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BRPI0712417A2 - sais de trimebutina e n-desmetil trimebutina - Google Patents

sais de trimebutina e n-desmetil trimebutina Download PDF

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BRPI0712417A2
BRPI0712417A2 BRPI0712417-1A BRPI0712417A BRPI0712417A2 BR PI0712417 A2 BRPI0712417 A2 BR PI0712417A2 BR PI0712417 A BRPI0712417 A BR PI0712417A BR PI0712417 A2 BRPI0712417 A2 BR PI0712417A2
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BR
Brazil
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trimebutine
formula
compound
nitroargininate
compound according
Prior art date
Application number
BRPI0712417-1A
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English (en)
Inventor
John L Wallace
Giuseppe Cirino
Vincenzo Santagada
Giuseppe Caliendo
Original Assignee
Antibe Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Antibe Therapeutics Inc filed Critical Antibe Therapeutics Inc
Publication of BRPI0712417A2 publication Critical patent/BRPI0712417A2/pt

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Abstract

Patente de Invenção: "SAIS DE TRIMEBUTINA E N-DESMETIL TRIMEBUTINA". A presente invenção refere-se ao fornecimento de sais excepcionais de trimebutina e N-desmetil trimebutina, e seus estereoisómeros correspondentes, contendo propriedades analgésicas aperfeiçoadas úteis no tratamento de dor visceral. Os sais da presente invenção são particularmente úteis no tratamento de condições caracterizadas por dor abdominal, tais como doença inflamatória do intestino (IBD) e síndrome do intestino irritável (IBS), gastroparese diabética, e dispepsia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS DE TRIMEBUTINA E N-DESMETIL TRIMEBUTINA".
Este pedido de patente reivindica o benefício do pedido de pa- tente provisório US No 60 / 804.067, depositado em 6 de Junho 2006.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a sais excepcionais de trimebuti- na e N-monodesmetila, e a seus estereoisômeros correspondentes, com propriedades analgésicas aperfeiçoadas úteis no tratamento da dor visceral em geral e mais particularmente no tratamento de condições caracterizadas por dor abdominal, por exemplo em pacientes com doenças intestinais, tais como doença inflamatória intestinal (IBD) e síndrome do intestino irritável (IBS), gastroparese diabética, e dispepsia.
Fundamento da Invenção
Trimebutina [ácido 3,4,5-trimetóxibenzóico 2-(dimetilamino)-2- fenilbutiléster e seu sal de maleato] tem sido usada em muitos países desde 1969 para o tratamento de distúrbios funcionais do intestino, incluindo IBS. A eficácia de trimebutina para o alívio da dor abdominal tem sido demonstrada em diversos estudos clínicos (ver por exemplo, Ghidini et al (1986) "Single drug treatment for irritable colon: Rociverine versus trimebutine maleate. Curr Ther Res 39: 541 -548). Trimebutina mostrou ser eficaz no tratamento da dor abdominal aguda e crônica em pacientes com distúrbios funcionais do intes- tino, especialmente IBS, em doses que variam de 300 até 600 mg/dia. Ela também é eficaz em crianças que apresentam dor abdominal.
Acredita-se que as ações de trimebutina no trato gastrointestinal são mediadas em parte via (i) um efeito agonista nos receptores periféricos mu, capa e delta de opiato e (ii) desprendimento de peptídeos gastrointesti- nais, tais como motilina, e modulação do desprendimento de outros peptí- deos, incluindo peptídeos intestinais vasoativos, gastrina e glucagônio. Além disso, trimebutina acelera a evacuação gástrica, induz a uma fase prematura III do complexo motor de migração no intestino, e modula a atividade contrá- til do cólon. Recentemente, mostrou-se que trimebutina também diminui re- flexos induzidos por distensão do lúmen do intestino em animais, para modu- lar a sensibilidade visceral.
Mostrou-se recentemente que óxido nítrico (NO) exerce muitos efeitos anti-inflamatórios, incluindo a redução da aderência de leucócitos ao endotélio vascular (Gauthier et al (1994) Nitric oxide attenuates Ieukocyte- endothelial interaction via P-selectina in splanchnic ischemia-reperfusion. Am J Physiol 267: G562-G568) e supressão da produção de vários fatores qui- miotáticos (Walford e Loscalzo (2003) Nitric oxide in vascular biology. J T- hromb Haemost 1: 2112-2118). Além disso, mostrou-se que a incorporação de um componente desprendedor de NO em determinados medicamentos, tais como NSAIDs, acetaminofeno e ácido ursodexicólico, aumenta a ativi- dade desses medicamentos e reduz a toxidez relativa ao medicamento de origem.
Sulfeto de hidrogênio (H2S) é outro tipo de mediador gasoso que pode exercer efeitos anti-inflamatórios. Recentemente mostrou-se que agen- tes de desprendimento de H2S exibem atividade analgésica em modelos de dor visceral (Distrutti et al (2005) Evidence that hydrogen sulfide exerts anti- nociceptive effects in the gastrointestinal tract by activating Katp channels. J Pharmacol Exp Ther 316: 325-335. Além disso, mostrou-se que H2S é um relaxante muscular suave em tecidos intestinais (ver Teague, B. et al. (2002) The Smooth Muscle Relaxant effect of Hydrogen Sulfide In Vitro: Evidence for a Physiological Role to Control Intestinal Contractility. Br. J. Pharmacoi 137: 139-145.
Os inventores mostraram, no presente pedido de patente, que a atividade de trimebutina é significativamente aumentada quando sais de tri- mebutina ou N-monodesmetil trimebutina, e seus estereoisômeros corres- pondentes, são formados com vários componentes de desprendimento de NO, desprendimento de H2S ou de desprendimento combinado de NO e H2S. Em particular, a administração desses sais de trimebutina e N- monodesmetil trimebutina com desprendimento de NO, desprendimento de H2S, ou desprendimento combinado de NO e H2S, resulta em propriedades analgésicas aperfeiçoadas, quando comparado a trimebutina (maleato de trimebutina) ou seu metabólito N-monodesmetil trimebutina individualmente e quando comparado a componente de desprendimento de NO, desprendi- mento de H2S ou desprendimento de NO e de H2S individualmente. Esses sais são particularmente úteis no tratamento de condições caracterizadas por dor abdominal, tal como síndrome de intestino irritável, doença intestinal inflamatória, gastroparese diabética, dispepsia e semelhantes.
Resumo da Invenção
Em geral são fornecidos sais de trimebutina (TMB) e seu meta- bólito ativo N-desmetil trimebutina (Nor-TMB) e seus estereoisômeros cor- respondentes, (R)-TBM, (S)-TMB, (H)-Nor-TBM e (S)-Nor-TBM, os referidos sais sendo formados empregando componentes de desprendimento de NO, desprendimento de H2S, ou desprendimento combinado de NO e de H2S. Formando um sal com um componente de desprendimento de NO, despren- dimento de H2S ou desprendimento combinado de NO e H2S, aumentou-se surpreendentemente o efeito anti-nociceptivo de TMB e Nor-TMB.
