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BRPI0712731A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e método paa unibir a atividade de bace - Google Patents

composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e método paa unibir a atividade de bace Download PDF

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Publication number
BRPI0712731A2
BRPI0712731A2 BRPI0712731-6A BRPI0712731A BRPI0712731A2 BR PI0712731 A2 BRPI0712731 A2 BR PI0712731A2 BR PI0712731 A BRPI0712731 A BR PI0712731A BR PI0712731 A2 BRPI0712731 A2 BR PI0712731A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
pyrimidin
tetrahydroimidazo
acetate
amine
Prior art date
Application number
BRPI0712731-6A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Berg
Joerg Holenz
Katharina Hoegdint
Karin Kolmodin
Niklas Plobeck
Didier Rotticci
Fernando Sehgelmeble
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Astex Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38831994&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0712731(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab, Astex Therapeutics Ltd filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of BRPI0712731A2 publication Critical patent/BRPI0712731A2/pt

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DE BACE. Esta invenção diz respeito a novos compostos tendo a fórmula estrutural I abaixo e seu sal, composições farmaceuticamente aceitáveis e métodos de uso. Estes novos compostos fornecem um tratamento ou profilaxia da deficiência cognitiva, mal de Alzheimer, neurodegeneração e demência.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO PARA INIBIR A ATIVIDADE DE BACE"
A presente invenção diz respeito a novos compostos, suas composições farmacêuticas. Além disso, a presente invenção diz respeito aos métodos terapêuticos para o tratamento e/ou prevenção de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitada a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Fundamentos da invenção
Alguns grupos identificaram e isolaram aspartato proteinases que têm que tem a atividade de β-secretase (Hussain et al., 1999; Lin et. al, 2000; Yan et. al, 1999; Sinha et. al., 1999 e Vassar et. al., 1999). A β- secretase também é conhecida na literatura como Asp2 (Yan et. al, 1999), Enzima de Clivagem APP de sítio Beta (BACE) (Vassar et. al., 1999) ou memapsina-2 (Lin et al., 2000). BACE foi identificada usando vários métodos experimentais tais como análise de base de dados EST (Hussain et al. 1999); clonagem de expressão (Vassar et al. 1999); identificação de homólogos humanos a partir de base de dados públicos de proteínas de C. elegans prognosticadas (Yan et al. 1999) e finalmente utilizando um inibidor para purificar a proteína do cérebro humano (Sinha et al. 1999). Assim, cinco grupos utilizando três métodos experimentais diferentes levam à identificação da mesma enzima, justificando fortemente que BACE é uma β-secretase. Menção também é feita às literaturas de patentes: W096/40885, EP871720, Patentes U.S. N-. 5.942.400 e 5.744.346, EP 855444, US 6.319.689, WO .99/64587, WO 99/31236, EP 1037977, WO 00/17369, WO 01/23533, WO .0047618, WO 00/58479, WO 00/69262, WO 01/00663, WO 01/00665, US .6.313.268.
BACE foi descoberta ser uma aspártico proteinase equivalente à pepsina, a enzima madura consistindo do Domínio catalítico de terminal N, um domínio de transmembrana e um domínio citoplásmico pequeno. BACE tem uma atividade ótima no pH 4,0-5,0 (Vassar et al, 1999)) e é inibido fracamente pelos inibidores de pepsina padrão tais como pepstatina. Foi mostrado que o domínio catalítico menos os domínios de transmebrana e citoplásmico tem atividade contra peptídeos de substrato (Lin et al, 2000). BACE é uma proteína tipo 1 ligada à membrana que é sintetizada como uma pró enzima parcialmente ativa e é abundantemente expressada em tecido cerebral. E considerada representar a maior que tem a atividade de β-secretase e é considerada ser a etapa limitante de taxa na produção de proteína amilóide-β (Αβ). É assim de interesse especial na patologia do mal de Alzheimer e no desenvolvimento de drogas como um tratamento para o mal de Alzheimer.
Αβ ou a proteína amilóide-β é o constituinte principal das placas cerebrais que são características do mal de Alzheimer (De Strooper et al, 1999). Αβ é um peptídeo de 39 a 42 resíduos formado pela clivagem específica de uma proteína de transmembrana de classe I chamada APP, ou proteína precursora de amilóide. A atividade de β-secretase cliva esta proteína entre os resíduos Met671 e Asp672 (numeração da isoforma de 770 aa de APP) para formar o terminal N de Αβ. Uma segunda clivagem do peptídeo está associada com a γ-secretase para formar o terminal C do peptídeo Αβ.
O mal de Alzheimer (AD) é estimado afligir mais do que 20 milhões de pessoas no mundo todo e acredita-se seja a forma mais comum de demência. O mal de Alzheimer é uma demência progressiva em que depósitos maciços de produtos da decomposição da proteína agregada-placas amilóides e emaranhados neurofibrilares acumulam no cérebro. As placas de amilóide são consideradas ser responsáveis pelo declínio mental observado em pacientes de Alzheimer.
A probabilidade de desenvolver o mal de Alzheimer aumenta com a idade e conforme a envelhecimento da população do mundo desenvolvido aumenta, esta doença se torna um problema cada vez maior. Além disso, existe uma ligação familiar para o mal de Alzheimer e conseqüentemente quaisquer indivíduos que possuam a mutação dupla de APP conhecida como a mutação Swedish (em que as formas de APP mutaram um substrato consideravelmente melhorado para BACE) têm uma chance muito maior de desenvolver AD e também de desenvolvê-la em uma idade precoce (ver também a US 6.245.964 e US 5.877.399 que dizem respeito a roedores transgênicos que compreendem APP-Swedish). Conseqüentemente, existe também uma necessidade forte para desenvolver um composto que possa ser usado em uma maneira profilática para estes indivíduos.
O gene que codifica APP é encontrado no cromossoma 21, que é também o cromossoma encontrado como uma cópia extra na síndrome de Down. Os pacientes com a síndrome de Down tendem a adquirir o mal de Alzheimer em uma idade precoce, com quase todos aqueles acima de 40 anos de idade apresentando a patologia do tipo do Alzheimer (Oyama et al., 1994). Isto é considerado ser devido à cópia extra do gene de APP encontrado nestes pacientes, que leva à super expressão de APP e portanto a níveis aumentados de ΑΡΡβ causando a alta prevalência do mal de Alzheimer observada nesta população. Assim, inibidores de BACE podem ser úteis na redução da patologia do tipo de Alzheimer em pacientes com a síndrome de Down.
As drogas que reduzem ou bloqueiam a atividade de BACE portanto devem reduzir os níveis de Αβ e os níveis de fragmentos de Αβ no cérebro, ou em outra parte onde Αβ ou fragmentos desta depositam-se e assim diminuem a formação de placas de amilóide e a progressão da AD ou outras enfermidades que envolvam a deposição de Αβ ou fragmentos desta (Yankner, 1996; De Strooper e Konig, 1999). BACE é portanto um candidato importante para o desenvolvimento de drogas como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ tais como a síndrome de Down e a angiopatia β-amilóide, tal como mas não limitada à angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com a deficiência cognitiva, tais como mas não limitados à MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com o mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Portanto seria útil inibir a deposição de Αβ e porções destas inibindo-se BACE através de inibidores tais como os compostos aqui fornecidos.
O potencial terapêutico de inibir a deposição de Αβ tem 20 motivado muitos grupos a isolar e caracterizar enzimas da secretase e identificar seus inibidores potenciais (ver, por exemplo a WO 01/23533 A2, EP 0855444, WO 00/17369, WO 00/58479, WO 00/47618, WO 00/77030, WO 01/00665, WO 01/00663, WO 01/29563, WO 02/25276, US 5.942.400, US 6.245.884, US 6.221.667, US 6.211.235, WO 02/02505, WO 02/02506, 25 WO 02/02512, WO 02/02518, WO 02/02520, WO 02/14264, WO 05/058311, WO 05/097767, WO 06/041404, WO 06/041405, WO 06/0065204, WO 06/0065277, US 2006287294, WO 06/138265, US 20050282826, US 20050282825, US 20060281729, WO 06/138217, WO 06/138230, WO 06/138264, WO 06/138265, WO 06/138266, WO 06/099379, WO 06/076284, US 20070004786, US 20070004730, WO 07/011833, WO 07/011810, US .20070099875, US 20070099898, WO 07/049532).
Os compostos da presente invenção mostram propriedades benéficas comparadas aos inibidores potenciais conhecidos na técnica, por exemplo seletividade de hERG melhorada.
Divulgação da invenção
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
A é independentemente selecionado de um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais R1;
B é independentemente selecionado de fenila ou de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R2;
C é independentemente selecionado de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3;
R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquila Ci„6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0.6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0.6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila C3.6, NR R, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SOR6, SO2R6, OSO2R6 e SO3R6 em que o dito alquila Cn6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0.6 cicloalquenila C3.6, alquila C0.6 cicloalquinila C3. .6 e alquila C0-6 heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; ou
dois substituintes R1 pode juntos com o átomo aos quais estão ligados formar uma anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais D;
R2 R3 eR4 são independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquila Ci.6, alquenila C2-6, alquinila C2_6, alquila C0.6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3.6, alquila Co-6 cicloalquenila C3_6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila C3-6, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6 em que o dito alquila Cu6, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alquila Co-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila Co-6 cicloalquenila C3_6, alquila Co-6 cicloalquinila C3_6 e alquila Co-6 heterociclila C3.6 são opcionalmente substituídos com um ou mais D; ou
dois substituintes R2, R3 ou R4 podem juntos com os átomos aos quais estão ligados formar um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais D;
R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, ciano, OR6, alquila C1 .6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3_6, alquila C0-6 cicloalquenila C3_6, alquila Co-6 cicloalquinila C3.6, alquila Co-6 heterociclila C3.6, CONR R , CO2R6, COR6, SO2R6 e SO3R6 em que o dito alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3_6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D;
D é independentemente selecionado de halogênio, nitro, CN, OR6, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila C0_6 heteroarila, alquila C0.6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila Co-6 heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6SO2R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6, em que o dito alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, alquila Co-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3_6, alquila C0-6 cicloalquinila C3_6 ou alquila Co-6 heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, OR6, alquila Ci_6, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi;
R6 e R7 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_6, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, alquenila C2_6, alquinila C2_6, alquila Co-6 arila, alquila Co-6 heteroarila, alquila Co-6 cicloalquila C3_6, alquila C0-6 cicloalquenila C3_6, alquila C0-6 cicloalquinila C3. 6, Co-6alquilheterocyclil; ou
R6 e R7 podem juntos formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S; m = O, 1, 2 ou 3; η = O, 1, 2 ou 3; p = 0, 1, 2 ou 3; q = O, 1, 2 ou 3;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A presente invenção fornece ainda composições farmacêuticas que compreendem como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
A presente invenção fornece ainda métodos de modular a atividade de BACE que compreende contactar a enzima de BACE com um composto da fórmula I.
A presente invenção fornece ainda métodos de tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ em um paciente, que compreende administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I.
A presente invenção fornece ainda um composto aqui descrito para o uso como um medicamento.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que A é um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R1.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que B é um anel heteroaromático de 6 membros.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que B é um piridila.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que B é um anel heteroaromático de 5 membros.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que B é selecionado de furila, tienila e tiazolila.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que R5 é hidrogênio.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que m é 0.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que m é 2.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que R1 é halogênio.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que η é 0.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que q é 0.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que C é fenila substituído com um ou mais R3.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que R é independentemente selecionado de halogênio, ciano,OR6, alquila C1^ e OSO2R6 em que o dito alquila Ci^ é substituído com um ou mais D; D é halogênio e R6 é alquila C\.e·
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que C é pirimidila.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que C é piridila, substituído com um ou mais R3.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que R é independentemente selecionado de halogênio, ciano eOR6 e R6 é alquila C1-6.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que
A é um anel heterocíclico de 6 membros;
B é um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R ;
C é independentemente selecionado de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3;
R3 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, OR , alquila C1.6 e OSO2R6 em que o dito alquila C1-6 é substituído com um ou mais D;
R5 é hidrogênio;
D é halogênio;
R6 é alquila Ci.6;
m = 0;
η = 0;
ρ = 0, 1 ou 2;
q = 0.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que
A é um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um
ou mais R1;
B é um anel heteroaromático de 6 membros;
C é fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros substituído com um ou mais R3 ;
R1 é halogênio;
R3 é selecionado de halogênio e OR ;
R5 é hidrogênio;
R6 é alquila Ci.6;
m = 2;
η = 0;
ρ = 1 ou 2;
q = 0.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, em que
A é um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1;
B é um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um R2;
C é fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3;
R1 é halogênio;
R2 é halogênio;
R3 é selecionado de halogênio e OR ;
R4 é halogênio;
R5 é hidrogênio;
R6 é alquila C1-6;
m = 2;
η = 0 ou 1;
ρ = 0, 1 ou 2;
q = 0 ou 1.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, os ditos compostos sendo:
Cloridreto de 3'-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]-pirimidin-8-il)-bifenil-3-carbonitrila;
8-(3'-Metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato; 8- [3 -(5 -Metoxipiridin-3 -il)fenil] - 8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(3'-Clorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,5 acetato;
8-(2'-Fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(2'-Fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato; 3 '-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5-a]- pirimidin-8-il)-6-fluorobifenil-3-carbonitrila 0,25 acetato;
Metanossulfonato de 3'-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-8-il)-5-clorobifenil-3-ila 0,5 acetato;
3'-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]- pirimidin-8-il)-4-fluorobifenil-3-carbonitrila 0,25 acetato;
8-(3'-Cloro-2'-fluorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-Piridin-4-il-8-[3'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-[3'-(Metilsulfonil)bifenil-3-il]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(3'-Cloro-5'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(2',3'-Diclorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-[3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(3'-Etoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,5 acetato;
8-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(4'-Fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-Piridin-4-il-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
Metanossulfonato de 3'-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-8-il)-5-metoxibifenil-3-ila 0,25 acetato;
8-(2',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(3'-Cloro-4'-fluorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-(3-furil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
8-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(3-furil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-(2-furil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
8-(2-Furil)-8-(3'-metoxibifenil-3-il)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-(3-tienil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo-[ 1,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
8-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(3-tienil)-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
.3,3-Difluoro-8-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il- .2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
.3,3-Difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il- .2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,75 acetato;
.3,3 -Difluoro-8-(2' -fluoro-5' -metoxibifenil-3 -il)-8-piridin-4-il- .2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato;
.3,3 -Difluoro-8-(2' -fluoro-3' -metoxibifenil-3 -il)-8-piridin-4-il- .2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,75 acetato; 3,3 -Difluoro-8- [3 -(5 -fluoropiridin-3 -il)fenil] - 8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina acetato; e
3,3-Difluoro-8-(3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 1,25 acetato;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Em um outro aspecto da presente invenção, são fornecidos compostos de acordo com a fórmula I, os ditos compostos sendo:
3,3-Difluoro-8-[3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8- piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-piridin-4-il-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8- piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-(2',6-difluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin- 4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[ 1,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
3,3-Difluoro-8-[4-fluoro-3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-8- piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,5 acetato;
3,3-Difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-8-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina;
3,3-Difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina; e
3,3-Difluoro-8-[3-(6-metoxipirazin-2-il)fenil]-8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato;
como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Alguns compostos da fórmula I podem ter centros estereogênicos e/ou centros isoméricos geométricos (Isômeros E e Z) e deve ser intendido que a invenção abrange todos de tais isômeros ópticos, enantiômeros, diastereoisômeros, atropisômeros e isômeros geométricos.
A presente invenção diz respeito ao uso dos compostos da fórmula I como mais acima definido assim como aos sais destes. Os sais para o uso nas composições farmacêuticas serão sais farmaceuticamente aceitáveis, mas outros sais podem ser úteis na produção dos compostos da fórmula I.
Deve ser entendido que a presente invenção diz respeito a qualquer e todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I.
Os compostos da invenção podem ser usados como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos da fórmula I, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo destes, para o uso como medicamentos. Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece compostos aqui descritos para o uso como medicamentos para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ . Em algumas outras formas de realização, a patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece o uso dos compostos da fórmula I ou sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros ou precursores hidrolisáveis in vivo destes, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ. Em algumas outras formas de realização, as patologias relacionadas com Αβ incluem tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para inibir a atividade de BACE que compreende contactar a BACE com um composto da presente invenção. BACE é considerado representar a atividade de β-secretase maior e é considerada ser a etapa limitante de taxa na produção da proteína de amilóide β (υΜβ). Assim, inibir BACE através de inibidores tais como os compostos aqui fornecidos pode ser útil para inibir a deposição de Αβ e porções desta, por que a deposição de Αβ e porções desta está ligada a doenças tais mal de Alzheimer, BACE é um candidato importante para o desenvolvimento de medicamentos como um tratamento e/ou profilaxia de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para o tratamento de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, que compreende administrar a um mamífero (incluindo ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursor hidrolisável in vivo deste.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para as profilaxias de patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical que compreende administrar a um mamífero (incluindo ser humano) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical administrando-se a um mamífero (incluindo ser humano) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo e um agente cognitivo e/ou melhorador de memória. Os agentes melhoradores cognitivos, agentes melhoradores de memória e inibidores da colina esterase incluem, mas não limitados a, onepezila (Aricept), galantamina (Reminila ou Razadyne), rivastigmine (Exelon), tacrine (Cognex) e memantine (Namenda, Axura ou Ebixa).
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical administrando-se a um mamífero (incluindo ser humano) um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero ou precursores hidrolisáveis in vivo destes em que os membros constituintes são aqui fornecidos e um inibidor da colina esterase ou agente anti-inflamatório.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir patologias relacionadas com Αβ tais como síndrome de Down e angiopatia β-amilóide, tais como mas não limitadas a angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, distúrbios associados com deficiência cognitiva, tais como mas não limitados a MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com doenças tais como mal de Alzheimer ou demência incluindo demência de origem vascular e degenerativa mista, demência pré-senil, demência senil e demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical, ou qualquer outro doença, distúrbio, ou condição aqui descrito, administrando-se a um mamífero (incluindo ser humano) um composto da presente invenção e um agente antipsicótico atípico. Os agentes antipsicóticos atípicos incluem, mas não limitados a, Olanzapine (comercializado como Zyprexa), Aripiprazol (comercializado como Abilify), Risperidona (comercializado como Risperdal), Quetiapine (comercializado como Seroquel), Clozapine (comercializado como Clozaril), Ziprasidona (comercializado como Geodon) e Olanzapina/ Fluoxetina (comercializado como Symbyax).
