BRPI0720848A2 - Processo para preparação de ácido1-(2-etil-butil)- ciclo-hexanocarboxílico - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE ÁCIDO 1-(2-ETIL-BUTIL)-CICLO-HEXANOCAR- BOXÍLICO".
A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico que é útil como um interme- diário na preparação de compostos farmacêuticos ativos.
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece um pro- cesso para a preparação de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (I):
que compreende reação de derivado de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II):
em que Y é um metal de álcali, com um agente alquilante tal como um 1- halo-2-etilbutano ou um éster de sulfonato de 2-etil-1-butanol, na presença de uma amina secundária e (Ci-C6)alquil lítio, (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio.
O composto de fórmula (I) pode ser usado como um intermediá- rio na síntese de valiosos compostos farmacêuticos, tais como aqueles des- critos em EP1.020.439.
Adequadamente, em outra modalidade a presente invenção for- nece um processo compreendendo as etapas sintéticas representadas no esquema seguinte: Q OH
íV)
em que X é I, Br, Cl ou F e R4 é C-i-Cealquila. Em particular, o processo compreende reação de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico (I) com agente de halogenação, tal como PX3, PX5, SOX2 ou NCX, para obter o ha- Ieto de acila de fórmula (III). A etapa de halogenação é de preferência reali- 5 zada na presença de tri-(CrC5)alquilamina. Além disso, o processo compre- ende reação do haleto de acila com bis(2-aminofenil)dissulfeto para acilar os grupos aminos do (2-aminofenil)disulfeto, reduzindo o produto de dissulfeto amino-acilado com agente de redução tal como trifenilfosfina, zinco ou bo- roidreto de sódio para produzir o produto de tiol, e acilação do grupo tiol no 10 produto tiol com R4C(O)X', em que X' é I, Br, Cl ou F.
As etapas adicionais podem ser executadas, por exemplo, de acordo com os procedimentos descritos em Shinkai e outros, J. Med. Chem. 43:3566-3572 (2000) e WO 2007/051714.
De preferência o agente de halogenação é selecionado de clore- to de tionila, pentacloreto de fósforo, tribrometo de fósforo e fluoreto cianúri- co, de preferência cloreto de tionila. O haleto de acila de fórmula (III) em que X é Cl é mais preferido.
Na etapa de acilação de tiol, de preferência o agente de acilação é R4C(O)X', em que X' é Cl. De preferência R4 é isopropila.
A menos que de outra forma indicado, os seguintes termos usa-
dos na especificação e reivindicações têm os significados dados abaixo:
O termo "halo" significa cloro, bromo ou iodo.
O termo "metal de álcali" compreende lítio, sódio, potássio, rubí- dio e césio. De preferência, metal de álcali é lítio ou sódio. Destes, sódio é mais preferido.
"(Ci-C6)alquila" se refere a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila e t-butila, pentila, hexila.
"(C3-C6)cicloalquila" refere-se a um único anel carbocíclico satu-
rado, tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
"(Ci-C6)alquil lítio" é compreendido como sendo uma cadeia de (Ci-C6)alquila tal como definida acima substituída por um átomo de lítio, tal como butil lítio, hexil lítio, sec-butil lítio.
"(CrC6)alcóxi" é compreendido como sendo um - 0-(Ci-
Ce)alquila em que (Ci-C6)alquila é tal como definido acima, tal como metóxi, etóxi, isopropoxi.
"fenila substituída" refere-se a uma fenila substituída por um ou mais substituintes independentementes selecionados do grupo que consiste em (Ci-C3)alquila, nitro e um átomo de halogênio tal como flúor, bromo, clo- ro.
"Amina secundária" refere-se a uma amina de fórmula (a)
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onde R1 e R2 podem ser os mesmos ou diferentes e são selecionados inde- pendentemente de (CrC6)alquila ou (C3-C6)cicloalquila, ou R1 e R2 conside- rados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um (C4-Ce)heterocicloalcano contendo opcionalmente um heteroátomo adicional selecionado de O ou N.
Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, piperidina, 4-metil-piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, dimetilamina, 25 dietilamina, di-isopropilamina, diciclo-hexilamina, etilmetilamina, etilpropila- mina e metilpropilamina. De preferência, a amina secundária é selecionada de dietilamina, di-isopropilamina, diciclo-hexilamina, etilmetilamina, etilpropi- lamina, metilpropilamina e morfolina. A mais preferida amina secundária é dietilamina.
"(C4-C8)heterocicloalcano" refere-se a um composto cíclico não-
aromático saturado de 4 a 8 átomos de anel em que um ou dois átomos de anel são heteroátomos selecionados de N ou O, e o heterocicloalcano pode ser opcionalmente substituído com um ou mais (Ci-C3)alquila, de preferência um (Ci-C3)alquila.
"Éster de sulfonato de 2-etil-1-butanol" se refere a um fenil- sulfonato substituído ou um não-substituído, um naftaleno-sulfonato não- substituído ou um éster de (C1-Cejalquilsulfonato derivado de 2-etil-1-butanol em que fenila substituída e a cadeia de (Ci-C6)alquila são tais como anteri- ormente definidas aqui. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, éster de 2-etil-butila de ácido benzenossulfônico, éster de 2-etil- butila de ácido 1-naftalenossulfônico, éster de 2-etil-butila de ácido 2- naftalenossulfônico, éster de 2-etil-butila de ácido tolueno-4-sulfônico, éster de 2-etil-butila de ácido 4-nitro-benzenossulfônico, éster de 2-etil-butila de ácido 2,4,6-trimetil-benzenossulfônico, éster de 2-etil-butila de ácido etanos- sulfônico, éster de 2-etil-butila de ácido metanossulfônico e éster de 2-etil- butila de ácido butanossulfônico.
A presente invenção também é dirigida a um processo para a preparação de ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (I):
que compreende as etapas seguintes:
a) alquilação de um derivado de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II):
em que Y é um metal de álcali, com um agente alquilante, na presença de uma amina secundária e (Ci-C6)alquil lítio, (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio, e
b) purificação do composto de fórmula (I) por extração com uma solução aquosa com um pH na faixa de 7,5 -11.
Em outra modalidade, a presente invenção é dirigida a um pro- cesso para a preparação de ácido 1-(2-etil-butil)ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (I):
(·)
que compreende as etapas seguintes:
a) reação de ácido ciclo-hexassocarboxílico com um composto 5 de metal de álcali básico, tais como um hidreto de metal de álcali (por exem- plo NaH, KH), uma amida de metal de álcali (por exemplo NaNH2, LiNH2), um alcóxido de metal de álcali (por exemplo, NaOMe, LiOMe, NaOEt, LiOEt, KOEt, NaOiPr, KOiPr), um hidróxido de metal de álcali (por exemplo LiOH1 NaOH1 KOH), um carbonato de metal de álcali (por exemplo Na2COs1 K2CO3, 10 Cs2CO3) ou um carbonato de hidrogênio de metal de álcali (por exemplo NaHCO3, KHCO3) para formar um sal de álcali de ácido ciclo- hexassocarboxílico de fórmula (II):
em que Y é um metal de álcali;
b) reação do referido sal de álcali de ácido ciclo- hexassocarboxílico com um agente alquilante, na presença de uma amina
secundária e (Ci-C6)alquil lítio, (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio;
c) purificação do composto de fórmula (I) por extração com uma solução aquosa com um pH na faixa de 7,5 -11.