Mais particularmente, os sais TMB e Nor-TMB da presente in- venção são superiores a TMB e Nor-TMB individualmente e a um compo- nente de desprendimento de NO, desprendimento de H2S ou desprendimen- to combinado de NO e H2S individualmente na redução da dor visceral asso- ciada a uma distensão coloretal. Os componentes de desprendimento de NO, desprendimento de H2S ou desprendimento combinado de NO e H2S não parecem ter quaisquer efeitos significativos na dor visceral associada à distensão coloretal quando administrados individualmente. Portanto, em um aspecto da invenção, os sais da presente invenção são úteis em aliviar a dor associada a qualquer distúrbio do sistema digestivo que está associado com dor abdominal.
De um modo geral, os sais da invenção têm a seguinte fórmula geral:
<formula>formula see original document page 4</formula>
(fórmula I)
na qual:
A é <formula>formula see original document page 5</formula>
N-desmetil trimebutina,
e seus estereoisômeros correspondentes;
e X é um componente de desprendimento de NO, desprendimento de H2S ou de desprendimento combinado de NO e H2S.
Em um modo de execução preferido, X é selecionado do grupo que consiste de:
nitroarginina,
<formula>formula see original document page 5</formula>
cisteinila-nitroarginina,
<formula>formula see original document page 5</formula>
TBZ- carboxylate
ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico <formula>formula see original document page 6</formula>
5-fenil-1,2-ditiona-3-tiona (ADT)-nitroarginína, e
<formula>formula see original document page 6</formula>
p-hidroxítiobenzamida-nitroarginina.
Compreende-se que qualquer componente não-tóxico de des- prendimento eficaz de NO, desprendimento de H2S ou de desprendimento combinado de NO e H2S1 pode ser usado na presente invenção.
Compostos preferidos são aqueles das seguintes fórmulas:
<formula>formula see original document page 6</formula>
Nitroargininato de trimebutina (I) <formula>formula see original document page 7</formula>
Nitroargininato de trimebutina cisteinila (II)
<formula>formula see original document page 7</formula>
Tiocarbamoilbenzoato de trimebutina (III)
<formula>formula see original document page 7</formula>
Nitroargininato de 5-fenil-1,2-ditiona-3-tiona (ADT)- trimebutina (IV) Nitroargininato de trimebutina p-hidroxitiobenzamida (V)
<formula>formula see original document page 8</formula>
Nitroargininato de N-desmetiltrimebutina (VI)
<formula>formula see original document page 8</formula>
Nitroargininato de N-desmetiltrimebutina cisteinila (VII) <formula>formula see original document page 9</formula>
Tiocarbamoilbenzoato de N-desmetiltrimebutina (VIII)
<formula>formula see original document page 9</formula>
N-desmetiltrimebutina 5-fenil-1,2-ditiona-3-tiona (ADT)-nitroargininato (IX)
<formula>formula see original document page 9</formula>
Nitroargininato de N-desmetiltrimebutina p-hidroxitiobenzamida (X)
Além disso, novos componentes de desprendimento combinado de NO e H2S são fornecidos contendo a fórmula geral, nitroarginina-R, de preferência: <formula>formula see original document page 10</formula>
na qual R é um componente de desprendimento de H2S. Em um modo de execução preferido, R é selecionado do grupo que consiste de 5-p- hidróxifenil-1,2-ditiona-3-tiona, cisteína, e ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico. Além disso, é fornecido um método para tratamento da dor visceral em um indivíduo com necessidade de um tal tratamento, compreendendo a adminis- tração ao indivíduo de uma quantidade de um composto da presente inven- ção para alívio da dor visceral. Em um outro modo de execução, a dor visce- ral é uma dor abdominal. Em outro modo de execução, a dor abdominal é causada por doenças intestinais, tais como doenças inflamatórias do intesti- no (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS), gastroparese diabética, e dis- pepsia.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura 1 (a) mostra a escore da percepção (Escore AWR) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e maleato de trimebutina;
a figura 1 (b) mostra a pressão coloretal (mmHg) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e maleato de trimebuti- na individualmente;
a figura 2 (a) mostra a escore da percepção (Escore AWR) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e nitroargi- nina individualmente;
a figura 2 (b) mostra a pressão coloretal (mmHg) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e nitroarginina individu- almente;
a figura 3 (a) mostra a escore da percepção (Escore AWR) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e nitroargi- ninato de trimebutina (sal I);
a figura 3 (b) mostra a pressão coloretal (mmHg) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e nitroargininato de tri- mebutina (sal I); a figura 4 (a) mostra a escore da percepção (Escore AWR) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo ou nitroar- gininato de trimebutina (sal I), com ou sem pré-tratamento com L-NAME;
a figura 4 (b) mostra a escore da percepção (Escore AWR) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo ou nitroar- gininato de trimebutina (sal I), com ou sem pré-tratamento com azul de metileno;
a figura 5 (a) mostra a escore da percepção (Escore AWR) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e maleato de trimebutina e tiocarbamoilbenzoato de trimebutina (sal III);
a figura 5 (b) mostra a escore da percepção (Escore AWR) em um modelo de rato de percepção de dor visceral usando veículo e tiocarba- moilbenzoato (TBZ) individualmente; e
figura 6 é um gráfico de barras mostrando a geração de H2S de ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico (TBZ) e 5-(4-amino-fenil)-[1,2]ditiol-3-tiona (ADT-OH).
Descrição Detalhada do Modo de Realização Preferido
A invenção será agora descrita no que diz respeito aos modos de realização preferidos descritos aqui. Deve ser considerado entretanto que esses modos de realização são para fins de ilustração da invenção, e não devem ser considerados como Iimitantes do escopo da invenção conforme definido pelas reivindicações.
Os compostos da presente invenção contêm dois componentes ativos, (1) tanto TMB ou Nor-TMB, quanto seus estereoisômeros, e (2) um componente desprendedor de NO, um componente desprendedor de H2S1 ou componen- tes de desprendimento combinado de NO- e H2S. Em muitos casos, os sais da presente invenção podem ser preparados usando materiais de partida e reagentes conhecidos.
Compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de dor visceral, tal como dor abdominal, associada com várias doenças, incluindo, mas não limitado a, doença de Crohn, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, colite infecciosa (p.ex., colite pseudomembra- nosa tal como Clostridium difficile colitis, salmonella enteritis, infecções shi- gella, yersiniose, criptospiridiose, infecções microspridiais, e infecções vi- rais), colite induzida por radiação, colite no hospedeiro imunocomprometido, gastroparese diabética e dispepsia.