Em algumas formas de realização, o mamífero ou ser humano sendo tratado com um composto da invenção foi diagnosticado com uma doença ou distúrbio particulares, tais como aqueles aqui descritos. Nestes casos, o mamífero ou ser humano sendo tratado está em necessidade de tal tratamento. O diagnóstico entretanto, não necessita ser anteriormente realizado. A presente invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção aqui juntos com pelo menos um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis,.
As definições apresentadas neste pedido são intencionadas a esclarecer os termos usados por todo este pedido. O termo "aqui" significa o pedido inteiro.
Uma variedade de compostos na presente invenção podem existir em formas geométricas ou estereoisoméricas particulares. A presente invenção leva em conta todos de tais compostos, incluindo isômeros eis e trans, Enantiômeros R e S, diastereômeros, isômeros (D), isômeros (L), as misturas racêmicas destes e outras misturas dos mesmos, como sendo abrangido no escopo desta invenção, átomos de carbono assimétricos adicionais podem estar presentes em um substituinte tal como um grupo alquila. todos de tais isômeros, assim como misturas dos mesmos, são intencionados a serem incluídos nesta invenção. Os compostos aqui descritos podem ter centros assimétricos. Os compostos da presente invenção contendo um átomo assimetricamente substituído podem ser isolados na formas opticamente ativas ou racêmicas. E reservatório conhecido na técnica como preparar as formas opticamente ativas, tais como pela resolução de formas racêmicas, pela síntese dos materiais de partida opticamente ativos, ou síntese usando reagentes opticamente ativos. Quando requerido, a separação do material racêmico pode ser obtida pelos métodos conhecidos na técnica. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N e outros também podem estar presentes nos compostos aqui descritos e todos de tais isômeros estáveis são considerados na presente invenção. Cis e trans isômeros geométricos dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas, todas as formas quirais, diastereoméricas, racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são intencionadas, a menos que a estereoquímica ou forma isomérica específicas sejam especificamente indicada.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação que conecta dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indicar o átomo por intermédio do qual tal substituinte está ligado ao resto do composto de uma dada fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por intermédio de qualquer átomo no tal substituinte. Combinações de substituintes, posições de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos estáveis.
Como usado neste pedido, o termo "opcionalmente substituído," significa que a substituição é opcional e portanto é possível para o átomo ou porção designados serem não substituídos. No evento em que uma substituição é desejada então tal substituição significa que qualquer número de hidrogênios no átomo ou porção designados é substituído com uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal do átomo ou porção designados não é excedido e que a substituição resulta em um composto estável. Por exemplo quando um substituinte é metila (isto é, CH3), então 3 hidrogênios no átomo de carbono podem ser substituídos. Os exemplos de tais substituintes incluem, mas não são limitados a: halogênio, CN, NH2, OH, SO, SO2, COOH, O-alquila CU6, CH2OH, SO2H, alquila CU6, O-alquila Ci_6, C(=0) alquila C1-6, C(=0)0 alquila Cn6, C(=0)NH2, C(=0)NH alquila CN6, C(=0)N (alquila CN6)2, SO2 alquila CN6, SO2NH alquila CN6, SO2N (alquila CN6)2, NH (alquila Cw), N(alquila CN6)2, NHC(=0) alquila CN6, NC(=0) (alquila C1-6)2, arila C5.6, O-arila C5-6, C(=0) arila C5-6, C(=0) O-arila C5.6, C(=0)NH arila C5-6, C(=0)N (C5-6arila C5-6)2, SO2 arila C5-6, SO2NH arila C5-6, SO2N (arila C5-6)2, NH (arila C5-6), N(arila C5-6)2, NC(=0) arila C5.6, NC(=0) (arila C5-6)2, heterociclila C5-6, O-heterociclila C5-6, C(=0) heterociclila C5-6, C(=0) O-heterociclila C5.6, C(=0)NH heterociclila C5-6, C(=0)N (heterociclila C5_6)2, SO2 heterociclila C5.6, SO2NH heterociclila C5. .6, SO2N (heterociclila C5.6)2, NH (heterociclila C5-6), N(heterociclila C5.6)2, NC(=0) heterociclila C5.6, NC(=0) (heterociclila C5-6)2· Como aqui usado, "alquila", usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo, é intencionado a incluir grupos de hidrocarboneto alifáticos tanto de cadeia ramificada quanto reta saturados tendo de 1 a 12 átomos de carbono ou se um número especificado de átomos de carbono é fornecido então esse número específico pode ser pretendido. Por exemplo "alquila CoV denota alquila tendo 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, i- butila, sec-butila, t-butila, pentila e hexila. No caso onde um subscrito é o número inteiro 0 (zero) o grupo ao qual o subscrito se refere a indica que o grupo pode estar ausente, isto é, existe uma ligação direta entre os grupos.
Como aqui usado, "alquenila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo é intencionado a incluir grupos de hidrocarboneto alifático tanto de cadeia ramificada quanto reta contendo alqueno ou olefina tendo de 2 a 12 átomos de carbono ou se um número especificado de átomos de carbono é fornecido então esse número específico pode ser pretendido. Por exemplo "alquenila C2V denota alquenila tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquenila incluem, mas não são limitados a, vinila, alila, 1-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metilbut-2-enila, 3-metilbut- 1-enila, 1-pentenila, 3-pentenila e 4-hexenila.
Como aqui usado, "alquinila" usado sozinho ou como um sufixo ou prefixo é intencionado a incluir grupos de hidrocarboneto alifático tanto de cadeia ramificada quanto reta contendo alquino tendo de 2 a 12 átomos de carbono ou se um número especificado de átomos de carbono é fornecido então esse número específico pode ser pretendido. Por exemplo "alquinila C2_6" denota alquinila tendo 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Os exemplos de alquinila incluem, mas não são limitados a, etinila, 1-propinila, .2-propinila, 3-butinila, -pentinila, hexinila e l-metilpent-2-inila.
Como aqui usado, "aromático" refere-se aos grupos de hidrocarbonila tendo um ou mais anel(eis) de carbono não saturado(s) tendo caracteres aromáticos, (por exemplo 4n + 2 elétrons deslocados) e que compreendem até cerca de 14 átomos de carbono. Além disso "heteroaromático" refere-se as grupos tendo um ou mais anéis não saturados contendo carbono e um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre tendo caráter aromático (por exemplo 4n + 2 elétrons deslocados).
Como aqui usado, o termo "arila" refere-se a uma estrutura de anel aromático composto de 5 a 14 átomos de carbono. As estruturas de anel contendo 5, 6, 7 e 8 átomos de carbono podem ser grupos aromáticos de anel único, por exemplo, fenila. As estruturas de anel contendo 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 podem ser policíclicas, por exemplo naftila. O anel aromático pode ser substituído em uma ou mais posições no anel com tais substituintes como descritos acima. O termo "arila" também inclui sistemas de anel policíclicos tendo dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes (os anéis são "anéis fundidos") em que pelo menos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outros anéis cíclicos podem ser cicloalquilas, cicloalquenilas, cicloalquinilas, arilas e/ou heterociclilas. O termos orto, meta e para aplicam-se a benzenos 1,2-, 1,3- e 1,4-disubstituído respectivamente. Por exemplo, os nomes 1,2-dimetilbenzeno e orto- dimetilbenzeno são sinônimos.
Como aqui usado, o termo "cicloalquila" é intencionado a incluir grupos de anel saturados, tendo o número especificado de átomos de carbono. Estes podem incluir sistemas policíclicos fundidos ou ligados em ponte. As cicloalquilas preferidas têm de 3 a 10 átomos de carbono na sua estrutura de anel e mais preferivelmente têm 3, 4, 5 e 6 carbonos na estrutura de anel. Por exemplo, "cicloalquila C3.6" denota tais grupos como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ou cicloexila.
Como aqui usado, "cicloalquenila" refere-se aos grupos hidrocarbila contendo anel tendo pelo menos uma ligação dupla de carbono- carbono no anel e tendo de 4 a 12 átomos de carbono.
Como aqui usado, "cicloalquinila" refere-se aos grupos hidrocarbila contendo anel tendo pelo menos uma ligação tripla de carbono- carbono no anel e tendo de 7 a 12 átomos de carbono.
Como aqui usados, "halo" ou "halogênio" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo. "Contra-íon" é usado para representar uma espécie pequena, negativamente carregada tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato, tosilato, benezenossulfonato e outros.
Como aqui usado, os termos "heterociclila" ou "heterocíclico" ou "heterociclo" referem-se a um anel saturado, não saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, bicíclico ou tricíclico (a menos que de outro modo estabelecido) contendo de 3 a 20 átomos os quais 1, 2, 3, 4 ou 5 átomos do anel são escolhidos de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que, a menos que de outro modo especificado, podem ser ligados a carbono ou nitrogênio, em que um grupo -CH2- é opcionalmente substituído por um -C(O)-; e onde a menos que estabelecido ao contrário um anel de nitrogênio ou átomo de enxofre é opcionalmente oxidado para formar o N-óxido ou S-óxido(s) ou um anel de nitrogênio é opcionalmente quaternizado; em que um -NH do anel é opcionalmente substituído por acetila, formila, metila ou mesila; e um anel é opcionalmente substituído por um ou mais halo. É entendido que quando o número total de átomos de S e O na heterociclila excede 1, então estes heteroátomos não são adjacentes entre si. Se o dito grupo heteociclila é bi- ou tricíclicla então pelo menos um dos anéis pode ser opcionalmente um anel heteroaromático ou aromático contanto que pelo menos um dos anéis não seja heteroaromático. Se o dito grupo heteociclila é monocíclico então o mesmo não deve ser aromático. Os exemplos de heterociclilas incluem, mas não são limitados a, piperidinila, N-acetilpiperidinila, N-metilpiperidinila, N- formilpiperazinila, N-mesil-piperazinila, homopiperazinila, piperazinila, azetidinila, oxetanila, morfolinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroquinolinila, indolinila, tetraidropiranila, diidro-2H-piranila, tetraidrofuranila e 2,5-dioxo- imidazolidinila.
Como aqui usados, "heteroarila" ou "heteroaromático" referem-se a um heterociclo aromático tendo pelo menos um membro do anel heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os exemplos dos grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila (isto é, piridinila), pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila (isto é, furanila), quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benoztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, tiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, fluorenonila, benzimidazolila, indolinila e outros. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila tem de 1 a cerca de 20 átomos de carbono e em outras formas de realização de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos que formam o anel. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ou heteroaromático tem 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas formas de realização, o grupo heteroarila ou heteroaromático tem 1 heteroátomo.
Como aqui usado, a frase "grupo de proteção" significa substituintes temporários que protegem um grupo funcional potencialmente reativo de transformações químicas não desejadas. Os exemplos de tais grupos de proteção incluem ésteres de ácido carboxílicos, éteres silílicos de álcoois e acetais e cetais de aldeídos e cetonas respectivamente. O campo da química do grupo de proteção foi revisado (Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed.; Wiley: Nova Iorque, 1999).
Como aqui usado, "farmaceuticamente aceitável" é aqui usado para se referir àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico criterioso, adequado para o uso no contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma razão, benefício/risco razoável.
Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se aos derivados dos compostos divulgados em que o composto precursor é modificado pela fabricação sais de ácido ou base destes. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e outros. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais ou sais de amônio quartenário do composto precursor formado, por exemplo, dos ácidos não tóxicos inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, tais sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto precursor que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais. No geral, tais sais podem ser preparados pela reação das formas de ácido ou bases livres destes compostos com uma quantidade estequiométrica de base ou ácido apropriados em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura de dois; no geral, meio não aquoso como éter dietílico, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são usados.
Como aqui usado, "tautômero" significa outros isômeros estruturais que existem em equilíbrio resultantes da migração de um átomo de hidrogênio. Por exemplo, tautômeros de ceto-enol onde o composto resultante tem as propriedades tanto de uma cetona quanto de um álcool não saturado.
Como aqui usados "composto estável" e "estrutura estável" são intencionados a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver à isolação até um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico eficaz.
Os compostos da invenção ainda incluem hidratos e solvatos.
A presente invenção ainda inclui os compostos da invenção isotopicamente rotulado. Um composto "isotopicamente rotulado" ou "rádio- rotulado" é um composto da invenção onde um ou mais átomos são substituídos ou substituído por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrados na natureza (isto é, que ocorre naturalmente). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem mas não são limitados a H (também escritos como D para deutério), 3H (também escritos como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O5 18F5 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br5 123I, 124I5 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compostos rádio-rotulados dependerá da aplicação específica do composto rádio-rotulado. Por exemplo, para receptor rotulado in vitro e ensaios de competição, os compostos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I5 35S ou no geral serão mais úteis. Para aplicações na rádio formação de imagem 11C5 18F5 125I, 123I, 124I5 131I5 75Br, 76Br ou 77Br no geral serão mais úteis.
É entendido que um "composto rádio-rotulado" é um composto que tem incorporado pelo menos um radionuclídeo. Em algumas formas de realização o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste de 3H5 14C, 1251 , 35S e 82Br.
O tratamento de anti-demência aqui definido pode ser aplicado como uma terapia única ou pode envolver, além do composto da invenção, quimioterapia convencional. Tal quimioterapia pode incluir um ou mais dos agentes das seguintes categorias: inibidores de acetil colinesterase, agentes anti-inflamatórios, agentes cognitivos e/ou melhorador de memórias ou agentes antipsicóticos atípicos.
Tal tratamento conjunto pode ser obtido pela via de dosagem simultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais do tratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos desta invenção.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados oral, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratorácica, intravenosa, epidural, intratecal, intracérebro-ventricularmente e pela injeção nas juntas.
A dosagem dependerá da via de administração, da severidade de doença, idade e peso do paciente e outros fatores normalmente considerados pelo médico atendente, quando da determinação do regime individual e nível de dosagem como o mais apropriado para um paciente particular.
Uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção para o uso na terapia de demência é um quantidade suficiente para aliviar sintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um ser humano, os sintomas de demência, para diminuir a progressão de demência, ou para reduzir nos pacientes com sintomas de demência o risco of de piorar.
Para preparar as composições farmacêuticas dos compostos desta invenção, os carreadores inertes farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações da forma sólida incluem pós, os tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, que também podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, ligadores, ou agentes de desintegração de tablete; o mesmo também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que está em uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Nos tabletes, o componente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades de ligação necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados.
Para preparar as composições de supositório, uma cera de baixa fusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga de cacau são primeiro fundidos e o ingrediente ativo é dispersado neste por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida em moldes de tamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar.
Os carreadores adequados incluem carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e outros.
Em algumas formas de realização, a presente invenção fornece um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento terapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo seres humanos, o mesmo é normalmente formulado de acordo prática farmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.
Além dos compostos da presente invenção, as composições farmacêuticas desta invenção também podem conter, ou ser co-administradas (simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos de valor no tratamento da uma ou mais condições de doença aqui aludidas.
O termo composição é intencionado a incluir a formulação do componente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreador farmaceuticamente aceitável. Por exemplo esta invenção pode ser formulada por meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, tabletes, cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes, ungüentos, géis, pulverização nasal, supositórios, pós finamente divididos ou aerossóis ou nebulizadores para inalação e para o uso parenteral (incluindo intravenosa, intramuscular ou infusão) soluções ou suspensões aquosas ou oleosas estéreis ou emulsões estéreis.
As composições de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Soluções aquosas ou de água-propileno glicol estéreis dos compostos ativos podem ser mencionadas como um exemplo de preparações líquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidas também podem ser formuladas em solução aquosa de polietileno glicol. As soluções aquosas para a administração oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se corantes, agentes flavorizantes, estabilizadores e agentes espessantes adequados como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem ser fabricadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água junto com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica da formulação farmacêutica.
As composições farmacêuticas podem estar na forma de dosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendo quantidades separadas das preparações, por exemplo, tabletes embalados, cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, comprimido, ou tablete propriamente ditos, ou os mesmos podem ser número apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.
As composições podem ser formuladas por qualquer via adequada e meios de administração. Os carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles usados nas formulações adequadas para administração oral, retal, nasal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal e epidural). As formulações podem estar convenientemente presentes na forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos métodos reservatório conhecidos na técnica da farmácia.
Para composições sólidas, os carreadores sólidos não tóxicos convencionais incluem, por exemplo, graus farmacêuticos de manitol, lactose, celulose, derivados de celulose, amido, estearato de magnésio, sacarina sódica, talco, glicose, sacarose, carbonato de magnésio e podem ser usados. As composições líquidas farmaceuticamente administráveis, por exemplo, podem ser preparadas dissolvendo-se, dispersando-se, etc, um composto ativo como definido acima e adjuvante farmacêuticos opcionais em um carreador, tal como, por exemplo, água, dextrose aquosa salina, glicose, etanol e outros, para formar deste modo um solução ou suspensão. Se desejado, as composições farmacêuticas a serem administradas também podem conter quantidade menores de substâncias auxiliares não tóxicas tais como agentes de umectação ou emulsificação, agentes tamponizadores de pH e outros, por exemplo, acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, trietanolamina acetato de sódio, monolaurato de sorbitano, oleato de trietilamina, etc. Os métodos reais de preparar tais formas de dosagem são conhecidos, ou estarão evidentes, para aqueles de habilidade na técnica; por exemplo, ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, 15a Edição, 1975.
Os compostos da invenção podem ser derivatizados de vários modos. Como aqui usado "derivados" dos compostos inclui sais (por exemplo sais farmaceuticamente aceitáveis), quaisquer complexos (por exemplo complexos de inclusão ou clatratos com compostos tais como ciclodextrinas, ou complexos de coordenação com íons metálicos tais como MnZT e Zn ácidos ou bases livres, formas polimórficas dos compostos, solvatos (por exemplo hidratos), pró-drogas ou lipídeos, parceiros de ligação e grupos de proteção. Por "pró-drogas" é intencionado por exemplo qualquer composto que é convertido in vivo no composto biologicamente ativo.
Os sais dos compostos da invenção são de modo preferível fisiologicamente bem tolerado e não tóxico. Muitos dos exemplos de sais são conhecido por aqueles habilitados na técnica. Todos de tais sais estão dentro do escopo desta invenção e referências aos compostos incluem as formas salinas dos compostos.
Onde os compostos contêm uma função amina, esta pode formar sais de amônio quaternário, por exemplo pela reação com um agente de alquilação de acordo com métodos bem conhecido pela pessoa habilitada. Tais compostos de amônio quaternário estão dentro do escopo da invenção.
Os compostos contendo uma função amina também podem formar N-óxidos. Uma referência aqui a um composto que contém uma função amina também inclui o N-óxido.
