BRPI0806362A2

BRPI0806362A2 - formas de dosagem unitária para picoplatina, processo para preparar uma forma de dosagem unitária encapsulada para picoplatina, métodos de tratamentos do cáncer e kit

Info

Publication number: BRPI0806362A2
Application number: BRPI0806362-1A
Authority: BR
Inventors: Christopher A Procyshyn; Angelica Philips; Alistair J Legih; Hazel B Breitz
Original assignee: Poniard Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2007-02-09
Filing date: 2008-02-08
Publication date: 2011-09-06
Also published as: IL200261A0; MX2009008487A; EP2109451A4; EP2109451A1; CN101663040A; KR20090109130A; RU2009133447A; JP2010518088A; AU2008214199A1; US20100062056A1; CA2677639A1; KR20150125728A; WO2008097658A1; US20130202690A1

Abstract

FORMAS DE DOSAGEM UNITáRIA PARA PICOPLATINA, PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM UNITáRIA ENCAPSULADA PARA PICOPLATINA, MéTODOS DE TRATAMENTOS DO CáNCER E KIT. A presente invenção se refere a uma forma de dosagem unitária encapsulada para picoplatina que é adaptada para administração oral da picoplatina contendo um pó substancialmente seco com cerca de 20 % a 55 % em peso de picoplatina na forma física de uma picoplatina particulada, em que um diâmetro médio de partículas de picoplatina é menos que cerca de 10 mícrons. As partículas de picoplatina são dispersas dentro do pó da formulação, a qual inclui um carboidrato substancialmente solúvel em água, dispersivel em água, ou de absorção em água e uma quantidade eficaz de até cerca de 5 % em peso de um lubrificante.

Description

"FORMAS DE UNIDADES DE DOSAGEM PARA PICOPLATINA, PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA ENCAPSULADA PARA PICOPLATINA, MÉTODOS DE TRATAMENTOS DO

CÂNCER E KIT"

Campo da invenção

O campo da invenção diz respeito a formas de dosagem unitária encapsulada droga de organoplatina anticancerigena picoplatina, adaptada para a administração oral, processos de preparação da forma de dosagem unitária, e métodos do uso da forma de dosagem unitária.

Antecedentes

A picoplatina é uma droga de organoplatina de nova geração que é uma promessa de tratamento de vários tipos de malignidades, incluindo aquelas que desenvolveram a resistência a drogas mais recentes de organoplatina, tais como a cisplatina e a carboplatina. A picoplatina mostrou ser uma promessa no tratamento de vários tipos de câncer ou tumor, incluindo o câncer de pulmão de célula pequena, o câncer colo-retal, e o câncer de próstata hormônio-refratário.

Estruturalmente, a picoplatina é: e é denominada cis-aminodicloro(2-metilpiridina)platina(ll), ou alternativamente [SP-4-3]-amino(dicloro)(2-metilpiridina)platina (II). O composto é um complexo planar quadrado de platina divalente que é tetracoordenado e tem três tipos diferentes de ligante. Dois Iigantes são aniônicos, e dois são neutros; conseqüentemente como a platina na picoplatina carrega uma carga +2, a picoplatina é ela própria um composto neutro e nenhum íon contrário precisa estar presente. A "picoplatina" que se refere à presença de a-picolina (2-metilpiridina) na molécula é o Nome Adotado nos Estados Unidos (USAN), o Nome Aprovado Britânico (ΒΑΝ), e o Nome Não-Proprietário Internacional (INN) para este material. A picoplatina é referida igualmente na literatura como NX473, ZD0473, e AMD473, e divulgada na Patente US No. 5.665.771, 6.518.428, e US n° de série 10/276.503.

A platina planar quadrada tetracoordenada (II) é conhecida por ser sujeita à oxidação por complexos Pt(N) octaédricos, como ocorre com o cloro molecular. Também é notório que os complexos planares de platina quadrada (II) são sujeitos ao ataque axial em reações de deslocamento do ligante por vários nucleófilos tal como haletos, aminas, compostos tio e, sob algumas circunstâncias, água. Conseqüentemente, quando a picoplatina for relativamente estável na forma pura, na ausência de luz, pode ser sujeita à degradação sob determinadas condições, como na presença de entidades moleculares nucleofílicas. Ver Advanced Inorganic Chemistry, de F. Albert Cotton e Geoffrey Wilkinson, segunda edição revisada (1966) e edições posteriores, Interscience Publishers. Quando administrada aos pacientes, acredita-se que a picoplatina submeta-se em certa medida à transformação em duas formas aquosas distintas resultando do deslocamento de qualquer um dos ligantes de cloreto. Além da picoplatina, as referidas espécies catiônicas (que resultam do deslocamento de um ânion de cloreto pela água neutra) podem igualmente interagir com o DNA celular para causar a reticulação e a morte eventual de célula. A picoplatina é igualmente conhecida por ser instável na presença de determinados óxidos de metal, tais como o óxido de ferro.

A picoplatina tem sido fornecida previamente aos pacientes em solução pela administração intravenosa (iv). A picoplatina, sob circunstâncias padrão, é um sólido, e tem apenas solubilidade relativa na água. A solubilidade relativamente baixa da picoplatina na água (menos de 1 mg/mL) necessita que os volumes substanciais de líquido sejam entregues intravenosamente para proporcionar a um paciente as doses totais na escala de 100 mg e mais (isto é, em uma concentração de 0,5 mg/mL, cerca de 200 mL do líquido devem ser introduzidos por infusão IV para proporcionar uma dose de 100 mg). Enquanto as dosagens humanas típicas para pacientes que sofrem de câncer podem estar na ordem de várias centenas de miligramas por administração, e podem ser repetidas a cada poucas semanas, os volumes substanciais de líquido devem ser entregues ao paciente a cada administração da substância pela rota IV. A administração intravenosa é assim indesejável devido à necessidade de inserção da agulha em uma veia, e os períodos relativamente prolongados em que o paciente deve estar imóvel para permitir a infusão de volumes relativamente grandes das soluções da picoplatina. A picoplatina é igualmente conhecida por ser particularmente suscetível à fotodecomposição quando na solução, como em uma forma de dosagem IV. A picoplatina mostrou ser por via oral biodisponível nos animais, mas sua baixa solubilidade na água, a citotoxidade e a teratogenicidade levantam obstáculos à preparação de formas de dosagem orais eficazes. Conseqüentemente há uma necessidade para formas de dosagem eficazes de picoplatina.

Sumário da invenção

A invenção proporciona uma forma de dosagem unitária sólida para a picoplatina, adaptada para a administração oral da picoplatina a um mamífero, tal como um ser humano afligido com câncer. A picoplatina oral pode ser administrada como um único agente ou em combinação com ao menos outro agente anticancerígeno. O outro agente anticancerígeno é de preferência um agente anticancerígeno que não seja de platina e que seja também administrado de preferência por via oral.

A forma de dosagem compreende de preferência um revestimento da cápsula substancialmente solúvel em água, o revestimento que encerra uma formulação que compreende um material substancialmente seco, finamente particulado compreendendo, em mistura, uma picoplatina de aproximadamente 10 % a 60 % em peso, onde a picoplatina é, na forma física, partícula de menos que aproximadamente 10 mícrons de diâmetro médio da partícula, na mistura com carboidrato substancialmente solúvel em água, dispersível em água, ou de absorção em água e uma quantidade eficaz de até aproximadamente 5 % em peso de um lubrificante (ou do "lubrificador"). O revestimento da cápsula é de preferência composto de um material biodegradável e/ou digestível, tal como gelatina dura ou macia, PVA1 polilactídeos, ácido poliglicólico, e semelhantes. A picoplatina é de preferência uma partícula feita em pó que tem um diâmetro médio de partícula de 1-5 mícrons. A partícula da picoplatina pode ser micronizada, por exemplo, pela trituração a jato, ou pode ser um material microcristalino, tal como pode ser preparado por precipitação, ou pode ser conformada por um processo de liofilização, ou toda a combinação dos três processos. A partícula de picoplatina pode ser dispersa dentro de substancialmente cada partícula do pó da formulação.

A invenção igualmente proporciona um processo para a preparação de uma forma de dosagem unitária encapsulada para a picoplatina, adaptada para a administração oral da picoplatina, compreendendo a preparação de uma formulação que compreende um pó substancialmente seco que compreende aproximadamente 20 % a 55 % em peso de picoplatina, na qual a picoplatina é uma partícula de menos que aproximadamente 10 mícrons de diâmetro médio da partícula, carboidrato substancialmente solúvel em água, dispersível em água, ou de absorção em água, e uma quantidade eficaz de aproximadamente até 5 % em peso de um lubrificante; então, encerrando-se a formulação dentro de um revestimento da cápsula substancialmente solúvel em água. Opcionalmente, a formulação igualmente compreende uma quantidade eficaz de um agente de dispersão, como discutido abaixo.

A invenção igualmente proporciona um método de tratar o câncer em um mamífero que sofre de câncer, compreendendo a administração oral de uma forma de dosagem líquida ou sólida, incluindo a forma de dosagem da unidade encapsulada da invenção ou a forma de dosagem da unidade encapsulada preparada pelo processo da invenção, em uma dosagem total, em uma freqüência, e durante o tempo adequado para proporcionar um efeito benéfico ao mamífero.

Outras formas de dosagem sólidas úteis na invenção, de preferência com revestimentos compatível com fármaco, incluem pílulas, comprimidos, sachês e semelhantes. A forma de dosagem unitária da picoplatina pode ser um líquido encapsulado ou uma composição gelificada; um comprimido revestido, um sistema de entrega por depósito ou uma composição líquida passível de ser ingerida.

Tipicamente, as doses totais da picoplatina são aproximadamente 1 pg - 400 mg por administração. A forma de dosagem é administrada ao mamífero em intervalos diários por no mínimo dois dias aproximadamente, por exemplo, por 2-28 dias em intervalos a cada 1 - 6 semanas. A administração da picoplatina pode ser acompanhada da terapia antiemética, tal como o uso de um corticosteróide tal como a dexametasona, um inibidor 5-HT3 tal como o palonossetrom ou o ondansetrom, um tranqüilizante tal como o lorazepam, ou toda a combinação disso. A quantidade de picoplatina nas presentes formas de dosagem pode prontamente ser modificada, por exemplo, de modo que quantidades pequenas possam ser entregues em uma forma de dosagem unitária, por exemplo, aproximadamente 0.5 - 100 pg, ou menos.

