BRPI0720004A2 - Derivados de espiro-piperidina como antagonista de receptor v1a - Google Patents
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Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE ESPIRO-PIPERIDINA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR V1 A".
A presente invenção refere-se aos novos derivados de indol-2-il- carbonil-espiro-piperidina como antagonistas de receptor V1a, sua fabrica- ção, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como me- dicamentos. Os compostos ativos da presente invenção são úteis na pre- venção e/ou tratamento de ansiedade e distúrbios depressivos e outras do- enças.
Em particular, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I)
em que
XeY são selecionados das combinações de:
X é C=O, e Y é O,
X é CH2, e Y é O1 X é O, e Y é CH2,
X é NR7, e Y é C=O,
X é NR7, e Y é CH2, ou X-Y é -C=C- ou -CH2CH2-;
R1 é hidrogênio,
Ci-6alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH1 ou -(C1-6 alquileno)-C(0)-NRaRb,
R2 é hidrogênio,
Ci-6alquila,
Ci-6alcóxi, -(C1-6 alquileno)-NRcRd,
-(C1-6 alquileno)-C(0)Rf,
benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci-6alquila, Ci-6alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6 alquila, C1^ alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci_6alcóxi, nitro, ou ciano;
R3 é hidrogênio, halo, ou Ci-6 alquila;
R4 é hidrogênio, halo,
C1-Salquila, halo-C^ alquila,
C1-Salcoxi,
halo-Ci-6 alcóxi, ou
-O-C2-KraIqueniIa;
R5 é hidrogênio, halo, C1^ alquila, ou C-|.6alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio,
C1^ alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NRgRh,
-(C1* alquileno)-C(0)-NR'Rj,
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-
C1-Galquilal C1-Galquilal
C1-Galcoxi, Iialo-C1-G alcóxi, nitro, ou ciano,
nitro,
halo,
ciano,
C1-Galeoxi, halo-C^e alcóxi, Malo-C1^ alquila,
-(Ci-6 alquileno)-C(0)Rf,
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alquila,
Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano,
-(C-i-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,
cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-
C-i-6 alquila,
Ci_6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-,
-C(O)-(CH2)n-O-, ou
-O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;
R8, R9, R10, e R11 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci.6 alquila, halo-Ci.6 alquila,
C1-6 alcóxi ou halo-Ci_6 alcóxi;
Ra, Rb, Rl e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio,
Ci_6 alquila,
-(C1-6 alquileno)-NRkR‘,
em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C1-6 alquila,
ou Ra e Rb, ou R' e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre;
Rc, Rd, R9 e Rh são, cada um independentemente, hidrogênio, Ci_6 alquila,
-C(O)Re1 ou -S(O)2Re
em que Re é selecionado do grupo
hidrogênio,
C1-6 alquila, e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^
alquila,
C-i-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-β alcóxi, nitro, ou ciano; ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre;
ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam isoindol-1,3-diona;
Rf é selecionado do grupo hidrogênio,
Ci_6 alquila,
C1-6 alcóxi; e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Os compostos de fórmula (I) podem ser fabricados pelos méto- dos mencionados abaixo, pelos métodos mencionados nos exemplos ou por métodos análogos. Condições de reação apropriadas para as etapas de rea- 25 ção individuais são conhecidas por uma pessoa versada na técnica. Materi- ais de partida são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos análogos aos métodos mencionados abaixo, por métodos des- critos em referências citadas no texto ou nos exemplos, ou por métodos co- nhecidos na técnica.
Os compostos de fórmula (I) possuem atividade farmacêutica,
em particular eles são moduladores de atividade do receptor V1 a. Mais par- ticularmente, os compostos são antagonistas do receptor V1a. Vasopressina é um peptídeo de 9 aminoácidos principalmente produzido pelo núcleo paraventricular do hipotálamo. Três receptores de vasopressina, todos pertencentes aos receptores aclopados à proteína G de classe I, são conhecidos. O receptor V1a é expresso no cérebro, fígado, músculo liso
vascular, pulmão, útero e testículos, o receptor V1b ou V3 é expresso no cérebro e a glândula pituitária, o receptor V2 é expresso no rim onde ele re- gula excreção de água e medeia os efeitos antidiuréticos de vasopressina.
Na periferia, a vasopressina atua como um neuro-hormônio e estimula a vasoconstrição, glicogenólise e antidiurese. No cérebro vasopres- sina atua como um neuromodulador e é elevada na amídala durante o es- tresse (Ebner, K., C. T. Wotjak, e outros (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategi- es in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8). O receptor V1a é extensivamente expresso no cérebro e particularmente em áreas límbicas como a amídala, septo lateral e hipocampo, que desempenham um importante papel na regu- lação de ansiedade. Realmente o camundongo de nocaute V1a mostra uma redução em comportamento ansioso no labirinto positivo, campo aberto e caixa luz-escuro (Bielsky, I. F., S. B. Hu, e outros (2003). "Profound Impair- ment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vaso- pressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsvchopharmacoloqv). A sub- regulação do receptor V1a usando injeção de oligonucleotídeo antissenso no septo também causa uma redução no comportamento ansioso. (Landgraf, R., R. Gerstberger, e outros (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oli- godeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimi- nation abilities, and anxiety-related behavior in rats." Requl Pept 59(2): 229- 39).
O receptor V1a é também mediador dos efeitos cardiovasculares da vasopressina no cérebro, centralmente, regulando pressão sanguínea e frequência cardíaca no núcleo do trato solitário (Michelini, L. C. e M. Morris 30 (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211). Na periferia, ela induz a con- tração de músculos lisos vasculares e a inibição crônica do receptor V1a melhora os parâmetros hemodinâmicos em ratos com infarto do miocárdio. (Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen1 e outros (2002). "Chronic vasopressina V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41).
É portanto um objetivo da presente invenção fornecer compostos
que agem como moduladores de receptor V1a, e em particular como anta- gonistas de receptor de V1a. Tais antagonistas são úteis como produtos te- rapêuticos nas condições de dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardía- ca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndro- 10 me nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos de- pressivos. As indicações preferidas com respeito à presente invenção são os tratamentos de ansiedade e transtornos depressivos.
Na presente descrição, o termo "alquila", sozinho ou em combi- nação com outros grupos, refere-se a um radical de hidrocarboneto saturado 15 monovalente de cadeia linear ou ramificada. O termo "C1-6 alquila" denota um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, ferc-butila, as pentilas isoméricas e similares. Um subgru- po preferido de C-i-6 alquila é Ci_4-alquila, isto é, com 1 a 4 átomos de carbo- 20 no.
Na presente invenção, o termo "alquileno" refere-se a um radical de hidrocarboneto divalente saturado ramficado ou linear. Em particular, "C-i.
6 alquileno" significa um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de um a seis átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto divalente satu- rado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, n-propileno, 2-metilpropileno, e similares.
Na presente descrição, os termos "alcóxi" e "C1-6 alcóxi" referem- se ao grupo R'-0-, em que R' é C1-6 alquila como definido acima. Exemplos de grupos alcóxi são metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, terc- butóxi, sec-butóxi e similares. Um subgrupo preferido de Ci_6 alcóxi, e ainda mais preferidos grupos alcóxi são metóxi e/ou etóxi.
Na presente descrição, os termos "tioalquila" e "C1-6 tioalquila" referem-se ao grupo R'-S-, em que R' é Ci_6 alquila como definido acima.
O termo "C1-6 hidroxialquila" ou "C-i-6 alquila substituída por OH" denota um grupo Ci_6 alquila como definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidroxila.
O termo "Ci.6 cianoalquila" ou "C1-6 alquila substituída por CN"
denota um grupo C1^ alquila como definido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo CN.
O termo "halo" ou "halogênio" refere-se a flúor (F)1 cloro (Cl), bromo (Br) e iodo (I), com flúor, cloro e bromo sendo preferidos.
O termo "halo-Ci-6 alquila" denota um grupo Ci_6 alquila como de-
finido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Exemplos de halo-C-i-6 alquila incluem, porém não es- tão limitados à metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc- 15 butila, pentila ou n-hexila substituída por um ou mais átomos de Cl, F1 Br ou I bem como aqueles grupos especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Entre os grupos halo-Ci-6 alquila, os preferidos são diflúor- ou triflúor- metila ou -etila.
O termo "halo-Ci.6 alcóxi" denota um grupo C1-6 alcóxi como defi- nido acima em que pelo menos um átomo de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Entre os grupos alcóxi halogenados os preferidos são diflúor- ou triflúor-metóxi ou -etóxi.
O termo"C2-i2-alquenila", sozinho ou em combinação, denota um 25 resíduo de hidrocarboneto ramificado ou de cadeia linear de 2 a 12 átomos de carbono, compreendendo pelo menos uma ligação dupla. Um subgrupo preferido de C2-i2-alquenila é C2-6 alquienila. Exemplos de grupos alquenila preferidos são etenila, propen-1-ila, propen-2-il (alila), buten-1-ila, buten-2- ila, buten-3-ila, penten-1-ila, penten-2-ila, penten-3-ila, penten-4-ila, hexen-1- 30 ila, hexen-2-ila, hexen-3-ila, hexen-4-ila e hexen-5-ila, bem como aqueles especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "heteroarila de 5 ou 6 membros" significa um anel aro- mático de 5 ou 6 átomos de anel como membros de anel contendo um, dois, ou três heteroátomos de anel selecionados de N, O, ou S, o restante sendo átomos de carbono. Heteroarila de 5 ou 6 membros pode opcionalmente ser substituída com um, dois, três ou quatro substituintes, em que cada substitu-
inte pode independentemente ser selecionado do grupo consistindo em hi- dróxi, C-i-6 alquila, Ci_6 alcóxi, Ci_e tioalquila, halo, ciano, nitro, halo-Ci-6 alqui- la, C-i-6 hidroxialquila, C-i-6 alcoxicarbonila, amino, C1-6 alquilamino, di(Ci- 6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que indicado es- pecificamente de outra forma. Substituintes preferidos são halo, halo-C-i-e 10 alquila, C1-6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, e ciano. Exemplos de porções heteroarila incluem, porém não estão limitados a, imidazolila opcio- nalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, tiazolila opcio- nalmente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, pirrolila opcional- mente substituída, pirazinila opcionalmente substituída, piridinila opcional- 15 mente substituída, pirimidinila opcionalmente substituída, furanila opcional- mente substituída, e aqueles que são especificamente exemplificados aqui.