Onde um composto contém diversas funções amina, um ou mais além de um átomo de nitrogênio pode ser oxidado para formar um N- óxido. Os exemplos particulares de N-óxidos são os N-óxidos de uma amina terciária ou um átomo de nitrogênio de um heterociclo contendo nitrogênio.
N-Óxidos podem ser formados pelo tratamento da amina correspondente com um agente de oxidação tal como peróxido de hidrogênio ou um perácido (por exemplo um ácido peroxicarboxílico), ver por exemplo Advanced Organic Chemistry, por Jerry March, 4a Edição, Wiley Interscience, páginas. Mais particularmente, N-óxidos podem ser fabricados pelo procedimento de L. W. Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514) em que o composto de amina é reagido com ácido m-cloroperoxibenzóico (MCPBA), por exemplo, em um solvato de um sal inerte tal como diclorometano.
Onde os compostos contêm centros quirais, todas as formas ópticas individuais tais como enantiômeros, epímeros e diastereoisômeros, assim como misturas racêmicas dos compostos estão dentro do escopo da invenção.
Os compostos podem existir em várias formas isoméricas e tautoméricas geométricas diferentes e referências aos compostos incluem todas de tais formas. Para se evitar dúvidas, onde um composto pode existir em uma de várias formas isoméricas e tautoméricas geométricas e apenas uma é especificamente descrita ou mostrada, não obstante todas as outras são abrangidas pelo escopo desta invenção.
A quantidade do composto a ser administrada variará para o paciente que é tratado e variará de cerca de 100 ng/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal por dia e preferivelmente será de 10 pg/kg a 10 mg/kg por dia. Por exemplo, as dosagens podem ser facilmente averiguadas por aqueles habilitados na técnica a partir desta divulgação e do conhecimento na técnica. Assim, o técnico habilitado pode facilmente determinar a quantidade de composto e aditivos, veículos, e/ou carreador opcionais nas composições e a ser administrada nos métodos da invenção.
Os compostos da presente invenção foram mostrados inibir a atividade da beta secretase (incluindo BACE) in vitro. Os inibidores de beta secretase foram mostrados serem úteis em bloquear a formação ou agregação de peptídeo Αβ e portanto têm efeitos benéficos no tratamento do mal de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas associadas com níveis elevados e/ou deposição de peptídeo Αβ. Portanto, acredita-se que os compostos da presente invenção possam ser usados para o tratamento do mal de Alzheimer e doença associada com demência. Por este motivo, espera-se que os compostos da presente invenção e seus sais sejam ativos contra doenças relacionadas com a idade tais como Alzheimer, assim como outras patologias relacionadas com Αβ tais como a síndrome de Down e a angiopatia β-amilóide. Espera-se que os compostos da presente invenção fossem mais amplamente usados como agentes únicos mas também poderiam ser usados em combinação com uma ampla faixa de agentes melhoradores do déficit de cognição.
Métodos de Preparação
A presente invenção também diz respeito a processos para preparar o composto da fórmula (I) como uma base livre ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por toda a seguinte descrição de tais processos é entendido que, onde apropriado, grupos de proteção adequados serão adicionados e subseqüentemente removidos dos vários reagentes e intermediários em uma maneira que será facilmente entendida por uma pessoa habilitada na técnica da síntese orgânica. Procedimentos convencionais para o uso de tais grupos de proteção assim como os exemplos de grupos de proteção adequados são por exemplo descritos em Protective Groups in Organic Synthesis por T. W. Greene, P. G. M Wutz, 3a Edição, Wiley-Interscience, Nova Iorque, 1999. E entendido que microondas podem ser usadas para aquecer as misturas de reação.
Preparação dos Intermediários
O processo, em que A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7, a menos que de outro modo especificado, são como mais acima definidos, compreende,
(i) diazotização de um composto da fórmula II para obter um composto da fórmula III, em que halo representa bromo ou cloreto.
<formula>formula see original document page 35</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se uma amina apropriada com ácido nitroso seguido pelo tratamento do sal de diazônio formado com um haleto cuproso apropriado tal como brometo de cobre (I) ou cloreto de cobre(I), ou com cobre e ácido bromídrico ou ácido clorídrico. As reações podem ser realizadas em um solvato de um sal adequado tal como água em uma temperatura entre -20°C e o refluxo.
(ii) boração de um composto da fórmula III, em que halo representa halogênio tal como bromo ou cloro, para obter um composto da fórmula IV, em que R8 representa hidrogênio, alquila, arila ou dois R8 podem formar um éster borônico cíclico.
A reação pode ser realizada por:
a) um alquillítio tal como butillítio, ou magnésio e um composto de boro adequado tal como borato de trimetila ou borato de triisopropila. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal adequado tal como tetraidrofurano, hexano ou diclorometano em uma temperatura na faixa entre -78°C e +20°C;
ou,
b) uma espécie de boro adequado tal como 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-1,3,2-dioxaborolano, biscatecolatodiboro, ou pinacolborano na presença de um catalisador de paládio tal como tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio(O), cloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II), paládio(O) tetracistrifenilfosfina, dicloreto de paládio difenilfosfinoferroceno ou acetato de paládio, com ou sem um ligando adequado tal como tricicloexilfosfino ou 2- (dicicloexilfosfino)bifenila e uma 'base adequada, tal como uma amina terciária, tal como trietilamina ou diisopropiletilamina, ou acetato de potássio podem ser usados. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal tal como dioxano, tolueno, acetonitrila, água, etanol ou 1,2-dimetoxietano, ou misturas dos mesmos, nas temperaturas entre 20°C e +160°C.
(iii) a reação de um composto da fórmula V em que halo representa halogênio por exemplo brometo, R9 é arila ou heteroarila e um composto da fórmula VI em que R10 é arila ou heteroarila, para obter um composto da fórmula VII.
<formula>formula see original document page 37</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o composto da fórmula V com um alquillítio, tal como butillítio, ou magnésio seguido pela adição de um composto da fórmula VI. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal adequado tal como éter dietílico ou tetraidrofurano em uma temperatura entre -78°C e o refluxo.
(iv) a reação de um composto da fórmula VII para obter um composto da fórmula VIII.
<formula>formula see original document page 37</formula>
A reação pode ser realizada por redução usando um agente de redução apropriado tal como boroidreto de sódio, cianoboroidreto ou alumino hidreto de lítio. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal adequado tal como metanol, etanol, éter dietílico ou tetraidrofurano em uma temperatura entre -78°C e o refluxo.
(v) a reação de um composto da fórmula VIII para obter um composto da fórmula IX.
(<formula>formula see original document page 37</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o composto da fórmula VIII com um reagente de transferência de tiocarbonila adequado tal como tiocarbonato de 0,0-dipiridin-2-ila ou tiofosgênio e com ou sem uma base adequada tal como bicarbonato de sódio. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal adequado tal como diclorometano ou clorofórmio em uma temperatura entre -78°C e o refluxo.
(vi) a reação de um composto da fórmula IX para obter um composto da fórmula X.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o isotiocianato apropriado e dissulfeto de carbono com uma base adequada tal como terc- butóxido de potássio em um solvato de um sal adequado tal como tetraidrofurano ou éter dietílico em uma temperatura entre -78°C e o refluxo.
(vii) a reação de um composto da fórmula X para obter um composto da fórmula XI.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se um composto da fórmula X com uma diamina apropriada tal como 1,3-diaminapropano, etilenodiamina ou uma diamina tal como as diaminas descritas em Tetrahedron 1994, 50(29), 8617 e 1995, 51(10), 2875. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal adequado tal como etanol ou metanol em uma temperatura entre O0C e o refluxo.
(viii) a reação de um composto da fórmula XI para obter um composto da fórmula XII. <formula>formula see original document page 39</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se a tiona apropriada tal como um composto da fórmula XI com um agente de oxidação apropriado tal como hidroperóxido de terc-butila e amônia aquosa. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal adequado tal como metanol em uma temperatura entre 0°C e o refluxo.
(ix) a reação de um composto da fórmula XIII em que E é o anel B, C ou fenila na fórmula I, a um composto da fórmula XIV.
<formula>formula see original document page 39</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o éter metílico com um ácido de Lewis adequado tal como tribrometo de boro em um solvato de um sal adequado tal como diclorometano em uma temperatura entre -7S°C e o refluxo.
(x) a reação de um composto da fórmula XIV, em que E é o anel B, C ou fenila na fórmula I, a um composto da fórmula XV, em que R11 é alquila.
<formula>formula see original document page 39</formula>
A reação pode ser realizada tratando-se o álcool apropriado com um cloreto ou anidrido de sulfonila adequados tais como cloreto de metanossulfonila, cloreto de 1-propanossulfonila, cloreto de ciclopropano- sulfonila ou anidrido metanossulfônico na presença de uma base adequada tal como trietilamina. A reação pode ser realizada em um solvato de um sal adequado tal como diclorometano em uma temperatura entre O0C e o refluxo. Métodos de Preparação de Produtos Finais Um outro objetivo da invenção é o processo para a preparação dos compostos da Fórmula geral (I), em que A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R7 a menos que de outro modo especificado, são definidos como mais acima e sais destes, quando é desejado obter o sal de ácido, a base livre pode ser tratada com um ácido tal como um haleto de hidrogênio tal como cloreto de hidrogênio em um solvato de um sal adequado tal como tetraidrofurano, éter dietílico, metanol, etanol, clorofórmio ou diclorometano ou misturas dos mesmos e a reação pode ocorrer entre -30°C a +50°C.
(a) a reação de um composto da fórmula XIV, em que halo representa um halogênio tal como bromo, para obter um composto da fórmula I. <formula>formula see original document page 40</formula>
A reação de processo (a) pode ser realizada pela ligação de um composto adequado tal como um composto da fórmula XVI com um ácido ou éster aril borônico apropriados da fórmula IV em que R8 representa hidrogênio, alquila, arila ou dois R8 podem formar um éster borônico cíclico. A reação pode ser realizada usando um catalisador de paládio adequado tal como, cloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II), tetracis- (trifenilfosfino)paládio(O), dicloreto de paládio difenilfosfinoferroceno, acetato de paládio(II) ou bis(dibenzilidenoacetona) paládio (0), junto com, ou sem, um ligando adequado tal como trifenilfosfina, tri-terc-butilfosfino ou 2- (dicicloexilfosfino)bifenila, ou usando um catalisador de níquel tal como níquel em carvão vegetal ou dicloreto de l,2-bis(difenilfosfino)etanoníquel junto com o zinco e trifenilfosfinotrimetassulfonato de sódio. Uma base adequada tal como fluoreto de césio, uma alquil amina tal como trietil amina, ou um carbonato ou hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso tais como carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio ou hidróxido de sódio podem ser usados na reação, que pode ser realizada em uma temperatura na faixa entre +2O0C e +160°C, em um solvato de um sal adequado tal como tolueno, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, água, etanol ou Ν,Ν-dimetilformamida, ou misturas dos mesmos.
Métodos Gerais
Os materiais de partida usados foram disponíveis de fontes comerciais, ou preparados de acordo com procedimentos de literatura.
Os espectros de 1H RMN foram registrados no solvato de um sal deuterado indicado, usando um espectrômetro de RMN de Bruker DPX400 operando a 400 MHz por 1 hora equipado com uma sonda de topo de 4 nucleotídeos com gradientes Z ou um espectrômetro de RMN de Bruker av400 operando a 400 MHz 1H equipado com uma sonda de topo SEI 1H/D- 13C de injeção de fluxo de 3 mm com gradientes Z, usando um manipulador de líquido BEST 215 para injeção de amostra. As mudanças químicas são dadas em ppm. As multiplicidades de ressonância são indicadas s, d, t, q, m e br para singleto, dubleto, tripleto, quarteto, multipleto e amplo respectivamente.
As análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC- MS consistindo de um HPLC Waters Alliance 2795, um Detetor de série de diodo Waters PDA 2996, um detetor Sedex 75 ELS e um espectrômetro de massa quadripolar único ZMD. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de iônica de eletropulverização (ES) operada no modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustada a 3,2 kV e a voltagem de cone a 30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 100 a 600 por um tempo de varredura de 0,7 s. O detetor de série de diodo foi escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor de ELS foi ajustada a 40° Cea pressão foi ajustada a 1,9 bar. Para a separação um gradiente linear foi aplicado começando a 100 % de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila) e terminando a 100 % de B (B: acetonitrila). A coluna usada foi um X-Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μm (Waters) conduzido a uma vazão de 1,0 ml/minutos. A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40 °C, ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC- MS consistindo de um HPLC Waters Alliance 2795, um Detetor de série de diodo Waters PDA 2996, um detetor Sedex 75 ELS e um espectrômetro de massa quadripolar único ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ES) operado no modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustada a 3,2 kV e a voltagem de cone a 30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. O detetor de série de diodo escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor ELS foi ajustada a 40 0C e a pressão foi ajustada a 1,9 bar. A separação foi realizada em uma X- Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μηι (Waters) conduzida a uma vazão de 1 ml/minuto. Um gradiente linear foi aplicado começando a 100 % de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila ou 8 mM de ácido fórmico em 5 % de acetonitrila) terminando a 100 % de B (B: acetonitrila). A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40° C, ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um sistema de LC- MS consistindo de um HPLC Waters Alliance 2795, um Detetor de série de diodo Waters PDA 2996, um detetor Sedex 85 ELS e um espectrômetro de massa quadripolar único ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ES) operada no modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi ajustada a 3,2 kV e a voltagem de cone a 30 V, respectivamente. O espectrômetro de massa escaneado entre m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. O detetor de série de diodo escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor ELS foi ajustado a 40° Cea pressão foi ajustada a 1,9 bar. A separação foi realizada em um X-Terra MS C8, 3,0 mm χ 50 mm, 3,5 μπι (Waters) conduzido a uma vazão de 1 ml/ minuto. Um gradiente linear foi aplicado começando a 100 % de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila, ou 8 mM de ácido fórmico em 5 % de acetonitrila) terminando a 100 % de B (B: acetonitrila). A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40° C, ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um sistema Waters Acquity com PDA (Waters 2996) e espectrômetro de massa Waters ZQ. Coluna; Acquity UPLC® BEH C8 1,7 μιη 2,1 χ 50 mm. A temperatura da coluna foi ajustada a 65°C. Um gradiente linear de 2 min de 100 % de A (A: 95 % de acetato de amônio 0,01 M em água MilliQ e 5 % de acetonitrila) a 100 % de B (5 % de acetato de amônio 0,01 M em água MilliQ e 95 % de acetonitrila) foi aplicado para a separação pela LC na vazão de 1,2 ml/minuto. O PDA foi escaneado de 210 a 350 nm e a 254 nm foi extraído para a determinação da pureza. O espectrômetro de massa ZQ foi conduzido com ES no modo de comutação pos/neg. A voltagem capilar foi de 3 kV e a Voltagem de Cone foi de 30 V ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um LC-MS consistindo de um manipulador de amostra Waters 2777C, uma bomba binária Waters 1525 μ, uma estufa de coluna Waters 1500, um espectrômetro de massa quadripolar único Waters ZQ, um detetor de série de diodo Waters PDA2996 e um detetor Sedex 85 ELS. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ES) operada no modo iônico positivo ou negativo. O espectrômetro de massa escaneado entre m/z 100 a 700 com um tempo de varredura de 0,3 s. A voltagem capilar foi ajustada a 3,4 kV e a voltagem de cone foi ajustada a 30 V, respectivamente. O detetor de série de diodo escaneado de 200 a 400 nm. A temperatura do detetor ELS foi ajustada a 40° C e a pressão foi ajustada a 1,9 bar. Para a separação um gradiente linear foi aplicado começando a 100 % de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila ou 8 mM de ácido acético em 5 % de acetonitrila) e terminando a 100 % de B (B: acetonitrila). A coluna usada foi um Gemini C18, 3,0 mm χ 50 mm, 3 μιη, (Fenomenex) que foi conduzida a uma vazão de 1 ml/minuto. A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40° C ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um LC-MS consistindo de um manipulador de amostra Waters 2777C, uma bomba binária Waters 1525 μ, uma estufa de coluna Waters 1500, um espectrômetro de massa quadripolar único Waters ZQ, um detetor de série de diodo Waters PDA2996 e um detetor Sedex 85 ELS. O espectrômetro de massa foi configurado com uma fonte de íon de ionização química na pressão atmosférica (APCI) que foi equipada ainda com dispositivo de foto ionização na pressão atmosférica (APPI). O espectrômetro de massa escaneado no modo positivo, comutando entre o modo APCI e APPI. A faixa de massa foi ajustada para m/z 120 a 800 usando um tempo de varredura de 0,3 s. O repelente de APPI e o corona de APCI foram ajustados a 0,86 kY e 0,80 μΑ, respectivamente. Além disso, a temperatura de dessolvatação (300° C), gás de dessolvatação (400 L/Hr) e gás de cone (5 L/Hr) foram constantes tanto para o modo APCI quanto para o APPI. A separação foi realizada usando uma coluna Gemini C18, 3,0 mm χ 50 mm, 3 μηι, (Fenomenex) e conduzido a uma vazão de 1 ml/minuto. Um gradiente linear foi usado começando a 100 % de A (A: 10 mM de acetato de amônio em 5 % de metanol) e terminado a 100 % de B (metanol). A temperatura da estufa da coluna foi ajustada a 40°C ou
As análises de LC-MS foram realizadas em um Waters LC-MS consistindo de um Módulo de Separações Alliance 2690, Detetor de Absorbância Waters 2487 Dual 1 (220 e 254 nm) e um espectrômetro de massa quadripolar único Waters ZQ. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte iônica de eletropulverização (ESI) operada em um modo iônico positivo ou negativo. A voltagem capilar foi de 3 kV e a voltagem de cone foi de 30 V. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 97 a 800 com um tempo de varredura de 0,3 ou 0,8 s. As separações foram realizadas em um Chromolith Performance RP-18e (100 χ 4,6 mm). Um gradiente linear foi aplicado partindo a 95 % de A (A: 0,1 % de ácido fórmico (aquoso)) terminando a 100 % de B (acetonitrila) em 5 minutos. Vazão: 2,0 ml/minutos.
