BRPI0712910A2

BRPI0712910A2 - sistema de múltiplos componentes para uma composição de aumento ósseo injetável, composição de aumento injetável, e, método de aumentar um osso em um paciente que sofre de um disturbio ósseo

Info

Publication number: BRPI0712910A2
Application number: BRPI0712910-6A
Authority: BR
Inventors: John J Barry; Andreas Goessl; Heinz Gulle; Monika Mangold; Melitta Bilban
Original assignee: Baxter Int; Baxter Healthcare Sa
Priority date: 2006-05-26
Filing date: 2007-04-17
Publication date: 2012-10-02
Also published as: US9421302B2; CA2651827A1; EP2029184B1; ES2361574T3; US9724449B2; WO2007137653A1; BRPI0712910B1; PL2029184T3; PT2029184E; KR101417148B1; DE602007012693D1; AU2007268175B2; EP2029184A1; DK2029184T3; CN101454028A; JP5298010B2; KR20090017635A; US20070275028A1; CN101454028B; ATE499120T1

Abstract

SISTEMA DE MúLTIPLOS COMPONENTES PARA UMA COMPOSIçãO DE AUMENTO óSSEO INJETáVEL, COMPOSIçãO DE AUMENTO óSSEO INJETáVEL, E, MéTODO DE AUMENTAR UM OSSO EM UM PACIENTE QUE SOFRE DE UM DISTúRBIO óSSEO. A presente invenção diz respeito a uma composição injetável biodegradável para aumento ósseo compreendendo fibrina, um agente de contraste e partículas contendo sal de cálcio, bem como um método para aumento ósseo em um paciente que sofre de um distúrbio ósseo compreendendo injetar a dita composição na porção não mineralizada ou oca do dito osso.

Description

"SISTEMA DE MÚLTIPLOS COMPONENTES PARA UMA COMPOSIÇÃO DE AUMENTO ÓSSEO INJETÁVEL, COMPOSIÇÃO DE AUMENTO ÓSSEO INJETÁVEL, E, MÉTODO DE AUMENTAR UM OSSO EM UM PACIENTE QUE SOFRE DE UM DISTÚRBIO ÓSSEO" CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a uma composição injetável biodegradável para aumento ósseo compreendendo fibrina, um agente de contraste e partículas contendo sal de cálcio, bem como um método para aumento ósseo em um paciente que sofre de um distúrbio ósseo compreendendo injetar a dita composição na porção não mineralizada ou oca do dito osso.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Por exemplo, aumento ósseo percutâneo inclui as técnicas de vertebroplastia e cifoplastia que foram usadas nas seguintes indicações: hemangiomas dolorosos, fraturas de compressão osteoporóticas, fraturas de compressão traumática e metástase vertebral dolorosa. Um exemplo é a distribuição percutânea de cimentos ósseos polimetilmetacrilato (PMMA) para reparar corpos vertebrais fraturados. Este tratamento é efetivo no alívio da dor e restauração da altura do vertebrado. Os vertebrados alvejados são identificados usando fluoroscopia e uma agulha de trocar é introduzida no corpo vertebral. O PMMA pode ser distribuído a um (unilateral) ou ambos (bilateral) os lados do corpo vertebral e a distribuição é monitorada usando fluoroscopia para garantir que o cimento permaneça um bolo, sem vazamento ou migração.

Complicações da técnica incluem vazamento do PMMA. Isto pode ser vazamento paravertebral, infiltração venosa, vazamento epidural e vazamento intradiscal (Truckai C., Shadduck J.H., US 2006089715, 2006). O vazamento pode resultar em complicações muito sérias incluindo compressão de estruturas adjacentes (que requerem cirurgia adicional) e/ou embolia. Pesquisa recente também demonstrou que um desencontro de forças entre o PMMA e osso natural leva a um aumento nas fraturas secundárias nos vertebrados adjacentes ao tratamento de PMMA (Trout A.T., Kallmes D.F., Kaufmann TJ., Journal ofNeuroradiology, 2006, 27:217-223).

Uma complicação adicional da técnica é a alta exotermicidade do PMMA que pode potencialmente causar necrose térmica estendendo ao saco durai, cordão e raízes nervosas. Esta exotermicidade também limita a capacidade do PMMA incorporar quaisquer agentes farmacológicos ou quimioterapêuticos. PMMA é também um material não ressorvível e é capaz de lixiviar produtos químicos de baixo peso molecular, não polimerizados e não reagidos. Para a técnica, um agente de contraste fluoroscópico (normalmente sulfato de bário) é incorporado nos cimentos PMMA para facilitar a distribuição fluoroscópica. Os efeitos a longo prazo do sulfato de bário no osso e as propriedades do cimento não são completamente conhecidos.