O termo "heterocicloalquila" significa uma porção saturada mo- novalente, consistindo em um anel de 3 a 7, preferivelmente de 4 a 6 átomos como membros de anel, incluindo um, dois, ou três heteroátomos seleciona- 20 dos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, o restante sendo átomos de carbono. Heterocicloalquila de 3 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída com um, dois, ou três substituintes, em que cada substituinte é independen- temente hidróxi, C^6 alquila, C1.6 alcóxi, Ci_6-tioalquila, halo, ciano, nitro, ha- I0-C1-6 alquila, C1-6 hidroxialquila, Ci_6 alcoxicarbonila, amino, Ci_6 alquilami- 25 no, di(Ci_6)alquilamino, aminocarbonila, ou carbonilamino, a menos que indi- cado especificamente de outra forma. Substituintes preferidos são halo, ha-
I0-C1.6 alquila, C-i-6 alquila, C-i-6 alcóxi, halo-C-i-6 alcóxi, nitro, e ciano. Exem- plos de porções heterocíclicas incluem, porém não estão limitados a, tetra- hidro-furanila opcionalmente substituída, piperidinila opcionalmente substitu- 30 ida, pirrolidinila opcionalmente substituída, morfolinila opcionalmente substi- tuída, piperazinila opcionalmente substituída, e similares ou aqueles que são especificamente exemplificados aqui. 10
15
O termo "heterociclo" na definição "Ra e Rb, Rc e Rd1 R9 e Rh1 Rl e
Rj1 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um hete- rociclo de cinco ou seis membros, compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre" significa heterocicloal- quila ou heteroarila no sentido mencionado acima, que pode ser opcional- mente substituída como descrito acima. Preferivelmente, o "heterociclo" po- de opcionalmente ser substituído com um, dois ou três substituintes selecio- nados de halo, halo-Ci_6 alquila, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-e alcóxi, nitro, e ciano. Heterociclos preferidos são piperazina, N-metilpiperazina, morfolina, piperidina e pirrolidina.
A frase "um ou mais" substituintes, preferivelmente significa um, dois ou três substituintes opcionais por anel.
O termo "sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis" abrange sais com ácidos orgânicos e inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, áci- do fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-toluenossulfônico e similares.
Em detalhes, a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I)
em que
XeY são selecionados das combinações de: X é C=O1 e Y é O,
X é CH2, e Y é O,
X é O, e Y é CH2,
Y
R
X
,8
(!) X é NR7, e Y é C=O,
X é NR7, e Y é CH2, ou X-Y é -C=C- ou -CH2CH2-;
R1 é hidrogênio,
Ci-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou
-(Ci-6 alquileno)-C(0)-NRaRb;
R2 é hidrogênio,
C1-6 alquila,
C1-6 alcóxi,
-(C1-GaIquiIeno)-NRcRd,
-(Ci_6 alquileno)-C(0)Rf,
benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_
6 alquila, C^6 alquila,
C-i_6 alcóxi, halo-C-i-6 alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6
alquila, C1-6 alquila,
Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano;
R3 ê hidrogênio, halo, ou Ci-e alquila;
R4 é hidrogênio,
halo,
C1-6 alquila, halo-Ci_6 alquila,
C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, ou -O-C2-i0-alquenila;
R5 é hidrogênio, halo, C-i-6 alquila, ou C1-6 alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio,
C1-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(Ci_6 alquileno)-NR9Rh, -(C1-6 alquileno)-C(0)-NR'Rj,
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1-6 alquila, Ci_6 alquila,
C1-6 alcóxi, halo-C^ alcóxi, nitro, ou ciano, ou nitro,
halo, ciano,
C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi,
halo-Ci-6 alquila,
-(C-i-6 alquileno)-C(0)Rf,
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6 alquila, Ci.6 alquila,
C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano,
-(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a
6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,
cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-
C-i .6 alquila,
C1-6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano;
ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-,
-C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R7 é hidrogênio ou Ci_6 alquila;
R8, R9, R10, e R11 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, halo-Ci.6 alquila,
C1-6 alcóxi ou halo-Ci-6alcóxi;
Ra, Rb, R1 e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio,
C1-6 alquila, -(C-i-6 alquileno)-NRkR',
em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C1.6 alquila,
ou Ra e Rb, ou R' e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre;
Rc, Rd, R9 e Rh são, cada um independentemente, hidrogênio,
Ci-6 alquila,
-C(O)Re, ou -S(O)2Re
em que Re é selecionado do grupo
hidrogênio,
C1-6 alquila, e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6
alquila,
Ci_6 alquila, Ci_6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano; ou Rc e Rd, ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um
ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre;
ou Rc e Rd1 ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam isoindol-1,3-diona;
Rf é selecionado do grupo hidrogênio,
Ci-6 alquila,
C1^alcoxi; e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6 alquila, Ci_e alquila,
Ci_6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano;
ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Em certas modalidades da invenção, Ra e Rb, Rc e Rd, R' e Rj1 ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam pipe- razina, 4-(Ci_6 alquil)-piperazina, 4-metilpiperazina, morfolina, piperidina ou pirrolidina.
Em certas modalidades da invenção, Ra e Rb1 Rc e Rd, R1 e Rj1 ou R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam 4- metilpiperazina, ou morfolina.
Em certas modalidades da invenção, em que Rm é uma heteroa- rila de 5 a 6 membros, a heteroarila preferida é selecionada do grupo consis- tindo em piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, imidazol, pirazol, oxazol, e isoxazol.
Em modalidades da invenção, em que Rm é uma heterocicloal- quila de 4 a 6 membros, a heterocicloalquila preferida é selecionada do gru- po consistindo em pirrolidina, oxetano, tetra-hidropirano, piperidina, morfoli- na, e piperazina.
Em certas modalidades da invenção,
R1 é hidrogênio,
C1-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(Ct-6 alquileno)-C(0)-NRaRb,
em que Ra e Rb são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C1-6 alquila.
Em certas modalidades da invenção,
R2 é hidrogênio,
C1-6 alquila,
C1-6 alcóxi,
-(Ci-6alquileno)-NRcRd,
em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio,
-C(O)Re, ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo hidrogênio,
Ci_6 alquila, e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci.6 alquila, Ci_6 alquila, C1.6 alcóxi, halo-Ci-6- alcóxi, nitro, ou ciano, ou
Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados
formam
isoindol-1,3-diona,
-(C1-6 alquileno)-C(0)Rf,
em que Rf é selecionado do grupo
hidrogênio,
C-i .6 alquila,
C1-6 alcóxi, e
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci.6
alquila,
C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano; benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6 alquila, Ci_ 6 alquila, C1-6 alcóxi,
halo-C^ alcóxi, nitro, ou ciano, ou
fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6 alquila, Ci_e alquila, C1^ alcóxi,
halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas modalidades da invenção, R2 é hidrogênio, Ci-e alquila
ou C1-6 alcóxi.
Em certas modalidades da invenção, R3 é hidrogênio ou halo.
Em certas modalidades da invenção, R4 é hidrogênio; halo, pre- ferivelmente flúor, cloro ou bromo; C1-6 alquila, preferivelmente metila; Ci-6 alcóxi, preferivelmente metóxi ou -0-/so-propila; halo-Ci_6 alcóxi, preferivel- mente trifluorometóxi; ou -0-C2-io-alquenila, preferivelmente alila.
Em certas modalidades da invenção, R5 é hidrogênio; halo, pre- ferivelmente bromo;
C1-6 alquila, preferivelmente metila; ou C-i-e alcóxi, preferivelmente
metóxi.
Em certas modalidades da invenção, R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção benzo, em que -R4-R5- é -O- CH2-O-.
Em certas modalidades da invenção,
R6 é hidrogênio,
C-i-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(Ci_6alquileno)-NR9Rh
em que R9 e Rh são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, ou
Ci-6 alquila;
ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam
um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; -(Ci_e alquileno)-C(0)-NR'Rj em que Rl e Rj são, cada um independentemente,
hidrogênio;
C1-6 alquila;
-(C-i-6 alquileno)-NRkR';
em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C1-6 alquila;
ou Rl e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga-
dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados
do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre;
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1-6 alquila, C-i-6 alquila,
C-1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano;
nitro;
halo;
ciano;
Ci_6 alcóxi;
halo-Ci-6 alcóxi; halo-Ci-6 alquila; -(Ci_6 alquileno)-C(0)Rf; em que Rf é selecionado de hidrogênio;
C1-6 alquila;
Ci_6 alcóxi; ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6
alquila,
Ci.6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci.6 alcóxi, nitro, ou ciano, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci_6 alquila,
Ci.6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano;
-(C-|.3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a
6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros,
cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-
Ci_6 alquila,
C-i-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi, nitro, ou ciano.
Em certas modalidades da invenção,
R6 é hidrogênio,
C1-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(Ci-6 alquileno)-NR9Rh,
em que R9 e Rh são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, ou
C1-6 alquila, ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados
formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio e oxigênio,
-(C1-S alquileno)-C(0)-NR'Rj,
em que R' e Rj são, cada um independentemente,
hidrogênio,
C-i-6 alquila,
-(C1-6 alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci_6 alquila; ou R1 e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados
do grupo nitrogênio e oxigênio.
Em certas modalidades da invenção, R7 é hidrogênio ou C1-6 al- quila, preferivelmente hidrogênio.
Em certas modalidades, todos, do R8 a R11 são hidrogênio.
Em certas modalidades, R8 a R11 são independentemente hidro- gênio ou halo.
Em certas modalidades, R9 é flúor, e R8, R10 e R11 são hidrogê- nio.
Em certas modalidades, R8, R9 e R11 são hidrogênio e R10 é
bromo.
Em certas modalidades, R8 a R11 são independentemente hidro-
gênio ou metila.
Em certas modalidades, R8 a R10 são hidrogênio e R11 é metila.
