BRPI0711892A2 - 2- alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi-alquil amida-benzo tiazepina, o respectivo preparo, as respectivas composições que as contêm e a respectiva utilização - Google Patents
2- alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi-alquil amida-benzo tiazepina, o respectivo preparo, as respectivas composições que as contêm e a respectiva utilização Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0711892A2 BRPI0711892A2 BRPI0711892-9A BRPI0711892A BRPI0711892A2 BR PI0711892 A2 BRPI0711892 A2 BR PI0711892A2 BR PI0711892 A BRPI0711892 A BR PI0711892A BR PI0711892 A2 BRPI0711892 A2 BR PI0711892A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- formula
- product
- alkyl
- methyl
- aryl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 152
- -1 (C1-C12) alkyl halogen Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- QZCUBCPRNXVENY-IUNQCYPOSA-N (e,2r,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethylnon-6-enamide Chemical compound CO[C@@H](C(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C\C(C)(C)C QZCUBCPRNXVENY-IUNQCYPOSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006710 (C2-C12) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006288 3,5-difluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- IWWBBUVEYAVHKB-UHFFFAOYSA-N hept-6-enamide Chemical compound NC(=O)CCCCC=C IWWBBUVEYAVHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006711 (C2-C12) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- LLZSVDDZJJNBCZ-YUAFVJEPSA-N (e,2r,3r,4s,5r)-n-[(3r)-5-benzyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethylnon-6-enamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C\C(C)(C)C)OC)SC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 LLZSVDDZJJNBCZ-YUAFVJEPSA-N 0.000 claims description 4
- GLFOHNWEEPQIQG-RZUZWCOLSA-N (e,2r,3r,4s,5r)-n-[(3r)-9-bromo-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethylnon-6-enamide Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C\C(C)(C)C)OC)CSC2=C(Br)C=CC=C21 GLFOHNWEEPQIQG-RZUZWCOLSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JKWZDFQRGHMRTE-DQVRNFDMSA-N (e,2r,3r,4s,5r)-n-[(3r)-8-chloro-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethylnon-6-enamide Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C\C(C)(C)C)OC)CSC2=CC(Cl)=CC=C21 JKWZDFQRGHMRTE-DQVRNFDMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 2
- DONTYRRWBWBXTI-UHFFFAOYSA-N dec-6-enamide Chemical compound CCCC=CCCCCC(N)=O DONTYRRWBWBXTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- XGHHODHXADEABY-HDRLOJTCSA-N (e,2r,3r,4s,5r)-n-[(3r)-9-chloro-4-oxo-7-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethylnon-6-enamide Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C\C(C)(C)C)OC)CSC2=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C21 XGHHODHXADEABY-HDRLOJTCSA-N 0.000 claims 1
- 125000005741 alkyl alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 125000005312 heteroarylalkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004449 heterocyclylalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical compound S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 106
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 65
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 61
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 44
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 32
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 25
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 25
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 17
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 10
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M benzylidene-[1,3-bis(2,4,6-trimethylphenyl)imidazolidin-2-ylidene]-dichlororuthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.CC1=CC(C)=CC(C)=C1N(CCN1C=2C(=CC(C)=CC=2C)C)C1=[Ru](Cl)(Cl)=CC1=CC=CC=C1 FCDPQMAOJARMTG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- DVGDVSHZOXNIHH-JTQLQIEISA-N tert-butyl n-[(3r)-9-bromo-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CSC2=C(Br)C=CC=C21 DVGDVSHZOXNIHH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BQTJFIJSDANFBT-ZOWNYOTGSA-N (3r)-3-amino-5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C1=O)N)SC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 BQTJFIJSDANFBT-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 3
- YYVGJIHEOFAYNZ-MERQFXBCSA-N (3r)-3-amino-6-phenoxy-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(NC1=2)=O)N)SC1=CC=CC=2OC1=CC=CC=C1 YYVGJIHEOFAYNZ-MERQFXBCSA-N 0.000 description 3
- NNOOXDCITUBWQG-RGMNGODLSA-N (3r)-3-amino-8-chloro-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)[C@@H](N)CSC2=CC(Cl)=CC=C21 NNOOXDCITUBWQG-RGMNGODLSA-N 0.000 description 3
- LRTNMJOLWUIFOF-RGMNGODLSA-N (3r)-3-amino-9-bromo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)[C@@H](N)CSC2=C(Br)C=CC=C21 LRTNMJOLWUIFOF-RGMNGODLSA-N 0.000 description 3
- FGDYLGSSCPHNNU-YDALLXLXSA-N (3r)-3-amino-9-phenyl-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(N1)=O)N)SC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1 FGDYLGSSCPHNNU-YDALLXLXSA-N 0.000 description 3
- UZFCQBNCVDEICU-GWQYYGCBSA-N (3r,4r,5s)-5-[(e,1r)-3-(4-fluorophenyl)-1-hydroxyprop-2-enyl]-4-hydroxy-3-methoxyoxolan-2-one Chemical compound O1C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)[C@@H]1[C@H](O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1 UZFCQBNCVDEICU-GWQYYGCBSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1F SSNCMIDZGFCTST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMWOSSBFNSZKAH-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1[N+]([O-])=O GMWOSSBFNSZKAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMVSAJICFSZJMK-ZOWNYOTGSA-N 3-[(3r)-3-amino-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-9-yl]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(N1)=O)N)SC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC(C#N)=C1 WMVSAJICFSZJMK-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FSTLUVASCANPNV-AWEZNQCLSA-N [[(3r)-4-oxo-6-phenoxy-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]amino] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(NC1=2)=O)NOC(=O)C(C)(C)C)SC1=CC=CC=2OC1=CC=CC=C1 FSTLUVASCANPNV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- CYXZBYHFXLTYOQ-INIZCTEOSA-N [[(3r)-4-oxo-9-phenyl-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]amino] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(N1)=O)NOC(=O)C(C)(C)C)SC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC=C1 CYXZBYHFXLTYOQ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- SUQJOSZMISRBHO-VIFPVBQESA-N [[(3r)-6-methoxy-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]amino] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound S1C[C@H](NOC(=O)C(C)(C)C)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC SUQJOSZMISRBHO-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- KTSWRGMDMNGKHF-KRWDZBQOSA-N [[(3r)-9-(3-cyanophenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]amino] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound C([C@@H](C(N1)=O)NOC(=O)C(C)(C)C)SC2=C1C=CC=C2C1=CC=CC(C#N)=C1 KTSWRGMDMNGKHF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- AOOQAFVOGASDFX-RGMNGODLSA-N (3r)-3-amino-9-chloro-7-(trifluoromethyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N1C(=O)[C@@H](N)CSC2=C(Cl)C=C(C(F)(F)F)C=C21 AOOQAFVOGASDFX-RGMNGODLSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000907788 Cordia gerascanthus Species 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DLLJQYDBVVKYQD-INIZCTEOSA-N tert-butyl n-[(3r)-5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)OC(C)(C)C)SC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 DLLJQYDBVVKYQD-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N (3-cyanophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XDBHWPLGGBLUHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTSQUBJNXBQPFH-RGMNGODLSA-N (3r)-3-amino-6-methoxy-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.S1C[C@H](N)C(=O)NC2=C1C=CC=C2OC VTSQUBJNXBQPFH-RGMNGODLSA-N 0.000 description 1
- XPMJAEZPMCGDAK-HVVROJBUSA-N (3r,4r,5s)-4-hydroxy-5-[(e,1r)-1-hydroxyhept-2-enyl]-3-methoxyoxolan-2-one Chemical compound CCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H]1OC(=O)[C@H](OC)[C@@H]1O XPMJAEZPMCGDAK-HVVROJBUSA-N 0.000 description 1
- SJJOHEBNRPGWHQ-CEJLIEDISA-N (4s,4as,7r,7ar)-4-[(z)-3,3-dimethylbut-1-enyl]-7-methoxy-2,2-dimethyl-4,4a,7,7a-tetrahydrofuro[3,2-d][1,3]dioxin-6-one Chemical compound O1C(C)(C)O[C@@H](\C=C/C(C)(C)C)[C@@H]2OC(=O)[C@H](OC)[C@@H]21 SJJOHEBNRPGWHQ-CEJLIEDISA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- IEJYQGNPDUHSJF-ZQCIUNSQSA-N (e,2r,3r,4s,5r)-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethyl-n-[(3r)-5-methyl-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]non-6-enamide Chemical compound CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C\C(C)(C)C)OC)CSC2=CC=CC=C21 IEJYQGNPDUHSJF-ZQCIUNSQSA-N 0.000 description 1
- ZNVSYNIPANFFDB-RNXBTHPGSA-N (e,2r,3r,4s,5r)-n-[(3r)-5-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl]-3,4,5-trihydroxy-2-methoxy-8,8-dimethylnon-6-enamide Chemical compound C([C@@H](C1=O)NC(=O)[C@@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)\C=C\C(C)(C)C)OC)SC2=CC=CC=C2N1CC1=CC(F)=CC(F)=C1 ZNVSYNIPANFFDB-RNXBTHPGSA-N 0.000 description 1
- BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C(F)(F)F BYEAHWXPCBROCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-3,5-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC(F)=CC(CBr)=C1 KVSVNRFSKRFPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- YNQXOOPPJWSXMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=C YNQXOOPPJWSXMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVTWJNGILGLAT-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(C=C)C=C1 JWVTWJNGILGLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006219 1-ethylpentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PQYPLLOLPKMWBA-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitro-3-phenoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(F)C=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PQYPLLOLPKMWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 1-hexene Chemical compound CCCCC=C LIKMAJRDDDTEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGVKDWNRCUCOLN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenoxyphenol Chemical compound NC1=C(O)C=CC=C1OC1=CC=CC=C1 OGVKDWNRCUCOLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQKYXSFVOIMJCD-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-nitro-3-phenylbenzene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1F UQKYXSFVOIMJCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YPVPQMCSLFDIKA-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpent-1-ene Chemical compound CCC(CC)C=C YPVPQMCSLFDIKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003771 C cell Anatomy 0.000 description 1
- GTBXAGPZKPTPEJ-UHFFFAOYSA-N CC[Na].CCCCCC(O)=O Chemical compound CC[Na].CCCCCC(O)=O GTBXAGPZKPTPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N Chalcone Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)C=CC1=CC=CC=C1 DQFBYFPFKXHELB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 241000116118 Jaspis Species 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N N-methyl-DL-tyrosine Natural products CNC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 AXDLCFOOGCNDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N NSC 750259 Natural products CCC(C)C=CC(O)C(O)C(O)C(OC)C(=O)NC1CCCCNC1=O GPVKLYONJSSZFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 Chemical compound O[S+]1C2=CC=CC=C2N=C1 WLHBRQYVZLNQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000243142 Porifera Species 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 101100184046 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) mid1 gene Proteins 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUBATNJTWAKCE-VIFPVBQESA-N [[(3r)-6-fluoro-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl]amino] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound N1C(=O)[C@@H](NOC(=O)C(C)(C)C)CSC2=CC=CC(F)=C21 NMUBATNJTWAKCE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 150000003838 adenosines Chemical class 0.000 description 1
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195545 bengamide Natural products 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- VCBMCIGMIGKCTN-UHFFFAOYSA-H benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium;hexafluoride Chemical compound [F-].[F-].[F-].[F-].[F-].[F-].C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 VCBMCIGMIGKCTN-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N benzylidene(dichloro)ruthenium;tricyclohexylphosphanium Chemical compound Cl[Ru](Cl)=CC1=CC=CC=C1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1[PH+](C1CCCCC1)C1CCCCC1 PNPBGYBHLCEVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 241000902900 cellular organisms Species 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 150000001789 chalcones Chemical class 0.000 description 1
- 235000005513 chalcones Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229960005527 combretastatin A-4 phosphate Drugs 0.000 description 1
- WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N combretastatin a-4 phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC=C1\C=C/C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 WDOGQTQEKVLZIJ-WAYWQWQTSA-N 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000012897 dilution medium Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclohexane Chemical compound C=CC1CCCCC1 LDLDYFCCDKENPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000011984 grubbs catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 1
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- COLHPANOPVTKLZ-UHFFFAOYSA-N non-6-enamide Chemical compound CCC=CCCCCC(N)=O COLHPANOPVTKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 101150054171 thf1 gene Proteins 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 125000005065 undecenyl group Chemical group C(=CCCCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
2- ALCóXI -3,4,5- TRI-HIDRóXI- ALQUIL AMIDA-BENZO TIAZEPINA, O RESPECTIVO PREPARO, AS RESPECTIVAS COMPOSIçõES QUE AS CONTêM E A RESPECTIVA UTILIZAçãO. A presente invenção se refere notadamente às 2-alcóxi -3,4,5-tri- hidróxi -alquilamida - benzo tiazepina, ao respectivo preparo, às respectivas composições que as contêm e à respectiva utilização como medicamento, em particular como agentes anticancerígenos.
Description
Relatório Descritivo de Patente de Invenção para "2- ALCÓXI - 3,4,5- TRI-HIDRÓXI-ALQUIL AMIDA-BENZO TIAZEPINA, O RESPECTIVO PREPARO, AS RESPECTIVAS COMPOSIÇÕES QUE AS CONTÊM E A RESPECTIVA UTILIZAÇÃO".
A presente invenção se refere notadamente às 2- alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi- alquil amida- benzo tiazepina, ao respectivo preparo, às composi- ções que as contêm e à respectiva utilização como medicamento.
Mais particularmente, e de acordo com um primeiro aspecto, a invenção se refere às 2- alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi- alquilamida- benzo tiazepi- na úteis como agentes anticancerígenos.
2- metóxi -3,4,5- tri-hidróxi -alquilamidas foram descritas em US 6239127, US 20010044433 A1, WO 01/85697, WO 00/29382, US 4831135, EP 687673, e Us 2002128474 A1. Esses documentos divulgam essencial- mente análogos e derivados de bengamida, um produto natural isolado de uma esponja marinha, Jaspis coriacea.
Esses mesmos produtos foram descritos na literatura: J. Org. Chem. (1996), 51 (23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9.
O problema que se apresenta de resolver a presente invenção é de obter novos produtos que apresentam uma atividade anticancerígena. Além da manutenção de uma atividade anticancerígena, determinados des- ses novos produtos podem, também, apresentar propriedades vantajosas em relação com sua atividade farmacológica, tal como sua farmacocinética, biodisponibilidade, solubilidade, estabilidade, toxicidade, absorção ou metabolismo.
A presente invenção tem por objeto os produtos corresponden- tes à seguinte fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual: a) Ri é independentemente selecionado no grupo constituído por (C1-C12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila, ciclo alquil (C1-C12) alquila, ciclo alquil (C2-C12) alcenila, ciclo alquil (C2-C12) alcinila, hetero ciclil (C1-C12) alquila, hetero ciclil (C2-C12) alcenila, hetero ciclil (C2-C12) alcinila, aril (C2-C12) alquila, aril (C2-C12) alceni- la, aril (C2-C12) alcinila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C2-C12) alceni- la, hetero aril (C2-C12) alcinila, o grupo arila de cada R1 sendo eventualmente substituído por um ou vários halogênios;
b) R2 é selecionado no grupo constituído por (C1-C6)alquila, aril (C1-C6)alquila, hetero aril (C1-C6)alquila, arila, hetero arila, (C1-C6)alquil tio (C1-C6)alquila, di (C1-C6) alquil mino (C1-C6)alquila, arilóxi (C1-C6)alquila, (C1-C6) alcóxi (CrC6)alquila;
c) R3 é selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CONH (R5), CO(R5), O(R5), R5;
d) R4 é independentemente selecionado no grupo constituído por H, F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5), NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5), R5, ou dois substituintes R4, ligada a 2 carbonos adja- centes do fenil, formam juntos um ciclo escolhido dentre ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila, eventualmente substituído por um ou vários R4.
e) m tem por valor 0,1,2, 3, ou 4;
f) X é escolhido dentre S, SO ou SO2;
g) R5 é independentemente escolhido dentre dobro de elétrons não ligante, H, (C1-C12)alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, halogeno (C1-C12) alquila, aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril aril (C1-C12) alquila, arila, hetero arila, ciclo alquila, no qual cada R5 é eventual- mente substituído por pelo menos um substituinte escolhido dentre OH1 halo- gênio, (C1-C4alquila, (C1-C4)alcóxi, aril (C1-C4alquia, arila, hetero aril (C1-C4) alquil, hetero arila, -N(CH3)2, -NH2, CONH2,
<formula>formula see original document page 3</formula>
cada um dos Rz é independentemente selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, no qual cada R5 é indepen- dentemente escolhido dentre (C1-C4)alquila, halogeno (C1-C4) alquila, aril (CrC4)alquila, hetero aril (C1-C4)alquila, no qual cada R5 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido dentre OH1 halogênio, (C1-C4) al- quila, (C1-C4)alcóxi, aril (C1-C4)alquila, arila, hereto aril (C1-C4)alquila, hetero arila;
à condição que, quando R1 é (E) -CH=CH-C(CH3)3. R2 é metila, X e S e m é O, então R3 não é um átomo de hidrogênio, um grupo (3,5- diflu- oro-fenil)- metila ou um grupo -CH2-CH=CH2.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral (I) acima, na qual Ri é independentemente selecionado no grupo constituído por (C1-C12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, ciclo alquila, hetero cicli- la, arila, hetero arila, aril (C1-C12) alquila, aril (C2-C12) alcenila, aril (C2-C12) alcinila, hetero aril (CrCi2)alquila, hetero aril (C2-C12) alcenila, hetero aril (C2-C12) alcinila.
A presente invenção tem por objeto os produtos de fórmula geral (I) acima, na qual R2 é selecionado no grupo constituído por (CrC6)alquila, aril (CrC6)alquila, hetero arií (C1-C6)alquila, arila, hetero arila, (C2-CiC1-C612) alcenil arila, (C2-C12) alcenil hetero arila, (C1-C6)alquil tio, (C1-C6)alquila, di (C1-C6) alquil amino, (C1-C6)alquila, arilóxi (C1-C6)alquila.
De acordo com a invenção, R1 é preferencialmente escolhido
dentre -C(R6)=C(R7)(Rs), no qual R6, R7 e R8 são independentemente sele- cionados dentre H, (CrC6)alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila.
Mais preferencialmente, R1 é escolhido dentre (E) -CH=CH- 25 CH(CH3)(C2H5), (E) - CH=CH-CH(CH3)2, (E) -CH=CH-C(CH3), ou ainda den- tre (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)2, e (E) -C (CH3)=CH-C(CH3)3.
Mais preferencialmente, R1 é escolhido dentre (E) -CH=CH-C5H9, (E) -CH=CH-C6H11, (E) -CH=CH-(CH2)3-CH3, (E) -CH=CH-C6H5 no qual o fenila é eventualmente substituído por um átomo de flúor.
De acordo com a invenção, R2 é preferencialmente metila.
Dentre os objetos da presente invenção, um primeiro grupo é caracterizado pelo fato de X ser S. Um segundo grupo é caracterizado pelo fato de X ser SO e um terceiro grupo é caracterizado pelo fato de X ser SO2.
