BRPI0711632A2

BRPI0711632A2 - combinação e composição farmacêutica compreendendi 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina e uma segunda substáncia fármaco, e uso da referida combinação

Info

Publication number: BRPI0711632A2
Application number: BRPI0711632-2A
Authority: BR
Inventors: Heidi Lane
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2006-05-11
Filing date: 2007-05-09
Publication date: 2012-01-24
Also published as: US20110301184A1; EP2023956A2; KR20090010112A; JP2009536632A; CN101495147A; CA2650232A1; CN101495147B; AU2007251869B2; RU2008148597A; WO2007131689A2; AU2007251869B8; GB0609378D0; JP2013231076A; MX2008014343A; WO2007131689A3; US20090105285A1; AU2007251869A1

Abstract

COMBINAçãO E COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO 40-O-(2-HIDROXIETIL)-RAPAMICINA E UMA SEGUNDA SUBSTáNCIA FáRMACO, E USO DA REFERIDA COMBINAçãO. A presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica compreendendo um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase e sua utilização. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo os referidos inibidores.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINA- ÇÕES FARMACÊUTICAS".

A presente invenção refere-se a compostos orgânicos, por e- xemplo, uma combinação de compostos farmaceuticamente ativos.

Descobriu-se que uma combinação de um inibidor de mTOR com um inibidor de Raf cinase mostra atividades surpreendentes, por exem- plo, atividade sinérgica, em tratamento de câncer.

Em um aspecto a presente invenção fornece uma combinação de um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase.

Uma combinação de um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase é aqui também designada como "uma combinação de (de acordo com) a presente invenção.

Um inibidor de mTOR é um composto qua alveja mTOR intrace- lular ("alvo mamífero de rapamicina"). mTOR é um membro da família de cinase relacionada com fosfatidilinositol 3-cinase (P13-cinase). O composto rapamicina e outros inibidores de mTOR inibem a série de reação de mTOR por meio de um complexo com seu receptor intracelular FKBP12 (Proteína 12 de ligação de FK506). mTOR modula a translação de mRNAs específicos por meio da regulação do estado de fosforilação de diversas proteínas de transla- ção diferentes, principalmente 4E-PB1, P70S6K (p70S6 cinase 1 ) e eEF2.

Um inibidor de mTOR de (de acordo com) a presente invenção por exemplo, inclui rapamicina, que é um conhecido antibiótico de macrolí- deo produzido por Streptomyces hygroscopicus, e derivados de rapamicina, por exemplo, rapamicina substituída na posição 40 e/ou 16 e/ou 32, por e- xemplo, um composto de formula

<formula>formula see original document page 2</formula> em que

R1 é CH3 ou C3-6alquinila,

R2 é H, -CH2-CH2-OH, ou -CH2-CH2-O-CH2-CH3.

3-hidróxi-2-(hidroximetil)-2-metil-propanoílaou tetrazolila, por e- xemplo, tetrazol-1-ila, e

X é = O, (Η, H) ou (H, OH), contanto que R2 seja diferente de H quando X for = O e R1 é CH3.

Quando R2 em um composto de fórmula I for -CH2-CH2-OH, um composto de fórmula I inclui um éter fisiologicamente hidrolisável deste, por exemplo, -CH2-CH2-0-(C1-8)alquila.

Exemplos representativos de compostos de fórmula I inclui, por exemplo, 40-0-(2-hidroxi)etil-rapamicina (também conhecido como everoli- mus), 32-deoxorapamicina, rapamicinas substituídas por 16-0- tais como 16- pent-2-inilóxi-32-deoxorapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro- rapamicina, 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina, 40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecido como CCI779), 40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecido como ABT578), ou 40-0-etoxietil-rapamicina (também conhecido como biolimus 9).

Inibidores de mTOR também incluem os assim chamados rapá- logos, por exemplo, como descrito em W09802441, W00114387 e W00364383, tais como AP23573, por exemplo, 40-0-(dimetilfosfinoil)- rapamicina, compostos como descrito em W02005047295 no exemplo 1, também designado como biolimus A9 e compostos descritos sob o nome TAFA-93.

Outros inibidores de mTOR são, por exemplo, descritos em W02004101583, W09205179, W09402136, W09402385, W09613273.

Preferivelmente inibidores de mTOR inclui rapamicina, um com- posto de fórmula I, por exemplo, e incluindo um rapálogo, TAFA-93, mais preferivelmente rapamicina, um composto de fórmula I ou um rapálogo.

Um composto preferido é por exemplo, 40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina descrito no exemplo 8 em W09409010. Outro composto preferido é 32-deoxorapamicina ou 16-pent-2- inilóxi-32 (S) -diidro-rapamicina como descrito em W09641807, por exemplo, ou um composto como descrito em W09516691.