A presente invenção proporciona assim uma forma de dosagem unitária que compreende a picoplatina encapsulada que é ao menos aproximadamente 10%, 20%, 30%, 40% ou 50% biodisponível a um mamífero na ingestão na forma de dosagem por um mamífero, por exemplo, um ser humano, ou o animal doméstico, tal como um cão, gato, bovinos, eqüinos e semelhantes.

A forma de dosagem oral da picoplatina da invenção tem até aproximadamente 40 % - 50 % de biodisponibilidade, seguida da ingestão oral por um ser humano. Mais especificamente, a forma de dosagem oral da picoplatina da invenção tem a biodisponibilidade de aproximadamente 10 % - 50 %, ou aproximadamente 20 % - 45 %, ou aproximadamente 30 % - 40 % nos seres humanos em seguida da ingestão oral. Alternativamente, a forma de dosagem oral da picoplatina da invenção tem a biodisponibilidade de aproximadamente 30 % - 50 %, ou de aproximadamente 40 % - 50 % nos mamíferos em seguida da ingestão oral.

Em uma outra modalidade, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de câncer que proporciona a administração oral a um mamífero, tal como o ser humano, que sofre de câncer, de uma quantidade de picoplatina eficaz para maximizar, ou aproximar o máximo, da concentração de picoplatina no sangue do mamífero, na qual a administração é realizada ao menos uma vez por dia por aproximadamente um a quatro dias consecutivos. A administração é realizada de preferência pela ingestão oral diária consecutiva por parte do mamífero, tal como um paciente humano com câncer, de umas ou várias formas de dosagem unitárias sólidas que compreendem uma quantidade de picoplatina, para proporcionar a quantidade eficaz de picoplatina, como descrita aqui. O mamífero não é dosado então por um período eficaz para eliminar substancialmente tudo, por exemplo, aproximadamente 90 % - 100 % da picoplatina do sangue do mamífero, e/ou permitir a recuperação de efeitos colaterais do imunossupressor ou de outros efeitos colaterais, eventualmente, causados pela administração da picoplatina. O período de recuperação pode ser de aproximadamente 1-2 semanas, ou mais longos, como for necessário. Os ciclos da administração diária para uma pluralidade de dias, cada um seguido do período de recuperação, podem ser repetidos como for necessário. A quantidade de picoplatina eficaz para maximizar ou saturar o nível do plasma de sangue pode ser de aproximadamente 300 mg - 500 mg por dia, para um paciente humano com câncer, dado em uma única dose a cada dia ou em doses múltiplas diariamente. O referido regime rapidamente "reforça" ou maximiza os níveis de circulação de picoplatina, para conseguir os níveis tolerados máximos, a fim de tratar agressivamente o câncer.

Em uma outra modalidade da invenção, a presente invenção proporciona um método para tratar câncer que proporciona a administração oral a um mamífero, tal como um ser humano que sofre de câncer, de uma quantidade de picoplatina eficaz para proporcionar um nível substancialmente constante de picoplatina no sangue do mamífero por um período de tempo prolongado. Os referidos níveis podem ser relativamente baixos comparados à saturação ou ao nível de "carga" máximo. O referido pode ser realizado, por exemplo, pela administração oral diária das dosagens de aproximadamente 1,0 pg - 10 mg de picoplatina, por até aproximadamente 3-5 semanas. O mamífero não é dosado então por um período de recuperação eficaz para eliminar substancialmente a picoplatina da circulação, por exemplo, por aproximadamente 1-2 semanas. O referido período pode permitir a recuperação do sistema imune do mamífero de todos os efeitos do imunossupressor ou de outros efeitos colaterais, eventualmente, devido à picoplatina. Os ciclos da administração de dosagem baixa de picoplatina relativamente prolongada, seguida de um período de recuperação podem ser repetidos, por exemplo, para 2-10 ciclos, como necessários. O referido regime de dosagem proporciona relativamente níveis mais baixos, mas constantes de picoplatina de circulação para proporcionar o contato contínuo de quantidades terapêuticas de picoplatina com as células de câncer.

Em alguns casos, a dose diária pode ser continuada por até 1 - 2 anos sem a interrupção prolongada da dose. A referida "dose metronômica" pode ser particularmente útil em ajustes coadjuvantes ou metastáticos, e/ou ao usar-se com agentes anticancerígenos secundários. Uma interrupção prolongada é de aproximadamente 2-3 semanas, na terapia padrão.

A presente invenção proporciona o uso de uma forma de dosagem unitária de picoplatina adaptada para a administração oral, de preferência uma forma de dosagem unitária de um agente anticancerígeno de não-platina que seja adaptado de preferência para a administração oral, ao tratamento de câncer.

Descrição detalhada da invenção Definições

A "picoplatina" refere-se a cis-aminodicloro(2- metilpiridina)platina(ll), ou [SP-4-3]-amino(dicloro)(2-metilpiridina)platina (II) conquanto a droga seja denominada igualmente, a estrutura da qual é mostrada acima. É um composto pertencente à classe geral de complexos de metal de transição, neste caso um complexo do elemento de transição da terceira fila platina, a platina que está no estado de oxidação +2.

Uma "forma de dosagem unitária" ou "uma forma de dosagem unitária encapsulada", como usado aqui, refere-se a uma forma de dosagem física que seja adaptada para a administração oral, por exemplo, ingestão, na qual a forma proporciona uma dose pré-selecionada por paciente, adaptada para prever in vivo um completo e uma liberação da droga, que pode ser liberação rápida, controlada ou prolongada, após a administração da forma de dosagem.

De acordo com a presente invenção, a formulação de partícula sólida incluindo a picoplatina e os excipientes são contidos dentro de um revestimento substancialmente solúvel em água, tipicamente uma cápsula de gelatina ou de hidróxipropil metil celulose (HPMC), que contenha a formulação durante o armazenamento e a ingestão oral. Por "solúvel em água" entende-se substancialmente que o revestimento da cápsula é suficientemente solúvel em água para permitir que o revestimento se dissolva ou se rompa no aparelho gastrointestinal do mamífero, de modo que o ingrediente ativo da formulação, picoplatina, possa ser absorvido na circulação sangüínea do mamífero através da mucosa do trato gastrointestinal. Assim, a dissolução do revestimento substancialmente solúvel em água ocorre dentro do período de época de uma residência típica de uma substância ingerida dentro do trato gastrointestinal, por exemplo, dentro de um período de época de diversas horas, de preferência dentro de um período de época de menos que aproximadamente 30 minutos, melhor dentro de alguns minutos após a ingestão da cápsula pelo paciente. Entretanto, embora a dissolução rápida seja preferida, a tabuleta pode mais ser revestida ou de outra maneira projetado para permitir a liberação controlada ou prolongada de picoplatina se desejado.

Uma "banda de cápsula" ou "bandagem" como os termos utilizados aqui, referem-se substancialmente uma faixa solúvel em água que encerra a cápsula, servindo para se juntar duas metades da cápsula de modo que a cápsula não pode prontamente ser separada pelos administradores ou pelos pacientes para liberar a formulação encapsulada de picoplatina.

O uso de uma forma de dosagem encapsulada para a picoplatina é vantajoso nos termos de proteção dos profissionais da saúde, de pacientes, de pessoas envolvidas no empacotamento das formas de dosagem, e de outras pessoas que podem vir a entrar em contacto com as cápsulas, da exposição à picoplatina citotóxica. A picoplatina na forma do pó pode ser inalada como uma poeira, inadvertidamente ingerido por via oral, ou absorvido através de rupturas na pele. Os comprimidos, que são compostos de um pó comprimido, são suscetíveis à abrasão e à formação de poeira na camada exterior do comprimido, mesmo se revestidos. A manipulação dos comprimidos pode conduzir ao depósito de picoplatina citotóxica na pele, e a sua ingestão subseqüente. Ao contrário, uma cápsula, composta de um material contínuo como a gelatina ou HPMC, forma uma barreira física à picoplatina contínua que a cápsula encerra. O referido proporciona uma manipulação mais segura para as pessoas que manipulam as formas de dosagem, como por exemplo, farmacêuticos e enfermeiras. Para um nível adicional de segurança, as cápsulas que incluem duas metades podem ser unidas após o enchimento. A faixa veda a emenda entre as duas metades da cápsula, assim impedindo a separação acidental ou proposital resultando na liberação das metades e do pó citotóxico de picoplatina. Por exemplo, uma faixa de gelatina pode ser afixada à cápsula que contem a formulação de modo a selar irreversivelmente a cápsula fechada.

Um revestimento de cápsula "atenuador de luminosidade", como o termo é usado aqui, refere-se a um revestimento da cápsula que seja adaptado ou tratado para atenuar a intensidade da luz transmitida pelo revestimento da cápsula. Um revestimento pode ser atenuador de luminosidade sem obstruir completamente ou refletir toda a luz incidente, dentro do significado usado aqui. Um revestimento "opaco" da cápsula é um revestimento que substancialmente bloqueia completamente ou reflete toda a luz incidente.

Um processo pode ser realizado sob "iluminação atenuada", como definido aqui, quando as intensidades de luz estão abaixo das intensidades de luz de uso geral nas instalações de fabricação, isto é, iluminações de uma intensidade suficiente para ler um texto escrito são usadas. A luz atenuada pode igualmente referir-se à luz da distribuição espectral conhecida como a "luminosidade segura," isto é, luz que consiste predominante nas freqüências do amarelo ao vermelho na escala do espectro, na qual a absorção de luz da picoplatina é menos intensa em uma base molar. Devido à sensibilidade luminosa potencial da picoplatina, a iluminação atenuada durante a prática do processo da invenção, junto com o uso de um revestimento da cápsula substancialmente atenuador de luminosidade, pode servir para realçar a estabilidade e preservar a pureza elevada de picoplatina na presente forma de dosagem.

Uma "formulação", como o termo está utilizado aqui, refere-se um pó que compreende a picoplatina, a picoplatina fisicamente sendo uma partícula de menos que aproximadamente 10 mícrons de tamanho de partícula médio, a formulação incluindo mais um carboidrato e um lubrificante, como os termos são definidos aqui. A formulação pode igualmente incluir outros ingredientes, tais como um dispersante/desintegrante, um antioxidante, um amortecedor, uma substância corante, e semelhantes. A formulação é encerrada pelo revestimento da cápsula para proporcionar a forma de dosagem unitária da invenção.