Dentre os objetos da presente invenção, um quarto grupo é ca- racterizado pelo fato de R3 ser independentemente escolhido dentre: metila, um grupo fenil metila ou um grupo (3,5- difluoro-fenil)- metila. Um quinto gru- po é caracterizado pelo fato de R3 ser H.
Dentre os objetos da presente invenção, um sexto grupo é ca- racterizado pelo fato de R4 é independentemente escolhido dentre: F, Cl, Br, fenila, ciano fenila, trifluoro metila, metóxi, fenóxi ou 2 substituintes R4, Iiga- dos a 2 carbonos adjacentes do fenila, formam juntos um ciclo pirazina. Um sétimo grupo é caracterizado pelo fato de m ser 0.
De maneira preferida, a invenção se refere aos produtos exem- plificados na tabela 1.
De acordo com um outro aspecto, a invenção se refere aos pro- cessos de preparo dos produtos de fórmula geral (I) ou (Γ). Os produtos de fórmula geral (Γ) são precursores, eventualmente ativos, dos produtos de fórmula geral (I). Os produtos de fórmula geral (I) são obtidos a partir dos produtos de fórmula geral (Γ) por processos descritos ou por uma ou várias reações clássicas para o técnico, tal como, por exemplo, uma ciclopropana- ção, uma oxidação ou uma separação quiral. Notadamente, os produtos dos exemplos 1 e 2 são obtidos por oxidação do produto 6 de fórmula geral (Γ).
Os produtos de fórmula geral (I) ou (Γ) podem ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (II):
<formula>formula see original document page 5</formula>
no qual R1, R2, R3, R4, X e m são tais como definidos anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (II) podem ser obtidos por reação de um produto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 6</formula> , no qual R3, R4, X e m são tais como definidos anteriormente, com um produto de fórmula geral (IV):
<formula>formula see original document page 6</formula>
, no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormen- te.
Os produtos de fórmula geral (I) ou (I') podem também ser obti- dos por reação de um produto de fórmula geral (III), tal como definido anteri- ormente, com um produto de fórmula geral (V):
<formula>formula see original document page 6</formula>
OH 0H , no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (V) podem ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (IV):
<formula>formula see original document page 6</formula>
, no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente. Produtos de fórmula geral (V) para os quais R1 representa -CH=CH-R'1 po- dem ainda ser obtidos por hidrólise de um produto de fórmula geral (VII):
<formula>formula see original document page 6</formula>
, no qual R2 é tal como definido anteriormente, a fim de se obter um produto de fórmula geral (VI):
<formula>formula see original document page 6</formula>
OH 0H , no qual R2 é tal como definido anteriormente, que sofre
uma metátese, a fim de se obter um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 7</formula>
, para os quais R1 representa -CH=CH-R11 e RS repre- senta um grupo (C1-C6)alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero ari- la.
Os produtos de fórmula geral (VII) podem ser obtidos por dupla desidratação de um produto de fórmula geral (VIII):
<formula>formula see original document page 7</formula>
, no qual R2 é tal como definido anteriormente.
Os produtos de fórmula geral (Γ) e (II), tais como definidos ante- riormente, com exceção daqueles para os quais Ri e (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 é metila, X é S, m é O, e R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo (3,5- difluoro-fenil)-metila ou um grupo -CH2-CH=CH2, são o objeto da presente invenção.
Os produtos de fórmula geral (III) para os quais X é S, R3 é H, metila, fenil metila ou (3,5-difluoro-fenil)-metila e R4 é F, Cl, Br, fenila, ciano fenila, trifluoro metila, metóxi ou fenóxi, ou m tem por valor O, com exceção daqueles para os quais X é S, m é O, e R3 é um átomo de hidrogênio ou um grupo (3,5-difluoro-fenil)-metila e com exceção daqueles para os quais X é S, R3 é fenil metila e R4 é trifluoro metila ou metóxi, são um objeto da pre- sente invenção.
Os produtos de fórmula geral (IV) e (V) para os quais R2 é metila e R1 é -(E) -CH=CH-C5H9 ou -(E) -CH=CH-C6H5 na qual o fenila é substituído por um átomo de flúor são um objeto da presente invenção.
Os produtos de fórmula geral (VI) para os quais R2 é metila são um objeto da presente invenção. Os produtos de fórmula geral (VII) para os quais R2 é metila são um objeto da presente invenção.
Os produtos, de acordo com a presente invenção, podem existir no estado de base, de sais de adições com ácidos, de solvatos, de hidratos ou de prodrogas.
Os produtos conforme a invenção podem estar sob a forma não quiral, ou racêmica ou enriquecida em um estereo isômero, ou enriquecida em enantiômero; e podem eventualmente ser salificados. Os produtos para os quais o carbono ligado à amina exocíclica é de configuração (R) são pre- feridos.
Um produto, de acordo com a invenção, poderá ser utilizado pa- ra a fabricação de um medicamento útil para prevenir ou tratar um estado patológico, em particular um câncer.
Os produtos da presente invenção podem também ser utilizados para a fabricação de medicamento útil para prevenir ou tratar um estado pa- tológico no qual uma neovascularização ou angiogênese é feita de forma inapropriada, isto é, nos cânceres em geral e em cânceres particulares, tais como o sarcoma de Kaposi ou hemoangioma infantil, mas também, na artrite reumatóide, a osteoartrite e/ou suas dores associadas, as doenças inflama- tórias do intestino tal como a retocolite hemorrágica ou o Mal de Crohn's, as patologias do olho, tal como a degenerescência macular ligada a idade, as retinopatias diabéticas, a inflamação crônica, a psoríase.
A angiogênese é um processo de geração de novos vasos capi- lares a partir dos vasos pré-existentes. A angiogênese tumoral (formação de novos vasos sangüíneos), indispensável ao crescimento tumoral, é também um dos fatores essenciais da disseminação metastática (Oncogene. 2003 Maio 19;22(20):3172-9; Nat Med. 1995 Jan; 1(1):27-31).
A presente invenção se refere também às composições terapêu- ticas, contendo um composto, de acordo com a invenção, em associação com excipiente farmaceuticamente aceitável, segundo o modo de adminis- tração escolhido. A composição pode se apresentar sob a forma sólida, lí- quida ou de liposomas.
Dentre as composições sólidas, podem-se citar os pós, as cáp- sulas, os comprimidos. Dentre as formas orais pode-se também incluir as formas sólidas protegidas face ao meio ácido do estômago. Os suportes uti- Iizados para as formas sólidas são constituídos notadamente de suportes minerais como os fosfatos, os carbonatos, ou de suportes orgânicos como a lactose, as celuloses, o amido ou os polímeros. As formas líquidas são cons- tituídas de soluções de sustentações ou de dispersões. Elas contêm como suporte dispersivo, seja a água, seja um solvente orgânico (etanol, NMP ou outros) ou de misturas de agentes tensoativos e de solventes ou de agentes complexantes ou de solventes.
As formas líquidas serão, de preferência, injetáveis, e, dessa forma, terão uma formulação aceitáveis para essa utilização.
Vias de administração por injeção aceitáveis incluem as vias in- travenosa, intraperitoneal, intramuscular, e subcutânea, a via intravenosa sendo preferida.
A dose administrada dos compostos da invenção será adaptada pelo prático em função da via de administração do paciente e do estado deste.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em mistura com outros anticancerígenos. Dentre as associa- ções possíveis, podem-se citar:
* os agentes alquilantes e notadamente o ciclofosfamida, o mel- falan, a ifosfamida, o clorambucil, o busulfan, o tiotepa, a prednimustina, a carmustina, a lomustina, a semustina, a esteptozotocina, a decarbazina, a temozolomida, a procarbazina e a hexametilmelamina;
* os derivados da platina como notadamente a cisplatina, a car- boplatina ou a oxaliplatina
* agentes antibióticos, como notadamente a bleomicina, a mito- micina, a dectinomicina;
* os agentes antimicrotúbulos como notadamente a vimblastina, a vincristina, a vindezina, a vinorelbina, os taxóides (paclitaxel e docetaxel);
* as antraciclinas, como notadamente a doxorrubicina, a daunor- rubicina, a idarrubicina, a epirrubicina, a mitoxantrona, a losoxantrona;
* as topoisomerases dos grupos I e II, tais como a etoposida, a teniposida, a amsacrina, o irinotecan, o topotecan e o tomudex;
* as fluoropirimidinas, tais como a 5-fluorouracila, UFT, a floxuridina;
* os análogos-de citidina, tais como a 5-azacitidina, a citarabina, a gemcitabina, a 6-mercaptomurina, a 6-tioguanina;
* os análogos de adenosina, tais como a pentostatina, a citarabi- na ou o fosfato de fludarabina;
* o metotrexato e o ácido folínico;
* as enzimas e compostos diversos, tais como a L-asparaginase, a hidroxi uréia, o ácido trans-retinóico, a suramina, a dexrazoxana, a amifos- tina, o herceptin, assim como os hormônios estrogênicos, androgênicos;
* os agentes antivasculares, tais como os derivados, tais como os derivados da combrestastatina ou da colchicina e suas prodrogas;
* os agentes antivasculares, tais como os derivados da combres- tastatina, por exemplo a CA4P, as chalconas ou a colchicina, por exemplo o ZD6126, e suas prodrogas;
* os inibidores de quinases, tais como o ertonilib ou o imatinib;
* os agentes bioterapêuticos como os anticorpos, tais como a rituximab, o bevacizumab, o cetuximab, o trastuzumab ou o alemtuzumab;
* os inibidores do proteasoma, tal como o bortesomib.
Também é possível associar aos compostos da presente inven- ção um tratamento por radiações. Esses tratamentos podem ser administra- dos simultaneamente, separadamente, seqüencialmente. O tratamento será adaptado pelo prático, em função do doente a ser tratado.
Definições
O termo "halogênio" faz referência a um elemento escolhido den- tre F, Cl, Br, e I.
O termo "alquila" faz referência a um substituinte hidrocarbonado saturado, linear ou ramificado, tendo de 1 a 12 átomos de carbono. Os subs- tituintes metila, etila, propila, 1-metil etil, butila, 1-metil propil, 2-metil propila, 1,1-dimetil etila, pentila, 1-metil butila, 2-metil butila, 3-metil butila, 1,1-dimetil propila, 1,2-dimetil propila, 2,2-dimetil-propila, 1 -etil propila, hexila, 1-metil pentila, 2-metil pentila, 1-etil-butila, 2-etil butila, 3,3-dimetil butila, heptila, 1- etil pentila, octila, nonila, decila, undecila, e dodecila são exemplos de substi- tuinte alquila.
O termo "alcenila" faz referência a um substituinte hidrocarbona- do, linear ou ramificado, tendo uma ou várias insaturações, tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Os substituintes etilenila, 1-metil etil enila, prop-1-enila, prop-2-enila, Ζ-1-metil prop -1- enila, E-1- metil prop -1- enila, Z-1,2-dimetil - prop -1- enila, E-1,2-dimetil prop -1- enila, but-1,3-dienila, 1-metilidenil-prop - 2- enila, Z-2- metil but-1,3- dienila, Ε-2-metil but-1,3- dienila, 2-metil-1- metilidenil prop-2- enila, undec-1- enila e undec -10- enila são exemplos de substituinte alquileno.
O termo "alcinila" faz referência a um substituinte hidrocarbona- do, linear ou ramificado, tendo pelo menos duas insaturações levadas por um par de átomos de carbono vicinais, tendo de 2 a 12 átomos de carbono. Os substituintes etinila; prop-1 -inila; prop -2- inila; e but -1- inila são exem- plos de substituinte alquinila.
O termo "arila" faz referência a um substituinte mono- ou polici- clíco, tendo de 6 a 14 átomos de carbono. Os substituintes fenila, naft-1-ila; naft -2- ila; antracen -9- il; 1,2,3,4- tetra-hidro naft -5- ila; e 1,2,3,4- tetra-hidro naft -6- ila são exemplos de substituinte arila.
O termo "hetero arila" faz referência a um substituinte hetero a- romático mono- ou poli cíclico tendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4 hetero átomos. Os substituintes pirrol -1- ila; pirrol2-ila; pirrol3-ila; furila; tieni- Ia; imidazolila; oxazolila; tiazolila; isoxazolila; isotiazolila; 1,2,4-tia zolila; oxa- diazolila; tiadiazolila; tetra zolila; piridila; pirimidila; pirazinila; 1,3,5-tiazinila; indolila; benzo[b]furila; benzo[b]tienila; indazolila; benzimidazolila; azaindoli- la; quinoleila; isoquinoleila; carbazolila; e acridila são exemplos de substituin- te hetero arila.
O termo "hetero átomo" faz referência no caso a um átomo pelo menos divalente, diferente do carbono. N; O; S; e Se são exemplos de hete- ro átomo.
O termo "ciclo alquila" faz referência a um substituinte hidrocar- bonado cíclico saturado ou particularmente insaturado tendo de 3 a 12 áto- mos de carbono. Os substituintes ciclo propila; ciclo butila; ciclo pentila; ciclo pentenila; ciclo penta dienila; ciclo-hexila; ciclo-hexenila; ciclo-heptila; bici- clo[2.2.1]heptila; ciclooctila; biciclo[2.2.2]octila; adamantila; e per-hidro naftila são exemplos de substituinte ciclo alquila.
O termo "hetero ciclila" faz referência a um substituinte hidrocar- bonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado, tendo de 1 a 13 átomos de carbono e de 1 a 4 hetero átomos. De preferência, o substituinte hidro- carbonado cíclico saturado ou parcialmente insaturado será monocíclico e comportará 4 ou 5 átomos de carbono e 1 a 3 hetero átomos.
Com referência ao fenila fundido, quando m tem por valor zero, entende-se que se trata de um fenila não substituído (ou substituído por 4 átomos de hidrogênio), e quando m tem por valor 1, 2, 3 ou 4, entende-se que 1, 2, 3 ou 4 átomos de hidrogênios são substituídos por um substituinte R4.
As vantagens da invenção serão mais particularmente ilustradas pelos seguintes exemplos:
Abreviações:
Ac Acetato; Bn benzila; 0C grau Celsius; cat. Catalisador; CCM cromatografia sobre camada fina; CCP cromatografia sobre coluna prepara- tória; cm centímetro; δ deslocamento químico; d dobro; dd dobro de dobros; DMF dimetil formamida; DMSO-d6 dimetil sulfóxido deuterado; dt dobro de triplos; eq. equivalente; ES +/- eletrospray (modos positivos / negativo); E etila; g grama; h hora; Hz hertz; IC5o constante de inibição a 50% de ativida- de; iPr isopropila; j. dia; J constante de acoplamento; LCMS cromatografia líquida acoplada a uma espectrometria de massa; m múltiplo; Me metila; mg miligrama; MHz megahertz; mL milímetro; μΙ_ microlitro; mm milímetro; μm micrômetro; mmol milimol; mn minuto; N mol.L'1; PF ponto de fusão; Ph fe- nila; ppm partes por milhão; q quádruplo; Rdt rendimento; Rf relação frontal; RMN 1H ressonância magnética nuclear do próton; s singular; sl singular amplo; t triplo; TA temperatura ambiente; tBu tercio butila; TFA ácido trifluo- ro acético; TTH tetra-hidro furano; tR tempos de retenção; U.V. ultravioleta; V volt.
Ex1: N-[(1R,3R) -5- (3,5- difluoro-benzil) -1,4- dioxo-2,3,4,5- te- tra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il]- ((6E)-(2R,3R,4S,5R)- 3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida e Ex2: N-[(1S-,3R)-5- (3,5- difluoro- benzil) -1,4- dioxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il]-((6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8- dimetil -non -6- enamida. Etapa 1: Preparo do (3R)-[5-(3,5- difluoro-benzil)-4- oxo- 2,3,4,5- tetra-hidro - 1,5- benzo tiazepin -3-il]- carbamato de terc-butila (2)
<formula>formula see original document page 13</formula>
Em um balão de 100 mL, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 40 mL de THF e 1,3 g de 1 (4,4 mmol), introduzem-se à TA 177 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (4,42 mmol). Agita-se o meio durante 1 hora, depois são acrescentados 1,8 g (8,83 mmol) de bro- meto de 3,5-difluoro benzil.
Deixa-se o meio sob agitação durante uma noite. São acrescen- tados 100 ml de AcOEt, lava-se a fase orgânica com duas vezes 100 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. Obtêm-se 3 g de um óleo amarelo que dá após cromatografia sobre um cartucho de sílica (120 g), purificando-se com uma mistura hepta- no/AcOEt (em gradiente: AcOEt 12 a 100%) 1,59 g de produto 2.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,35 (s, 9H); 3,11 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,48 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H); 4,15 (m, 1H); 5,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 5,13 (d, J = 16,0 Hz, 1H); de 6,98 à 7,10 (m, 3H); 7,28 (t largo, J = 8,0 Hz1 1H); 7,39 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,47 à 7,53 (m, 2H); 7,63 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparo do cloridrato de (3R)-3-amino-5-(3,5- difluoro-benzil)-2,3- di-hidro -5H-1,5-benzo tiazepin -4-ona (3)
<formula>formula see original document page 13</formula>
Retomam-se 1,59 g de 2 (3,78 mmol) em um balão de 100 ml e são acrescentados 25 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4Μ). Agita-se o meio durante 5 horas à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, são obtidos 1,44 g de amina 3 sob a forma de cloridrato que utilizado diretamente para a etapa seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 3,25 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,75 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H); 3,94 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H); 5,09 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 5,24 (d, J = 16,0 Hz, 1H); de 6,97 à 7,15 (m, 3H); 7,33 (m, 1H); de 7,48 à 7,59 (m, 2H); 7,68 (dd, J = 1,5 e 7,5 Hz, 1H); 8,63 (s largo, 3H). Etapa 3: Preparo do (3R,4R,5S) -4- hidróxi -5- ((2E)-(2R)-1- hidróxi -4,4- di- metil -pent-2-enil) -3- metóxi -di-hidro-furan -2- ona (5)
Em um balão de 250 mL contendo 40 ml de água e 3,6 g de 4 que pode ser preparado segundo os modos operacionais descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) em suspensão, são acrescentados 17 ml de TFA em solução em 10 ml de água. Agita-se o meio durante 1,5 horas à TA, depois se dilui o meio com 290 ml de água, congela-se e Iiofili- za-se. São obtidos 4 g de um óleo que se cristaliza em 20 ml de éster iso- propílico à TA. Após secagem, lavagem com éter isopropílico, e secagem sob vácuo a 40°C, são obtidos 2,46 g de produto esperado 5 (cristais bran- cos).
PF: 123°C
IC: m/z = 2621 MNH4*.
RMN 1H (400 MHz1 DMSOd6), ô(ppm): 1,00 (s, 9H); 3,41 (s, 3H); 3,93 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1H); de 4,22 à 4,31 (m, 3H); 5,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 5,42 (dd, J = 5,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,43 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,87 (d, J = 16,0 Hz, 1H).
IR (KBr): 3239; 2964; 2914; 1701; 1499; 1312; 1253; 1047 & 751 cm'1.