Dependendo da condição específica ou estado de doença a ser tratado, os indivíduos podem receber compostos da presente invenção em qualquer dosagem apropriada terapeuticamente efetiva e segura, como pode ser rapidamente determinada dentro do conhecimento da técnica. Esses compostos são, de preferência, administrados em dosagens variando de aproximadamente 1 a aproximadamente 2000 mg por dia, em uma dose úni- ca ou doses divididas, ainda que variações necessariamente ocorram de- pendendo do peso e condição do indivíduo que está sendo tratado e a rota de administração particular escolhida. Entretanto, um nível de dosagem que esteja na faixa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, de preferência entre aproximadamente 5 e 90 mg/kg, e mais preferentemente entre aproximadamente 5 e 50 mg/kg, é mais desejável. Variações podem, entretanto ocorrer, dependendo do peso e condições das pessoas que estão sendo tratadas e de suas respostas individuais aos referidos medicamentos, assim como do tipo da formulação farmacêutica escolhida e o período e in- tervalo de tempo durante o qual tal administração é efetuada. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite mínimo da faixa referida acima podem ser mais do que adequados, enquanto que em outros casos dosa- gens ainda maiores podem ser empregadas sem causar quaisquer efeitos colaterais nocivos, contanto que tais doses elevadas sejam primeiramente divididas em várias pequenas doses para administração ao longo do dia.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de qualquer formulação farmacêutica, cuja natureza dependerá da via de administração. Essas composições farmacêuticas podem ser prepa- radas por métodos convencionais, usando excipientes ou veículos compatí- veis, farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais composições incluem tabletes, adesivos transdérmicos, losangos, trociscos, sprays, xaropes, pós, granulados, géis, elixires, supositórios, e semelhantes para a preparação de soluções extemporâneas, preparados injetáveis, retais, nasais, oculares, vaginais etc. Uma via preferida de administração é a via oral e retal.
Para a administração oral, tabletes contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de sódio, fos- fato de dicálcio e glicinas podem ser empregados juntamente com vários desintegrantes tais como amido (de preferência milho, batata, ou amido de tapioca), ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agluti- nantes de granulação como polivinilpirrolidona, sucrose, gelatina e acácia.
Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, Iauril sulfato de sódio, e talco podem ser usados para propósito de preparação de tabletes. Composições sólidas do tipo similar também podem ser emprega- das como preenchedores em cápsulas de gelatina; materiais preferidos nes- te contexto também incluem Iactose ou açúcar lácteo, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular. Quando suspensões aquosas e/ou elixires são desejados para administração oral o ingrediente ativo pode ser combi- nado com adoçante ou agentes aromatizantes, matéria colorante, e se dese- jado, emulsificante e/ou agentes de suspensão, juntamente com tais diluen- tes como água, etanol, propileno glicol, glicerina e suas várias combinações.
A forma de dosagem pode ser projetada para desprendimento imediato, desprendimento controlado, desprendimento prolongado, despren- dimento retardado, ou desprendimento objetivamente retardado. As defini- ções desses termos são conhecidas por aqueles com conhecimento na téc- nica. Além disso, o perfil de desprendimento da forma de dosagem pode ser efetuado por uma composição de mistura polimérica, uma composição de matriz revestida, uma composição de multiparticulados, uma composição de multiparticulados revestidos, uma composição à base de resina trocadora de íons, uma composição à base de osmose, ou uma composição polimérica biodegradável. Sem querermos estar ligados à teoria, acredita-se que o des- prendimento pode ser efetuado através de difusão favorável, erosão, troca iônica, osmose, ou suas combinações.
Para administração parenteral, pode ser empregada uma solu- ção de um sal ativo tanto em óleo de gergelim ou óleo de amendoim, ou em propileno glicol aquoso. As soluções aquosas deveriam ser apropriadamente tamponadas (de preferência em um pH maior do que 8), se necessário, e o diluente líquido é primeiramente tornado isotônico. As soluções aquosas são apropriadas para propósitos de injeção endovenosa. A preparação de todas essas soluções sob condições estéreis é prontamente realizada por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas daqueles com conhecimento na técnica.
Os seguintes exemplos não-limitativos descrevem ainda mais e permitem que um indivíduo com conhecimento comum na técnica prepare e utilize a invenção.
Preparação de Compostos
Exemplo 1
Síntese de nitroargininato de trimebutina (I)
<formula>formula see original document page 14</formula>
Adicionou-se a uma mistura de H-Arg(NO2)-OH (0,1 moles) e trimebutina (0,1 moles), água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspen- são resultante foi agitada à temperatura ambiente até clarear. Depois a solu- ção foi congelada e Iiofilizada fornecendo o sal desejado (rendimento quanti- tativo).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-cfe): I 0,60 (t, 3H), 1,45-1,75 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,25 (s, 6H), 2,90-3,40 (m, 2H), 3,75 (s, 9H), 3,95 (m, 1H), 4,64 (dd, 2H), 7,15 (s, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,46 (d, 2H).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-Cy6): G 9,07, 22,8, 26,4, 28,9, 29,1, 47,9, 56,4, 60,8, 64,4, 65,8, 107,3, 125,2, 127,4, 128,0, 128,5, 141,7, 142,5, 153,4, 158,3, 165,9, 170,2. pf 183°C (dec). Exemplo 2
Síntese de nitroargininato de trimebutina cisteinila (II)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Síntese de ácido 2-(2-amino-3-mercapto-propionilamino)-5-nitroguanidino- pentanóico (b)
A uma solução de Boc-Cys(Trt)-OH (3,0 mmol) em 50 mL de dimetilformamida, adicionou-se hidróxibenzotriazola (3,3 mmol) e DCC (3,3 mmol) com agitação a 0°C por 1 h. À mistura de reação adicionou-se H- Arg(NO2)-OtBu (3,0 mmoles) e agitou-se mecanicamente por 3 h a 0°C e 24 h à temperatura ambiente. Após filtração, o filtrado foi evaporado sob pres- são reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso assim obtido foi dis- solvido em acetato de etila; a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto in- termediário crú a foi tratado com uma solução de ácido triflúoracético em diclorometano (40% TFA em DCM). Após 1 h o solvente foi removido para obter H-Cys-Arg(NO2)-OH TFA como um resíduo crú que foi precipitado com dietil éter; o sólido obtido foi dissolvido em água e NaOH 1N lentamen- te para obter ácido 2-(2-amino-3-mercapto-propionilamino)-5-nitroguanidino- pentanóico (b) como um sólido branco que foi recuperado por filtração.
Síntese de trimebutina cisteinil-nitroargininato (II)
A uma mistura de ácido 2-(2-amino-3-mercapto-propionilamino)- 5-nitroguanidino-pentanóico (b; 0,1 moles) e trimebutina (0,1 moles), adicio- nou-se água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente até ficar clara. Depois a solução foi conge- lada e Iiofilizada fornecendo o sal desejado (rendimento quantitativo).
