BRPI0806311B1 - uso de tocoferol como um co-catalisador, métodos para manufaturar polímeros e elastômero de polisiloxano hidrófilo e polissiloxano hidrófilo resultante - Google Patents

Abstract

<um>uso de tocoferol como um co-catalisador, metodos para e elastômero de e polissiloxano hidrófilo resultante<mv>. refere-se a presente invenção ao uso de tocoferol como um co-catalisador na polimerização por abertura de anel de siloxanos cíclicos. a presente invenção refere-se ainda a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos, em que se faz reagir um siloxano cíclico que contém hidreto com uma molécula hidrófila que compreende uma ligação dupla de carbono-carbono, que tem a fórmula geral (i) h~ 2~c=ch (chr)~n ^ -o-^ (chr^ 1^cr^ 2^r^ 3^ )~ m~r^ 4^ ou (ii) h~ 2~c=ch-(chr)~n-r^ 5^, em que n é um inteiro de 0 a 4, m é um inteiro de 0 a 5, r, r^ 1^ , r^ 2^ , r^ 3^ e r^ 4^ são cada um independentemente hidrogênio ou um alquila c~ 1~ a c~ 6~, r^ 5^ é um grupo carbonila que contém hidrocarbonetos saturados cíclicos, na presença de um primeiro catalisador para obter um monômero, e polimerizar o dito monômero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.

Description

(54) Título: USO DE TOCOFEROL COMO UM CO-CATALISADOR, MÉTODOS PARA MANUFATURAR POLÍMEROS E ELASTÔMERO DE POLISILOXANO HIDRÓFILO E POLISSILOXANO HIDRÓFILO RESULTANTE (51) lnt.CI.: C08G 77/08; C07D 311/72 (30) Prioridade Unionista: 12/03/2007 EP 07103939.0, 12/03/2007 EP 07103950.7 (73) Titular(es): BAYER SCHERING PHARMA OY (72) Inventor(es): EMILIATIITINEN; HARRI JUKARAINEN (85) Data do Início da Fase Nacional: 08/07/2009

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USO DE TOCOFEROL COMO UM CO-CATALISADOR, MÉTODOS PARA

MANUFATURAR POLÍMEROS E ELASTÔMERO DE POLISSILOXANO HIDRÓFILO E POLISSILOXANO HIDRÓFILO RESULTANTE

Refere-se a presente invenção ao uso de tocoferol, bem como a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos. A invenção refere-se também a polissiloxanos hidrófilos, a um método para manufaturar elastômeros de siloxano hidrófilos, bem como aos elastômeros de siloxano hidrófilos.

Antecedentes

Os polissiloxanos são aplicados de muitas maneiras na indústria, por exemplo, como tensoativos, agentes de dispersão de revestimentos, estabilizadores de dispersão, agentes de liberação, aditivos alimentícios, agentes de vedação, tubos e aplicações medicinais. Os polissiloxanos são igualmente aplicados de muitas maneiras na indústria medicinal, por exemplo, em aplicações de distribuição de drogas, tanto como revestimentos em pílulas e como dispositivos intra-vaginais ou intra-uterinos implantáveis. O polissiloxano mais comumente usado é o polidimetilsiloxano (PDMS), o qual é um material altamente hidrófobo, estável e resistente à temperatura. O PDMS é especialmente adequado para o uso como membranas reguladoras de liberação de drogas. Entretanto, como o PDMS é hidrófobo, ele não pode ser usado para todas as drogas, na dependência da condição hidrófila ou da condição hidrófoba da droga.

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Entretanto, quando se preparam polissiloxanos por polimerização de abertura de anel de siloxanos cíclicos com catalisadores de base de fosfazeno, é requerida uma grande quantidade de catalisador, conduzindo à reticulação dos polímeros durante o armazenamento.

Os fenóis retardados estericamente, tais como a-tocoferóis e seus derivados, foram usados nas reações de polimerização para reduzir a reação e impedir a formação de géis e oligômeros. O tocoferol também costuma ser usado como um estabilizador em polímeros devido ao seu efeito anti-oxidante.

Entretanto, existe ainda uma necessidade em proporcionar um co-catalisador adequado para reduzir a quantidade de catalisador usado durante a polimerização de abertura de anel de siloxanos cíclicos. Existe igualmente uma necessidade em proporcionar um componente capaz de reduzir fortemente, se não evitar completamente, a reticulação dos polímeros assim obtidos durante o armazenamento.

No que se relaciona com as aplicações médicas, a velocidade de liberação da droga tradicionalmente foi regulada pela mudança dos parâmetros do sistema de liberação de droga, por exemplo, pela mudança da área de superfície, da espessura da membrana, da quantidade de droga ou da quantidade de cargas na membrana que regula a liberação. Entretanto, na eventualidade de se desejar uma mudança significativa na velocidade de liberação ou se as

3/45 dimensões do dispositivo de liberação não puderem ser modificadas, a constituição do polímero precisa ser modificada.

É sabido que as propriedades de difusão do po5 lidimetilsiloxano podem ser variadas quando se adiciona ao polímero grupos substituintes que diminuem ou aumentam a velocidade de liberação.

A adição de grupos de óxido de polietileno (PEO) no polímero PDMS pode aumentar a velocidade de libe10 ração das drogas. Ullman et al. apresenta em Journal de Controlled Release 10 (1989) 251-260 membranas feitas de copolímero de blocos que compreendem óxido de polietileno e PDMS, e a liberação de diferentes esteróides através destas membranas. De acordo com a publicação, a liberação de esteróides hidrófilos é aumentada e a liberação de esteróides lipófilos é diminuída, quando a quantidade dos grupos PEO aumenta. Nesse estudo os grupos PEO são conectados aos átomos de silício dos grupos de siloxano por meio de uma ligação de uréia.

A patente F1 107339 expõe a regulagem da velocidade de liberação de drogas por uma composição de elastômero baseado em siloxano que compreende pelo menos um elastômero e possivelmente um polímero não reticulado, bem como um método para manufaturar a dita composição de elastômero. O elastômero ou o polímero da composição compreende grupos de óxido de polialquileno como enxertos terminados em alcoxila ou blocos das unidades de polissiloxano, ou uma mistura destes. Os en4/45 xertos ou blocos terminados em alcoxila são conectados às unidades de siloxano por meio de ligações de silício-carbono .

A publicação de Hu et al. Synthesis and drug release property de polissiloxane containing pendant long alkyl ether group, Gaofenzi Xuebao, (1) 62-67, 1997 Kexue (CA 126:200090) apresenta um polímero baseado em silicone que foi enxertado com grupos de éter depois da etapa de polimerização, deixando assim o catalisador de hidrólise (Pt) dentro do polímero. O polímero é de utilidade quando misturado com borracha de silicone. A publicação somente expõe grupos de éter simples. O polímero enxertado tal como exposto diminui a velocidade de liberação das drogas.

A patente US 6.346.553 expõe copolímeros de alquilmetilsiloxano-polialquilenoxido-dimetilsiloxano, os quais são adequados para o uso como agente ativo de superfície para emulsões de óleo-ãgua e emulsão de silicone-água, e um método para manufaturar os ditos copolímeros. Os copolímeros podem ser manufaturados por uma reação de hidrossililação entre uma olefina de cadeia normal ou de cadeia ramificada e um siloxano cíclico, utilizando-se catalisador de platina, destilação do siloxano cíclico alquilado, polimerização da mistura do dito tetrametildissiloxano e possivelmente outro siloxano cíclico na presença de um catalisador ácido. O polímero obtido é finalmente hidrossililado com um polímero de polialquilenóxido

5/45 terminalmente não-saturado.