Etapa 4: Preparo do N-[(3R)-5-(3,5- difluoro-benzil) -4- oxo -2,3,4,5- tetra- hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- me- tóxi -8,8- dimetil -non- 6-enamida (6). <formula>formula see original document page 15</formula>
Introduzem-se sucessivamente em 2,0 mL de THF em um tubo Wheatton, sob agitação e sob atmosfera de argônio, 99 mg de 5 (405 μmol), 362 mg de 3 (1,0 mmol), 135 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,81 mmol). Agita-se à TA durante 24 horas. São acrescentados 3 ml de acetato de etila no meio reacional. Lava-se sucessivamente com 3 ml de uma solução de HCI (1N), depois 5 ml de uma solução saturada de NaHCO3 e 3 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 300 mg de um sólido marrom, que é croma- tografado sobre um cartucho de sílica (10 g, purificador heptano/AcOEt - em gradiente: AcOEt 25 a 100%). Coletam-se 123 mg de produto esperado 6.
ES: 565(+) = (M+H) (+); 547 (+) = (M+H) (+) -H2O RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6), 5(ppm): 0,95 (s, 9H); 3,20 (s, 3H); 3,21 (t, J = 12,0 Hz, 1H); de 3,32 à 3,47 (m oculto, 1H); 3,48 (dd, J = 7,0 e 12,0 Hz, 1H); 3,50 (m parcialmente oculto, 1H); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,92 (m, 1H); 4,30 (m largo, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,54 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,03 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 5,21 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 5,28 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz1 1H); 5,61 (d largo, J = 16,0 Hz, 1H); de 7,00 à 7,10 (m, 3H); 7,29 (m, 1H); de 7,45 à 7,55 (m, 2H); 7,61 (dd, J = 1,5 e 7,5Hz, 1H); 8,49 (d, J = 8,0 Hz, 1H)
Etapa 4: Preparo de N-[(1R,3R) -5- (3,5- difluoro-benzil)-1,4- dioxo -2,3,4,5- tetra-hidro- 1,5- benzo tiazepin -3-il]-((6E)-(2R,3R,4S,5R)- 3,4,5- tri-hidróxi - 2- metóxi -8,8- dimetil -non- 6-enamida (Ex1) e N-[(1S,3R) -5- (3,5- difluoro- benzil) -1,4- dioxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3- il]-((6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non- 6- enamida (Ex2)
<formula>formula see original document page 15</formula>
Introduzem-se em um tubo Wheatton, sob agitação e sob atmos- fera de argônio, 100 mg de 6 (177 μmol), 1 ml de hexafluoro -2- propanol e 35 μl de água oxigenada a 33%. Mantém-se a agitação à TA durante 5 ho- ras. São acrescentados ainda 70 μl de água oxigenada, deixa-se o meio du- rante 24 horas. São acrescentados 3 ml de uma solução Na2SO4 ao meio reacional. Extrai-se duas vezes com 3 ml de CH2CI2. A fase orgânica é se- cada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco.
São obtidos 65 mg de produto bruto, que é cromatografado sobre uma placa de sílica preparatória (purificador CH2CI2/MeOH: 90/10). Coletam-se 11,5 mg de pó esperado Ex1 e 28,5 mg de produto esperado Ex2. ES: m/z = 579 (M-H)'
Exl: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 6(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 3,22 (s, 3H) ; de 3,26 à 3,32 (m oculto, 1H); 3,38 (dd, J = 11,0 e 14,5 Hz, 1H); 3,52 (m, 1H); 3,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,84 (dd, J = 7,5 e 14,5 Hz, 1H) ; 3,93 (m, 1H) ; 4,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 4,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,67 (m, 1H) ; 4,75 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 5,24 (d, J = 16,5 Hz, 1H) ; 5,29 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,07 (tt, J = 2,0 e 9,5 Hz, 1H) ; 7,15 (m, 2H); 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,42 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; de 7,63 à 7,68 (m, 2H); 8,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Ex2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 6(ppm): 0,95 (s, 9H) ; de 3,15 à 3,32 (m oculto, 2H); 3,22 (s, 3H); 3,49 (m, 1H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz1 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,17 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 4,30 (m, 2H) ; 4,44 (m, 1H); 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 4,94 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; 5,19 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 5,28 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz1 1H); 5,61 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 6,96 (m, 2H) ; 7,13 (tt, J = 2,0 e 9,5 Hz, 1H); 7,53 (m, 1H); de 7,62 à 7,73 (m, 3H) ; 8,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Ex3: N-[(3R) -5- benzil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - non- 6-enamida
<formula>formula see original document page 16</formula> Etapa 1: Preparo do (3R)-[5-benzil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il] -carbamato de terc-butila (7)
<formula>formula see original document page 17</formula>
Em um balão de 50 mL, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 20 ml de THF e 315 mg de 1 (1,07 mmol), introduzem-se à TA 42 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (1,07 mmol). Agita-se o meio durante 1 hora, e depois são acrescentados 183 mg (1,07 mmol) de brometo de benzil. Deixa-se o meio sob agitação durante uma noite, são a- crescentados 30 ml de AcOEt1 lava-se a fase orgânica com 50 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgS04, filtrada, depois evaporada a seco. São obtidos 0,4 g de um óleo translúcido, que dá após cromatografia sobre um cartucho de sílica (10 g) purificando-se com uma mistura CH2CI2/MeOH (em gradiente: MeOH 1 a 10%) 0,28 g do produto 7.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ô(ppm):: 1,35 (s, 9H) ; 3,09 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,45 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) 4,15 (m, 1H); 4,97 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 5,20 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; de 7,13 à 7,30 (m, 6H); 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,58 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparo do cloridrato de (3R)-3- amino -5- benzil -2,3-di- hidro -5H- 1,5- benzo tiazepin -4- ona (8)
<formula>formula see original document page 17</formula>
Retomam-se 0,28 g de 7 (0,73 mmol) em um balão de 50 ml e são acrescentados 6 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 5 horas à TA sob argônio. Após evaporação do sol- vente, e trituração com uma mistura de CH2CI2 e éter isopropílico, após se- cagem são obtidos 0,24 g de amina 8 (merengue amarelo) sob a forma de cloridrato que é utilizado diretamente na etapa seguinte.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-Cl6), ô(ppm): 3,22 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,73 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1 Η); 3,91 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1Η);4,97 (d, J = 15,5 Hz, 1 Η); 5,33 (d, J = 15,5 Hz, 1 Η); de 7,17 à 7,34 (m, 6H) ; de 7,48 à 7,59 (m, 2H); 7,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 8,60 (s largo, 3H).
1R ( KBr): 2923; 2613; 1680; 1471; 1453; 1261; 1203; 774; 743; 698; 629 & 458 cm"1
Etapa 3: Preparo do N-[(3R) -5- benzil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- ben- zo tiazepin -3- il)-(R)-2-[4R,5S,6R)-6-(1E) -3,3- dimetil -but-1- enil) -5- hidróxi -2,2- dimetil -1,3- dioxinan -4- il] -2- metóxi -acetamida (9)
<formula>formula see original document page 18</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheatton, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 50 mg de 4 (176 μmol), 113 mg de 8 (0,35 mmol), 73 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,44 mmol) em 1 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 3 ml de acetato de etila no meio reacional. Lava-se sucessivamente com 3 ml de uma solução de HCI (1N), depois 3 ml de uma solução saturada de NaHCO3 e 3 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartu- cho de sílica (12 g, purificador CH2CI2/MeOH- em gradiente: MeOH 1 a 10%), coletam-se 100 mg de produto esperado 9.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 0,98 (s, 9H); 1,22 (s, 3H); 1,28 (s, 3H); 3,15 (t, J = 11,5 Hz, 1H); de 3,22 à 3,34 (m oculto, 1H); 3,23 (s, 3H); 3,47 (m, 1H); 3,80 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,90 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 4,25 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 4,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 4,47 (m, 1H) ; 4,96 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 5,24 (d, J = 15,5 Hz, 1H); 5,44 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,67 (d, J = 16,0 Hz, 1H); de 7,14 à 7,30 (m, 6H) ; 7,52 (m, 2H) ; 7,61 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 8,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H).
Etapa 4: Preparo do N-[(3R)-5-benzil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il]- (6E)-(2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - non- 6- enamida (Ex3) <formula>formula see original document page 19</formula>
Em um balão de 20 ml, misturam-se 101 mg de 9 (178 μmol) em 0,85 ml de THF e 1,78 ml de ácido clorídrico 1N, sob agitação e sob argônio. A agitação é mantida durante 5 horas à TA. Depois, resfria-se a solução a 0 °C. Neutraliza-se com pH 7,0 com a soda 1N. Extrai-se 2 vezes com 5 ml de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secada sobre sulfato de magnésio e filtradas, depois levadas a seco. São obtidos 66 mg de produto bruto, que, após purificação sobre uma placa de sílica preparatória ( purificador CH2CI2/MeOH: 90/10) dá 16,5 mg de produto esperado Ex3. IC: m/z = 546 MNhU+.; M/Z = 529 MH+
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), ô(ppm):: 0,95 (s, 9H) ; 3,17 (t parcialmente oculto, J = 11,5 Hz, 1H); 3,21 (s, 3H); de 3,25 à 3,33 (m oculto, 1H); de 3,40 à 3,53 (m, 2H); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,93 (m, 1H); 4,32 (m, 2H) ; 4,47 (m, 1H); 4,54 (d largo, J = 4,5 Hz, 1H) ; 4,94 (d, J = 15,5 Hz, 1H) ; de 5,25 à 5,32 (m, 2H); 5,61 (d, J = 16,0 Hz1 1H) ; de 7,14 à 7,30 (m, 6H) ; de 7,45 à 7,54 (m, 2H) ; 7,59 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,40 (d, J = 8,5 Hz1 1H). Ex4: N-[(3R)-5- metil -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5-benzo tiazepin-3-il]-(6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non- 6- enamida
<formula>formula see original document page 19</formula>
Etapa 1: Preparo do (3R)-[5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzo tiaze- pin -3- il] -carbamato de terc-butila (10)
<formula>formula see original document page 19</formula>
Em um balão de 100 mL, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 15 mL de THF e 1,5 g de 1 (5,1 mmol), são introduzidos à TA 224 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60% no óleo (5,6 mmol). Agita-se o meio durante 1 hora, e depois são acrescentados 0,80 g (5,6 mmol) de iode- to de metila. Deixa-se o meio sob agitação durante 1 hora e 30 minutos, são acrescentados 50 ml de CH2Cfe1 lava-se a fase orgânica com duas vezes 30 ml de água e 1 vez 30 ml de uma solução saturada em NaCI. A fase orgâni- ca é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cro- matografado sobre um cartucho de sílica (120 g) com uma mistura hepta- no/AcOEt (75/25), dando 1,31 g de produto 10.
PF: 118°C +/- 2°C
ES: m/z = 309 MH+.
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), ô(ppm): 1,32 (s, 9H); 3,01 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,29 (s, 3H); 3,41 (dd J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H); 4,07 (m, 1H) 7,25 (d , J = 9,0 Hz, 1H); 7,30 (m, 2H) ; 7,57 (m, 2H) ; 7,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H).
Etapa 2: Preparo de cloridrato de (3R)-amino -5- metil -2,3- di-hidro -5H-1,5- benzo tiazepin -4- ona (11)
<formula>formula see original document page 20</formula>
Retomam-se 1,01 g de 10 (3,28 mmol) em um balão de 100 ml e são acrescentados 20 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se o meio durante 2 horas à TA sob argônio. Após evaporação do solvente, e trituração com éter, e secagem, são obtidos 0,83 g de amina H (pó amarelo claro) sob a forma de cloridrato que é utilizado diretamente na etapa seguinte.
IE: m/z = 208 M+.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), ô(ppm): 3,15 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,35 (s, 3H); 3,67 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz1 1H) ; 3,85 (dd J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,56 à 7,63 (m, 2H); 7,69 (m, 1H); 8,41 (s largo, 3H).
Etapa 3: Preparo do N-[(3R)-5-metil -A- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - oculto, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,34 (m oculto, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,56 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz1 1H) ; 3,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,91 (m, 1H); 4,29 (m largo, 2H); 4,41 (m, 1H) ; 4,53 (m largo, 1H); 5,28 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H);7,52 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,24 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 10,2 (s, 1H).
Ex8: (6E)-(2R,3R,4S,5R) -8- etil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- ((3R)-5- me- til-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzo tiaszepin-3-il)-dec-6-enamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa 1: Preparação de (4R, 4aS, 7R, 7aR)-7-métóxi-2,2-dimetil-4-vinil-tetra- hidro-furo[3,2-d]-1,3-dioxin-6-ona (28)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em um balão de 4000 ml, equipado com uma agitação mecâni- ca, carregam-se sob nitrogênio 178,2 g de PPh3 (0,679 mol), 84,1 g de imi- dazol (1,235 mol) e 2430 ml de THF anidro. Adicionam-se com precaução 156,8 g de iodo bi-sublimado (0,618 mol), mantendo-se a temperatura da mistura reacional a 30°C. Leva-se esse meio ao refluxo (66°C) durante 1 hora, depois são acrescentados progressivamente 81 g de 27 (0,309 mol) (que pode ser preparado segundo os modos operacionais descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) a 66°C +/- 2°C. O meio homogê- neo assim obtido é aquecido ao refluxo durante 3 horas. Deixa-se voltar a 20 °C +/- 5°C, depois derramam-se 1000 ml de uma solução de NaHCO3 a 10 % (efervescência, atérmica) (pH 8,0-8,5). Em seguida, adicionam-se 185,5 g de NaaS2O3, até a descoloração quase total (aparecimento de um precipita- do mineral). Após agitação a 20°C +/-5°C, durante 30 minutos, filtra-se e enxágua-se com THF o sólido. O filtrado THF/H20 é concentrado parcial- <formula>formula see original document page 22</formula>
Em um gargalo triplo, contendo 0,91 g de L-Boc-Cis-OH (4,1 mmol), 7,2 ml de água e 1,0 g de NaHCO3 (2,89 mmol), introduz-se gota a gota uma solução de 12 (1,0 g, 4,1 mmol) em 8,6 ml de etanol. Leva-se o meio ao refluxo durante 2 horas, e concentra-se o etanol. Lava-se A fase aquosa com 25 ml de éter, uma vez a fase eterada decantada, são acres- centados 25 ml de AcOEt, e leva-se A fase aquosa até pH 2-3 com HCI (1N). Após a agitação e decantação a fase aquosa é extraída de novo com 25 ml de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas, depois evaporadas a seco. São obtidos 2,0 g de produto esperado 13 (óleo amarelo) que é utilizado diretamente para o estágio seguinte.
Etapa 2: Preparo de ácido (2R) - (2- amino -6- cloro -A- trifluoro metil - fenil sulfanil) -2- terc-butoxi carbonil amino -propiônico (14)
<formula>formula see original document page 22</formula>
Em um autoclave contendo 1,85 g de 13 (4,2 mmol), 186 mg de Pd/C (10%) e 45 mL de MeOH1 hidrogena-se sob 5 bárias durante 5,5 horas a 20°C. Após filtragem sobre Celite do catalisador e evaporação do solven- te, são obtidos 1,45 g de produto 14 esperado que é utilizado diretamente para o estágio seguinte.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 8(ppm):1,36 (s largo, 9H) ; 3,01 (m, 1H); 3,10 (dd, J = 4,5 e 13,5 Hz, 1H); 3,98 (m, 1H); 6,25 (s largo, 2H) ; 6,94 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,14 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 12,8 (m muito eferido, 1H).
Etapa 3: Preparo do ((3R) -9- cloro -4- oxo -7- trifluoro metil -2,3,4,5- tetra- hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il) -carbamato de terc-butila (15) <formula>formula see original document page 23</formula>
Em um um gargalo triplo de 500 ml, contendo 1,35 g de 14 (3,3 mmol), 50 ml de CH2CI2 e 0,325 g de TEA (3,3 mmol), introduz-se, a 0 0C, uma solução de EDCI (0,624, 3,3 mmol, cloridrato de 1-(3-dimetil amino pro- pil -3- etil carbo diimida) e 1-hidroxi benzotriazol (0,44 g, 3,3 mmol) em 200 ml de CH2CI2. Deixa-se o meio reacional voltar à TA, agita-se durante 24 horas. Lava-se o meio com duas vezes 200 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSÜ4 filtrada e evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (70 g) com purificador CH2CI2/MeOH (gradiente: MeOH 0 a 5%). São obtidos 0,44 g de produto esperado 15 (merengue be- ge).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 6(ppm): 1,34 (s, 9H) ; 3,24 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,58 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 4,12 (m, 1H); 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,43 (s largo, 1H); 7,84 (s largo, 1H); 10,3 (s, 1H) .
Etapa 4: Preparo do cloridrato de (3R) -3- amino -9- cloro -7- trifluoro metil - 2,3- di-hidro -5H-1,5- benzo tiazepin -4-ona (16)
<formula>formula see original document page 23</formula>
Em um balão de 25 mL contendo 582 mg de 15 (1,47 mmol), são acrescentados 11 mL de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Um precipitado branco se forma, é secado, lavado com 3 ml de dioxano, depois 5 ml de éter isopropílico. São obtidos assim 450 mg de amina 16 sob a forma de cloridrato.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 3,39 (t, J = 11,5 Hz1 1H); 3,79 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 4,18 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,57 (s largo, 3H); 10,9 (s, 1H). Etapa 5: Preparo do N-((3R) -9- cloro -A- oxo -7- trifluoro metil -2,3,4,5- tetra- hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il)- (6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non- 6- enamida (Ex5)
<formula>formula see original document page 24</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 ml, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 210 mg de 5 (0,43 mmol), 287 mg de 16 (0,86 mmol), 179 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (1,1 mmol) em 2,5 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 10 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com duas vezes 10 ml de uma solução de HCI (1N). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (20 g, purificador CH2Cl2/MeOH: em gradiente MeOH 0 a 10%). Coletam-se 176 mg de produto esperado Ex5.
ES: m/z = 539 (M-H)"
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), ô(ppm): 0,95 (s, 9H); 3,19 (s, 3H) ; de 3,27 à 3,38 (m oculto, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,58 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,93 (m, 1H); 4,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 4,31 (d, J = 5,5 Hz, 1H); 4,45 (m, 1H); 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,28 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 10,45 (s, 1H).
Ex6: N-((3R)-9- bromo -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il)- (6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non- 6- enami- da.
<formula>formula see original document page 24</formula>
Etapa 1: Preparo do ácido (3R) - (2- bromo -6- nitro - fenil sulfanil) -2- terc- butoxi carbonil amino - propiônico (18) <formula>formula see original document page 25</formula>
Em um gargalo triplo, contendo 3,02 g de L-Boc-Cis-OH (13,6 mmol), 24 ml de água e 3,31 g de NaHCO3 (39,4 mmol), introduz-se gota a gota uma solução de 17 (3,0 g, 13,6 mmol) em 28,5 ml de etanol. Leva-se o meio ao refluxo durante 2 horas, depois se evapora o etanol. Lava-se em seguida A fase aquosa com 50 ml de éter, uma vez a fase eterada decanta- da, são acrescentados 25 ml de AcOEt e leva-se a fase aquosa até pH2-3 com HCI (1N). Após agitação e decantação, a fase aquosa é extraída de no- vo com 50 ml de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e enfim evaporadas a seco. São obtidos 5,92 g de produto esperado 18 que é utilizado diretamente para o estágio seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,36 (s, 9H); 3,12 (dd, J = 9,5 e 13,0 Hz, 1H); 3,32 (dd, J = 4,5 e 13,0 Hz, 1H); 3,93 (m, 1H); 7,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,90 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,05 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 12,7 (m amplo, 1H).