Em certas modalidades da invenção, X é C=O e Y é O, isto é, compostos de fórmula (Ia)
(Ia)
em que R1 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, X é CH2, e Y é O, isto é, compostos de fórmula (Ib) r6 R (Ib)
em que R1 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, X é O e Y é CH2, isto é, compostos de fórmula (Ic)
(Ic)
em que R1 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, X é NR7 e Y é C=O1 isto é, compostos de fórmula (Id)
R ■' (Id)
em que R1 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, X é NR7 e Y é CH2, isto é, compostos de fórmula (Ie) (Ie)
em que R1 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, -X-Y- é -CH=CH-, isto é, compostos de fórmula (If)
R3 R2 ( N Λ R6 y O "N R1 (If)
em que R1 a R6 e R8 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, -X-Y- é -CH2 CH2-, isto é, compostos de fórmula (Ig)
R0
R1V R11' R3 R2 ( N- y--- O "N R6 'r1 ,R
(ig)
em que R1 a R6 e R8 a R11 são como definidos aqui acima.
Em certas modalidades da invenção, R1 a R6 não são todos hi- drogênio.
Em certas modalidades da invenção, R1 a R11 não são todos hi- drogênio.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto
de fórmula (I), em que
XeY são selecionados das combinações de:
X é C=O, e Y é O,
X é CH2, e Y é O,
X é O, e Y é CH2,
X é NR7, e Y é C=O,
X é NR7, e Y é CH2, ou X-Y é -C=C- ou -CH2CH2-;
R1 é hidrogênio,
C1-Balquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(C1^aIquiIeno)-C(O)-NRaRb,
em que Ra e Rb são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C1-Salquila;
R2 é hidrogênio,
C1-Galquila,
C^6 alcóxi,
-(C1 _6 alquileno)-NRcRd,
em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio,
-C(O)Re1 ou -S(O)2Re,
em que Re é selecionado do grupo
hidrogênio,
C1^ alquila, ou
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^ alquila, C1-Galquila, C1-Galcoxi, halo-C^e- alcóxi, nitro, ou ciano,
ou Rc e Rd juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam 5
isoindol-1,3-diona,
-(C1-6 alquileno)-C(0)Rf,
em que Rf é selecionado do grupo
hidrogênio,
Ci-6 alquila,
C1-6 alcóxi; e,
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6
alquila,
10
C1-6 alquila, C-i-e alcóxi, halo-C-i-6 alcóxi, nitro, ou ciano, benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-e alquila, Ci-
6 alquila, C1-6 alcóxi,
halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano, ou
fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alquila, C^6 alcóxi,
R5 é hidrogênio, halo, C-i-6 alquila, ou Ci_6 alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2,
R6 é hidrogênio,
C1-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(Ci.6alquileno)-NR9Rh,
em que R9 e Rh são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, ou
15
halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano; R3 é hidrogênio, halo, ou C1-6 alquila;
R4 é hidrogênio,
20
halo,
C1-6 alquila, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, ou -0-C2.io-alquenila; Ci_6 alquila;
ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam
um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre, -(C1-6 alquileno)-C(0)-NR'Rj, em que R' e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio,
C1^alquila,
-(C1-GaIquiIeno)-NRkR1,
em que Rk e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C-i-6 alquila;
ou R1 e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados
do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre,
-O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci_6 alquila, C-i-6 alquila,
C1-Balcoxi, halo-C^ alcóxi, nitro, ou ciano,
nitro,
halo, ciano,
C1-Balcoxi, halo-C^ alcóxi,
Iialo-C1-B alquila,
-(C1-6 alquileno)-C(0)Rf,
fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-e alquila, C1-Balquila,
C1-Balcoxi, halo-C^ alcóxi, nitro, ou ciano,
-(C1^aIquiIeno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a
6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-
C-i-6 alquila,
C1-6 alquila, C1^ alcóxi, halo-C-|.6 alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-,
-C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R7 é hidrogênio ou Ci_6 alquila;
R8, R9, R10, e R11 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, C1^ alquila ou halo-Ci-6 alquila.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto de fórmula (I), em que
XeY são selecionados das combinações de:
X é C=O, e Y é O,
X é CH2, e Y é O,
X é O, e Y é CH2,
X é NR7, e Y é C=O,
Xé NR7, eYéCH2, ou X-Y é -C=C- ou -CH2CH2-;
R1 é hidrogênio,
C-i-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C1-6 alquileno)-C(0)-NRaRb,
em que Ra e Rb são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C1^alquila;
R2 é hidrogênio, C-i-6 alquila, ou C1^ alcóxi;
R3 é hidrogênio ou halo;
R4 é hidrogênio, halo,
C1-Galquila,
halo-C^ alquila,
C1^alcoxi, halo-Ci-6 alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila;
R5 é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, ou C1-6 alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio,
Ci_6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH,
-(C1-6 alquileno)-NR9Rh,
em que R9 e Rh são, cada um independentemente, selecionados
de hidrogênio, ou
Ci-6 alquila,
ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam
um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um
ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio e oxigênio,
-(Ci_6 alquileno)-C(0)-NR'Rj,
em que R1 e Rj são, cada um independentemente,
hidrogênio,
C1-6 alquila,
-(C1-6 alquileno)-NRkR',
em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou
C1-6 alquila,
ou Rl e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão Iiga- dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio e oxigênio;
R7 é hidrogênio ou Ci_6 alquila;
R81 R9, R10, e R11 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, C1-6 alquila ou halo-Ci_6 alquila.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto
de fórmula (Ia), em que R1 é hidrogênio, ou -(C1-6 alquileno)-C(0)-NRaRb,
em que Ra e Rb são, cada um independentemente, hidrogênio ou
Ci-6 alquila;
R2 é hidrogênio;
R3 é hidrogênio;
R4 é hidrogênio ou halo;
R5 é hidrogênio;
R6 é hidrogênio, ou
Ci-6 alquila, opcionalmente substituída por CN;
R8, R9, R10, e R11 são, cada um independentemente, hidrogênio ou halo.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto de fórmula (Ib), em que R1 é hidrogênio;
R2 é hidrogênio ou C1-6 alcóxi;
R3 é hidrogênio ou halo;
R4 é hidrogênio ou halo;
R5 é hidrogênio ou C1-6 alcóxi;
R6 é hidrogênio,
Ci-6 alquila, opcionalmente substituída por CN,
-(Ci-6 alquileno)-NR9Rh,
em que R9 e Rh são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, ou
C1-6 alquila,
ou em que R9 e Rh juntamente com o nitrogênio ao qual eles es- tão ligados formam
um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio e oxigênio;
-(C1.6 alquileno)-C(0)-NR'Rj,
em que Rl e Ri são, cada um independentemente,
hidrogênio,
Ci-6 alquila,
-(C1-SaIquiIeno)-NRkR1, em que Rk e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou
Ci.6 alquila,
ou R' e Rj juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados
do grupo nitrogênio e oxigênio;
R8, R9, R10, e R11 são cada qual hidrogênio.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto de fórmula (Ic), em que R1 é hidrogênio, ou
C-i-6 alquila, opcionalmente substituída por CN,
R2 é hidrogênio ou C-i-6 alquila;
R3 é hidrogênio;
R4 é hidrogênio,
halo,
C-i-6 alquila,
C-i-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, ou -0-C2-io-alquenila;
R5 é hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, ou C1-6 alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio, ou C1-6 alquila, opcionalmente substituída por CN;
R8, R9, R10, e R11 são cada um hidrogênio.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto de fórmula (Id), em que R1 é hidrogênio, ou C1-6 alquila, opcionalmente substituída por CN;
R2 é hidrogênio ou Ci_6 alquila;
R3 é hidrogênio ou halo; R4 é hidrogênio, halo, ou Ci.6 alcóxi;
R5 é hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, ou C1^ alcóxi;
ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que
-R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que n é 1 ou 2;
R6 é hidrogênio, ou
C1-Galquila, opcionalmente substituída por CN;
R7 é hidrogênio;
R8, R9, R10, e R11 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, ou C1. 6 alquila.
A invenção também abrange uma modalidade com o composto de fórmula (le), em que R1 a R3 e R5 a R11 são hidrogênio; e R4 é halo.
Compostos preferidos da invenção são:
Compostos preferidos de fórmula Ia:
{S-cloro^-IÍS-oxo-VH.SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidinj-l-
il)carbonil]-1H-indol-7-il}acetonitrila,
2-{5-cloro-2-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '- il)carbonil]-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida,
1 '-[(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-
piperidin]-3-ona, e
1'-[(5-cloro-1H-indol-2-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran- 1,4'-piperidin]-3-ona.
Compostos preferidos de fórmula Ib:
[5-cloro-2-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-
ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acetonitrila,
1 '-({5-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-2- il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],
1 -[5-cloro-2-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '- ilcarbonil)-1 H-indol-7-il]-N,N-dimetilmetanamina,
1 '-{[5-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)-1 H-indol-2-il]carbonil}-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina], 1 ’-[(5-clorc>-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-
piperidina],
2-[5-cloro-2-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '- ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,
1 ’-[(5-flúor-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-
piperidina],
1'-({5-cloro-7-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1H-indol-2-il}carbonil)- 3H-espiro[2-benzofuran-1,4-piperidina], e
1 '-[(4-bromo-3-metóxi-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidina].
Compostos preferidos de fórmula Ic:
1 '-[(3,7-dimetiM H-indol-2-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'- piperidina], e
1'-[(3,6,7-trimetil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[1-benzofuran-3,4'-
piperidina].
Um composto preferido de Id:
{2-[(5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espirotindol-S^-piperidinj-l '- il)carbonil]-5-cloro-1 H-indol-1 -il}acetonitrila.