De acordo com a presente invenção, o composto de metal de álcali preferido é hidreto de sódio quando as etapas anteriores a), b) e c) são realizados como uma síntese "one-pot".
De preferência, (Ci-C6)alquil lítio, (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio é adicionado primeiro ao sal de álcali de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II), na presença de uma amina secundária, seguida pela adição de um agente alquilante. De acordo com a presente invenção, o composto de metal de álcali preferido usado é hidróxido de sódio ou metóxido de sódio. Metóxido de sódio é o mais preferido composto de metal de álcali.
A presente invenção ocorre na presença de um solvente orgâni- 5 co tal como um éter como solvente (por exemplo tetra-hidrofurano, éter de di-isopropila, éter de t-butilmetila ou éter de dibutila), um solvente de álcool (por exemplo metanol ou etanol), um solvente de hidrocarboneto alifático (por exemplo hexano, heptano ou pentano), um solvente de hidrocarboneto alicíclico saturado (por exemplo ciclo-hexano ou ciclopentano) ou solvente 10 aromático (por exemplo tolueno ou t-butil-benzeno).
Além dos solventes anteriormente listados aqui, a etapa de puri- ficação, pode acorrer na presença de um solvente clorado (por exemplo clo- reto de metileno ou clorofórmio), ou um solvente mineral (água).
Um solvente orgânico não-aprótico é o solvente preferido duran- te a alquilação, tal como tetra-hidrofurano, sozinho ou em combinação com outro solvente não-aprótico, por exemplo do grupo do hexano de solventes apoiar, heptano e t-butil-benzeno. De preferência o solvente não-aprótico é tetra-hidrofurano.
De preferência, a presente invenção ocorre na presença da quantidade catalítica de uma amina secundária.
O processo presente é de preferência realizado com 0,05 a 1,0 equivalente, mais preferivelmente com 0,1 a 0,3 equivalente de uma amina secundária em relação ao sal de álcali de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II). De preferência 0,1 equivalente de uma amina secundária em relação ao composto de fórmula (II) é usado.
O agente de lítio preferido é (Ci-Ce)alquil lítio, e butil lítio é o mais preferido.
1,1 a 1,3 equivalente de butil lítio em relação ao sal de álcali de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II) são de preferência usados pa- ra as etapas de alquilação. Mais preferidos, 1,1 a 1,2 equivalente são usa- dos. De preferência 1,2 equivalente são usados.
De acordo com a presente invenção, (Ci-Ce)alquil lítio adicional pode ser adicionado à mistura reacional depois da etapa de alquilação e an- tes da extração.
A solução aquosa preferida quanto a etapa de extração tem um pH dentro da faixa de 7,5 -10, mais preferivelmente 8,5 - 9,5 e de mais pre- ferência tem um pH de 9.
De acordo com a presente invenção a solução aquosa quanto a
etapa de extração é de preferência selecionado de bases inorgânicas ou bases orgânicas, uma mistura da mesma, ou de soluções de tamponadas geralmente conhecidas de pH adequado. A base inorgânica preferida é uma base de álcali, tal como álcalicarbonato, álcalibicarbonato, álcali-borato, fos- 10 fato de álcali, álcali-hidróxido. Uma solução aquosa mais preferida é selecio- nada da solução de bicarbonato de potássio, bicarbonato de sódio, carbona- to de potássio, carbonato de sódio, borato de sódio, hidróxido de sódio, ou uma mistura da mesma. A solução aquosa mais preferida é uma solução de bicarbonato de sódio, hidróxido de sódio ou uma mistura da mesma.
A concentração preferida da solução de butil lítio é 1,6 a 2,5 M,
mais preferivelmente 1,6 M.
A temperatura preferida para a adição de BuLi é 15 - 40°C. A mais preferida temperatura para a adição de butil lítio é 20 - 25°C.
De preferência o butil lítio é adicionado durante 1 a 5 período de horas, de preferência 3-4 horas.
O agente alquilante preferido é 1-halo-2-etilbutano, de preferên- cia 1-bromo-2-etilbutano.
O éster de sulfonato preferido de 2-etil-1-butanol é éster de 2 etil-butila de ácido tolueno-4-sulfônico.
De preferência 1,2 equivalentes de 1-bromo-2-etilbutano são
usados.
A temperatura de adição preferida de 1-bromo-2-etilbutano é 8 -
12°C.
O tempo de reação leva 5 a 24 horas, de preferência 6 a 7 ho-
ras.
De preferência o agente alquilante é adicionado imediatamente à mistura reacional depois da adição completa de alquil lítio, a uma temperatu- ra entre 8 - 12°C. A temperatura de reação preferida, uma vez que a adição do agente alquilante é completada, está entre 0 e 40°C, de preferência está en- tre 33 e 37°C.
A alquilação é realizada de preferência sob uma atmosfera de 5 gás inerte, de preferência sob argônio ou nitrogênio.
Em uma modalidade adicional a presente invenção fornece um processo para a preparação de S-[2-([[1-(2-etilbutil)-ciclo-hexil]-carbo- nil]amino)fenil]2-metilpropanotioato compreendendo a formação de um com- posto de fórmula (I) obtido por quaisquer dos processos e condições anteri- ormente mencionados.
Os exemplos seguintes são fornecidos com a finalidade da ilus- tração adicional e não são pretendidos para limitar o escopo da invenção reivindicada.
As abreviações seguintes e definições são usadas: br (amplo); 15 BuLi (butil lítio); CDCI 3 (clorofórmio deuterado); sal de Li de CHCA (sal de lítio de ácido ciclo-hexassocarboxílico); sal de Na de CHCA (sal de sódio de ácido ciclo-hexassocarboxílico); DCM (diclorometano); DEA (dietilamina); eq. (equivalente); g (grama); GC (cromatografia de gás); h (hora); HCI (ácido clorídrico); M (Molar); m (multipleto); Me (metila); MeOH (metanol); mL (milili- 20 tro); RMN (ressonância magnética nuclear); PhLi (fenil lítio); TA (temperatura ambiente); s (singleto); t (trigêmeo); TBME (éter de metila de t-butila); THF (tetra-hidrofurano);
Exemplo 1: Preparação de sal de Na de CHCA.
A 5 - 10°C, uma solução de ácido ciclo-hexassocarboxílico (25,0 25 g, 195 mmols) em MeOH (75 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 mi- nutos para metóxido de sódio a 5,4 M (36,1 mL, 195 mmols) que foi diluída com MeOH (50 mL). A mistura foi agitada 4 horas a temperatura ambiente. Heptano (100 mL) foi adicionado gota a gota. Da suspensão assim formada mais do MeOH foi removido em um evaporador rotatório. Heptano (150 mL) 30 foi adicionado e a suspensão branca foi agitada 2 horas a O0C e filtrada. A torta filtrada foi lavada com heptano e secada para produzir 27,41 g (94%) de sal de Na de CHCA como cristais brancos. Análise Calculada para C7HnNaO2 C, 55,99; H, 7,38. Encontrado: C, 55,69; H, 7,25. Exemplo 2: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de di- isopropilamina (0,3 equivalente).