Um "carboidrato", como o termo está utilizado aqui, inclui os carboidratos úteis como preenchimento ou como agentes de aglutinação em composições farmacêuticas, incluindo um derivado monomérico, dimérico, oligomérico ou polimérico do açúcar, tal como a glicose, frutose, lactose, sacarina, ribose, hemicelulose, celulose, celulose modificada (éteres da celulose, etc.), e outros semelhantes. Uma molécula do carboidrato compreende o carbono, o hidrogênio e o oxigênio, em uma relação molar aproximada de 1:2: 1. Entretanto, as moléculas que se afastam desta fórmula, tal como o desoxiaçúcar e os seus oligômeros/polímeros, estão igualmente incluídas dentro do termo "carboidrato" como usado aqui, desde que os suficientes grupos hidroxila estejam presentes para conferir solubilidade em água ou absorvibilidade de água da substância. Um carboidrato pode igualmente conter outros elementos tais como o nitrogênio (por exemplo, aminoaçúcares), o enxofre (por exemplo, ácidos sulfônicos de açúcar), e o fósforo (por exemplo, fosfatos de açúcar), sem perda dos princípios da invenção.

Por um carboidrato "substancialmente solúvel em água" entende- se que o carboidrato seja suficientemente solúvel em água para permitir que se dissolva no ambiente aquoso do aparelho gastrointestinal (GI) dentro de algumas horas, de preferência dentro de alguns minutos. Um exemplo de um carboidrato substancialmente solúvel em água é um monossacarídeo, por exemplo, glicose.

Por um carboidrato "substancialmente dispersível em água" entende-se um carboidrato que, quando não puder totalmente se dissolver na água, seja não obstante da suficiente natureza hidrófila que se dispersa livremente na água.

Pelo um carboidrato "substancialmente de absorção em água" entende-se que o carboidrato, embora completamente ou mesmo a qualquer grau significativo se dissolva na água, ele não obstante pegue, fixe, ou absorva a água dentro de sua estrutura física. Por exemplo, a celulose, tal como a celulose microcristalina, não se dissolve na água, mas torna-se hidratada na presença da água, absorvendo diversas vezes seu peso na água. A referida absorção da água por, por exemplo, celulose, pode ajudar na dissolução de picoplatina; acredita-se que esta absorção da água pelo carboidrato de absorção em água atue para ajudar na dissolução de picoplatina dentro do trato gastrointestinal, prendendo as moléculas de água dentro da proximidade física próxima às superfícies de picoplatina finamente feita em partículas.

Por um material "substancialmente seco" entende-se uma substância sólida a que nenhuma água exógena foi adicionada e que tem uma % em peso relativamente baixa de água contida, tipicamente menos do que aproximadamente 5 % em peso, de preferência menos do que aproximadamente 1 % - 3 % em peso de água, melhor menos do que aproximadamente 1 % em peso de água. Um material substancialmente seco não precisa ser absolutamente anídrico dentro do significado atribuído aqui, mas a quantidade de água residual presente no material é limitada. Por exemplo, o monoidrato de lactose, que inclui 5 % em peso de água, pode ser usado como um carboidrato na forma de dosagem.

Por um "pó" entende-se um material na forma física de um sólido que seja dividido em partículas relativamente finas. Um pó pode ser um pó moído. Tais pós podem ser feitos moendo pós mais grosseiros até a finura desejada. Um método preferido de dar forma a um pó micronizado é pela trituração a jato. O material do pó que é encapsulado contém a partícula de picoplatina, um pó fino de menos de 10 mícrons de diâmetro médio de partícula, em combinação com, ou incorporado dentro de, pós mais grosseiros tais como os carboidratos, que podem ser da suficiente finura para passar uma tela malha-20 ou malha-30, mas que não precisa ser de menos de 10 mícrons de diâmetro médio da partícula.

Por uma "partícula", no contexto da forma física de picoplatina sólida divulgada aqui, entende-se um pó muito fino no qual o diâmetro médio da partícula de picoplatina é menos de 10 mícrons, de preferência menos de 7 mícrons, melhor no qual ao menos aproximadamente 90% de uma amostra do material de partícula são compostos de partículas individuais, cada uma tem um diâmetro de menos que aproximadamente 5 mícrons. A natureza finamente feita em partículas da picoplatina auxilia em sua dissolução rápida e completa no trato gastrointestinal do paciente. A partícula de picoplatina pode ser um material micronizado, um material microcristalino, um material liofilizado, ou toda combinação dos referidos.

Um material "micronizado" é um material de partícula no qual a maioria das partículas que compõem o pó tem um diâmetro da partícula de aproximadamente 10 mícrons ou de menos. De preferência, o diâmetro médio da partícula é aproximadamente 5 mícrons ou menos. Os diâmetros da partícula podem variar para baixo a aproximadamente 1 mícron ou a menos sem partir dos princípios da invenção. Um sólido micronizado pode ser cristalino ou amorfo.

Um material "microcristalino" é uma partícula fina na qual o sólido está na forma cristalina, os cristais que são predominantes em dimensões especificas. Um material microcristalino pode ser preparado pela precipitação do material de um solvente, como pela adição de um segundo material líquido em que o material é insolúvel.

Um material "liofilizado" é um sólido que é obtido por uma etapa da liofilização de uma solução do material. A liofilização, como é conhecida, envolve a sublimação do vácuo de um solvente tal como a água, ou outros solventes compatíveis, de uma solução congelada do material, tal que uma vez que o solvente é removido completamente, um material contínuo finamente pulverizado permanece.

Pelo termo "celulose" entende-se aqui um material de carboidrato polimérico formado na maior parte de um polímero linear β (1-4) - ligações de unidades D-glicose. A celulose é derivada tipicamente de uma fonte natural tal como a polpa de madeira, o algodão, ou as bactérias. A celulose pode ser moída ou pulverizada para criar um material finamente feito em partículas. Alternativamente, a celulose microcristalina, como é vendida sob a marca registrada Avicel®, pode ser usada. Por exemplo, Avicel® pode ser Avicel PH101®. Por celulose microcristalina entende-se uma celulose que seja sujeitada à hidrólise ácida parcial, que serve para hidrolisar predominantemente as regiões amorfas de uma amostra de celulose, deixando os domínios mais cristalinos intactos. A celulose microcristalina toma a forma física de um pó fino.

O termo "celulose modificada" como utilizada aqui refere à celulose quimicamente ou biologicamente modificada. Por exemplo, a carboximetil celulose de sódio, isto é, a celulose que carrega grupos carboximetil pendentes como sais de sódio, como é conhecido no método, é uma celulose modificada dentro do significado aqui usado. Do mesmo modo, a metil celulose, a etil celulose, a hidróxietil celulose, a hidróxipropil celulose, e hidróxipropil metil celulose (HPMC) são celuloses modificadas dentro do significado atribuído aqui. Uma carboximetil celulose de sódio reticulada, igualmente conhecida como "croscarmelose de sódio," é uma celulose modificada reticulada dentro do significado aqui utilizado. Croscarmelose de sódio é um dispersante/desintegrante, no sentido do termo como usado aqui.

Um "lubrificante" ou o "lubrificador" dentro do significado aqui utilizado é uma substância que serve para revestir a superfície das partículas e reduzir a fricção entre as partículas do movimento, como durante operações de manipulação do pó, por exemplo, quando estão sendo preenchidas as cápsulas. Reduzir a fricção serve para reduzir o acúmulo da eletricidade estática e a aglutinação ou a agregação da partícula, por exemplo, durante a trituração, manipulação do pó, e os processos de enchimento da cápsula usados tipicamente para produzir a forma de dosagem unitária da invenção ou uma forma de dosagem unitária produzida pelo método da invenção.

Um "dispersante" ou o "desintegrante" é uma substância que é um componente de uma formulação da invenção que ajuda na dispersão da formulação finamente feita em pó da invenção por ocasião da exposição a um meio aquoso, por exemplo, dentro do trato gastrointestinal de um paciente a quem a forma de dosagem unitária da invenção foi administrada. Acredita-se que os dispersantes atuam para aumentar a solvatação das superfícies de partículas sólidas dentro do meio aquoso, desse modo reduzindo a adesão partícula-partícula e aglutinação ao ajudar na dissolução do sólido com a umidificação melhorada de superfície. Os exemplos do dispersante incluem a croscarmelose de sódio e a povidona. A povidona, igualmente conhecida como poli (vinil pirrolidona), é um material polimérico de unidades múltiplas de pirrolidona ao longo de uma cadeia principal de poli (vinil).

A presente invenção proporciona uma forma de dosagem unitária para a picoplatina, adaptada para a administração oral de picoplatina, compreendendo substancialmente um revestimento da cápsula do solúvel em água, o revestimento da cápsula que encerra uma formulação que compreende um pó substancialmente seco, que compreende picoplatina de aproximadamente 10 % a 60 % em peso, aproximadamente 15 % - 40 % em peso preferível, no qual a picoplatina está na forma física de uma partícula de menos que aproximadamente 10 mícrons de diâmetro médio de partícula, aproximadamente 40 % - 80 % em peso de um carboidrato substancialmente solúvel em água, dispersível em água, ou de absorção em água, e uma quantidade eficaz de aproximadamente até 5 % em peso de um lubrificante.

A forma de dosagem unitária, que é adaptada para a administração oral de picoplatina, inclui um revestimento da cápsula, que encerre a formulação que compreende a picoplatina, na qual o revestimento da cápsula é formado de um material substancialmente solúvel em água. O revestimento da cápsula é suficientemente solúvel em água para permitir que o revestimento dissolva-se ou rompa-se no aparelho gastrointestinal (GI) do mamífero, de modo que a formulação seja liberada para a dissolução e a absorção na corrente do sangue através da mucosa do trato gastrointestinal.