GC-MS: A identificação de composto foi realizada em um sistema GC-MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido pela Agilent Technologies. A coluna usada foi uma VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 15 m, 0,25 μηι (Varian Inc.). Um gradiente de temperatura linear foi aplicado começando a 40°C (mantendo 1 min) e terminando a 300°C (mantendo 1 min), .25°C/minuto. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de ionização química (Cl) e o gás reagente foi metano. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de impacto de elétron (EI) e a voltagem de elétron foi ajustada a 70 eV. O espectrômetro de massa escaneado entre m/z 50 a 500 e a velocidade de varredura foi ajustada a 3,25 varreduras/s, ou
A identificação de composto foi realizada em um sistema GC- MS (GC 6890, 5973N MSD) fornecido pela Agilent Technologies. O espectrômetro de massa foi equipado com uma interface Direct Inlet Probe (DIP) fabricada pela SIM GmbH. O espectrômetro de massa foi configurado com uma fonte de íon de ionização química (Cl) e o gás reagente foi metano. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de impacto de elétron (EI) e a voltagem de elétron foi ajustada a 70 eV. O espectrômetro de massa escaneado entre m/z 50 a 500 e a velocidade de varredura foi ajustada a .3,25 varreduras/s. Um gradiente de temperatura linear foi aplicado começando a 40°C (contenção de 1 min) e terminando a 3OO0C (contenção de 1 min), 25°C/minuto. A coluna usada foi uma VF-5 MS, ID 0,25 mm χ 30 m, 0,25 μm (Varian Inc.).
HPLC Preparativa: A cromatografia preparativa foi conduzida em HPLC de auto purificação Waters com um detetor de série de diodo. Coluna: XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 10 μηι. Gradiente com acetonitrila/0,1 M acetato de amônio em 5 % de acetonitrila em água MilliQ. Vazão: 20 ml/minuto. Alternativamente, a purificação foi obtida em uma HPLC semi preparativa Shimadzu LC-8A com um detetor UV-vis. Shimadzu SPD-10A equipado com uma coluna Waters Symmetry® (Cl8, 5 μηι, 100 mm χ 19 mm). Gradiente com acetonitrila/0,1 % de ácido trifluoroacético em água MilliQ. Vazão: 10 ml/minuto. Alternativamente, uma outra coluna foi usada; coluna Atlantis Cl8 19 χ 100 mm, 5 μηι. Gradiente com acetonitrila/0,1 M de acetato de amônio em 5 % de acetonitrila em água MilliQ. Vazão: 15 ml/min, ou
A HPLC preparativa foi conduzida em um sistema Waters FractionLynx com um Coletor de Fração Automatizado combinado com Autoamostrador (Waters 2767), Bomba de Gradiente (Waters 2525), Bomba de Regeneração (Waters 600), Bomba de Completamento (Waters 515), Waters Active Splitter, Column Switch (Waters CFO), PDA (Waters 2996) e espectrômetro de massa Waters ZQ. Coluna; Xbridge® Prep C8 5 μηι OBD® 19 χ 100 mm, com coluna guarda; Cartucho XTerra ® Prep MS C8 10 μηι 19 χ 10 mm. Um gradiente de 100 % de A (95 % de acetato de amônio 0,1 M em água MilliQ e 5 % de acetonitrila) a 100 % de B (100 % de acetonitrila) foi aplicado para a separação pela LC na vazão de 25 ml/minuto. O PDA foi escaneado de 210 a 350 nm. O espectrômetro de massa ZQ foi conduzido com ES no modo positivo. A voltagem capilar foi de 3 kV e a Voltagem de Cone foi de 30 V. Deflagrador Misto, sinal UV e MS, determinou a coleta de fração.
O aquecimento por microonda foi realizado em uma cavidade de microonda de modo único Creator ou Initiator ou Smith Synthesizer produzindo irradiação contínua a 2450 MHz.
A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de TLC Merch (Gel de sílica 60 F254) e visualizou por UV as manchas. A cromatografia em coluna foi realizada em um Combi Flash® Companion® usando colunas cintilantes de fase normal RediSep® ou usando Gel de Sílica Merck 60 (0,040 a 0,063 mm).
Os compostos foram nomeados usando o software ACD/Name, versão 8.0 ou 9.0, da Advanced Chemistry Development, Inc. (ACD/Labs), Toronto ON, Canadá, www.acdlabs.com, 2004.
EXEMPLOS
Abaixo seguem vários exemplos não limitantes dos compostos da invenção.
Exemplo 1
4-Bromo-1 -fluoro-2-metoxibenzeno
<formula>formula see original document page 47</formula>
Ácido bromídrico aquoso (48 %, 2,41 ml) foi adicionado a 4- fluoro-3-metoxianilina (1,0 g, 7,1 mmol) em água (10 ml) e a mistura resultante foi esfriada a O0C em um banho de gelo. Uma solução de nitrito de sódio (538 mg, 7,8 mmol) em água (5 ml) foi adicionado às gotas durante 15 min enquanto se manteve a temperatura entre 0 e 5°C. a solução de sal de diazônio foi adicionada a uma suspensão de brometo de cobre (I) (1,12 g, 7,8 mmol) em água (5 ml) que foi pré aquecida a 75°C. A mistura foi cuidadosamente agitada, ácido bromídrico aquoso (48 %, 12,07 ml) foi adicionado e a solução foi agitada na temperatura ambiente por 16 horas. A água em excesso foi adicionada e o produto foi extraído com éter dietílico e os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado aquoso, secados em sulfato de magnésio, filtrados e o solvato de um sal foi evaporado a vácuo para dar 1,02 g (70 % de rendimento) do composto do título: 1H-RMN (DMSOd6): δ 7,36 (dd, J = 7,78, 2,26 Hz, 1 H), 7,23-7,17 (m, .1 H), 7,14-7,09 (m, 1 H), 3,86 (s, 3 H); MS (EI) m/z 204, 206 [M + ·]. Exemplo 2
2-(4-Fluoro-3-metoxifenil)-4.4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolano
<formula>formula see original document page 48</formula>
.1,2-dimetoxietano anidro (12 ml) foi adicionado a 4-bromo-l- fluoro-2-metoxibenzeno (1,02 g, 5,0 mmol), tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (228 mg, 0,25 mmol), tricicloexilfosfino (209 mg, 0,75 mmol), acetato de potássio (732 mg, 7,5 mmol) e 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi- .1,3,2-dioxaborolano (1,14 g, 4,5 mmol) e a mistura resultante foi irradiada em um microonda a 15O0C por 1 hora. Quando esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e o solvato de um sal foi evaporado a vácuo para dar o produto bruto: MS (EI) m/z 252 [M + ·].
Exemplo 3
.3-Metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 48</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 2 em 48 % de rendimento partindo de 3-cloro-5-metoxifenol. Purificado pela cromatografia em coluna, usando um gradiente de diclorometano/acetonitrila (100/0 a 90/10) como o eluente: 1H-RMN (DMSO- d6): δ 9,36 (s, 1 Η), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1 Η), 6,61 (d, J = 2,0 Hz, 1 Η), 6,41 (t, J = 2,4 Hz, 1 Η), 3,69 (s, 3 Η), 1,27 (s, 12 H); MS (ES) m/z 251 [M + 1]+.
Exemplo 4
Metanossulfonato de 3-metóxi-5-(4.4.5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-fenila
<formula>formula see original document page 49</formula>
A uma solução agitada de 3-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)fenol (0,12 g, 0,48 mmol) em diclorometano (3 ml) foi adicionado trietilamina (0,058 g, 0,58 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,071 g, 0,62 mmol) a O0C sob uma atmosfera de argônio. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por 18 h e a mistura resultante foi concentrada até a secura a vácuo. Purificada pela cromatografia em coluna, usando um gradiente de diclorometano/ acetonitrila (100/0 a 90/10) como o eluente, para dar 0,050 g (32 % de rendimento) do composto do título: 1H-RMN (CDCl3): δ 7,30 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,96 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,16 (s, 3 H), 1,35 (s, 12 H); MS (ES) m/z 329 [M + 1]+.
Exemplo 5
3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
<formula>formula see original document page 49</formula>
3-Bromo-5-clorofenol (5 g, 19,9 mmol, descrito em: Maleczka R. E. et ai, J. Am. Chem. Soe. 2003, 125, 7792-7793), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi-l,3,2-dioxaborolano (6,06 g, 23,9 mmol), aduto de cloreto de [1,r-bis(difenilfosfmo)ferroceno]paládio(II) diclorometano (487 mg, 0,6 mmol), acetato de potássio (5,86 g, 59,7 mmol), 1,2-dimetoxietano (60 ml) e água (4 ml) foram divididos em quatro frascos de microonda e irradiados em um microonda a 150°C por 15 min cada um. Quando esfriadas até a temperatura ambiente as misturas foram reunidas, diluídas com salmoura e extraídas com éter dietílico. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo. Purificada pela cromatografia em coluna, usando um gradiente com 0 a 5 % de acetonitrila em diclorometano como o eluente, para dar 1,43 g (28 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (DMSOd6) δ 9,89 (s, 1 H), 7,02 (s, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 1,28 (s, 12 H); MS (ES) m/z 253 [M-H]-.
Exemplo 6
Metanossulfonato de 3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2- dioxaborolan-2-il)-fenila
<formula>formula see original document page 50</formula>
Cloreto de metanossulfonila (122 \\L, 0,79 mmol) foi adicionado às gotas a O0C a uma mistura de 3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil- l,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (200 mg, 0,79 mmol) e trietilamina (0,4 ml, 3,14 mmol) em diclorometano seco (1,5 ml). A mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, diluída com diclorometano (10 ml), lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 0,200 g (86 % de rendimento) do composto do título bruto: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J = 1,52 Hz, 2 H), 7,57 (d, J = 1,77 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 2,15 Hz, 1 H), 3,18 (s, 3 H), 1,35 (s, 12 H); MS (EI) m/z 332 [M + .]. Exemplo 7
2-('3-Cloro-5-metoxifenil)-4.4.5.5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
<formula>formula see original document page 51</formula>
3-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (200 mg, 0,79 mmol) em tetraidrofurano (seco, 1,5 ml) foi adicionado às gotas a uma pasta fluida de hidreto de sódio em tetraidrofurano (seco, 0,5 ml). A mistura foi agitada por 10 min e iodometano (147 μΐ2,36 mmol) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada durante a noite. Cloreto de amônio saturado aquoso (1 ml) foi adicionado e o produto foi extraído com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 0,170 g (90 % de rendimento) do composto do título bruto: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (d, J = 1,26 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,02-6,98 (m, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 1,35 (s, 12 H); MS (EI) m/z 268 [M + ·]
Exemplo 8
1 -(3 -BromofeniD-1 -piridin-4-ilmetanamina
<formula>formula see original document page 51</formula>
Butillítio (2,5 M em hexanos, 10,20 ml, 25,40 mmol) foi adicionado a uma solução esfriada (-78°C) de 1,3-dibromo-benzeno (6 g, 25,40 mmol) em éter dietílico seco (60 ml), sob uma atmosfera de argônio. A mistura obtida foi agitada por 1 hora a -78°C. 4-Cianopiridina (2,64 g, 25,40 mmol) em éter dietílico seco (45 ml) foi adicionada e a agitação foi continuada por 20 minutos a -78°C. A mistura de reação foi deixada atingir a temperatura ambiente e metanol seco (30 ml) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por mais 45 minutos. A solução foi esfriada a 0°C, boroidreto de sódio (1,3 g, 34,0 mmol) foi adicionado e a reação agitada durante a noite na temperatura ambiente. Cloreto de amônio saturado aquoso (40 ml) foi cuidadosamente adicionado e a mistura foi concentrada. A fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (40 ml), a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio, concentrada a vácuo e o produto foi purificado pela cromatografia em coluna, usando gradiente de clorofórmio:metanol de 0 a 10 % como o eluente, para dar 4,22 g (63 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 (add, J = 4,55, 1,52 Hz, 2 H), 7,54 (t, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,40 (dt, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H), 7,33-7,24 (m, 3 H), 7,20 (t, J = 7,83 Hz, 1 H), 5,15 (s, 1 H), 1,78 (br s, 2 H); MS (ES) m/z 264,266[M+1]+.
Exemplo 9
4-r(3-Bromofenil)(isotiocianato)metillpiridina
<formula>formula see original document page 52</formula>
Tiocarbonato de 0,0-dipiridin-2-ila (183 mg, 0,79 mmol; descrito em: Kim S. et al. Tetrahedron Lett. 1985, 26(13), 1661-1664) foi adicionado, em uma porção, a uma solução de l-(3-bromofenil)-l-piridin-4- ilmetanamina (100 mg, 0,38 mmol) em diclorometano (2 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos e foi depois diluída com diclorometano (15 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 0,100 20 g (86 % de rendimento) do produto bruto: MS (ES) m/z 305, 307 [Μ + 1 ]+.
Exemplo 10
4-0-Bromo-fenilV4-piridin-4-il-tiazolidin-2.5-ditiona
<formula>formula see original document page 52</formula> .4-[(3-Bromofenil)(isotiocianato)metil]piridina (4,63 g, 15,19
mmol) e dissulfeto de carbono (1,82 ml, 30,38 mmol) em tetraidrofurano seco (30 ml) foi adicionado às gotas, a -78°C, a uma solução agitada de t-butóxido de potássio (2,56 g, 22,79 mmol) em tetraidrofurano seco (60 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente sob agitação durante a noite. O solvato de um sal foi evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etila (100 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna, usando gradiente de clorofórmio:metanol de 0 a 10 % como o eluente, deu 4,95 g (85 % de rendimento) do composto do título: MS (ES) m/z 382, 383 [M + 1]+.
Exemplo 11
8-(3-Bromofenil)-8-piridin-4-il-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5- alpirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 53</formula>
Uma mistura de 4-(3-bromo-fenil)-4-piridin-4-il-tiazolidin- 2,5-ditiona (1,99 g, 5,22 mmol) e 1,3-diaminopropano (1,31 ml, 15,66 mmol) em etanol (40 ml) foi aquecida durante a noite a 70°C. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml), lavado com água e salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna, usando gradiente de clorofórmio:metanol de 0 a 10 % como o
eluente, deu 1,59 g (79 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,89 (s, 1 H), 8,64 (dd, J = 4,55, 1,77 Hz, 2 H), 7,58- 7,50 (m, 2 H), 7,38-7,31 (m, 3 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 3,92 (t, J = 6,06 Hz, 2 H), 3,65 (q, J = 5,64 Hz, 2 H), 2,01-1,90 (m, 2 H); MS (ES) m/z 387, 389 [M 25 + 1]+. Exemplo 12
8-(3-Bromo-fenil)-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazori,5- alpirimidin-6-ilamina
<formula>formula see original document page 54</formula>
8-(3-Bromofenil)-8-piridin-4-il-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5- a]pirimidin-6(2H)-tiona (2,60 g, 6,7 mmol) foi dissolvido em metanol (90 ml), hidroperóxido de terc-butila aquoso (70 %, 15 ml, 100,50 mmol) e amônia aquosa (30 %, 30 ml) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (90 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna, usando gradiente de clorofórmio (0,5 % de amônia a 7 M em metanol):metanol de 0 a 10 % como o eluente, deu 1,97 g (80 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 6,06 Hz5 2 H), 7,66 (t, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,46-7,36 (m, 4 H), 7,16 (t, J = 7,96 Hz, 1 H), 3,72 (t, J = 5,94 Hz, 2 H), 3,61 (ddd, J = 5,43, 2,65, 2,53 Hz, 2 H), 1,92-1,82 (m, 2 H); MS (ES) m/z 370, 372 [M + 1]+.
Exemplo 13
Cloridreto_de_3,-(6-amino-8-piridin-4-il-2.,3,4,8- tetraidroimidazori,5-a]-pirimidin-8-il)-bifenil-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 54</formula> Uma mistura de 8-(3-bromo-fenil)-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina (50 mg, 135 μπιοί), ácido (3-cianofenil)- borônico (26 mg, 176 μπιοί), aduto de cloreto de [l,r-bis(difenilfosfino) ferroceno]paládio(II) diclorometano (11 mg, 14 μπιοί) e carbonato de césio (132 mg, 370 μτηοΐ) em l,2-dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 3 ml) foi irradiada em um microonda a 13 0°C por 15 minutos. Quando esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com água (3 ml) e extraída com diclorometano (20 ml). O extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio, concentrado a vácuo e purificado pela HPLC preparativa para dar o composto do título como o sal de acetato que foi dissolvido em metanol seco e tratado com ácido clorídrico (1 ml, 1 M em éter dietílico). Os solvatos de um sal foram evaporados a vácuo para produzir 25,6 mg (45 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (dd, J - 4,55, 1,52 Hz, 2 H), 7,87-7,67 (m, 1 H), 7,61-7,55 (m, 2 H), 7,51-7,40 (m, 7 H), 3,65-3,57 (m, 4 H), 1,92-1,83 (m, 2 H); MS (ES) m/z 393 [M+ 1]+.
Método A:
Uma mistura de 8-(3-bromo-fenil)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina (50 mg, 135 μηιοί), o respectivo ácido borônico ou éster borônico (176 μmol), aduto de cloreto de [1,1'- bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (11 mg, 14 μmol) e carbonato de césio (132 mg, 370 μπιοί) em l,2-dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 3 ml) foi irradiada em um microonda a 130°C por 15 minutos. Quando esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em sulfóxido de dimetila (800 μl) e o produto foi purificado usando a HPLC preparativa.
Método B:
Uma mistura de 8-(3-bromo-fenil)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina (100 mg, 280 μmol), o respectivo éster borônico (352 μmol), aduto de cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio(II) diclorometano (22 mg, 28 μmol) e carbonato de potássio (224 mg, 1,62 mmol) em tetraidrofurano (seco, 6 ml) foi irradiado em um microonda a 13°C por 2 horas. Quando esfriado até a temperatura ambiente sulfóxido de dimetila (1 ml) foi adicionado. A solução foi concentrada a vácuo para remover o tetraidrofurano e o produto foi purificado usando a HPLC preparativa.
Exemplos de 14 a 37
Os Exemplos de 14 a 37 foram sintetizados como descrito para o Método A ou Método B em rendimentos similares como indicado na tabela abaixo.
<table>table see original document page 56</column></row><table> <table>table see original document page 57</column></row><table> <table>table see original document page 58</column></row><table> <table>table see original document page 59</column></row><table>
Exemplo 38
1 -(3-BromofenilVl -(3-furiDmetanamina
<formula>formula see original document page 59</formula>
1,3-dibromobenzeno (1,314 ml, 10,86 mmol) foi dissolvido em éter dietílico seco (25 ml) e esfriados a -78°C. n-Butil lítio (4,53 ml, 10,86 mmol, 2,5 M em hexano) foi adicionado às gotas e a mistura foi agitada por 30 minutos. 3-Furonitrila (1,0 g, 10,86 mmol) em éter dietílico seco (10 ml) foi adicionado e a mistura foi lentamente aquecida a 0°C em 2 h. Metanol seco (30 ml) foi adicionado e depois de 30 minutos a 0°C foi adicionado boroidreto de sódio (0,83 g, 21,7 mmol). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Cloreto de amônio saturado aquoso foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano. As fases orgânicas foram reunidas, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. A cromatografia em coluna, elução de gradiente de diclorometano para diclorometanoimetanol 99:1 produziu 0,55 g (20 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (DMSO-(I6) δ 7,59 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,53 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,48-7,46 (m, 1 H), 7,40-7,36 (m, 2 H), 7,26 (t, J = 7,78 Hz, 1 H), 6,37-6,36 (m, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 2,24 (br s, 2 H).