Sal de Na de CHCA (2,34 g, 15,6 mmols) foi suspenso sob ar- gônio em THF (30 mL). Di-isopropilamina (474 mg, 4,68 mmols) foi adiciona- do à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (13,6 mL, 21,8 mmols) durante 1,5 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-Bromo-2-etilbutano (3,35 g, 20,3 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a ~0°C durante 10 minutos. Após 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a suspensão branca foi agitada 18 horas a temperatura ambien- te. A análise de GC indicou a presença de 7% de material de partida não- reagido. Uma porção adicional de BuLi a 1,6 M em hexano (2,9 mL, 4,6 mmols) foi adicionado durante 1 horas à mistura reacional e agitação a tem- peratura ambiente foi continuada durante outras 3 horas.
A 5°C, H2O gelado (15 mL) foi cautelosamente gotejada à mistu- ra reacional sob agitação. Em seguida hexano e H2O foram adicionados e a mistura foi concentrada a vácuo até mais do THF ser removido. O resíduo foi extraído com hexano (2 x 60 mL). As fases orgânicas foram lavadas com 20 H2O. As fases aquosas foram combinadas, ajustadas para ~ pH 2 com HCI aquoso e extraídas com DCM (2 x 100 mL). As fases de diclorometano fo- ram lavadas com salmoura diluída, secadas sobre sulfato de sódio e concen- tradas a vácuo para produzir 2,75 g do produto bruto com um conteúdo de ácido ciclo-hexanocarboxílico a 5,4% e ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- 25 hexassocarboxílico a 83,9% que corresponde a uma produção de 70%.
Exemplo 3: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de di- isopropilamina (0,1 equivalente)
Sal de Na de CHCA (2,34 g, 15,6 mmols) foi suspenso sob ar- gônio em THF (30 mL). Di-isopropilamina (158 mg, 1,56 mmol) foi adiciona- 30 do à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (11,2 mL, 17,9 mmols) durante 2 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-Bromo-2-etilbutano (3,35 g, 20,3 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a ~0°C durante 10 minutos. Após 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a suspensão branca foi agitada 18 horas a temperatura ambien- te.
5 A 5°C, H2O gelado (15 mL) foi cautelosamente gotejado para a
mistura reacional sob agitação. Em seguida hexano e H2O foram adiciona- dos e a mistura foi concentrada a vácuo até mais do THF ser removido. O resíduo foi extraído com hexano (2 x 60 mL). As fases orgânicas foram lava- das com H2O. As fases aquosas foram combinadas, ajustadas para ~ pH 2 10 com HCI aquoso e extraídas com DCM (2 x 100 mL). As fases de diclorome- tano foram lavadas com salmoura diluída, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir 2,7 g de produto bruto com um conteú- do de ácido ciclo-hexassocarboxílico a 4,7% e ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico a 87,9% que corresponde a uma produção de 72%.
Exemplo 4: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de di- isopropilamina (1,0 equivalente)
Sal de Na de CHCA (12,0 g, 80 mmols) foi suspenso sob argônio em THF (150 mL). Di-isopropilamina (8,09 g, 80 mmols) foi adicionado à mis- tura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (65 mL, 104 20 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adi- ção de BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-Bromo-2-etilbutano (17,15 g, 104 mmols) em THF (51 mL) foi adi- cionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10 - 15°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora a mistura reacional foi aquecida 25 até 23°C e agitada 15 horas a esta temperatura.
A 5°C, H2O gelado (90 mL) foi adicionado cautelosamente sob agitação. Em seguida heptano e H2O foram adicionados e a mistura foi con- centrada a vácuo até mais do THF ser removido. O resíduo aquoso foi extra- ído com heptano (100 mL). A fase aquosa foi separada e extraída novamen- 30 te com heptano (100 mL). As fases orgânicas foram lavadas com H2O. As fases aquosas foram combinadas, ajustadas para ~ pH 2 com HCI aquoso e extraídas com DCM (2 x 150 mL). As fases de diclorometano foram lavadas com salmoura diluída, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vá- cuo para produzir 14,35 g do produto bruto que - através de % de área de GC - contém ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico a 81,4% e ácido ciclo-hexassocarboxílico a 8,4%.
O produto bruto foi dissolvido em TBME (150 mL) e extraído com 5 bicarbonato de sódio aquoso a 7% (2 x 80 mL). As fases aquosas foram ex- traídas com TBME. As fases orgânicas foram lavadas com salmoura diluída (120 mL), combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir 12,97 g (72%) ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico com um conteúdo de 93,7% de acordo com GC com pa- 10 drão interno. Somente uma quantidade muito pequena de ácido ciclo- hexassocarboxílico (-0,1%) foi detectada neste produto.
Exemplo 5: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de di- isopropilamina com 1-iodo-2-etilbutano como o agente alquilante
Sal de Na de CHCA (1,20 g, 8,0 mmols) na presença de di- isopropilamina (0,3 equivalente) e THF foi reagido com BuLi a 1,6 M em he- xano (1,4 eq + 0,3 equivalente) e o agente alquilante (1,3 equivalente) de uma maneira análoga como descrito no exemplo 2 exceto pelo fato de que
1-bromo-2-etilbutano foi substituído por 1-iodo-2-etilbutano como o agente alquilante. A reação produziu 1,35 g de produto bruto com um conteúdo de 20 ácido ciclo-hexassocarboxílico a 6% e ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico a 74,4% que corresponde a uma produção de 59%. Exemplo 6: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de diciclo- hexilamina (0,3 equivalente).
Sal de Na de CHCA (2,34 g, 15,6 mmols) foi suspenso sob ar- 25 gônio em THF (30 mL). Diciclo-hexilamina (849 mg, 4,68 mmols) foi adicio- nado à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (13,6 mL, 21,8 mmols) durante 1,5 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-Bromo-2-etilbutano (3,35 g, 20,3 mmols) em THF (10 30 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a ~0°C durante 10 minutos, depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a suspensão branca foi agitada 18 horas a temperatura ambi- ente. A análise de GC indicou a presença de material de partida não-reagido a 7%.
A 5°C, H2O gelado (15 mL) foi cautelosamente gotejado para a mistura reacional sob agitação. Em seguida hexano e H2O foram adiciona- dos e a mistura foi concentrada a vácuo até mais do THF ser removido. O 5 resíduo foi extraído com hexano (2 x 60 mL). As fases orgânicas foram lava- das com H2O. As fases aquosas foram combinadas, ajustadas para ~ pH 2 com HCI aquoso e extraídas com DCM (2 x 100 mL). As fases de diclorome- tano foram lavadas com salmoura diluída, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir 2,3 g de produto bruto com um conteú- 10 do de ácido ciclo-hexassocarboxílico a 6,9% e ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico a 87,0% que corresponde a uma produção de 60%. Exemplo 7: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de DEA (0,1 e- quivalente) com adição de adicional de BuLi.