Inibidores preferidos de mTOR incluem rapamicina, e/ou

40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e/ou 32-deoxorapamicina, e/ou 16-pent-2-inilóxi-32-deoxorapamicina, e/ou 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R) -diidro-rapamicina, e/ou 16-pent-2-inilóxi-32 (S ou R)-diidro-40-0-(2-hidroxietil)- rapamicina, e/ou

40-[3-hidróxi-2-(hidróxi-metil)-2-metilpropanoato]-rapamicina (também conhecido como CCI779) e/ou

40-epi-(tetrazolil)-rapamicina (também conhecido como ABT578), e/ou

AP23573, e/ou biolimus A9, por exemplo, e/ou compostos descritos sob o nome TAFA-93, tais como

40-0-(2-hidroxietil)-rapamicina, e/ou 32-deoxorapamicina, e/ou CCI779, e/ou ABT578, e/ou AP23573.

inibidores de mTOR, por exemplo, rapamicina ou derivados de rapamicina, podem ser administrados como apropriado, por exemplo, na forma de com- posição farmacêutica, tal como descrito, por exemplo, em dosagens que são conhecidas para rapamicina ou derivados de rapamicina, por exemplo, eve- rolimus podem ser administrados, por exemplo, oralmente, em dosagens de 0,1 mg até 15 mg, tais como 0,1 mg a 10 mg. Por exemplo, 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 0,75 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg, por exemplo, na forma de comprimidos (dispersíveis); por exemplo, uma dosagem semanalmente pode incluir até 70 mg , por exemplo, 30 mg a 70 mg, tal como 30 mg a 50 mg; dependendo da dosagem a ser tratada. Outros derivados de rapamicina po- dem ser administrados em faixas de dosagens similares, por exemplo, em faixas de dosagem tais como descritas.

A família de Raf cinase é conhecida ter três membros designa- dos cRaf, também conhecidos como Raf-1, bRaf e aRaf. Foi relatado que bRaf cinase é comumente ativada por uma de diversas mutações de ponto somáticas em câncer humano, incluindo 59% das linhagens celulares de melanoma testadas, veja por exemplo, Davies e outro, Nature1 Vol. 417, pp. 949-954 (2002). Inibidores de Raf cinase como descritos aqui são pretendi- dos incluir inibidores de RAF cinase eficientes, particularmente inibidores de cRaf cinase e inibidores de bRaf cinase mutados e selvagens, por exemplo, incluindo inibidores da bRAF cinase mutante V599E.

Inibidores de Raf cinase, por exemplo, compostos moleculares baixos, são conhecidos. Inibidores de Raf cinase incluindo tais como descri- tos aqui, são aqui também designados como "Inibidores de Raf cinase da (de acordo com) presente invenção".

Inibidores de Raf cinase preferidos de acordo com a presente invenção por exemplo, incluem os compostos GW5074, BAY 43-9006, CHIR-265, e compostos como definidos em US6987119 (cujos compostos são descritos ser particularmente Inibidores de B-Raf cinase), W098022103, W099032436, W02006084015, W02006125101, W02007027855, W02005004864, W02005028444, W003082272, W02005032548, e W02007030377,

mais preferivelmente compostos como definidos em W02005028444, W003082272, W02005032548, e W02007030377.

É especificamente referido aqui aos compostos como descrito em qualquer forma, por exemplo, quer descritos em uma fórmula geral, ou quer descritos como compostos únicos, por exemplo, quer descritos em for- ma de base livre ou quer descritos na forma de sais, solvatos, polimorfos, ésteres, N-óxidos, pró-fármacos, misturas de isômeros ou isômeros puros, ou tautômeros, dos arquivos de patente citados aqui; e cada grupo de com- postos descrito ou cada composto único descrito aqui pode ser um inibidor de Raf cinase preferido de acordo com a presente invenção. É também es- pecificamente referido aos processos de produção e composições farmacêu- ticas e modo de administração como descrito para qualquer grupo de com- posto ou composto único em qualquer um dos arquivos de patente citados aqui. O teor dos arquivos de patente citados aqui é introduzido por referência.

Em outro aspecto a presente invenção fornece uma combinação de um inibidor de mTOR com um composto como descrito em W02005028444 que é um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que

η é de 0 - 2;

r é de 0 a 2,

m é de 0 - 4;

J é não substituído ou substituído uma ou duas vezes por Q1 em que J é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterocicloalquila, em que arila é um radical aromático tendo de 6-14 átomos de carbono, tais como fenila, naftila, fluorenila e fenantrenila; heteroarila é um radical aromático tendo de 4-14, especialmente de 5-7 átomos de anel, dos quais 1, 2 ou 3 átomos são esco- lhidos independentemente de N; S e O, tais como furila, piranila, piridila, 1,2- ,1,3- e 1,4-pirimidinila, pirazinila, triazinila, triazolila, oxazolila, quinazolila, imidazolila, pirrolila, isoxazoiila isotiazolila, indolila, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, purinila, cinolinila, naftiridinila, ftalazinila, isobenzofuranila, cro- menila, purinila, tiantrenila, xantenila, acridinila, carbazolila e fenazinila; ci- cloalquila é um radical cíclico saturado tendo de 3-8, preferivelmente de 5-6 átomos de anel, tais como ciclopropila, ciclopentila e cicloexila; heterociclo- alquila é um radical cíclico saturado tendo de 3-8, preferivelmente de 5-6 átomos de anel, dos quais 1, 2 ou 3 átomos são escolhidos independente- mente de N, S e O, tais como piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, pirroli- dinila e pirazolidiniia;

Q é um substituinte sobre 1 ou 2 átomos de carbono seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior substituída ou não substituída, -OR2, -SR2l-N(R)R1 -NRS(O)2N(R)R, -NRS(O)2R1 -S(O)R2, - S(O)2R2, -OCOR2, -C(O)R2, -CO2R2,-NR-COR2, -CON(R2)R2, -S(O)2N(R2)R2, ciano, tri-metilsilanila, arila substituída ou não substituída, heteroarila substi- tuída ou não substituída, tais como imidazolila substituída ou não substituí- da, e piridinila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, tais como pipe- ridinila substituída ou não substituída, piperazolila substituída ou não substi- tuída, tetraidropiranila substituída ou não substituída, e azetidinil Ci^alquil- arila substituída ou não substituída, -C1-4 alquil-heteroarila, -C1-4alquil- heterociclila, amino, amino mono ou dissubstituído, heteroaril-arila;