Exemplo 39
3 - [(3 -Bromofeniiy isotiocianato)metin furano
<formula>formula see original document page 60</formula>
Tiofosgênio (0,20 ml, 2,6 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de l-(3-bromofenil)-l-(3-furil)metanamina (0,55 g, 2,18 mmol) e bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 ml) em diclorometano (20 ml) a 0°C. A mistura foi agitada por 1 hora a 0°C, depois na temperatura ambiente por 30 minutos e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com diclorometano, as fases orgânicas foram reunidas, lavadas com salmoura, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas para dar 0,65 g (rendimento quantitativo) do composto do título: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,74-7,72 (m, 1 H), 7,69 (t, J - 1,76 Hz, 1 H), 7,61-7,56 (m, 2 H), 7,45-7,40 (m, 2 H), 6,53-6,52 (m, 1 H), 6,45 (s, 1 H).
Exemplo 40
4-[3 -BromofenilV 4-(3 -furilV 1,3-tiazolidin-2,5-ditiona
<formula>formula see original document page 60</formula> 3-[(3-Bromofenil)(isotiocianato)metil]furano (0,64 g, 2,18 mmol) e dissulfeto de carbono (0,26 ml, 4,36 mmol) em tetraidrofurano seco (15 ml) foram adicionados às gotas a uma mistura agitada de terc-butóxido de potássio (0,42 g, 3,7 mmol) em tetraidrofurano seco (8 ml) a -78°C. Depois da agitação a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente durante a noite. Agua, salmoura e o acetato de etila foram adicionados e a fase orgânica foi coletada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila, os extratos orgânicos foram reunidos, lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio e evaporados para dar 0,74 g (91 %) do composto do título: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,69-7,64 (m, 1 H), 7,59-7,54 (m, 1 H), 7,40-7,30 (m, 3 H), 6,50-6,47 (m, 1 H).
Exemplo 41
8-(3-BromofemlV8-(3-furil)-3,4J,8-tetraidroimidazori.5- alpirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 61</formula>
4-(3-Bromofenil)-4-(3-furil)-l,3-tiazolidin-2,5-ditiona (0,81 g, 2,18 mmol) e 1,3-diaminapropano (0,50 g, 6,54 mmol) foi aquecido a 70°C em etanol (20 ml) por 1,5 hora. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada, o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com bicarbonato de sódio saturado aquoso e salmoura. Os extratos orgânicos foram reunidos, secados em sulfato de sódio e evaporados. A cromatografía em coluna usando acetato de etila de 0 a 35 % em n-heptano produziu 0,50 g (61 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (DMSOd6) δ 10,75 (s, 1 H), 7,67 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,63-7,61 (m, 1 H), 7,55-7,52 (m, 2 H), 7,44- 7,41 (m, 1 H), 7,38-7,34 (m, 1 H), 6,45-6,43 (m, 1 H), 3,74-3,66 (m, 2 H), 3,50-3,37 (m, 2 H), 1,82-1,69 (m, 2 H); MS (ES) m/z 376, 378 [M + 1]+. Exemplo 42
8-(3-BromofenilV8-(3-furil)-2,3,4,8-tetraidroimidazon,5- alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 62</formula>
8-(3-Bromofenil)-8-(3-furil)-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]- pirimidin-6(2H)-tiona (0,50 g, 1,33 mmol) foi dissolvida em metanol (12 ml) e amônia aquosa (25 %, 4 ml). Hidroperóxido de terc-butila (2,7 ml, 70 % em água, 20 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida durante a noite a 30°C. Mais do metanol foi evaporado, água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram reunidos, lavados com água, salmoura, secados em sulfato de sódio e evaporados. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando amônia em metanol (7N) de 0 a 6 % em diclorometano produzindo 0,38 (79 %) do produto do título: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,68 (t, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,57-7,54 (m, 1 H),
7,51 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,39-7,36 (m, 1 H), 7,25-7,21 (m, 1 H), 6,34-6,33 (m, 1 H), 6,26 (br s, 2 H), 3,53-3,48 (m, 2 H), 3,38-3,35 (m, 2 H), 1,71-1,61 (m, 2 H); MS (ES) m/z 359, 361 [M + 1]+.
Exemplo 43
8-(3',5,-Diclorobifenil-3-ilV8-('3-furil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo-[1,5-alpirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 62</formula> 8-(3-Bromofenil)-8-(3-furil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5- a]-pirimidin-6-amina (70 mg, 0,19 mmol), aduto de cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (8 mg, 0,01 mmol), carbonate de césio (186 mg, 0,57 mmol) e ácido (3,5- diclorofenil)borônico (42 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em dimetoxietano: etanol:água (6:3:1) (4 ml) e aquecidos a 130°C por 20 minutos em um microonda. Quando esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi filtrada e purificada pela HPLC preparativa para dar 28 mg (30 % de rendimento) do composto do título: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,82 (t, J= 1,76 Hz, 1 H), 7,68-7,65 (m, 1 H), 7,61-7,59 (m, 1 H), 7,58-7,54 (m, 3 H), 7,52-7,50 (m, 1 H), 7,49-7,48 (m, 1 H), 7,41-7,37 (m, 1 H), 6,40-6,38 (m, 1 H), 3,55-3,50 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), 1,71-1,62 (m, 2 H); MS (ES) m/z 423, 425 [M-1]
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 43 em 71 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(3-furil)- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina e ácido (2-fluoropiridin-3- il)borônico: 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,25-8,22 (m, 1 H), 8,04-7,98 (m, 1 H), 7,79-7,76 (m, 1 H), 7,66-7,61 (m, 1 H), 7,52 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,49-7,39 (m, 4 H), 6,42-6,39 (m, 1 H), 3,54-3,52 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), 1,72-1,63 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 374 [M-1]
Exemplo 44
8-[3-(2-Fluoropirídin-3-il)fenill-8-(3-furin-2,3.4,8-tetraidro- imidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 63</formula> Exemplo 45
1-H-Bromofenil)-1-(2-furiDmetanamina
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 38 em 47 % de rendimento partindo de 2-furonitrila: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,57 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,52-7,50 (m, 1 H), 7,44-7,40 (m, 1 H),7,37-7,33 (m, 1 H), 7,29-7,25 (m, 1 H), 6,38-6,35 (m, 1 H), 6,23-6,21 (m, 1H), 5,04 (s, 1 H), 2,34 (br s, 2 H).
Exemplo 46
2-[(3 -BromofeniDfisotiocianato )metil1 furano
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 39 em rendimento quantitativo partindo de l-(3-bromofenil)-l-(2- furil)metanamina: 1H RMN (DMSO-(I6) δ 7,89 (t, J = 1,63 Hz, 1 H), 7,75-7,74 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 2 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 6,63 (s, 1 H), 6,50-6,48 (m, 1 H).
Exemplo 47
4-(3-BromofeniP-4-(2-furil)-1,3-tiazolidin-2,5-ditiona
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 40 em rendimento quantitativo partindo de 2-[(3- bromofenil)(isotiocianato)metil]furano: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,76-7,70 (m, 1H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,43-7,35 (m, 2H), 6,51-6,46 (m, 1Η), 6,37-6,29 (m, 1Η).
Exemplo 48
8-(3-Bromofenil)-8-(2-furil)-3,4,7,8-tetraidroimidazori,5- a]pirimidin-6(2H)-tiona
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 41 em 68 % de rendimento partindo de 4-(3-bromofenil)-4-(2-furil)- 1,3-tiazolidin-2,5-ditiona. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando acetato de etila de 0 a 45 % em n-heptano: 1H RMN (DMSOd6) δ 10,84 (s, 1 H), 7,71-7,69 (m, 1 H), 7,67 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,61-7,58 (m, 1 H), 7,56-7,53 (m, 1 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 6,44 (dd, J - 3,39, 1,88 Hz, 1 H), 6,19-6,17 (m, 1 H), 3,79-3,64 (m, 2 H), 3,49-3,37 (m, 2 H), 1,80-1,72 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 376, 378 [M + 1]+.
Exemplo 49
8-(,3-Bromofenil)-8-(2-furil)-2,3,4,8-tetraidroimidazori,5- a]pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 65</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 42 em 78 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(2-furil)- 3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em sílica usando amônia em metanol (7N) de 0 a 6 % em diclorometano: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,76 (t, J = 1,76 Hz, 1H), 7,64-7,60 (m, 1 H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1 Η), 6,32-6,29 (m, 1 Η), 6,03-6,00 (m, 1 Η), 3,58-3,45 (m, 2 Η), 3,41-3,35 (m, 2Η), 1,70-1,62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 359, 361 [Μ + 1]+.
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 43 em 52 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(2-furil)- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,89 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,74-7,70 (m, 1 H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,58-7,57 (m, 2 H), 7,51-7,50 (m, 1 H), 7,44-7,40 (m, 1 H), 6,32-6,30 (m, 1 H), 6,05- 6,03 (m, 1 H), 3,59-3,49 (m, 4 H), 1,90 (s, 3 H), 1,70-1,63 (m, 2 H); MS (ES) m/z 425, 427 [M + 1]+.
Exemplo 51
8-(2-Furil)-8-(,3'-metoxibifenil-3-il)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a1pirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 66</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 43 em 55 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(2-furil)- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina e ácido (3-metoxifenil)- borônico: 1H RMN (DMSO-Ci6) δ 7,86 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,62-7,59 (m, 1 H),
7,55-7,51 (m, 2 H), 7,40-7,35 (m, 2 H), 7,14-7,10 (m, 1 H), 7,08-7,06 (m, 1 H),
Exemplo 50
8-(3\5,-diclorobifenil-3-il)-8-(2-furin-2,3,4,8- tetraidroimidazo-[l ,5-alpirimidin-6-amina acetato 6,96-6,92 (m, 1 Η), 6,33-6,31 (m, 1 Η), 6,07-6,05 (m, 1 Η), 3,81 (s, 3 Η), 3,57- 3,53 (m, 4 Η), 1,89 (s, 3 Η), 1,71-1,63 (m, 2 H); MS (ES) m/z 387 [Μ + 1]+.
Exemplo 52
1 -(3-Bromofenil)-1 -(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metanamina
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 38 em 5 % de rendimento partindo de 2-metiltiazol-4-carbonitrila: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,57 (t, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,40-7,34 (m, 2 H), 7,27- 7,23 (m, 2 H), 5,10 (s, 1 H), 2,57 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 266, 268 [M + 1]+.
Exemplo 53
4-[(3-Bromofenil)(isotiocianato)metill-2-metil-1,3-tiazol
<formula>formula see original document page 67</formula>
0,0-Dipiridin-2-iltiocarbonato (270 ng, 1,16 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1-(3-bromofenil)-l-(2-metil-1,3-tiazol- 4-il)metanamina (165 mg, 0,58 mmol) em diclorometano (5 ml). A mistura foi agitada por 30 minutos, diluída com diclorometano, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada para produzir 0,19 g (rendimento quantitativo) do composto do título que foi usado sem outra purificação: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,52-7,38 (m, 5 H), 6,52 (s, 1 H), 2,63 (s, 3 H).
Exemplo 54
4-(3-Bromofenil)-4-(2-metil-1,3-tiazol-4-il> 1,3-tiazolidin-2,5-ditiona
<formula>formula see original document page 67</formula> O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 40 em rendimento quantitativo partindo de 4-[(3- bromofenil)(isotiocianato)metil]-2-metil-1,3-tiazol e o produto bruto foi usado sem outra purificação: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,50-7,46 (m, 1 H), 7,43- 7,37 (m, 2 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 2,63 (s, 3 H).
Exemplo 55
8-(3-Bromofenil)-8-(2-metil-1.3-tiazol-4-in-3,4,7,8- tetraidroimidazor 1,5-al-pirimidin-6(2H)-tiona
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 41 em 42 % de rendimento partindo de 4-(3-bromofenil)-4-(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)-l,3-tiazolidin-2,5-ditiona. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando acetato de etila de 0 a 40 % em n-heptano: 1H RMN (DMSOd6) δ 10,75 (s, 1 H), 7,71 (t, J = 1,88 Hz, 1 H), 7,58-7,56 (m, 1 H), 7,56-7,54 (m, 1 H), 7,40-7,35 (m, 1 H), 7,17-7,16 (m, 1 H), 3,78- 3,63 (m, 2 H), 3,47-3,39 (m, 2 H), 2,62 (s, 3 H), 1,79-1,71 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 405, 407 [M-1]
Exemplo 56
8-(3-BromofenilV8-(7-metil-1.3-tiazol-4-ilV2,3,4,8- tetraidroimidazor 1,5-a1-pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 68</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 42 em 57 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)-3,4,7,8-tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona. O
produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando amônia (7 N) em metanol de 0 10 % em diclorometano: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,80 (br s, 1 H), 7,67-7,61 (m, 1 H), 7,43-7,39 (m, 1 H), 7,27-7,22 (m, 1 H), 6,96 (br s, 1 H), 6,23 (br s, 2 H), 3,58-3,45 (m, 2 H), 3,43-3,35 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,72-1,61 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 390, 392 [M + 1]+.
Exemplo 57
8-(3\5'-diclorobifenil-3-il)-8-(2-metil-l,3-tiazol-4-il)-2,3,4,8- tetraidroimidazoÇl ,5-a1pirimidin-6-amina acetato
0 composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 43 em 42 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(2-metil- 1,3-tiazol-4-il)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,96 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,76-7,72 (m, 1 H), 7,62-7,59 (m, 4 H), 7,43-7,39 (m, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 3,60-3,55 (m, 4 H), 2,56 (s, 3 H), 1,88 (s, 3 H), 1,72-1,62 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 456, 458 [M + 1]+.
Exemplo 58
1-(3 -Bromofenil)-1 -(3 -tieniDmetanamina
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 38 em 12 % de rendimento partindo de 3-cianotiofeno: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,60 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,39-7,36 (m, 2 Η), 7,31-7,29 (m, 1 Η), 7,27-7,23 (m, 1 Η), 7,02 (dd, J = 5,02, 1,25 Hz, 1 Η), 5,11 (s, 1 H); MS (ES) m/z 251, 253 [Μ + 1]+.
Exemplo 59
3-[(3-Bromofenil)fisotiodanato)metil1tiofeno
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 53 em rendimento quantitativo partindo de l-(3-bromofenil)-l-(3- tienil)metanamina: MS (ES) m/z 308, 310 [M-l]". Exemplo 60
4-(3-Bromofenil)-4-(3-tienil)-l,3-tiazolidin-2,5-ditiona
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 40 em rendimento quantitativo partindo de 3-[(3- bromofenil)(isotiocianato)metil]tiofeno: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,58-7,38 (m, 3 H), 7,37-7,24 (m, 3 H), 6,19-6,08 (m, 1 H).
Exemplo 61
8-(3-Bromofenil)-8-(3-tienil)-3,4,7,8-tetraidroimidazori,5- a1pirimidin-6f2H)-tiona
<formula>formula see original document page 70</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 41 em 44 % de rendimento partindo de 4-(3-bromofenil)-4-(3-tienil)- 1,3-tiazolidin-2,5-ditiona. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando acetato de etila de 0 a 25 % em n-heptano: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,58-7,55 (m, 1 H), 7,55-7,48 (m, 3 H), 7,42-7,38 (m, 1 H), 7,38-7,33 (m, 1 H), 7,06 (dd, J = 5,14, 1,38 Hz, 1 H), 3,74-3,69 (m, 2 H), 3,49-3,42 (m, 2 H), 1,80-1,73 (m, 2 H); MS (ES) m/z 390, 392 [M-l]\
Exemplo 62
8-C3 -Bromofenil)-8 -(3 -tieniQ-2,3,4,8-tetraidroimidazo Γ1., 5 - alpirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 42 em 80 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(3-tienil)- 3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirímidin-6(2H)-tiona. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando amônia (7 N) em metanol de 0 a 8 % em diclorometano: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,68 (t, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,57-7,54 (m, 1 H), 7,39-7,35 (m, 3 H), 7,25-7,20 (m, 1 H), 7,03-7,01 (m, 1 H), 3,54-3,50 (m, 2 H), 3,39-3,36 (m, 2 H), 1,70-1,64 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 373, 375 [M-l]\
Exemplo 63
8-(3\5,-diclorobifenil-3-in-8-(3-tienin-2,3,4,8- tetraidroimidazo-ΓΙ ,5-a]pirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 71</formula>
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 43 em 38 % de rendimento partindo de 8-(3-bromofenil)-8-(3-tienil)- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina: 1H RMN (DMSOd6) δ 7,84-7,82 (m, 1 H), 7,68-7,64 (m, 1 H), 7,61-7,59 (m, 1 H), 7,58-7,53 (m, 3 H), 7,41-7,36 (m, 3 H), 7,08-7,06 (m, 1 H), 3,56-3,52 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), 1,73-1,64 (m, 2 H); MS (ES) m/z 439, 441 [M-l]".