Considerando que todo o material não-tóxico plástico solúvel em água que for apropriado para o consumo pode ser usado para conformar o revestimento da cápsula, o material do revestimento da cápsula é feito de preferência de gelatina, tal como uma gelatina dura, como é conhecido no método. "Gelatina", como o termo é usado aqui, é um material derivado de colágeno que seja aproximadamente 98 % - 99 % de proteína em peso seco. A composição de aminoácido aproximada da gelatina é: glicina 21 %, prolina 12 %, hidróxiprolina 12 %, glutamato 10 %, alanina 9 %, arginina 8%, aspartato 6 %, lisina 4 %, serina 4 %, Ieucina 3 %, valina 2 %, fenilalanina 2 %, treonina 2 %, isoleucina 1 %, hidróxilisina 1 %, metionina e histidina < 1 %, e tirosina < 0,5 %. Os revestimentos da cápsula de gelatina, como são conhecidos no método, podem ser adaptados para se dissolver rapidamente no trato gastrointestinal. Especificamente, uma cápsula da gelatina de tamanho 3 pode ser usada como um revestimento. O revestimento da cápsula pode igualmente ser composto do gelatina/PEG (uma gelatina derivado com polietileno glicol) ou da hidróxipropil metil celulose ("HPMC"). As referidas cápsulas de duas partes de HPMC incluem as cápsulas Quali- V®, disponíveis de Shionogi Qualicaps.

O revestimento da cápsula da invenção pode ser unido, isto é, selado com uma faixa de preferência de um material solúvel em água que sirva para tampar a emenda entre as duas metades do revestimento da cápsula e para prender as duas metades da cápsula juntas de tal modo que a cápsula não pode prontamente ser separada para liberar o pó citotóxico de picoplatina.

Os revestimentos da cápsula da invenção podem ser adaptados para atenuar a luz incidente que pode incidir na forma de dosagem unitária. Devido à instabilidade conhecida da picoplatina à luz, a atenuação da luz de incidente servir para manter a pureza de picoplatina contida dentro da forma de dosagem capsular. O revestimento da cápsula pode atenuar a luz de incidente a um grau significativo, de preferência pelo menos em aproximadamente 50% a níveis típicos da iluminação do ambiente, ou pelo menos por aproximadamente 75%, ou pelo menos em aproximadamente 90%, ou pelo menos em aproximadamente 95%. O referido pode ser realizado pela incorporação no revestimento de um agente apropriado de opacificação, por exemplo, de um óxido de metal tal como o T1O2 ou o Fe203. O agente da opacificação serve para atenuar a luz de incidente absorvendo ou refletindo a luz. O T1O2, que é branco na cor e tem um albedo elevado, reflete a luz através da parcela visível do espectro com eficiência elevada. O agente da opacificação pode ser incorporado no revestimento da cápsula, por exemplo, pela inclusão na gelatina, ou pode ser um componente de uma formulação que seja revestida no revestimento da cápsula, no exterior do revestimento para de preferência evitar o contato do óxido de metal com a picoplatina. O referido serve para proteger os conteúdos da cápsula da luz, e ajuda a manter um nível elevado de pureza da picoplatina contida.

O revestimento da cápsula da invenção contém uma formulação que compreende um pó que compreende a picoplatina na forma física de partícula de menos que aproximadamente 10 mícrons de diâmetro médio de partícula na adição com um carboidrato e um lubrificante. Os tipos múltiplos de carboidrato, lubrificante, ou ambos, podem estar presentes. Os ingredientes adicionais podem igualmente estar presentes na formulação, tal como um dispersante, que possa servir para dispersar as partículas do pó do contentar de picoplatina no trato gastrointestinal do paciente. Outros ingredientes que podem estar presentes incluem estabilizadores tais como antioxidantes, amortecedores, substâncias corantes, ou outros medicamentos, incluindo drogas anticancerígenas.

Como mencionado acima, a picoplatina é um complexo tetracoordenado de platina (II), e tais complexos são conhecidos por possuir determinadas instabilidades, que a forma de dosagem unitária da invenção é adaptada para evitar ou minimizar. Por exemplo, os complexos tetracoordenados da platina (II), como descritos acima, são suscetíveis à adição de cloro molecular. O cloro molecular pode ser conformado in situ quando cloreto (um haleto) e um reagente de oxidação (tal como o oxigênio molecular atmosférico) estão presentes. Assim, os cloretos são excluídos, de preferência, da formulação. Os agentes de oxidação contínuos que podem ser utilizados, por exemplo, como o microbicida, incluindo clorito, dióxido de cloro e iodo de povidona, são excluídos de preferência da formulação. Igualmente, uma vez que os compostos que compreendem partes incluindo =NH1 - NH2, e - SH, como pode ser encontrado em vários excipientes tais como dispersante / desintegrantes, podem reagir com os complexos tetracoordenados da platina (II) como a picoplatina, in situ ou in vivo, a forma de dosagem de preferência não inclui tais compostos.

A picoplatina pode ser decompor pelo contato com óxidos de metal, tais como o óxido de ferro, dióxido do titânio, óxidos de cobre, os óxidos de ferro, óxido de zinco, e semelhante, que estão em revestimento de comprimidos. Por este motivo, o uso de uma forma de dosagem oral encapsulada de picoplatina pode ser vantajoso em relação a uma forma de dosagem oral pelo fato de que, em uma forma capsular, nenhum revestimento adicional ou contínuo da formulação de picoplatina é requerido para proteger a picoplatina.

Na formulação encapsulada, nenhum óxido de metal, tal como o óxido do titânio, que pode ser incorporado na cápsula, por exemplo, como agente de opacificação, não entra em contato físico com a picoplatina. Como os óxidos de metal, tais como óxido do titânio, são bem adaptados para ser agentes de opacificação, é preferido usá-los para obstruir a exposição de picoplatina à luz, e incorporando o referido agente de opacificação no material da cápsula, por exemplo, em gelatina dura ou HPMC, ou revestindo o exterior da cápsula com um material que contém um agente de opacificação do óxido de metal, a atenuação da luz é conseguida sem decomposição induzida indesejada de picoplatina pelo óxido de metal.

Quando a formulação sólida contida dentro do revestimento puder ser somente moderadamente suscetível à degradação de picoplatina na presença dos grupos funcionais reativos, tais como os grupos aminados, devido à natureza relativamente não-reativa de materiais sólidos, durante o processo, como na composição da formulação, e particularmente durante o processo de ruptura da cápsula e a dissolução no estômago, a ausência de ingredientes reativos pode ajudar na manutenção de pureza de picoplatina. No microambiente, que existe como a formulação sólida, são liberadas primeiramente no ácido de estômago após a dissolução ou a ruptura da cápsula, as concentrações elevadas locais de ingredientes da formulação existem na proximidade física próxima às superfícies das partículas de dissolução de picoplatina. Pode tomar diversos minutos, se não mais por muito tempo, para estas partículas pequenas com sua área de superfície elevada a passar completamente na solução, e durante esse tempo os ingredientes da formulação à exceção de picoplatina, estão se dissolvendo do mesmo modo, e estão presentes na solução em concentrações locais elevadas junto às partículas de dissolução de picoplatina. A ausência de grupos funcionais de picoplatina reativa nas substâncias que podem existir em concentrações localmente elevadas neste microambiente do estômago é conseqüentemente vantajosa.

A picoplatina que é contida no pó da formulação é na forma física de partícula de um diâmetro médio da partícula de menos que aproximadamente 10 mícrons. A partícula de picoplatina pode ser um material micronizado, um material microcristalino, um material liofilizado, ou toda a combinação disso. A picoplatina pode ser moída ou micronizado pela trituração a jato, ou por todo outro processo que puder proporcionar pós micronizados de diâmetros médios apropriadamente pequenos da partícula. Picoplatina micronizada, devido à área de superfície favorável para a relação que resulta da presença das partículas finas, ajuda na dissolução rápida e completa de uma quantidade eficaz de picoplatina no trato gastrointestinal do paciente após a administração da forma de dosagem. A picoplatina micronizada pode ser composta de picoplatina sólida cristalina ou amorfa.

A partícula de picoplatina pode igualmente ser um sólido microcristalino, na qual o pó é composto dos cristais de dimensão física apropriadamente pequena. Os materiais microcristalinos podem ser conformados, como é sabido no método, pela precipitação de um sólido de uma solução pela adição de um líquido em que o material é insolúvel, por exemplo, com corte ou agitação elevada.

A partícula de picoplatina pode igualmente ser um pó liofilizado, como é conformado pela liofilização de uma solução de picoplatina. A partícula de picoplatina pode igualmente ter sido conformada por toda a combinação dos métodos listados acima de dar forma a partícula finas; por exemplo, um material microcristalino pode ser micronizado como pela trituração a jato para reduzir o tamanho de partícula, ou um material que seja recuperado de uma solução aquosa pela liofilização pode ser micronizado, e assim por diante.

A mistura de picoplatina, carboidrato, lubrificante, e todos os outros ingredientes que puderem estar presentes são igualmente em pó, mas não tanto um pó quanto a partícula de picoplatina. A formulação pode ser uma mistura de partículas de picoplatina e as partículas dos outros ingredientes, ou, de preferência, as partículas que compõem o pó da formulação podem ter incorporadas dentro de substancialmente todas elas uma pluralidade de partículas de picoplatina dispersa na mistura com os outros componentes tais como carboidrato. O pó da formulação pode ser fino o bastante para passar, por exemplo, por uma tela de malha-20 ou uma tela de malha-30. O pó misturado pode ser um pó moído. É preferido que a mistura seja uma mistura íntima, na qual as partículas de picoplatina estejam misturadas proximamente com os ingredientes adicionais da formulação, como quanto maior a área de superfície das partículas componentes de picoplatina, e estas partículas de picoplatina estão misturadas mais intimamente com o carboidrato, e com o dispersante ou o desintegrante opcional, mais rápida e completamente a picoplatina será dissolvida ou será dispersada após a administração da cápsula ao paciente. A dissolução rápida e completa de picoplatina é desejável em termos de proporcionar um tratamento ao máximo eficaz para o paciente.

O pó, que é encerrado pelo revestimento da cápsula, está em uma forma substancialmente seca; o índice de água dos ingredientes, tais como carboidratos e dispersantes, é controlado para minimizar a % em peso da água na formulação. A água, sob algumas circunstâncias, pode reagir com a picoplatina, tendo por resultado a decomposição. Conseqüentemente, o índice de água da forma de dosagem é limitado de preferência a menos do que aproximadamente 5 % em peso, de preferência menos do que aproximadamente 1 % - 3 % em peso, e, melhor, a menos do que aproximadamente 1 % em peso da composição. É compreendido que determinados carboidratos, por exemplo, lactose, podem existir sob a forma de um hidrato, tal como um monoidrato, e os referidos hidratos podem ser utilizados sem prejuízo dos princípios da invenção, mas a água exógena está excluída de preferência tanto quanto é praticável.