A patente US 6.294.634 apresenta um método para manufaturar composições de siloxano por aquecimento de uma mistura de dimetilsiloxano, siloxano cíclico alquila- substituído e um siloxano cíclico que compreende um grupo de oxialquileno, na ausência de solvente. O catalisador polimerização pode ser, por exemplo, hidróxido de metal alcalino, alcóxido ou silanolato, ácidos de Lewis, fosfazenos ácidos ou fosfazenos básicos. A composição compreende somente pequenos resíduos de platina ou é completamente isenta de platina.

A patente US 3.427.271 expõe polissiloxanos orgânicos que são formados de unidades de dimetilsiloxano, unidades de metil-oxialquilsiloxano e unidades de siloxano que são substituídas com grupo metila e um grupo de alquila superior. A reação de polimerização utiliza catalisador de platina.

Objeto e Sumário da Invenção

Em vista do exposto anteriormente, constitui um objetivo da presente invenção proporcionar um cocatalisador adequado para reduzir a quantidade de catalisador. Constitui igualmente um objetivo reduzir a reticulação dos polímeros durante o armazenamento .

Um objetivo da presente invenção é o de proporcionar um elastômero isento de platina com o qual a velocidade de liberação da droga é facilmente contro6/45 lada.

Ainda mais outro objetivo consiste em proporcionar um elastômero que também é dotado de propriedades mecânicas suficientes.

A presente invenção refere-se, deste modo, ao uso de tocoferol como um co-catalisador na polimerização de abertura de anel de siloxanos cíclicos.

A presente invenção refere-se ainda a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos, em que se faz reagir um siloxano que contém hidreto com uma molécula hidrófila que compreende uma ligação dupla de carbono-carbono que tem a fórmula geral (I) ou (II) (I) H₂C=CH- (CHR)n-O- (CHR¹CR²R³)_mR⁴ (II) H₂C=CH-(CHR)n-R⁵, em que n é um inteiro de 0 a 4, m é um inteiro de 0 a 5, R, R¹ , R² , R³ e R⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou um alquila Ci a C₆, R⁵ é um grupo carbonila que contém hidrocarboneto saturado cíclico, na presença de um primeiro catalisador para obter um monômero, e polimerizar o dito monômero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.

A presente invenção também proporciona um polissiloxano hidrófilo que tem a fórmula (III) (III) EB-[B₁-B₂-B₃]_k-EB em que EB é um grupo bloqueador extremo, Bi, B₂ e B₃ ê selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de uma cadeia de -Si-0- que compreende um gru7/45 po hidrófilo e um grupo metila, uma cadeia -Si-0- que compreende dois grupos metila e uma cadeia -SI-O- que compreende um grupo vinila e um grupo metila, os ditos B_lf B₂ e B₃ são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia do polissiloxano, e k é um inteiro de 15 até 50 000, capaz de ser obtido pelo método de acordo com a presente invenção.

A invenção refere-se ainda a um método para manufaturar um elastômero de siloxano hidrófilo, que compreende reticular um polissiloxano de acordo com a presente invenção, na presença de um catalisador de reticulação, bem como a um elastômero de siloxano hidrófilo capaz de ser obtido pelo dito método.

Descrição Breve dos Desenhos

A Figura 1 mostra um exemplo de síntese de monômeros de acordo com uma concretização da presente invenção.

A Figura 2 mostra um exemplo de polimerização de abertura de anel aniônica de acordo com uma concretização da presente invenção.

A Figura 3 mostra uma disposição para medição da liberação de droga.

A Figura 4 apresenta alguns resultados de permeação de droga medidos com elastômeros de acordo com a presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

A presente invenção refere-se ao uso de tocoferol como um co-catalisador na polimerização de abertura

8/45 de anel de siloxanos cíclicos.

Tal como será ilustrado posteriormente na parte Experimental, a utilização de tocoferol como um cocatalisador na polimerização de abertura de anel de siloxanos cíclicos, a quantidade de catalisador necessária para esta redução é reduzida. Além disso, a reticulação dos polímeros durante o armazenamento é enormemente reduzida quando o tocoferol foi usado como um co-catalisador na polimerização de abertura de anel.

De acordo com uma concretização da presente invenção o dito tocoferol é selecionado a partir do grupo que consiste de D'L-alfa-tocoferol, RRR-alfa-tocoferol, acetato de D'L-alfa-tocoferol e acetato de RRR-alfatocoferol. Naturalmente, também podem ser usadas as misturas destes compostos.

De acordo com outra concretização o siloxano cíclico é selecionado a partir do grupo que consiste de ciclotetrassiloxano de heptametila e ciclotetrassiloxano de tetrametila.

A presente invenção refere-se ainda a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos, em que se faz reagir um siloxano que contém hidreto com uma molécula hidrófila que compreende uma ligação dupla de carbono-carbono que tem a fórmula geral (I) ou (II) (I) H₂C=CH- (CHR)_n-0- (CHR¹CR²R³)_raR⁴ (II) H₂C=CH-(CHR)_n-R⁵, em que n é um inteiro de 0 a 4, m é um inteiro de 0 a

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5, R, R¹ , R² , R³ e R⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou um alquila Ci a C₆, R⁵ é um grupo carbonila que contém hidrocarboneto saturado cíclico, na presença de um primeiro catalisador, para obter um mo5 nômero, e polimerizar o dito monômero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.

Os detalhes e concretizações listados anteriormente também se aplicam ao método de acordo com a presente invenção.

Desta forma, a presente invenção refere-se a um método para manufaturar polissiloxanos hidrófilos que proporcionam polímeros de siloxano polidimetílico que não exibe qualquer reticulação indesejada durante a polimerização e o armazenamento do polímero. Estes polí15 meros podem ser reticulados para formarem um elastômero mais hidrófilo do que os elastômeros de PDMS. Tal elastômero permite um controle fácil e exato da velocidade de liberação da droga a partir do sistema de distribuição de droga baseado em polímero.

De acordo com uma concretização da invenção a metade hidrófila que contém monômero é purificada antes da polimerização. Isto permite a manufatura de um elastômero de silicone hidrófilo que é essencialmente isento de resíduos de catalisador a par25 tir da reação de hidrólise. Quando se utiliza um catalisador de platina nesta primeira etapa, o elastômero resultante produzido de acordo com esta concretização é essencialmente isento de platina,

10/45 desde que nenhuma platina seja usada na etapa de reticulação.

O monômero obtido pode ser purificado com qualquer método conhecido, tal como por destilação sob pressão reduzida. 0 objetivo da purificação é a eliminação de material de partida não-saturado que não reagiu, produtos alquilados formados do mesmo e especialmente a eliminação dos resíduos do catalisador, tais como resíduos de platina. No Presentemente, a destilação é a maneira mais simples de excluir totalmente o catalisador de platina dos elastômeros finais e é deste modo o método preferido na presente invenção.

De acordo com uma concretização o siloxano cíclico que contém hidreto é selecionado a partir do grupo que consiste de ciclotetrassiloxano de heptametila e ciclotetrassiloxano de tetrametila. Também outros siloxanos cíclicos podem ser usados na copolimerização, tais como ciclotetrassiloxano de octametila.

De acordo com outra concretização, a molécula hidrófila é selecionada a partir do grupo que consiste de éter etílico de alila, éter metílico de alila, éter propílico de alila, éter butílico de alila, éter pentílico de alila, éter vinílico de butila, éter vinílico de propila, éter vinílico de terc-pentila e acetato de alila.

A temperatura de reação na reação de hidrossi11/45 lação pode variar entre a temperatura ambiente até 250-300°C, preferentemente ela varia de 20°C até 170°C, e com maior preferência de 50°C até 170°C, ainda com maior preferência de 50°C até 95°C. Poderá ser necessário aquecer a reação a 100°C ou ainda mais, especialmente se a atividade do catalisador tiver sido reduzida pela presença de água na mistura de reação ou pela mistura do catalisador no diluente.