Sal de Na de CHCA (6,0 g, 40 mmols) foi suspenso sob argônio em THF (75 mL). DEA (292 mg, 4 mmols) foi adicionado à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (30 mL, 48 mmols) durante 3 horas empregando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-Bromo-
2-etilbutano (8,58 g, 52 mmols) em THF (26 mL) foi adicionado gota a gota à 20 mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 17 horas a temperatura ambiente. Análise de GC indicou a pre- sença de 12% de material de partida não-reagido. Uma porção adicional de BuLi a 1,6 M em hexano (6,2 mL, 10 mmols) foi adicionada durante 1 hora à 25 mistura reacional e a agitação a temperatura ambiente foi continuada duran- te outras 2 horas.
A 5°C, H2O gelado (50 mL) foi adicionado cautelosamente sob agitação. Em seguida heptano e H2O foram adicionados e a mistura foi con- centrada a vácuo até mais do THF ser removido. O resíduo foi extraído com 30 heptano. A fase aquosa foi separada e extraída novamente com heptano. As fases orgânicas foram lavadas com H2O. As fases aquosas foram combina- das, ajustadas para pH 1 - 2 com HCI aquoso e foram duas vezes extraídas com DCM. As fases de diclorometano foram lavadas com salmoura diluída, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir 6,86 g do produto bruto com um conteúdo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico a 93,6% e ácido ciclo-hexassocarboxílico a 3,7%.
O produto bruto foi dissolvido em TBME (60 mL) e extraído com 5 bicarbonato de sódio aquoso a 7% (2 x 40 mL). As fases aquosas foram ex- traídas com TBME (60 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura diluída, combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir 6,62 g (77%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 99,4% de acordo com GC com padrão interno. Somen- 10 te 0,2% de ácido ciclo-hexassocarboxílico (do material de partida) foi detec- tado por análise de GC.
1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 0,81 (t, 6H), 1,15 - 1,65 (m, 15H), 2,05 - 2,15 (m, 2H), 11,9 (br s, 1H).
Exemplo 8: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de DEA (0,1 e- quivalente) sem adição de adicional de BuLi.
Sal de Na de CHCA (24,0 g, 160 mmols) foi suspenso sob argô- nio em THF (300 mL). DEA (1,17 g, 16 mmols) foi adicionado à mistura agi- tada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (120 mL, 192 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de 20 BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1- Bromo-2-etilbutano (34,29 g, 208 mmols) em THF (102 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10°C duran- te 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 19 horas a temperatura ambiente. Análise de 25 GC indicou a presença de 13% do material de partida não-reagido. Em con- traste com o procedimento descrito no exemplo 7 nenhum adicional de BuLi foi adicionado neste momento.
A mistura reacional foi trabalhada de uma maneira análoga co- mo descrita no exemplo 7 para produzir 28,98 g do produto bruto com um conteúdo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico a 85,2% e 13,1% de material de partida.
O produto bruto foi dissolvido em TBME (100 mL) e extraído com bicarbonato de sódio aquoso a 7% (2 x 120 mL). As fases aquosas foram extraídas com TBME (120 mL). As fases orgânicas foram lavadas com sal- moura diluída (120 mL), combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e con- centradas a vácuo para produzir 25,17 g (73%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico com um conteúdo de 98,2% de acordo com GC com pa- 5 drão interno. O conteúdo de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi constatado ser 0,3%.
Exemplo 9: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de DEA (0,1 e- quivalente) com terc-butilbenzeno como cossolvente.
Sal de Na de CHCA (6,0 g, 40 mmols) foi suspenso sob argônio em uma mistura de THF (60 mL) e terc-butilbenzeno (15 mL). DEA (292 mg,
4 mmols) foi adicionado à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (30 mL, 48 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-Bromo-2-etilbutano (8,58 g, 52 mmols) 15 em THF (26 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10 - 15°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 20 horas a temperatura ambiente.
A 5°C, H2O gelado (30 mL) foi adicionado cautelosamente sob 20 agitação. Em seguida heptano e H2O foram adicionados e a mistura foi con- centrada a vácuo até mais do THF ser removido. O resíduo aquoso foi extra- ído com heptano (80 mL). A fase aquosa foi separada e extraída novamente com heptano (120 mL). As fases orgânicas foram lavadas com H2O. As fa- ses aquosas foram combinadas, ajustadas para pH 1 - 2 com HCI aquoso e 25 foram extraídas com DCM (2 x 150 mL). As fases de diclorometano foram lavadas com salmoura diluída, secadas sobre sulfato de sódio e concentra- das a vácuo para produzir 7,1 g do produto bruto com um conteúdo de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico a 82,6% e ácido ciclo-hexassocar- boxílico a 9%.
O produto bruto foi dissolvido em TBME (70 mL) e extraído com
bicarbonato de sódio aquoso a 7% (2 x 70 mL). As fases aquosas foram ex- traídas com TBME (70 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura diluída (80 mL), combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir 6,36 g (71%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico com um conteúdo de 95,3% de acordo com GC com pa- drão interno. Somente uma quantidade muito pequena de ácido ciclo- hexassocarboxílico (~0.1%) foi detectada neste produto.
5 Exemplo 10: Alquilação na presença de DEA (0,1 equivalente) com geração in situ do sal de Na de CHCA
A O0C, ácido ciclo-hexassocarboxílico (2,0 g, 15,6 mmols) em THF (15 mL) foi adicionado gota a gota durante 30 minutos sob uma atmos- fera de argônio a uma suspensão agitada de hidreto de sódio a 60% em óleo (811 mg, 20,3 mmols). Depois de outros 10 minutos a 0°C, a suspensão foi agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos.
DEA (114 mg, 1,56 mmol) foi adicionado à mistura agitada se- guida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (11,7 mL, 18,7 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a 15 agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1 hora. 1-Bromo-2- etilbutano (3,35 g, 20,3 mmols) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 0°C durante 10 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 18 horas a temperatura ambiente. A análise de GC indicou a pre- 20 sença de 11% de material de partida não-reagido. Uma porção adicional de BuLi a 1,6 M em hexano (1,95 mL, 3,12 mmols) foi adicionada durante 1 ho- ra à mistura reacional e a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1 hora.
A 5°C, H2O gelado (15 mL) foi cautelosamente gotejado para a 25 mistura reacional sob agitação. Em seguida heptano e H2O foram adiciona- dos e a mistura foi concentrada a vácuo até mais do THF ser removido. O resíduo foi extraído com heptano (2 x 60 mL). As fases orgânicas foram la- vadas com H2O. As fases aquosas foram combinadas, ajustadas para < pH 3 com HCI aquoso e extraídas com DCM (2 x 100 mL). As fases de dicloro- 30 metano foram lavadas com salmoura diluídas, secadas sobre sulfato de só- dio e concentradas a vácuo para produzir 2,75 g de produto bruto com um conteúdo de ácido ciclo-hexassocarboxílico a 3,7% e ácido 1 -(2-etil-butil)- ciclo-hexassocarboxílico a 87,6% que corresponde a uma produção de 73%. Exemplo 11: Preparação de sal de lítio de ácido ciclo-hexassocarboxílico.