Etapa 2: Preparo do ácido (3R)-3-(2-amino-6-bromo-fenil sulfanil) -2- terc-butoxi carbonil amino - propiônico (19)
<formula>formula see original document page 25</formula>
Em um autoclave contendo 5,92 g de 18 (14,1 mmol), 882 mg de Pd/C (10%) e 100 mL de MeOH, hidrogena-se sob 5 bárias durante 5 horas a 20°C. Após filtragem do catalisador sobre Celite, evapora-se o solvente e são obtidos 5,1 g de produto esperado 19 que é utilizado diretamente para a etapa seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,37 (s, 9H); 2,92 (dd, J = 9,5 e 13,0 Hz, 1H); 3,02 (dd, J = 4,5 e 13,0 Hz, 1H) ; 3,95 (m, 1H) ; 6,72 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,83 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,22 (m 25 oculto, 1H); 12,75 (m amplo, 1H). Etapa 3: Preparo do ((3R) -9- bromo -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidrO -1,5- benzo tiazepin -3- il) -carbamato de terc-butila (20)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em um gargalo de 500 ml contendo 5,02 g de 19 (12,8 mmol), 150 ml de CH2CI2 e 1,30 g de TEA (12,8 mmol), introduz-se a 0 0C uma so- lução de EDCI (2,46, 12,8 mmol, cloridrato de 1 -(3-dimetil amino propil) -3- etil carbo diimida) e 1-hidroxi benzo triazol (1,73 g, 12,8 mmol) em 65 ml de CH2CI2. Deixa-se voltar à TA o meio reacional e prossegue-se a agitação durante 24 horas. Lava-se o meio com duas vezes 500 ml de água. A fase orgânica é secada sobre MgSO-*, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (300 g) com purificador CH2Cl2/MeOH (em gradiente: MeOH 0 a 5%). São obtidos 2,91 g de produto esperado 20 (merengue bege).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,33 (s, 9H) ; 3,13 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,52 (dd, J = 7,0 e 12,0 Hz, 1H); 4,04 (m, 1H) ; 7,17 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,34 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,59 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 10,15 (s, 1H).
Etapa 4: Preparo do cloridrato de (3R) -3- amino -9- bromo -2,3- di-hidro -5H- 1,5- benzo tiazepin -4- ona (21)
<formula>formula see original document page 26</formula>
Em um balão de 25 mL contendo 500 mg de 20 (1,34 mmol), são acrescentados 10 ml de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Um precipitado branco se forma, que é secado, lavado com 3 mL de dioxano, depois 5 mL de éter isopropíli- co. São obtidos assim 386 mg de amina 21 (sólido bege) sob a forma de clo- ridrato. RMN 1H (300 MHz, DMSO-Cl6), δ(ρρηι):: 3,29 (t, J = 11,5 Hz1 1 Η) ; 3,78 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 3,96 (m, 1H) ; 7,19 (dd, J = 1,5 e 8,0 Hz, 1H) ; 7,38 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,64 (dd, J = 1,5 e 8,0 Hz, 1H); 8,53 (s largo, 3H); 10,75 (s, 1H).
Etapa 5: Preparo do N-((3R)-9- bromo -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- ben- zo tiazepin -3- il)- (6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- di- metil -non- 6- enamida (Ex6)
tação e sob atmosfera de argônio, 80 mg de 5 (327 pmol), 101 mg de 21 (327 pmol), 163 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,98 mmol) em 2,0 ml de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 24 horas. São acrescentados 5 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com 5 ml de acetato de etila ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com 5 ml de uma solução de HCI (1N), 5 ml de uma solução saturada de NaHCOa e 5 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtra- da, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (5 g, purificador CH2CI2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10 %). Co- letam-se 95 mg de produto esperado Ex6 ES: m/z = 515 (M-H)'.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 0,96 (s, 9H) ; de 3,17 à 3,32 (m par- cialmente oculto, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,49 (m, 1H); 3,53 (dd parcialmente oculto, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H); 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,93 (m, 1H); 4,30 (m, 2H); 4,38 (m, 1H); 4,57 (d, J = 4,5 Hz, 1H); 5,29 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,18 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,35 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,61 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 10,3 (s, 1H).
Ex7: N-((3R) -8- cloro -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il)- (6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil -non- 6-
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 mL, sob agi- enamida.
<formula>formula see original document page 28</formula>
Etapa 1: Preparo do ácido (3R) -3- (3- cloro -6- nitro - fenil sulfanil) -2- terc- butoxi carbonil amino-propiônico (23)
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em um gargalo triplo contendo 1,26 g de L-Boc-Cys-OH (5,70 mmol), 10 ml de água e 1,38 g de NaHCO3 (16,5 mmol), introduz-se gota a gota uma solução de 22 (1,0 g, 5,7 mmol) em 12 ml de etanol. Leva-se o meio ao refluxo, durante 6 horas. Evapora-se o etanol. Lava-se em seguida a fase aquosa com 30 ml de éter, uma vez a fase eterada decantada, acidifi- ca-se a fase aquosa até pH2-3 com HCI (1N), depois se extrai com 30 ml de CH2CI2. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas, depois evaporadas a seco. São obtidos 2,1 g de produto esperado 23 (me- rengue amarelo que é utilizado para o estágio seguinte. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,35 (s, 9H); 3,24 (dd, J = 10,0 e 13,5 Hz, 1H); 3,59 (dd, J = 4,0 e 13,5 Hz, 1H); 4,13 (m, 1H); 7,29 (d largo, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,48 (dd, J = 2,0 e 9,0 Hz, 1H) ; 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 13,0 (m amplo, 1H).
Etapa 2: Preparo do ácido (3R) -3- (2- amino -4- cloro -fenil sulfanil) -2- terc- butoxi carbonil amino -propiônico (24)
<formula>formula see original document page 28</formula>
Em um gargalo triplo, contendo 2,1 g de 23 (5,55 mmol), 0,59 g de cloreto de amônio e 70 ml de MeOH, são acrescentados 7,3 g de Zinco (0,11 mmol). Agita-se o meio reacional à TA, durante 2 horas e depois aque- ce-se a 75°C, durante 2 horas. Filtra-se sobre celite, lava-se com 20 ml de MeOH fervente. Evapora-se a seco, o resíduo bruto é retomado em 50 ml de água, depois extraído com 2 vezes 50 ml de CH2Cl2. As fases orgânicas re- unidas são secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas a seco para dar 1,62 g de produto esperado 24 (merengue creme) que é utilizado para o es- tágio seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,36 (s, 9H) ; 2,93 (dd, J = 8,5 e 13,0 Hz, 1H) ; 3,12 (dd, J = 4,0 e 13,0 Hz, 1H); 3,93 (m, 1H); 5,49 (s largo, 2H); 6,59 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,04 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H); 7,26 (d, J = 2,5 Hz, 1H) .
Etapa 3: Preparo do (3R) -8- cloro -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il) -carbamato de terc-butila (25)
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em um balão de 100 mL contendo 1,62 g de 24 (4,67 mmol) e 30 mL de DMF1 são acrescentados 2,07 g de hexafluoreto de benzo triazol- 1-iloxitris (dimetil amino) - fosfônio (4,67 mmol) e 1,96 g de NaHC03. O meio reacional é agitado durante 24 horas à TA. São acrescentados 70 ml de A- cOEt, lava-se em seguida com 50 ml de HCl (1N), 50 ml de uma solução saturada em NaHCO3 e 50 ml de água. A fase orgânica é secada sobre Mg- SO4, filtrada e evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartu- cho de sílica (40 g) com purificador heptano/AcOEt (em gradiente AcOEt: 12 a 50 %). São obtidos 1,14 g de produto esperado 25 (merengue amarelo pálido).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,33 (s, 9H); 3,10 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,54 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H);4,08 (m, 1H); 7,16 (d, J = 8,5 Hz1 1H) ; 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,51 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H) ; 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H); 10,1 (s, 1H).
Etapa 4: Preparo do cloridrato de (3R) -3- amino -8- cloro -2,3- di-hidro- 5H- 1,5- benzo tiazepin -4- ona (26) <formula>formula see original document page 30</formula>
Em um balão de 25 mL contendo 500 mg de 25 (1,52 mmol), são acrescentados 10 mL de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Um precipitado branco se forma, que é secado, lavado com 5 ml de dioxano, depois 5 mL de éter isopropílico, são obtidos, após secagem sob vácuo, 510 mg de amina 26 (sob a forma de cloridrato).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), Ô(ppm): 3,26 (t, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,81 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H); 3,97 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz, 1H) ; 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,55 (dd, J = 2,5 e 8,5 Hz, 1H) ; 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H) ; 8,55 (s largo, 3H); 10,65 (s, 1H).
Etapa 5: Preparo do N-((3R) -8- cloro -4- oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3- il)-(6E)- (2R,3R,4S,5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8- dimetil - non- 6-enamida (Ex7)
<formula>formula see original document page 30</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 25 mL, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio de 5 (352 pmol), 187 mg de 26 (704 pmol), 146 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,88 mmol) em 2,0 mL de THF. Man- tém-se a agitação à TA, durante 24 horas. São acrescentados 5 ml de aceta- to de etila ao meio reacional. Lava-se sucessivamente com 5 ml de uma so- lução de HCI (1N), 5 mL de uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e 5 ml de água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, fil- trada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartu- cho de sílica (25 g, purificador CH2CI2/ MeOH: em gradiente MeOH: 1 a 10 %). Coletam-se 70 mg de produto esperado Ex 7.
ES: m/z = 495 MNa+; m/z = 473 M H+.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)rô(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 3,18 (t parcialmente oculto, J = 11,5 Hz, 1H) ; 3,21 (s, 3H) ; de 3,25 à 3,34 (m oculto, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,56 (dd, J = 7,0 e 11,5 Hz1 1H) ; 3,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,91 (m, 1H); 4,29 (m largo, 2H); 4,41 (m, 1H) ; 4,53 (m largo, 1H); 5,28 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H);7,52 (dd, J = 2,0 e 8,5 Hz, 1H) ; 7,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H); 8,24 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 10,2 (s, 1H).
Ex8: (6E)-(2R,3R,4S,5R) -8- etil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -N- ((3R)-5- me- til-4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzo tiaszepin-3-il)-dec-6-enamida
<formula>formula see original document page 31</formula>
Etapa 1: Preparação de (4R, 4aS, 7R, 7aR)-7-métóxi-2,2-dimetil-4-vinil-tetra- hidro-furo[3,2-d]-1,3-dioxin-6-ona (28)
<formula>formula see original document page 31</formula>
Em um balão de 4000 ml, equipado com uma agitação mecâni- ca, carregam-se sob nitrogênio 178,2 g de PPh3 (0,679 mol), 84,1 g de imi- dazol (1,235 mol) e 2430 ml de THF anidro. Adicionam-se com precaução 156,8 g de iodo bi-sublimado (0,618 mol), mantendo-se a temperatura da mistura reacional a 30°C. Leva-se esse meio ao refluxo (66°C) durante 1 hora, depois são acrescentados progressivamente 81 g de 27 (0,309 mol) (que pode ser preparado segundo os modos operacionais descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865) a 66°C +/- 2°C. O meio homogê- neo assim obtido é aquecido ao refluxo durante 3 horas. Deixa-se voltar a 20 °C +/- 5°C, depois derramam-se 1000 ml de uma solução de NaHCO3 a 10 % (efervescência, atérmica) (pH 8,0-8,5). Em seguida, adicionam-se 185,5 g de NaaS2O3, até a descoloração quase total (aparecimento de um precipita- do mineral). Após agitação a 20°C +/-5°C, durante 30 minutos, filtra-se e enxágua-se com THF o sólido. O filtrado THF/H20 é concentrado parcial- mente no evaporador rotativo a uma temperatura inferior a 35°C. O concen- trado aquoso é saturado com NaCI e extraído com 1500 ml de CH2CI2. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada a seco. O resíduo é retomado em 2000 ml de uma mistura H2CVAcetona (75/25), os insolúveis são filtrados, e enxaguados com a mistura H20/Acetona (75/25). Os filtrados são concentrados no evaporador rotativo a 50°C e 20 mbars, e filtrados de novo sobre um vidro calcinado (porosidade n°4). A fase aquosa é saturada com NaCl, é extraída 3 vezes com CH2CI2 (1000 mL, 500 mL e 250 mL). As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas °Cas seco para dar 60 g de produto bruto, que é dissolvido em 250 ml de CH2CI2. São acrescentados em seguida na solução 30 g de sílica. Após agi- tação durante 15 minutos, filtra-se a sílica, enxágua-se 2 vezes com CH2CI2 (250 mL e 100 mL). O filtrado é concentrado a seco e secado sob 1 mbar a °C para dar 54,8 g de produto esperado 28 (sólido branco).
15 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 5.85 (m, 1 H) ; 5.35 (d, 1 H) ; 5.25 (d, 1 H); 4.80 (m, 1 H) ; 4.69 (m, 1 H) ; 4.43 (d, 1 H) ; 4.22 (m, 1 H); 3.40 (s, 3 H); 1.49 (s, 3H); 1.30 (s, 3 H).
Etapa 2: Preparação de (3R,4R,5S)-4-hidróxi-5-((1R)-hidróxi-alil)-3-metóxi- dihidro-furan-2-ona (29)
<formula>formula see original document page 32</formula>
Em um balão de 100 ml contendo 1,0 g de 28 (4,38 mmol), 10 mL de água e 14 mL de THF1 são acrescentados a 0 0C gota a gota 10 mL de TFA. Deixa-se o meio voltar à TA e agita-se durante 1 noite. Concentra- se em seguida o meio a pressão reduzida à TA e são acrescentados 50 ml de água, congela-se e liofiliza-se. O Iiofilizado é empastado no heptano em presença de um mínimo de metanol, após evaporação dos solventes, são obtidos 778 mg de 29 esperado (sólido branco). MS : m/z = 211 [M+Na]+, 189 [M+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), δ(ρριτι): 3,42 (s, 3Η) ; 3,98 (dd, J = 2,5 e 9,0 Hz, 1Η); de 4,25 à 4,34 (m, 3H); 5,22 (dm, J = 10,5 Hz, 1H) ; 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 5,44 (d parcialmente oculto, J = 16,5 Hz, 1H); 5,46 (m, 1H) ; 5,97 (m, 1H).
Etapa 3: preparo do ((3R, 4R, 5S) -5- ((2E) - (1 R)-4-etil - hidróxi - hex-2-enil)- 4- hidróxi -3-metóxi- di-hidro- furan-2-ona (30)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Em um frasco de 5 mL, sac 100 mg de 29 (0,53 mmol), 0,52 g de 3-etil -1-penteno (5,3 mmol), 4 mL de CH2CI2 e 90 mg de catalisador de Grubbs segunda geração (C46H65CI2N2Pru, PM 848,98, 0,11 mmol). A so- lução vermelha tijolo encapsulada é aquecida durante 10 minutos a 60 0C no microondas (Smithsynthesizer, 300 Watt). Evapora-se o solvente, o bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (25 g), purificando-se com uma mistura Heptano / AcOEt (55/4). São obtidos 54 mg de produto esperado 30 (sólido marron).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 6 H) ; 1,23 (m, 4H); de 1,32 à 1,49 (m, 2H); 1,78 (m, 1H) ; 3,42 (s, 3H) r3,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 4,20 à 4,31 (m, 3H); 5,11 à 5,75 (m, 4 H).
Etapa 4: preparo do (6E)- (2R, 3R, 4S, 5R) -8-etil - 3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -N- ((3R) - 5-metil -4-oxo -2,3,4,5 -tetra-hidro -1,5- benzotiazepin-3-il) - dec- 6-enamida (Ex 8)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 30 mL, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 50 mg de 30 (0,19 mmol), 71 mg de 11 (0,29 mmol), 64 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (0,39 mmol) em 2,0 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 96 horas. São acrescentados 4 mL de CH2Cfe no meio reacional. Lava-se sucessivamente com 3 mL de uma solução de HCI (0,5N), 3mL de água. A fase aquosa é reextraída com 2 ve- zes 4 ml de CH2CI2. As fases orgânicas reunidas são secadas sobre sulfato de magnésio anidro, filtradas depois evaporadas a seco. O bruto é cromato- grafado sobre um cartucho de sílica (12g, purificador, CH2Cl2/ isopropanol: 95/5). Coletam-se 63 mg de produto esperado Ex8. ES : m/z = 465 (M-H)".
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 6(ppm) : 0,75 à 0,82 (m, 6H) ; 1,10 à 1,37 (m, 4H); 1,70 (m, 1H); 3,06 (t, J = 11,5 Hz, 1H); 3,20 (s, 3H) ; 3,25 à 3,3 (m, 4H) ; 3, 44 (dd, J = 7,0 e 11, 5 Hz, 1H); 3,50 (m, 1H) ; 3,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,30 (ml, 2H) ; 4,41 (m, 1H) ; 4,51 (m, 1H) ; 5,26 à 5,37 (m, 2H); 7,32 (m, 1H); 7,57 (m, 1H); 7,66 (d, J = 7,5Hz, 1H) ; 8,20 (dl, J = 8,0 Hz, 1H).
Ex9: (2R, 3R, $s, 5R, 6E) -7-ciclo pentil -3,4,5-tri-hidróxi -2- metóxi -N-[(3R)-5- metil -4-oxo-2,3,4,5 - tetra-hidro -1,5-benzotiazepin -3-il] hept-6-enamida
<formula>formula see original document page 34</formula>
Etapa 1: preparo do ((3R, 4R, 5S) -5- [(1R,2E) - 3-ciclo pentil -1-hidróxi -
Em um frasco de 5 mL, introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 ml e CH2Cl2, 726 pL (5,3 mmol) de vinil ciclo pentano, depois 90,2 mg (106 mmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração. Aquecer a solução durante 10 minutos a 60 0C no microondas. O solvente é, em seguida, eva- porado a seco sob pressão reduzida, dèpois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 12-M (purificador: hept/AcOEt 40/60). O produto 31 (76,3 mg, Rf = 0,35 nas condições de purificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido marron.
MS : m/z = 279 [M+Na]+, 257 [M+H]+ RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 5.82 (dd, 1H, J=8 Hz e 16 Hz,), 5.50 (dd, 1H, J=6 Hz e 16 Hz), 5.39 (d, 1H, J=4.5 Hz), 5.15 (d, 1H, J=6 Hz), 4.27 (m, 3H), 3.95 (dd, 1H, J=3 Hz e 8 Hz), 3.41 (s, 3H), 2.43 (m, 1H), 1.73 (m, 2H), 1.56 (m, 4H), 1.26 (m, 2H).