R é H, alquila inferior ou alcóxi-alquila inferior;

R2 é alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituí- da ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, -C1-4alquil-arila, - C1-4 alquil-heteroarila ou -C1-4alquil-heterocicloalquila; X é uma ligação, Y, -N (R)-, oxa, tio, sulfona, sulfóxido, sulfona- mida, amida, ou ureileno, preferivelmente -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-;

Yé H1 alquila inferior, arila substituída ou não substituída, hete- roarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substi- tuída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; e

Zé amino, amino mono ou dissubstituído, halogênio, alquila, al- quila substituída, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, car- bóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N- dissubstituído, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio infe- rior, alquilfeniltio, fenilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila, fenilsulfonila, fenil-alcanossulfonila inferior ou alquilfenilsulfonila, e onde, se mais do que um radical de Z estiver presente (m £ 2), os substituintes Z se- rão idênticos ou diferentes; ou um N-óxido do composto mencionado, em que um ou mais N átomos trans- portam um átomo de oxigênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; por exemplo, um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 8</formula>

η é de 0 - 2; m é de 0 - 4;

A, B, D, E e T são cada um CH ou CQ1 ou A, B, D e E são cada um CH ou CQ e T é N, ou B, D, E, e T são cada um CH ou CQ e A é N, ou A, Β, T e E são cada um CH ou CQ e D é N, ou A, B, D, e T são cada um CH ou CQ e E é N, ou A, B e D são cada um CH ou CQ e E e T são N, ou Β, E, e T são cada um CH ou CQ e A e D são cada um N, ou A, D e T são cada um CH ou CQ e B e E são cada um N, ou AeD são cada um CH ou CQ e Β, E e T são cada um N;

Q é um substituinte sobre 1 ou 2 átomos de carbono seleciona- dos do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior substituída ou não substituída, -OR2, -SR2, -N(R)R, -NRS(O)2N(R)R, -NRS(O)2R,

-S(O)R2, -S(O)2R2, -OCOR2, -C(O)R2, -CO2R2, -NR-COR2, - CON(R2)R2, -S(O)2N(R2)R2, ciano, tri-metilsilanila, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, tais como imidazolila substituída ou não substituída, e piridinila substituída ou não substituída, ci- cloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, tais como piperidinila substituída ou não substituída, pipera- zolila substituída ou não substituída, tetraidropiranila substituída ou não substituída, e azetidinila substituída ou não substituída, -C1-4alquil-arila, -C1- 4alquil-heteroarila, -C1-4alquil-heterociclila, amino, amino mono ou dissubsti- tuído, heteroaril-arila;

R é H, alquila inferior ou alcóxi inferior-alquila; R2 é alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituí- da ou não substituída, fenila substituída ou não substituída, -C1-4alquil-arila, - C1-4alquil-heteroarila ou -C1-4alquil-heterocicloalquila;

X é uma ligação, Y, -N (R)-, oxa, tio, sulfona, sulfóxido, sulfona- mida, amida, ou ureileno, preferivelmente -NH-, -NHC(O)-, -NHC(O)NH-;

Y é H, alquila inferior, arila substituída ou não substituída, hete- roarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substi- tuída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; e

Z é amino, amino mono ou dissubstituído, halogênio, alquila, al- quila substituída, hidróxi, hidróxi eterificado ou esterificado, nitro, ciano, car- bóxi, carbóxi esterificado, alcanoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N- dissubstituído, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio infe- rior, alquilfeniltio, fenilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila, fenilsulfonila, fenil-alcanossulfonila inferior ou alquilfenilsulfonila, e onde, se mais do que um radical Z estiver presente (m £ 2), os substituintes Z serão idênticos ou diferentes; ou

um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; por exemplo, um composto de fórmula lawo2005028444, em que r é de O - 2; η é O ou 1 ; m é O ou 1;

A, B, D e E são cada um CH ou CQ e T é N, ou A, Β, T e E são cada um CH ou CQ e D é N, ou A, B e D são cada um CH ou CQ e E e T são cada um N; Q é um substituinte sobre um ou dois átomos de carbono sele- cionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior substituída ou não substituída, -OR2, -SR2, -NR2l-NRS(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, S(O)R2, -S(O)2R2, -OCOR2, -C(O) R2, -CO2R2, -NR-COR2, -CON(R2)2, -S(O)2N(R2)2, ciano, tri-metilsilanila, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1- 4alquil-arila, -C1-4alquil-heteroarila, -C1-4alquil-heterociclila, amino, amino mo- no ou dissubstituído;

R é H ou alquila inferior,

R2 é alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituí- da ou não substituída, fenila, -C1-4alquil-arila, -C1-4alquil-heteroarila, ou -C1- 4alquil-heterocicloalquila;

X é-NR-, oxa ou tia;

Y é fenila que é substituída ou não substituída por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados do grupo consistindo em amino; alcanoilamino inferior, halogênio, alquila inferior, halo-alquila inferior, hidróxi; alcóxi inferior, fenil-alcóxi inferior, e ciano, ou alternativamente ou adicionalmente ao grupo precedente de substituintes, alquenila inferior, C8- 12alcóxi, alcoxicarbonila inferior, carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior, alca- noíla inferior, halo-alquilóxi inferior, alcoxicarbonila inferior, alquilmercapto inferior, halo-alquilmercapto inferior, hidróxi-alquila inferior, alcanossulfonila inferior, halo-alcanossulfonila inferior, fenilsulfonila, diidroxibora (-B(OH)2) e alquilenodióxi inferior, ou