A picoplatina, que compõe ao menos aproximadamente 10 % - 20 % em peso da formulação e pode compor até aproximadamente 55 % - 60 % em peso da formulação, é de preferência anídrica, e é manuseada sob certas condições durante os processos da formulação para manter seu estado seco.

Os carboidratos apropriados podem ser selecionados de um grupo que consiste em um monossacarídeo, em um dissacarídeo, em um álcool de açúcar, em uma celulose, em uma celulose modificada e em misturas dos referidos. Os carboidratos são solúveis em água, dispersíveis em água, ou são dotados de propriedades de absorção de água, isto é, as cargas se dissolvem completamente na água, dispersam-se livremente na água, ou são suficientemente hidrófilos para absorver quantidades substanciais de água dentro de sua estrutura. Por exemplo, a frutose é solúvel em água, determinadas hemiceluloses são dispersíveis em água, e a celulose é um de absorção em água. Mais de um carboidrato pode estar presente na forma de dosagem. O carboidrato total está presente preferivelmente a aproximadamente 40 % - 90 % em peso da formulação.

Um exemplo de um monossacarídeo é frutose. Outros exemplos incluem sem limitação glicose, xilose, manose, galactose, ribose, e semelhante.

Exemplos de um dissacarídeo incluem lactose e sucrose.

Exemplos de alcoóis de açúcar incluem sorbitol, ribitol, manitol e xilitol. Um exemplo de uma hemicelulose é uma hemicelulose derivada de madeira e solúvel em alcalinos.

Um exemplo de a celulose é celulose microcristalina. Outra celulose é uma celulose finamente triturada ou dividida, tal como uma celulose de polpa de madeira de alta categoria que foi triturada a uma forma de pó.

Um exemplo de uma celulose modificada é carbóximetil celulose de sódio. Outros exemplos incluem sem limitação celulose de metila, celulose de etila, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, e hidróxipropil metil celulose. Alguns exemplos de celulose modificada são solúveis em água, enquanto que outros são dispersíveis em água ou de absorção em água.

A formulação da presente invenção inclui um lubrificante em uma quantidade eficaz. Um lubrificante, por exemplo, o sal de um ácido graxo, mais especificamente estearato de magnésio, pode servir como um auxiliar de processamento na manipulação do pó de uma formulação, em particular o pó de picoplatina de sub- 10 mícrons, a ajudar a evitar a aglomeração de partículas, tal como durante as operações de trituração e encapsulação. Um lubrificante pode estar presente até cerca de 5 % em peso da formulação. Um dispersante, que serve para aumentar a dispersão do pó da formulação em um meio aquoso, tal como no trato Gl de um paciente, facilita a rápida dissolução da formulação após ruptura ou dissolução do invólucro da cápsula. O dispersante tende a inibir agregação ou aglomeração das partículas quando as mesmas primeiro encontram o meio aquoso, assim auxiliando a preservar a área de superfície favorável para a proporção de massa do pó de picoplatina micronizado. Um exemplo de um dispersante é carbóximetil celulose de sódio reticulada, também conhecida como croscarmelose. Outro exemplo é povidona, também conhecida como polividona, poli(vinilpirrolidona), ou PVP. A formulação pode compreender cerca de 5% - 10 % em peso do dispersante. Mais de um dispersante pode estar presente na formulação.

A formulação pode incluir outros ingredientes, mas preferivelmente não incluem oxidantes, óxidos de metal, ou compostos compreendendo frações halo, =NH, -NH2, ou - SH. Por exemplo, antioxidantes podem ser incluídos. Colorantes, tais como corantes alimentícios, podem ser incluídos.

Assim a proporção de picoplatina para carga de carboidrato para dispersante (se presente) para deslizante é cerca de 1: 1.5-3.0: 0,1-0.3: 0.25- 0,1. Em uma modalidade, a forma de unidade de dosagem da presente invenção compreende cerca de 200 mg da formulação do material finamente particulado, compreendendo cerca de 50 mg de picoplatina micronizada, cerca de 116 mg de monoidrato de lactose, cerca de 20 mg de celulose microcristalina, cerca de 8 mg de croscarmelose de sódio, cerca de 4 mg de povidona, e cerca de 2 mg de estearato de magnésio, como uma mistura, contida em uma cápsula de gelatina. Preferivelmente, o pó contém cerca de 25 % em peso de picoplatina, cerca de 68 % em peso de uma mistura de lactose e celulose microcristalina, cerca de 6 % em peso de croscarmelose de sódio e povidona e cerca de 1 % em peso de estearato de magnésio. A cápsula de gelatina é preferivelmente opacificada, como pela incorporação de ΤiΌ2 no invólucro de gelatina ou de celulose da cápsula ou ao revestir o exterior da cápsula de gelatina com um material que inclui T1O2.

A presente invenção adicionalmente proporciona um processo para preparar uma forma de dosagem unitária encapsulada para picoplatina, a forma de unidade de dosagem sendo adaptada para administração oral da picoplatina, o processo compreendendo preparar a formulação compreendendo um pó substancialmente seco compreendendo picoplatina, em que a picoplatina está em forma física particulada de menos que cerca de 10 mícrons de diâmetro médio de partícula, um carboidrato substancialmente solúvel em água, dispersível em água ou de absorção em água, e uma quantidade eficaz até cerca de 5 % em peso de um lubrificante; então, dispor a formulação dentro de um invólucro de cápsula substancialmente solúvel em água.

Os materiais constituintes usados no processo da presente invenção são como descrito acima para uma forma de unidade de dosagem da presente invenção. O processo da presente invenção compreende preparar o pó da formulação que é substancialmente seco, e então preencher o invólucro da cápsula com o material. O invólucro da cápsula é solúvel em água e pode ser atenuador de luminosidade, como é descrito acima.

Por exemplo, monoidrato de lactose, celulose microcristalina, e um lubrificante tal como estearato de magnésio pode cada um ser triturado para passar uma tela de malha-20, então pode ser misturado com picoplatina em partículas junto em um granulador. Picoplatina em partículas pode ser preparado anteriormente por um processo de trituração a vácuo, ou pode ser microcristalino, ou pode ser liofilizado, ou qualquer combinação dos referidos processos que proporciona particulados de dimensões necessárias. Um dispersante, por exemplo, povidona, tal como na forma de um pó que passa uma tela de malha-20, pode ser adicionado à mistura no granulador. A mistura dos sólidos pode então ocorrer usando granulação de alto cisalhamento, de modo a formar uma mistura de materiais componentes. A picoplatina pode ser pré-misturada com o carboidrato, por exemplo, lactose, antes de misturar com os ingredientes adicionais. Isto pode servir para reduzir a quantidade de formação de eletricidade estática em picoplatina em partículas. A mistura de picoplatina moderadamente solúvel em água (dotada de uma solubilidade de cerca de 1 mg / mL, ou cerca de 0,1%, em água) com o carboidrato solúvel em água, dispersível em água ou de absorção em água, o lubrificante, e opcionalmente com o dispersante, serve para aumentar rápida e substancialmente a completa dissolução de uma quantidade eficaz da picoplatina no trato Gl do paciente.

Em seguida dos processos de trituração e mistura, a formulação pode ser seca, por exemplo, espalhada em uma fina camada em uma bandeja, a qual é então mantida sob condições de secagem. Por exemplo, o pó na bandeja pode ser aquecido a uma temperatura moderada, tal como cerca de 40°C - 80°C, e mantido sob vácuo parcial ou na presença de um agente de secagem, por exemplo, P2O5. Água residual pode ser controlada de modo que o teor de água é menor do que 5 % em peso, mais preferivelmente menor do que 1% - 3 % em peso, ainda mais preferivelmente menor do que 1 % em peso, da mistura sólida.

Em seguida da secagem, trituração adicional pode ocorrer. O volume de material pode ser separado através de uma tela, se desejado, para remover quaisquer partículas maiores que possam estar presentes. Por exemplo, uma porção predominante de uma amostra de um material finamente particulado pode passar através de uma tela de malha-20. Preferivelmente, o volume do pó pode passar através de uma tela de malha-30.

O pó da formulação pode ser mantido substancialmente seco através do uso de técnicas e controles de engenharia adequados, tal como armazenamento sob atmosfera controlada, inclusão de etapas de secagem adequadas no processo para preparação, e armazenamento na ausência de umidade atmosférica. O pó pode também ser manipulado sob luz suave, de modo a minimizar a quantidade de decomposição fotolítica de picoplatina, a qual é bem conhecida ser instável à luz. O controle de luz incidente pode ser realizado por controles de engenharia adequados, tal como processar o material em recipientes opacos, transportar o mesmo e secar o mesmo sob cobertura ou no escuro, ou o uso de luzes de segurança tal como pode ser usado para processamento fotográfico. É desejável se minimizar luz incidente na realização do processo da invenção.

Após a mistura final, etapas de secagem, e peneiragem do processo são realizadas, o pó da formulação é encerrado dentro do invólucro das cápsulas, tal como por técnicas bem conhecidas na técnica. Mais uma vez, é preferido que as operações de preenchimento de cápsula e armazenamento sejam realizadas sob luz suave e condições substancialmente secas.

A presente invenção proporciona uma ou mais de formas de dosagem embaladas com materiais de instrução relativa a administração da forma de dosagem, ou com materiais de instrução que compreendem meios de etiquetagem, por exemplo, rótulos, etiquetas, CDs, DVDs, fitas cassete e semelhante, descrevendo um uso da forma de dosagem que foi aprovado por uma agência reguladora governamental.

A forma de dosagem pode incluir meios que proporcionam informação de identificação útil a um profissional da saúde, tal como um médico ou uma enfermeira, que pode incluir a identidade, concentração, data de validade. Isto pode servir para evitar erros médicos e para proporcionar um nível adicional de garantia ao profissional da saúde e ao paciente que a medicação correta está sendo administrada. A informação de identificação pode ser em uma forma não visual de modo que a mesma pode ser detectada em pouca luz, por exemplo, por características texturais da cápsula, letras em relevo significando picoplatina e a dosagem, e semelhante. Alternativamente, a cápsula pode ser colorida de uma maneira que porte a informação de dosagem ou para identificar o conteúdo. Por exemplo, se uma seção de tratamento irá usar três cápsulas, as cápsulas podem ser codificadas, tal como com diferentes cores, para indicar ao profissional da saúde a posição relativa de uma determinada cápsula na seqüência de tratamento, primeira, segunda ou terceira. Isto serve para evitar erros médicos tais como super - ou sub- dosagem como seria o caso se o profissional da saúde perder a contagem das cápsulas administradas a um paciente em uma seção de tratamento.