A invenção também engloba os compostos de fórmula (I), (Ia), (Ib)1 (Ic)1 (Id)1 (Ie)1 (If)1 ou (Ig) para uso na prevenção ou no tratamento de dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secre- ção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obses- sivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
A invenção também engloba uma composição farmacêutica 25 compreendendo um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), ou (Ig), cuja composição farmacêutica é útil contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirro- se hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos. A composição farmacêutica pode também com- 30 preender pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
A invenção também abrange o uso de um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib)1 (Ic)1 (Id)1 (Ie)1 (If)1 ou (Ig) para a preparação do medicamento que é útil contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
Em uma certa modalidade, o composto da invenção pode ser fa- bricado de acordo com um processo compreendendo a etapa de reação de um composto de fórmula (II)
com uma amina de fórmula 1
em que R1 a R6 e R8 a R11 e X e Y são como definidos acima.
Em certa modalidade, o composto da invenção pode ser fabrica- do de acordo com um processo contendo a etapa de reação um composto de fórmula (1-1):
com um reagente eletrofílico de fórmula R1-hal, para fornecer um composto de fórmula geral (I) como definido acima.
A síntese de compostos de fórmula geral (I) é descrita em mais detalhes abaixo e nos exemplos.
Esquema aeral A
em que
XeY são selecionados das combinações de:
Xé C=O1 e YéO,
X é CH2, e Y é O,
X é O, e Y é CH2,
X é NR71 e Y é C=O1
X é NR71 e Y é CH2, ou
X-Y é -C=C- ou -CH2CH2-
Compostos de fórmula (I) podem ser preparados por meio de
uma amida acoplada entre um ácido indol 2-carboxílico (II) e um composto
de fórmula (A-H)1 em que A é definido como aqui acima. Os reagentes e pro-
tocolos usuais conhecidos na técnica podem ser usados para afetar a amida
acoplada. Ácidos indol 2-carboxílicos (II) são ou comercialmente disponíveis
ou facilmente preparados usando procedimentos descritos a seguir. Os
compostos de fórmula (A-H) são ou comercialmente disponíveis ou prepara-
dos usando métodos conhecidos na técnica a partir de materiais comercial-
II
em que A é:
R
F 10
mente disponíveis. Esquema geral A é, a seguir, também ilustrado com pro- cedimento geral I.
Esquema geral B
+
R
I
hal
NaH, DMF
I-I
1-2
Compostos de fórmula (1-2) (compostos de fórmula (I) em que R1 é diferente de H), podem ser preparados por alquilação do indol derivado da fórmula (1-1), com um reagente eletrofílico de fórmula R1-hal (comercialmen- te disponível, em que hal é halo, preferivelmente Cl ou Br) usando procedi- mento-padrão. Derivados (1-1) são preparados usando a amida acoplada, como descrito no esquema geral A.
Esquema geral C: preparação de ácidos Il
VII
H
R R"
I . TFA 2. LiOH
IIc
Il-b Ácidos indol 2-carboxílicos substituídos podem ser preparados de acordo com o esquema geral C. Os indois V são obtidos por uma síntese de indol Fischer de uma aril hidrazina Ill e um D-cetoéster IV. A saponifica- ção fornece um ácido de fórmula ll-a. Alternativamente, a proteção de Boc 5 do nitrogênio de indol fornece VI. Brominação seletiva do grupo metila na posição 7 do indol, usando NBS fornece VII. A substituição nucleofílica sub- sequente de intermediário de 7-bromometil indol Vll com NaCN ou uma ami- na secundária fornece os intermediários Vlll e IX, respectivamente. Após N- desproteção e saponificação da porção de éster, os correspondentes ácidos 10 carboxílicos ll-b e ll-c são obtidos.
Abreviaturas usadas:
NBS = N-Bromossuccinimida Boc = terc-butoxicarbonila
EDC = cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etil-carbodi-imida 15 HOBt = 1-hidroxibenzotriazol DMF = N,N-dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido DMAP = 4-dimetilaminopiridina TFA = ácido trifluoroacético 20 Os compostos da presente invenção apresentam atividade de
V1a, que pode ser detectada, como descrito abaixo.
Atividade de V1a Material & Método:
O receptor V1a humano foi clonado por TA-PCR de RNA de fí- 25 gado humano total. A seqüência de codificação foi subclonada em um vetor de expressão após sequenciamento para confirmar a identidade da seqüên- cia amplificada. Para demonstrar a afinidade dos compostos da presente invenção para o receptor V1a humano, estudos de ligação foram realizados. Membranas celulares foram preparadas de células HEK293 transitoriamente 30 transfectadas com vetor de expressão e cultivadas em 20 litros de fermenta- dores com os seguintes protocolos.
50 g de células são ressuspensas em 30 ml de tampão de Lise gelado recentemente preparado (50 mM de HEPES, 1mM de EDTA, 10 mM de MgCI2 ajustado para pH = 7,4 + coquetel completo de inibidor de protea- se (Roche Diagnostics)). Homogeneizadas com Polytron durante 1 minuto e sonicadas em gelo durante 2x 2 minutos a 80% de intensidade (sonicador Vibracell). A preparação é centrifugada 20 min a 500 g a 4°C, o pélete é descartado e o sobrenadante centrifugado 1 hora a 43.000 g a 4°C (19.000 rpm). O pélete é ressuspenso em 12,5 ml de tampão de Lise + 12,5 ml de sacarose a 20% e homogeneizado usando um Polytron por 1 a 2 minutos. A concentração de proteína é determinada pelo método Bradford e as alíquo- tas são armazenadas a -80°C até o uso. Para estudos de ligação, 60 mg de contas de SPA de silicato de ítrio (Amersham) são misturados com uma alí- quota de membrana em tampão de ligação (50 mM de Tris, 120 mM de Na- Cl1 5 mM de KCI, 2 mM de CaCI2, 10 mM de MgCI2) por 15 minutos com mistura. 50 ul de mistura de conta/membrana são em seguida adicionados a cada cavidade de uma placa de 96 cavidades, seguido por 50 ul de 4 nM de 3H-Vasopressina (American Radiolabeled Chemicals). Para medição de li- gação total, 100 ul de tampão de ligação são adicionados às respectivas ca- vidades, para ligação não específica 100 ul de 8,4 mM de vasopressina fria e para teste de composto, 100 ul de uma diluição serial de cada composto em 2% de DMSO. A placa é incubada 1 h em temperatura ambiente, centrifuga- da 1 min a 1000 g e contada em uma Packard Top-Count. As contagens de ligação não-específica são subtraídas de cada cavidade e os dados são normalizados para ligação específica máxima estabelecida em 100%. Para calcular uma IC5o, a curva é ajustada usando um modelo de regressão não- linear (XLfit) e o Ki é calculado usando a equação Cheng-Prussoff.
Exemplo p Ki Exemplo p Ki 1 7,38 11 8,42 2 7,49 12 7,67 4 7,76 13 8,11 5 8,18 14 8,56 6 7,75 15 8,44 Exemplo pKi Exemplo pKi 8 7,52 24 8,01 9 8,26 26 8,14 10 8,68 46 7,67 Os compostos de fórmula (I), e (Ia) a (Ig) assim como seus sais de adição de ácido farmaceuticamente utilizáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exem- 5 pio, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina duras e macias, soluções, emulsões ou suspensões. A adminis- tração pode, todavia, também ser realizada retalmente, por exemplo, na for- ma de supositórios, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Os compostos de fórmula (I), (Ia) a (Ig) e seus sais de adição de
ácido utilizáveis podem ser processados com excipientes inorgânicos ou or- gânicos farmaceuticamente inertes para a produção de comprimidos, com- primidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras. Lactose, amido de milho ou derivados destes, talco, ácido esteárico ou seus sais, etc podem 15 ser usados tais como excipientes, por exemplo, para comprimidos, drágeas e cápsulas de gelatina duras.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina macias são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, poliois semissólidos e líquidos, etc.
Excipientes adequados para a fabricação de soluções e xaropes
são, por exemplo, água, poliois, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Excipientes adequados para soluções para injeção são, por e- xemplo, água, álcoois, poliois, gricerol, óleos vegetais, etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- Ieos naturais ou hidrogenados, ceras, gorduras, poliois líquidos ou semilíqui- dos, etc.
Além disso, as preparações farmacêuticas podem conter con- servantes, solubilizantes, estabilizadores, agentes umectantes, emulsifican- tes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variação da pressão os- mótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias de valor terapêutico.
A dosagem pode variar dentro de amplos limites e será, de fato, ajustado aos requisitos individuais em cada caso particular. Em geral, em caso de administração oral uma dose diária de cerca de 10 a 1000 mg por pessoa do composto de fórmula geral (I) mostrou ser apropriada, embora o limite superior acima também possa ser excedido quando necessário.
Os seguintes exemplos ilustram a presente invenção sem limitá- Ia. Todas as temperaturas são dadas em graus celsius.
Exemplo A
Comprimidos da seguinte composição são fabricados da manei- ra usual:
mg/comprimidos
Substância ativa 5
Lactose 45
Amidodemilho 15
Celulose microcristalina 34
Estearato de magnésio 1
Pesodocomprimido 100 Exemplo B
Cápsulas da seguinte composição são fabricadas:
mg/Cápsula
Substância ativa 10
Lactose 155
Amido de milho 30
Talco 5
Peso da carga da cápsula 200
A substância ativa, Iactose e amido de milho são primeiramente misturados em um misturador e em seguida em uma máquina de fragmenta- ção. A mistura é retornada ao misturador, o talco é adicionado a ela e mistu- rado cuidadosamente. A mistura é carregada em máquina em cápsulas de gelatina duras. Exemplo C
Supositórios da seguinte composição são fabricados:
mg/sup.
Substância ativa Massa do supositório Total
1300
1285
15
A massa do supositório é derretida em um vaso de vidro ou aço
10
15
20
25
misturada cuidadosamente e resfriada para 45°C. A seguir, a substância ati- va em pó fino é adicionada a ela e agitada até ter se dispersado totalmente. A mistura é vertida em moldes de supositório de tamanho adequado, deixa- da resfriar; os supositórios são em seguida removidos dos moldes e emba- lados individualmente em papel de cera ou folha fina de metal.
derivado do tipo (II) em CH2CI2 são adicionados EDC (1,3 eq), HOBt (1,3 eq), Et3N (1,3 eq) e derivado de amina (A-H, como definido acima, 1 eq). A mistura é agitada durante a noite em temperatura ambiente e em seguida vertida em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas são secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instantânea ou HPLC preparativa fornece um composto de fórmula (I).