Exemplo 3
Síntese de benzoato de trimebutina tiocarbamoíla (III)
Preparação de ácido 3,4,5-trimetóxibenzóico 2-(dimetilamino)-2-fenilbutil és- ter de benzoato de 4-tiocarbamoíla (Trimebutina tiocarbamoilbenzoato)
<formula>formula see original document page 16</formula>
Adicionou-se a uma mistura de ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico (0,1 mol) e trimebutina (0,1 mol), água (200 ml) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente até clarear. Depois a solução foi congelada à temperatura ambiente e Iiofilizada fornecendo o sal desejado (rendimento quantitativo).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Gi6): □ 0,60 (t, 3H), 1,45-1,75 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,90-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 9H), 3,95 (m, 1H), 4,73 (dd, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,46 (d, 2H) 7,93 (dd, 4H), 9,65 (bs, 1 Η, NH), 10,05 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-cfe): □ 9,07, 28,9, 56,5, 60,8, 64,5, 65,7, 107,1, 125,3, 127,4, 128,1, 128,6, 129,5, 129,7, 132,3, 141,8, 142,5, 148,5, 153,4, 154,8, 165,9, 169,4, 172,5, 188,6. mp 66-68°C (dec).
Síntese de ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico
O composto foi sintetizado de acordo com um procedimento já mencionado na literatura (Fairfull, E. S., Lowe J. L., Peak D. A. J. Chem. Soc. 1952, 742), incorporado aqui como referência.
<formula>formula see original document page 17</formula>
Ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico (2)
Dissolveu-se 3 g de ácido 4-cianobenzóico 1 (20,4 mmol) em 40 mL de piridina e adicionou-se 2,1 mL de trietilamina (20,4 mmoles). Sulfeto de hidrogênio seco foi passado através da solução em um vapor constante por 4h. A mistura foi então entornada em água e o sólido coletado por filtra- ção. A recristalização de éter de petróleo produziu 2,51 g do 2 (rendimento 68%). MS (ESI), m/e 182,2 (M+).
1H NMR (DMSOd6): δ 7,92 (dd, 4H ), 9,68 (s, 1H, NH), 10,12 (s, 1Η, NH), 13,25 (s, 1H, OH).
13C NMR (DMSOd6): δ 127,3, 129, 6, 132,0, 148,5, 169,4, 188, m.p. 296-298°C (dec.)
Exemplo 4
Síntese de trimebutina ADT- nitroargininato (IV) <formula>formula see original document page 18</formula>
Síntese de ácido carboxílico 4-nitro-fenil éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)- fenil éster (a)
A uma suspensão agitada de ADT-OH (1,04 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi levemente adicionado 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 1,16 mmo- les) e cloroformato de 4 -nitrofenila (1,15 mmol). A mistura de reação foi agi- tada por 10 horas à temperatura ambiente. A cromatografia de camada fina indicou que a formação do produto desejado foi completada. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com dietil éter; o produto a foi recuperado por filtração e usado sem maior purificação (rendimento 81%).
Síntese de ácido 5-nitroguanidino-2-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)- fenoxicarbonil-amino]-pentanóico (b)
Adicionou-se a uma solução de a (1,04 mmol) em 50 mL de CH2Cl2 4-dimetilaminopiridina (1,16 mmol) e H-Arg(NO2)-OtBu (1,02 mmol) e a solução foi agitada por 20 h a temperatura ambiente. Depois, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com NaHCO3 sat. NaCl sat., e secada em MgSO4. O produto intermediário crú foi tratado com uma solução de áci- do triflúoracético em diclorometano (40% TFA em DCM). Após 1 h o solvente foi removido para obter o produto b como um resíduo crú que foi precipitado com dietil éter; o sólido obtido foi dissolvido em água e NaOH 1N foi lenta- mente adicionado para se obter ácido 5-nitroguanidino-2-[4-(5-tioxo-5H- [1,2]ditiol-3-il)-fenoxicarbonil-amino]-pentanóico (b) como um sólido branco que foi recuperado por filtração.
Síntese de trimebutina ADT-nitroargininato (IV)
A uma mistura de ácido 5-nitroguanidino-2-[4-(5-tioxo-5H- [1,2]ditiol-3-il)-fenoxicarbonil-amino]-pentanóico (b; 0,1 mol) e trimebutina (0,1 mol), adicionou-se água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente até ficar clara. Depois a solu- ção foi congelada e Iiofilizada fornecendo o sal desejado (rendimento quantitativo).
Exemplo 5
Síntese de trimebutina p-hidróxitiobenzamida-nitroargininato (V) <formula>formula see original document page 20</formula>
Síntese de ácido carboxílico 4-nitro-fenil éster 4-tiocarbamoil-fenil éster (a)
Adicionou-se a uma suspensão agitada de p- hidróxitiobenzamida (1,04 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 1,16 mmol) e 4-nitrofenil cloroformato (1,15 mmol). A mistura de re- ação foi agitada por 10 h à temperatura ambiente. A cromatografia de cama- da fina indicou que a formação do produto desejado foi completada. O sol- vente foi recuperado e o resíduo foi tratado com dietil éter; o produto a foi recuperado porfiltração e usado sem maior purificação (rendimento 81%). Síntese de ácido 5-nitroguanidino-2-(4-tiocarbamoil-fenoxicarbonilamino)- pentanóico (b)
Adicionou-se à solução de a (1,04 mmol) em 50 mL de CH2Cl2 4- dimetilaminopiridina (1,16 mmol) e H-Arg(NO2)-OtBu (1,02 mmol) e a solu- ção foi agitada por 20 hs à temperatura ambiente. Depois, a mistura de rea- ção foi diluída com CH2CI2, lavada com NaHCO3 sat. e NaCI sat., e secada em MgSO4. O produto intermediário crú foi tratado com uma solução de áci- do triflúoracético em diclorometano (TFA 40% em DCM). Após 1h o solvente foi removido para se obter o produto b como um resíduo crú que foi precipi- tado com dietil éter; o sólido obtido foi dissolvido em água e NaOH 1N foi lentamente adicionado para se obter ácido 5-nitroguanidino-2-(4- tiocarbamoil-fenoxicarbonilamino)-pentanóico (b) como um sólido branco que foi recuperado por filtração.
Síntese de trimebutina p-hidróxitiobenzamida-nitroargininato (V)
A uma mistura de ácido 5-nitroguanidino-2-(4-tiocarbamoil- fenoxicarbonilamino)-pentanóico (b; 0,1 moles) e trimebutina (0,1 moles), adicionou-se água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente até ficar clara. Depois a solução foi res- friada e Iiofilizada fornecendo o sal desejado (rendimento quantitativo). Exemplo 6
Síntese de nitroargininato de N-desmetiltrimebutina (VI)
<formula>formula see original document page 22</formula>
A uma mistura de H-Arg(NO2)-OH (0,1 mol) e N- desmetiltrimebutina (0,1 mol), adicionou-se água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente até ficar clara. Depois a solução foi congelada e Iiofilizada fornecendo o sal desejado (rendimento quantitativo).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-c/6): 0,72 (t, 3H), 1,45-1,75 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,90-3,40 (m, 2H), 3,75 (s, 9H), 3,95 (m, 1H), 4,64 (dd, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,35 (t, 2H), 7,51 (d, 2H). 13C-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9,07, 22,8, 26,4, 28,9, 29,1, 47,9, 56,4, 60,8, 64,4, 65,8, 107,3, 125,2, 127,4, 128,0, 128,5, 141,7, 142,5, 153,4, 158,3, 165,9, 170,2.
p.f. 78-80°C (dec)
Síntese de N-desmetiltrimebutina
O composto foi sintetizado seguindo com leves modificações o procedimento reportado na literatura (Martin, A., Figadère B., Saivin S., Houin G., Chomard J. M., Cahiez G. Arzneim.-Forsch. /Drug Res. 2000 (50), 544). <formula>formula see original document page 23</formula>
Etiléster hidrocloreto (2) de fenilglicina
<formula>formula see original document page 23</formula>
Adicionou-se gota a gota 22 mL de SOCl2 a uma solução de 30 g de fenilglicina 1 (198,5 mmoles) em 200 mL de etanol anidro. Um leve re- fluxo ocorreu espontaneamente e foi mantido por 3 h. Permitiu-se que a rea- ção esfriasse até a temperatura ambiente e agitou-se durante a noite. O sol- vente foi removido sob vácuo para se obter 41,8 g de 2 como um pó branco (98 % de rendimento).