Os catalisadores adequados são, por exemplo, catalisadores de hidrossililação baseados em platina ou baseados em complexo de platina que se encontram descritos, por exemplo, nas patentes US 3.220.972; US 3.715.334; US 3.775.452; US 3.814.730; US 4.421.903 e US 4.288.345. Alguns catalisadores adequados são cloroplatinato, platina-acetilacetonato, complexo de divinildissiloxano de platina, hexametildiplatina e complexos de halogenetos de platina com diferentes compostos dotados de ligações duplas, tais como etileno, propileno, vinilsiloxanos orgânicos ou estireno. Também outros catalisadores, tais como rutênio, ródio, paládio, ósmio e irídio bem como os seus complexos poderão ser usados.

De acordo com a uma concretização preferida o primeiro catalisador é um catalisador de platina. Uma vez que o monômero é preferentemente purificado antes da polimerização, o polímero obtido e ainda o elastô12/45 mero obtido são isentos de platina, desde que não se utilize platina na etapa de reticulação.

A polimerização pode ser uma homopolimerização ou uma copolimerização, caso este em que um comonômero está presente na etapa de polimerização. O comonômero pode ser, por exemplo, um comonômero de vinila selecionado a partir do grupo que consiste de vinila que contém siloxanos cíclicos e lineares de baixo peso molecular, tais como ciclotetrassiloxano de 1,3,5,7tetravinil-1,3,5,7-tetrametila. O siloxano cíclico pode ser desta forma copolimerizado com diferentes siloxanos cíclicos e/ou siloxanos lineares.

Tipicamente, a polimerização por abertura de anel é catalisada por catalisadores tanto ácidos quanto básicos. Exemplos de catalisadores básicos adequados são hidróxidos de metais alcalinos e os seus complexos com álcoois, alcóxidas de metais alcalinos, silanolatos de metais alcalinos e diferentes halogenetos nítricos fosforosos. Os catalisadores preferidos são os silanolatos de potássio e bases de fosfazeno. Exemplos de catalisadores ácidos adequados são os ácidos fortes, tais como ácido sulfúrico, ácido acético ou ácido trifluorometano sulfônico, ácidos de Lewis, tais como trifluoreto de boro ou cloreto de alumínio, ou resinas permutadoras de íons fortemente ácidas.

A polimerização pode, por exemplo, ser realizada em um solvente, sem um solvente ou como uma emulsão. Em alguns casos, um solvente adequado pode ser

13/45 usado a fim de regular a velocidade de reação e a fim de conseguir um determinado grau de polimerização. Se for usado um solvente, alguns solventes adequados são hidrocarbonetos líquidos tais como hexano e heptano, silicones tais como polidiorganossiloxanos, silanõis tais como trialquilsilanol e em alguns casos álcoois, tais como álcoois que compreendem de 1 a 8 átomos de carbono. Em alguns casos, a água presente na reação facilita o controle da reação.

Ainda de acordo com outra concretização um bloqueador extremo encontra-se presente na etapa de polimerização. O dito bloqueador extremo pode ser selecionado a partir do grupo que consiste de siloxanos lineares de baixo peso molecular, tais como dimetilsiloxano de 1,1,3,3-tetravinila.

O bloqueador extremo pode ser usado para regular a massa molar do polímero ou para introduzir grupos funcionais nas extremidades da cadeia do polímero .

De acordo com uma concretização da invenção o dito segundo catalisador é selecionado a partir do grupo que consiste de bases de fosfazeno, silanolatos de amônio, silanolatos de potássio, silanolatos de sódio, silanolatos de lítio e as suas misturas.

As bases de fosfazeno são catalisadores eficientes nas reações de polimerização e a quantidade de catalisador usada pode ser um tanto pequena, por exemplo, 1-2000 ppm com base na quantidade de siloxano,

14/45 preferentemente 2-1000 ppm e com maior preferência 2500 ppm. Na prática, a quantidade de catalisador é também dependente da velocidade de reação e da massa molar desejada do polímero. A quantidade de catalisador pode ser, por exemplo, de 2 até 200 ppm.

Qualquer base de fosfazeno adequada pode ser usada como um catalisador, especialmente aquelas que estão na forma líquida ou que podem ser dissolvidas em um líquido. Alguns exemplos de bases de fosfazeno comercialmente disponíveis são l-terc-butil-4,4,4 tris(dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)-fosforanilidenamino] -2Δ⁵,4Á⁵-catenadi(fosfazeno), 1-tercbutil-2,2,4,4,4-pentaquis(dimetilamino)-2Δ⁵,4A⁵-catenadi(fosfazeno) e 1-terc-octil-4,4,4-tris(dimetilamino) -2,2-bis[-tris(dimetilamino)-fosforanilidenoamino] - 2Δ⁵,4A⁵-catenadi(fosfazeno) .

O tempo de reação na etapa de polimerização pode variar desde 30 minutos até várias horas, na dependência da atividade do catalisador e do produto requerido. A temperatura de polimerização pode variar desde a temperatura ambiente até 250°C, preferentemente de 80 a 200°C e com maior preferência de 120 a 150°C.

A reação de polimerização pode ser controlada ao coletarem-se amostras a intervalos regulares e pela análise das mesmas com qualquer método conhecido, tal como seguindo-se a massa molar por cromatografia de permeação de gel. A reação de polimerização pode

15/45 ser terminada pela adição de um reagente de neutralização adequado que desativa o catalisador. Tipicamente, as reações são realizadas sob atmosferas inerte, tal como nitrogênio.

A presente invenção também se relaciona com polissiloxanos hidrófilos que têm a fórmula (III) (III) EB- [Bi-B₂-B₃] _k-EB em que

EB é um grupo bloqueador extremo, B_lf B₂ e B₃ é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste de uma cadeia de -Si-O- que compreende um grupo hidrófilo e um grupo metila, uma cadeia de -Si-O- que compreende dois grupos metila e uma cadeia de -Si-Oque compreende um grupo vinila e um grupo metila,

Os referidos B_x, B₂ e B₃ são distribuídos aleatoriamente ao longo da cadeia do polissiloxano e k é um inteiro de 15 a 50.000.

Este polissiloxano hidrófilo pode ser obtido pelo método de acordo com a presente invenção.

De acordo com uma concretização da invenção o grupo hidrófilo é selecionado a partir do grupo que consiste de propiletiléter, etilbutiléter, propilcicloexanona, propilmetiléter, dipropiléter, propilbutiléter, propilpentiléter, etilpropiléter, etil-tercpentiléter e propilacetato.

De acordo com outras concretização da invenção o grupo bloqueador extremo é selecionado a partir do grupo que consiste de siloxanos lineares

16/45 de baixo peso molecular.

De acordo com uma concretização da invenção, o material polimérico é curável, isto é, capaz de ser reticulado com um catalisador de reticulação. De acordo com uma concretização, o catalisador capaz de ser reticulado é peróxido. Na eventualidade de não ser necessário que o elastômero seja isento de platina, poderá utilizar-se um catalisador de reticulação baseado em platina. Os detalhes e concretizações listados anteriormente também se aplicam a este polissiloxano hidrófilo de acordo com a presente invenção.

A invenção refere-se ainda a um método para manufaturar um elastômero de siloxano hidrófilo, que compreende a reticulação de um polissiloxano de acordo com a presente invenção, na presença de um catalisador de reticulação, bem como a um elastômero de siloxano hidrófilo capaz de ser obtido pelo dito método. De acordo com uma concretização, o catalisador de reticulação pode ser, por exemplo, um catalisador de reticulação de peróxido ou um catalisador de reticulação de platina. Na eventualidade de se desejar um elastômero isento de platina, deverá empregar-se preferentemente reticulação de peróxido.

De acordo ainda com outro aspecto a presente invenção refere-se ao elastômero de siloxano hidrófilo que pode ser obtido por meio do método descrito anteriormente.

Os detalhes e concretizações listados anteri17/45 ormente também se aplicam a este método e ao elastômero de acordo com a presente invenção.