A viscosidade do PMMA também é um parâmetro crítico. Ela deve ser baixa suficientemente para permitir injeção e alta suficiente para impedi-la de ser pressionada na vasculatura. A viscosidade aumenta com tempo fornecendo ao médico uma janela de aproximadamente 10 minutos para realizar a técnica e retirar a agulha.

Assim, existe uma grande necessidade de composições de aumento ósseo injetáveis que superem as desvantagens mencionadas anteriormente.

Desta maneira, é um objetivo da presente invenção fornecer composições injetáveis para aumento ósseo inéditas, tais como na vertebroplastia e cifoplastia.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção diz respeito a uma matriz de fibrina completamente ressorvível injetável microporosa, isto é biologicamente degradável. O material da presente invenção não tem substancialmente nenhuma exotermicidade, apresenta propriedades mecânicas tipicamente vistas em elastômeros e é mecanicamente superior à fibrina sozinha. A rádio- opacidade adequada é alcançada por meio da incorporação de agentes de contraste adequados e viscosidade é alcançada ou controlada por meio da incorporação de uma espécie de particulado. Diferente do PMMA, em certas modalidades, o material de partida da presente invenção geleifica rapidamente e pode ser distribuído com tempo de espera desprezível. Ele não tem um limite de tempo superior para completar a técnica, permitindo mais tempo para distribuir o material.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Um aspecto da presente invenção diz respeito a um sistema de múltiplos componentes para uma composição de aumento ósseo injetável, compreendendo:

componente (a) compreendendo fibrinogênio;

componente (b) compreendendo trombina;

componente (c) compreendendo pelo menos um agente de

contraste; e

componente (d) compreendendo pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio com um diâmetro de cerca de 200 μηι ou menos.

De acordo com uma modalidade da presente invenção os componentes (a) a (d) do sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente, estão cada um presentes em solução, em que pelo menos componente (a) é espacialmente separado do componente (b).

O sistema de múltiplos componentes para uma composição de aumento ósseo injetável, da forma definida anteriormente, pode adicionalmente incluir qualquer outro componente adequado para, por exemplo, aumentar, fortalecer, suportar, reparar, reconstruir, curar ou Preencher um osso, tais como agentes osteoindutivos, fatores de crescimento, agentes quimioterápicos ou farmacológicos, agentes biologicamente ativos, compostos de endurecimento e/ou adesivos e aditivos minerais. Estes compostos podem estar contidos em qualquer um dos componentes (a) a (d) do sistema de múltiplos componentes, de acordo com a presente invenção, ou podem estar compreendidos como componentes extras.

De acordo com um exemplo da presente invenção, o componente fibrinogênio (a) do sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente, pode adicionalmente compreender um ou mais de proteínas de matrizes extracelulares, por exemplo, fibronectina, proteínas associadas celulares, outras proteínas derivadas do plasma, por exemplo, fator de coagulação do sangue XIII (FXIII) e proteases, e inibidores de protease, e misturas destes. A solução de fibrinogênio, de acordo com a presente invenção, também pode incluir qualquer aditivo que está compreendido no estado da tecnologia para composições de fibrinogênio científicas e/ou comercialmente disponíveis, por exemplo, soluções de fibrinogênio comercialmente disponíveis.

O termo "fibrinogênio" inclui não somente fibrinogênio per se, mas também qualquer substância que forma coágulo, tais como derivados que formam coágulo de fibrinogênio, por exemplo, "fibrina 1 ".

A quantidade de fibrinogênio no dito componente fibrinogênio (a) do sistema de múltiplos componentes varia, por exemplo, de cerca de 10 a cerca de 200 mg/mL, tais como de cerca de 30 a cerca de 150 mg/mL ou de cerca de 75 a cerca de 115 mg/mL.

O componente trombina (b) do sistema de múltiplos componentes, de acordo com a presente invenção, pode adicionalmente compreender compostos adicionais conhecidos na tecnologia, bem como um ou ambos dos componentes (c) e (d), particularmente o agente de contraste componente (c). Não existe nenhuma limitação específica com relação à quantidade de trombina usada. Em um exemplo da presente invenção, a quantidade de trombina no dito componente trombina (b) é de maneira tal que ela seja pelo menos cerca de 1 IU/mL na composição coagulada final, tal como cerca de 30 IU/mL.

O termo "trombina" inclui não somente trombina per se, mas também qualquer agente que induz geleificação ou que induz coagulação para o componente (a), por exemplo, um sistema de tampão alcalino fisiologicamente aceitável. O termo "agente de contraste", da forma aqui usada, inclui qualquer agente de contraste adequado usado, de acordo com a presente invenção, em aplicações de imageamento conhecidas na tecnologia, tal como fluoroscopia. Em uma modalidade da presente invenção, o agente de contraste adequado do sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente, tem uma baixa osmolalidade e permite que a reunião de fibrina ocorra em um ponto apropriado.