MS (ESI), m/e 179,8 (M+).
Etil N-(fenilmetileno)glicinato (3) <formula>formula see original document page 24</formula>
Adicionou-se a uma mistura de 10,6 g de fenilglicinato hidroclo- reto de etila 2 (49,3 mmol), 100 mL de diclorometano, 5 ml de benzaldeído (49,2 mmol) e 30 g de sulfato de magnésio (249,2 mmol) à temperatura am- biente, sob uma atmosfera de nitrogênio, 21,25 mL de trietilamina (152,46 mmoles). Após agitação por 17h a mistura de reação heterogênea foi filtrada e o sólido foi lavado com 100 mL de diclorometano. Os solventes foram eva- porados sob pressão reduzida e o óleo viscoso assim obtido foi agitado com 80 mL de dietil éter e 80 mL de água até a dissolução. Após a decantação, a camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob vácuo. O éster de imina 3 (12,4 g, 94% de rendimento) foi obtido como um óleo amarelo claro.
MS (ESI), m/e 268,3 (M+).
Etil 2-fenil-2-(N-fenilmetileno)-butanoato (4)
<formula>formula see original document page 24</formula>
Sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se gota a gota uma solução 12,39 g (46,4 mmol) de 3 em 64 mL de THF anidro, sob agitação, a uma mistura de 2,04 de hidreto de sódio (60% de dispersão de óleo, 85 mmol), 192 mg de CuCl2 e 128 mL de THF anidro. Após 9h à temperatura ambiente, 4,66 mL (57,7 mmoles) de iodeto de etila foram rapidamente adi- cionados à mistura de reação. A agitação continuou por 18h e 0,86 mL de etanol anidro foi adicionado cuidadosamente à mistura de reação. Durante a agitação a cor da reação mudou de amarelo para vermelho e laranja e de- pois para verde. Depois da concentração da mistura de reação sob vácuo, adicionou-se 95,8 ml de dietil éter e 160 ml de água e a mistura resultante foi agitada por 10 minutos, depois filtrada através de celite. Após decantação a camada orgânica foi lavada três vezes com água e secada em sulfato de sódio, depois o dietil éter foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer 5,82 g de 4 (43 % de rendimento). O produto bruto obtido como um óleo a- mareio alaranjado, era puro o suficiente para ser usado sem maior purificação.
MS (ESI), m/e 296.1 (M+).
Hidrocloreto de etil 2-amino-2-fenilbutanoato (5)
<formula>formula see original document page 25</formula>
5,8 g de 4 (19,73 mmol), 17,6 mL de THF, 35,17 mL de dietil éter, 44 mL de água e 2,64 mL de HCl concentrado foram agitados à temperatura ambiente por 24h. Solventes foram removidos de uma mistura sob vácuo e a solução aquosa resultante foi lavada duas vezes com dietil éter. Água foi então eva- porada sob pressão reduzida para originar 3,8 g de 5 como um óleo laranja (79% de rendimento).
Etil 2-amino-2-fenilbutanoato (6)
<formula>formula see original document page 25</formula>
O produto crú 5 foi dissolvido em 22 mL de THF anidro e adicio- nou-se 2,64 mL de trietil amina. Após agitação por 30 minutos, a mistura foi filtrada através de celite e o sólido lavado com 100 mL de dietil éter anidro. A concentração dos solventes usando um evaporador rotativo obteve 2,49 g de 6 como um óleo azul (77% de rendimento).
MS (ESI), m/e 208 (M+).
Etil 2-Formilamino-2-fenilbutanoato (7)
12,72 mL de ácido fórmico depois 25,38 mL de anidrido acético foram adi- cionados gota a gota, sob agitação, a 2,49 g (12,03 mmol) de amina 6. Após 15h à temperatura ambiente, os solventes foram removidos sob pressão re- duzida originando 3,09 g de 7 como um óleo verde viscoso (100% de rendimento).
Rf = 0,85 (CHCl3 / MeOH 9,5:0,5)
MS(ESI), m/e 236 (M+).
2-Metilamino-2-fenilbutanol (8)
Adicionou-se gota a gota a uma suspensão de 900 mg (23,71 mmol) de hidreto de lítio alumínio (LiAIH4) em 30 mL de THF anidro, 3,09 g (13,15 mmol) de 7, previamente preparado em 18 ml de THF anidro. Após 4h sob refluxo, permitiu-se que a mistura de reação resfriasse à temperatura ambiente e uma quantidade adicional de hidreto de lítio alumínio (900 mg) foi introduzida. O refluxo foi mantido por 4 h depois uma solução sulfato de magnésio foi lentamente adicionada a -10°C sob agitação vigorosa até a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado e lavado diversas vezes com THF. O solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida até a obtenção de uma solução aquosa. A solução foi adicionada com 100 mL de dietil éter e a camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio. A evapo- ração do solvente rendeu 1,84 g de 8 como um óleo amarelo. (78% de rendimento).
MS(ESI), m/e 180.1 (M+).