Como um composto sensível à luz, picoplatina e suas soluções são protegidas de exposição à luz, por exemplo, por meio de embalagem em materiais opacos. Assim, formas de dosagem da presente invenção podem ser protegidas a partir da luz por uma embalagem secundária que minimiza exposição à luz visível.

A forma de unidade de dosagem da presente invenção, ou a forma de unidade de dosagem preparada pelo método da presente invenção, pode ser dotada de cerca de uma dispersão de ±10% na quantidade atual de picoplatina contida com relação à composição nominal. Por exemplo, uma forma de dosagem unitária com um peso nominal de 200 mg contendo 50 mg nominais de picoplatina, pode ser dotada de cerca de 45 a 55 mg de picoplatina como medida para aquela amostra individual. A forma de unidade de dosagem da presente invenção é dotada de quantidades baixas e limitadas de diversas impurezas; por exemplo, a mesma deve conter não mais do que cerca de 1% de cada das diversas impurezas residuais possíveis a partir da fabricação ou do armazenamento da picoplatina, tal como picolina, tetracloroplatinato de potássio, tricloropicolina platinato ou tricloroaminoplatinato. Outras formas úteis de dosagem unitárias orais incluem os tabletes revestidos descritos em Leigh et al., pedido de patente provisória US No. de série 60/889,171, depositada em 9 de Fevereiro, 2007, e A. Chen, pedido de patente provisória US No. de série 60/950,033, depositada em 16 de Julho, 2007, as quais se encontram aqui incorporadas por referência.

A presente invenção também proporciona um método de tratar câncer em um ser humano que sofre do mesmo, compreendendo administrar por via oral a forma de unidade de dosagem da presente invenção ou a forma de dosagem unitária oral preparada pelo método da presente invenção, ou uma pluralidade da mesma, em uma dosagem total, a uma freqüência, e por um período de tempo adequado para proporcionar um efeito benéfico ao mamífero. O método pode também compreender a administração, preferivelmente a administração oral, de um segundo agente não-platina anticancerígeno, que é preferivelmente administrado por via oral.

É bem conhecido que a picoplatina pode ser ativa contra tumores que possuem, ou desenvolveram, resistência a fármacos anticancerígeno organoplatina de "primeira geração" ou "segunda geração" tais como cisplatina e carboplatina. Por exemplo, a forma de dosagem oral da presente invenção ou preparada pelo processo da presente invenção pode ser usada para tratar pacientes com malignidades hematológicas e não-hematológicas, particularmente malignidades não-hematológicas, tais como pacientes com tumores malignos sólidos, em particular, aqueles pacientes cujos tumores sólidos são refratários a cisplatina, oxaliplatina, ou carboplatina. Tipos específicos de malignidades sólidas que podem ser tratadas com a forma de dosagem oral de picoplatina da presente invenção, ou com a forma de dosagem oral de picoplatina preparada pelo processo da presente invenção, incluem sem limitação, câncer de pulmão, incluindo câncer de pulmão de células pequenas, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cabeça e pescoço, câncer de estômago/GI, câncer de pele, câncer de ovário, câncer de rim, câncer de bexiga, mesotelioma, câncer de próstata, incluindo câncer de próstata refratário a hormônio, câncer cervical/uterino, câncer de fígado, câncer de testículo, câncer do pâncreas, câncer cólon retal, sarcomas, câncer de mama, tumores carcinóides, cânceres associados aos ossos, leucemias, Iinfomas (NHL) e semelhante.

Uma pluralidade de formas de dosagem oral da presente invenção ou preparadas pelo processo da presente invenção pode ser administrada a um paciente para proporcionar uma única dosagem total de cerca de 1 pg a cerca de 500 mg, por exemplo, cerca de 50 mg a 400 mg. A dosagem total pode ser administrada na forma de um número adequado de uma forma de unidade de dosagem, isto é, para uma dose de 200 mg de picoplatina, 4 formas de dosagem unitária contendo 50 mg cada de picoplatina podem ser administradas. Alternativamente, uma única ou múltiplas formas de dosagem unitária podem ser administradas mais freqüentemente, por exemplo, por um dia até diariamente por um período de semanas, por exemplo, por 1-10 semanas. É preferido que todo o número de uma pluralidade de uma forma de unidade de dosagem para uma determinada administração seja administrado dentro de um curto intervalo de tempo, por exemplo, dentro de um período de tempo de cerca de 5 minutos. Assim, se uma determinada administração inclui 200 mg nominais da picoplatina, e formas nominais de dosagem contendo 50 mg cada de picoplatina são usadas, todas as quatro cápsulas devem ser administradas ao paciente substancialmente ao mesmo tempo. Para níveis de dosagem de cerca de 0,001 mg - 400 mg total de picoplatina, assumindo uma área de superfície corporal média do paciente de 1,7 m2, as referidas doses são iguais a cerca de 0,0006 a 235 mg/m2, respectivamente. A referida dosagem pode ser repetida de acordo com indicação médica; por exemplo, em cada período de tratamento, uma única dose pode ser administrada ou a dosagem pode ser repetida diariamente por um período de tempo, por exemplo, até dez semanas, com intervalos entre períodos de tratamento, por exemplo, intervalos semanais, a cada duas semanas, a cada três semanas, a cada quatro semanas, a cada cinco semanas, ou a cada seis semanas, como for avaliado medicamente indicado. A dosagem é preferivelmente realizada de modo a manter um nível terapêutico essencialmente constante de picoplatina no indivíduo tratado para o período de tempo desejado, por exemplo, por um dia até dosagem consecutiva diariamente por diversas semanas, isto é, por cerca de 1 -10 semanas.

O método de tratamento da presente invenção pode adicionalmente incluir administrar por via oral ou parenteral, preferivelmente em seqüência (antes ou após) ou ao mesmo tempo (incluindo simultaneamente ou em sobreposição), pelo menos um medicamento adicional e/ou terapia anticancerígeno, tal como terapia de radiação, com uma forma de dosagem unitária ou uma pluralidade de formas de dosagem unitária compreendendo picoplatina, tal como a forma de unidade de dosagem(s) da presente invenção ou preparada pelo método da presente invenção. O medicamento adicional pode ser um medicamento anticancerígeno, preferivelmente um medicamento não contendo Pt, e pode ser administrado por via oral ou por via intravenosa.

Por exemplo, um medicamento anticancerígeno adicional pode compreender, sem limitação, um taxano (por exemplo, paclitaxel ou docetaxel), um inibidor receptor de fator de crescimento (por exemplo, um anticorpo tal como bevacizumab ou cetuximab ou AZD2171 (Recentin)), um anti-metabólito (capecitabina, gencitabina ou 5-FU com ou sem leucovorin), um inibidor de PK (por exemplo, sorafenib tosilato), uma antraciclina (anrubicina, doxorubicina ou doxorubicina lipossomal), um alcalóide vinca ou um agente alquilante, incluindo melfalan e ciclofosfamida. Agentes úteis incluem os fármacos anticancerígenos de platina e não-platina descritos nos pedidos de patentes US Nos. de série. 10/276,503, depositada em 4 de Setembro, 2003; 11/982,841, depositada em 5 de Novembro, 2007; 11/935,979, depositada em 6 de Novembro, 2007; 11/982,839, depositada em 5 de Novembro, 2007; em Patentes US Nos. 7,060,808 e 4,673,668; em PCT WO/98/45331 e WO/96/40210 e em Pedido provisório No. de série 60/889,171, depositado em 9 de Fevereiro, 2007 e em

Martell et al., pedido de patente provisória US No. de série _______, depositado em 8 de Fevereiro, 2008, intitulado "Use of Picoplatina and Bevacizumab to treat coloretal câncer" (No. de Protocolo do Advogado 295.114PRV); Martell et al., pedido de patente provisória US No. de série _____, depositado em 8 de Fevereiro, 2008, intitulado "Use of Picoplatina and Cetuximab to treat coloretal câncer" (No. de Protocolo do Advogado 295.115PRV); Karlin et al., pedido de patente provisória US No. de série______, depositado em 8 de Fevereiro, 2008, intitulado "Picoplatina and Amrubicin to treat lung câncer" (No. de Protocolo do Advogado 295.116PRV); Martell et al., pedido de patente provisória US No. de série _______, depositado em 8 de Fevereiro, 2008, intitulado "Combination Chemotherapy Comprising Stabilized Intravenous Picoplatin" (No. de Protocolo do Advogado 295.120PRV) (todos os quais se encontram aqui incorporados por referência). Alternativamente, o medicamento adicional é um agente anticancerígeno não contendo platina, pode ser selecionado para tratar uma complicação de câncer, ou para proporcionar alívio a um indivíduo de pelo menos um sintoma do câncer.

Medicamentos anticancerígenos preferidos são aqueles que podem ser administrados por via oral, em doses efetivas, tais como aqueles relacionados na Tabela 1, abaixo.

Tabela 1.

Agentes administráveis Por via oral

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Agentes preferidos são formulações orais de Altretamina (agente alquilante) (Hexalen®), Capecitabina (anti-metabólito) (Xeoda®), Dasafinib (inibidor de TK) (Spryce®), Erlotinib (antagonista receptor de EGF) (Tarceva®), Gefitinib (inibidor de EGF) (Iressa®), Imatinib (inibidor de TK) (Gleevec®), Lapatinib (Tycerb®) (inibidor de EGFR, Inibidor de Her2), Lenalidomida (antagonista de TNF) (Revlimid®), Sunitinib (inibidor de TK) (Sutent®), S-1 (anti- metabólito), Sorafenib (inibidor de angiogênese), Tegafur/Uracil (anti- metabólito) (UFT)1 Temozolomida (agente alquilante) (Temodar®), Talidomida (Talomid) (inibidor de angiogênese), Topotecan (Hycamptin®), Vinorelbina (Navelbine®), e Vorinostat (HDI) (Zolinza®).