Y é piridila; e

Z é halogênio, amino, N-alquilamino inferior, hidróxi-alquilamino inferior, fenil-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquila inferior-N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior, ou um substituinte selecionado do grupo consistindo em benzoilami- no e fenil-alcoxicarbonilamino inferior, em que o radical fenila em cada caso é não substituído ou é substituído por nitro ou por amino, ou também por halogênio, amino, N-alquilamino inferior, Ν,Ν-di-alquilamino inferior, hidróxi, ciano, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior ou por carbamoíla;

ou

um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, um composto de fórmula lawo2005028444, em que r é de 0 - 2;

η é 0 ou 1;

m é 0 ou 1;

A, B, D e E são cada um CH ou CQ e T é N, ou

A, B e D são cada um CH ou CQ e E e T são cada um N;

Q é ligado a A, a D ou a A e D; e é selecionado de flúor, cloro ou bromo, metila, etila, propila; hidróxi, metóxi, etóxi, 2-hidroxietóxi, 2- metoxietóxi, (2-(1H-ímidazol-1-il)etóxi, hidroxiiminometila, acetila, formila, metilmercapto, ou amino, N-metilamino, N-etilamino, N-n-propíl- ou N- isopropilamino, 2-cianoetilamino, 3-(metoxifenil)amino, 3-(4- morfolinil)propilamino, 3-(piridinil)metilamino, 2-(2-piridinil)etilamino, 4-(1H- imidazol-1 -il)butilamino, 4-(trifluometóxi)fenil-amino, (metilaminossulfo- nil)amino, (metilsulfonil)amino, (tetraidro-2H-piran-4-il)amino, (tetraidro-2H- piran-4-il)metilamino, (tetraidro-3-furanil)amino, (2-(1 H-imidazol-1- il)etil)amino, 2-hidroxietilamino, (2-metoxietil)metilamino, 2-(2- hidroxietóxi)etilamino, espiranos, 1-azetidinila, 3-etoxicarbonil-1-azetidinila, 3-carbóxi-1-azetidinila, tetraidro-2H-1,3-oxazinila, diidro-1,2,5-oxatiazin- 5(6H)-ila, tetraidro-1 (2H)-pirimidinil), 3-(acetil)-tetraidro-1 (2H)-pirimidinila, piperazinila, 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinila, 4-(etoxicarbonil)-1-piperazinila, 4- acetil-1-piperazinila, piperidinila, 4-(trifluormetil)-1 -piperidinila, 4- (difluorometil)-l -piperidinila, 4-(fenilmetil)-1 -piperidinila, 4-fenóxi-1 - piperidinila, 4-ciano-1-piperidinila, 4-metóxi-1 -piperidinila, 4-etoxicarbonil-1- piperidinila, 4-hidróxi-1 -piperidinila, 4-carbóxi-1-piperidinila, 4- (aminocarbonil)-l -piperidinila, 4-metiltio-1 -piperidinila, 4-metilsulfonil-1 - piperidinila, (tetraidro-2H-piran-4-il)óxi, 4-morfolinila, 3,5-dimetilmorfolinila ou 2-fenil-4-morfolinila;

R é H ou metila;

X é-NR-, oxa ou tia;

Y é fenila que é substituída ou não substituída por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados de amino; acetilamino; flúor, cloro ou bromo; terc-butila, metila, etila ou propila; trifluorometila; hidró- xi; metóxi, etóxi; benzilóxi; ciano, ou (alternativamente ou adicionalmente ao grupo precedente de substituintes) etenila, C6-i2alcóxi, terc-butoxicarbonila, carbamoíla, N-metil-carbamoíla ou N-terc-butil-carbamoíla, acetila, fenilóxi, trifluorometóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetilóxi, etoxicarbonila, metilmercapto, trifluo- rometilmercapto, hidroximetila, metanossulfonila, trifluorometanossulfonila, fenilsulfonila, diidroxibora (-B(OH)2), 2-metil-pirimidin-4-ila, oxazol-5-ila, 2- metil-1,3-dioxolan-2-ila, 1 H-pirazol-3-ila, 1 -metil-pirazol-3-ila, metilenodióxi ligado a dois átomos de carbono adjacentes ou

Y é piridila, 2-, 3- ou 4-aminofenila, 2-, 3- ou 4-acetilaminofenila, 2-, 3- ou 4-fluorofenila,

2-, 3- ou 4-clorofenila, 2-, 3- ou 4-bromofenila, 2,3-, 2,4-, 2,5- ou 3,4-diclorofenila, cloro-fluoro-fenila, 4-cloro-2-fluoroanilino, 2-, 3- ou 4- metilfenila, 2-, 3- ou 4-etilfenila, 2-, 3- ou 4-propilfenila, metil-fluoro-fenila, 2-, 3- ou 4-trifluorometilfenila, 2-, 3- ou 4-hidroxifenila, 2-, 3- ou 4-metoxifenila, 2-, 3- ou 4-etoxifenila, metóxi-cloro-fenila, 2-, 3- ou 4-benziloxifenila, 2-, 3- ou 4-cianofenila, 2-, 3- ou 4-metilfenila, 4-cloro-5-trifluorometilfenila, 3-bromo-5- trifluorometilfenila, 3,5-dimetilfenila, 4-metil-3-iodofenila, 3,4- bis(trifluorometil)fenila, 3-bromo-4-etil-fenila ou 3-clorobenzilfenila; e