Sob agitação, uma solução de ácido ciclo-hexassocarboxílico (10,0 g, 78 mmols) em MeOH (30 mL) foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a metóxido de lítio a 1 M em MeOH (78 mL, 78 mmols) a 5 - 10°C. O 5 banho de resfriamento foi removido e depois de 4 horas a temperatura am- biente, heptano (75 mL) foi adicionado lentamente. Mais do MeOH foi remo- vido em um evaporador rotatório. Heptano (100 mL) foi adicionado à sus- pensão branca grossa que foi agitada 2 horas a 0°C. A suspensão foi filtrada e a torta filtrada foi lavada com heptano e secada a vácuo (< 0,1 KPa (1 10 mbar)) para produzir 10,5 g (100%) de sal de lítio de ácido ciclo- hexassocarboxílico. Análise Calculada para C7H11LiO2 C, 62,70; H, 8,27. En- contrado: C, 62,03; H, 8,11; H2O, 0,67.
Exemplo 12: Alquilação de sal de Li de CHCA na presença de DEA (0,1 e- quivalente).
Sal de lítio de ácido ciclo-hexassocarboxílico (6,0 g, 44,7 mmols,
preparação vide exemplo 11) foi suspensa sob argônio em THF (75 mL). DEA (327 mg, 4,47 mmols) foi adicionado à mistura agitada seguida por adi- ção de BuLi a 1,6 M em hexano (33,6 mL, 53,7 mmols) durante 3 horas u- sando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a agitação a 20 temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-Bromo-2- etilbutano (9,6 g, 58,2 mmols) em THF (26 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10 - 15°C durante 30 mi- nutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a suspensão branca foi agitada 18 horas a temperatura ambiente.
A 5°C, H2O gelado (30 mL) foi cautelosamente gotejado para a
mistura reacional sob agitação. Em seguida hexano e H2O foram adiciona- dos e a mistura foi concentrada a vácuo até mais do THF ser removido. O resíduo foi extraído com hexano (80 + 120 mL). As fases orgânicas foram lavadas com H2O. As fases aquosas foram combinadas, ajustadas para ~ pH 30 2 com HCI aquoso e extraídas com DCM (2 x 150 mL). As fases de dicloro- metano foram lavadas com salmoura diluída, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo para produzir 6,75 g de produto bruto com um con- teúdo de ácido ciclo-hexassocarboxílico a 27,7% e ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico a 68,3% que corresponde a uma produção de 49%. Exemplo 13: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de DEA (0,1 equivalente).
Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspenso sob argô- 5 nio em THF (420 mL). DEA (2,2 g, 30 mmols) foi adicionado à mistura agita- da seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (225 mL, 360 mmols) du- rante 4 horas a 20 - 25°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura rea- cional foi resfriada a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (60,0 g, 360 mmols) foi adicionado a 8 - 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição da 10 mistura reacional foi aquecida a 35°C dentro de 30 minutos e agitada duran- te 19 horas a 33 - 37°C. Análise de GC indicou a presença de 10,8% de ma- terial de partida não-reagido de área (ácido ciclo-hexassocarboxílico).
A mistura reacional foi resfriada a 0 - 5°C e H2O (400 mL) foi a- dicionado dentro de 10 - 20 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, 15 hexanos, etc) foram destilados a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solu- ção aquosa básica restante foi lavada duas vezes com hexanos (240 e 120 mL) e acidificada por adição de HCI 37% (35 mL) a 0 - 15°C. A solução a- quosa acídica foi extraída com tolueno (240 mL) e a fase orgânica foi lavada com H2O (240 mL).
A solução de tolueno com o produto bruto foi extraída 3 vezes
(150 mL cada) com bicarbonato de sódio aquoso a 7% (fixado em pH = 9 por adição de 28% de NaOH) e uma vez com HCI a 0,5N (50 mL). A fase orgâ- nica foi concentrada a vácuo para produzir 51,8 g (78,8% de produção) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 96,9% de 25 acordo com GC com padrão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 3,7% e de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi constatado ser < 0,1%. Exemplo 14: Alquilação de sal de Na de CHCA como no exemplo 13 mas com tempo de envelhecendo de solução de diânion (90 minutos) e com tem- peratura de alquilação de 20 - 25°C 30 Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspenso sob argô-
nio em THF (420 mL). DEA (2,2 g, 30 mmols) foi adicionado à mistura agita- da seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (225 mL, 360 mmols) du- rante 4 horas a 20 - 25°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura rea- cional foi agitada durante 90 minutos adicionais a 20 - 25°C, em seguida res- friada a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (60,0 g, 360 mmols) foi adicionado a 8 - 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição a mistura reacional foi agitada durante 60 minutos adicionais a 10 - 12°C e em seguida aquecida a 5 20 - 25°C dentro de 30 minutos e agitada durante 16,5 horas a 20 - 25°C. Análise de GC indicou a presença de 7,7% de material de partida não- reagido de área (ácido ciclo-hexassocarboxílico).
A mistura reacional foi resfriada a 0 - 5°C e H2O (400 mL) foi a- dicionado dentro de 10 - 20 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, 10 hexanos, etc) foram destilados a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solu- ção aquosa básica restante foi lavada duas vezes com hexanos (240 e 120 mL) e acidificada por adição de HCI a 37% (33 mL) a 0 - 15°C. A solução aquosa acídica foi extraída com tolueno (240 mL) e a fase orgânica foi lava- da com H2O (240 mL).
A solução de tolueno com o produto bruto (89,0% de ácido 1-(2-
etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico de área e 9,5% de ácido ciclo- hexassocarboxílico de área) foi extraída 3 vezes (150 mL cada) com bicar- bonato de sódio aquoso a 7% (fixado em pH = 9 por adição de 28% de Na- OH) e uma vez com HCI a 0,5N (50 mL). A fase orgânica foi concentrada a 20 vácuo para produzir 50,2 g (76,0% de produção) de ácido 1 -(2-etil-butil)- ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 94,5% de acordo com GC com padrão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 3,4% e de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi constatado ser < 0,1%.
Exemplo 15: Alquilação de sal de Na de CHCA como no exemplo 14 mas com tempo de dosagem reduzido de BuLi (1,5 hora) e com 1,3 equivalente de 1-bromo-2-etilbutano. Solução aquosa básica foi extraída uma vez so- mente com hexano. Purificação extrativa com bicarbonato de sódio a 7%.
Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspenso sob argô- nio em THF (420 mL). DEA (2,2 g, 30 mmols) foi adicionado à mistura agita- 30 da seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (225 mL, 360 mmols) du- rante 90 minutos a 20 - 25°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura reacional foi agitada durante 90 minutos adicionais a 20 - 25°C, em seguida resfriada a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (65,0 g, 390 mmols) foi adicionado a 8 - 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição a mistura reacional foi aquecida a 20 - 25°C dentro de 30 minutos e agitada durante 20 horas a 20 - 25°C. Análise de GC indica a presença de 9,3% de material de partida não-reagido de área (ácido ciclo-hexassocarboxílico).