O elastômero é manufaturado tipicamente por reticulação utilizando-se quaisquer catalisadores e/ou iniciadores conhecidos, tais como peróxidos, irradiação, hidrossililação ou condensação. Por exemplo, podem utilizar-se peróxidos de vinila orgânicos específicos ou não específicos, tais como di-terc-butilperóxido e 2,5-bis(terc-butilperóxido)- 2,5-dimetilexano ou benzoilperóxido, tercbutilperoxi-2-etilexanoato e/ou 2,4-diclorobenzoilperóxido. A quantidade de catalisador varia, por exemplo, de 0,1 até 5 partes, em peso, por 100 partes de siloxano.

O elastômero baseado em siloxano tal como usado neste contexto pode significar um elastômero feito de unidades de siloxano di-substituídas, em que os substituintes podem ser alquilas inferiores substituídos ou não-substituídos, preferentemente grupos de alquilas Cl a C6 ou fenila. Uma determinada quantidade dos substituintes vinculados aos átomos de silício são grupos de oxialquila substituídos que são vinculados aos átomos de silício por uma ligação de silíciocarbono.

Por alquilas Cl a C6 neste contexto entendemse metila, etila, propila, butila, pentila e hexila, e todos os seus isômeros.

No que se expõe em seguida, quando são mencio18/45 nados grupos de oxialquila substituídos, entende-se os grupos de oxialquila substituídos que são vinculados aos átomos de silício por uma ligação de silíciocarbono.

De acordo com uma concretização a composição de elastômero pode ser formada de um único polímero baseado em siloxano reticulado. De acordo com outra concretização, a composição de elastômero pode ser formada de dois elastômeros interpenetrantes. O primeiro elastômero pode compreender então grupos de oxialquila substituídos tais como descritos anteriormente, e o segundo elastômero pode ser um elastômero baseado em siloxano, tal como PDMS. 0 segundo elastômero também pode compreender grupos de oxialquila substituídos conforme descrito anteriormente.

A composição de elastômero de acordo com a presente invenção pode ser usada como uma membrana (ou película) ou matriz para regular a velocidade de liberação de uma droga. Por droga entende-se qualquer espécie de ingrediente farmaceuticamente ativo que pode ser administrado a mamíferos. As membranas ou películas podem ser manufaturadas por meio de qualquer método conhecido, tal como por fundição, extrusão, prensagem, moldagem, revestimento, pulverização ou imersão.

A velocidade de liberação de droga do elastômero pode ser controlada pela quantidade de grupos de oxialquila substituídos e/ou pelas propriedades da droga.

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De acordo ainda com outra concretização, a composição de elastômero pode ser uma mistura que compreende um elastômero baseado em siloxano (por exemplo, PDMS) e pelo menos um polímero de polissiloxano ou copolímero que compreende grupos de oxialquila substituído. Da mesma forma o elastômero baseado em siloxano pode compreender esses grupos de oxialquila substituído.

De acordo com uma concretização a composição de elastômero também compreende um enchimento, tal como sílica amorfa, a fim de aumentar a resistência da película preparada a partir da composição de elastômero. Outros enchimentos possíveis incluem óxido de alumínio, óxido de titânio, mica, carbonato de cálcio, várias fibras e sulfato de bário. A quantidade de enchimento depende da natureza do enchimento e do uso do elastômero. Enchimentos de reforço, tais como sílica, são usado tipicamente em uma quantidade de 1 a 50, preferentemente de 15 a 40 partes, em peso, e os outros enchimentos em uma quantidade de 1 a 200 partes, em peso.

Parte Experimental

Realizaram-se polimerizações em um banho de óleo em um vaso de vidro de fundo redondo de 10 0 ml com agitação mecânica e sob atmosfera de nitrogênio. Introduziram-se dentro do vaso monômero e outros produtos químicos de partida, tais como D'L-atocoferol (0,01%, em peso), comonômero de vinila (por

20/45 exemplo, tetrametiltetravinilcicloterassiloxano (MV₄) , 0,01 mol-%) ou copolímero de vinila e bloqueador extremo (por exemplo, dissiloxano divinílico de tetrametila) . Através de alteração dos produtos químicos de início de estequiometria uns com os outros foi possível variar-se o peso molecular do polímero e densidade de reticulação do elastômero preparado. A temperatura de polimerização foi 150°C e mistura de certo modo vigorosa (200-400 rpm). Quando a temperatura da solução de reação alcançou 150°C, adicionaram-se 50 ppm de catalisador l-terc-butil-4,4,4-tris(dimetilamino)-2,2bis[tris(dimetilamino)-fosforanilidenamino]-2Δ⁵,4Δ⁵catenadi (fosfazeno) com micro-seringa através do septo abaixo da superfície da solução. A polimerização por abertura de anel começou seja imediatamente e prosseguiu até ao final rápida ou gradualmente durante cerca de 3 0 min. Depois que a polimerização atingiu a meta, o catalisador foi desativado pela adição de uma quantidade equivalente de tris (trimetilsilil) fosfato. No estágio inicial da reação a viscosidade subiu rapidamente e em algumas experiências a viscosidade começou a declinar levemente durante a polimerização. Este fenômeno foi atribuído à quantidade crescente de moléculas cíclicas de baixo peso molecular e moléculas lineares na medida em que a polimerização prosseguiu para o seu equilíbrio termodinâmico .

Exemplo 1

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Produtos químicos de partida

Substituinte: Aliletiléter (Aldrich)

Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)

Catalisador da síntese de monômero: Ptdiviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)

Catalisador de polimerização: l-terc-butil-4,4,4tris (dimetilamino)-2,2- bis [tris(dimetilamino)fosforanili-denamino] -2Δ⁵,4A⁵-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)

Co-catalisador: D'L-α-tocoferol (Roche)

Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7tetra-metilciclotetrassiloxano, MV₄ (Gelest) Bloqueador extremo: Poli(dimetilssiloxano) de terminação em vinila, DMS-V21 (ABCR)

Desativador de catalisador de polimerização: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)

Síntese de monômero

Pesaram-se heptametilciclotetrassiloxano e Aliletiléter em um vaso de vidro de fundo redondo de 50 ml, equipado com condensador de refluxo, sendo de 1,1:1 (vinila:SiH) a relação estequiométrica usada. Colocou-se o vaso em um banho de óleo e purgou-se nitrogênio através do vaso. O banho de óleo foi aquecido até 65°C e o catalisador (20 ppm Pt) foi adicionado com uma micro-seringa através do septo dentro da solução de reação. Depois de uns poucos minutos ocorreu

22/45 uma exotermia e a cor do meio mudou de límpido para acastanhado. A reação foi seguida com FT-IR pelo desaparecimento de SiH (2100 cm'¹) e absorções de vinila (1650 cm¹) . Recolheram-se amostras regularmente a cada hora e depois de 2,5 horas a reação terminou de acordo com FTIR (o pico de vinila desapareceu a 1650 cm¹) .

O monômero assim preparado (1,1-3,3-5,5-7heptametil-7-propiletiléter-ciclotetrassioxano) foi destilado sob pressão reduzida (P < 10 mbar). Descobriu- se que a maior parte do pré-destilado era constituído de heptametilciclotetrassiloxano que não reagiu. Realizou-se também destilação para remover a platina do monômero (destilado) . A pureza do monômero foi analisada por cromatografia de gás (sistema SC de rede 6890 N da Agilent Technologies, detector FID) e verificou-se que era 95% puro (% área).