Adicionalmente, o termo "agente de contraste" inclui todos tais compostos que podem ser usados, de acordo com a presente invenção, e podem ser distintos de um tecido circundante detectando e/ou aplicando radiação, tais como raios-X, radiação radioativa, radiação infravermelho, radiação ultravioleta, radiação de elétron ou neutron ou um campo magnético ou ultra-som ou qualquer combinação destes.

Em um exemplo da presente invenção, o agente de contraste adequado do sistema de múltiplos componentes, de acordo com a presente invenção, compreende pelo menos um composto orgânico contendo iodo. Em um exemplo adicional da presente invenção, compostos orgânicos contendo elementos terras raras, tal como gadolínio podem ser usados.

Da forma aqui usada, o termo "composto orgânico contendo iodo" inclui todos os compostos que contêm pelo menos um átomo de iodo e/ou íon iodeto, ligado tanto física quanto quimicamente, por exemplo, covalente ou coordenadamente. A mesma definição se aplica mutatis mutandis aos compostos orgânicos contendo elementos terras raras mencionados anteriormente.

Exemplos de agentes de contraste adequados do sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente, são selecionados do grupo que consiste em diatrizoato (meglumina), iodecol, iodixanol, iofratol, iogulamida, ioexol, iomeprol, iopamidol, iopromida, iotrol, ioversol, ioxaglato e metrizamida.

De acordo com um exemplo da presente invenção, a quantidade de agente de contraste, tal como iodixanol ou ioexol no componente (c) é de maneira tal que ela varie de cerca de 100 a cerca de 800 mg/mL, tais como de cerca de 150 a cerca de 600 mg/mL ou de cerca de 200 a cerca de 400 mg/mL, na composição coagulada final.

O termo "partícula" inclui qualquer tipo de formato ou forma de partícula conhecido na tecnologia, por exemplo, esférica, angular ou oca.

Em uma modalidade da presente invenção, as partículas contendo sal de cálcio do sistema de múltiplos componentes, de acordo com a presente invenção, são selecionados do grupo que consiste em fosfato de tricálcio, fosfato de alfa-tricálcio, fosfato de beta-tricálcio, fosfato de cálcio, um polimorfo de fosfato de cálcio, hidroxiapatita, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio e combinações destes. Por exemplo, as ditas partículas contendo sal de cálcio são selecionadas do grupo que consiste em fosfato de tricálcio, fosfato de alfa-tricálcio, fosfato de beta-tricálcio e fosfato de cálcio, tendo uma razão Ca/P na faixa de cerca de 1,5 a cerca de 2. As partículas contendo sal de cálcio da presente invenção adicionalmente incluem todos os compostos e/ou misturas comercialmente disponíveis conhecidos na tecnologia a ser usado no significado do componente (d). De acordo com um outro exemplo, as ditas partículas contendo sal de cálcio do sistema de múltiplos componentes da presente invenção têm um diâmetro menor que cerca de 100 μηι, por exemplo, menor que cerca de 50 μηι. Em um exemplo específico da presente invenção a quantidade das partículas no componente (d) varia de cerca de 1 a cerca de 50 % p/p, tais como de cerca de 10 a cerca de 45 % p/p ou de cerca de 30 a 40 % p/p com relação à composição coagulada final.

De acordo com uma modalidade da presente invenção, a quantidade de fibrinogênio no componente (a) do sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente, varia de cerca de 10 a cerca de 200 mg/mL, a quantidade de trombina no componente (b) é de maneira tal que ela seja pelo menos cerca de 1 IU/mL na composição coagulada final, a quantidade de agente de contraste contida no componente (c) é de maneira tal que ela varie de cerca de 100 a cerca de 800 mg/mL na composição coagulada final, e a quantidade de o pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio no componente (d) varia de cerca de 1 a cerca de 50 % p/p com relação à composição coagulada final.

De acordo com um exemplo específico da presente invenção, a quantidade de fibrinogênio no componente (a) do sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente, varia de cerca de 75 a cerca de 115 mg/mL, a quantidade de trombina no componente (b) é de maneira tal que ela varie de cerca de 25 IU/mL a cerca de 50 IU/mL na composição coagulada final, a quantidade de agente de contraste contida no componente (c) é de maneira tal que ela varie de cerca de 300 a cerca de 500 mg/mL na composição coagulada final, e a quantidade de o pelo menos um tipo de sal de cálcio contendo as partículas no componente (d) varia de cerca de 30 a cerca de 40 % p/p com relação à composição coagulada final.