Exemplo 64
8-[3-(2-Fluoropiridin-3-infenill-8-(3-tienilV23,4,8-tetraidro- imidazofl ,5-alpirimidin-6-amina acetato
O composto do título foi sintetizado como descrito para o exemplo 43 em 59 % de rendimento partindo de ácido 8-(3-bromofenil)-8-(3- tienil)-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina (2-fluoropiridi-3- il)borônico: 1H RMN (DMSOd6) δ 8,24-8,21 (m, 1 H), 8,02-7,97 (m, 1 H), 7,80-7,77 (m, 1 H), 7,63-7,60 (m, 1 H), 7,48-7,37 (m, 5 H), 7,09 (dd, J = 5,02, 1,25 Hz, 1 H), 3,55-3,52 (m, 4 H), 1,89 (s, 3 H), 1,73-1,65 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 390 [M-1]
Exemplo 65
8-(3-Bromofenin-3J-difluoro-8-piridin-4-il-3,4,7,8- tetraidroimidazo [ 1,5-a]-pirimidin-6(2H)-tiona
4-(3-Bromo-fenil)-4-piridin-4-il-tiazolidin-2,5-ditiona (1,76 g, 4,61 mmol) e dicloridreto de 2,2-difluoropropano-1,3-diamina (4,75 g, 6,84 mmol, descritos na Nanjappan, P. et ai. Tetrahedron, 1994, 50(29), 8617- 8632) foram dispersados em etanol (55 ml). Trietilamina (15,5 ml) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi aquecida a 70°C com um banho de óleo e agitada por 16 horas, deixada esfriar até a temperatura ambiente e o solvente foi evaporado. O resíduo foi re-dissolvido em acetato de etila e água e as fases separadas. A fase orgânica foi lavada com água. As camadas aquosas combinadas foram extraídas com acetato de etila, as frações orgânicas foram combinadas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas a vácuo. O resíduo foi redissolvido em acetato de etila, evaporado a vácuo em 25 g de sílica e depois purificado pela cromatografia em coluna com um eluente de acetato de etila em heptano (0 a 33 %). As frações puras foram concentradas a vácuo para dar 1,43 g (73 % de rendimento) do composto do título. MS (ES) m/z 423, 425 [M + 1]+
Exemplo 66
8-(3-Bromofenin-3,3-difluoro-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo [1,5 -al -pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 73</formula>
Hidroperóxido de terc-butila aquoso (70 %, 5 ml) foi adicionado a uma mistura de 8-(3-bromofenil)-3,3-difiuoro-8-piridin-4-il- 3,4,7,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona (1,41 g, 3,33 mmol), metanol (20 ml) e amônia aquosa (25 %, 10 ml). A reação foi agitada na temperatura ambiente por 21 horas depois evaporada a vácuo. O resíduo foi redissolvido em diclorometano, lavado com salmoura, secado em sulfato de magnésio, filtrado e evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificado pela cromatografia em coluna usando um gradiente com diclorometano /metanol/ amônio 6 M em metanol (2000:0:1 a 2000:400:1). As frações puras foram concentradas a vácuo para dar 0,41 g (30 % de rendimento) do composto do título. MS (ES) m/z 406,408 [M + 1]+
Exemplo 67
3,3-difluoro-8-[3-('5-metoxipiridin-3-infenil1-8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina acetato
Uma mistura de 8-(3-bromofenil)-3,3-difluoro-8-piridin-4- il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina (64 mg, 165 μηιοί), 5- ácido metoxipiridin-3-borônico (51 mg, 330 μηιοί), aduto de cloreto de [1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (15 mg, 16,5 μmol) e carbonate de césio (162 mg, 495 μmol) em 1,2- dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 3 ml) foram aquecidos em um microonda a 130°C por 15 minutos. Quando esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi diluída com água e extraída com diclorometano. O 15 extrato orgânico foi secado em sulfato de sódio, concentrado a vácuo e o produto foi purificado pela HPLC preparativa, para dar 28 mg (39 % de rendimento) do composto do título. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,49 (dd, J = 4,60, 1,46 Hz, 2 H), 8,34 (d, J = 1,69 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 2,68 Hz, 1 H), 7,83 (t, J = 1,53 Hz, 1 H), 7,65-7,57 (m, 1 H), 7,56-7,39 (m, 5 H), 4,01 (t, J= 12,37 Hz, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (t, J = 12,95 Hz, 2 H), 1,90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 435 [M + 1]+. 74
Exemplo 68
3,3J-Difluoro-843-(2-fluoropiridin-3-infenill-8-piridin-4-il- 2,3，4，8-tetraidro-imidazori,5-a1pirimidin-6-amina 0,75 acetato
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi sintetizado em 89 % de rendimento
como descrito no exemplo 67, partindo de ácido (2-fluoropiridin-3- il)borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,48 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 8,23 (d, J = 4,52 Hz5 1 H), 8,00 (t, J = 9,03 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1 H), 7,52-7,39 (m, 5 H), 3,99 (t, J = 12,30 Hz, 2 H), 3,83 (t, J = 12,67 Hz, 2 H), 1,90 (s, 2 H); MS (ES) m/z 423 [M + 1]+.
Exemplo 69
3,3-Difluoro-8-f2,-fluoro-5,-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazori,5-alpirimidin-6-amina 0,25 acetato
<formula>formula see original document page 75</formula>
O composto do título foi sintetizado em 72 % de rendimento como descrito no exemplo 67, partindo de ácido (2-fluoro-5- metoxifenil)borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,49 (br s, 2 H), 7,73 (s, 1 H), 7,55-7,47 (m, 3 Η), 7,43-7,38 (m, 2 Η), 7,21 (dd, J - 10,23, 9,00 Hz, 1 Η), 6,97-6,89 (m, 2 Η), 3,99 (t, J = 12,29 Hz, 2 Η), 3,82 (t, J - 13,33 Hz, 2 Η), 3,77 (s, 3 Η), 1,90 (br s, 1 H); MS (ES) m/z 452 [Μ + 1]+.
Exemplo 70
3,3-Difluoro-8-(,2,-fluoro-3,-metoxibifenil-3-ilV8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a1pirimidin-6-amina 0,75 acetato
<formula>formula see original document page 76</formula>
O composto do título foi sintetizado em 70 % de rendimento como descrito no exemplo 67, partindo de (2-fluoro-3-metoxifenil)borônico ácido. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,48 (d, J = 5,74 Hz, 2 H), 7,70 (s, 1 H), 7,59- 7,46 (m, 3 H), 7,42-7,37 (m, 2 H), 7,27-7,09 (m, 2 H), 7,00-6,86 (m, 1 H), 3,99 (t, J = 12,18 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,85-3,78 (m, 2 H), 1,89 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 452 [M + 1]+.
Exemplo 71
3,3-difluoro-8-r3-(5-fluoropiridin-3-infenin-8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazori ,5-alpirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 76</formula> O composto do título foi sintetizado em 69 % de rendimento como descrito no exemplo 67, partindo de ácido (5-fluoropiridin-3- il)borônico. 1H RMN (DMSO-(I6) δ 8,65 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 2,60 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 6,05 Hz, 2 H), 7,93-7,86 (m, 2 H), 7,68-7,55 (m, 2 H), 7,50 (dd, J = 4,63, 1,42 Hz, 2 H), 7,45 (t, J = 7,77 Hz, 1 H), 4,01 (t, J = 12,33 Hz, 2 H), 3,85 (t, J = 12,83 Hz, 2 H), 1,89 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 423 [M + 1]+.
Exemplo 72
3,3-Difluoro-8-r3,-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo-[1,5-alpirimidin-6-amina 1,25 acetato
<formula>formula see original document page 77</formula>
[1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (23 mg, 27,1 μmol) foi adicionado a uma suspensão agitada e fluxada com nitrogênio de ácido (3-metoxifenil)borônico (57 mg, 373 μηιοί), 8-(3-bromo-fenil)-3,3- difluoro-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-ilamina (110 mg, 271 μπιοί) e carbonate de césio (263 mg, 0,807 mmol) em 1,2- 15 dimetoxietano (6 ml), água (3 ml) e etanol (1 ml). O vaso de reação foi selado e aquecido a 65°C e agitado por 48 horas. A mistura de reação foi diluída com água (4 ml) e diclorometano (25 ml) e as fases foram separadas. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio, filtrada e evaporada a vácuo seguida pela purificação pela HPLC prep para dar 26,7 mg (23 % de rendimento). 1H RMN (DMSOd6) δ 8,48 (d, J = 4,29 Hz, 2 H), 7,78 (br s, 1 H), 7,59-7,43 (m, 5 H), 7,37 (t, J = 7,81 Hz, 1 H), 7,16-7,00 (m, 2H), 6,93 (d, 77
J = 8,27 Hz, 1 Η), 4,01 (t, J = 12,41 Hz, 2 Η), 3,89-3,77 (m, 5 Η), 1,90 (s, 4 H); MS (ESI) m/z 434 [Μ + 1]+.
Exemplo 73
3,3-difluoro-8-r3-(5-cloro-2-fluoropiridin-3-il)fenil1-8-piridin- 4-il-2,3<4,8-tetraidroimidazon,5-alpirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi sintetizado em 73 % de rendimento como descrito no exemplo 67, partindo de ácido 2-fluoropiridin-5-cloro-3- borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ8,49 (br. s., 2 H), 8,35-8,27 (m, 1 H), 8,17 (dd, J = 8,53, 2,51 Hz, 1 H), 7,81 (d, J - 1,51 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 7,78 Hz, 1 H), 7,54-7,43 (m, 4 H), 4,00 (t, J = 12,42 Hz, 2 H), 3,83 (t, J - 12,55 Hz, 2 H), 1,91 (br. s., 3 H). MS (ESI) m/z 457 [M + 1]+.
Exemplo 74
3,3-difluoro-8-piridin-4-il-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3.,4,8- tetraidroimidazofl ,5-a]pirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 78</formula>
O composto do título foi sintetizado em 87 % de rendimento como descrito no exemplo 67, partindo de ácido pirimidin-5-borônico. 1H RMN (DMSOd6) δ8,97 (s, 1 H), 8,78 (s, 2 H), 8,26 (d, J = 5,52 Hz, 2 H), 7,65 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 7,66 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,27 Hz, 1 H), 7,31-7,19 (m, 3 H), 3,78 (t, J = 12,56 Hz, 2 H), 3,71-3,56 (m, 2 H), 1,67 (s, 3 H). MS (ESI) m/z 406 [M + 1]+. Exemplo 75
3 -bromo-4-fluorofenil-aldimina de N-terc-butanossulfinila
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma mistura de 3-bromo-4-fluorofenil-benzaldeído (2,2 g, 11 mmol), N-terc-butanossulfinamida (2,4 g, 20 mmol) e tetraetóxido de titânio (9,1 g, 40 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi aquecida a 65°C por 12 horas. A evaporação do solvente em gel de sílica e purificação pela cromatografia usando um gradiente de eluente de acetato de etila em heptano (0 a 100 %) produziu 3,3 g (96 %) do composto do título. MS m/z (ES) 308 [M + 1]+.
Exemplo 76
1 -(3-Bromo-4-fluorofenil)-1 -piridin-4-ilmetanamina
<formula>formula see original document page 79</formula>
terc-Butillítio (1,5 M em pentano, 5 ml, 7,45 mmol) foi adicionado ao THF (25 ml) a -105°C sob atmosfera de argônio. 4- lodopiridina (0,84 g, 4,09 mmol) foi adicionado em 10 minutos. Uma solução de 3-bromo-4-fluorofenil-aldimina de N-terc-butanossulfinila (1,14 g, 3,72 mmol) em THF (20 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 1 hora a -100°C e depois extinta adicionando-se água (20 ml). A mistura foi particionada entre água e acetato de etila e a camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi re-dissolvido em metanol (25 ml), ácido clorídrico (1M em éter dietílico, 3,8 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi particionada entre hidrogeno carbonato saturado aquoso e diclorometano. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação pela elução de gradiente na cromatografia cintilante a partir de metanol (0,1 % de amônia 7 N) em diclorometano (0 a 10 %) produziu 0,321 g (31 % de rendimento) do composto do título. MS (ESI) m/z 282 [M + 1]+.
Exemplo 77
4-[(3-Bromo-4-fluorofenil)(isotiocianato)metil]piridina
<formula>formula see original document page 80</formula>
Tiocarbonato de 0,0-dipiridin-2-ila (0,285 g, 1,23 mmol) foi adicionado a uma solução de l-(3-bromo-4-fluorofenil)-l-piridin-4- ilmetanamina (0,230 g, 0,818 mmol) em diclorometano (18 ml). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 1 hora e depois diluída com diclorometano (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 0,252 g (95 % de rendimento) do composto do título. MS (ESI) m/z 324 [M + 1]+.
Exemplo 78
1,3-Tiazolidin-2,5-ditiona-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)piridina
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma mistura de 4-[(3-bromo-4-fluorofenil)(isotiocianato) metil]-piridina (0,252 g, 0,77 mmol) e dissulfeto de carbono (0,1 ml, 1,64 mmol) em tetraidrofurano seco (6,1 ml) foi adicionada às gotas a -78°C a uma solução agitada de terc-butóxido de potássio (0,138 g, 1,23 mmol) em tetraidrofurano seco (6 ml). A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente sob agitação durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em clorofórmio-acetato de etila (1:1, 30 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna usando metanol (0 a 10 %) em clorofórmio produziu 0,230 g (70 % de rendimento) do composto do título. MS (ES) m/z 400 [M + 1]+
Exemplo 79
3,3-Difluoro-3,4,47,8- tetraidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6(2H) tiona-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)pirina
<formula>formula see original document page 81</formula>
1,3-Tiazolidin-2,5-ditiona-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)piridina (0,230 g, 0,58 mmol), dicloridreto de 2,2-difluoropropano-l,3-diamina bruto (0,63 mmol, descritos em Nanjappan, P. et al. Tetrahedron, 1994, 50 (29), 8617-8632) e diisopropiletilamina (0,84 ml, 4,9 mmol) foram dissolvidos em etanol (10 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 70°C. Depois esfriada até a temperatura ambiente a mistura foi concentrada redissolvida em diclorometano (30 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação pela cromatografia em coluna usando acetato de etila (0 a 100 %) em heptano produziu 0,167 g (65 % de rendimento) do composto do título. MS (ES) m/z 442 [M + 1]+.
Exemplo 80
3,3-Difluoro-2,3A8-tetraidroimidazor 1,5-a1pirimidin-6- amino-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)piridina
<formula>formula see original document page 81</formula>
Hidroperóxido de terc-butila (solução aquosa a 70 %, 0,9 ml, 5,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 3,3-difluoro-3,4,7,8-tetraidro- imidazo[l,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)piridina (0,167 g, 0,38 mmol) e amônia (solução aquosa a 30 %, 1,7 ml) em metanol (10 ml). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi depois concentrada e o resíduo foi re-dissolvido em diclorometano (30 ml), lavado com salmoura, secado em sulfato de sódio e concentrado. A purificação pela cromatografia em coluna usando metanol (0,1 % de amônia 7 N) em diclorometano (0 a 10 %) produziu 0,086 g (54 %) do composto do título. MS (ES) m/z 425 [M + 1]+.
Exemplo 81
.3,3-difluoro-8-r4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenill-8- piridin-4-il-2.3,4,8-tetraidroimidazori,5-alpirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 82</formula>
Uma mistura de 3,3-difiuoro-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]- pirimidin-6-amino-4-(3-bromo-4-fluorobenzil)piridina (0,020 g, 0,047 mmol), ácido 2-fluoropiridin-3-borônico (0,009 g, 0,061 mmol), aduto de cloreto de [l,r-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) diclorometano (0,004 g, 0,005 mmol) e carbonate de césio (0,046 g, 0,141 mmol) em 1,2- dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 1,5 ml) foi aquecida em um microonda a .130°C por 15 minutos. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura foi concentrada, dissolvida em diclorometano (10 ml), lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação pela HPLC preparativa produziu 0,017 g (82 %) do composto do título. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,49 (dd, J = 4,52, 1,51 Hz, 2 H), 8,31 (d, J = 4,27 Hz, 1 H), .7,99 (s, 1 H), 7,72-7,61 (m, 2 H), 7,51-7,45 (m, 3 H), 7,32 (t, J = 9,41 Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 12,42 Hz, 2 H), 3,82 (t, J = 13,05 Hz, 2 H), 1,90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 441 [M + 1]+. Exemplo 82
3,3 -difluoro-8-(2',6-difluoro-3' -metoxibifenil-3 -il)-8-piridin- 4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazorK5-alpirimidin-6-amina acetato
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi sintetizado em 86 % de rendimento como descrito no exemplo 81, partindo de ácido 2-fluoro-3-metóxi- benzenoborônico. 1H RMN (DMSOd6) δ 8,50 (d, J = 6,02 Hz, 2 H), 7,69- 7,56 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 6,02 Hz, 2 H), 7,31-7,21 (m, 3 H), 6,95-6,80 (m, 1 H), 4,01 (t, J - 12,30 Hz, 2 H), 3,88 (s, 3 H), 3,83 (t, J = 13,05 Hz, 2 H), 1,90 (s, 3 H); MS (ES) m/z 470 [M + 1]+.
Exemplo 83
3,3-Difluoro-8-r4-fluoro-3-('5-metoxipiridin-3-il)fenil1-8- piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-alpirimidin-6-amina 0,5 acetato
<formula>formula see original document page 83</formula>
O composto do título foi sintetizado em 79 % de rendimento como descrito no exemplo 81 partindo de ácido 5-metoxipiridin-3-borônico. 15 1H RMN (DMSOd6) δ ppm 8,49 (d, J = 4,90 Hz, 2 H), 8,34 (d, J = 2,45 Hz, 1 H), 8,24 (s, 1 H), 7,76-7,68 (m, 1 H), 7,63-7,53 (m, 1 H), 7,48 (d, J = 5,21 Hz, 2Η), 7,43 (br. s., 1 Η), 7,30 (t, J = 9,50 Hz, 1 Η), 4,00 (t, J = 12,10 Hz, 2 Η), 3,72-3,91 (m, 5 Η), 1,88 (s, 2 H); MS (ES) m/z 453 [M + 1]+.
Exemplo 84
3-bromofenil-aldimina de N-terc-butanossulfinila
<formula>formula see original document page 84</formula>
Uma mistura de 3-bromo-benzaldeído (3,7 g, 20 mmol), N- terc-butanossulfinamida (2,4 g, 20 mmol) e tetraetóxido de titânio (9,1 g, 40 mmol) em tetraidrofurano (10 ml) foi aquecida a 650C por 12 horas. A evaporação do solvente em gel de sílica e purificação pela cromatografia usando um gradiente de eluente de acetato de etila em heptano (0 a 100 %) produziu 4,9 g (84 %) do composto do título. MS m/z (ES) 290 [M + 1]+.
Exemplo 85
1-(3-Bromofenil)-1-(3-fluoropiridin-4-il)metanamina
<formula>formula see original document page 84</formula>
Diisopropilamida de lítio (2 M em tetraidrofurano, 2,5 ml, 5,0 mmol) foi diluída com tetraidrofurano seco (10 ml) e esfriada a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. 3-Fluoropiridina (0,43 ml, 5,0 mmol) em tetraidrofurano seco (1 ml) foi adicionada às gotas e a solução foi agitada por 30 minutos a -78°C antes da adição de 3-bromofenil-aldimina de N-terc- butanossulfinila (0,91 g, 3,1 mmol) em tetraidrofurano seco (1 ml). Depois de 5 minutos a reação foi extinta pela adição de cloreto de amônio aquoso. O trabalho aquoso e extração com acetato de etila, seguida pela purificação pela cromatografia em sílica usando acetato de etila/heptano (1:1) como eluente, produziu a sulfonamida intermediária (0,9 g, 2,33 mmol). O tratamento com o ácido clorídrico (1 M em éter dietílico, 3 equivalentes) em metanol/éter dietílico (5 ml) por 10 minutos, concentração a vácuo, extração entre acetato de etila e carbonato de potássio aquoso, secagem em carbonato de potássio e a evaporação a vácuo produziu 0,60 g (43 %) do composto do título. MS m/z (APCI) 282 [M + 1]+.