Procedimento geral Il - alquilacão:
A uma solução agitada a 0,1 M de um derivado de fórmula geral (1-1) em DMF é adicionado NaH (60% em óleo, 2,1 eq.). Após agitar a mistu- ra em temperatura ambiente por 30 minutos, o reagente eletrofílico R1-hal (1,1 eq.) é adicionado. A mistura é agitada durante mais 14 horas a 60°C e em seguida vertida em água e extraída com acetato de etila. As fases orgâ- nicas combinadas são secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Purifi- cação por HPLC preparativa fornece os derivados correspondentes da fór- mula geral (1-2).
Preparação de ácidos Il
Ácido 1: Ácido 5-cloro-7-cianometil-1 H-indol-2-carboxílico
a) Éster etílico de ácido 2-f(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono1-propiônico
A uma solução agitada de 0,55 g (2,85 mmols) de (4-cloro-2-
metil-fenil)-hidrazina em ácido acético (5 ml), foi adicionado 0,34 g (2,91 mmols) de piruvato de etila. A mistura foi agitada 2 horas a 35°C, vertida em uma solução aquosa de NaHCC>3 sat. e em seguida extraída com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentra- 10 das em vácuo, para fornecer 0,702 g (97%) de éster etílico de ácido 2-[(4- cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiônico como um sólido laranja-claro.
b) Éster etílico de ácido 5-cloro-7-metil-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 0,70 g (2,75 mmols) de éster etílico de ácido 2-[(4-cloro-2-metil-fenil)-hidrazono]-propiônico em um tubo selado foi adicio- 15 nado tolueno (10 ml) e amberlyst 15 (1,60 g). A mistura reacional foi aqueci- da a 120°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia instantânea (Si02, EtOAc/Hex 1/6) para forne- cer 0,22 g (34%) de éster etílico de ácido 5-cloro-7-metil-1H-indol-2-carbo- xílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 238,1 (M + H+).
c) Éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-cloro-7-metil-indol-1,2- dicarboxílico
A uma solução de 0,22 g (0,9 mmol) de éster etílico de ácido 5- cloro-7-metil-1H-indol-2-carboxílico em CH2CI2 (10 ml), 0,21 g de dicarbona- to de di-terc-butila, 0,13 ml de Et3N e 23 mg de DMAP foram adicionados. A 25 mistura reacional foi agitada em TA por 2 horas, vertida em uma solução aquosa de HCI a 1M e extraída com CH2CI2. A mistura reacional foi concen- trada sob vácuo e purificada por cromatografia instantânea (Si02, EtO- Ac/Hex 1/9) para fornecer 0,30 g (97%) de éster 2-etílico de éster 1-terc- butílico de ácido 5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxílico como um sólido ama- relo-claro.
d) Éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol- 1.2-dicarboxílico
A uma solução de 0,30 g (0,9 mmol) de éster 2-etílico de éster 1-
terc-butílico de ácido 5-cloro-7-metil-indol-1,2-dicarboxílico em CCI4 (10 ml), 0,16 g N-bromossuccinimida (NBS) e 11 mg de peróxido de benzoíla foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida até o refluxo durante uma e resfriada até a TA. A succinimida foi filtrada e o solvente removido sob pres- 10 são reduzida para fornecer 0,35 g (95%) de éster 2-etílico de éster 1-terc- butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxílico como um sólido marrom claro. Este produto foi diretamente usado na próxima etapa (instá- vel).
e) Éster 2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-indol- 1.2-dicarboxílico
A uma solução de 1,00 g (2,4 mmols) de éster 2-etílico de éster
1-terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxílico em DM- SO (10 ml) em TA, 012 g de cianeto de sódio foi adicionado. A mistura rea- cional foi agitada em TA por uma hora, vertida em uma solução de cloreto de
amônio aquosa saturada e o produto foi extraído com EtOAc. As fases orgâ- nicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cro- matografia instantânea (SiO2, EtOAc/Hex 9/1) fornece 0,31 g (36%) de éster
2-etílico de éster 1-terc-butílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicar- boxílico como um óleo amarelo-claro.
f) Éster etílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 0,30 g (0,8 mmol) de éster 2-etílico de éster 1- terc-butílico de ácido 5-cloro-7-cianometil-indol-1,2-dicarboxílico em CH2CI2 (8 ml) em TA foi adicionado 2 ml de TFA. A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi absorvido em 30 EtOAc e neutralizado com NaHC03 aquoso. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. HPLC preparativa (30% de CH3CN/H20) fornece 81 mg (35%) de éster etílico de ácido como um só- lido branco 5-cloro-7-cianometil-1 H-indol-2-carboxílico. g) Ácido 5-cloro-7-cianometil-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 81 mg (0,3 mmol) de éster etílico de ácido 5- cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico em THF/Et0H/H20 (5 ml) em TAfoi 5 adicionado 39 mg de LiOH-H2O. A mistura reacional foi agitada a 40°C por três horas e em seguida acidificada com HCI aquoso a 1M. O produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para fornecer 71 mg (98%) de ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 232,9 (M - H+).
Ácido 2: Ácido 5-Cloro-7-morfolin-4ilmetil-1 H-indol-2-carboxílico
a) Éster etílico de ácido 5-cloro-7-morform-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 0,11 g (0,26 mmol) de éster 2-etílico de éster
1-terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxílico em THF (1 ml) em TA, 40 μΙ de morfolina foram adicionados. A mistura reacional foi 15 agitada a 40°C por uma hora e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (1 m) e em TA, 0,2 ml de TFA foi adicionado e a agita- ção continuou durante a noite. HPLC Preparativa (30% de CH3CN/H20) for- neceu 53 mg (62%) de éster etílico de ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H- indol-2-carboxílico como um óleo incolor.
b) Ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 53 mg (0,16 mmol) de éster etílico de ácido 5- cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico em THF/Et0H/H20 (2,5 ml) em TA foram adicionados 21 mg de LiOH-H2O. A mistura reacional foi agita- da a 45°C por uma hora e em seguida acidificada com HCI aquoso a 1M. O 25 produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para fornecer 12 mg (25%) de ácido 5-cloro-7-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 293,1(M - H+). Ácido 3: Ácido 5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico
a) Éster etílico de ácido 5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico
A uma solução de 0,125 g (0,30 mmol) de éster 2-etílico de éster 5 1-terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxílico em THF (1 ml) em TA, 55 mg de 1-metil-piperazina foram adicionados. A mistura rea- cional foi agitada a 40°C por uma hora e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (1 m) e em TA 0,2 ml de TFA foi adicionado e a agitação continuou durante a noite. HPLC preparativa (30% de 10 CH3CN/H20) forneceu 30 mg (29%) de éster etílico de ácido 5-cloro-7-(4- metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-carboxílico como um óleo incolor.
b) Ácido 5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 30 mg (0,09 mmol) de éster etílico de ácido 5- cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol-2-carboxílico em THF/Et0H/H20 (2,5 ml) em TA foi adicionado 6 mg de LiOH-H2O. A mistura reacional foi agi- tada a 45°C por uma hora e em seguida acidificada com aquoso HCI a 1M.
O produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para fornecer 10 mg (36%) de ácido 5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 306,2 (M - H+).
Ácido 4: Ácido 5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico
a) Éster etílico de ácido 5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 0,200 g (0,48 mmol) de éster 2-etílico de éster
1-terc-butílico de ácido 7-bromometil-5-cloro-indol-1,2-dicarboxílico (previa- mente descrito) em THF (3 ml) em TA, 0,17 ml de dimetil amina (5,6 M em EtOH) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em TA por uma hora e concentrada sob vácuo. O produto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (1 m) e em TA 0,2 ml de TFA foi adicionado e a agitação continuou durante a noite. H- PLC Preparativa (30% de CH3CN/H2O) forneceu 67 mg (50%) de éster etíli- 5 co de ácido 5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico como um óleo incolor. ES-MS m/e (%): 281,3 (M + H+).
b) Ácido 5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 90 mg (0,32 mmol) de éster etílico de ácido 5- cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico em THF/Et0H/H20 (5 ml) 10 em TA foram adicionados 23 mg de LÍOH.H2O. A mistura reacional foi agita- da a 45°C por uma hora e em seguida acidificada com HCI aquoso a 1M. O produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para fornecer 34 mg (42%) de ácido 5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 251,3 (M - H+).
Ácido 5: Ácido 3.7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico
O composto do título é preparado por saponificação de éster etí- lico de ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico (preparado por síntese de indol Fischer como descrito em Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5665) usando o procedimento descrito acima para a síntese de ácido 5-cloro-7-cianometil- 1 H-indol-2-carboxílico (ácido 1, etapa g)).
Ácido 6: Ácido 5-cloro-1 -cianometil-1 H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 1,0 eq. de éster etílico de ácido 5-cloro-1- cianometil-1H-indol-2-carboxílico (preparado de acordo com Indian Journal of Chemistry, Seção B: Organic Chemistry Incluindo Medicinal Chemistry (1989), 28B (12), 1065-8) em uma mistura de THF/H20 ((9/1) foi adicionado UOH.H2O (1,0 eq.) e o R/M agitado por 6h a R/T, acidificado para pH2 e em seguida, parcialmente concentrado até a precipitação do produto bruto que 5 foi filtrado e lavado com Et2O e em seguida, seco para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo-claro (84%).
Ácido 7: Ácido cianometil-1H-indol-2-carboxílico
A uma solução de 1,0 eq. de éster etílico de ácido 1-cianometil-
1 H-indol-2-carboxílico em uma mistura de THF/H20 ((9/1) foi adicionado Li- OH-H2O (1,0 eq.) e a mistura reacional agitada por 6h em TA, acidificada para pH2 e em seguida, parcialmente concentrada até a precipitação do produto bruto que foi filtrado e lavado com Et2O e em seguida, seco para fornecer o produto desejado como um sólido amarelo-claro (70%).
ES-MS m/e (%): 199,0 (M - H+).