Em uma outra modalidade da presente invenção, o sistema de múltiplos componentes para uma composição de aumento ósseo injetável, compreende:

componente (a) compreendendo fibrinogênio; 8

componente (b) compreendendo trombina;

componente (c) compreendendo pelo menos um agente de

contraste; e

componente (d) compreendendo pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio com um diâmetro de cerca de 200 μπι ou menos; em que um ou mais de todos os componentes (a) a (d) estão presentes em uma forma sólida.

O sistema de múltiplos componentes, de acordo com a presente invenção, pode conter os componentes tanto na forma de uma solução quanto de uma dispersão ou de um sólido, por exemplo, na forma de um liofilizado, ou qualquer combinação destes. Adicionalmente, os componentes no dito sistema de múltiplos componentes podem estar presentes em recipientes adequados para armazenamento, transporte ou uso do dito sistema de múltiplos componentes. Os recipientes usados no sistema de múltiplos componentes, de acordo com a presente invenção, não são limitados de nenhuma maneira, mas incluem recipientes de qualquer tamanho, material ou forma, por exemplo, frascos ou seringas.

Além disso, os componentes do dito sistema de múltiplos componentes podem, por exemplo, estar contidos em diferentes recipientes ou podem estar presentes no mesmo recipiente em qualquer combinação, por exemplo, como uma combinação de componentes (b) e (c) em um recipiente e dos componentes (a) e (d) em cada um dos diferentes recipientes.

De acordo com a presente invenção, os recipientes podem, por exemplo, conter um ou mais componentes na forma de um sólido, bem como um solvente separado dos ditos componentes por um dispositivo de separação no dito recipiente, em que uma solução do respectivo um ou mais componentes pode ser preparada quebrando ou removendo o dito dispositivo de separação. Os componentes (a) a (d) do sistema de múltiplos componentes da presente invenção também podem estar presentes como uma mistura pronta para uso.

Além disso, os ditos componentes (a) a (d) presentes em um ou mais recipientes também podem ser parte de um kit, compreendendo o sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente. O kit pode adicionalmente compreender qualquer composto adicional usado no sistema de múltiplos componentes da presente invenção, por exemplo, agentes auxiliares, sais tampões ou soluções tampão. O kit, da forma definida anteriormente, também pode conter dispositivos para misturar os componentes, por exemplo, seringas, adaptadores Luer, tubos, recipientes extras, etc.

Um outro aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição de aumento ósseo injetável, compreendendo: componente (a) compreendendo fibrina;

componente (b) compreendendo trombina;

componente (c) compreendendo pelo menos um agente de contraste; e

componente (d) compreendendo pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio com um diâmetro de cerca de 200 μιη ou menos.

De acordo com um exemplo da presente invenção, a composição de aumento ósseo injetável é preparada a partir do sistema de múltiplos componentes, da forma definida anteriormente, por exemplo, misturando os componentes do dito sistema de múltiplos componentes juntos e/ou homogeneizando os ditos componentes. A preparação da composição de aumento ósseo injetável pode ser realizada em qualquer temperatura adequada, tal como na faixa de cerca de 18 a cerca de 37°C, por exemplo, a 25°C.

Além disso, a composição de aumento ósseo injetável, da forma definida anteriormente, pode adicionalmente incluir qualquer outro 10

componente adequado para, por exemplo, aumentar, fortalecer, suportar, reparar, reconstruir, curar ou preencher um osso, tais como agentes osteoindutivos, fatores de crescimento, agentes quimioterápicos ou farmacológicos, agentes biologicamente ativos, compostos de endurecimento e/ou adesivos e aditivos minerais. Estes compostos e/ou agentes podem ser quimicamente anexados à matriz, adsorvidos no componente particulado, por exemplo, nas partículas contendo cálcio, aprisionadas na matriz de fibrina ou contidas como uma molécula livre/partícula de medicamento, por exemplo, um pó.

Os componentes (b) a (d) da composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a presente invenção, são os mesmos definidos para o sistema de múltiplos componentes caracterizado anteriormente.

O termo "fibrina" não somente refere-se a fibrinogênio completamente coagulado, mas adicionalmente inclui qualquer mistura de fibrina e fibrinogênio que pode ocorrer durante a formação de fibrina a partir de fibrinogênio usando trombina e, assim, inclui qualquer razão de fibrinogênio/fibrina e qualquer grau de geleificação e/ou coagulação concebível, desde que ele não tenha nenhum impacto negativo na composição final injetada na porção não mineralizada ou oca do osso. O componente fibrina (a) da composição de aumento ósseo injetável da presente invenção adicionalmente inclui fibrina somente com uma pequena quantidade de fibrinogênio ou sem nenhum fibrinogênio deixado na dita fibrina. Além disso, o termo "fibrina" adicionalmente inclui qualquer forma parcial ou completamente geleificada ou coagulada de componente (a), da forma definida anteriormente.