Etapa 2: preparo do (2R, 3R, 4S, 5R, 6E) -7-ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi- N-[(3R)-5- metil- 4-oxo-2,3,4,5 -tetra-hidro- 1,5-benzotiazepin-3-il] hept-6- enaMIDA(Ex9)
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em um monogargalo de 30 mL, introduzir 60 mg (234 pmol) de 31, 68,6 mg (281 pmol) de 11, 58,3 mg (351 μιτιοΙ) de 2-etii-hexaqnoato de sódio em 2,5 ml de THF. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante 1 semana. A solução é em seguida retomada com 5 mL de CH2CI2, depois lavada com 4 mL de HCI 0,5 N, depois 4 mL de água. A fase aquosa é em seguida extraída por 2*5 mL de CH2Cfe, depois as fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, depois filtradas. O solvente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 12-M ( purificador: CH2CI2 / isopropanol 97/3). O produto Ex9 (91,7 mg, Rf = 0,25 nas condições de pu- rificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido branco. MS : m/z = 929 [2M+H]+, 465 [M+H]+, 447 [(M-H20)+H]+, 429 [(M-2H20)+H]+ RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6): δ (ppm) = 8.24 (d, 1H, J=8 Hz), 7.67 (d, 1H, J=8Hz), 7.57 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H, J=6.5 Hz e 15 Hz), 5.34 (dd, 1H, J=6.5 Hz e 15 Hz), 4.53 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.41 (m, 1H), 4.33 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.30 (d, 1H, J=5 Hz), 3.91 (m, 1H), 3.66 (d, 1H, J=8 Hz), 3.47 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 3.3t(m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (t, 1H, J=12 Hz), 2.38 (m, 1 Η), 1.70 (m, 2Η), 1.54 (m, 4Η), 1.22 (m, 2Η).
Εχ10: (3R, 4R, 5S) -4-hidróxi-5- [(1R, 2Ε) -1-hidróxi -hept-2-en-1-il]-3- metóxi di-hidrofuran-2(3H)-ona (32)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Etapa 1: Preparação de (3R,4R,5S)-4-hydróxi-5-[(1R,2E)-1-hidroxyhept-2- en-1-il]-3-metoxidihidrofuran-2(3H)-ona (32)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em um frasco de 5 ml, introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2CI2, 665 μl (5,3 mmol) de hexeno-1, depois 90,2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração. Aquecer a solução 10 min a 60°C no microondas. O solvente é, em seguida, evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biota- ge 12-S (purificador: hept / AcOEt 40 / 60). O Produto 32 (57,3 mg, Rf = 0,29 nas condições de purificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido bege.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 5.81 (m, 1H), 5.51 (dd, 1H, J=5 Hz e 15.5 Hz), 5.38 (d, 1H, J=4.2 Hz), 5.14 (d, 1H, J=4.9 Hz), 4.26 (m, 3H), 3.96 (dd, 1H, J=2.2 Hz e 8.8 Hz), 3.41 (s, 3H), 2.03 (q, 2H, J=6 Hz), 1.32 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J=8 Hz)
Etapa 2: preparo do (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri- hidróxi - 2-metóxi- N- [(3R)-5- metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro- 1,5-benzo tiazepin-3-il] undec-6- enamida (Ex 10)
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em um monogargalo de 20 mL, introduzir 60 mg (246 μιτιοΙ) de 32, 72,1 mg (294 pmol) de 11, 61,2 mg (368 μηιοΙ) de 2-etil-hexanoato de sódio em 2,5 ml de THF. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante 48 horas. A solução é em seguida retomada com 5 mL de CH2Cb, depois lavada com 4 mL de HCl 0,5 N, depois 3 mL de água. A fase aquosa é em seguida extraída por 2*5 mL de CH2CI2, depois as fases orgâ- nicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, depois filtradas. O sol- vente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resí- duo sobre coluna de sílica biotage 12-M (purificador: CH2Cl2 / isopropanol 98/2). O produto Ex10 (30,2 mg, Rf = 0,19 nas condições de purificação utili- zadas) é obtido sob a forma de um sólido branco.
MS : m/z (ES+) = 926 [2M+Na]+, 474 [M+Na]+, 453 [M+H]+, 435 [(M-H20)+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.24 (d, 1H, J=8 Hz), 7.66 (d, 1H, J=8Hz), 7.56 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 5.36 (dd, 1H, J=7.5 Hz e 16 Hz), 4.52 (d, 1H, J=4 Hz), 4.40 (m, 1H), 4.31 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.28 (d, 1H, J=5 Hz), 3.91 (m, 1H), 3.65 (d, 1H, J=8 Hz), 3.48 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.06 (t, 1H, J=12 Hz), 1.95 (m, 2H), 1.26 (m, 4H), 0.86 (t, 3H, J=7.5 Hz)
ExIJ.: (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -7-ciclo-hexil -3,4,5 - tri-hidróxi -2-metóxi -N[(3R)- 5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] hept-6-enamida
Etapa 1: preparo do (3R, 4R, 5S) -5-[(1 R, 2E) -3-ciclo-hexil -1-hidróxi prop-2- en-1-il] -4-hidróxi -3- metóxi di-hidrofuran-2-(3H) -ona (33)
<formula>formula see original document page 37</formula>
Em um frasco de 5 mL, introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2Cl2, 728 pL (5,3 mmol) de vinil ciclo-hexano, depois 90,2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração. Aquecer a solução du- rante 10 min a 60 0C nos microondas. O solvente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 25-M (purificador: hept / AcOEt 45 / 55). O produto 33 (130,4 mg, Rf = 0,33 nas condições de purificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido bege.
(ES-) = 315 [(M+HCOOH)-H]\ 269 [M-H]" RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 5.8 (dd, 1H, J=6 Hz e 16 Hz), 5.48 (dd, 1H, J=4.5 Hz e 16 Hz), 5.16 (br s, 2H), 4.29 (m, 2H), 4.25 (d, 1H, J=4.5 Hz), 3.95 (dd, 1H, J=3 Hz e 9 Hz), 3.42 (s, 3H), 1.96 (m, 1H), 1.66 (m, 4H), 1.15 (m,6H)
Etapa 2: preparo (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -7-ciclo-hexil -3,4,5 - tri-hidróxi -2- metóxi -N[(3R)-5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il]
Em um monogargalo de 20 mL, introduzir 120 mg (444 pmol) de 15 33, 130,4 mg (533 pmol) de 11, 177 mg (1,065 mmol) de 2-etil-hexanoato de sódio em 6 mL de THF. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante 1 semana. A solução é em seguida retomada com 6 ml de CH2CI2, depois lavada com 2*5 mL de HCI 0,5 N, depois 5 mL de água. A fase aquosa é em seguida extraída por 2*5 ml de CH2CI2, depois as fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, depois filtradas. O solvente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 12-S (purificador: hept / AcOEt 15/85). O produto Ex11 (91,1 mg, Rf = 0,24 nas condições de purifi- cação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido branco.
MS : m/z (ES+) = 979 [2M+Na]+, 501 [M+Na]+, 479 [M+H]+,461 [(M-H20)+H]+ RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 8.28 (d, 1H, J=8 Hz), 7.70 (d, 1H, J=8Hz), 7.60 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 5.57 (dd, 1H, J=6.5 Hz e 15 Hz), 5.35 (dd, 1H, J=6.5 Hz e 15 Hz), 4.58 (br s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.35 (br s, 2H); 3.93 (t, 1 Η, J=6.5 Ηζ), 3.69 (d, 1 Η, J=8 Ηζ), 3.50 (m, 1 Η), 3.44 (m, 1Η), 3.40 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.10 (t, 1H, J=12 Hz), 1.92 (m, 1H), 1.65 (m, 4H), 1.15 (m,6H)
Ex12: (2R.3R, 4S, 5R, 6E) -7-(2-fluoro-fenil -3,4,5 - tri-hidróxi -2-metóxi - N[(3R)-5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] hept-6- enamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Etapa 1: preparo do (3R, 4R, 5S) -5-[(1R, 2E) -3-(2-fluoro fenil) -1-hidróxi prop-2-en-1-il]-4-hidróxi -3-metóxi di-hidrofuran-2- (3H)-ona (34)
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em um frasco de 5 mL, introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 mL de CH2CI2, 633 μL (5,3 mmol) de 2-fluoro estireno, depois 90,2 mg (106 μmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração. Aquecer a solução du- rante 10 min a 60 0C no microondas. O solvente é, em seguida, evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica biotage 25-M (purificador: hept/AcOEt 40-/60). Produto 34 (64,4 mg, R = 0,24 nas condições de purificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido branco.
(ES") = 327 [(M+HCOOH)-H]"f 281 [M-H]-
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.61 (t, 1H, J=9 Hz), 7.31 (m, 1H), 7.19 (t, 2H, J=9 Hz), 6.89 (d, 1H, J=16.1 Hz), 6.50 (dd, 1H, J=4.9 Hze 16.1 Hz), 5.55 (d, 2H, J=5.5 Hz), 4.49 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (d, 1H, J=4.3 Hz), 4.09 (dd, 1H, J=2.8 Hz e 8.3 Hz), 3.43 (s, 3H)
Etapa 2: preparo do (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -7-(2-fluoro fenil) -3,4,5 - tri-hidróxi - 2-metóxi -N[(3R)-5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] hept-6-enamida (Ex12) <formula>formula see original document page 40</formula>
Em um monogargalo de 30 mL, introduzir 60 mg (212 pmol) de 34, 62,4 mg (2555 pmol) de 11, 53 mg (319 pmol) de 2-etil-hexanoato de sódio em 2,5 ml de THF. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante 6 dias. A solução é em seguida retomada com 5 mL de CH2CI2, depois lavada com 4 mL de HCI 0,5 N, depois 4 mL de água. A fase aquosa é em seguida extraída por 2*5 μί de CH2CI2, depois as fases orgâni- cas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, depois filtradas. O solven- te é em seguida evaporada a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 12-M (purificador: CH2CI2 / Iso- propanol 98/2). O produto Ex12 (45,7 mg, Rf = 0,37 nas condições de purifi- cação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido branco.
MS : m/z (ES+) = 491 [M+H]+, 473 [(M-H20)+H]+ (ES-) = 535 [(M+HCOOH)-H]\ 489 [M-H]"
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6): δ (ppm) = 8.27 (d, 1H, J=8 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8Hz), 7.54 (m, 3H), 7.32 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J=16 H), 6.38 (dd, 1H, J=6 Hz e 16 Hz), 4.95 (d, 1H, J=4 Hz), 4.55 (d, 1H, J=6 Hz), 4.47 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.41 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J=8 Hz), 3.53 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.07 (t, 1H, J=12 Hz)
Ex13: (2R.3R, 4S, 5R, 6E) -7-(4-fuoro fenil) -3,4,5 - tri-hidróxi -2-metóxi - N[(3R)-5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] hept-6- enamida
<formula>formula see original document page 40</formula>
Etapa 1: preparo do (3R, 4R, 5S) -5-[(1R, 2E) -3-(4-fluoro fenil) -1-hidróxi prop-2-en-1 -il] -4-hidróxi-3- metóxi di-hidrofuran-2(3H)-ona (35) Em um frasco de 5mL, introduzir 100 mg (0,53 mmol) de 29, 4 ml de CH2CI2, 636 μΙ_ (5,3 mmol) de 4-fluoro estireno, depois 90,2 mg (106 μmol) de catalisador de Grubbs de segunda geração. Aquecer a solução du- rante 10 minutos a 60 0C no microondas. O solvente é, em seguida, evapo- rado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre colu- na de sílica Biotage 25-M (purificador: CH2Cl2 / Isopropanol 9/1). O produto 35 (99,2 mg, Rf = 0,15 nas condições de purificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido branco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 7.5 (dd, 2H, J=6 Hz e 9 Hz,), 7.17 (t, 2H, J=9 Hz), 6.76 (d, 1H, J=16 Hz), 6.33 (dd, 1H, J=6 Hz e 15 Hz), 5.52 (br s, 1H), 5.46 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.46 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.28 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.08 (dd, 1H, J=3 Hz e 9 Hz), 3.42 (s, 3H)
Etapa 2: preparo (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -7-(4-fluoro fenil) -3,4,5 - tri-hidróxi -2- metóxi -N[(3R)-5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] hept-6-enamida (Ex13)
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em um monogargalo de 30 ml_, introduzir 90 mg (319 pmol) de 35, 93,6 mg (383 Mmol) de 11, 127,2 mg (765 μηαοΙ) de 2-etil- hexanoato de sódio em 4 mL de THF. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante 28 horas. A solução é em seguida retomada com 6 mL de CH2Cl2, depois lavada com 5 mL de HCI 0,5 N, depois 5 mL de água. A fase aquosa é em seguida extraída por 2*5 mL de CH2Cl2, depois as fases orgâ- nicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, depois filtradas. O sol- vente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resí- duo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 12-M (purificador: Hept / A- cOEt 15/85). O produto Ex13 (55,5 mg, Rf = 0,17 nas condições de purifica- ção utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido branco.
MS : m/z (ES+) = 513 [M+Na]+, 491 [M+H]+
(ES-) = 535 [(M+HCOOH)-H]", 489 [M-H]-
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) = 8.26 (d, 1H, J=8 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8Hz), 7.56 (m, 2H), 7.43 (dd, 2H, J=6 Hz e 9 Hz), 7.32 (m, 1H), 7.13 (t, 2H, J=9 Hz), 6.52 (d, 1H, J=16 Hz), 6.20 (dd, 1H, J=6 Hz e 16 Hz), 4.86 (d, 1H, J=4 Hz), 4.49 (d, 1H, J=6 Hz), 4.44 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J=8 Hz), 3.53 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.07 (t, 1H, J=12 Hz)
Ex14: (2R.3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5 - tri-hidróxi -5-[(1R, 2E) -1-hidróxi -3- fenil prop-2-en-1-il] -3-metóxi di-hidrofuran-2-(3H)-ona) (36)
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em um frasco de 5 mL, introduzir 100 mg (0,53 mmol) 29, 4 ml de CH2CI2, 615 pL (5,3 mmol) de estireno, depois 90,2 mg (106 pmol) de catalisador de Grubbs de segunad geração. Aquecer a solução durante 10 minutos a 60 0C no microondas. O solvente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 25-M (purificador: CH2CI2 / Iso-propanol 98/2). O produto 36 (79,6 mg, Rf = 0,24 nas condições de purificação utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido marron.
MS : m/z (ES") = 527 [2M-H]", 309 [(M+HCOOH)-H]", 263 [M-H]-
RMN 1H (300 MHz, DMSOd6) : δ (ppm) = 7.45 (d, 2H, J=7.5 Hz), 7.35 (t, 2H, J=7.5 Hz), 7.25 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J=16 Hz), 5.88 (dd, 1H, J=5.5 Hz e 16 Hz), 5.54 (d, 1H, J=3 Hz), 5.46 (d, 1H, J=5 Hz), 4.48 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.48 (d, 1H, J=4 Hz), 4.09 (dd, 1H, J=3 Hz e 9 Hz), 3.41 (s, 3H)
Etapa 2: preparo do (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5 - tri-hidróxi -2-metóxi -N[(3R)- 5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] -7-fenil -hept-6- enamida (Ex14)
<formula>formula see original document page 42</formula> Em um monogargalo de 20 mL, introduzir 70 mg (265 μιτιοΙ) de 36, 77,8 mg (318 pmol) de 11, 106 mg (636 μιηοΙ) de 2-etil- hexanoato de sódio em 4 mL de THF. A solução é deixada sob agitação à temperatura ambiente, durante 43 horas. A solução é em seguida retomada com 6 ml de CH2Cl2, depois lavada com 2*5 mL de HCI 0,5 N, depois 5 mL de água. A fase aquosa é em seguida extraída por 2*5mL de CH2CI2, depois as fases orgânicas são reunidas, secadas sobre sulfato de sódio, depois filtradas. O solvente é em seguida evaporado a seco sob pressão reduzida, depois o resíduo é purificado sobre coluna de sílica Biotage 12-S (purificador: hept / AcOEt 15/85). O produto Ex14 (62,4 mg, Rf = 0,3 nas condições de purifica- ção utilizadas) é obtido sob a forma de um sólido branco.
MS : m/z (ES+) = 495 [M+Na]+, 473 [M+H]+
(ES+) = 517 [(M+HCOOH)-H]·, 471 [M-H]" RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 8.26 (d, 1H, J=8 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8Hz), 7.55 (m, 2H), 7.39 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.53 (d, 1H, J=16 Hz), 6.25 (dd, 1H, J=6 Hz e 16 Hz), 5.34 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.48 (d, 1H, J=6 Hz), -4.44 (d, 1H, J=6.5 Hz), 4.38 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J=7.5 Hz), 3.53 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (t, 1H, J=12 Hz) Ex15: (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5 - tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil -N[(3R) -
Etapa 1: preparo do 2-fluoro -3-nitro bifenil (37) <formula>formula see original document page 44</formula>
Em um balão de 50 mL, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 10 mL de água, 3 mL de dioxano e 500 mg de 17 (2,273 mmol) , introduzem-se 277 mg de ácido fenil borônico (2,273 mmol), 46,41 mg de cloreto de 1,1'-bis(difenil fosfino) ferroceno paládio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,057 mmol) e 2,96 g de carbonato de Césio (9,09 mmol). Aquece- se a 100°C o meio sob agitação durante 3 horas. São acrescentados em seguida 20 ml de AcOEt e lava-se com 2 vezes 20 mL de água. A fase orgâ- nica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada a seco. O bruto é cromato- grafado sobre um cartucho de sílica (30 g), purificando-se com heptano / AcOEt (em gradiente AcOEt: 10 a 50 %). Coletam-se 360 mg de produto esperado 37 (Óleo amarelo).
El: 217+'
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): De 7,45 à 7,63 (m, 6H); 7,91 (dt, J = 2,0 e 9,0 Hz, 1H); 8,14 (dt, J = 2,0 e 9,0 Hz, 1H).
Etapa 2: preparo de N-[(2,2-dimetil propanoil)óxi] -S-(3-nitro bifenil -2-il)-L- cisteína (38)
<formula>formula see original document page 44</formula>
Em um gargalo triplo de 25 mL, contendo 367 mg e L-Boe-Cys- OH (1,657 mmol), 2,5 mL de água e 402 mg de NaHCO3 (4,789 mmol), in- troduz-se gota a gota uma solução de 37 (360 mg, 1,657 mmol) em 2,8 ml de etanol. Leva-se o meio ao refluxo durante 6 horas, depois se evapora o etanol e são acrescentados 5 mL de água destilada. Lava-se em seguida duas vezes a fase aquosa com 5 mL de éter, uma vez a fase eterada decan- tada, leva-se a fase aquosa até pH2-3 com HCI (1N), e extrai-se 2 vezes com 5 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre Mg- SO4, filtradas e, enfim, evaporadas a seco. São obtidos 0,81 g de produto bruto 38 que é utilizado diretamente para o estágio seguinte. RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6), 5(ppm): 1,32 (s, 9H) ; de 2,39 à 2,57 (m par- cialmente oculto, 2H); 3,57 (m, 1H); 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,40 à 7,55 (m, 5H); 7,59 (d largo, J = 8,0 Hz1 1H); 7,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,86 (d lar- go, J = 8,0 Hz, 1H); 12,15 (m amplo, 1H).