Exemplos
Exemplo 1
1 '-í(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil1-5-flúor-3H-espirof2-benzofuran-1 .4'- piperidinl-3-ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I: - Amina: 5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrita em WO 01/14376),
- Ácido: Ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 399,1 (M + H+).
Exemplo 2
1 '-í(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonin-3H-espirof2-benzofuran-1.4'-piperidin1-3- ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrita em J. Org. Chem. 1975, 40, 1427),
- Ácido: Ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 381,1 (M + H+).
Exemplo 3
2-(5-Cloro-2-r(5-flúor-3-oxo-1'H,3H-espirof2-benzofuran-1,4l-piperidinMl- il)carbonil1-1H-indol-1-il)-N.N-dimetilacetamida
A uma solução agitada de 60 mg (0,15 mmol) de 1'-[(5-cloro-1H- indol-2-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona em DMF (4 ml) em TA foram adicionados 7 mg (0,16 mmol) de NaH (em óleo, 55%). Após 20 minutos, 18 mg (0,015 mmol) de 2-cloro-N,N-dimetil-aceta- mida foram adicionados e a agitação continuou durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e a purificação por HPLC preparativa 5 (30% de CH3CN/H2O) forneceu 70 mg (96%) de 2-{5-cloro-2-[(5-flúor-3-oxo- 1'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-il)carbonil]-1H-indol-1-il}-N,N- dimetilacetamida como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 484,5 (M + H+).
Exemplo 4
2-(5-Cloro-2-[(3-oxo-1,H.3H-espirof2-benzofuran-1.4'-piperidinl-1l-incarbonin- 1H-indol-1-il)-N.N-dimetilacetamida
indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona em DMF (4 ml) em TA foram adicionados 7 mg (0,16 mmol) de NaH (em óleo, 55%). A- 15 pós 20 minutos, 19 mg (0,015 mmol) de 2-cloro-N,N-dimetil-acetamida foi adicionado e a agitação continuou durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e a purificação por HPLC preparativa (30% de CH3CN/H2O) forneceu 60 mg (82%) de 2-{5-cloro-2-[(3-oxo-1'H,3H-espiro[2- benzofuran-l^-piperidinJ-V-iOcarbonilJ-IH-indol-l-ilJ-N.N-dimetilacetamida 20 como um sólido branco.
ES-MS m/e (%): 466,3 (M + H+).
Exemplo 5
{5-Cloro-2-r(3-oxo-1'H.3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidin1-1'-il)carbonin-
1 H-indol-7-il)acetonitrila
Cl
A uma solução agitada de 60 mg (0,15 mmol) de 1'-[(5-cloro-1H- Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona (descrita em J. Org. Chem. 1975, 40, 1427),
- Ácido: Ácido 5-cloro-7-cianometil-1 H-indol-2-carboxílico,
ES-MS m/e (%): 420,1 (M + H+).
Exemplo 6
1 ’-f(5-Flúor-1 H-indol-2-il)carbonil1-3H-espiror2-benzofuran-1.4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
- Ácido: Ácido 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%):
351,5 (M + H+).
Exemplo 7
1 '-f(6-Metóxi-1 H-indol-2-il)carbonin-3H-espiroí2-benzofuran-1,4'-piperidina1 Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
- Ácido: Ácido 6-metóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%):
363,5 (M + H+).
Exemplo 8
1 '-[^-Bromo-S-metóxi-l H-indol-2-il)carbonin-3H-espirof2-benzofuran-1.4'- piperidinal
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
- Ácido: Ácido 4-Bromo-3-metóxi-1H-indol-2-carboxílico (descrito
em European Journal de Medicinal Chemistry (1997), 32(3), 253-261), ES- MS m/e (%): 441,4 (M + H+).
Exemplo 9
1 '-r(5-Cloro-1 H-indol-2-il)carbonil1-3H-espirof2-benzofuran-1,4'-piperidina1
15
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina]
- Ácido: Ácido 5-cloro-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 365,0 (M + H+). Exemplo 10
f5-Cloro-2-(1'H.3H-espirof2-benzofuran-1.4l-piperidin1-1'-ilcarbonil)-1H-indol-
7-illacetonitrila
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (descrita em J.
Org. Chem. 1976, 41, 2628),
- Ácido: Ácido 5-cloro-7-cianometil-1H-indol-2-carboxílico, ES- MS m/e (%): 406,2(M + H+).
Exemplo 11
1'-(í5-Cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-2-incarbonil)-3H-espirof2- benzofuran-1.4'-piperidina1
1'-(l5-Cloro-7-í(4-metilpiperazin benzofuran-1.4'-piperidina1 Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
-Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (descrita em J. Org. Chem. 1976,41,2628),
- Ácido: Ácido 5-cloro-7-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2- carboxílico, ES-MS m/e (%): 479,3 (M + H+).
Exemplo 13
2-f5-Cloro-2-(1'H.3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin1-1'-ilcarbonil)-1H-
indol-7-in-N-f2-(dimetilamino)etinacetamida
a) Ácido [5-cloro-2-(1'H.3H-espiror2-benzofuran-1,4'-piperidin1-1l-ilcarbonil)- 1 H-indol-7-illacético
A uma solução de 100 mg (0,25 mmol) de [5-cloro-2-(1'H,3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-7-il]acetonitrila em ácido acético (5 ml) em TA foram adicionados 3 ml de H2O e 3 ml de H2SO4 concentrado. A mistura reacional foi aquecida a 80°C por uma hora e a 80°C durante a noite. O produto foi extraído com EtOAc e concentrado sob vácuo para fornecer 94 mg (90%) de ácido acético [5-cloro-2-(1'H,3H-espiro[2- benzofuran-1,4'-piperidin]-1'-ilcarbonil)-1H-indol-7-il] como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 422,9 (M - H+).
b) 2-r5-Cloro-2-(1,H.3H-espirof2-benzofuran-1,4'-piperidin1-1'-ilcarboniD-1H- indol-7-il1-N-í2-(dimetilamino)etinacetamida
A uma solução agitada de 30 mg (0,070 mmol) de ácido [5-cloro-
2-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 ’-ilcarbonil)-1 H-indol-7- il]acético em 3 ml de CH2CI2 foram adicionados 31 mg (0,07 mmol) de BOP e 24 μΙ_ de base de Huenig. Após 30 minutos, 6 mg de N,N-dimetil-metanodi- 10 amina foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em TA e em seguida vertida em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combi- nadas foram secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2/MeOH 9/1) forneceu 10 mg (28%) de 2-[5-cloro-2- (1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-7-il]-N-[2- 15 (dimetilamino)etil]acetamida como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 495,4 (M + H+).
Exemplo 14
1 '-({S-Cloro^^-^-metilpiperazin-l -il)-2-oxoetil1-1 H-indol-2-il)carbonil)-3H- espiror2-benzofuran-1.4,-piperidina1
A uma solução agitada de 60 mg (0,14 mmol) de ácido [5-cloro-
2-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '-ilcarbonil)-1 H-indol-7-il] acé- tico em 6 ml de CH2CI2 foram adicionados 25 mg de HOBt, 35 mg de EDC e 25 ml_ de Et3N. Após 30 minutos, 24 μΙ_ de 1-metil-piperazina foram adicio- nados. A mistura foi agitada durante a noite em TA e em seguida vertida em água e extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4 e concentradas em vácuo. Cromatografia instantânea (SiO2, CH2CI2/MeOH 9/1) forneceu 10 mg (14%) de 1'-({5-cloro-7-[2-(4-metilpipe- razin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-2-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-pipe- ridina] como um sólido branco. ES-MS m/e (%): 508,1 (M + H+).
Exemplo 15
1 -í5-Cloro-2-( 1 'H.3H-espirof2-benzofuran-1,4'-piperidin1-1 '-ilcarbonil)-1 H- indol-7-in-N.N-dimetilmetanamina.
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina] (descrita em J.
Org. Chem. 1976, 41, 2628),
- Ácido: Ácido 5-cloro-7-dimetilaminometil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 424,2 (M + H+).
Exemplo 16
1 '-ff5-(trifluorometóxi)-1 H-indol-2-il1carbonil)espiror 1 -benzofuran-3.41- piperidinal
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: ácido 5-Trifluorometóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 415,5 (M-H+).
Exemplo 17
^-[(e-bromo-IH-indol^-iDcarbonillespirofl-benzofuran-S^-piperidinal
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Ácido espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)- Ácido: 6-Bromo-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 409,4 (M - H+).
Exemplo 18
1 '-[(5-Metóxi-3-metil-1 H-indol-2-il)carboninespiroí 1 -benzofuran-3.41- piperidinal
o—
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-metóxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 377,4 (M + H+).
Exemplo 19
1'-r(6.7-Dimetil-1H-indol-2-il)carbonil1espirof1-benzofuran-3.4'-piperidina1 Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 6,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 361,5 (M + H+).
Exemplo 20
I1-KS-Bromo-I H-indol-2-il)carboninespirori-benzofuran-3,4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-Bromo-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 409,4 (M - H+).
Exemplo 21
l-KS-lsopropóxi-IH-indol^-iDcarboninespirofl-benzofuran-S^-piperidinal Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-isopropóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 391,4 (M + H+).
Exemplo 22
1'-(r5-(Alilóxi)-1H-indol-2-incarbonil)espiron-benzofuran-3.4'-piperidinaT
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-Alilóxi-1H-indol-2-carboxílico (descrito em US 2004157841), ES-MS m/e (%): 389,4 (M + H+).
Exemplo 23
1 '-(5Η-Γ1,31Dioxolor4,5-f1indol-6-ilcarbonil)espiroH -benzofuran-3.4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico, ES-MS m/e (%): 377,4 (Μ + H+). Exemplo 24
1 '4(3.6.7-trimetil-1 H-indol-2-il)carbonil1espirof 1 -benzofuran-3,4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 3,6,7-Trimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 375,4 (M + H+).
Exemplo 25
1 '-[(3,5-dimetil-1 H-indol-2-il)carbonil1espirori -benzofuran-3,4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 3,5-Dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 361,4 (M + H+).
Exemplo 26
1 '-f(3,7-dimetil-1 H-indol-2-il)carbonil1espiroí1 -benzofuran-3,4'-piperidina1
C Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 3,5-Dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 361,4 (M + H+).