Z é halogênio, amino, N-alquilamino inferior, hidróxi-alquilamino inferior, fenil-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquila inferior-N-alquilamino inferior; N,N-di-alquilfenilamino inferior, alcanoilamino inferior ou um substituinte selecionado do grupo consistindo em benzoilami- no e fenil-alcoxicarbonilamino inferior, em que o radical fenila em cada caso é não substituído ou, é substituído por nitro ou por amino, ou also por halo- gênio, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, hidróxi, cia- no, carbóxi, alcoxicarbonila inferior, alcanoíla inferior ou por carbamoíla; ou um N-óxido, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, um composto de lawo2005028444, em que ré 1; η é 0; m é 0;

B, D, E e T são CH ou CQ e A é N, ou A, B, D e E são cada um CH ou CQ e T é N; Q é um substituinte sobre um ou dois átomos de carbono sele- cionados de flúor, cloro, metila, etila, propila; amino, N-metilamino, N- etilamino, N-n-propilamino, N-isopropilamino, 2-cianoetilamino, 3- (metoxifenil)amino, 3-(4-morfolinil)propilamino, 3-(piridinil)metilamino, 2-(2- piridinil)etilamino, 4-(1 H-imidazol-1 -il)butilamino, 4-(trifluormetoxifenil)amino), (metilaminossulfonil)amino, (metilsulfonil)amino, (tetraidro-2H-piran-4- il)amino, (tetraidro-2H-piran-4-il)metilamino, (tetraidro-3-furanil)amino, (2- (1 H-imidazol-1-il)etil)amino, 2-hidroxietilamino, 2-(2-hidroxietóxi) etilamino, tetraidro-1 -(2H)-pirimidinila, 3-(acetil)tetraidro-1 (2H)-pirimidinila, piperazinila, 4-(2-hidroxietil)-1 -piperazinila, 4-(etoxicarbonil)-1 -piperazinila, 4-acetil-1 - piperazinila, piperidinila, 4-(trifluormetil)-1-piperidinila, 4-(difIuorometil)-1- piperidinila, 4-(fenilmetil)-1-piperidinila, 4-fenóxi-1-piperidinila, 4-ciano-1- piperidinila, 4-metóxi-1 -piperidinila, 4-etoxicarbonil-1-piperidinila, 4-hidróxi-1- piperidinila, 4-carbóxi-1-piperidinila, 4-(aminocarbonil)-1-piperidinila, 4- metiltio-1-piperidinila, 4-metilsulfonil-1-piperidinila, 4-morfolinila, 3,5- dimetilmorfolinila ou 2-fenil-4-morfolinila;

R é H ou metila,

X é -NH-; e

Y é fenila que é substituída ou não substituída por um ou dois substituintes idênticos ou diferentes selecionados de flúor, cloro, bromo; al- quila inferior, trifluorometila; 4-clorofenila, 2-, 3- ou 4-metilfenila, 4-cloro-5- trifluorometilfenila, 3-bromo-5-trifluorometilfenila, 3,5-dimetilfenila; 4-metil-3- iodofenila, 3,4-bis(trifluorometil)fenila ou 3-bromo-4-etil-fenila; ou um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável deste; por exemplo, um composto de fórmula Iawo2ooso28444, em que

r é 1; η é 0; m é 0;

A, B, D e E são cada um CH ou CQ e T é N;

Q é um substituinte sobre um átomo de carbono selecionado de amino, N-metilamino, N-etilamino, N-n-propilamino, N-isopropilamino, 2- cianoetilamino, 3-(metoxifenil)amino, 3-(4-morfolinil)propilamino, 3- (piridinil)metilamino, 2-(2-piridinil)-etilamino, 4-(1 H-imidazol-1 -il)butilamino, 4- (trifluormetóxi)fenil-amino), (metilaminossulfonil)amino, (metHsulfonil)amino( (tetraidro-2H-piran-4-il)amino, (tetraidro-2H-piran-4-il)metilamino, (tetraidro-3- furanil)amino, (2-(1 H-imidazol-1 -il)etil)amino, 2-hidroxietilamino, 2-(2- hidroxietóxi)etilamino, piperidinila, 4-(trifluormetil)-1 -piperidinila, 4- (difluorometil)-l -piperidinila, 4-(fenilmetil)-1 -piperidinila, 4-fenóxi-1 - piperidinila, 4-ciano-1 -piperidinila, 4-metóxi-1-piperidinila, 4-etoxicarbonil-1- piperidinila, 4-hidróxi-1 -piperidinila, 4-carbóxi-1 -piperidinila, 4- (aminocarbonil)-l -piperidinila, 4-metiltio-1 -piperidinila, 4-metilsulfonil-1 - piperidinila ou morfolinila;

R é H;

X é -NH-; e

Y é fenila que é substituída ou não substituída por cloro, metila, trifluorometila, isopropila, terc-butila, metóxi, 4-trifluorometoxifenila; naftila; cicloexila que é substituída ou não substituída por alquila inferior, indolila que é substituída ou não substituída por halogênio ou por alquila inferior; ou

um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, um composto de fórmula lawo2005028444, em que

r é 1; η é 0; m é 0;

A, B, D, e E são cada um CH e T é N;

Q é um substituinte sobre um átomo de carbono selecionado de morfolinila;

R é Η; X é -NH-; e Y é fenila que é substituída na posição 4 por terc-butila ou trifluorometila; ou

um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, um composto de fórmula lawo2005028444, em que

ré 1; η é 0; m é 0;

A, B e D são cada um CH, e E e T são cada um N;