(2-Metilamino-2-fenilbutil) 3,4,5-trimetóxibenzoato (N-desmetiltrimebutina (9)
<formula>formula see original document page 27</formula>
Adicionou-se gota a gota a uma solução de 1,84 g de 8 (10,3 mmol) em 28 mL de THF anidro, a -78°C, 4,11 mL de n-BuLi (2,5 mol/L em hexanos). Após 15 minutos, adicionou-se uma solução de 2,31 g (10,01 mmol) de 3,4,5-cloreto de trimetoxibenzoíla em 15,8 mL de THF anidro. Permitiu-se, então, à mistura de reação amornar a -30°C (ca 1 h) e adicio- nou-se cuidadosamente 19 mLde ácido acético. Solventes foram removidos sob vácuo e 55 mL de dietil éter e adicionou-se 55 mL de água ao óleo pre- viamente obtido. Após agitação até a completa dissolução, a mistura resul- tante foi então decantada e a camada aquosa alcalinizou completamente com Na2C03 sólido e foi re-extraída com dietil éter. As camadas orgânicas foram lavadas duas vezes com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio e com salmoura e depois lavadas com sulfato de sódio. O dietil éter foi evaporado sob vácuo e o éster 9 foi purificado por cromatografia em co- luna de sílica gel (acetato de etila/ n-hexano, 7,3) para produzir 1,4 g de N- desmetiltrimebutina pura 9 (49% de rendimento) como um óleo amarelo cla- ro. MS(ESI)1 m/e 374,1 (M+). 1H NMR (CDCI3): δ 0,72 (t, 3Η), 1,7 (s, 1Η, NH), 1,75-1,9 (m, 2Η), 2,6 (s, 3Η), 3,76 (s, 6Η), 3,80 (s, 3Η), 4,50 (dd, 2Η), 7,07-7.44 (m, 7Η). 13C NMR (DMSO-de): δ 7,4, 28,5, 28,6, 55,9, 60,1, 61,1, 66,3, 100,5, 126,5, 127,0, 129,3, 128,0, 142,0, 142,5, 152,7, 165,6. Exemplo 7
Síntese de cisteinil-nitroargininato de N-desmetiltrimebutina (VII)
<formula>formula see original document page 29</formula>
Síntese de ácido 2-(2-amino-3-mercapto-propionilamino)-5-nitroguanidino- pentanóico (b)
A uma solução de Boc-Cys(Trt)-OH (3,0 mmol) em 50 mL de dimetilformamida, adicionou-se hidroxibenzotriazola (3,3 mmol) e DCC (3,3 mmol) com agitação a 0°C por 1 h. À mistura de reação, adicionou-se H- Arg(NO2)-OtBu (3,0 mmol) e agitou-se mecanicamente por 3 h a 0°C e 24 h a temperatura ambiente. Depois da filtração, o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para remover o solvente. O resíduo oleoso assim obtido foi dissolvido em acetate de etila; a camada orgânica Iayer lavada com salmou- ra, secada sobre MgSO4 anidro, filtrada e o solvente foi evaporado. O produ- to intermediário crú a foi tratado com uma solução de ácido trifluoracético em diclorometano (40% TFA em DCM). Após 1 h o solvente foi removido para obter H-Cys-Arg(NO2)-OH □ TFA como um resíduo crú, o qual foi precipitado com dietil éter; o sólido obtido foi dissolvido em água e 1N NaOH foi adicio- nado vagarosamente para obter ácido 2-(2-amino-3-mercapto- propionilamino)-5-nitroguanidino-pentanóico (b) como um sólido branco, o qual foi recuperado por filtração. Síntese de cysteinil - nitroargininato de N-desmetiltrimebutina (VII)
A uma mistura de ácido 2-(2-amino-3-mercapto-propionilamino)- 5-nitroguanidino-pentanóico (b; 0,1 mol) e N-desmetiltrimebutina (0,1 mol), adicionou-se água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente até tornar-se clara. A solução foi então congelada e liofilizada para fornecer o sal desejado (rendimento quantitativo).
Exemplo 8
Preparação de ácido 3,4,5-trimetóxibenzóico 2-(metilamino)-2-fenilbutil éster 4-tiocarbamoil benzoato (N-desmetiltrimebutina tiocarbamoilbenzoato (VIII)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Uma mistura de ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico (0,1 mol) e desmetiltrimebutina (0,1 mol) foi dissolvida em álcool etílico (20 mL) e aceto- nitrila (20mL), então adicionou-se água (200mL) e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente até tornar-se clara. Entào a solução foi con- gelada e liofilizada para fornecer o sal desejado (rendimento quantitativo).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-afe): □ 0,72 (t, 3H), 1,70-1,80 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,90-3,40 (m, 2H), 3,69 (s, 9H), 3,95 (m, 1H), 4,41 (dd, 2H), 7,07 (s, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,33 (t, 2H), 7,52 (d, 2H) 7,93 (dd, 4H), 9,63 (bs, 1H, NH), 10,02 (bs, 1H, NH).
13C-NMR (400 MHz, DMSO-Gf6): □ 9,07, 28,7, 56,5, 60,5, 64,6, 65,8, 107,2, 125,5, 127,2, 128,2, 128,6, 129,5, 129,4, 132,5, 141,9, 142,4, 148,5, 153,5, 154,7, 165,7, 169,4, 172,5, 188,6.
p.f. 65-67°C (dec.) Exemplo 9
Síntese de ADT- nitroargininato de N-desmetiltrimebutina (IX)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Síntese de ácido carbônico 4-nitro-fenil éster 4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)- fenil éster (a)
A uma suspensão agitada de ADT-OH (1,04 mmol) em CH2CI2 (10 ml) adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 1,16 mmol) e 4-nitrofenil cloroformato (1,15 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 h a tempe- ratura ambiente. Cromatografia de filme fino indicou que a formação do pro- duto desejado se completou. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com dietil éter; o produto a foi recuperado por filtração e usado sem purifica- ção posterior (rendimento 81%).
Síntese de ácido 5-nitroguanidino-2-[4-(5-tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)- fenoxicarbonil-aminoj-pentanóico (b)
À solução de a (1,04 mmol) em 50 mL de CH2CI2 adicionou-se 4- dimetilaminopiridina (1,16 mmol) e H-Arg(NO2)-OtBu (1,02 mmol) e a solu- ção foi agitada por 20 h a temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi diluída com CH2CI2, lavada com sal. NaHCO3 e NaCI saturado, e secada sobre MgSO4. O produto intermediário crú foi tratado com uma solução de ácido trifluoracético em diclorometano (40% TFA em DCM). Após 1 h o sol- vente foi removido para obter o produto b como um resíduo crú, o qual foi precipitado com dietil éter; o sólido obtido foi dissolvido em água e 1N NaOH foi adicionado vagarosamente para obter ácido 5-nitroguanidino-2-[4-(5- tioxo-5H-[1,2]ditiol-3-il)-fenóxicarbonil-amino]-pentanóico (b) como um sólido branco, o qual foi recuperado por filtração.
Síntese de ADT-nitroargininato de N-desmetiltrimebutina (IX)
A uma mistura de ácido 5-nitroguanidina-2-[4-(5-tioxo-5H- [1,2]ditiol-3-il)-fenoxicarbonil-amino]-pentanóico (b; 0,1 mol) e N- desmetiltrimebutina (0,1 mol), adicionou-se água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão resultante foi agitada a temperatura ambiente até tornar- se clara. Então a solução foi congelada e Iiofilizada para fornecer o sal dese- jado (rendimento quantitativo).
Exemplo 10
Síntese de nitro-argininato de N-desmetiltrimebutina p-hidroxitiobenzamida (X)
X <formula>formula see original document page 33</formula> Síntese de ácido carbônico 4-nitro-fenil éster 4-tiocarbamoil-fenil éster (a)
A uma suspensão agitada de p-hidroxitiobenzamida (1,04 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) adicionou-se 4-dimetilaminopiridina (DMAP, 1,16 mmol) e 4-nitrofenil cloroformato (1,15 mmol). A mistura de reação foi agitada por 10 ha temperatura ambiente. Cromatografia de filme fino indicou que a forma- ção do produto desejado se completou. O solvente foi removido e o resíduo foi tratado com dietil éter; o produto a foi recuperado por filtração e usado sem purificação posterior (rendimento 81%).