Exemplo 27
1 '-í(6-metóxi-1 H-indol-2-il)carbonil1espiroM -benzofuran-3,4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 6-Metóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 363,4 (M + H+).
Exemplo 28
1 '-f(5-metóxi-1 H-indol-2-il)carboninespiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina1 Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-Metóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 363,4 (M + H+).
Exemplo 29
1 '-f(5-flúor-1 H-indol-2-il)carbonil1espirof 1 -benzofuran-3.4'-piperidinal
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-Flúor-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 351,4 (M + H+).
Exemplo 30
1 '-r(5-cloro-1 H-indol-2-il)carboninespirof 1 -benzofuran-3.4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-Cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 367,4 (M + H+).
C Exemplo 31
1 '-r(5-Cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil1espiroH -benzofuran-3,4'-piperidina1
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 381,4 (M + H+).
Exemplo 32
r5-cloro-2-(1'H-espiro[1-benzofuran-3,4'-PÍperidin1-1'-ilcarbonil)-1H-indol-1- illacetonitrila
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: Espiro[benzofuran-3(2H),4'-piperidina] (preparada como em WO 2006092731)
- Ácido: Ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico, ES- MS m/e (%): 406,4 (M + H+).
Exemplo 33
5-Bromo-1 '-f(6-bromo-1 H-indol-2-il)carboninespirofindol-3.4'-piperidin1-2(1 H)-
ona Br
Br
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui abaixo)
- Ácido: Ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 504,3 (M + H+).
5-Bromo-espirorindol-3.4'-piperidin1-2( 1 H)-ona
σ>°
ClH 1
CIH
1,5-Dicloro-3-metil-3-azapentano, cloridrato 3:
Ácido fórmico (10,0 g; 0,2 mol) e 37% de formaldeído (20 ml) foram misturados em um frasco de base redonda de 250 ml equipado com condensador de refluxo. 1,5-Dicloro-3-azapentano, cloridrato (17,0 g; 0,1 mol) foi adicionado e a solução foi aquecida com agitação magnética a 100°C. Após 3 h, a temperatura foi aumentada para 120°C durante 20 min e finalmente deixada resfriar até temperatura ambiente antes do solvente ser evaporado em vácuo para fornecer 3, como sólido branco em produção quantitativa. 1HRMN (CD30D, 400 MHz) □ 3,0 (s, 3 H); 3,45 (brs, 2 H); 3,62 (br s, 2 H); 4,07 (brs,4H).
1,2-Benzo-8-metil-3.8-diazaespirof4.51decano-4-ona 5:
Uma solução de oxindol 4 (6,25 g, 47 mmols) em THF (500 ml) foi resfriada para - 78°C e a ela, uma solução de hexametildissilazida de sódio (43 g, 235 mmols) em THF (300 ml) foi adicionada, gota a gota sob atmosfera de N2. Após agitação a -78°C por 45 min, cloridrato de N-metilbis (2-clorometil) amina (9 g, 47 mmols) foi adicionado, como um sólido. A mis- tura reacional foi agitada a - 78°C por 1 h e em temperatura ambiente por 24 h. Após saciamento com H20 (90 ml), a mistura foi extraída com acetato de etila (3 χ 100 ml). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (25 ml), secos e o solvente removido em vácuo. Cromatografia em sílica-gel (5- 50% MeOH/CH2CI2, gradiente) forneceu 6g (57%) de 5 como um sólido. 1HRMN (CD30D, 400 MHz) (1,84 (m, 2 H); 2,51 (m, 2 H); 2,62 (s, 3 H); 3,02 (m, 2 H); 3,37 (m, 2 H); 6,82 (d, 1 H, J = 7,68 Hz); 6,94 (t, 1 H, J = 7,58 Hz); 7,12 (t, 1 H, J = 7,7 Hz); 7,26 (d, 1 H, J = 9 Hz); 9,27 (br s, 1H). 5-Bromo-1.2-di-hidro-2-oxoespiro f3H-indol-3,4'-piperidinaM'-metila 6:
Uma solução de 1,2-Benzo-8-metil-3, 8-diazaespiro [4,5] deca- no-4-ona (6,3 g, 29,1 mmols) em CH3CN (100 ml) e MeOH (5 ml) foi resfria- da para - 50°C e NBS (7,8 g, 44 mmols) foi lentamente adicionado com agi- tação. A mistura reacional foi agitada por 3,5 h a 0°C. O solvente foi removi- do em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (2 - 20% de MeOH/CH2Cl2) para fornecer 6 g como um sólido. O composto sóli- do foi dissolvido em acetato de etila (600 ml) e lavado com solução de NaH- CO3 saturada aquosa, seco (Na2SO^. A evaporação do solvente em vácuo forneceu 4,2 g (47%) de 6. 1HRMN (CD30D, 400 MHz) □ 7,51 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,9 e 8,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,86 (m, 4H). 5-Bromo-1.2-di-hidro-2-oxoespiro í3H-indol-3,4-piperidina1-1 -ciano 7: 5-Bromo-1, 2-di-hidro-2-oxoespiro [3H-indol-3, 4/-piperidina]-1/-
metila 6 (4,6 g, 15,6 mmols) foi dissolvida em clorofórmio (700 ml) e tratada com CNBr (22 g, 209,5 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi a- quecida até o refluxo por 24h. A mistura reacional foi resfriada, diluída com cloreto de metileno (300 ml) e lavada com 10% de solução de K2C03aquosa (2 χ 100 ml). Após a mistura foi seca (Na2SO4) e concentrada, o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0 - 5% de MeOH/CH2CI2) para fornecer 7 como um sólido 3,9 g (82%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) □ 7,52 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,8 e 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,83 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 2H). 5-Bromo-espironndol-3.4'-piperidin1-2(1 H)-ona 2:
5-Bromo-1, 2-di-hidro-2-oxoespiro [3H-indol-3, 4/-piperidina]-1/- ciano 7 (3,3 g, 10,8 mmols) foi suspenso em etileno glicol (10 ml). A mistura foi tratada em NaOH (1,8 g, 45 mmols) e aquecida para 130°C por 15 min. Foi diluída com cloreto de metileno (500 ml) e lavada com 10% de K2CO3 aquoso (2 χ 100 m). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em sílica-gel (30% de MeOH/CH2CI2) para fornecer 2 como um sólico branco de cerâmica-claro 1,8 g (60%), pf 256 - 258°C. 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz) □ 10,6 (br s, 1H, NH), 7,57 (d, J = 1,84 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,05 (br s, 1H, NH), 3,06 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 13C RMN (DMSO-de, 100 MHz) □ 180,93, 140,64, 137,98, 130,42, 126,75, 113,20, 111,45, 46,24, 40,92, 32,94. Análise Calculada para C12Hi3BrN2O: C, 51,26; H, 4,66; N, 9,9. Encontrado: C, 50,87; H, 4,91; N, 9,67. Exemplo 34
5-Bromo-1'-f(5-metóxi-3-metil-1H-indol-2-il)carboninespiro[indol-3,4'- piperidin1-2(1 H)-ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
- Ácido: ácido 5-Metóxi-3-metil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 468,4 (M + H+). Exemplo 35
5-Bromo-1^(6,7-dimetil-1H-indol-2-il)carboninespirofindol-3.4'-piperidin1- 2(1H)-ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
- Ácido: Ácido 6,7-Dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 452,4 (M + H+).
Exemplo 36
5-Bromo-1 '-f(5-bromo-1 H-indol-2-il)carbonillespirofindol-3.4'-piperidin1-2( 1HV- ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
- Ácido: Ácido 5-bromo-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 504,3 (M + H+). Exemplo 37
5-Bromo-1'-(5H41.31dioxolo[4,5-f1indol-6-ilcarbonil)espirofindol-3.4'-piperidin1- 2(1H)-ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
- Ácido: Ácido 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carboxílico, ES-MS m/e (%): 468,3 (M + H+).
Exemplo 38
5-Bromo-1'4(3.6.7-trimetil-1H-indol-2-il)carboninespirorindol-3,4'-piperidinl- 2(1H)-ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
- Ácido: Ácido 3,6,7-trimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 466,4 (M + H+).
Exemplo 39
5-Bromo-1'-r(3.7-dimetil-1H-indol-2-il)carbonil1espirofindol-3.4'-piperidin1- 2(1H)-ona Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
-Ácido: Ácido 3,7-dimetil-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 452,4 (M + H+). Exemplo 40
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
- Ácido: Ácido 6-metóxi-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 454,4 (M + H+).
Exemplo 41
5-Bromo-1 '-í(5-flúor-1 H-indol-2-il)carbonil1espirofindol-3.4'-piperidin1-2(1 H)- ona Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
- Ácido: Ácido 5-flúor-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%) 442,3 (M + H+).
Exemplo 42
5-Bromo-1 '-f(7-metil-1 H-indol-2-il)carbonil1espironndol-3,4'-piperidin1-2(1 H)- ona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa rada como descrito aqui acima)
- Ácido: Ácido 7-metil-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%) 438,4 (M + H+).
Exemplo 43
5-Bromo-1 '-r(4-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil1espironndol-3.4'-piperidin1-2(1 H)- ona
o
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa rada como descrito aqui acima) - Ácido: Ácido 4-cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%):
458,3 (M + H+). Exemplo 44
5-Bromo-1 '-r(5-cloro-1 -metil-1 H-indol-2-il)carbonil1espiro[indol-3.4'-piperidin1- 2(1H)-ona.
Cl
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima)
-Ácido: Ácido 5-cloro-1-metil-1 H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 472,3 (M + H+). Exemplo 45
(2-r(5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espironndol-3,4'-piperidin1-1 '-iDcarbonill- 1 H-indoM-iDacetonitrila.
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima).
- Ácido: Ácido 1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (preparada aqui abaixo), ES-MS m/e (%): 463,3 (M + H+). Exemplo 46
(2-f(5-Bromo-2-oxo-1.2-di-hidro-1 'H-espirorindol-3.4'-piperidin1-1 '-iDcarbonill- 5-cloro-1 H-indol-1 -illacetonitrila.
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 5-Bromo-espiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona (prepa- rada como descrito aqui acima).