Polimerização de 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propiletiléter-ciclotetrassiloxano

Realizou-se polimerização por abertura de anel em um vaso de vidro de fundo redondo de 100 ml com agitação superior, sob atmosfera de nitrogênio. A temperatura da polimerização foi ajustada para 150°C. Carregou-se o vaso com 25 g de monômero (98,69%, peso), 0,01% em peso de D'L-α-tocoferol, 0,10%, em peso, de MV₄ e 1,20%, em peso, de bloqueador extremo. Depois que o meio de reação atingiu a temperatura visada, adicionou-se catalisador de fosfazeno

23/45 (50 ppm) através do septo. A polimerização iniciou-se lentamente, até que depois de 10 minutos não se observou elevação apreciável na viscosidade. Continuou-se com a polimerização com uma mistura mais lenta durante 30 minutos, depois do que o catalisador foi desativado com uma quantidade equivalente de tris(trimetilsilil)fosfato.

polímero foi então separado em relação aos componentes voláteis em um evaporador de película esfregada de trajeto curto (P < 1 mbar, T 90 °C) . Isto foi realizado para remover do polímero o monômero que não reagiu e as moléculas cíclicas e lineares de baixo peso molecular.

Exemplo 2

Produtos químicos de partida

Substituinte: n-Butilviniléter (BASF)

Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)

Catalisador da síntese de monômero: Ptdiviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)

Catalisador de polimerização: (l-terc-butil-4,4,4tris (dimetilamino)-2,2- bis[tris(dimetilamino)fosforanili-denamino] -2Δ⁵,4A⁵-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)

Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7tetra-metilciclotetrassiloxano, MV₄ (Gelest)

Bloqueador extremo: 1,1,3,3-tetravinildimetildissilo24/45 xano (ABCR)

Desativador de catalisador de polimerização: tris(trimetilsilil) fosfato (Fluka Chimika)

Síntese de monômero

Utilizaram-se as mesmas etapas que no Exemplo 1 para a síntese de monômero. O substituinte (nbutilviniléter) usado fez com que a reação prosseguisse muito mais rápida (tempo total 0,5 h) e completa. Não se observaram Si-H extras de acordo com FTIR (a 2050 cm’¹). O produto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrassiloxano foi purificado por meio de destilação.

Polimerização_de_1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7etilbutil-éter-ciclotetrassiloxano

Utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1 para a síntese do polímero. Os produtos químicos carregados foram 25 g de 1,1-3,3-5,5-7heptametil-7-etilbutiléter-ciclotetrassiloxano (99,4%, em peso), 0,10%, em peso, de comonômero de vinila (MV₄) e 0,80%, em peso, de bloqueador extremo. Para iniciar a polimerização a quantidade de catalisador necessária foi de 100 ppm a qual foi carregada em duas etapas através do septo durante um período de tempo de 30 minutos. A polimerização resultou em um polímero com peso molecular mais baixo quando comparado ao Exemplo 1.

Exemplo 3

Produtos químicos de partida

25/45

Substituinte: éter de n-butilvinila (BASF)

Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)

Catalisador da síntese de monômero: Ptdiviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)

Catalisador de polimerização: (l-terc-butil-4,4,4tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)fosforanili-denamino] -2Δ⁵,4A⁵-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)

Co-catalisador: D'L-oc-tocoferol (Roche)

Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-1,3,5,7tetra-metilciclotetrassiloxano, MV₄ (Gelest)

Bloqueador extremo: 1,1,3,3tetravinildimetildissilo-xano (ABCR)

Desativador de catalisador de polimerização: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)

Síntese de monômero

Para a síntese do monômero utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no exemplo 1. Desta vez com substituinte diferente (éter de n-butilvinila) a reação foi muito mais rápida e foi completa depois de 0,5 h. De acordo com FT-IR, não houve grupos de Si-H remanescentes.

Polimerização_de_1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7etilbutil-éter-ciclotetrassiloxano

Para a polimerização utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1. A polimerização

26/45 começou mais rápida (de acordo com a viscosidade) e foi mais completa do que nos Exemplos 1 e 2.

Exemplo 4

Produtos químicos de partida

Substituinte: 2-Alilcicloexanona (Aldrich)

Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)

Catalisador da síntese de monômero: Ptdiviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)

Catalisador de polimerização: (1-terc-butil4,4,4-tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)f osforanili-denamino] -2Δ⁵,4A⁵-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)

Co-catalisador: D'L-α-tocoferol (Roche)

Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7tetra-metilciclotetrassiloxano, MV₄ (Gelest)

Síntese de monômero

Para a síntese do monômero utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1. A reação de hidrõlise ocorreu gradualmente durante 2 horas (de acordo com FTIR), a cor mudou para amarelado simultaneamente. 0 produto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7-propilcicloexanona-ciclotetrassiloxano foi purificado por destilação .

Polimerização_de_1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7propilei-cloexanona-ciclotetrassiloxano

Para a polimerização utilizaram-se as mesmas

27/45 etapas que foram usadas no Exemplo 1. A polimerização não foi iniciada até que a quantidade de catalisador, que foi adicionado gradualmente, fosse de 600 ppm. A polimerização prosseguiu mais lentamente do que nas experiências 1 a 3.

Exemplo 5

Produtos químicos de partida

Substituinte: éter de n-butilvinila (BASF)

Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)

Catalisador da síntese de monômero: Ptdiviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)

Catalisador de polimerização: (l-terc-butil-4,4,4tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)fosforanili-denamino] -2Δ⁵,4A⁵-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)

Co-catalisador: D'L-a-tocoferol (Roche)

Comonômero de vinila: 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7tetra-metilciclotetrassiloxano, MV₄ (Gelest)

Bloqueador extremo: 1,1,3,3tetravinildimetildissilo-xano (ABCR)

Desativador de catalisador de polimerização: tris(trimetilsilil)fosfato (Fluka Chimika)

Síntese de monômero

Para a síntese do monômero utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no exemplo 1. O tempo de reação foi mais rápido do que nos exemplos 1 e 2, isto

28/45 é, aproximadamente 10 minutos. No final da reação, o meio não continha quaisquer grupos SiH, de acordo com

FTIR. O produto 1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7etilbutiléter-ciclotetrassiloxano, foi purificado por meio de destilação.

Polimerização_de_1,1-3,3-5,5-7-heptametil-7etilbutil-éter-ciclotetrassiloxano

Para a polimerização utilizaram-se as mesmas etapas que foram usadas no Exemplo 1. A reação de polimerização foi bem sucedida.

Exemplo 6

Produtos químicos de partida

Substituinte: Aliletiléter (Aldrich)

Siloxano de partida: Heptametilciclotetrassiloxano (Clariant)

Catalisador da síntese de monômero: Ptdiviniltetra-metildissiloxano, 2,3%, peso, de Pt em xileno (ABCR)

Catalisador de polimerização: (1-terc-butil4,4,4-tris (dimetilamino)-2,2-bis[tris(dimetilamino)fosforanili-denamino] -2A⁵,4Á⁵-catenadi (fosfazeno) base de fosfazeno (Fluka Chimika)

Co-catalisador: D'L-a-tocoferol (Roche)

Comonômero de vinila: 1,3,5-trivinil-l,3,5-trimetilciclotetrassiloxano, MV₃ (Gelest)

Bloqueador extremo: poli(dimetilsiloxano) terminado em vinila, DIÂMETROS-V21 (ABCR)

Desativador de catalisador de polimerização: tris(tri29/45 metilsilil)fosfato (Fluka Chimika)

Sílica fumada de reforço: Aerosil R106 (Degussa)

Agente de cura: terc-butilperoxi-2-etilexanoato TBPEH (Interchim Áustria)

Síntese de monômero

Carregaram-se o aliletiléter e heptametilciclotetrassiloxano em um vaso de vidro de fundo redondo equipado com um condensador de refluxo. A estequiometria de vinila/SiH foi 1,1:1. Colocou-se o vaso em um banho de óleo e a reação foi realizada sob atmosfera de nitrogênio. Aqueceu-se o banho de óleo a 65°C e o catalisador (20 ppm Pt) foi adicionado através do septo. Depois de uns poucos minutos observou-se uma exotermia e simultaneamente a cor do meio de reação mudou de translúcida para acastanhada. Seguiu-se a reação com FT-IR pelo desaparecimento das absorções de SiH (2100 cm¹) e vinila (1650 cm'¹) . Coletaram-se amostras regularmente a cada hora e depois de 2,5 horas a reação foi concluída de acordo com FTIR (o pico de vinila a 1650 cm'¹ tinha desaparecido). O monômero assim preparado 1,1-3,3-5.5-7-heptametil-7-propiletileterciclotetrassioxano) , foi destilado sob pressão reduzida (p < 10 mbar) . Constatou-se que a maior parte do pré-destilado era heptametilciclotetrassiloxano que não reagiu. Realizou-se também destilação para se removera platina do monômero (destilado). A pureza do monômero foi analisada com GC e constatou-se como sendo 95% pura (% de área).