X é-NH-;

Y é fenila que é substituída na posição 4 por terc-butila; e

Q é um substituinte de 2-hidroxietilamino sobre D; ou

um N-óxido ou sal farmaceuticamente aceitável deste;

tal como um composto de fórmula IW02005028444, em que

η é de 0 - 2;

r é de 0 - 2;

m é de 0 - 4; J é um sistema de anel heteroaromático bicíclico, selecionado de indolila, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, quinazolila, purinila, cinolinila, naftiridinila, ftalazinila, isobenzofuranila naftiridinila, ftalazinila, cromenila e purinila;

Q é um substituinte sobre um ou ambos os anéis do sistema de anel bicíclico, e sobre um ou dois átomos de carbono sobre um ou ambos os anéis do sistema de anel bicíclico, selecionados do grupo consistindo em halogênio, alquila inferior substituída ou não substituída, -OR2, -SR2, -NR2, -NRS(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, -S(O)r2, -S(O)2R2, -OCOR2, -O(O)R2, -CO2R2, - NR-COR2,

-CON(R2)2, -S(O)2N(R2)2, ciano, tri-metilsilanila, arila substituída ou não substituída, heteroarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalquila substituída ou não substituída, -C1- 4alquil-arila, -C1-4alquil-heteroarila, -C-4alquil-heterociclila, amino, amino mo- no ou todo substituído;

R é H ou alquila inferior;

R2 é alquila substituída ou não substituída, cicloalquila substituí- da ou não substituída, fenila, -C1-4alquil-arila, -C1-4alquil-heteroarila ou -C1- 4alquil-heterocicloalquila;

X é Y, -N(R)-, oxa, tio, sulfona, sulfóxido, sulfonamida, amida ou ureileno;

Y é H. alquila inferior, arila substituída ou não substituída, hete- roarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substi- tuída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; e

Z é amino, amino mono ou disubstituído, halogênio, alquila, al- quila substituída, hidróxi, hidróxi eterifica ou esterificado, nitro, ciano, carbo- xi, carboxi esterificado, alcanoíla, carbamoíla, carbamoíla N-mono ou N,N-di- substituída, amidino, guanidino, mercapto, sulfo, feniltio, fenil-alquiltio inferior ,alquilfeniltio, fenilsulfinila, fenil-alquilsulfinila inferior, alquilfenilsulfinila, fenil- sulfonila, fenil-alcanossulfonila inferior ou alquilfenilsulfonila, e onde, se mais que um radical Z é presente (ntè2), os substituintes Z são idênticos ou dife- rentes; ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, um composto de fórmula Iwo2oo5c>28444, em que

η é 0; ré 0; m é 0;

J é um sistema de anel heteroaromático bicíclico, selecionado de indolila, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, quinazolila, purinila, cinolinila, naftiridinila, ftalazinila, isobenzofuranil naftiridinila, ftalazinila, cromenila e purinila;

R é H ou alquila inferior;

X é Y.-N(R)-, oxa, tio, sulfona, sulfóxido, sulfonamida, amida ou ureileno; e

Y é H, alquila inferior, arila substituída ou não substituída, hete- roarila substituída ou não substituída, cicloalquila substituída ou não substi- tuída ou heterocicloalquila substituída ou não substituída; ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, um composto de fórmula IW02005028444, em que η é 0; r é 0; m é 0; J é isoquinolila; X é NH; e Y é 4-terc-butilfenila; ou

um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, um composto de fórmula IW02005028444, em que η é 0; r é 0; m é 0; J é quinazolila; X é NH; e Y é 4-terc-butilfenila;

ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, um composto de fórmula Iwo2ooso28444, em que η é 0; r é 0; m is O; J é isoquinolila; X é NH; e Y é 2-terc-butil-pirimidin-5-ila; ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, um composto de fórmula IW02005028444, que é selecionado dos compostos de exemplos 1 a 30, ou dos compostos 1 a 332 na Tabela 2, ou dos compostos 1 a 5 na Tabela 3 como definido na W02005028444;

por exemplo, ou um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

por exemplo, em que cada composto único listado pode ser um composto preperido;

por exemplo, um composto selecionado do grupo de compostos de fórmula <formula>formula see original document page 17</formula>

Os significados preferidos de substituintes de um composto de fórmula lwo2005028444 ou de fórmula laWo2005028444, por exemplo, incluindo o significado dos substituintes n, m, r, J, Q, R1 R2, Χ, Υ, Ζ, A, B, D, E e T1 como indicado aqui, são como definidos em W0200502844 e são referidos aqui em W0200502844; e o teor de W0200502844 é aqui introduzido por refe- rência.

Os compostos de W0200502844 podem ser administrados a um indivíduo em necessidade destes como descrito em W0200502844. Neste caso de um peso corporal de aproximadamente 70 kg, uma dose diária de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 5 g, preferivelmente de aproxi- madamente 0,5 g a aproximadamente 2 g, de um composto de fórmula I- W02005028444 ou de fórmula lawo2005028444 pode ser administrado a um indivíduo em necessidade deste, por exemplo, na forma de uma composição farma- cêutica como definido na W0200502844.

é referido aqui em W0200502844 em qualquer aspecto; e o teor de W0200502844 é aqui introduzido por referência.