- Ácido: Ácido 5-cloro-1-cianometil-1H-indol-2-carboxílico (prepa- rado aqui acima), ES-MS m/e (%): 497,3 (M + H+).
Exemplo 47
1 '-f(5-Cloro-1 H-indol-2-il)carbonil1-4-metilspirorindol-3.4'-piperidin1-2(1 HVona
Acoplamento da amida de acordo com o procedimento geral I:
- Amina: 4-metilespiro[indol-3,4'-piperidin]-2(1H)-ona
- Ácido: Ácido 5-cloro-1H-indol-2-carboxílico, ES-MS m/e (%): 394,4 (M + H+).
Cl
Claims (20)
1. Composto de fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 68</formula> em que XeY são selecionados das combinações de: X é C=O1 e Y é O, Xé CH2, e YéO, XéO, e Y é CH2, X é NR71 e Y é C=O1 X é NR71 e Y é CH2, ou X-Y é -C=C- ou -CH2CH2-; R1 é hidrogênio, C1-Salquila, opcionalmente substituída por CN ou OH1 ou -(C1^ alquileno)-C(0)-NRaRb; R2 é hidrogênio, C^alquila, Ci.6alcóxi, -(C-i-6 alquileno)-NRcRd, -(C1-6 alquileno)-C(0)Rf, benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1^alquila, C1^alquila, Ci-6alcóxi, halo-C^alcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C^ alquila, C1^alquila, C1-6alcóxi, halo-C^alcóxi, nitro, ou ciano; R3 é hidrogênio, halo, ou Ci.6 alquila; R4 é hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, halo-Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-C-|.6alcóxi, ou -O-C2 -10-alquenila R5 é hidrogênio, halo, Ci.6 alquila, ou Ci_6 alcóxi; ou R4 e R5 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que -R4-R5- é -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R6 é hidrogênio, Ci-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1^aIquiIeno)-NR9Rh, -(C1-S alquileno)-C(0)-NR'Rj, -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C-|.6 alquila, C1-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano, nitro, halo, ciano, Ci.6 alcóxi, halo-Ci_6 alcóxi;, halo-Ci-6 alquila, -(C-i-6 alquileno)-C(0)Rf, fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-C^ alquila, C1^ alquila, Ci-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano, -(Ci-3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci.6alquila, Ci-6alquila, C1-6 alcóxi, halo-Ci-6 alcóxi, nitro, ou ciano; ou R5 e R6 são ligados um ao outro para formar um anel com a porção ben- zo, em que -R5-R6- é -O-(CH2)n-C(O)-, -C(O)-(CH2)n-O-, ou -O-(CH2)n-O- em que η é 1 ou 2; R7 é hidrogênio ou Ci.6alquila; R8, R91 R10, e R11 são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci_6 alquila, halo-Ci.6alquila, Ci_6 alcóxi ou halo-Ci-6alcóxi; Ra, Rb, R1 e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio, C-i-6 alquila, -(C1-6 alquileno)-NRkR', em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila, ou Ra e Rb, ou Rl e Rj, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; Rc, Rd1 R9 e Rh são, cada um independentemente, hidrogênio, C-i-6 alquila, -C(O)Re, ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo hidrogênio, C1-6 alquila, e fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6 alquila, C1-6 alquila, Ci.6 alcóxi, halo-C-|.6 alcóxi, nitro, ou ciano; ou Rc e Rd, ou R9 e Rh, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreen- dendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; ou Rc e Rd1 ou R9 e Rh, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam isoindol-1,3-diona; Rf é selecionado de hidrogênio, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-C-i-6 alquila, C-i-6 alquila, Ci_6alcóxi, halo-Ci_6alcóxi, nitro, ou ciano; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é hidrogênio, Ci-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, ou -(C-i-6 alquileno)-C(0)-NRaRb, em que Ra e Rb são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquila.
3. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R2 é hidrogênio, Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi, -(C1^aIquiIeno)-NRcRd, em que Rc e Rd são, cada um independentemente, hidrogênio, -C(O)Re, ou -S(O)2Re em que Re é selecionado do grupo hidrogênio, C1-6 alquila, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6 alquila, Ci.6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6- alcóxi, nitro, ou ciano, ou Rc e Rd, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam isoindol-1,3-diona, -(C1^aIquiIeno)-C(O)Rf, em que Rf é selecionado de hidrogênio, C-i-6 alquila, Ci-6alcóxi, ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, C1-6 alquila, Ci-ealcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano; benzila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6 alquila, Ci-6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-ealcóxi, nitro, ou ciano, ou fenila, opcionalmente substituída por halo, halo-Ci-6 alquila, Ci_6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci-6alcóxi, nitro, ou ciano.
4. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R2 é hidrogênio, C-i_6 alquila ou Ci-6alcóxi.
5. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é hidrogênio ou halo.
6. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C-i-6 alquileno)-NR9Rh em que R9 e Rh são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, ou Ci-6 alquila; ou em que R9 e Rh, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; -(C1-S alquileno)-C(0)-NR'Rj em que Rl e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio; C1-6 alquila; -(C1-6 alquileno)-NRkR'; em que Rk e Rl são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci_6 alquila; ou Rl e Rj, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio, oxigênio e enxofre; -O-benzila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- Ci_6 alquila, C^6 alquila, C-i.6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; nitro; halo; ciano; Ci-6alcóxi; halo-Ci.6alcóxi; halo-Ci-6 alquila; -(C1-6 alquileno)-C(0)Rf; em que Rf é selecionado do grupo hidrogênio; C1-6 alquila; Ci-6alcóxi; ou fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci-6 alquila, Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano, fenila, opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo-Ci_6 alquila, Ci.6 alquila, Ci-6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano; -(C1.3-alquileno)-Rm, em que Rm é fenila, uma heteroarila de 5 a 6 membros, heterocicloalquila de 4 a 6 membros ou cicloalquila de 3 a 6 membros, cada qual opcionalmente substituída por um ou mais halo, halo- C1-6 alquila, C-i-6 alquila, Ci.6alcóxi, halo-Ci.6alcóxi, nitro, ou ciano.
7. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que R6 é hidrogênio, C^6 alquila, opcionalmente substituída por CN ou OH, -(C1-6 alquileno)-NR9Rh, em que R9 e Rh são, cada um independentemente, selecionados de hidrogênio, ou Ci-6 alquila, ou em que R9 e Rh, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio e oxigênio, -(Cl* alquileno)-C(0)-NR'Rj, em que Rl e Rj são, cada um independentemente, hidrogênio, C-i-6 alquila, -(C1^aIquiIeno)-NRkR1, em que Rk e R1 são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquila; ou Rl e Rj, juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos, formam um heterociclo de cinco ou seis membros compreendendo um ou dois heteroátomos selecionados do grupo nitrogênio e oxigênio.
8. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é C=O e Y é O.
9. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é CH2 e Y é O.
10. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que X é O e Y é CH2.
11. Composto de fórmula (I), que é selecionado do grupo consis- tindo em {5-cloro-2-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 il)carbonil]-1 H-indol-7-il}acetonitrila,2-{5-cloro-2-[(3-oxo-1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 il)carbonil]-1H-indol-1-il}-N,N-dimetilacetamida,1 '-[(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona, 1 '-[(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil]-5-flúor-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-3-ona, [5-cloro-2-(1 'H,3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidin]-1 '- ilcarbonil)-1H-indol-7-il]acetonitrila,1 '-({5-cloro-7-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-2-oxoetil]-1 H-indol-2- il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina],1-tõ-cloro^-ÍVH.SH-espiro^-benzofuran-l^-piperidinj-l'- ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N,N-dimetilmetanamina,1'-{[5-cloro-7-(morfolin-4-ilmetil)-1H-indol-2-il]carbonil}-3H- espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina], 1 '-[(5-cloro-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidina],2-[5-cloro-2-(1,H,3H-espiro[2-benzofuran-1I4,-piperidin]-1'- ilcarbonil)-1H-indol-7-il]-N-[2-(dimetilamino)etil]acetamida,1 '-[(5-flúor-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'- piperidina],1 '-({5-cloro-7-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-1 H-indol-2-il}carbonil)-3H-espiro[2-benzofuran-1,4'-piperidina], .1 '-[(4-bromo-3-metóxi-1 H-indol-2-il)carbonil]-3H-espiro[2- benzofuran-1 ,4'-piperidina],1 '-[(3,7-dimetiM H-indol-2-il)carbonil]espiro[1 -benzofuran-3,4'-piperidina],1'-[(3,6,7-trimetil-1H-indol-2-il)carbonil]espiro[1-benzofuran-3,4'-piperidina], e {2-[(5-bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-1 'H-espiro[indol-3,4'-piperidin]-1 '- il)carbonil]-5-cloro-1 H-indol-1 -iljacetonitrila.
12. Processo para preparação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reação de um com- posto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 76</formula> com uma amina de fórmula 1 <formula>formula see original document page 76</formula> (1) para obter um composto de fórmula (I), em que R1 a R61 R8 a R111 X e Y são como definido na reivindicação 1.
13. Processo para preparação de compostos de fórmula (I) como definidos na reivindicação 1, compreendendo a etapa de reação de um com- posto de fórmula (1-1) <formula>formula see original document page 77</formula> (I-1) com um eletrófilo de fórmula R1-hal, para fornecer um composto de fórmula geral (I), em que R1 a R61 R8 a R111 X e Y são como definido na reivindicação 1 com a condição de que R1 não seja H.
14. Composto de fórmula (I) obtido por um processo como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 12 e 13.
15. Composto de fórmula (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 para uso na prevenção ou tratamento de dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vaso- pressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compul- sivo, ansiedade e transtornos depressivos.
16. Composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, em que é útil contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crôni- ca, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefró- tica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
18. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 11 para preparação de um medicamento.
19. Uso de acordo com reivindicação 18, em que o medicamento é usado contra dismenorréia, hipertensão, insuficiência cardíaca crônica, inadequada secreção de vasopressina, cirrose hepática, síndrome nefrótica, transtorno obsessivo compulsivo, ansiedade e transtornos depressivos.
20. Invenção como descrito aqui acima.
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