De acordo com um exemplo da presente invenção, a quantidade de fibrina no dito componente fibrina (a) da composição de aumento ósseo injetável, da forma definida anteriormente, varia de cerca de 5 a cerca de 100 mg/mL, tais como de cerca de 15 a 65 mg/mL ou de cerca de 30 a 65 mg/mL na composição coagulada final.

De acordo com um outro exemplo, a quantidade de fibrina no dito componente fibrina (a) da composição de aumento ósseo injetável da presente invenção varia de cerca de 5 a cerca de 100 mg/mL na composição coagulada final, a quantidade de trombina no dito componente trombina (b) é pelo menos cerca de 1 IU/mL na composição coagulada final, a quantidade de agente de contraste contida no dito agente de contraste componente (c) varia de cerca de 100 a cerca de 800 mg/mL na composição coagulada final, e a quantidade de pelo menos uma das partículas contendo sal de cálcio no componente (d) varia de cerca de 1 a cerca de 50 % p/p com relação à composição coagulada final.

De acordo com a presente invenção, a composição de aumento ósseo injetável, da forma definida anteriormente, está em um estado geleificado ou coagulado e tem uma viscosidade adequada para injetar na porção não mineralizada ou oca de um osso, e pode ser aplicada em um estado pré-coagulado líquido, geleificado ou coagulado.

Da forma aqui usada, o termo "geleificado" significa qualquer estado de elevada viscosidade quando comparado ao estado inicial. Isto pode ser observado por exemplo, na formação de fibrina a partir de fibrinogênio ou em um sistema finamente disperso de pelo menos uma fase sólida e pelo menos uma fase líquida, tal como um colóide. Adicionalmente, o termo "geleificado" inclui todos os estados de geleificação conhecidos na tecnologia.

O termo "coagulado" significa, por exemplo, um gel compreendendo fibrina e inclui qualquer tipo de estado de coagulação conhecido na tecnologia.

De acordo com a presente invenção, a viscosidade da composição injetável depende da aplicação, isto é do distúrbio ósseo a ser tratada, e é ajustada no conhecimento comum de um versado na tecnologia. Por exemplo, uma composição injetável para preencher cistos ósseos contém uma quantidade inferior de fibrina e/ou uma quantidade inferior de partículas contendo sal de cálcio. Uma composição injetável para substituir porções não mineralizadas do osso contém uma quantidade superior de fibrina e/ou uma quantidade superior de partículas contendo sal de cálcio.

Um outro aspecto da presente invenção, diz respeito a um método de aumentar um osso em um paciente que sofre de um distúrbio ósseo, compreendendo injetar a composição de aumento ósseo injetável da forma caracterizada anteriormente, na porção não mineralizada ou oca do dito osso.

Da forma aqui usada, o termo "paciente" significa um sujeito que sofre de um distúrbio ósseo e inclui mamíferos, particularmente seres humanos.

O método de aumentar um osso, da forma definida anteriormente, não se limita de nenhum modo ao tratamento e inclui qualquer tipo de técnica de injeção, por exemplo, técnica percutânea. De acordo com um exemplo específico da presente invenção, o método para aumentar um osso, da forma definida anteriormente, é aumento vertebral percutâneo e compreende vertebroplastia e cifoplastia.

Além disso, o método de aumentar um osso de acordo com a presente invenção, pode ser usado para fortalecer, suportar, reparar, reconstruir, curar ou preencher um osso, por exemplo, um osso em um humano que sofre de um distúrbio ósseo.

Exemplos de tais distúrbios ósseos são osteoporose, por exemplo, na vértebra, quadril e antebraço, ou lesões benignas e malignas.

A composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a presente invenção, é surpreendentemente vantajosa em que ela permite injeção na porção não mineralizada ou oca de um osso, enquanto que o procedimento pode ser monitorado por uma variedade de métodos de imageamento, tal como fluoroscopia. Este fato efetivamente possibilita que o cirurgião/médico verifique se a composição injetada está no lugar correto e, desta maneira, vantajosamente evita severos problemas, tal como vazamento da composição na corrente sangüínea do paciente. Além disso, a adição de sal de cálcio contendo as partículas à composição a base de fibrina surpreendentemente melhora o contraste dado pelo agente de contraste contido na dita composição, permitindo assim vantajosamente uma redução do teor do dito agente de contraste. Outras características benéficas da composição compreendem a biodegradabilidade altamente vantajosa da composição coagulada final, o fácil manuseio e, particularmente na forma de sistemas de múltiplos componentes, estabilidade de armazenamento a longo prazo e alta disponibilidade.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DOS DESENHOS

Fiq. 1: Diferenças nas viscosidades complexas como um resultado da concentração crescente do agente de contraste e/ou o teor de particulado.