Etapa 3: preparo de S-(3-amino bifenil-2-il) -N-[(2,2-dimetil propanoil)óxi]-L- cisteína (39)
Em um autoclave, contendo 810 mg de 38 (1,936 mmol), 69,84 mg de Pd/C (10 %) e 20 mL de MeOH1 hidrogena-se sob 5 bárias durante 10 horas a 20 0C. Após filtragem do catalisador sobre celite, evapora-se o sol- vente e são obtidos 580 mg de produto esperado 39 que é utilizado direta- mente para a etapa seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 1,33 (s, 9H); de 2,60 à 2,75 (m, 2H) ; 3,81 (m, 1H); 5,60 (m muito eferido, 2H); 6,47 (d, J = 8,0 Hz1 1H) ; 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,24 à 7,41 (m, 5H); 12,2 (m muito eferido, 1H).
Etapa 4: preparo do (3R)-3-{[(2,2-dimetil propanoil)óxi]amino} -9- fenil -2,3-di- hidro -1,5-benzo tiazepin-4(5H)-ona (40)
Em um gargalo triplo de 25 mL, contendo 580 mg de 39 (1,493 mmol), 7 mL de DMF, são introduzidos, a 0°C, 0,269 ml de Cianofosfonato de dietila (289,4 mg, 1,774 mmol), e 10 minutos após, 0,201 ml de TEA (1,43 mmol). Agita-se o meio reacional a 0°C durante 2 horas. São acrescentados 20 ml de AcOEt, depois lava-se com 2 vezes 20 mL de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSO4 filtrada, depois evaporada a seco. O bruto (600 mg de óleo amarelo) é cromatografado sobre um cartucho de síli- ca (30 g) e com um purificador heptano / AcOEt (em gradiente AcOEt: 10 a 50 %). São obtidos 410 mg de produto esperado 40 (sólido branco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ρρηι): 1,35 (s, 9H); 3,02 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,45 (dd, J = 7,5 e 12,0 Hz, 1H) ; 4,20 (m, 1H) ; de 7,12 à 7,25 (m, 3H) ; de 7,33 à 7,51 (m, 6H); 10,05 (s, 1H).
Etapa 4: preparo do (3R)-3-amino -9-fenil -2,3-di-hidro -1,5-benzotiazepin- 4(5H)-ona cloridrato (41)
<formula>formula see original document page 46</formula>
Em um balão de 50 mL contendo 410 mg de 40 (1,107 mmol), são acrescentados 8 mL de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Um precipitado branco se forma, que é secado, lavado com 3 mL de dioxano, depois 5 mL de éter iso- propílico. São obtidos assim 260 mg de amina 41 (sólido branco) sob a for- ma de cloridrato.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 3,17 (t, J = 12,0 Hz1 1H) ; 3,65 (dd, J = 8,0 e 12,0 Hz, 1H) ; 4,08 (dd, J = 8,0 e 12,0 Hz, 1H) ; 7,21 (dd, J = 1,5 e 8,0 Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 1,5 e 8,0 Hz, 1H) ; de 7,35 à 7,49 (m, 5H); 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 8,39 (s largo, 3H) ; 10,65 (s, 1H).
Etapa 5: preparo do (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5 - tri-hidróxi -2-metóxi -8,8- dimetila -N[(3R)-4-oxo -9-fenil -2,3,4,5- tetra-hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] non-6-enamida (Ex15)
<formula>formula see original document page 46</formula> São introduzidos sucessivamente em um balão de 25 mL, sob agitação e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 5 (409 μmol), 151 mg de 41 (491 pmol), 102 mg de 2-etil -hexanoato de sódio (0,61 mmol) em 2,3 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 24 horas. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (15 g, purificador CH2CI2/ MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10 %). Cole- tam-se 145 mg de produto esperado Ex15.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 3,10 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (m oculto, 1H); de 3,40 à 3,55 (m, 2H); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,94 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,54 (m, 2H); 5,30 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,19 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 7,23 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); de 7,35 à 7,46 (m, 5H); 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 10,2 (s, 1H).
Ex16: (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -N-[(3R) -9-(3-ciano fenil) -4-oxo -2,3,4,5- tetra- hidro-1,5- benzo tiazepin-3-il] -3,4,5-tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil non-6- enamida
<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa 1: preparo do 2'-fluoro -2'-nitro bifenil -3-carbonitrila (42)
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em um balão de 50 mL, sob agitação e atmosfera de argônio, contendo 10 mL de água, 3 mL de dioxano e 500 mg de 17 (2,273 mmol), introduzem-se 334 mg de ácido 3-ciano -fenil borônico (2,273 mmol), 46,41 mg de cloreto de 1,1'- bis(difenil fosfino) ferroceno paládio (C35H30CI4FeP2Pd, PM 816,65, 0,057 mmol) e 2,96 g de carbonato de Césio (9,09 mmol). Aquece- se a 100°C o meio sob agitação durante 3 horas. São acrescentados em seguida 20 ml de AcOEt e lava-se com 2 vezes 20 rhL de água. A fase orgâ- nica é secada sobre MgSO4, filtrada e evaporada a seco. O bruto é cromato- grafado sobre um cartucho de sílica (30 g), purificando-se com heptano / AcOEt (em gradiente AcOEt: 10 a 50 %). Coletam-se 230 mg de produto esperado 42 (sólido branco). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 7,59 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,93 à 8,04 (m, 3H) ; 8,12 (s largo, 1H) ; 8,22 (dt, J = 2,0 e 8,0 Hz, 1H).
Etapa 2: preparo e S-(3'-ciano -3-nitro bifenil-2-il)-N-[(2,2- dimetil propano- il)óxi]-L-cisteía (43)
<formula>formula see original document page 48</formula>
Em um gargalo triplo de 25 mL contendo 210 mg e L-Boc-Cys- OH (0,950 mmol), 2,5 mL de água e 231 mg de NaHCO3 (2,746 mmol), in- troduz-se gota a gota uma solução de 42 (360 mg, 1,657 mmol) em 3,0 mL de etanol. Leva-se o meio ao refluxo durante 2 horas, depois se evapora o etanol e são acrescentados 5 mL de água destilada. Lava-se em seguida 2 vezes a fase aquosa com 10 mL de éter, uma vez a fase eterada decantada, leva-se a fase aquosa até pH2-3 com HCI (1N), e extrai-se 2 vezes com 10 mL de AcOEt. As fos são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e enfim evaporadas a seco. São obtidos 0,41 g de produto bruto 43 que é utilizado diretamente para o estágio seguinte. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,33 (s, 9H) ; de 2,47 à 2,60 (m par- cialmente oculto, 2H); 3,54 (m, 1H); 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; de 7,63 à 7,73 (m, 3H) ; de 7,84 à 7,95 (m, 3H) ; 7,98 (s largo, 1H) ; 12,55 (m amplo, 1H). Etapa 3: preparo de S-(3-amino -3'-ciano bifenil -2-il) -N- [(2,2- dimetil propa- noil)óxi] -L-cisteína (44)
<formula>formula see original document page 48</formula> Em um autoclave, contendo 410 mg de 43 (0,925 mmol), 41 mg de Pd/C (10 %) e 20 ml de MeOH1 hidrogena-se sob 7 bárias durante 10 ho- ras a 20 0C. Após filtragem do catalisador sobre celite. Evapora-se o solven- te e são obtidos 350 mg de produto esperado 44 que é utilizado diretamente para a etapa seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSOd6), ô(ppm): 1,32 (s, 9H) ; de 2,60 à 2,79 (m, 2H); 3,72 (m, 1H); 5,70 (m muito eferido, 2H) ; 6,48 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,70 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 6,80 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,11 (t, J = 8,0 Hz, 1H); de 7,52 à 7,83 (m, 4H); 12,5 (m muito eferido, 1H).
Etapa 4: preparo do 3-[(3R)-3-{[(2,2- dimetil propanoil) óxi]amino} -4-oxo- 2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -9-il] benzonitrila (45)
<formula>formula see original document page 49</formula>
Em um gargalo triplo de 25 mL contendo 350 mg de 41 (0,846 mmol), 4,1 mL de DMF, são introduzidos, a 0 0C, 0,153 ml de ciano fosfonato de dietila (0,164 mg, 1,01 mmol), e 10 minutos após, 0,114 ml de TEA (0,811 mmol). Agita-se o meio reacional a 0 0C, durante 2 horas. São acrescenta- dos 20 ml de AcOEt, depois se lava com 2 vezes 20 mL de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (15 g) com um purifica- dor CH2CI2/ MeOH (em gradiente MeOH: 0 a 3 %). São obtidos 139 mg de produto esperado 45 (sólido amarelo alaranjado).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,34 (s, 9H) ; 3,02 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,54 (dd, J = 7,5 e 12,0 Hz, 1H);4,21 (m, 1H); de 7,19 à 7,30 (m, 3H) ; 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,79 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,83 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,98 (s largo, 1H); 10,05 (s, 1H).
Etapa 4: preparo do 3-[(3R)-3-amino -4-oxo- 2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -9-il] benzonitrila cloridrato (46) <formula>formula see original document page 50</formula>
Em um balão de 25 mL contendo 139 mg de 45 (0,352 mmol), são acrescentados 2,6 mL de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Um precipitado branco se forma, que é secado, lavado com 3 mL de dioxano, depois 5 mL de éter iso- propílico. São obtidos assim 72 mg de amina 46 (sólido branco) sob a forma de cloridrato.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 3,19 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; 3,68 (dd, J = 7,5 e 12,0 Hz, 1H); 4,15 (dd, J = 7,5 e 12,0 Hz, 1H); 7,25 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,32 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,77 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,89 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,92 (s largo, 1H) ; 8,31 (s largo, 3H); 10,7 (s, 1H).
Etapa 5: preparo (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -N-[(3R)-9-(3-ciano fenil)-4-oxo- 2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8- dimetil non -6-enamida (Ex16)
<formula>formula see original document page 50</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheatton, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 55 mg de 5 (225 pmol), 74,7 mg de 46 (225 μmol), 74 mg de 2-etil -hexanoato de sódio (0,44 mmol) em 1,3 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 48 horas. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (5 g, purificador CH2Cl2/ MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10 %). Cole- tam-se 200 mg de produto esperado Ex16 (sólido branco) RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), ô(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 3,12 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,22 (s, 3H); 3,30 (m oculto, 1H); de 3,53 à 3,57 (m, 2H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η); 3,94 (m, 1Η); 4,24 (d, J = 7,0 Hz, 1Η) ; 4,29 (d largo, J = 6,5 Hz, 1 Η); 4,53 (m, 2H); 5,30 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,63 (d, J = 16,0 Hz, 1H); 7,23 (d largo, J = 7,5 Hz1 1H) ; 7,30 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,52 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,65 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,75 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,85 (d largo, J = 7,5 Hz1 1H) ; 7,91 (s largo, 1H) ; 8,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 10,2 (s, 1H).
Ex17: (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -N-[(3R)-6-fluoro -4-oxo- 2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin-3-il]-3,4,5-tri-hidroxi-2-m2toxi-8,8-dimetil non-6-enamida
<formula>formula see original document page 51</formula>
Etapa 1: Preparação N-[(2,2-dimetilpropanoil)óxi]-S-(3-fluoro-2-nitropenil)-L- cisteina (48)
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em um gargalo triplo de 50 mL, contendo 2,78 g de L-Boc-Cys- OH (12,57 mmol), 22 mL de água e 3,05 g de NaHCO3 (36,33 mmol), intro- duz-se uma solução de 2,6-difluoro -nitrobenzeno 47 (2,0 g, 12,57 mmol) em 26 mL de etanol. Deixa-se o meio reacional à TA durante 1 noite, depois Ie- va-se o meio a 75°C durante 1 hora. Evapora-se o etanol, lava-se em se- guida a fase aquosa com 20 ml de éter, uma vez a fase eterada decantada, leva-se a fase aquosa até pH2-3 com HCI (1N), e extrai-se 2 vezes com 25 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, fil- tradas e enfim evaporadas a seco. São obtidos 0.129 g de produto bruto 48 (óleo amarelo) que é utilizado diretamente pelo estágio seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 1,36 (s, 9H) ; 3,24 (dd, J = 10,0 e 13,5 Hz, 1H); 3,53 (dd, J = 5,0 e 13,5 Hz, 1H); 4,08 (m, 1H); 7,20 (d, J = 8,0 Hz1 1H) ; 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,69 (dt, J = 6,0 e 8,0 Hz, 1H); 12,8 (m amplo, 1H).
Etapa 2: preparo de S-(2-amio -3-fluoro fenil) -N-[(2,2-dimetil propanoil) óxi] - L-cisteína (49)
Em um autoclave, contendo 790 mg de 48 (2,192 mmol), 79 mg de Pd/C (10 %) e 20 mL de etanol, hidrogena-se sob 7 bárias durante 10 horas a 20 °C. Após filtragem do catalisador sobre celite, evapora-se o sol- vente e são obtidos 670 mg de produto esperado 49 (óleo amarelo) que é utilizado diretamente para a etapa seguinte. ES: m/z = 329 (M-H+)
RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6), ô(ppm): 1,38 (s, 9H); 2,94 (dd, J = 10,0 e 13,5 Hz, 1H); 3,09 (dd, J = 5,0 e 13,5 Hz, 1H); 3,94 (m, 1H); 5,30 (s largo, 10 2H) ; 6,52 (dt, J = 6,0 e 8,0 Hz1 1H); de 6,99 à 7,15 (m, 4H).
Etapa 3: preparo do (3R)-3-{[(2,2-dimetil propanoil) óxi] amino}-6-fluoro -2,3- di-hidro -1,5-benzotiazepin -4(5H)-ona (50).
<formula>formula see original document page 52</formula>
Em um gargalo triplo de 25 mL, contendo 670 mg de 49 (2,028 mmol), 10 mL de DMF, são introduzidos, a 0 °C, 0,366 ml de ciano fosfonato de dietila (0,394 mg, 2,41 mmol) e 10 minutos após, 0,273 ml de TEA (1.943 mmol). Agita-se o meio reacional a 0 °C, durante 2 horas. São acrescenta- dos 30 ml de AcOEt, depois se lava com 2 vezes 30 mL de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSO,*, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (70 g) com um purifica- dor heptano / AcOEt (em gradiente AcOEt: 8 a 50 %). São obtidos 68,4 mg de produto esperado 50 (sólido branco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,33 (s, 9H); 3,09 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,52 (dd, J = 8,0 e 12,0 Hz, 1H); 4,09 (m, 1H) ; 7,27 (m, 2H); 7,39 (t, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,96 (s, 1H). Etapa 4: preparo do (3R)-3-amino -6-fluoro -2,3-di-hidro -1,5-benzo tiazepin- 4(5H)-ao cloridrato (51).
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em um balão de 25 ml, contendo 68,4 mg de 50 (0,219 mmol), são acrescentados 1,6 mL de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 4 horas à TA sob argônio. Após ter concentrado o meio reacional a seco, são obtidos assim 51 mg de amina 51 (sólido amare- lo) sob a forma de cloridrato.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 3,23 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,75 (dd, J = 7,5 e 12,0 Hz, 1H); 4,03 (dd, J = 7,5 e 12,0 Hz, 1H) ; 7,32 (dt, J = 6,0 e 8,0 Hz, 1H) ; 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 8,42 (s largo, 3H); 10,55 (s, 1H).
Etapa 5: preparo do (2R,3R, 4S, 5R, 6E)-N-[(3R)-6-fluoro-4-oxo-2,3,4,5- te- tra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] -3,4,5-tri-hidróxi -2-metóxi-8,8 - dimetil non- 6-enamida (Ex17)
<formula>formula see original document page 53</formula>
São introduzidos sucessivamente em um tubo Wheatton, sob agitação e sob atmosfera de argônio, 50 mg de 5 (204 pmol), 51 mg de 51 (204 μmol), 69 mg de 2-etil -hexanoato de sódio (0,42 mmol) em 1,2 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 48 horas. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (5 g, purificador CH2Cl2/ MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10 %). Cole- tam-se 70 mg de produto esperado Ex16 (sólido branco) RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 3,18 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,21 (s, 3H); 3,30 (m oculto, 1H); de 3,45 à 3,59 (m, 2H) ; 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,92 (m, 1H) ; 4,29 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,42 (m, 1H) ; 4,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H) ; 5,29 (dd,~J = 7,5 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,29 (m, 1 Η) ; 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1Η) ; 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1Η) ; 8,23 (d, J = 8,0 Hz1 1H) ; 10,1 (s, 1H).
Ex18: (2R,3R, 4S, 5R, 6E)- 3,4,5-tri-hidróxi -2-metóxi-N- [(3R) -6-metóxi -4- oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-1,5-benzo tiazepin-3-il]-8,8-dimetil non-6-enamida
<formula>formula see original document page 54</formula>
Etapa 1: preparo de 1 -fluoro-3-metóxi- 2-nitro benzeno (52)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em um gargalo triplo e 100 mL, contendo 10 I de THF e 0,255 mL de MeOH, são acrescentados 252 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60 % no óleo (6,29 mmol). Agita-se à TA durante 1 hora, e introduz-se uma solução de 2,6-difluoro- nitrobenzeno 47 (1,0 g, 6,29 mmol) em 10 mL de THF. Deixa-se o meio reacional à TA durante 16 horas. São acrescentados 10 ml de AcOEt, e lava-se 2 vezes com 20 mL de água destilada. A fase or- gânica é secada sobre MgS04, filtrada e enfim evaporada a seco. São obti- dos 0,93 g de produto 52 (sólido creme).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de), ô(ppm): 3,95 (s, 3H) ; 7,15 (t largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,21 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,65 (dt, J = 6,0 e 8,0 Hz, 1H).
Etapa 2: preparo do ácido N-[(2,2-dimetil propanoil)óxi] -S-(3-metóxi -2- nitrofenil) -L-cisteína (53)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Em um gargalo triplo de 100 ml, contendo 1,422 g de L-Boc-Cys- OH (6,428 mmol), 13 mL de água e 1,561 g de NaHCO3 (18,58 mmol), intro- duz-se uma solução de 52 (1,1 g, 6,428 mmol) em 17 mL de etanol. Aquece- se o meio a 100°C durante 6 horas. Evapora-se o etanol, lava-se em segui- da a fase aquosa com 20 mL de éter, uma vez a fase eterada decantada, leva-se a fase aquosa até pH2-3 com HCI (1N), e extari-se com 25 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e enfim evaporadas a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartu- cho de sílica (25 g, purificador CH2CI2 / MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10 %), são obtidos 2,43 g de produto 53 (sólido creme). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 1,39 (s, 9H) ; 3,17 (dd, J = 10,0 e 14,0 Hz, 1H) ; 3,40 (dd, J = 4,0 e 14,0 Hz1 1H) ; 3,89 (s, 3H) ; 4,03 (m, 1H) ; 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,23 (m, 2H); 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H) ; 12,8 (m am- pio, 1H).