Em outro aspecto a presente invenção fornece uma combinação de um inibidor de mTOR com um composto como descrito em W003082272 ou W02005032548, que é um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 18</formula>

em que Xi e X2 são independentemente de cada outro selecionados de =N-, -NR4-, -O- ou -S-, contanto que

se Xi é -NR4-, -O- ou-S-, então X2 é --N-, ou

se X2 é-NR4-, -O- ou- S-, então X1 é = N-, e ambos X1 e X2 não

são =N-;

Y é O ou S;

A1 é alquila substituída ou não substituída, cicloalquila, heteroci- cloalquila, arila, arila policíclica, arilalquila policíclica, heteroarila, biarila, he- teroarilarila, heteroarilheteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, biarilalquila, ou heteroarilarilalquila; A2 é heteroarila substituída ou não substituída;

R1 é O ou H. e R2 é NR5 R6 ou hidróxila; ou

R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila substituído ou não substituído; em que a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla; R3 é Hidrogênio, halogênio, alquila inferior, ou alcóxi inferior;

R4 é Hidrogênio, hidróxila, alquilamino, dialquilamino ou alquila;

R5 e R6 são independentemente de cada outro selecionados de hidrogênio, e alquila substituída ou não substituída, alcoxialquila, aminoalqui- la, amidoalquila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alqui- loxialquilheterociclila, e heteroarilalquila; ou

R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam heterociclila substituída ou não substituída ou heteroarila; e

R7 é hidrogênio ou alquila inferior, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco deste; por exemplo, incluindo um composto de fórmula IW003082272/W02005032548, em que

- X é NR4, por exemplo, e em que R4 é hidrogênio ou metila;

- Y é O;

- A1 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não substituída, piridila, pirimidinila, fenilalquila, piridilalquila, pirimidinilalqui- la, heterociclilcarbonilfenila, heterociclilfenila, heterociclilalquilfenila, clorofe- nila, fluorofenila, bromofenila, iodofenila, dialofenila, nitrofenila, 4- bromofenila, 4-clorofenila, alquilbenzoato, alcoxifenila, dialcoxifenila, dialquil- fenila, trialquilfenila, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenila, trifluorome- tilfenila, acetilfenila, sulfamoilfenila, bifenila, cicloexilfenila, feniloxifenila, dial- quilaminofenila, alquilbromofenila, alquilclorofenila, alquilfluorofenila, trifluo- rometilclorofenila, trifluorometilbromofenil indenila, 2,3-diidroindenila, tetralini- la, trifluorofenila, (trifluorometil)tiofenila, alcoxibifenila, morfolinila, N- piperazinila, N-morfolinilalquila, piperazinilalquila, cicloexilalquila, indolila, 2,3-diidroindolila, 1-acetil-2,3-diidroindolila, cicloeptila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila, hidróxifenila, hidróxialquilfenila, pirrolidinila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1 - ilalquila, 4-amino(imino)metilfenila, isoxazolila, indazolila, adamantila, bici- cloexila, quinuclidinila, imidazolila, benzimidazolila, imidazolilfenila, fenilimi- dazolila, ptalamido, naptila, benzofenona, anilinila, anisolila, quinolinila, qui- nolinonila, fenilsulfonila, fenilalquilsulfonila, 9H-flouren-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-1-ilalquila, ciclopropila, ciclopropilalquila, pirimidin-5-ilfenila, quinoli- dinilfenila, furanila, furanilfenila, N-metilpiperidin-4-ila, pirrolidin-4-ilpiridinila, 4-diazepan-1-ila, hídróxipirrolidin-1-ila, dialquilaminopirrolidin-1-ila, 1,4'- bipiperidin-V-ila, e (1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenila;

- A2 é piridila substituída ou não substituída,

- R1 é O e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla;

- R2 é NR5R6, R5 é hidrogênio e R6 é selecionado de hidrogênio, e alquila substituída ou não substituída, alcoxialquila, aminoalquila, amidoal- quila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquiloxialquilhe- terociclo, e heteroarilalquila;

- R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila substituído ou não substituído;

- R3 é alcóxi inferior; tal como metóxi.

- R4 é alquila inferior, tal como metila;

- Ri é O, R2 é NR5R6, R5 é H e R6 é metila;

por exemplo, incluindo um composto de fórmula IW003082272/W02005032548, que é um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 20</formula>

em que Y é O ou S;

A1 é cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalqui- la, arila, arila policíclica, arilalquila policíclica, heteroarila, biarila, heteroarila- rila, heteroarilheteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, biarilalquila, heteroarilarilalquila;

A2 é heteroarila substituída ou não substituída;

R1 é O e R2 é NR5 R6; ou

R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila substituído ou não substituído; em que a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla;

R3 é Hidrogênio, halogênio, alquila inferior, ou alcóxi inferior;

R4 é hidrogênio ou alquila inferior,

Rs e Rç independentemente de cada outro são selecionados de hidrogênio, e alquila substituída ou não substituída, alcoxialquila, aminoalqui- la, amidoalquila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alqui- loxialquilheterociclo, e heteroarilalquila; ou

Rs e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam heterociclo substituído ou não substituído ou heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou pró-fármaco deste; por exemplo, incluindo um composto de fórmula IIW003082272/W02005032548, em que