A presente invenção adicionalmente proporciona um kit compreendendo embalagens separadamente embaladas contendo, um número suficiente de uma forma de unidade de dosagem das cápsulas da presente invenção ou cápsulas preparadas de acordo com o método da presente invenção para proporcionar um curso de tratamento. Um kit pode adicionalmente incluir materiais de instrução, tais como instruções orientando a dose ou freqüência de administração. Por exemplo, um kit pode compreender doses diárias suficientes para um período prolongado, tal como uma semana ou uma pluralidade de semanas, ou pode compreende múltiplas formas de dosagem unitária para uma única administração quando a dose é para ser repetida menos freqüentemente, tal como uma dose diária. As múltiplas formas de dosagem unitária podem ser embaladas separadamente, mas em proximidade, como em uma embalagem do tipo blister. O kit pode também incluir separadamente embaladas, uma pluralidade de formas de dosagem unitária do agente anticancerígeno não contendo platina, preferivelmente formas de dosagem unitária orais.

Exemplo 1 Estudo de biodisponibiudade oral

A população a ser arrolada serão indivíduos com malignidades hematológicas não avançadas para os quais não existe terapia padrão e para os quais o tratamento com um único agente de picoplatina é apropriado. Indivíduos podem ter recebido anteriormente um agente de platina e serem considerados "refratários a platina" (por exemplo, indivíduos com câncer de pulmão, câncer de cabeça e pescoço, câncer de ovário ou outras malignidades com freqüência tratadas com quimioterapia com base em platina) ou podem não ter recebido anteriormente quimioterapia com base em platina (por exemplo, indivíduos com sarcomas, câncer de mama, tumores carcinóides, etc).

A configuração do estudo é de um estudo aleatório de dois períodos cruzados, de rotulo aberto no qual uma única dose (Ciclo 1) de picoplatina é administrada seja IV ou PO, seguido de 4 semanas posteriores de uma única dose (Ciclo 2) de picoplatina administrada pela via não usada para o Ciclo 1.

A dose IV foi 120 mg/m2 administrada por uma hora. A referida dose é extrapolada a partir da dose máxima tolerada em indivíduos pesadamente pré-tratados, com probabilidade de ser característico da população de pacientes a ser estudada.

Os níveis de doses orais estudados em seqüência (6 indivíduos por nível de dose) na ausência de toxicidade Iimitante de dose: 200 mg, 300 mg, ou 400 mg de dose total por indivíduo. Assumindo uma BSA média de 1,7 m2, as referidas doses são iguais a aproximadamente doses médias de 119, 164, e 235 mg/m2. Assumindo uma biodisponibilidade relativa de 50% para a formulação oral, as referidas doses orais seriam igual a aproximadamente 60, 90, e 120 mg/m2 administradas por via intravenosa, ou 52, 72 e 103 mg/m2 se biodisponibilidade for cerca de 44%.

Amostras de urina e sangue, obtidas em pontos do tempo específicos após cada dose de fármaco em estudo, são analisadas para concentrações totais de platina no plasma (platina ligada) e plasma ultrafiltrado (platina não ligada).

Cápsulas, as quais são brancas opacas, são seladas com uma faixa verde. O número apropriado de cápsulas para a dose prescrita é removido do frasco e disposto em um envelope de fármaco (ou outro recipiente) de modo que o indivíduo possa facilmente deslizar as cápsulas dentro da boca sem tocá-las. A proteção contra luz ao transportar as cápsulas aos indivíduos para ingestão é preferido. A composição da cápsula contendo 50 mg de picoplatina é administrada na Tabela 2, abaixo.

Tabela 2

Composição de cápsula de gelatina de picoplatina 50 mg

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Cápsulas de picoplatina são administradas por via oral com o indivíduo deglutindo toda a dose prescrita por 5 minutos com 240 mL (8 onças) de água (após consumo de líquido claro e terapia antiemética apenas durante o procedimento de 4 horas).

Pré-medicação com antieméticos incluem dexametasone, 8 mg - 12 mg, (ou corticosteróide equivalente) e um antagonista receptor de 5-HT3 administrado PO ou IV imediatamente antes do estudo do fármaco. Indivíduos também recebem terapia antiemética como necessário por diversos dias em seguida de tratamento, por exemplo, Iorazepam oral, proclorperazina, ou equivalente conforme clinicamente indicado. Cada indivíduo deve receber o mesmo regime de antiemético (fármacos, dose e via) durante Ciclos 1 e 2.

Resultados

A biodisponibilidade plasmática de picoplatina administrada por via oral em doses de 119 mg/m2 e 164 mg/m2 foi respectivamente 39+15 % e 28+16 % (P = NS) medido como a AUC de platina no plasma e 44 %+4 % e 27 %+ 10 % (P = 0,015) como a AUC de platina ultrafiltrada no plasma. Um perfil de saturação de exposição se apresentou nas referidas doses. Ambos os picos de concentrações de platina ligada e de platina não ligada em seguida de dosagem de picoplatina oral e IV ocorreu a 3 - 5 hr e 1 hr (coincide com o final da infusão IV) respectivamente. A meia vida de circulação plasmática é similar àquela estabelecida após uma infusão intravenosa, variando entre 55 e 77 horas em plasma ultrafiltrado (PUF). Quatro semanas após dosagem de picoplatina por qualquer via, apenas os níveis retrotriturado de platina circulante pode ser detectada, sugerindo não haver acúmulo de fármaco entre ciclos de dosagem. A meia vida terminal da platina plasmática prolongada comparável foi observada com valores médios estabelecidos a 125+10 hr e 134+20 hr (P = NS) respectivamente após dosagem de picoplatina por IV e via oral. Não foram observadas diferenças entre as farmacocinéticas de dosagem do Ciclo 1 e Ciclo 2. Todas as doses foram bem toleradas e não foram observados efeitos adversos sérios em seguida da dose oral. Não houve evidência de mielosupressão após dosagem oral.

Exemplo 2

Programação de Dosagem Intermitente Projetada

Com base em a exposição de platina medida em seguida de dosagem oral, diversos cenários de dosagem podem ser empregados, envolvendo dosagem oral intermitente. Por exemplo, a picoplatina pode ser administrada por via oral como um único agente uma vez por dia por 8 semanas em doses que se aproximam e/ou alcançam a MTD. Após 2 semanas sem o fármaco, os pacientes sem evidência de progressão de tumor ou limitação clínica, uma toxicidade significante seria permitida para repetir ciclos de 8 semanas adicionais da mesma dose de picoplatina. A população de paciente a ser estudada pode ser similar àquela estudada no Exemplo 1, como descrito acima, isto é, pacientes com malignidades não hematológicas para as quais não há terapia curativa e para as quais o tratamento com um único agente de picoplatina é apropriado. Exemplos podem incluir pacientes com recorrência de câncer de pulmão de células pequenas ou não pequenas, câncer de cabeça e pescoço, pancreático, cervical, próstata ou câncer de ovário que não são candidatos a ou que escolham não ser tratados com agentes quimioterápicos comercialmente oferecidos. A dose diária de picoplatina oral será escalada em grupos em série para estabelecer as doses máximas toleradas (MTD).

Quando usados em terapia combinada a picoplatina pode ser administrada por via oral uma vez por dia com um segundo agente anticancerígeno não-Pt, tal como capecitabina em pacientes que devem receber capecitabina para qualquer malignidade na qual a terapia concomitante com quimioterapia de platina é percebida ser clinicamente apropriada, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de cabeça e pescoço, pancreático, cervical, anal ou retal. A dose do segundo agente, por exemplo, capecitabina a ser usada será definida após revisão de dados relevantes e oportunos de testes clínicos de combinação de agente único e baixa dose em câncer relevante, tal como cólon-retal ou câncer de mama no caso de capecitabina. Adicionalmente, a freqüência (isto é, diariamente por 7 dias e então 7 dias sem terapia ou diariamente por 14 dias e então 7 dias sem terapia) será também determinada por revisão de dados relevantes e oportunos na ocasião do início do estudo. A quimioterapia combinada seria repetida até a progressão de tumor ou toxicidade inaceitável. A dose diária inicial de picoplatina será 50% da MTD determinada no Exemplo 1 e então será escalada em grupos seriais para estabelecer a MTD de picoplatina oral administrada diariamente em combinação com a dose inicial e programação do segundo agente, por exemplo, capecitabina. Dependendo dos eventos adversos observados e da MTD de picoplatina com o segundo agente em uma dose inicial e programação estudada, grupos de dosagem subsequentes podem procurar determinar a MTD de picoplatina com doses alternativas do segundo agente, seja mais alta ou mais baixa do que a dose inicial estudada e/ou com programações alternativas de sim/não dosagem oral de ambos os agentes.

A picoplatina também pode ser administrada por via oral como um único agente uma vez por dia por 5-7 semanas combinada com terapia de radiação, por exemplo, cerca de 180-200 cGy, 5 dias/semana, a uma dose de radiação total de cerca de 4500 - 6500 cGy no decurso de 5 - 7 semanas de tratamento. Isto pode ser feito em pacientes que devem receber terapia de radiação para qualquer malignidade na qual a terapia concomitante com quimioterapia de platina é percebida ser clinicamente apropriada. As referidas incluem, por exemplo, pacientes com bom status de desempenho mas localmente recorrentes, câncer sintomático de pulmão de células pequenas ou não pequenas, câncer de cabeça e pescoço, pancreático, cervical, mama, cólon, próstata ou câncer de ovário. A dose diária inicial de picoplatina será 50% da MTD determinada no Exemplo 1, e então será escalada em grupos seriais para estabelecer a MTD de picoplatina oral administrada diariamente durante terapia de radiação. Picoplatina pode ser administrada por meio das cápsulas presentes, ou em tabletes revestidos ou pílulas, ou por ingestão de formulações líquidas.

Um terceiro cenário de dosagem intermitente consistiria de administração diária de doses de picoplatina até cerca de 350 mg - 450 mg a cada dia por 3 dias consecutivos seguido de um período de recuperação de cerca de 7 dias. O referido cenário de dosagem pode ser usado para alcançar rapidamente os níveis terapêuticos ótimos de picoplatina, tal como ao se aproximar ou ao alcançar os níveis máximos, por exemplo, como por saturação, os níveis de picoplatina na circulação sangüínea, assim agressivamente atacando as células cancerosas. Em virtude dos efeitos colaterais imunossupressores, o período de recuperação livre de fármaco pode ajudar a recuperação do sistema imune, assim como permitir a eliminação substancial, por exemplo, cerca de 90% - 100% de eliminação da picoplatina a partir da circulação antes do próximo ciclo de dosagem.