30/45

Polimerização_de_1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7propile-tiléter-ciclotetrassiloxano).

Realizou-se polimerização por abertura de anel em um vaso de vidro de fundo redondo de 10 0 ml com agitação superior, sob atmosfera de nitrogênio. A temperatura da polimerização foi ajustada para 150°C. Carregou-se o vaso com 25 g de monômero (98,09%, peso), 0,01% em peso de D'L-α-tocoferol, 0,70%, em peso, de MV₃ e 1,20%, em peso, de bloqueador extremo. Depois que o meio de reação atingiu a temperatura visada, adicionouse catalisador de fosfazeno (50 ppm) através do septo. A polimerização iniciou-se lentamente, até que depois de 10 minutos não se observou elevação apreciável na viscosidade. Continuou-se com a polimerização com uma mistura mais lenta durante 30 minutos, depois do que o catalisador foi desativado com uma quantidade equivalente de tris(trimetilsi-lil)fosfato.

O polímero foi então separado em relação aos componentes voláteis em um evaporador de película esfregada de trajeto curto (P < 1 mbar, T 90 °C) . Isto foi realizado para remover do polímero o monômero que não reagiu e as moléculas cíclicas e lineares de baixo peso molecular.

Preparação de elastômero

O polímero separado foi combinado em um moinho de amassar com 25%, em peso, de sílica fumada e 1,5%, em peso, de peróxido de TBPEH. Quando a base no moinho estava homogênea, ela foi usada para pre31/45 parar folhas de espessuras diferentes em uma prensa quente (120°C) entre películas de liberação. Estas folhas foram subsequentemente pós-curadas em forno a vácuo (100°C, P < 10 mbar, 1 h) para remover os produtos de decomposição de peróxido.

Exemplos 7-16

Nestes exemplos prepararam-se diferentes monômeros modificados hidrofilamente polimerizáveis. Estes monômeros foram então copolimerizados com comonômeros vinil-funcionais. Os polímeros preparados foram então misturados com sílica e curados utilizando-se um peróxido específico de vinila, e testaram-se quanto ao seu uso em aplicações medicinais para liberação de drogas.

Preparação de monômero

Os monômeros usados foram sintetizados por hidrossilação de heptametil de ciclotetrassiloxano (HCMTS, Clariant) e moléculas hidrófilas que continham ligação dupla selecionadas. Os grupos hidrófilos foram na sua maior parte estruturas semelhantes a éter com uma ligação dupla terminal. Utilizou-se complexo de platina-divinil tetrametil dissiloxano (Pt-DVTMDS, ABCR) como um catalisador para hidrossilação, em algumas ocasiões também se testaram catalisadores de platina sólida e paládio. A relação molar vinila/Si-H foi a maior parte das vezes 1,1:1. As reações foram primeiro realizadas em frascos de 8 ml mediante simples aquecimento da mistura de reação sob agitação em banho

32/45 de óleo. Se esta experiência em pequena escala foi bem sucedida, a etapa seguinte consistiu em aumentar a reação e produzir material suficiente a ser destilado e polimerizado. A maior parte das vezes a temperatura foi cerca de 65°C e a quantidade de catalisador usado foi de 20 ppm.

Alguns componentes encontram-se mencionados adiante com os seus nomes abreviados. Por exemplo,

HMCTS significa heptametil ciclotetrassiloxano,

Pt-DVTMDS significa complexo de dissiloxano tetrametílico de divinil platina,

MV₄ significa 1,3,5,7-tetravinil-l,3,5,7-tetrametil ciclotetrassiloxano,

MV₃ significa 1,3,5-trivinil-l,3,5-trimetil ciclotrissiloxano,

D4gAME significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7propilmetiléter ciclotetrassiloxano,

D4gAEE significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-720 propiletiléter ciclotetrassiloxano,

D4gBVE significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7etilbutiléter ciclotetrassiloxano

D4gACHN significa 1,1,3,3,5,5,7-heptametil-7-propilcicloexanona ciclotetrassiloxano,

DMS-V21 significa polidimetilssiloxano de terminação em vinila, e

TBPEH significa terc-butilperoxi-2-etilexanoato. Nestes exemplos, testaram-se quatro derivados di33/45 ferentes quanto à síntese de monômeros. Suas estruturas, nomes, abreviaturas e fabricantes estão expostos na Tabela 1.

Tabela 1

xx ss, ..· \ .xx V* v	Éter etílico de alila AEE Aldrich
...· \X Xv	Éter metílico de alila AME ABCR
X -X X XX XX i	2-AIil cicloexanona ACHN Aldrich
,Χ'χ x'x. X 'X X..-- '•Q·'-	Éter vinílico de n-butila BVE BASF

Uma vez que a hidrossilação ocorre mais facilmente nas ligações duplas terminais, todas as moléculas testadas tiveram uma delas. A Figura 1 apresenta um esquema de reação de síntese de D₄gAME-monômero a par10 tir de ciclotetrassiloxano de heptametila e éter metílico de alila por meio de hidrossilação como um exemplo de síntese de monômeros.

As reações de hidrossilação foram monitoradas por FT-IR (Nicolet 760). Observou-se que a reação fi15 cou pronta quando desapareceu forte absorção de Si-H IR a 2100 cm'¹ ou absorção de C=C a 1650 cm'¹. Na maior

34/45 parte dos casos o tempo de reação foi cerca de três horas e ainda assim permaneceu um pouco de espécime que não reagiu, mas em menos de meia hora o butil vinil éter hidrossilado não deixou absolutamente quaisquer grupos de Si-H para a mistura de reação.

Tabela 2

Derivado	Catalisador	Temperatura	Tempo de reação	Comentários
AME	Pt-DVTMDS	55-60°C	2-3 h	prosseguiu bem
AEE	Pt-DVTMDS	65°C	2,5 h	prosseguiu bem
BVE	Pt-DVTMDS	65°C	15 min	prosseguiu bem
ACHN	Pt-DVTMDS	70°C	2,5 h	prosseguiu bem

A síntese de monômero foi realizada de forma bem sucedida com éter metílico de alila, éter etílico de alila, éter vinílico de n-butila e cicloexanona de ali10 la. Todos eles reagiram bem a 65°C com 20 ppm do catalisador Pt-DVTMDS. Os tempos de reação variaram muito como pode ser observado a partir da Tabela 2 . Realizaram-se reações em maior escala (100 g) em balões de vidro de fundo redondo de 250 ml com condensador de re15 fluxo e entrada de nitrogênio anexado. Catalisador teve de ser adicionado cuidadosamente à mistura de reação, por causa da exotermia apreciável durante as primeiras etapas de hidrossilação.

Purificação de monômeros

Antes da polimerização os monômeros tiveram de ser destilados para conseguir pelo menos 95% de pureza (determinada como % de área a partir dos picos de cromatografia de gás) . A destilação foi rea35/45 lizada utilizando-se equipamento de microdestilação, banho de óleo e bomba de vácuo. A pressão foi reduzida abaixo de 10 mbar e muitas vezes a temperatura do banho de óleo teve de ser elevada para cerca de 110 °C até o produto principal ser destilado. Depois da destilação, o destilado de monômero coletado foi revisado quanto à pureza com GC-MS e submetido a secagem com crivos moleculares 4A pela adição de cerca de 2 0%, em volume, de crivos aos recipientes de monômero.

