ή- espirot[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[2-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-2-oxo- -l,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-rH-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4-ilbenzil)butanamida^ -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metil-N-(4-piridin-4-ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-2-oxo- -1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,-4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espirofS.I-benzoxazina-4,4'-piperidin]-l-il]-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3.1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il-N-metilbütanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1 - benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il-N-metil-N(4-metilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-l-il)-N-[3-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N^-metoxibenziObutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 - benzoxazina^^^piperidinJ-V-iO-N-tS-ítrifluorometiObenzilJbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1- benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[4-(trifluorometóxi)benzil]butanamida; N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-VH-espirofS.I-benzoxazina^^-piperidinl-l-ilJbutanamida; N-(2,4-diclorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo- -1,2-di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)butanamida; N-[(4-clorofenil)(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-2-(3,4- diclorofenilH-ÍG-flúor-l-metil^-oxo-l^-di-hidro-^H-espirotSJ-benzoxaziria- -4,4,-piperidin]-1,-il)butanamida; N-benzil-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- VH-espirotS.I-benzoxazina^^^piperidinl-V-iO-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3J-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(2-feniletil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espirofS.I-benzoxazina^^^piperidinl-l-iO-N-^- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[3-(difluorometóxi)benzil]-4-(6-flúor-1-metil- -2-oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 il)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[4- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N-[4-(1H-pirazol-1- il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenii)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-morfolin-4- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4-piridin-4- ilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-[4-(difluorometóxi)-3-metoxibenzil]-4-(6- flúor-l-metil-2--oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'- il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(3-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-(4- metilbenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina4,4'-piperidin]-1'-il)-N-metil-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-metilbutanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-N-(4-fluorobenzil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'piperidin]-1'-il)butanamida; 2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-(4-metoxibenzil)butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1'H- espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N-[3- (trifluorometil)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metil-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1,-il)-N-[4-(1,2,3-tiadiazol-4- il)benzil]butanamida; -2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1 -metii-2-oxo-1,2-di-hidro-1 Ή- espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[4- (trifluorometóxi)benzil]butanamida; N-(4-cianobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2-oxo-1,2- di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)butariamida; Cloridrato de (2R)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-2-oxo-1,2-di- hidro-1 'H-espiro[3,1 -benzoxazina-4,4'-piperidin]-1 '-il)-N-[(1 S)-1 - feniletil]butanamida; (2R)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1,H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4,-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida; (2S)-N-(4-clorobenzil)-2-(3,4-diclorofenil)-4-(6-flúor-1-metil-2- oxo-1,2-di-hidro-1'H-espiro[3,1-benzoxazina-4,4'-piperidin]-1'-il)-N- metilbutanamida.
14. Processo para a preparação de compostos de fórmula I, cujo processo compreende: acoplar um composto de fórmula Vlll ou um sal dos mesmos <formula>formula see original document page 161</formula> em que os substituintes têm os mesmos significados descritos na reivindica- ção 1, para os derivados de espíropiperidina de fórmula <formula>formula see original document page 162</formula> e, se desejado, converter um composto de fórmula I em um sal farmaceuti- camente aceitável.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que o com- posto de fórmula Vlll ou o sal do mesmo é obtido por clivagem da funcionali- dade do éster de um composto de fórmula Vl em que R3, R4, η e m são como descritos na reivindicação 1.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, quando prepa- rado por um processo como definido nas reivindicações 14 ou 15, ou por um método equivalente.
17. Medicamento contendo um ou mais compostos como defini- dos em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, e um excipiente farmaceuti- camente aceitável.
18. Medicamento de acordo com a reivindicação 17, para o tra- tamento de depressão, dor, psicose, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansie- dade e distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD).
19. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 13, para a fabricação de medicamentos para o tratamento de depressão, dor, psicose, mal de Parkinson, esquizofrenia, ansiedade e distúrbio de hiperatividade por déficit de atenção (ADHD).
20. Invenção como aqui anteriormente descrita.
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