Exemplo 86
4-[(3 -BromofeniDfisotiocianato )metill -3 -fluoropiridina
<formula>formula see original document page 85</formula>
Tiocarbonildiimidazol (0,37 g, 2,1 mmol) foi adicionado em porções a uma solução agitada de l-(3-bromofenil)-1-(3-fluoropiridin-4- il)metanamina (0,60 g, 2,1 mmol) em diclorometano a 25°C. Depois de agitar por 2 horas a solução foi lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e evaporada, produzindo 0,70 g do composto do título em rendimento quantitativo. MS m/z (APCI) 324 [M + 1]+.
Exemplo 87
4-(3-Bromofenil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-1,3-tiazolidin-2,5-ditiona
Uma mistura de 4-[(3-bromofenil)(isotiocianato)metil]-3- fluoropiridina (0,70 g, 2,1 mmol) e dissulfeto de carbono (0,27 ml, 4,4 mmol) em tetraidrofurano seco (5 ml) foi adicionada às gotas a uma solução agitada de terc-butóxido de potássio (0,33 g, 2,9 mmol) em tetraidrofurano seco (25 ml) a -78°C. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente em 30 minutos. A concentração a vácuo, extração entre acetato de etila e salmoura, secagem em sulfato de sódio e a evaporação a vácuo produziu 0,80 g (95 %) do composto do título. MS m/z (APCI) 400 [M + 1]+. Exemplo 88
8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-ilV3,4,7,8- tetraidro-imidazof 1,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona
<formula>formula see original document page 86</formula>
4-(3-Bromofenil)-4-(3-fluoropiridin-4-il)-l,3-tiazolidin-2,5- ditiona (0,80 g, 2,0 mmol), cloridreto de 2,2'-difluoro-l,3-diaminapropano (0,38 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmol) foram misturados em etanol (10 ml) e aquecidos a 70°C por 12 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado primeiro com carbonato de sódio aquoso, depois com salmoura, secado em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado. A purificação pela cromatografia em sílica usando acetato de etila em heptano (0 a 100 %) produziu 0,50 g (56 %) do composto do título. MS m/z (APCI) 443 [M + 1]+.
Exemplo 89
8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-('3-fluoropiridin-4-ilV2,3,4,8- tetraidro-imidazo[l,5-a1pirimidin-6-amina
<formula>formula see original document page 86</formula>
8-(3-Bromofenil)-3,3-difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-3,4,7,8- tetraidro-imidazo[1,5-a]pirimidin-6(2H)-tiona (0,50 g, 1,1 mmol) foi dissolvido em metanol (10 ml) e hidróxido de amônio (30 % em solução aquosa, 5 ml) e hidroperóxido de terc-butila (70 % em solução aquosa, 3,1 ml, 23 mmol) foram adicionados. A reação foi aquecida a 40°C por 12 horas. A concentração a vácuo, extração entre acetato de etila e água, secagem em sulfato de sódio e a evaporação do solvente a vácuo produziu 0,45 g (93 %) do composto do título. MS m/z (APCI) 426 [M + 1]+. Exemplo 90
3,3-Difluoro-8-(,3-fluoropiridin-4-il)-8-r3-('2-fluoropiridin-3- il)fenil1-2,3,4,8-tetraidroimidazori,5-a1pirimidin-6-amina
tetraidroimidazo[l,5-a]pmmidin-6-amina (0,10 g, 0,24 mmol) foi dissolvida em l,2-dimetoxietano:água:etanol (6:3:1, 3 ml) e ácido 2-fluoro-3-piridilborônico (0,067 g, 0,48 mmol) e carbonate de césio (0,23 g, 0,71 mmol) foram adicionados.
Nitrogênio foi borbulhado na solução por 5 minutos. Cloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (0,020 g, 0,02 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 13 0°C sob atmosfera de nitrogênio por 1 hora em um forno de microonda. A concentração a vácuo, o trabalho aquoso com acetato de etila e água e a evaporação do solvente a vácuo seguido pela purificação pela HPLC preparativa, produziu 0,009 g (9 %) do composto do título. 1H RMN (CD3OD) δ 8,43 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8,18 (m, 1 H), 8,04 (m, 1 H), 7,79 (m, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 7,53 (m, 1H), 7,41 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 4,13-3,95 (m, 2 H), 3,91-3,69 (m, 2 H). MS m/z (APCI) 441 [M + 1]+.
8-(3-Bromofeml)-3,3-difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-2,3,4,8-
Exemplo 91
3,3-Difluoro-8-('3-fluoropiridin-4-il)-8-(3-pirimidin-5-ilfenin- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a1pirimidin-6-amina O composto do título foi sintetizado em 6 % de rendimento como descrito no exemplo 90 partindo de ácido pirimidin-5-borônico exceto de que o tempo de reação foi de 30 minutos. 1H RMN (CD3OD) δ 9,16 (s, 1 H), 9,07 (s, 2 H), 8,42 (m, 2 H), 7,89 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 5 7,61 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 4,16-3,97 (m, 2 H), 3,95-3,74 (m, 2 H); MS m/z (APCI) 424 [M + 1]+.
Exemplo 92
2-Metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura de 2-cloro-6-metoxipirazina (0,50 g, 3,46 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,966 g, 3,80 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)- dipaládio(O) (0,095 g, 0,10 mmol), tricicloexil fosfino (0,116 g, 0,42 mmol) e acetato de potássio (0,509 g, 5,19 mmol) em 1,2-dimetoxietano (10 ml) foi conduzida por 3 horas a 150°C em um forno de microonda sob atmosfera de argônio. A mistura de reação foi particionada entre água e éter dietílico e as fases orgânicas foram reunidas, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para dar 1,15 g (rendimento quantitativo) do composto do título bruto que foi usado na etapa de reação seguinte sem outra purificação. MS (CI) m/z 237.
Exemplo 93
3,3-difluoro-8-r3-(6-metoxipirazin-2-il)fenil1-8-piridin-4-il- 2,3,4,8-tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato O composto do título foi sintetizado em 78 % de rendimento como descrito no exemplo 67 partindo de 2-metóxi-6-(4,4,5,5-tetrametil- .1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazina. 1HRMN (DMSOd6) δ 8,68 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,02 Hz, 2 H), 8,27 (d, J = 14,05 Hz, 2 H), 7,97 (d, J = 7,53 Hz, 1 H), .7,59-7,49 (m, 3 H), 7,44 (t, J = 7,65 Hz, 1 H), 4,10-3,93 (m, 5 H), 3,84 (t, J = .12,67 Hz, 2 H), 1,89 (s, 2 H); MS (ES) m/z 436 [M + H]+.
Ensaios
Os compostos foram testados em pelo menos um dos seguintes ensaios:
Enzima de β-Secretase
A enzima usada nos ensaios de Clivagem IGEN, Fluorescente, TR-FRET e BiaCore é descrita como segue:
A parte solúvel da β-Secretase humana (AA I-AA 460) foi clonada no vetor de expressão de mamífero ASP2-FclO-l-IRES-GFP-neoK. O gene foi fundido ao domínio Fc da IgGl (rótulo de afinidade) e estavelmente clonado em células HEK 293. sBACE-Fc purificado é armazenado em tampão Tris, pH 9,2 e tem uma pureza de 95 %.
Ensaio de Clivagem IGEN
A enzima foi diluída a 43 μg/ml em 40 mM de MES pH 5,0. O substrato de IGEN foi diluído a 12 μΜ em 40 mM de MES pH 5,0. Os compostos foram diluídos até a concentração desejada em sulfóxido de dimetila (a concentração final do sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5 %). O ensaio foi realizado em uma placa de PCR de 96 reservatórios da Greiner (#650201). O composto em sulfóxido de dimetila (3 μι) e a enzima (27 μΙ_) foram adicionados à placa e pré incubados por 10 minutos. A reação foi iniciada com substrato (30 μΐ,). A diluição final de enzima foi de 20 μg/ml e a concentração final de substrato foi de 6 μΜ. Depois de 20 minutos de reação na temperatura ambiente (RT), a reação foi interrompida pela remoção de 10 μΐ da mistura de reação e diluindo-a a 1:25 e 0,2 M de Trizma-HCl, pH 8,0. O produto foi quantificado adicionando-se 50 μΐ de uma diluição 1:5000 do anticorpo neoepítopo a 50 μΐ da diluição 1:25 da mistura de reação (todos os anticorpos e as pérolas revestidas de estreptavidina foram diluídas em PBS contendo 0,5 % de BSA e 0,5 % de Tween20). Depois, 100 μΐ de pérolas revestidas com estreptavidina a 0,2 mg/ml (Dynabeads M-280) e uma diluição 1:5000 de anticorpo anti-coelho de cabra rutenilado (Ru-GaR) foi adicionada.
A mistura foi medida quanto a eletro-quimioluminescência em um Analisador BioVeris M8 depois de 2 horas de incubação com agitação na temperatura ambiente. O controle de sulfóxido de dimetila definiu o nível de atividade a 100 % e a atividade a 0 % foi definida pela exclusão da enzima (usando 40 mM de MES tamponado no pH 5,0 no local).
Ensaio Fluorescente
A enzima foi diluída a 52 μg/ml em 40 mM de MES pH 5,0. O substrato (Dabcil-Edans) foi diluído a 30 μΜ em 40 mM de MES pH 5,0. Os compostos foram diluídos até a concentração desejada em sulfóxido de dimetila (a concentração final do sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5 %). O ensaio é feito em uma placa Corning de 384 reservatórios de fundo redondo, volume baixo, de superfície não aglutinante (Corning #3676). A enzima (9 μΐ) junta com 1 μΐ de composto em sulfóxido de dimetila foram adicionados à placa e pré incubados por 10 minutos. O substrato (10 μΐ) foi adicionado e a reação processou-se no escuro na temperatura ambiente por 25 minutos. A diluição final da enzima foi de 23 μg/ml e a concentração final de substrato foi 15 μΜ (Km de 25 μΜ). A fluorescência do produto foi medida em uma leitora de placa Victor II com um comprimento de onda de excitação de 360 nm e um comprimento de onda de emissão de 485 nm usando um protocolo para peptídeo Edans rotulado. O controle de sulfóxido de dimetila definiu 100 % do nível de atividade e 0 % da atividade foi definido pela exclusão da enzima (usando 40 mM de MES tamponado no pH 5 no local). Ensaio de TR-FRET
A enzima foi diluída a 6 μ§/ιτι1 e o substrato (Európio)CEVNLDAEFK(Qsy7) a 200 nM em tampão de reação (NaAcetato, chaps, triton x-100, EDTA pH 4,5). Os compostos foram diluídos até a concentração desejada em sulfóxido de dimetila (a concentração final do sulfóxido de dimetila no ensaio é de 5 %). O ensaio foi feito em uma placa Costar de 384 reservatórios de fundo redondo, volume baixo, de superfície não aglutinante (Corning #3676). Enzima (9 μΐ) e 1 μΐ de composto em sulfóxido de dimetila foram adicionados à placa, misturados e pré incubados por 10 minutos. O substrato (10 μΐ) foi adicionado e a reação processou-se no escuro por 15 min na temperatura ambiente. A reação foi interrompida com a adição de 7 μΐ de NaAcetato, pH 9. A fluorescência do produto foi medida em uma leitora de placa Victor II com um comprimento de onda de excitação de 340 nm e um comprimento de onda de emissão de 615 nm. A concentração final da enzima foi de 2,7 μg/ml e a concentração final do substrato foi de 100 nM (Km de 290 nM). O controle de sulfóxido de dimetila definiu o nível de atividade a 100 % e 0 % da atividade foi definido pela exclusão da enzima (usando tampão de reação no local).
Preparação de Chip BACE Biacore Sensor
BACE foi ensaiado em um instrumento Biacore3000 pela ligação de um isóstero de estado de transição peptídico (TSI) ou uma versão mexida do TSI peptídico à superfície de um chip Biacore CM5 sensor. A superfície de um chip CM5 sensor tem 4 canais distintos que podem ser usados para ligar os peptídeos. O peptídeo mexido KFES-estatino- ETIAEVENV foi ligado ao canal 1 e o inibidor de TSI KTEEISEVN- estatino-VAEF foi ligado ao canal 2 do mesmo chip. Os dois peptídeos foram dissolvidos a 0,2 mg/ml em acetato de sódio a 20 mM no pH 4,5 e depois as soluções foram centrifugadas a 14K rpm para remover quaisquer particulados. Os grupos carboxila na camada de dextrano foram ativados injetando-se uma mistura um a um de N-etil-N' (3-dimetilaminapropil)-carbodiimida 0,5 M e N-hidroxissuccinimida 0,5 M a 5 μΐ/min por 7 minutos. Depois a solução de estoque do peptídeo de controle foi injetada no canal 1 por 7 min a 5 μl/minuto, e depois os grupos carboxila ativados remanescentes foram bloqueados injetando-se etanolamina 1 M por 7 min a 5 μΙ7ιηίηηίο.
Protocolo do Ensaio de BACE Biacore
O ensaio de BACE Biacore foi feito diluindo-se BACE a 0,5 μΜ em tampão de acetato de sódio no pH 4,5 (tampão de condução menos sulfóxido de dimetila). O BACE diluído foi misturado com sulfóxido de dimetila ou composto diluído em sulfóxido de dimetila a uma concentração final de sulfóxido de dimetila a 5 %. A mistura de BACE/inibidor foi incubada por 30 minutos na temperatura ambiente antes de ser injetada nos canais 1 e 2 do chip CM5 Biacore a uma razão de 20 μΐ/minutos. Como BACE ligado ao chip o sinal foi medido em unidades de resposta (RU). A ligação de BACE ao inibidor de TSI no canal 2 deu um certo sinal. A presença de um inibidor de BACE reduziu o sinal ligando-se ao BACE e inibindo a interação com o TSI peptídico no chip. Qualquer ligação ao canal 1 foi não específica e foi subtraída das respostas do canal 2. O controle de sulfóxido de dimetila foi definido como 100 % e o efeito do composto foi relatado como inibição percentual do controle de sulfóxido de dimetila.
Ensaios de Célula Integral de Beta-Secretase
Geração de HEK293-APP695
O plasmídeo pcDNA3.1 que codifica o cDNA de tamanho natural humano APP695 foi estavelmente transfectado em células HEK-293 usando o reagente de transfecção de Lipofectamina de acordo com o protocolo do fabricante (Invitrogen). As colônias foram selecionadas com 0,1 a 0,5 mg/ml de zeocina. A clonagem de diluição limitada foi realizada para gerar linhagens de célula homogênea. Os clones foram caracterizados pelos níveis de expressão de APP e Αβ secretado nos meios condicionados usando um ensaio de ELISA desenvolvido in-house.
Cultura de célula para HEK293-APP695
As células HEK293 que estavelmente expressam APP do tipo selvagem humano (HEK293-APP695) foram cultivadas a 37°C, 5 % de CO2 em DMEM contendo 4500 g/l de glicose, GlutaMAX e piruvato de sódio suplementado com 10 % de FBS, 1 % de aminoácidos não essenciais e 0,1 mg/ml do antibiótico de seleção zeocina.
Ensaio de liberação de Αβ40
As células HEK293-APP695 foram colhidas de 80 a 90 % de confluência e semeado a uma concentração de 0,2 χ IO6 células/ml, 100 ml de suspensão de célula/reservatório, em uma placa preta de fundo claro de 96 reservatórios revestida com poli-D-lisina. Depois da incubação durante a noite a 37°C, 5 % de CO2, o meio de célula foi substituído com meio de cultura de célula com penicilina e estreptomicina (100 U/ml, 100 μg/ml, respectivamente) contendo compostos de teste em uma concentração final do sulfóxido de dimetila de 1 %. As células foram expostas aos compostos de teste por 24 h a 37°C, 5 % de CO2. Para quantificar a quantidade de Αβ liberado, 100 μΐ de meio de célula foram transferidos a uma placa de 96 reservatórios de fundo redondo de polipropileno (placa de ensaio). A placa de célula foi guardada para o ensaio de ATP, como descrito abaixo. À placa de ensaio, 50 μΐ de solução de detecção primária contendo 0,5 μg/ml do anticorpo anti-Ap40 de coelho e 0,5 μg/ml do anticorpo 6E10 de camundongo monoclonal biotinilado em DPBS com 0,5 % de BSA e 0,5 % de Tween-20 foi adicionado por reservatório e incubados durante a noite a 4°C. Depois, 50 μΐ de solução de detecção secundária contendo 0,5 μg/ml de um anticorpo anti-coelho de cabra rutenilado e 0,2 mg/ml de pérolas revestidas com estreptavidina (Dynabeads M-280) foi adicionado por reservatório. A placa foi vigorosamente agitada na temperatura ambiente por 1 a 2 horas. A placa foi depois medida quanto a eletro-quimioluminescência em um Analisador BioVeris Μ8.
Cultura de célula para SH-SY5Y
Células SH-SY5Y foram cultivadas a 37°C com 5 % de CO2 em DMEM/F-12 1:1 contendo GlutaMAX suplementado com 1 mM de HEPES, 10 % de FBS e 1 % de aminoácidos não essenciais.
Ensaio de liberação de sAPPp
Células SH-SY5Y foram colhidas de 80 a 90 % de confluência e semeadas a uma concentração de 1,5 χ IO6 células/ml, 100 ml de suspensão de célula/reservatório, em placa de cultura de tecido de 96 reservatórios preta de fundo plano claro. Depois de 7 horas de incubação a 37°C, 5 % de CO2, o meio de célula foi substituído com 90 μΐ de meio de cultura de célula com penicilina e estreptomicina (100 U/ml, 100 μg/ml, respectivamente) contendo compostos de teste em uma concentração final do sulfóxido de dimetila de 1 %. As células foram expostas aos compostos de teste por 18 h a 37°C, 5 % de CO2. Para medir sAPPp liberado no meio de célula, as microplacas de sAPPp da Meso Scale Discovery (MSD) foram usadas e o ensaio foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante. Em resumo, 25 μΐ de meio de célula foram transferidos para uma microplaca de sAPPp da MSD previamente bloqueada. A placa de célula foi guardada para o ensaio de ATP, como descrito abaixo. O sAPPp foi capturado durante agitação na temperatura ambiente por 1 hora, pelos anticorpos manchados nos reservatórios da microplaca. Depois de lavagens múltiplas, anticorpo de detecção rotulado com SULFO-TAG foi adicionado (25 μΐ/reservatório, concentração final de 1 nM) à placa de ensaio e a placa foi incubada com agitação na temperatura ambiente por 1 hora. A seguir de lavagens múltiplas, 150 μΐ/reservatório de Tampão de Leitura T foi adicionado à placa. Depois de 10 minutos na temperatura ambiente a placa foi lida no Formador de Imagem SECTOR® quanto a eletro-quimioluminescência. Ensaio de ATP
Como indicado acima, depois transferir o meio para análise de Αβ40 ou sAPPp da placa de célula, a placa foi usada para analisar a citotoxicidade usando o kit de proliferação/citotoxicidade de célula ViaLight® Plus da Cambrex BioScience que mede ATP celular total. O ensaio foi realizado de acordo com o protocolo do fabricante. Em resumo, 50 μΐ de reagente de Iise de célula foram adicionados por reservatório. As placas foram incubadas na temperatura ambiente por 10 minutos. Dois min depois da adição de 100 μΐ de reagente de ATP ViaLight® Plus reconstituído, a luminescência foi medida em um contador de rótulo múltiplo Wallac Victor2 .1420.