5 A mistura reacional foi resfriada a 0 - 5°C e H2O (400 mL) foi a-
dicionado dentro de 5 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, he- xanos, etc) foram destilados a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solução aquosa básica restante foi lavada com hexano (240 mL) e acidificada por adição de HCI a 37% (38 mL) a 10 - 15°C. A solução aquosa acídica foi ex- 10 traída com tolueno (240 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (240 mL) e concentrada a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em tolueno (220 mL) e a solução com o produto bruto foi extraída 3 vezes (150 mL cada) com bicarbonato de sódio aquoso a 7% e uma vez com HCI a 0,29 N (140 mL). A fase orgânica foi 15 concentrada a vácuo para produzir 42,0 g (61,7% de produção) de ácido 1- (2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 92,3% de acordo com GC com padrão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 4,5% e de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi constatado ser < 0,1%.
Exemplo 16: Alquilação de sal de Na de CHCA como no exemplo 15 mas com 0,2 equivalente de dietilamina e 3 horas de tempo de dosagem de BuLi. Purificação extrativa com bicarbonato de sódio a 7%.
Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspenso sob argô- nio em THF (420 mL). DEA (4,4 g, 60 mmols) foi adicionado à mistura agita- da seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (225 mL, 360 mmols) du- 25 rante 3 horas a 20 - 25°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura rea- cional foi agitada durante 90 minutos adicionais a 20 - 25°C, em seguida res- friada a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (65,0 g, 390 mmols) foi adicionado a 8 - 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 8 - 12°C, em seguida aquecida a 20 - 25°C dentro 30 de 30 minutos e agitada durante 19 horas a 20 - 25°C. Análise de GC indi- cou a presença de 13,7% de material de partida não-reagido de área (ácido ciclo-hexassocarboxílico).
A mistura reacional foi resfriada a 0 - 5°C e H2O (400 mL) foi a- dícionado dentro de 5 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, he- xanos, etc) foram destilado a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solução aquosa básica restante foi lavada com hexano (240 mL) e acidificada por adição de HCI a 37% (38 mL) a 10 - 15°C. A solução aquosa acídica foi ex- 5 traída com tolueno (240 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (240 mL) e concentrada a vácuo.
O resíduo foi dissolvido em tolueno (220 mL) e a solução com o produto bruto foi extraída 2 vezes (150 mL cada) com bicarbonato de sódio aquoso a 7% e uma vez com NaCI a 5% (55 mL). A fase orgânica foi con- 10 centrada a vácuo para produzir 45,2 g (65,6% de produção) de ácido 1-(2- etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 88,5% de acordo com GC com padrão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 5,3% e de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi constatado ser 4,3%.
Exemplo 17: Alquilação de sal de Na de CHCA com 0,1 equivalente de dietilamina, 1,1 equivalente de BuLi, 1,2 equivalente de 1- bromo-2-etilbutano e 3 horas de tempo de dosagem de BuLi. Extração aquo- sa Básica com TBME. A purificação extrativa com bicarbonato de sódio a 7% ou fosfato de sódio a 7% (fixado em pH = 8,5 com ácido fosfórico).
Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspenso sob argô- 20 nio em THF (420 mL). DEA (2,2 g, 30 mmols) foi adicionado à mistura agita- da seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (206 mL, 330 mmols) du- rante 3 horas a 20 - 25°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura rea- cional foi agitada durante 90 minutos adicionais a 20 - 25°C, em seguida res- friada a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (60,0 g, 360 mmols) foi adicionado a 8 - 25 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 8 - 12°C, em seguida aquecida a 20 - 25°C dentro de 30 minutos e agitada durante 19 horas a 20 - 25°C. Análise de GC indi- cou a presença de 18,4% de material de partida não-reagido de área (ácido ciclo-hexassocarboxílico).
A mistura reacional foi resfriada a 0 - 5°C e H2O (400 mL) foi a-
dicionado dentro de 5 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, he- xanos, etc) foram destilados a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solução aquosa básica restante foi lavada com TBME (240 mL) resultando em um sistema de 3 camadas. As 2 camadas inferiores foram acidificadas por adi- ção de HCI a 37% (38 mL) a 10 - 15°C. A solução aquosa acídica foi extraí- da com tolueno (240 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (240 mL) e concentrada a vácuo. O resíduo (50,4 g) que contém 66,4% de ácido 1-(2- 5 etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico e 27,3% de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi dividido em 2 partes iguais.
25,2 g do resíduo bruto foram dissolvidos em tolueno (110 mL). Em seguida, a solução de tolueno foi extraída 3 vezes (75 mL cada) com bicarbonato de sódio aquoso a 7% e uma vez com H2O (50 mL). A fase or- 10 gânica foi concentrada a vácuo para produzir 17,5 g (52,0% de produção) ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 93,9% de acordo com GC com padrão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 3,8% e de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi constatado ser 0,33%.
A segunda parte do resíduo bruto (25,2 g) foi dissolvida em 110 15 mL de tolueno. Em seguida, a solução de tolueno foi extraída duas vezes (75 mL cada) com fosfato de sódio aquoso a 7% (fixado em pH = 8,5 com H3PO4). A fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 20,0 g (52,8% de produção) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 83,5% de acordo com GC com padrão interno. O conteúdo 20 de tolueno foi constatado ser 3,0% e de ácido ciclo-hexassocarboxílico foi constatado ser 10,6%.
Exemplo 18: Alquilação de sal de Na de CHCA com 0,1 equivalente de dieti- lamina, 1,2 equivalente de BuLi, 1,2 equivalente de 1-bromo-2-etilbutano e 3,5 horas de tempo de dosagem de BuLi. Adição de BuLi realizada a 35°C.
Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspensa sob argô-
nio em THF (420 mL). DEA (2,2 g, 30 mmols) foi adicionado à mistura agita- da seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (225 mL, 360 mmols) du- rante 3,5 horas a 35°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura rea- cional foi agitada durante 90 minutos adicionais a 35°C, em seguida resfria- 30 da a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (60,0 g, 360 mmols) foi adicionado a 8 - 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição a mistura reacional foi agitada durante 1 hora a 8 - 12°C, em seguida aquecida a 20 - 25°C dentro de 30 minutos e agitada durante 19 horas a 20 - 25°C. Análise de GC indi- cou a presença de 12,7% de material de partida não-reagido de área (ácido ciclo-hexassocarboxílico).
A mistura reacional foi resfriada a O - 5°C e H2O (400 mL) foi a- dicionado dentro de 5 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, he- 5 xanos, etc) foram destilados a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solução aquosa básica restante foi lavada com hexano (240 mL e 120 mL) e acidifi- cada por adição de HCI a 37% (38 mL) a 10 - 15°C. A solução aquosa acídi- ca foi extraída com tolueno (240 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (240 mL).