Fiq. 2: Injeção da composição de aumento ósseo injetável em ossos osteoporóticos para aumentar a produção de osso local na vértebra (esquerda) e cabeça femoral (direita).

A presente invenção será adicionalmente ilustrada nos seguintes exemplos, sem nenhuma limitação deles.

Exemplos

Exemplo 1: Preparação de coágulos contendo agente de contraste e partículas iodadas Materiais:

Solução selante de fibrina selante: pó de fibrinogênio liofilizado reconstituído com solução de aprotinina para uma concentração coagulável total de 91 mg/mL.

Iodixanol: 5 - [acetil- [3 - [acetil- [3,5 -bis(2,3 - diidroxipropilcarbamoil)-2,4,6-triiodo-fenil]-amino]-2-hidróxi-propil] amino]-N , N'- b i s (2 , 3-diidroxipropil )-2,4,6-triiodo-benzeno~l,3- dicarboxamida

loexol: 5 -(acetil-(2,3 -diidroxipropil)amino)-N,N'- bis(2,3-diidroxipropil )-2,4,6-triiodo-benzeno-1,3-dicarboxamida

Partículas: partículas de fosfato de cálcio (TCP), 35 μηι, esféricas (Plasma Biotal, Derby UK)

Trombina 500 IU/mL: pó de trombina liofilizado reconstituído com 5 mL de tampão de trombina, para uma concentração de 500 IU/mL. Tampão de trombina: CaCb 40 mM em H2O Tanto 80 % quanto 60 % de agente de contraste (iodixanol ou ioexol) e uma solução de trombina 75 IU/mL são preparados em um tampão de diluição de trombina (CaCl2 40 mM em água bidestilada). A solução é então homogeneizada. A solução é centrifugada para remover bolhas e esterilizada filtrando através de um filtro de 0,22 μηι. O fibrinogênio é misturado com trombina/agente de contraste (CA) em uma razão 1:1 (desta maneira a concentração de CA no coágulo geleificado é dividida em duas tanto para 40 quanto 30 %). Para isto, 2 mL da solução trombina/agente de contraste são transferidos para uma seringa de 5 mL. 2 mL de fibrinogênio (91 mg/mL) são transferidos para uma seringa de 5 mL separada. As partículas (ca. 2 μηι) são incorporadas como porcentagem em peso do volume do coágulo final (p/v). Estes são pesados e colocados em uma outra seringa de 5mL.

As seringas contendo as partículas e a trombina são conectadas por meio de um adaptador Luer e a trombina/CA e partículas homogeneizadas transferindo os conteúdos de seringa para seringa completamente.

As seringas contendo a trombina/CA/partículas e o fibrinogênio são conectadas por meio de um adaptador Luer e os conteúdos homogeneizados. O material permanece líquido por aproximadamente 1 minuto durante este tempo ele pode ser injetado no defeito ou alternativamente depois de poucos minutos ele pode ser distribuído como um gel pré-formado.

As viscosidades dos respectivos coágulos com diferentes concentrações de agentes de contraste e de TCP podem ser tomadas a partir da figura 1.

Exemplo 2: Comportamento mecânico de coágulos de fibrina na presença ou ausência de um agente de contraste

Coágulos contendo agente de contraste e partículas iodadas são preparados da forma descrita no exemplo 1. Estes coágulos são distribuídos nos poços de uma placa de múltiplos poços onde eles são então geleificados naturalmente. Estes coágulos são removidos dos poços e suas propriedades mecânicas são então testadas na compressão usando um sistema de teste mecânico universal.

Na inspeção visual, existe uma grande diferença entre coágulos de fibrina normais e coágulos de CA preparados de acordo com o exemplo 1. Os coágulos contendo agente de contraste são claros e transparentes, enquanto que os coágulos de fibrina normais são brancos e opacos. Assim como os coágulos de fibrina normais, os coágulos de CA podem ser injetados em um molde depois de uma mistura rápida e geleificados naturalmente. Diferenças entre coágulos normais e coágulos de CA podem ser observadas durante este processo. Os coágulos normais são facilmente danificados, colapsados e vazam tampão, enquanto são recuperados do molde. Os coágulos de CA permanecem intactos e podem ser manuseados mais forçadamente. Estes materiais também apresentam elasticidade e isto é demonstrado usando teste compressivo uniaxial não confinado. Neste teste, os coágulos normais alcançam tensão de ca. 80 % antes que a tensão comece a aumentar. No ponto em que a tensão aumenta o coágulo está próximo de ser completamente esmagado e o tampão forçado 16

para fora. Inversamente, os coágulos de CA são muito duros e depois de uma tensão de 20 % começa a mostrar um aumento na tensão, isto é, é necessária uma maior força para comprimi-los e isto continua a aumentar até que o coágulo se rompe. Se a tensão for removida em qualquer ponto antes do rompimento o coágulo retorna a sua forma original, diferente dos coágulos normais que são permanentemente danificados. Também observa-se que com maiores tempos de "geleificação" os coágulos têm menos tendência de romper, a medida em que eles se tornam ainda mais elásticos. Isto freqüentemente resulta em experimentos tendo que ser interrompidos a medida em que os coágulos são expelidos do Instron (máquina de teste mecânico) em virtude do estabelecimento de energia armazenada.