Um cenário de dosagem intermitente diferente pode ser considerado para pacientes capazes de tolerar uma exposição mais contínua à picoplatina. Um exemplo da referida terapia pode consistir de dosagem diária oral de picoplatina na faixa entre cerca de 1 pg e 10 mg, até cerca de 4 semanas contínuas (28 dias), seguido por 1-3 semanas (por exemplo, cerca de 14 dias) de período de recuperação livre de picoplatina o que beneficiaria a recuperação do sistema imune em conseqüência do efeito imunossupressor imposto pela picoplatina. Diversos ciclos de dosagem podem ser usados dependendo do estado de doença do paciente. O referido cenário de dosagem tem o objetivo de manter estáveis os níveis de picoplatina na circulação sangüínea para uma exposição contínua e efeito nas células cancerosas.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patente se encontram aqui incorporados por referência. Embora na especificação anterior a presente invenção tenha sido descrita com relação a determinadas modalidades preferidas da mesma, e muitos detalhes terem sido determinados com o objetivo de ilustração, será aparente para aqueles versados na técnica que a presente invenção é susceptível de modalidades adicionais e que determinados detalhes aqui descritos podem ser consideravelmente variados sem se desviar dos princípios básicos da presente invenção.

Claims

1. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM PARA PICOPLATINA, adaptada para administração oral da picoplatina, que compreende um invólucro de cápsula substancialmente solúvel em água, o invólucro da cápsula contendo a formulação compreendendo um pó substancialmente seco compreendendo cerca de 10 % a 60 % em peso de partículas de picoplatina, um carboidrato substancialmente solúvel em água, dispersível em água, ou de absorção em água, e uma quantidade eficaz de até cerca de 5 % em peso de um lubrificante.

2. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1, em que as partículas de picoplatina são de menos que cerca de 10 mícrons de diâmetro médio de partícula.

3. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 2, em que cerca de 90% das partículas de picoplatina são dotadas de um diâmetro de partícula de menos que cerca de 5 mícrons.

4. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, em que as partículas de picoplatina são micronizadas, microcristalina, liofilizadas, ou qualquer combinação das mesmas.

5. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que as partículas de picoplatina são dispersas substancialmente dentro de cada partícula do pó da formulação.

6. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a formulação não compreende um oxidante, um óxido de metal, ou um composto compreendendo uma fração halo, =N(H), - NH2, ou -SH.

7. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o carboidrato compreende um monossacarídeo, um dissacarídeo, um álcool de açúcar, uma celulose, uma celulose modificada, ou uma mistura dos mesmos.

8. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 7, em que o carboidrato compreende lactose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose microcristalina, ou uma mistura das mesmas.

9. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o invólucro da cápsula compreende gelatina rígida, gelatina/PEG, ou hidróxipropil metil celulose.

10. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 9, em que o invólucro da cápsula é um invólucro de duas partes que adicionalmente compreende uma faixa de cápsula cobrindo a costura entre as duas partes.

11. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o invólucro da cápsula é substancialmente atenuador de luminosidade.

12. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 11, em que o invólucro da cápsula é opaco.

13. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 12, em que o invólucro da cápsula compreende ou é externamente revestido com uma quantidade eficaz de um agente opacificante.

14. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 13, em que o agente opacificante é T1O2.

15. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o lubrificante compreende um sal de metal alcalino terroso de um ácido graxo.

16. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 15, em que o sal de metal alcalino terroso de um ácido graxo é estearato de magnésio.

17. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que a formulação adicionalmente compreende cerca de 5 % -10 % em peso de um dispersante.

18. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 17, em e que o dispersante compreende croscarmelose de sódio.

19. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 17, em que o dispersante compreende polivinilpirrolidona.

20. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 7, em que a celulose modificada compreende um éter de celulose.

21. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 20, em que um éter de celulose é celulose de metila, celulose de etila, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, hidróxipropil metil celulose, ou uma combinação dos mesmos.

22. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o carboidrato compreende cerca de 40 % - 80 % em peso da formulação.

23. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 7, em que a celulose modificada é a celulose microcristalina.

24. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 4, em que picoplatina em partículas foi micronizada por trituração a jato.

25. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 9, que compreende um invólucro de cápsula dotado de faixa e substancialmente opaco encerrando a formulação, a formulação compreendendo cerca de 50 mg a 200 mg de picoplatina em partículas, lactose, celulose microcristalina, estearato de magnésio, e croscarmelose de sódio ou povidona ou ambos.

26. PROCESSO PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM UNITÁRIA ENCAPSULADA PARA PICOPLATINA, adaptada para administração oral da picoplatina, que compreende preparar a formulação compreendendo um pó substancialmente seco compreendendo cerca de 10 % a 60 % em peso partículas de picoplatina, um carboidrato substancialmente solúvel em água, dispersível em água, ou de absorção em água, e uma quantidade eficaz de até cerca de 5 % em peso de um lubrificante; e encerrando a formulação dentro de um invólucro de cápsula substancialmente solúvel em água.

27. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26, em que as partículas de picoplatina são inferiores a cerca de 10 mícrons de diâmetro médio de partícula.

28. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 27, em que cerca de 90% das partículas de picoplatina são dotadas de um diâmetro de partícula inferior a cerca de 5 mícrons.

29. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26, em que picoplatina em partículas é micronizada, microcristalina, ou liofilizada, ou qualquer combinação das mesmas.

30. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que as partículas de picoplatina são dispersas dentro de substancialmente cada partícula do pó da formulação.

31. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que o carboidrato compreende um monossacarídeo, um dissacarídeo, um álcool de açúcar, uma celulose, uma celulose modificada, ou uma mistura dos mesmos.

32. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que o carboidrato compreende lactose, sucrose, manitol, sorbitol, celulose microcristalina, ou uma mistura dos mesmos.

33. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que o lubrificante compreende um sal de metal alcalino terroso de um ácido graxo.

34. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 33, em que o sal de metal alcalino terroso de um ácido graxo é estearato de magnésio.

35. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 29, em que as partículas de picoplatina micronizadas são produzidas por trituração a jato.

36. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 ou 27, em que o invólucro da cápsula é um invólucro rígido de duas partes que adicionalmente compreende uma faixa de cápsula cobrindo a costura entre as duas partes.

37. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 36, em que o invólucro da cápsula compreende hidróxipropil metil celulose.

38. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 36, em que o invólucro da cápsula é uma cápsula de gelatina endurecida.

39. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 36, em que o invólucro da cápsula é atenuador de luminosidade.

40. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 39, em que o invólucro da cápsula compreende ou é revestido com uma quantidade eficaz de um agente opacificante.

41. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 40, em que o invólucro da cápsula compreende ou é revestido com uma quantidade opacificante eficaz de TiO2.

42. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 26 ou 27, em que a formulação adicionalmente compreende cerca de 5 % -10 % em peso de um dispersante.

43. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 42, em que o dispersante compreende croscarmelose de sódio.

44. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 42, em que o dispersante compreende polivinilpirrolidona.

45. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que a picoplatina é substancialmente anídrica.

46. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 31, em que o carboidrato compreende um éter de celulose.

47. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 46, em que um éter de celulose compreende celulose de metila, celulose de etila, hidróxietil celulose, hidróxipropil celulose, ou hidróxipropil metil celulose, ou uma mistura dos mesmos.

48. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, em que o carboidrato compreende cerca de 40 % - 80 % em peso da composição.

49. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 31, em que a celulose modificada compreende a celulose microcristalina.

50. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM PARA PICOPLATINA, em que é preparada pelo processo, de acordo com a reivindicação 26 ou 27.

51. FORMA DE UNIDADE DE DOSAGEM, de acordo com a reivindicação 50, em que compreende cerca de 0,001 mg - 400 mg de partículas de picoplatina.

52. MÉTODO DE TRATAMENTO DO CÂNCER, em um ser humano que sofre do mesmo, que compreende administrar por via oral pelo menos uma forma de dosagem unitária da reivindicação 1, a uma dose total por administração, a uma freqüência, e por um período de tempo adequado para proporcionar um efeito benéfico.

53. MÉTODO DE TRATAMENTO DO CÂNCER, que compreende (a) administração oral diária consecutiva de pelo menos uma forma de dosagem unitária compreendendo picoplatina a um ser humano que sofre com câncer, de modo a alcançar o nível terapêutico ótimo de picoplatina na circulação do ser humano; e (b) descontinuar a referida administração por um período de tempo eficaz para o mamífero para substancialmente eliminar a referida picoplatina da sua circulação.

54. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 53, em que o nível terapêutico ótimo é alcançado em cerca de 3 - 5 dias.

55. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 53, em que o nível terapêutico ótimo é um nível de saturação de picoplatina na circulação.

56. MÉTODO DE TRATAMENTO DO CÂNCER, que compreende (a) administração oral diária consecutiva da referida pelo menos uma forma de dosagem unitária compreendendo picoplatina a um ser humano que sofre com câncer, de modo a alcançar um nível uniforme sub-máximo da referida picoplatina na circulação do ser humano; e (b) descontinuar a referida administração por um período de tempo eficaz para o ser humano substancialmente eliminar a referida picoplatina da sua circulação.

57. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, em que a administração diária é realizada pelo menos uma vez, por cerca de 3 a 5 semanas.

58. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 57, em que a administração é realizada por cerca de 5 - 7 semanas.

59. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 57, em que a administração é realizada por até cerca de 1 - 2 anos.

60. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 59, em que, na etapa (b), o período de tempo é não mais do que cerca de 2 - 3 semanas.

61. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 56, em que a administração é de 10% ou menos a dose máxima tolerada.

62. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 53 ou 56, em que cerca de 10 % a 50 % da picoplatina dentro da forma de unidade de dosagem é biodisponível ao ser humano sendo após a ingestão oral.

63. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 53 ou 56, em que adicionalmente compreende repetir as etapas (a) e (b) uma pluralidade de vezes.

64. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 53 ou 56, que compreende adicionalmente administrar por via oral pelo menos um agente anticancerígeno não-platina a um ser humano em seqüência a ou ao mesmo tempo em que a picoplatina.

65. KIT, que compreende uma embalagem contendo, separadamente embaladas, um número suficiente de uma forma de unidade de dosagem, de acordo com a reivindicação 1 para proporcionar o curso de tratamento para um mamífero que sofre de câncer.

66. KIT, de acordo com a reivindicação 56, que compreende materiais de instrução orientando a dose e/ou freqüência de administração.

67. KIT, de acordo com a reivindicação 66, que compreende adicionalmente, separadamente embaladas, uma pluralidade de formas de dosagem unitária orais de um agente anticancerígeno não-platina.