Etapa 3: preparo de S-(2-amino -3-metoxi fenil) -N-[(2,2-dimetil propanoil)óxi] -L-cisteína (54)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em um autoclave, contendo 2,43 g de 53 (6,53 mmol), 285 mg de Pd/C (10 %) e 174 mL de metanol, hidrogena-se sob 5 bárias durante 10 horas a 20 0C. Após filtragem do catalisador sobre celite, evapora-se o sol- vente e são obtidos 1,8 g de produto esperado 54 (óleo marron) que é utili- zado diretamente pela etapa seguinte.
Etapa 4: preparo do (3R)-3-{[(2,2- dimetil propanoil) óxi] amino} -6-metóxi - 2,3-di-hidro -1,5-benzotiazepin -4(5H)-ona (55)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em um gargalo triplo de 100 mL, contendo 1,80 g de 54 (5,26 mmol), 25 mL de DMF, são introduzidos, a 0 0C, 0,948 ml de Ciano fosfonato de dietila (1,019 g, 6,245 mmol) e 10 minutos após, 0,708 ml de TEA (5,04 mmol). Agita-se o meio reacional a 0 0C, durante 2 horas. São acrescenta- dos 50 ml de AcOEt, depois se lava com 2 vezes 50 mL de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (150 g) com um purifica- dor heptano / AcOEt (em gradiente AcOEt; 10 a 50 %). São obtidos 450 mg de produto esperado 55 (sólido branco).
RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6), 5(ppm): 1,32 (s, 9H) ; 3,05 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,48 (dd, J = 7,0 e 12,0 Hz, 1H) ; 3,82 (s, 3H) ; 4,04 (m, 1H); de 7,10 à 7,12 (m, 4H); 9,40 (s, 1H).
Etapa 5: preparo do (3R) -3-amino -6-metóxi -2,3-di-hidro -1,5-benzo tiazepin -4(5H)-ona cloridrato (56).
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em um balão de 100 mL contendo 450 mg de 55 (1,387 mmol), são acrescentados 10,4 mL de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Agita-se durante 3 horas à TA sob agitação. Um precipitado branco se forma, é secado, lavado com 3 mL de dioxano, depois 5 mL de éter isopropí- lico. São obtidos assim 259 mg de amina 56 (sólido creme) sob a forma de cloridrato.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 3,19 (t, J = 12,0 Hz1 1H) ; 3,71 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,83 (m, 1H) ; de 7,17 à 7,30 (m, 3H) ; 8,39 (s, 3H) ; 10,05 (s, 1H).
Etapa 6: preparo do (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5-tri-hidróxi -2-metóxi -N-[(3R) - 6-metóxi -4-oxo -2,3,4,5 tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] -8,8-dimetil non- 6-enamida (Ex18).
<formula>formula see original document page 56</formula>
São introduzidos sucessivamente em um tubo Wheatton1 sob agitação e sob atmosfera de argônio, 100 mg de 5 (409 pmol), 107 mg de 56 (409 μmol), 170 mg de 2-etil-hexanoato de sódio (1,02 mmol) em 2 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 24 horas. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (12 g, purificador AcOEt). Coletam-se 175 mg de produto esperado Ex18 (merengue branco).
ES : m/z = 467 (M-H+)
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 0,96 (s, 9H) ; 3,09 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; 3,20 (s, 3H); 3,30 (m oculto, 1H); de 3,45 à 3,55 (m, 2H) ; 3,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); de 4,30 à 4,45 (m, 3H); 4,55 (s largo, 1H); 5,29 (dd, J = 7,0 e 16,0 Hz, 1H); 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H); de 7,12 à 7,26 (m, 3H) ; 8,10 (d, J = 8,0 Hz1 1H) ; 9,58 (s, 1H).
Ex19. (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5-tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil -N-[(3R) -4- oxo-6-fenoxi-2,3,4,5 tetra-hidro-1,5-benzo tiazepin-3-il]-non-6-enaminda
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa 1: preparo de 1-fluoro-2-nitro -3-fenoxi benzeno (57).
<formula>formula see original document page 57</formula>
Em um gargalo triplo de 50 ml, contendo 10 ml de DMF e 0,592 g de fenol, são acrescentados 252 mg de hidreto de sódio em suspensão a 60 % no óleo (6,29 mmol). Agita-se à TA durante 1 hora, e é introduzido uma solução de 2,6- difluoro- nitrobenzeno 47 (1,0 g, 6,29 mmol) em 10 mL de DMF. Deixa-se o meio reacional à TA durante 24 horas. São acrescentados 50 ml de AcOEt, e lava-se duas vezes com 20 mL de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSÜ4, filtrada e enfim evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (120 g) com um purificador heptano / AcOEt (em gradiente AcOEt: 0 a 50 %). São obtidos 1,07 g de produto esperado 57 (óleo amarelo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 6,92 (d largo, J = 8,0 Hz, 1H); 7,17 (d largo, J = 7,5 Hz, 2H); 7,29 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,36 (t largo, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,65 (dt, J = 6,0 e 8,0 Hz, 1H). Etapa 2: preparo M-[(2,2- dimetil propanpoil)óxi] -S-(2-nitro -3-fenoxi fenil) -L- cisteína (58)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em um gargalo triplo de 25 mL, contendo 0,693 g e L-Boc-Cys- OH (3,13 mmol), 6,3 mL de água e 0,76 g de NaHCO3 (9,05 mmol), introduz- se uma solução de 57 (0,73 g, 3,13 mmol) em 8 mL de etanol. Aquece-se o meio a 75°C durante 6 horas. Evapora-se o etanol, são acrescentados 10 ml de água destilada, lava-se em seguida duas vezes a fase com 10 mL de é- ter, uma vez a fase eterada decantada, leva-se a fase aquosa até pH2-3 com HCI (1N) e extrai-se 2 vezes com 10 mL de AcOEt. As fases orgânicas são reunidas, secadas sobre MgSO4, filtradas e enfim evaporadas a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (50 g, purifi- cador CH2CI2/MeOH em gradiente: MeOH 1 a 10 %), são obtidos 760 mg de produto 58 (óleo amarelo).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), 5(ppm): 1,38 (s, 9H) ; 3,22 (dd, J = 9,0 e 14,0 Hz, 1H); 3,50 (dd, J = 5,0 e 14,0 Hz, 1H) ; 4,08 (m, 1H); 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H); de 7,18 à 7,28 (m, 2H); de 7,39 à 7,49 (m, 3H); 7,56 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 12,85 (m amplo, 1H).
Etapa 3: preparo de S-(2-amino -3-fenóxi fenol) -N-[(2,2-dimetil propano- il)óxi]- L-cisteína (59)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Em um autoclave, contendo 0,76 g de 58 (1,75 mmol), 76 mg de Pd/c (10 %) e 34,5 Ml de metanol, hidrogena-se sob 5 bárias durante 10 ho- ras a 20°C. Após filtragem do catalisador sobre celite, evapora-se o solvente e são obtidos 0,63 g de produto esperado 59 (óleo marron) que é utilizado diretamente pela etapa seguinte.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), δ(ppm): 1,39 (s, 9H); 2,96 (m, 1H); 3,11 (m, 1 Η); 3,98 (m, 1 Η); 5,10 (m amplo, 2Η); 6,58 (t, J = 8,0 Hz, 1Η) ; 6,80 (d, J = 8,0 Hz, 1 Η); 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; de 7,00 à 7,20 (m, 3H) ; 7,34 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 12,5 (m muito eferido, 1H).
Etapa 4: preparo do (3R)-3- {[(2,2-dimetil propanoil)óxi] amino} -6-fenóxi -2,3- di-hidro -1,5-benzo tiazepin -4(5H)-ona (60)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em um gargalo triplo de 25 mL, contendo 0,63 g de 59 (1,56 mmol), 7,5 mL de DMF, são introduzidos, a 0 0C, 0,281 ml de ciano fosfonato de dietila (0,302 g, 1,85 mmol), e 10 minutos após, 0,21 ml de TEA (1,49 mmol). Agita-se o meio reacional a 0 0C, durante 2 horas. São acrescenta- dos 15 ml de AcOEt, depois se lava com 2 vezes 15 mL de água destilada. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto é cromatografado sobre um cartucho de sílica (120 g) com um purifica- dor Heptano/ AcOEt (em gradiente AcOEt: 0 a 30 %). São obtidos 188 mg de produto esperado 60 (sólido branco).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 1,35 (s, 9H) ; 3,09 (t, J = 12,0 Hz, 1H); 3,52 (dd, J = 7,0 e 12,0 Hz, 1H); 4,21 (m, 1H) ; de 6,97 à 7,05 (m, 3H) ; de 7,08 à 7,18 (m, 2H); 7,21 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 9,81 (s, 1H).
Etapa 5: preparo do (3R) -3-amino -6-fenóxi -2,3-di-hidro-1,5- benzo tiazepin -4-(5H)-ona cloridrato (61)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Em um balão de 100 mL, contendo 188 mg de 60 (0,487 mmol), são acrescentados 3,65 mL de uma solução de ácido clorídrico no dioxano (4M). Concentra-se a seco o meio reacional, e retoma-se por 10 mL de éter isopropílico. São obtidos, após filtragem, 100 mg de amina 61 (sólido bran- co) sob a forma de cloridrato. RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6), δ(ρρm): 3,22 (t, J = 12,0 Hz, 1Η); 3,79 (dd, J = 7,0 e 12,0 Hz, 1 Η); 4,08 (dd, J = 6,0 e 12,0 Hz1 1Η); 6,97 (d largo, J = 7,5 Hz1 1 Η) ; 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 2Η); 7,19 (t, J = 7,5 Hz1 1H) ; 7,23 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η); 7,42 (m, 3H); 8,44 (s largo, 3H); 10,45 (s, 1H).
Etapa 6: preparo do (2R.3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8 - dimetil -N-[(3R) -4-oxo -6-fenóxi -2,3,4,5 - tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] non-6-enamida (Ex19).
<formula>formula see original document page 60</formula>
Introduzem-se sucessivamente em um tubo Wheatton, sob agi- tação e sob atmosfera de argônio, 75 mg de 5 (307 μmol), 99,1 mg de 61 (307 μmol), 127 mg de 2-etil -hexanoato de sódio (0,77 mmol) em 1,6 ml_ de THF. Mantém-se a agitação à TA, durante 48 horas. Concentra-se o meio reacional a seco. Os resíduos são cromatografados sobre um cartucho de sílica (5 g, purificador AcOEt). Coletam-se 56 mg de produto esperado Ex19 (merengue branco).
RMN 1H (400 MHz1 DMSO-d6), ô(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 3,12 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; 3,19 (s, 3H) ; 3,30 (m oculto, 1H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,54 (dd, J = 6,5 e 12,0 Hz, TH); 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,94 (m, 1H) ; 4,32 (m, 2H) ; 4,52 (m, 1H) ; 4,58 (d, J = 4,5 Hz1 1H); 5,30 (dd, J = 6,5 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,00 (m, 3H) ; 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz1 1H); 7,38 (t, J = 7,5 Hz1 2H); 7,42 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H); 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 9,97 (s, 1H).
Ex20: (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8 - dimetil -N-[(3R) - 5-metil -4-oxo -2,3,4,5 - tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] non-6-enamida
Introduzem-se sucessivamente em um balão de 5 mL, sob agita- ção e sob atmosfera de argônio, 50 mg de 62 (205 μιτιοΙ) (preparado segun- do o modo operacional descrito na etapa 3 do Ex1, a partir de (4S, 4aS, 7R, 7aR) -4-((Z)-3,3-dimetil -but-1-enil)-7- metóxi -2,2-dimetil - tetra-hidro - furo[3,2-d] -1,3-dioxin-6-ona, obtido minoritariamente quando do preparo de 4, segundo os modos operacionais descritos em Org. Process Res. Dev. 2003, 7(6), 856-865), 61 mg de 11 (246 pmol), 51 mg de 2-etil- hexanoato de sódio (0,31 mmol) em 1 mL de THF. Mantém-se a agitação à TA durante 24 horas. São acrescentados 10 mL de CH2Cfe ao meio reacional. Lava-se com 5 mL de uma solução de HCI (1N). A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada, depois evaporada a seco. O bruto (0,15 g) é cromatografado sobre um cartucho de sílica (5 g, purificador Heptano/AcOEt: 10/90). Coletam-se 68 mg de produto esperado Ex20.
ES : m/z = 451 (M-H)-.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), ô(ppm): 0,95 (s, 9H) ; 3,12 (t, J = 12,0 Hz, 1H) ; 3,19 (s, 3H) ; 3,30 (m oculto, 1H) ; 3,50 (m, 1H) ; 3,54 (dd, J = 6,5 e 12,0 Hz, 1H) ; 3,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 3,94 (m, 1H); 4,32 (m, 2H) ; 4,52 (m, 1H) ; 4,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H) ; 5,30 (dd, J = 6,5 e 16,0 Hz, 1H) ; 5,62 (d, J = 16,0 Hz, 1H) ; 7,00 (m, 3H) ; 7,12 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,22 (t, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,42 (d largo, J = 7,5 Hz, 1H) ; 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 9,97 (s, 1H).
Atividade biológica dos produtos preparados:
No dia do depósito do pedido, foi medido que o CaC02-TC7 do produto do exemplo 5 era Papp single point = 23.10'7 cm.sec'1. Esse com- posto apresenta melhor estabilidade metabólica total (11 % e metabolização no rato) que o produto do exemplo 20 (99 %) descrito no pedido de patente W02006/056696.
A atividade antiproliferativa dos produtos dos exemplos da tabela 1 foi determinada por medida da inibição da proliferação celular de células HCT116. As células são inseminadas em um meio de cultura celular a uma concentração de 10000 células por poço, em 0,17 mL de meio, e 20 pL de produto a testar, com diferentes concentrações, e 10 pL de Timidina [metil- 14C] (100 pCi/ml - atividade específica 47,90 mCi/mmol; NEN Tecnologias referência NEC568 batch 3550-001) são acrescentados, depois as células são incubadas a 37°C e 5 % de CO2.
Meio utilizado para a cultura de células HCT116: meio DMEM 2 mM L-glutamina, 200 Ul/ml penicilina, 200 Mg/ml estreptomicina e 10 % (V/V) Soro de bezerro fetal (Life Technologies).
Após 96 horas, a incorporação de 14Otimidina é computada em um computador com cintilação líquida 1450 Microbeta Wallac Trilux. Os re- sultados R são expressos em cpm (batidas por minuto) e convertidos em percentagem de inibição de crescimento Gl%, fazendo-se primeiramente a subtração da média do número de cpm dos poços sem células B e dividindo em seguida pelo número de cpm dos poços das células não tratadas C, compreendendo 20 μL de meio de diluição do produto contendo 1 % de eta- nol. (Gl % = (R - Β) χ 100/C%).
Os valores de IC50 são calculadas como auxílio da equação 205 do soft XLFit (IDBS company, UK) por análise de regressão não linear utilizan- do o algoritmo Marquardt (Donald W. MARQUARDT, J. Soc.industry.appl, vol 11, n°2, june, 1963).
Os produtos da tabela 1 apresentam uma IC50 sobre as células HCT116 geralmente inferior a 30 μΜ e, de preferência, inferior a 100 nM. Por exemplo, o produto do exemplo 3 tem uma IC50 de 10 nM e o produto do exemplo 5 tem uma IC50 de 14 nM. O produto do exemplo 1 tem uma IC50 de 9 nM, o produto do exemplo 2 tem uma IC50 de 20 nM, o produto do e- xemplo 4 tem uma IC50 de 19 nM e o produto do exemplo 9 tem uma IC50 de 7 nM.
Tabela 1
<table>table see original document page 62</column></row><table> <table>table see original document page 63</column></row><table> <table>table see original document page 64</column></row><table>
Claims (30)
1. Produto com a seguinte fórmula geral (I): <formula>formula see original document page 65</formula> na qual: a) R1 é independentemente selecionado no grupo constituído por (C1-C12) alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila, ciclo alquil (C1-C12) alquila, ciclo alquil (C2-C12) alcenila, ciclo alquil (C2-C12) alcinila, hetero ciclil (C1-C12) alquila, hetero ciclil (C2-C12) alcenila, hetero ciclil (C2-C12) alcinila, aril (C2-C12) alquila, aril (C2-C12) alceni- la, aril (C2-C12) alcinila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C2-C12) alceni- la, hetero aril (C2-Ci2) alcinila, o grupo arila de cada Ri sendo eventualmente substituído por um ou vários halogênios; b) R2 é selecionado no grupo constituído por (C1-C6)alquila, aril (C1-C6)alquila, hetero aril (C1-C6)alquila, arila, hetero arila, (C1-C6)alquil tio (C1-C6)alquila, di (C1-C6) alquil mino (CrC6)alquila, arilóxi (C1-C6)alquila, (C1-C6) alcóxi (CrC6)alquila; c) R3 é selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CONH (R5), CO(R5), O(R5), R5; d) R4 é independentemente selecionado no grupo constituído por H, F, Cl, Br, N(R5)2, NO2, CN, COO(R5), CON(R5)2, NHCO(R5)1 NHCOO(R5), OCONH(R5), O(R5), R5, ou dois substituintes R4, ligada a 2 carbonos adja- centes do fenil, formam juntos um ciclo escolhido dentre ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila, eventualmente substituído por um ou vários R4. e) m tem por valor 0,1,2, 3, ou 4; f) X é escolhido dentre S, SO ou SO2; g) R5 é independentemente escolhido dentre dobro de elétrons não ligante, H, (C1-C12)alquila, (C2-C12) alcenila, (C2-C12) alcinila, halogeno (C1-C12) alquila, aril (C1-C12) alquila, hetero aril (C1-C12) alquila, hetero aril aril (C1-C12) alquila, arila, hetero arila, ciclo alquila, no qual cada R5 é eventual- mente substituído por pelo menos um substituinte escolhido dentre OH, ha- logênio, (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, aril (C1-C4)alquila, arila, hetero aril (C1-C4) alquil, hetero arila, -N(CH3)2, -NH2, CONH2, <formula>formula see original document page 66</formula> cada um dos Rz é independentemente selecionado no grupo constituído por H, COO(R5), CONH(R5), CON(R5)2, CO(R5), R5, no qual cada R5 é indepen- dentemente escolhido dentre (C1-C4)alquila, halogeno (C1-C4) alquila, aril (C1-C4)alquila, hetero aril (C1-C4)alquila, no qual cada R5 é eventualmente substituído por um substituinte escolhido dentre OH, halogênio, (C1-C4) al- quila, (C1-C4)alcóxi, aril (C1-C4)alquila, arila, hereto aril (C1-C4)alquila, hetero arila; à condição que, quando R1 é (E) -CH=CH-C(CH3)3, R2 é metila, X e S e m é O, então R3 não é um átomo de hidrogênio, um grupo (3,5- diflu- oro-fenil)- metila ou um grupo -CH2-CH=CH2.
2. Produto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 ser escolhido de dentre -C( R6)=C(R7)(R8 ), no qual R6, R7 e R8 são independentemente selecionados dentre H, (C1-C6) alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila, hetero arila.
3. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 ser escolhido dentre (E) -CH = CH-CH(CH3)(C2-H5)1 (E) -CH=CH- CH(CH3)2 e (E) -CH=CH-C(CH3)3.
4. Produto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R1 é escolhido dentre (E) -C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2-H5), (E) -C(CH3)= CH-CH(CH3)2, e (E) -C(CH3)=CH-C(CH3)3.
5. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -4, caracterizado pelo fato de R2 ser metila.
6. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -5, caracterizado pelo fato de X ser S.
7. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -5, caracterizado pelo fato de X ser SO.
8. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -5, caracterizado pelo fato de X ser SO2 .
9. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, caracterizado pelo fato de R3 ser independentemente escolhido dentre: metila, um grupo fenil metila ou um grupo (3,5-difluoro- fenil) - metila.
10. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -8, caracterizado pelo fato de R3 ser H.
11. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -10, caracterizado pelo fato de R4 ser independentemente escolhido dentre: F, Cl, Br, fenila, ciano fenila, trifluoro metila, metóxi, fenóxi ou 2 substituintes R4, ligados a 2 carbonos adjacentes do fenila, formam juntos um ciclo pirazi- na.
12. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -10, caracterizado pelo fato de m ser 0.
13. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -12, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre: N-[(1R, 3R)-5- (3,5-difluoro- benzil) -1,4-dioxo -2,3,4,5- tetra- hidro -1,5- benzo tiazepin -3-il]-((6E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8-dimetil -non-6-enamida; N-[(1S, 3R)-5- (3,5-difluoro- benzil) -1,4-dioxo -2,3,4,5- tetra- hidro -1,5- benzo tiazepin -3-il]-((6E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2- metóxi -8,8-dimetil -non-6-enamida; N-[(3R)-5- benzil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3-il]-(6E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil -non-6- enamida; N-[(3R)-5- metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin - 3-il]-(6E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil -non-6- erlamida; N-((3R)-9- cloro -4-oxo -7-trifluoro metil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3-il)-(6E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8- dimetil -non-6-enamida; N-((3R)-9- bromo -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3-il)-(6E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil -non-6- enamida; N-((3R)-8- cloro -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin - -3-il)-(6E)-(2R, 3R, 4S, 5R) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil -non-6- enamida; (6E)-(2R, 3R, 4S, 5R)-8- etil -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -N-((3R) -5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5- benzo tiazepin -3-il]- dec-6-enamida
14. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -12, caracterizado pelo fato de ser escolhido dentre: (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -7-ciclo pentil -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi - N[(3R) -5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] hept-6- enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -N[(3R) -5-metil - -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] undec-6-enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -7-ciclo hexil -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi - N[(3R) -5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] hept-6- enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -7-(2-fluoro fenil) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -N[(3R) -5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] hept-6- enamida; (2R.3R, 4S, 5R, 6E) -7-(4-fluoro fenil) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -N[(3R) -5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] hept-6- enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -N[(3R) -5-metil - -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] -7-fenil hept-6-enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil - N[(3R) -5-metil -4-oxo -9-fenil -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] - non-6-enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -N[(3R) -9-(3- ciano fenil) -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil - non-6-enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -N[(3R) -6-fluoro -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -8,8-dimetil -non-6- enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi -N[(3R) -6-metóxi -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] -8,8-dimetil non-6- enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6E) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi-8,8-dimetil - N[(3R) -4-oxo -6-fenóxi -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] non-6- enamida; (2R,3R, 4S, 5R, 6Z) -3,4,5- tri-hidróxi -2-metóxi-8,8-dimetil - N[(3R) -5-metil -4-oxo -2,3,4,5- tetra-hidro -1,5-benzo tiazepin -3-il] non-6- enamida.
15. Produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de estar sob a forma: a) não quiral, ou b) racêmica, ou c) enriquecida em um estereo isômero, ou d) enriquecida em um enantiômero; e pelo fato de ser eventualmente salificado.
16. Medicamento, caracterizado pelo fato de compreender um produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a -15, ou um sal de adição desse produto a um ácido farmaceuticamente acei- tável, ou ainda um hidrato ou um solvato do produto de fórmula (I).
17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de com- preender um produto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, um hidrato ou um solvato desse produto, assim como pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.
18. Utilização de um produto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, para a fabricação de um medicamento útil para preve- nir ou tratar um estado patológico.
19. Utilização, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de o estado patológico ser o câncer.
20. Processo de preparo de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, ou (Γ), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (II): <formula>formula see original document page 70</formula> , no qual R1, R2, R3, R4, X e m são tais como definidos anteriormente, sofre uma hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (I) ou (I').
21. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 20, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a -15, ou (I'), caracterizado pelo fato de se fazer reagir um produto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 70</formula> , no qual R3, R4, X e m são tais como definidos anteriormente, com um produto de fórmula geral(IV): <formula>formula see original document page 70</formula> ,no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormen- te, para se obter um produto de fórmula geral (II).
22. Processo de preparo de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a 15, ou (I') caracterizado pelo fato de se fazer reagir um produto de fórmula geral (III): <formula>formula see original document page 70</formula> , no qual R3, R4, X e m são tais como definidos anteriormente, e um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 71</formula> no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente, para se obter um produto de fórmula geral (I) ou (I').
23. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 22, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou (Γ), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (IV): <formula>formula see original document page 71</formula> no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormen- te, sofre uma hidrólise para se obter um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 71</formula> no qual R1, R2 são tais como definidos anteriormente.
24. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 22, de um produto de fórmula geral (Γ), caracterizado pelo fato de um produto com a seguinte fórmula (III): <formula>formula see original document page 71</formula> reage com um produto com a seguinte fórmula (V): <formula>formula see original document page 71</formula> a fim de se obter um produto com a seguinte fórmula (I'): <formula>formula see original document page 71</formula>
25. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 22, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com uma das reivindicações 1 a -15, ou (Γ), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula geral (VII): <formula>formula see original document page 72</formula> ,no qual R2 é tal como definido anteriormente, sofre uma hidrólise, a fim de se obter um produto de fórmula geral (VI): <formula>formula see original document page 72</formula> no qual R2 é tal como definido anteriormente, que so- fre metátese, a fim de se obter um produto de fórmula geral (V): <formula>formula see original document page 72</formula> para os quais Ri representa -CH=CH-R11 e R'1 repre- senta um grupo (C1-C6)alquila, ciclo alquila, hetero ciclila, arila ou hetero arila.
26. Processo de preparo, de acordo com a reivindicação 25, de um produto de fórmula geral (I), de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou (Γ), caracterizado pelo fato de um produto de fórmula (VII): <formula>formula see original document page 72</formula> ,no qual R2 é tal como definido anteriormente, ser ob- tido por dupla desidratação de um produto de fórmula geral (VIII): <formula>formula see original document page 72</formula> , no qual R2 é tal como definido anteriormente.
27. Produtos de fórmula geral (Γ) e (II), tais como definidos nas reivindicações 20 a 26, com exceção daqueles para os quais R1 é (E) - CH=CH-C(CH3)3, R2 é metila, X é S, m é O, e R3 é um átomo de hidrogênio, um grupo (3,5-difluoro -fenil)- metila ou um grupo - CH2-CH= CH2 são um objeto da presente invenção.
28. Produtos de fórmula geral (III), caracterizados pelo fato de X ser S, R3 ser H, metila, fenil metila ou (3,5-difluoro fenil)-metila e R4 ser Cl1 Br, fenila, ciano fenila, trifluoro metila, metóxi ou fenóxi, ou m ter por valor 0, com exceção daqueles para os quais X é S, m é 0, e R3 é um átomo de hi- drogênio ou um grupo (3,5-difluoro -fenil) -metila e com exceção daqueles para os quais X é S, R3 é fenil metila e R4 é trifluoro metila ou metóxi.
29. Produtos de fórmula geral (IV) e (V), caracterizados pelo fato de R2 ser metila e R1 ser -(E) -CH=CH-C5H9 ou -(E) -CH=CH-C6H5, nos quais o fenila é substituído por um átomo de flúor.
30. Produtos de fórmula geral (VI), caracterizados pelo fato de R2 ser metila.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0604735 | 2006-05-24 | ||
| FR0604735A FR2901555A1 (fr) | 2006-05-24 | 2006-05-24 | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur preparation, compositions les contenant et utilisation |
| PCT/FR2007/000867 WO2007135294A2 (fr) | 2006-05-24 | 2007-05-23 | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzothiazepine, leur préparation, compositions les contenant et utilisation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0711892A2 true BRPI0711892A2 (pt) | 2012-01-10 |
Family
ID=37496965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0711892-9A BRPI0711892A2 (pt) | 2006-05-24 | 2007-05-23 | 2- alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi-alquil amida-benzo tiazepina, o respectivo preparo, as respectivas composições que as contêm e a respectiva utilização |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7960373B2 (pt) |
| EP (1) | EP2029596B1 (pt) |
| JP (1) | JP2009537615A (pt) |
| KR (1) | KR20090010214A (pt) |
| CN (1) | CN101454278A (pt) |
| AR (1) | AR061104A1 (pt) |
| AT (1) | ATE458738T1 (pt) |
| AU (1) | AU2007253197A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0711892A2 (pt) |
| CA (1) | CA2652361A1 (pt) |
| CR (1) | CR10428A (pt) |
| CY (1) | CY1110089T1 (pt) |
| DE (1) | DE602007004982D1 (pt) |
| DK (1) | DK2029596T3 (pt) |
| DO (1) | DOP2007000103A (pt) |
| EA (1) | EA200870566A1 (pt) |
| EC (1) | ECSP088897A (pt) |
| ES (1) | ES2341589T3 (pt) |
| FR (1) | FR2901555A1 (pt) |
| GT (1) | GT200800254A (pt) |
| MA (1) | MA30560B1 (pt) |
| MX (1) | MX2008014957A (pt) |
| NO (1) | NO20085189L (pt) |
| PE (1) | PE20080258A1 (pt) |
| PL (1) | PL2029596T3 (pt) |
| PT (1) | PT2029596E (pt) |
| SI (1) | SI2029596T1 (pt) |
| TN (1) | TNSN08442A1 (pt) |
| TW (1) | TW200812990A (pt) |
| UY (1) | UY30366A1 (pt) |
| WO (1) | WO2007135294A2 (pt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2878528B1 (fr) | 2004-11-29 | 2008-05-16 | Aventis Pharma Sa | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4692522A (en) * | 1985-04-01 | 1987-09-08 | Merck & Co., Inc. | Benzofused lactams useful as cholecystokinin antagonists |
| US4831135A (en) * | 1986-06-18 | 1989-05-16 | The Regents Of The University Of California | Bengamide anthelmintics |
| US5283241A (en) * | 1992-08-28 | 1994-02-01 | Merck & Co., Inc. | Benzo-fused lactams promote release of growth hormone |
| GB9411841D0 (en) | 1994-06-14 | 1994-08-03 | Pharma Mar Sa | New antitumoral compounds from jaspis sponge |
| JP2002241368A (ja) * | 1997-02-18 | 2002-08-28 | Shionogi & Co Ltd | 新規ベンゾラクタム誘導体およびそれを含有する医薬組成物 |
| CO5140099A1 (es) | 1998-11-17 | 2002-03-22 | Novartis Ag | Ciertas caprolactamas sustituidas, composiciones farmaceuticas que las contienen, y su uso en el tratamiento de tumores |
| US6239127B1 (en) * | 1999-11-17 | 2001-05-29 | Novartis Ag | Certain substituted caprolactams, pharmaceutical compositions containing them and a process for their preparation |
| CN1191237C (zh) * | 2000-05-11 | 2005-03-02 | 诺瓦提斯公司 | 取代的己内酰胺碳酸酯与醚和它们作为抗肿瘤剂的用途 |
| EP1337854A2 (en) | 2000-11-14 | 2003-08-27 | Novartis AG | Method for screening anti-proliferative compounds and inhibiting tumor growth |
| US6545148B2 (en) * | 2001-03-12 | 2003-04-08 | Novartis Ag | Process for preparing certain substituted caprolactams |
| JP2004262793A (ja) | 2003-02-28 | 2004-09-24 | Noyaku Bio Technology Kaihatsu Gijutsu Kenkyu Kumiai | 化合物ｎ−９０１１、その製造法及び用途 |
| BRPI0412843A (pt) * | 2003-07-25 | 2006-09-26 | Novartis Ag | lactamas substituìdas e uso das mesmas como agentes anticáncer |
| US7153846B2 (en) * | 2003-10-24 | 2006-12-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Bengamide derivatives, process for preparing them, and their use |
| DE10349669B3 (de) | 2003-10-24 | 2005-05-25 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Bengamide-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| FR2878525B1 (fr) * | 2004-11-29 | 2007-02-23 | Aventis Pharma Sa | Bengamides possedant un cycle caprolactame substitue, procede de preparation, compositions les contenant et utilisation |
| FR2878528B1 (fr) * | 2004-11-29 | 2008-05-16 | Aventis Pharma Sa | 2-alcoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamides, leur preparation, compositions les contenant et utilisation |
-
2006
- 2006-05-24 FR FR0604735A patent/FR2901555A1/fr active Pending
-
2007
- 2007-05-17 TW TW096117613A patent/TW200812990A/zh unknown
- 2007-05-21 PE PE2007000623A patent/PE20080258A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-23 CN CNA2007800189562A patent/CN101454278A/zh active Pending
- 2007-05-23 SI SI200730237T patent/SI2029596T1/sl unknown
- 2007-05-23 EP EP07765943A patent/EP2029596B1/fr active Active
- 2007-05-23 DK DK07765943.1T patent/DK2029596T3/da active
- 2007-05-23 BR BRPI0711892-9A patent/BRPI0711892A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-05-23 ES ES07765943T patent/ES2341589T3/es active Active
- 2007-05-23 AU AU2007253197A patent/AU2007253197A1/en not_active Abandoned
- 2007-05-23 WO PCT/FR2007/000867 patent/WO2007135294A2/fr not_active Ceased
- 2007-05-23 KR KR1020087028522A patent/KR20090010214A/ko not_active Withdrawn
- 2007-05-23 PT PT07765943T patent/PT2029596E/pt unknown
- 2007-05-23 EA EA200870566A patent/EA200870566A1/ru unknown
- 2007-05-23 DE DE602007004982T patent/DE602007004982D1/de active Active
- 2007-05-23 AT AT07765943T patent/ATE458738T1/de active
- 2007-05-23 MX MX2008014957A patent/MX2008014957A/es active IP Right Grant
- 2007-05-23 CA CA002652361A patent/CA2652361A1/fr not_active Abandoned
- 2007-05-23 AR ARP070102223A patent/AR061104A1/es unknown
- 2007-05-23 JP JP2009511546A patent/JP2009537615A/ja not_active Withdrawn
- 2007-05-23 PL PL07765943T patent/PL2029596T3/pl unknown
- 2007-05-24 UY UY30366A patent/UY30366A1/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-24 DO DO2007000103A patent/DOP2007000103A/es unknown
-
2008
- 2008-11-04 TN TNP2008000442A patent/TNSN08442A1/en unknown
- 2008-11-06 CR CR10428A patent/CR10428A/es unknown
- 2008-11-10 US US12/267,691 patent/US7960373B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-19 EC EC2008008897A patent/ECSP088897A/es unknown
- 2008-11-24 GT GT200800254A patent/GT200800254A/es unknown
- 2008-12-05 MA MA31453A patent/MA30560B1/fr unknown
- 2008-12-12 NO NO20085189A patent/NO20085189L/no not_active Application Discontinuation
-
2010
- 2010-05-21 CY CY20101100455T patent/CY1110089T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2901555A1 (fr) | 2007-11-30 |
| DE602007004982D1 (de) | 2010-04-08 |
| CN101454278A (zh) | 2009-06-10 |
| TW200812990A (en) | 2008-03-16 |
| NO20085189L (no) | 2009-02-11 |
| MA30560B1 (fr) | 2009-07-01 |
| WO2007135294A2 (fr) | 2007-11-29 |
| ECSP088897A (es) | 2008-12-30 |
| CR10428A (es) | 2008-12-01 |
| EP2029596A2 (fr) | 2009-03-04 |
| SI2029596T1 (sl) | 2010-07-30 |
| CA2652361A1 (fr) | 2007-11-29 |
| DOP2007000103A (es) | 2007-11-15 |
| PL2029596T3 (pl) | 2010-07-30 |
| TNSN08442A1 (en) | 2010-04-14 |
| WO2007135294A3 (fr) | 2008-01-17 |
| US7960373B2 (en) | 2011-06-14 |
| DK2029596T3 (da) | 2010-06-14 |
| EP2029596B1 (fr) | 2010-02-24 |
| CY1110089T1 (el) | 2015-01-14 |
| PT2029596E (pt) | 2010-05-28 |
| ATE458738T1 (de) | 2010-03-15 |
| AU2007253197A1 (en) | 2007-11-29 |
| US20090093459A1 (en) | 2009-04-09 |
| MX2008014957A (es) | 2008-12-10 |
| JP2009537615A (ja) | 2009-10-29 |
| KR20090010214A (ko) | 2009-01-29 |
| UY30366A1 (es) | 2008-01-02 |
| AR061104A1 (es) | 2008-08-06 |
| PE20080258A1 (es) | 2008-05-12 |
| EA200870566A1 (ru) | 2009-04-28 |
| GT200800254A (es) | 2009-03-13 |
| ES2341589T3 (es) | 2010-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2367715T3 (es) | Dímeros de derivados de artemisinina, su preparación y su aplicación en terapéutica. | |
| WO2008048538A1 (en) | Hiv integrase inhibitors | |
| HUP0101333A2 (hu) | Diazepánszármazékok és sóik, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| CZ346697A3 (cs) | Deriváty azacykloalkanů, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| EA011392B1 (ru) | 2-алкокси-3,4,5-тригидроксиалкиламиды, их получение, композиции, их содержащие, и применение | |
| BRPI0711892A2 (pt) | 2- alcóxi -3,4,5- tri-hidróxi-alquil amida-benzo tiazepina, o respectivo preparo, as respectivas composições que as contêm e a respectiva utilização | |
| BRPI0712264A2 (pt) | derivados de 2-alcóxi-3,4,5-tri-hidróxil-alquil amida, o respectivo preparo, as respectivas composições que os contêm e a respectiva utilização | |
| CA2792918A1 (en) | Benzazepine compound | |
| BRPI0712925A2 (pt) | 2-alcàxi-3,4,5-triidràxi-alquilamida-benzazepina, sua preparaÇço, composiÇÕes que as contÊm, e utilizaÇço | |
| HK1133252A (en) | Derivatives of 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkyl amides, preparation and use thereof, and compositions containing the same | |
| HK1132733A (en) | 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-benzazepines, the preparation and use thereof, and compositions containing the same | |
| HK1132990A (en) | 2-alkoxy-3,4,5-trihydroxy-alkylamide-b enzothiazepines, the preparation and use thereof, and compositions containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AS 4A E 5A ANUIDADES. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: NAO APRESENTADA A GUIA DE CUMPRIMENTO DE EXIGENCIA. REFERENTE AS 4A E 5A ANUIDADES. |