Exemplo 3: Aplicação da composição de aumento ósseo

injetável

Osteoporose e perda relacionada à idade na densidade do material ósseo freqüentemente leva a fraturas na vértebra e cabeça femoral. A injeção da composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a presente invenção, nestes locais ajuda no tratamento de tais danos. As formulações das composições de aumento ósseo injetáveis são preparadas da forma salientada no exemplo 1.

Mediante fluoroscopia (C-braço) uma vertebroplastia trocar (diâmetro: 3,2 mm (IOG) ou 1,8 mm (15G), comprimento de 100 ou 150 mm) é colocada em uma vértebra e uma cabeça femoral, respectivamente, de um cadáver humano usando a abordagem transpedicular.

TCP é adicionado à solução de trombina contendo agente de contraste misturando os dois componentes de volta e assim por diante até homogeneização (cerca de 20 vezes).

O TCP e a solução de trombina contendo agente de contraste são misturados com a solução de fibrinogênio misturando as soluções de volta e assim por diante aproximadamente 6 vezes em duas seringas conectadas. Depois da geleificação o material (aproximadamente 9 mL) é carregado no barril de uma arma de vertebroplastia (Optimed Cemento RE).

A arma é diretamente conectada ao trocar (sem um tubo entre) e o material é aplicado à vértebra e à cabeça femoral, respectivamente, parafusando-o fora da arma. Durante os procedimentos foram tiradas fotos (cf. figura 2).

Exemplo 4: Estudos in vivo da composição de aumento ósseo injetável em ovelha

A fáscia mediai da haste da tíbia é excisada e a tíbia é exposta. Uma placa contornou a haste e fixou ao osso usando parafusos. A placa é removida novamente e um defeito de espessura completa de 1 cm padronizado é criado. O segmento é removido, a placa é re-posicionada e os parafusos são re-inseridos. Daí em diante, a composição de aumento ósseo injetável é preenchida no defeito e a ferida é fechada por sutura.

Os animais são acompanhados por 4, 8 e 12 semanas (avaliação por raios-X). No ponto de tempo de 12 semanas, os animais são sacrificados e a tíbia é extraída para análise final (pCT e histologia).

O agente de contraste não teve nenhum impacto negativo no efeito médico do coágulo dentro do osso.

Claims

1. Sistema de múltiplos componentes para uma composição de aumento ósseo injetável, caracterizado pelo fato de que compreende: componente (a) compreendendo fibrinogênio; componente (b) compreendendo trombina; componente (c) compreendendo pelo menos um agente de contraste; e componente (d) compreendendo pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio com um diâmetro de cerca de 200 μιτι ou menos.

2. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os componentes (a) a (d) estão presentes em solução e pelo menos componente (a) é espacialmente separado do componente (b).

3. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente de contraste compreende pelo menos um composto orgânico contendo iodo.

4. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o agente de contraste é selecionado do grupo que consiste em diatrizoato (meglumina), iodecol, iodixanol, iofratol, iogulamida, ioexol, iomeprol, iopamidol, iopromida, iotrol, ioversol, ioxaglato e metrizamida, e misturas destes.

5. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as partículas contendo sal de cálcio são selecionadas do grupo que consiste em fosfato de tricálcio, fosfato de alfa-tricálcio, fosfato de beta-tricálcio, fosfato de cálcio, um polimorfo de fosfato de cálcio, hidroxiapatita, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio e quaisquer combinações destes.

6. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que as partículas contendo sal de cálcio são selecionadas do grupo que consiste em fosfato de tricálcio, fosfato de alfa-tricálcio, fosfato de beta-tricálcio e fosfato de cálcio, e misturas destes, e/ou em que as ditas partículas contendo sal de cálcio têm uma razão Ca/P na faixa de cerca de 1,5 a cerca de 2.

7. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fibrinogênio no dito componente fibrinogênio (a) varia de cerca de 10 a cerca de 200 mg/mL.

8. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de trombina no dito componente trombina (b) é de maneira tal que ela seja pelo menos cerca de 1 IU/mL na composição coagulada final.

9. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de agente de contraste no componente (c) é de maneira tal que ela varie de cerca de 100 a cerca de 800 mg/mL na composição coagulada final.

10. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio no componente (d) varia de cerca de 1 a cerca de 50 % p/p com relação à composição coagulada final.

11. Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade de fibrinogênio no componente (a) varia de cerca de 10 a cerca de 200 mg/mL, a quantidade de trombina no componente (b) é de maneira tal que ela seja pelo menos cerca de 1 IU/mL na composição coagulada final, a quantidade de agente de contraste contida no componente (c) é de maneira tal que ela varie de cerca de .100 a cerca de 800 mg/mL na composição coagulada final, e em que a quantidade de pelo menos um tipo de partículas sal contendo cálcio no 3 componente (d) varia de cerca de 1 a cerca de 50 % p/p com relação à composição coagulada final.

12.Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas contendo sal de cálcio têm um diâmetro menor que cerca de 100 μηι.

13.Sistema de múltiplos componentes, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que as ditas partículas contendo sal de cálcio têm um diâmetro menor que cerca de 50 μηι.

14.Sistema de múltiplos componentes para uma composição de aumento ósseo injetável, caracterizado pelo fato de que compreende: componente (a) compreendendo fibrinogênio; componente (b) compreendendo trombina; componente (c) compreendendo pelo menos um agente de contraste; e componente (d) compreendendo pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio com um diâmetro de cerca de 200 μηι ou menos; em que um ou mais de todos os componentes (a) a (d) estão presentes em uma forma sólida.

15.Composição de aumento ósseo injetável, caracterizada pelo fato de que compreende: componente (a) compreendendo fíbrina; componente (b) compreendendo trombina; componente (c) compreendendo pelo menos um agente de contraste; e componente (d) compreendendo pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio com um diâmetro de cerca de 200 μηι ou menos.

16.Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente de contraste compreende pelo menos um composto orgânico contendo iodo.

17. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o agente de contraste adequado é selecionado do grupo que consiste em diatrizoato (meglumina), iodecol, iodixanol, iofratol, iogulamida, ioexol, iomeprol, iopamidol, iopromida, iotrol, ioversol, ioxaglato e metrizamida, e misturas destes.

18. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que as partículas contendo sal de cálcio são selecionadas do grupo que consiste em fosfato de tricálcio, fosfato de alfa-tricálcio, fosfato de beta-tricálcio, fosfato de cálcio, um polimorfo de fosfato de cálcio, hidroxiapatita, carbonato de cálcio, sulfato de cálcio e quaisquer combinações destes.

19. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que as partículas contendo sal de cálcio são selecionadas do grupo que consiste em fosfato de tricálcio, fosfato de alfa-tricálcio, fosfato de beta-tricálcio e fosfato de cálcio, e misturas destes, e/ou em que as ditas partículas contendo sal de cálcio têm uma razão Ca/P na faixa de cerca de 1,5 a cerca de 2.

20. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de fibrina no componente (a) varia de cerca de 5 a cerca de 100 mg/mL na composição coagulada final.

21. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de trombina no componente (b) é pelo menos cerca de 1 IU/mL na composição coagulada final.

22. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de agente de contraste no componente (c) varia de cerca de 100 a cerca de 800 mg/mL na composição coagulada final.

23. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio no componente (d) varia de cerca de 1 a cerca de 50 % p/p com relação à composição coagulada final.

24. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a quantidade de fibrina no componente (a) varia de cerca de 5 a cerca de 100 mg/mL na composição coagulada final, a quantidade de trombina no componente (b) é pelo menos cerca de 1 IU/mL na composição coagulada final, a quantidade de agente de contraste contida no componente (c) varia de cerca de 100 a cerca de 800 mg/mL na composição coagulada final, e a quantidade de pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio no componente (d) varia de cerca de 1 a cerca de 50 % p/p com relação à composição coagulada final.

25. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que as ditas partículas contendo sal de cálcio têm um diâmetro menor que cerca de 100 μιη.

26. Composição de aumento ósseo injetável, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que as ditas partículas contendo sal de cálcio têm um diâmetro menor que cerca de 50 μηι.

27. Composição de aumento ósseo injetada, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que a dita composição está em um estado geleificado ou coagulado e tem uma viscosidade adequada para injetar na porção não mineralizada ou oca de um osso.

28. Método de aumentar um osso em um paciente que sofre de um distúrbio ósseo, caracterizado pelo fato de que compreende injetar uma composição, compreendendo: componente (a) compreendendo fibrina; componente (b) compreendendo trombina; componente (c) compreendendo pelo menos um agente de contraste; e componente (d) compreendendo pelo menos um tipo de partículas contendo sal de cálcio com um diâmetro de cerca de 200 μηι ou menos, na porção não mineralizada ou oca do dito osso.

29. Método de aumentar um osso, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o distúrbio ósseo é selecionado do grupo que consiste em osteoporose na vértebra, quadril e antebraço, e lesões benignas e malignas.