Síntese de ácido 5-nitroguanidina-2-(4-tiocarbamoil-fenóxicarbonilamino)- pentanóico (b)
À solução de a (1,04 mmol) em 50 mL de CH2CI2 adicionou-se A- dimetilaminopiridina (1,16 mmol) e H-Arg(NO2)-OtBu (1,02 mmol) e a solu- ção foi agitada por 20 h a temperatura ambiente. Então, a mistura de reação foi diluída com CH2Cl2, lavada com NaHCO3Saturado e NaCI saturado, e se- cada sobre MgSO4. O produto intermediário crú foi tratado com uma solução de ácido trifluoracético em diclorometano (40% TFA em DCM). Após 1 h o solvente foi removido para obter produto b como um resíduo cru, o qual foi precipitado com dietil éter; o sólido obtido foi dissolvido em água e NaOH 1N foi adicionado vagarosamente para obter ácido 5-nitroguanidino-2-(4- tiocarbamoil-fenóxicarbonilamino)-pentanóico (b) como um sólido branco, o qual foi recuperado por filtração.
Síntese de p-hidroxitiobenzamida-nitroargininato de N-desmetiltrimebutina (X)
A uma mistura de ácido 5-nitroguanidino-2-(4-tiocarbamoil- fenóxicarbonilamino)-pentanóico (b; 0,1 mol) e N-desmetiltrimebutina (0,1 mol), adicionou-se água (200 mL) e álcool etílico (20 mL) e a suspensão re- sultante foi agitada a temperatura ambiente até tornar-se clara. Então a so- lução foi congelada e Iiofilizada para fornecer o sal desejado (rendimento quantitativo).
Teste dos Compostos
Exemplo 11
Comparação dos Efeitos do Sal I, Trimebutina Nitroargininato, versus Trime- butina individualmente e Nitroarginina individualmente em um modelo de Rato de percepção de dor visceral
Um modelo de rato de percepção de dor visceral, um modelo pré-clínico de síndrome do intestino irritável, foi usado no exemplo seguinte. Ratos (macho, Wistar, 200-250 g, obtidos de Charles River, Monza, Itália, foram alojados em gaiolas plásticas e mantidos sob condições controladas com um ciclo de 12-horas claro/escuro com luzes acesas a partir de 07:00 h. Água da torneira e padrão de laboratório Chow foram disponibilizados livre- mente. Antes das experiências, os ratos foram individualmente treinados durante 2-3 horas por dia em uma gaiola de plexiglás por 2-3 dias. Isso pos- sibilitou que eles se adaptassem ao ambiente de movimento restrito. Alimen- tação foi suspensa por 12 horas antes da execução da gravação da disten- são colo-retal (CRD). Experiências foram executadas em ratos acordados e foram conduzidos de uma maneira cega, visto que o observador não tinha conhecimento da identidade da droga administrada a cada animal.
No dia do teste, ratos foram sedados com inalação de éter e um balão de látex com 2 cm de comprimento foi inserido intra-retalmente 2 cm do bordo anal e fixados na base da cauda. O balão foi conectado através de uma cânula de parede dupla a um transdutor de pressão para monitorar con- tinuamente a pressão retal por computador (PowerLab PC, A.D. Instruments, Milford, MA, USA) e a uma seringa para inflar/desinflar o balão. Os ratos fo- ram então alojados em uma pequena gaiola (20 χ 8 χ 8 cm) em uma plata- forma elevada de Plexiglás™ e acordados e adaptados por 1 hora. Após recuperação da sedação, os animais foram submetidos ao procedimento CRD e respostas comportamentais foram testadas. Na noite anterior aos experimentos, os balões foram inflados e deixados assim por toda a noite, de forma que o látex se esticou e os balões se tornaram complacentes.
CRD de 20 segundos, executados a cada 5 minutos, foram apli- cados em incrementos de 0,4 ml começando de 0,4 ml até 1,6 ml de água. Para atingir uma medição acurada dos parâmetros e percepção colônicos, as distensões foram repetidas duas vezes para cada intensidade e tirou-se a média dos dados para cada animal para análise. Cada animal foi submetido a um duplo conjunto de CRD. Vinte minutos após a primeira seqüência de CRD (0,4 mL-1,6 ml de água), medicamentos foram administrados intraperi- tonealmente (i.p.) e um segundo conjunto de CRD foi executado. Respostas comportamentais durante o primeiro e o segundo conjunto de CRD foram avaliados e comparados.
A resposta comportamental ao CRD foi avaliada através da me- dição do reflexo de retirada abdominal (abdominal withdrawal reflex) (AWR) usando um escore semi-quantitativo (1). O AWR é um reflexo motor involun- tário similar ao reflexo visceromotor, mas ele tem a grande vantagem de que, ao contrário deste último, ele não requer cirurgia abdominal para im- plantar eletrodos de gravação e fios na parede do músculo abdominal, que poderia causar uma sensibilização adicional (ver Ness, T.J. and Gebhart, G.F. (1990) Pain 41:167-234, incorporada aqui por referência).
A medição do AWR consistiu de observação visual da resposta do animal a um CRD graduado por um observador cego e atribuição de um escore AWR de acordo com a escala comportamental conforme descrita previamente em Al-Chaer, E.D. et al. (2000) Gastroenterology 19: 1276-85, incorporada aqui por referência, em que o grau 0 corresponde a nenhuma resposta comportamental a CRD, grau 1 corresponde a movimento breve da cabeça no momento do estímulo, seguido por imobilidade, grau 2 corres- ponde a uma leve contração dos músculos abdominais embora os ratos não levantem o abdômen fora da plataforma, grau 3 corresponde a uma contra- ção forte dos músculos abdominais com a elevação do abdome para fora da plataforma, e grau 4 corresponde a uma severa contração do músculo ab- dominal manifestada por arqueamento do corpo e a elevação do abdome e das estruturas pélvicas e escroto.
Os efeitos de maleato de trimebutina, nitroarginina e nitroargini- nato de trimebutina sobre a complacência e sensibilidade colônica foram determinadas usando um total de 15 ratos em jejum. Para investigar se a administração de maleato de trimebutina, nitroarginina e nitroargininato de trimebutina poderiam reduzir a dor induzida por CRD, após a primeira se- qüência de CRD (tratado com veículo), 5 ratos foram tratados com maleato de trimebutina a uma dose de 10 mg/kg i.p., nitroarginina a uma dose de 6 mg/kg ou nitroargininato de trimebutina a uma dose de 16 mg/kg i.p., após o que um segundo conjunto de CRD foi repetido. Os resultados desses expe- rimentos são mostrados nas figuras 1(a), 2(a) e 3(a).
Para determinar o efeito de maleato de trimebutina, nitroarginina e nitroargininato de trimebutina sobre o músculo liso colônico, a complacên- cia do colo-reto durante CRD foi obtida do volume e pressão intracolo-retais e expressos como mL/mmHg. Esses resultados são mostrados nas figuras 1(b), 2(b) e 3(b).