Polimerização

Iniciaram-se as experiências de polimerização em frascos de 8 ml com aproximadamente 2 g de monômero seco e 5 ppm de catalisador. Testaram-se diferentes monômeros e condições de reação. A reação foi uma polimerização de abertura de anel aniônica, onde houve a possibilidade dos catalisadores de base de silanolato de potássio e de fosfazeno serem de utilidade. A Figura 2 mostra um esquema simplificado de polimerização de abertura de anel aniônica do D4AEE. Depois de resultados bem sucedidos nesta pequena escala, realizaram-se cargas maiores de 10-50 g em frascos de 30 ml e em balões de vidro de três gargalos de 100 ml com reagentes, tais como bloqueadores extremos, co-monômeros de vinila e aditivo tal como D'L-a-tocoferol.

Todos os reagentes testados e seu propósito na polimerização estão representados na Tabela 3. Utilizou-se apenas um de cada tipo em uma experiência.

36/45

Tabela 3

Substância	Propósito	Quantidade usada
1,3,5,7-tetravinil-1,3,4,7-tetrametil ciclotetrassiloxano (MV4, SOY)	co-monômero que contém vinila	0,10 , em peso
1,3,5-trivinil-1,3,5-trimetil ciclotrissilo- xano (MV3, Gelest)	co-monômero que contém vinila	0,70%, em peso
Copolímero de vinilmetilsiloxano- dimetilsiloxano (Gelest)	co-monômero que contém vinila	10%, em peso
1,1,3,3-tetravinil dimetilsiloxano, (AB- CR)	bloqueador extremo	0,80%, em peso
Siloxano de polidimetila vinila terminado (ABCTR)	bloqueador extremo	1,20%, em peso
D’L-a-tocoferol (Roche)	aditivo	0,01%, em peso
Silanolato de potássio (SOY)	catalisador	50 ppm
Base de fosfazeno (Fluka Chimica)	catalisador	50 ppm

As polimerizações foram realizadas sob atmosfera de nitrogênio e agitação vigorosa. A temperatura foi estabelecida para 150°C. O tempo de polimerização variou de meia hora até duas horas, na dependência do monômero e da temperatura. A maior parte das reações foram muito rápidas, mas continuou-se com agitação e aquecimento durante meia hora depois de ter ocorrido a polimerização para conseguir-se o melhor grau possível de rendimento e polimerização. No final a reação foi esfriada rapidamente com tris(trimetilsilil)fosfato (Flika Chimika).

Adicionou-se ao meio de reação um comonômero de

37/45 vinila, tal como 1,3 , 5 , 7 - tet ravini 1 - 1 , 3 , 5 , 7 tetrametil ciclotetrassiloxano (MV₄) . Testaram-se igualmente outras substâncias que continham vinila (vide Tabela 3) . Obtiveram-se bons polímeros utilizando5 se copolímero de vinilmetilsiloxano-dimetilsiloxano, mas quando estes polímeros foram armazenados, ocorreu alguma reticulação depois de uns poucos dias. Uma boa solução para este problema foi a adição de D'L-atocoferol (vitamina E) , que é um antioxidante e esta10 bilizador. Ele teve o efeito de prevenir a reticulação indesejável e também teve um efeito de cocatalisação na polimerização; houve necessidade de menos catalisador para iniciar a polimerização por abertura de anel. Na Tabela 4 estão ilustradas umas poucas experiências de polimerização por abertura de anel com D₄gBVE, onde pode ser observada facilmente a diferença de experiências realizadas com e sem o D'Lα-tocoferol.

Tabela 4

Exemplo	D’L-a-tocoferol	Temperatura	Quantidade necessária de catalisador	Composto de vinila	Formação de gel
7	não	150°C	100 ppm	não	não
. 8	não	150°C	150 ppm	sim (copolímero)	sim
9	não	150°C	150 ppm	sim (MV3)	não
10	não	150°C	250 ppm	sim (MV4)	sim
11	não	150°C	300 ppm	sim (MV4)	não

38/45

12	sim	150°C	50 ppm	sim (copolímero)	não
13	sim	150°C	50 ppm	sim (MV3)	não
14	sim	150°C	50 ppm	sim (MV4)	não
15	sim	150°C	50 ppm	sim (MV4)	não
16	sim	150°C	50 ppm	sim (MV4)	não

Na Tabela 5 expôe-se um sumário das experiências de polimerização realizadas para todos os monômeros derivados.

Tabela 5

Monômero	Catalisador	Quantidade de catalisador	Temperatura	Compostos aditivos testados	Faixa Mw (massas médias em peso)
D^EE	silanolato de potássio	50-500 ppm	120-150°C	D’L-a- tocoferol	50000-140000 g/mol
D4AEE	base de fosfazeno	50-200 ppm	100-150°C	D’L-a- tocoferol, MV3, MV4i copolímero de vinila, bloqueado- res extremos	120000- 190000 g/mol
d4bve	base de fosfazeno	50-200 ppm	100-150°C	D’L-a- tocoferol, mv3, mv4, copolímero de vinila, bloqueado- res extremos	120000- 200000 g/mol
D^CHN 4	base de fosfazeno	5-600 ppm	110-150°C	D’L-a- tocoferol, mv4, trietilamina	cerca de 50000 g/mol

Remoção de compostos de baixo peso molecular

39/45

Os compostos de baixo peso molecular tiveram de ser removidos do polímero antes de outro processamento. Se estes compostos forem deixados, o elastômero resultante terá resistência à tração deficiente e quantidade de material extraível demasiadamente grande. Substâncias de baixo peso molecular foram evaporadas do polímero utilizando-se equipamento de microdestilação e bomba de vácuo em pequena escala. Esta não foi a maneira mais efetiva de se removerem os voláteis, de forma que algumas amostras de polímero foram combinadas para serem capazes de criar volume suficientemente grande para usar dispositivo de destilação de percurso curto (VTA, VKL 70-4-SKR-T Short Path Distillation Unit). A unidade de destilação de percurso curto foi equipada com uma bomba de vácuo e difusão e um sistema de circulação de óleo (Huber, Unistat 385w Circulation Thermolat).

Quando o aparelho de micro-destilação foi usado em pequena escala, elevou-se a temperatura para 120°C e a pressão foi menor do que 2 mbar. Quando se utilizou o equipamento de destilação de percurso curto em maior escala, a temperatura foi de 90°C e a pressão cerca de 0,2 mbar.

Preparação de elastômero

Depois de separação, o polímero foi combinado em um pequeno misturador de laboratório com 25%, em peso, de sílica seca (Aerosil R 106) e 1,5%, em peso, de terc-butilperoxi-2-etilexanoato (TBPEH) . Adicionou-se

40/45 sílica gradualmente em grandes quantidades, e a base foi misturada durante 15 minutos para se conseguir um material homogêneo.

Prepararam-se membranas de amostra para testes de permeabilidade utilizando-se prensa térmica de laboratório (Enerpac) com molde espaçador redondo de 0,4 mm de espessura, Prensou-se o material entre revestimentos de liberação e placas de metal com pressão de óleo de 100 bar, a 120°C, durante seis minutos.

Prepararam-se placas para teste mecânico de forma assemelhada às amostras de permeabilidade, sendo que utilizou-se um espaçador diferente, em forma de retângulo (6.1 cm x 6.2 cm) com 2 mm de espessura.