Ensaio de hERG
Cultura de célula
As células Kl do ovário de hamster chinês (CHO) que expressam hERG descritas por (Persson, Carlsson, Duker, & Jacobson, 2005) foram cultivadas até a semi-confluência a 37° C em um ambiente umidificado (5 % de CO2) em meio F-12 Ham contendo L-glutamina, 10 % de soro bovino fetal (FCS) e 0,6 mg/ml de higromicina (todos da Sigma-Aldrich). Antes do uso, a monocamada foi lavada usando uma alíquota pré aquecida (37°C) de Verseno 1:5.000 (Invitrogen). Depois da aspiração desta solução o frasco foi incubado a 37°C em um incubador com mais 2 ml de Verseno 1:5.000 por um período de 6 minutos. As células foram depois descoladas do fundo do frasco batendo-se suavemente e 10 ml de Solução Salina Tamponada com Fosfato de Dulbecco contendo cálcio (0,9 mM) e magnésio (0,5 mM) (PBS; Invitrogen) foram depois adicionados ao frasco e aspirados em um tubo de centrífuga de .15 ml antes da centrifugação (50 g, por 4 mins). O sobrenadante resultante foi descartado e a pelota suavemente recolocada em suspensão em 3 ml de PBS. Uma alíquota de 0,5 ml de suspensão de célula foi removida e o número de células viáveis (com base na exclusão com azul de tripano) foi determinado em uma leitora automatizada (Cedex; Innovatis) de modo que o volume de re- suspensão de célula pôde ser ajustado com PBS para dar a concentração de célula final desejada. E a concentração de célula neste ponto no ensaio que é quotada quando da alusão a este parâmetro. As células CHO-Kv 1,5, que foram usadas para ajustar a compensação de voltagem no IonWorks® HT, foram mantidas e preparadas para o uso do mesmo modo.
Eletrofisiologia
Os princípios e operação deste dispositivo foram descritos por (Schroeder, Neagle, Trezise, & Worley, 2003). Em resumo, a tecnologia está fundamentada em uma placa de 384 reservatórios (PatchPlate®) em que um registro é empreendido em cada reservatório usando-se sucção para posicionar e manter uma célula em um furo pequeno separando duas câmaras de fluido isoladas. Uma vez que a selagem ocorreu, a solução no lado de baixo do PatchPlate® é mudada para uma contendo anfotericina B. Isto permeabiliza o contato da membrana celular que cobre o furo em cada reservatório e, de fato, permite que um registro de patch clamp de célula integral seja feito.
Um teste β IonWorks® HT da Essen Instrument foi usado. Não existe nenhuma capacidade para aquecer soluções neste dispositivo por este motivo o mesmo foi operado na temperatura ambiente (-21 °C), como segue. O reservatório na posição "Tampão" foi carregado com 4 ml de PBS e aquele na posição "Células" com a suspensão de célula CHO-hERG descrita acima. Uma placa de 96 reservatórios (fundo V, Greiner Bio-one) contendo os compostos a serem testados (em 3 vezes acima da sua concentração de teste final) foi colocada na posição "Placa 1" e um PatchPlate® foi preso na estação PatchPlate®. Cada placa de composto foi depositada em 12 colunas para possibilitar dez curvas de concentração-efeito de 8 pontos fosse construída; as duas colunas remanescentes na placa foram ocupadas com veículo (concentração final de 0,33 % de DMSO), para definir a linha de base do ensaio e uma concentração de bloqueador supra-máxima de cisapride (concentração final de 10 μΜ) para definir o nível de inibição a 100 %. A ponta de fluídicos (F-Head) da IonWorks® HT depois adicionou 3,5 μΐ de PBS a cada reservatório do PatchPlate® e a sua face inferior foi perfundida com solução "interna" que teve a seguinte composição (em mM): K- Gliconato 100, KCl 40, MgCl2 3,2, EGTA 3 e HEPES 5 (todos da Sigma- Aldrich; pH 7,25 a 7,30 usando 10 M de KOH). Depois iniciar e desborbulhar, a ponta de eletrônicos (ponta E) então moveu-se em torno do PatchPlate® realizando um teste de furo (isto é, aplicando um pulso de voltagem para determinar se o fiiro em cada reservatório foi aberto). A ponta F depois dispensou 3,5 μΐ da suspensão de célula descrita acima em cada reservatório do PatchPlate® e às células foram dados 200 segundos para atingir e selar o furo em cada reservatório. A seguir disso, a ponta E moveu-se em torno do PatchPlate® para determinar a resistência do selo obtida em cada reservatório. Em seguida, a solução na face inferior do PatchPlate® foi trocada para solução de "acesso" que teve a seguinte composição (em mM): KCl 140, EGTA 1, MgCl2 1 e HEPES 20 (pH 7,25 a 7,30 usando 10 M de KOH) mais 100 μg/ml de anfotericina B (Sigma-Aldrich). Depois deixando 9 minutos para a perfuração do remendo ocorrer, a ponta E moveu-se em torno do PatchPlate® 48 reservatórios em um tempo para obter as medições de corrente hERG do pré-composto. A ponta F depois adicionou 3,5 Dl de solução de cada reservatório da placa de composto aos 4 reservatórios no PatchPlate® (a concentração de DMSO final foi de 0,33 % em cada reservatório). Isto foi obtido movendo-se do reservatório mais diluído para o mais concentrado da placa de composto para minimizar o impacto de qualquer arraste de composto. Depois aproximadamente 3,5 minutos de incubação, a ponta E depois moveu-se em torno de todos os 384 reservatórios do PatchPlate® para obter as medições de corrente de hERG em pós-composto. Deste modo, as curvas de concentração-efeito não acumulativas puderam ser produzidas onde, o fornecimento dos critérios de aceitação foi obtido em uma porcentagem suficiente de reservatórios (ver abaixo), o efeito de cada concentração de composto de teste foi fundamentado em registro entre 1 e 4 células.
A corrente de hERG no pré- e pós-composto foi evocada por um único pulso de voltagem consistindo de um contenção em período de 20 s a -70 mV, uma etapa de 160 ms a -60 mV (para obter uma estimativa de vazamento), uma etapa de 100 ms de volta a -70 mV, uma etapa de 1 s a + 40 mV, uma etapa de 2 s a -30 mV e finalmente uma etapa de 500 ms a - 70mV. Entre os pulsos de voltagem do pré- e pós-composto não houve nenhum clamp do potencial de membrana. As correntes foram subtraído do vazamento com base na estimativa de corrente evocada durante a etapa de +10 mV no início do protocolo de pulso de voltagem. Quaisquer compensações de voltagem no IonWorks® HT foram ajustados em um de dois modos. Quando da determinação da potência do composto, uma elevação da voltagem de despolarização foi aplicada às células CHO-Kvl.5 e a voltagem anotada em que houve um ponto de inflexão no traço de corrente (isto é, no ponto em que a ativação de canal foi observada com um protocolo de elevação). A voltagem na qual isto ocorreu foi anteriormente determinada usando o mesmo comando de voltagem na eletrofisiologia convencional e descoberto ser -15 mV (dados não mostrados); assim um potencial de compensação pôde ser introduzido no software IonWorks® HT usando este valor como um ponto de referência. Quando da determinação das propriedades eletrofisiológicas básicas de hERG, qualquer compensação foi ajustada determinando-se o potencial reverso da corrente de cauda de hERG no IonWorks® HT, comparando-o com aquele encontrado na eletrofisiologia convencional (-82 mV) e depois fazendo o ajuste da compensação necessária no software IonWorks® HT. O sinal de corrente foi amostrado a 2,5 kHz.
A magnitude de corrente hERG pré- e pós-varredura foi medida automaticamente dos traços subtraídos do vazamento pelo software IonWorks® HT tomando-se uma média de 40 ms da corrente durante o período de contenção inicial a -70 mV (corrente de linha de base) e subtraindo isto do pico da resposta de corrente de cauda. Os critérios de aceitação para as correntes evocadas em cada reservatório foram: resistência de selo na pré- varredura >60 ΜΩ, amplitude de corrente de cauda de hERG na pré-varredura >150 pA; resistência de selo na prós-varredura >60 ΜΩ. O grau de inibição da corrente de hERG foi avaliado dividindo-se a corrente hERG na pós- varredura pela respectiva corrente de hERG na pré-varredura para cada reservatório.
Resultados
Os valores IC50 típicos para os compostos da presente invenção estão na faixa de cerca de 1 a cerca de 10.000 nM. Os dados biológicos nos compostos finais exemplificados são dados abaixo na Tabela 1.
Tabelai.
Exemplo Ns IC50 no ensaio de TR-FRET (nM) .13 353 .14 72 .15 117 .16 53 .17 150 .18 89 .19 74 .20 396 .21 107 .22 418 .23 99 .24 390 .25 5084 .26 25 .27 66 .28 5074 .29 87 .30 328 .31 79 .32 515 .33 265 <table>table see original document page 100</column></row><table>

Claims (17)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é da fórmula I: <formula>formula see original document page 101</formula> em que A é independentemente selecionado de um anel heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com um ou mais R1; B é independentemente selecionado de um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R2; C é independentemente selecionado de fenila ou um anel heteroaromático de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3; R1 é independentemente selecionado de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquila Cw, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0.6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila C3.6, NR R, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SOR6, SO2R6, OSO2R6 e SO3R6 em que os ditos alquila Cn6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3-6, alquila C0.6 cicloalquenila C3-6, alquila C0-6 cicloalquinila C3-6 e alquila C0.6 heterociclila C3-6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; ou dois substituintes R1 podem juntos com o átomo aos quais estão ligados formam um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais D; 2 R2, R3 e R4 são independentemente selecionados de halogênio, ciano, nitro, OR6, alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0.6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3.6, alquila C0.6 heterociclila C3-6, NR6R75 CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6(SO2)R7, SO2R6 e SOR6, em que os ditos alquila Ci_6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3. .6 e alquila C0.6 heterociclila C3.6 são opcionalmente substituídos com um ou mais D; ou dois substituintes R2, R3 ou R4 podem juntos com os átomos aos quais estão ligados formam um anel cíclico ou heterocíclico opcionalmente substituído com um ou mais D; R5 é independentemente selecionado de hidrogênio, ciano, OR6, alquila CU6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0.6 arila, alquila C0.6 heteroarila, alquila C0.6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0.6 cicloalquinila C3.6, alquila C0-6 heterociclila C3.6, CONR R , CO2R6, COR6, SO2R6 e SO3R6 em que os ditos alquila C^6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila Qm5 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3.6, alquila C0-6 cicloalquinila C3. .6 e alquila C0-6 heterociclila C3.6 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais D; * D é independentemente selecionado de halogênio, nitro, CN, OR6, alquila CU6, alquenila C2.6, alquinila C2.6, alquila C0.6 arila, alquila C0.6 heteroarila, alquila C0.6 cicloalquila C3.6, alquila C0.6 cicloalquenila C3.6, alquila C0.6 cicloalquinila C3.6, alquila C0.6 heterociclila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, NR6R7, CONR6R7, NR6(CO)R7, O(CO)R6, CO2R6, COR6, (SO2)NR6R7, NR6SO2R7, SO2R6, SOR6, OSO2R6 e SO3R6, em que os ditos alquila CU6, alquenila C2-e, alquinila C2-e, alquila C0-6 arila, alquila C0-6 heteroarila, alquila C 0-6 cicloalquila C3.6, alquila Co-6 cicloalquenila C3.6, alquila Co-6 cicloalquinila C3.6 ou alquila Co-6 heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de halo, nitro, ciano, OR6, alquila Ci_6, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, fluoro-metóxi, difluorometóxi e trifluorometóxi; R0 e R' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila Ci_6, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, alquenila C2-6, alquinila C2-6, alquila C0-6 arila, alquila C0.6 heteroarila, alquila C0-6 cicloalquila C3.6, alquila C0-6 cicloalquenila C3_6, alquila C0-6 cicloalquinila C3. .6, alquila C0-6 heterociclila; ou · R6 e R7 podem juntos formar um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de Ν, O ou S; m = 0, 1, 2 ou 3; η = 0,1, 2 ou 3; p = 0, 1, 2 ou 3; q = 0, 1, 2 ou 3; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um anel heterocíclico de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B é um anel heteroaromático de 6 membros.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que B é um anel heteroaromático de 5 membros.
5.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R5 é hidrogênio.
6.Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que m é 2.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 é halogênio.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado pelo fato de que C é pirimidila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado pelo fato de que C é fenila ou piridila, e qualquer um é substituído com um ou mais R3 .
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1; B é um anel heteroaromático de 6 membros; C é fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros substituído com um ou mais R ; R1 é halogênio; R3 é selecionado de halogênio e OR6; R5 é hidrogênio; R6 é alquila C].6; m =2; n = 0; ρ = 1 ou 2; q = 0.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é um anel heterocíclico de 6 membros substituído com um ou mais R1; B é um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com umR2; C é fenila, ou um anel heteroaromático de 6 membros opcionalmente substituído com um ou mais R3; R1 é halogênio; R é halogênio; R3 é selecionado de halogênio e OR6; R4 é halogênio; R5 é hidrogênio; R6 é alquila C1-6; m = 2; η = 0 ou 1; ρ — 0, 1 ou 2; q = 0 ou 1.
12. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Cloridreto de 3'-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro- imidazo[1,5-a]-pirimidin-8-il)-bifenil-3-carbonitrila; -8-(3'-Metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato; -8-[3-(5-Metoxipiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; -8-(3'-Clorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato; -8-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,5 acetato; -8-(2'-Fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; -8-(2'-Fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; -3 '-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l ,5- a]pirimidin-8-il)-6-fluorobifenil-3-carbonitrila 0,25 acetato; .3'-(6-amino-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5- a]pirimidin-8-il)-4-fluorobifenil-3-carbonitríla 0,25 acetato; .8-(3'-Cloro-2'-fluorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-Piridin-4-il-8-[3'-(trifluorometil)bifenil-3-il]-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-[3'-(Metilsulfonil)bifenil-3-il]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-(3',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-(3'-Cloro-5'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-(2',3'-Diclorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-[3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-(3'-Etoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,5 acetato; .8-(5'-Cloro-2'-fluorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-(4'-Fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-Piridin-4-il-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-(2',5'-Diclorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]-pirimidin-6-amina 0,25 acetato; .8-(3'-Cloro-4'-fluorobifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; -8-(3\5'-Diclorobifenil-3-il)-8-(3-furil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato; -8-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(3-furil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[ 1,5-a]-pirimidin-6-amina acetato; -8-(35'-Diclorobifenil-3-il)-8-(2-furil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato; -8-(2-Furil)-8-(3'-metoxibifenil-3-il)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -8-(3',5' -Diclorobifenil-3 -il)-8-(2-metil-1,3 -tiazol-4-il)-2,3,4,8- tetraidro-imidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -8-(3\5,-Diclorobifenil-3-il)-8-(3-tienil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]-pirimidin-6-amina acetato; -8-[3-(2-Fluoropiridin-3-il)fenil]-8-(3-tienil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -3,3-Difluoro-8-[3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il- -2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -3,3-Difluoro-8-[3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il- -2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; -3,3-Difluoro-8-(2'-fluoro-5'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il- -2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,25 acetato; -3,3-Difluoro-8-(2'-fluoro-3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il- -2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,75 acetato; -3,3-Difluoro-8-[3-(5-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin-4-il- -2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina acetato e 3,3-Difluoro-8- (3'-metoxibifenil-3-il)-8-piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidro-imidazo[l,5- a]pirimidin-6-amina 1,25 acetato; -3,3-difluoro-8-[3-(5-Cloro-2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8-piridin- -4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[ 1,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -3,3-difluoro-8^iridin-4-il-8-(3-pirimidm-5-ilfenil)-2,3,4,8- tetraidroimidazo[l ,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -3,3-difluoro-8-[4-fluoro-3-(2-fluoropiridin-3-il)fenil]-8- piridin-4-il-2,3,4,84etraidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -3,3 -difluoro-8-(2' ,6-difluoro-3' -metoxibifenil-3 -il)-8-piridin- -4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina acetato; -3,3-Difluoro-8-[4-fluoro-3-(5-metoxipiridin-3-il)fenil]-8- piridin-4-il-2,3,4,8-tetraidroimidazo[l,5-a]pirimidin-6-amina 0,5 acetato; -3,3-Difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-8-[3-(2-fluoropiridin-3- il)fenil]-2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina; -3,3-Difluoro-8-(3-fluoropiridin-4-il)-8-(3-pirimidin-5-ilfenil)- -2,3,4,8-tetraidroimidazo [1,5 -a]pirimidin-6-amina; e -3,3-Difluoro-8-[3-(6-metoxipirazin-2-il)fenil]-8-piridin-4-il- -2,3,4,8-tetraidroimidazo[1,5-a]pirimidin-6-amina acetato; como uma base livre ou um sal, solvato ou solvato de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende como ingrediente ativo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 em associação com excipientes, carreadores ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que é para o uso como um medicamento.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para preparo de um medicamento para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ .
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de ser para preparo de um medicamento para tratar ou prevenir uma patologia relacionada com Αβ , em que a dita patologia relacionada com Αβ é síndrome de Down, uma angiopatia β-amilóide, angiopatia amilóide cerebral, hemorragia cerebral hereditária, um distúrbio associado com deficiência cognitiva, MCI ("deficiência cognitiva branda"), mal de Alzheimer, perda de memória, sintomas de déficit de atenção associados com mal de Alzheimer, neurodegeneração associada com mal de Alzheimer, demência de origem vascular mista, demência de origem degenerativa, demência pré-senil, demência senil, demência associada com o mal de Parkinson, paralisia supranuclear progressiva ou degeneração basal cortical.
17. Método para inibir a atividade de BACE, caracterizado pelo fato de que compreende contactar a dita BACE com um composto como definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
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