A solução de tolueno com o produto bruto (83,7% de ácido 1-(2-
etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico de área e 15,2% de ácido ciclo- hexassocarboxílico de área) foi extraída 3 vezes (150 mL cada) com bicar- bonato de sódio aquoso a 7% (fixado em pH = 9 por adição de 28% de Na- OH) e uma vez com HCI a 1N (100 mL). A fase orgânica foi concentrada a 15 vácuo para produzir 46,5 g (69,6% de produção) ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico com um conteúdo de 95,3% de acordo com GC com pa- drão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 3,9% e de ácido ciclo- hexassocarboxílico foi constatado ser < 0,10%.
Exemplo 19: Alquilação de sal de Na de CHCA com 0,1 equivalente de dieti- lamina, 1,2 equivalente de BuLi1 1,2 equivalente de 1-bromo-2-etilbutano e 3 horas de tempo de dosagem de BuLi. Adição de BuLi realizada a 30°C e 3 horas de agitação de solução de diânion.
Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspenso sob argô- nio em THF (420 mL). DEA (2,2 g, 30 mmols) foi adicionado à mistura agita- 25 da seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (225 mL, 360 mmols) du- rante 3 horas a 30°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura reacional foi agitada durante 3 horas adicionais a 30°C, em seguida resfriada a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (60,0 g, 360 mmols) foi adicionado a 8 - 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição a mistura reacional foi agitada du- 30 rante 1 hora a 8 - 12°C, em seguida aquecida a 20 - 25°C dentro de 30 mi- nutos e agitada durante 17 horas a 20 - 25°C. Análise de GC indicou a pre- sença de 17,4% de material de partida não-reagido de área (ácido ciclo- hexassocarboxílico). A mistura reacional foi resfriada a 0 - 5°C e H2O (400 mL) foi a- dicionado dentro de 5 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, he- xanos, etc) foram destilados a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solução aquosa básica restante foi lavada com hexano (240 mL e 120 mL) e acidifi- 5 cada por adição de HCI a 37% (38 mL) a 10 - 15°C. A solução aquosa acídi- ca foi extraída com tolueno (240 mL). A fase orgânica foi lavada com H2O (240 mL).
A solução de tolueno com o produto bruto (77,8% de ácido 1-(2- etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico de área e 21,5% de ácido ciclo- 10 hexassocarboxílico de área) foi extraída 3 vezes (150 mL cada) com bicar- bonato de sódio aquoso a 7% (fixado em pH = 9 por adição de 28% de Na- OH) e uma vez com HCI a 1N (50 mL). A fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 41,4 g (62,3% de produção) ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico com um conteúdo de 95,8% de acordo com GC com pa- 15 drão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 3,0% e de ácido ciclo- hexassocarboxílico foi constatado ser < 0,10%.
Exemplo 20: Alquilação de sal de Na de CHCA como no exemplo 14 mas com 3 horas de tempo de dosagem de BuLi e uso de BuLi a 2,5 M.
Sal de Na de CHCA (45,0 g, 300 mmols) foi suspenso sob argô- 20 nio em THF (420 mL). DEA (2,2 g, 30 mmols) foi adicionado à mistura agita- da seguida por adição de BuLi a 2,5 M em hexano (144 mL, 360 mmols) du- rante 3 horas a 20 - 25°C. Depois de completa adição de BuLi a mistura rea- cional foi agitada durante 90 minutos adicionais a 20 - 25°C, em seguida res- friada a 10°C e 1-bromo-2-etilbutano (60,0 g, 360 mmols) foi adicionado a 8 - 25 12°C durante 30 minutos. Depois de completa adição a mistura reacional foi agitada durante 60 minutos adicionais a 10 - 12°C e em seguida aquecida a 20 - 25°C dentro de 30 minutos e agitada durante 18,5 horas a 20 - 25°C. Análise de GC indicou a presença de 19,9% de material de partida não- reagido de área (ácido ciclo-hexassocarboxílico).
A mistura reacional foi resfriada a 0 - 5°C e H2O (400 mL) foi a-
dicionado dentro de 10 - 20 minutos a 0 - 15°C. Componentes voláteis (THF, hexanos, etc) foram destilados a 45°C/40-10KPa (400 - 100 mbar). A solu- ção aquosa básica restante foi lavada duas vezes com hexanos (240 e 120 mL) e acidificada por adição de HCI a 37% (38 mL) a 0 - 15°C. A solução aquosa acídica foi extraída com tolueno (240 mL) e a fase orgânica foi lava- da com H2O (240 mL).
A solução de tolueno com o produto bruto (73,7% de ácido 1-(2- 5 etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico de área e 25,7% de ácido ciclo- hexassocarboxílico de área) foi extraída 3 vezes (150 mL cada) com bicar- bonato de sódio aquoso a 7% (fixado em pH = 9 por adição de 28% de Na- OH) e uma vez com HCI a 0,5N (50 mL). A fase orgânica foi concentrada a vácuo para produzir 35,4 g (54,6% de produção) ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- 10 hexassocarboxílico com um conteúdo de 98,4% de acordo com GC com pa- drão interno. O conteúdo de tolueno foi constatado ser 1,7% e de ácido ciclo- hexassocarboxílico foi constatado ser 0,11%.
Exemplo 21: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de DEA (0,1 equivalente) com éster de 2-etil-butila de ácido tolueno-4-sulfônico como o agente alquilante.
Sal de Na de CHCA (3,0 g, 20 mmols) foi suspenso sob argônio em THF (37,5 mL). DEA (146 mg, 2 mmols) foi adicionado à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (15 mL, 24 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de BuLi a agi- 20 tação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. Éster de 2- etil-butila de ácido tolueno-4-sulfônico (6,66 g, 26 mmols) em THF (13 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 18 horas a temperatura ambiente. 25 A mistura reacional foi trabalhada de uma maneira análoga co-
mo descrito no exemplo 7 para produzir 3,2 g de produto bruto com um con- teúdo de 57% de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico e 29,5% de material de partida.
O produto bruto foi dissolvido em TBME (30 mL) e extraído com bicarbonato de sódio aquoso a 7% (2 x 30 mL). As fases aquosas foram ex- traídas com TBME (40 mL). As fases orgânicas foram lavadas com salmoura diluída (50 mL), combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas a vácuo. Este procedimento de extração foi repetido para produzir 1,79 g (37%) de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico com um conteúdo de 87,7% de acordo com GC com padrão interno. O conteúdo de ácido ciclo- hexassocarboxílico foi constatado ser < 0,1%.
Exemplo 22: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de morfolina
como a amina secundária.
Sal de Na de CHCA (3,0 g, 20 mmols) foi suspenso sob argônio em THF (37,5 mL). Morfolina (174 mg, 2 mmols) foi adicionada à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (15 mL, 24 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de 10 BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1- Bromo-2-etilbutano (4,29 g, 26 mmols) em THF (13 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 18 horas a temperatura ambiente.