Promoveu-se subsequentemente a pós-cura de películas de elastômero a 100 °C e sob pressão de 10 mbar durante uma hora. Especialmente películas de Poli (D₄gAEE) de 2 mm de espessura alcançaram uma coloração um pouco amarelada durante a pós-cura. Caracterização

Análise de monômero com GC-MS

Utilizou-se um equipamento de espectrometria de massa-cromatografia de gás (GC-MS) (Agilent Technologies) para caracterizar os monômeros sintetizados. Diluíram-se amostras em n-hexano (aproximadamente 0,1 mg/ml) e recolheram-se duas injeções a partir de cada amostra. Os rendimentos e pureza foram avaliados como % de área de picos de GC e as impurezas principais e produtos colaterais foram identificados a

41/45 partir dos espectros de MS, se necessário. A impureza maior em todas as experiências foi o material de partida, ciclotetrassiloxano de heptametila.

Análise de polímero com GPC

Determinaram-se número e massas molares de média de massa e polidispersividade a partir dos polímeros sintetizados utilizando-se cromatografia de permeação de gel (GPC) . O equipamento de GPC usado consistiu de bomba (Waters 515) , injetor (Waters 717Plus), Rl-Detector (Waters 2414) e forno de coluna (Perkin-Elmer Model 101 LC Column Oven) . A análise foi realizada com cinco colunas e padrões de polistireno. As massas molares foram determinadas sob uma faixa de 162 - 1000000 g/mol.

As amostras foram preparadas pela diluição de polímero em tolueno (J.T.Baker) . Também foi usado tolueno como uma solução carreadora. O fluxo foi ajustado em 0,3 ml/minuto. Fez-se passar tolueno através do equipamento na noite antes da realização das medições para estabilizar o fluxo e para limpar as colunas e injetor.

Análise de permeabilidade da droga

Realizaram-se medições de permeabilidade utilizando- se células de difusão representadas esquematicamente na Figura 3. O sistema consistiu de duas câmaras de vidro similares, a célula doadora 1 e a célula receptora 2, circundadas por camisas de água 3 e equipadas com agitadores magnéticos 4. A célula

42/45 doadora 1 teve concentração saturada de estradiol em solução de ciclodextrina a 1% (número de referência 6) . O estradiol espalhou-se através da membrana de elastômero 5 ajustada entre as células para a célula receptora 2 que continha uma solução (ciclodextrina 1%) . As espessuras de membrana usadas foram de 0,2 e 0,4 mm, sendo cada membrana medida com precisão.

O tempo de teste foi de cinco dias, e todos os dias recolheram-se amostras de 2,8 μΐ proveniente da solução da célula receptora por meio do orifício de amostragem 7. Depois da amostragem, a quantidade de solução coletada foi reposta com ciclodextrina pura a 3 7 °C. A temperatura foi mantida estável a 37 °C com banho de água (Lauda) para simular as condições no corpo humano.

As amostras de solução coletadas foram analisadas quanto a estradiol por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Partindo-se daos resultados de concentração de HPLC, calcularam-se as permeações por traçado das concentrações medidas no sentido do tempo e encontrando-se a inclinação da linha de tendência linear dos pontos traçados.

Resistência à tração e alongamento

As amostras para medições de resistência à tração foram cortadas por matriz a partir de peças de elastômero prensadas com a espessura desejada (2 mm) . As amostras de teste foram espécimes ISO 37 tipo 2. A resistência à tração foi medida utilizando-se o apare43/45 lho Monsanto T2000 com célula 100 N ou 1 kN. Anexou-se ao equipamento um extensímetro (Extensão de aferição 20 mm) para ter a capacidade de medir o alongamento. A taxa de extensão foi de 500 mm/minuto. Antes da análise as amostras foram mantidas sob temperatura e umidade ambiente constantes durante 24 horas (23°C, 50%).

Material extraível

A quantidade de material extraível por hexano a partir do elastômero foi determinada por pesagem de 0,3 g do elastômero para o frasco de 30 ml e adicionando-se 20 ml de n-hexano. Realizaram-se três medições paralelas. As amostras foram sacudidas durante 24 horas sob temperatura ambiente e no dia seguinte decantou-se a solução de hexano. As amostras sólidas foram enxaguadas com hexano novo uma vez mais e submetidas a secagem em forno a vácuo a 40°C e sob pressão mais baixa do que 10 mbar durante uma hora. Depois de secagem, as amostras foram estabilizadas sob temperatura ambiente durante uma hora mais e, então, submetidas a pesagem. Os extraíveis foram calculados como percentagem de diferença de massas entre as amostras antes e depois do tratamento.

Adicionalmente, as extrações foram analisadas com GPC e GC (Agilent Technologies 6890 N NetWork GC System, FID detector) para se poder avaliar a quantidade de (D₄-D₆) cíclicos comuns na solução extraída e possíveis fragmentos maiores das espécies extraídas.

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Resultados

Síntese e polímeros

Partindo-se de todos os quatro candidatos a monômeros derivados testados, dois foram eventualmente processados através de rota de síntese completa do monômero para o elastômero.

A síntese de polímero foi executada com êxito com D₄gAEE e D₄gBVE. As massas molares foram na sua maior parte da ordem de 140.000 g/mol.

Permeabilidade das drogas

A permeação visada foi dez vezes aquela do elastômero de referência, um PDMS não modificado. Na Figura 4 estão marcados os resultados das medições de permeação do estradiol para membranas de elastômero poli (D₄gAEE) , poli (D₄gBVE) e PDMS de referência. O tempo em horas está ilustrado na abscissa e a quantidade de estradiol liberado em pg está ilustrada na ordenada. Os quadrados significam poli (D₄gAEE) , os triângulos significam poli (D₄gBVE) e os losangos para o elastômero PDMS de referência.

Resistência â tração e alongamento

Os resultados das medições de resistência à tração e alongamento encontram-se expostos na Tabela 6. As primeiras amostras foram medidas sem pós-cura e com célula de 1 kN, enquanto outro conjunto das amostras foi analisado depois de pós-cura e com célula de 100 N. Os polímeros usados para amostras póscuradas foram separados com unidade de destilação de

45/45 percurso curto mais efetiva. Tabela 6

Polímero	pós-cura	Tensão/MPa	Alongamento
Poli(D4gAEE)	não	2,8	190%
Poli(D4gBVE)	não	2,3	158%
Poli(D4gAEE)	sim	2,6	127%
Poli(D4gBVE)	sim	3,2	132%

Material extraível

Os extraíveis foram medidos tanto com, como 5 sem, pós-cura. Os resultados encontram-se expostos na Tabela 7. Os polímeros usados para amostras de póscuradas foram separados com unidade de destilação de percurso curto mais efetivo.

Tabela 7

Polímero	pós-cura	material extraído, % em peso
Poli(D4gAEE)	não	15,70%
Poli(D4gBVE)	não	14,30%
Poli(D4gAEE)	sim	11,50%
Poli(D4gBVE)	sim	6,90%

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Claims (2)

1. REIVINDICAÇÕES

   1 - Método para manufaturar polímeros de polissiloxano hidrofílico caracterizado por compreender a reação de um siloxano cíclico que contém

   5 hidreto com uma molécula hidrofílica compreendendo uma ligação dupla carbono-carbono que possui a fórmula geral (I) ou (II) :

   (I) H₂C=CH- (CHR)n-O- (CHR¹CR²R³) _mR⁴ (II) H₂C=CH- (CHR)n-R⁵,

   10 em que n é um número inteiro de 0 a 4, m é um número inteiro de 0 a 5, R, R¹ , R² , R³ e R⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou uma alquila Ci a C6, R⁵ é um grupo carbonila que contém hidrocarboneto saturado cíclico, na presença de um primeiro catalisador, para

   15 obter um monômero, e polimerização do dito monômero na presença de um segundo catalisador e tocoferol como um co-catalisador.
2. 2 - Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o siloxano cíclico é se20 lecionado a partir do grupo que consiste em ciclotetrassiloxano de heptametila e ciclotetrassiloxano de tetrametila.

   Petição 870180062180, de 19/07/2018, pág. 11/13

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