Para determinar o papel do NO nos efeitos analgésicos viscerais de nitroargininato de trimebutina, experiências foram executadas nas quais ratos foram pré-tratados 10 minutos antes da administração do nitroarginina- to de trimebutina (16 mg/kg i.p.) ou veículo com azul de metileno (1 mg/kg i.p.), L-NAME (25 mg/kg i.v.) ou veículo. Os resultados são mostrados nas figuras 4(a) e 4(b).
Todos os dados são apresentados como a média L SEM (desvio padrão), com tamanhos de amostra de 5 ratos/grupo; a comparação estatís- tica dos dados foi executada por um teste emparelhado t de Student. Uma probabilidade associada (p- valor) de menos do que 5% foi considerada sig- nificativa, conforme indicado por um asterisco.
As figuras 1(a), 2(a) e 3(a) mostram que nitroargininato de trime- butina é mais efetivo do que tanto maleato de trimebutina ou nitroarginina para reduzir dor visceral em resposta a distensão colo-retal. Entretanto, ne- nhum desses compostos foi particularmente efetivo na redução da pressão intra-retal, como mostrado nas figuras 1(b), 2(b) e 3(b). Figuras 4(a) e 4(b) mostram que os efeitos analgésicos viscerais de nitroargininato de trimebuti- na são largamente abolidos por pré-tratamento com um inibidor de sintase de oxido nítrico (L-NAME) ou com um inibidor de guanilato ciclase solúvel (azul de metileno). Esses resultados sugerem que o desprendimento de óxi- do nítrico de nitroargininato de trimebutina, e o estímulo de guanilato ciclase solúvel, contribui significativamente para os efeitos analgésicos viscerais desse composto. Assim, nitroargininato de trimebutina é útil no tratamento de dor abdominal associada com várias condições inflamatórias do trato alimentar, assim como distúrbios funcionais gastrointestinais, tal como síndrome do intestino irritável, dispepsia, etc., que são caracterizadas por nocicepção vis- ceral aumentada (com ou sem inflamação de acompanhamento).
Exemplo 12
Comparação dos Efeitos de Sal III, Tiocarbamoilbenzoato de Trimebutina, versus Trimebutina individualmente e Tiocarbamoilbenzoato individualmente, em um Modelo de Rato de percepção de dor visceral
Experiências foram executadas conforme descrito no exemplo 11, exceto pelo fato de que grupos de 5 ratos cada foram tratados com veí- culo, maleato de trimebutina (10 mg/kg), ou com doses equimolares de tio- carbamoilbenzoato de trimebutina (sal III) ou tiocarbamoilbenzoato apenas. As figuras 5(a) e 5(b) mostram que tiocarbamoilbenzoato de trimebutina é mais efetiva do que tanto maleato de trimebutina ou tiocarbamoilbenzoato na redução de dor visceral em resposta a distensão colo-retal.
Portanto, tiocarbamoilbenzoato de trimebutina é útil no tratamen- to de dor abdominal associada com várias condições inflamatórias do trato alimentar, assim como distúrbios functionais gastrointestinais, tal como sín- drome do intestino irritável, dispepsia, etc., que são caracterizadas por noci- cepção visceral aumentada (com ou sem inflamação de acompanhamento).
Exemplo 13
Geração de H2S por ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico e 5-(4-amino-fenil)- [1,2]ditiole-3-tiona
Dois compostos foram testados, 5-(4-amino-fenil)-[1,2]ditiole-3- tiona (ADT-OH) e ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico (TBZ) quanto a C H2S sob três diferentes condições para geração de H2S. Em particular, concentrações de H2S gerado dentro de 1 hora a partir de concentrações de ADT-OH e TBZ de 1 mM foram medidas. O desprendimento de H2S foi testado sob três con- dições: (i) quando o composto estava em tampão, (ii) quando o composto estava em um homogenato de fígado, e (iii) quando o composto estava em um homogenato de fígado, junto com um inibidor de síntese de H2S, o qual bloqueia a atividade da enzima um inibidor de cistationina-Y-liase (PÁG. = DL-propargilglicina; 2 mM). Resultados são mostrados na figura 6. Asterisco (*) indica uma elevação significativa (p<0.05) versus o grupo correspondente tratado com veículo. O alfa (a) representa uma significativa redução na sín- tese de H2S como um resultado de incubação na presença de PÁG.

Claims (21)

1. Composto de fórmula geral: <formula>formula see original document page 40</formula> onde: <formula>formula see original document page 40</formula> e seus estereoisômeros correspondentes; e X é um componente de desprendimento de NO, de desprendimento de H2S, ou de desprendimento combinado de NO e H2S.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde X é selecio- nado do grupo que consiste de: <formula>formula see original document page 40</formula> e <formula>formula see original document page 41</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é argininato de trimebutina.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é cisteinil-nitroargininato de trimebutina.
5. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é tiocarbamoil benzoato de trimebutina.
6. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é 5-fenil-1,2-ditiona-3-tiona-nitroargininato de trimebutina.
7. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é p-hidroxi tiobenzamida-nitroargininato de trimebutina.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é nitroargininato de N-desmetil trimebutina.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o composto é cisteinil-nitroargininato de N-desmetil trimebutina.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o compos- to é tiocarbamoil benzoato de N-desmetil trimebutina.
11. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o compos- to é 5-fenil-1,2-ditiona-3-tiona nitroargininato de N-desmetil trimebutina.
12. Composto de acordo com a reivindicação 2, onde o compos- to é p-hidroxi tiobenzamida-nitroargininato de N-desmetil trimebutina.
13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um excipiente ou car- reador farmaceuticamente aceitável.
14. Método para tratamento de dor visceral em um indivíduo com necessidade de um tal tratamento, compreendendo a administração ao indi- víduo de uma quantidade suficiente para aliviar a dor de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, onde a dor visce- ral é dor abdominal.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, onde a dor abdo- minal é devida a doenças intestinais, tais como doença inflamatória do intes- tino (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS), gastroparese diabética, e dispepsia.
17. Composto contendo a fórmula geral nitroarginina-R, onde R é um componente de desprendimento de H2S, para a preparação de sais de trimebutina e N-monodesmetil trimebutina.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, onde R é sele- cionado do grupo que consiste de 5-p-hidroxifenil-1,2-ditiona-3-tiona, cisteí- na, e ácido 4-(tiocarbamoil) benzóico.
19. Emprego de um composto de acordo com as reivindicações -1-10 para a preparação de um medicamento para o tratamento de dor visce- ral em um indivíduo com necessidade de tal tratamento.
20. Emprego de acordo com a reivindicação 19, onde a dor vis- ceral é dor abdominal.
21. Emprego de acordo com a reivindicação 20, onde a dor ab- dominal é devida a doenças intestinais tais como doença inflamatória do in- testino (IBD), síndrome do intestino irritável (IBS), gastroparese diabética, e dispepsia.
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