A mistura reacional foi trabalhada de uma maneira análoga co-
mo descrito no exemplo 7 para produzir 4,16 g de produto bruto com um conteúdo de 20,5% de ácido ciclo-hexassocarboxílico e 74,5% de ácido 1-(2- etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico que corresponde a uma produção de 73%. Exemplo 23: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de pirrolidina como a amina secundária;
Sal de Na de CHCA (3,0 g, 20 mmols) foi suspenso sob argônio em THF (37,5 mL). Pirrolidina (142 mg, 2 mmols) foi adicionado à mistura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (15 mL, 24 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adição de 25 BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1- Bromo-2-etilbutano (4,29 g, 26 mmols) em THF (13 mL) foi adicionado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 18 horas a temperatura ambiente.
A mistura reacional foi trabalhada de uma maneira análoga co-
mo descrito no exemplo 7 para produzir 3,92 g de produto bruto com um conteúdo de 30% de ácido de ciclo-hexassocarboxílico e 65,1% de ácido 1- (2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico que corresponde a uma produção de 60%.
Exemplo 24: Alquilação de sal de Na de CHCA na presença de 4- metilpiperidina como a amina secundária
Sal de Na de CHCA (3,0 g, 20 mmols) foi suspenso sob argônio 5 em THF (37,5 mL). 4-Metilpiperidina (198 mg, 2 mmols) foi adicionado à mis- tura agitada seguida por adição de BuLi a 1,6 M em hexano (15 mL, 24 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Após completa adi- ção de BuLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 horas. 1-bromo-2-etilbutano (4,29 g, 26 mmols) em THF (13 mL) foi adicio- 10 nado gota a gota à mistura reacional alaranjada e ligeiramente turva a 10°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 18 horas a temperatura ambiente.
A mistura reacional foi trabalhada de uma maneira análoga co- mo descrito no exemplo 7 para produzir 3,73 g de produto bruto com um 15 conteúdo de 28,8% de ácido ciclo-hexassocarboxílico e 69,6% de ácido 1-(2- etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico que corresponde a uma produção de 61%. Exemplo 25: Alquilação de sal de Na de CHCA usando fenil lítio como um reage nte
Sal de Na de CHCA (3,0 g, 20 mmols) foi suspenso sob argônio 20 em THF (37 mL). DEA (146 mg, 2 mmols) foi adicionado à mistura agitada seguida por adição de PhLi a 1,9 M em hexano (12,6 mL, 24 mmols) durante 3 horas usando uma bomba de seringa. Depois de completa adição de PhLi a agitação a temperatura ambiente foi continuada durante 1,5 hora. 1-bromo- 2-etilbutano (4,29 g, 26 mmols) em THF (13 mL) foi adicionado gota a gota à 25 mistura reacional ligeiramente turva a 10°C durante 30 minutos. Depois de 1 hora o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi agitada 18 horas a temperatura ambiente.
A mistura reacional foi trabalhada de uma maneira análoga co- mo descrito no exemplo 7 para produzir 3,59 g de produto bruto com um conteúdo de 36,4% de ácido ciclo-hexassocarboxílico e 60,7% de ácido 1-(2- etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico que corresponde a uma produção de 51%.
Claims (25)
1. Processo para a preparação de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo- hexassocarboxílico de fórmula (I): <formula>formula see original document page 28</formula> que compreende reação de derivado de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II): <formula>formula see original document page 28</formula> em que Y é um metal de álcali, com um agente alquilante, na presença de uma amina secundária e (Ci-C6)alquil Iitio1 (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de ácido 1-(2-etil-butil)-ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (I): <formula>formula see original document page 28</formula> que compreende as etapas seguintes: a) alquilação de um derivado de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II): <formula>formula see original document page 28</formula> em que Y é um metal de álcali, com um agente alquilante, na presença de uma amina secundária e (Ci-C6)alquil lítio, (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio, e b) purificação do composto de fórmula (I) por extração na pre- sença de uma solução aquosa com um pH na faixa de 7,5 -11.
3. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, que também compreende a preparação de um sal de sódio de ácido ciclo- hexassocarboxílico de fórmula (II): <formula>formula see original document page 29</formula> em que Y é um metal de álcali, por reação de ácido ciclo-hexassocarboxílico com um composto de metal de álcali básico.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o (Ci-Ce)alquil lítio, (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio é adicionado primeiro ao sal de álcali de ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II) na presença de uma amina secundária, seguida pela adição de um agente al- quilante.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a4, que também compreende adição extra de (Ci-C6)alquil lítio depois da al- quilação e antes da extração.
6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 2, em que a etapa de alquilação é executada na presença de um solvente orgânico.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que o solvente orgânico é um solvente não-aprótico.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, em que o solvente não-aprótico é tetra-hídrofurano.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que há quantidade catalítica de amina secundária.
10. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que a amina secundária é dietilamina.
11. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o com- posto de metal de álcali básico usado é metóxido de sódio.
12. Processo de acordo com a reivindicação 3, em que o pro- cesso é realizado como uma reação "one-pot" e o metal de álcali básico u- sado é hidreto de sódio.
13. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que o metal de álcali é sódio, no composto de fórmula (II).
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, em que 0,1 a 0,3 equivalente de amina secundária em relação ao composto de fórmula (II) é usado.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, em que 0,1 e- quivalente de amina secundária em relação ao composto de fórmula (II) é usado.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 13, em que a solução aquosa é uma solução de bicarbonato de sódio, hi- dróxido de sódio ou uma mistura dos mesmo.
17. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que o agente alquilante é 1-bromo-2-etilbutano.
18. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 17, em que a solução aquosa tem pH 9.
19. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que o (CrC6)alquil lítio é butil lítio.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, adicionalmente compreendendo a etapa de halogenação do composto de fórmula (I) como definido na reivindicação 1, para obter um composto de fórmula (III), em que X é I, Br, Cl ou F: <formula>formula see original document page 30</formula>
21. Processo de acordo com a reivindicação 20, adicionalmente compreendendo a etapa de acilação de um composto de fórmula IV' <formula>formula see original document page 30</formula> com o composto de fórmula Ill para obter um composto de fórmula IV <formula>formula see original document page 30</formula>
22. Processo de acordo com a reivindicação 21, adicionalmente compreendendo a etapa de redução do composto de fórmula IV para obter um composto de fórmula V <formula>formula see original document page 31</formula>
23. Processo de acordo com a reivindicação 22, adicionalmente compreendendo a etapa de acilação do composto de fórmula V com R4C(O)X', em que X1 é I, Br, Cl ou F e R4 é Ci-C8alquila, para obter um com- posto de fórmula VI, <formula>formula see original document page 31</formula>
24. Processo para a preparação de S-[2-([[1-(2-etilbutil)-ciclo- hexil]-carbonil]amino)fenil]2-metilpropanotioato compreendendo a formação de um composto de fórmula (I): <formula>formula see original document page 31</formula> por reação de derivado de-ácido ciclo-hexassocarboxílico de fórmula (II): <formula>formula see original document page 31</formula> em que Y é um metal de álcali, com um agente alquilante, na presença de uma amina secundária e (CrC6)alquil lítio, (C3-C6)cicloalquil lítio ou fenil lítio.
25. Invenção como aqui anteriormente descrita.
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