- R4 é Hidrogênio,

- R4 é metila,

- Y é O,

- A1 é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não substituída, piridila, pirimidinila, fenilalquila, piridilalquila, pirimidinilalqui- la, heterociclilcarbonilfenila, heterociclilfenila, heterociclilalquilfenila, clorofe- nila, fluorofenila, bromofenila, iodofenila, dialofenila, nitrofenila, 4- bromofenila, 4-clorofenila, alquilbenzoato, alcoxifenila, dialcoxifenila, dialquil- fenila, trialquilfenila, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenila, trifluorome- tilfenila, acetilfenila, sulfamoilfenila, bifenila, cicloexilfenila, feniloxifenila, dial- quilaminofenila, alquilbromofenila, alquilclorofenila, alquilfluorofenila, trifluo- rometilclorofenila, trifluorometilbromofenil indenila, 2,3-diidroindenila, tetralini- la, trifluorofenila, (trifluorometil)tiofenila, alcoxibifenila, morfolinila, N- piperazinila, N-morfolinilalquila, piperazinilalquila, cicloexilalquila, indolila, 2,3-diidroindolila, 1 acetil-2,3-diidroindolila, cicloeptila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila, hidróxifenila, hidróxialquilfenila, pirrolidinila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1- ilalquila, 4-amino(imino)metilfenila, isoxazolila, indazolila, adamantila, bici- cloexila, quinuclidinila, imidazolila, benzimidazolila, imidazolilfenila, fenilimi- dazolila, ptalamido, naptila, benzofenona, anilinila, anisolila, quinolinila, qui- nolinonil fenilsulfonila, fenilalquilsulfonila, 9H-flouren-1-ila, piperidin-1-ila, pi- peridin-1 -ílaiquila, ciclopropila, ciclopropilalquila, pirimidin-5-ilfenila, quinolidi- nilfenila, furanila, furanilfenila, N-metilpiperidin-4-ila, pirrolidin-4-ilpiridinila, 4- diazepan-1-ila, hidroxipirrolidin-1-ila, dialquilaminopirrolidin-1-ila, 1,4'- 5 bipiperidin-1'-ila, e (1,4'-bipiperidin-1'-ilcarbonil)fenila;

- A2 é piridiia substituída ou não substituída;

- R1 é O e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla;

- R1 é O, R2 é NR5R6, R5 é H e R6 é metila;

- R3 é alcóxi inferior, por exemplo, metóxi;

- R4 é alquila inferior, por exemplo, metila;

por exemplo, incluindo um composto de fórmula IW003082272/W02005032548. que é um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que

X é NR4, O ou S.

A2 é heteroarila substituída ou não substituída; R1 é O e R2 é NR5 R6; ou R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila substituído ou não substituído, em que a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla;

R3 é Hidrogênio, halogênio, alquila inferior, ou alcóxi inferior;

R4 é hidrogênio ou alquila inferior;

R5 e R6 independentemente de cada outro são selecionados de hidrogênio e alquila substituída ou não substituída, alcoxialquila, aminoalqui- la, amidoalquila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alqui- loxialquilheterociclo, e heteroarilalquila; ou

R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam heterociclila substituída ou não substituída ou heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco deste; por exemplo, incluindo um composto de fórmula IIIW003082272/W02005032548> em que

- X é NR4;

- R4 é Hidrogênio;

- R4 é metila;

- Ai é selecionado do grupo consistindo em fenila substituída ou não substituída, piridila, pirimidinila, fenilalquila, piridilalquila, pirimidinilalqui- la, heterociclilcarbonilfenila, heterociclilfenila, heterociclilalquilfenila, clorofe- nila, fluorofenila, bromofenila, iodofenila, diaiofenila, nitrofenila, 4- bromofenila, 4-clorofenila, alquilbenzoato, alcoxifenila, dialcoxifenila, dialquil- fenila, trialquilfenila, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenila, trifluorome- tilfenila, acetilfenila, sulfamoilfenila, bifenila, cicloexilfenila, feniloxifenila, dial- quilaminofenila, alquilbromofenila, alquilclorofenila, alquilfluorofenila, trifluo- rometilclorofenila, trifluorometilbromofenil indenila, 2,3-diidroindenila, tetralini- la, trifluorofenila, (trifluorometil)tiofenila, alcoxibifenila, morfolinila, N- piperazinila, N-morfolinilalquila, piperazinilalquila, cicloexilalquila, indolila, 2,3-diidroindolila, 1-acetil-2,3-diidroindolila, cicloeptila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila, hidróxifenila, hidroxialquilfenila, pirrolidinila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1- ilalquila, 4-amino(imino)metilfenila, isoxazolila, indazolila, adamantila, bici- cloexila, quinuclidinila, imidazolila, benzimidazolila, imidazolilfenila, fenilimi- dazolila, ptalamido, naptila, benzofenona, aniiinila, anisolila, quinolinila, qui- nolinonila, fenilsulfonila, fenilalquilsulfonila, 9H-flouren-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-1 -ilalquila, ciclopropila, ciclopropilalquila, pirimidin-5-ilfenila, quinoli- dinilfenila, furanila, furanilfenila, N-metilpiperidin-4-ila, pirrolidin-4-ilpiridinila, 4-diazepan-1-ila, hidróxipirrolidn-1-ila, dialquilaminopirrolidin-1-ila, 1,4'- bipiperidin-1 '-ila, e (1,4'-bipiperidin-1 '-ilcarbonil)fenila;

- A2 é piridila substituída ou não substituída;

- R1 é O e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla;

- R2 é NR5R6, Rs é hidrogênio e R6 é selecionado de hidrogênio e alquila substituída ou não substituída, aliloxialquila, arninoalquila, amidoal- quila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquiloxialquilhe- terociclo, e heteroarilalquila:

- R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila substituído ou não substituído.

- R3 é alcóxi inferior, por exemplo, metóxi;

- R4 é alquila inferior; por exemplo, metila;

- R1 é O, R2 é NR5R6, R5 é H e R6 é metila;

<formula>formula see original document page 24</formula>

em que

X é NR4, O ou S;

Y é O ou S.;

Ai é cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalqui- la, arila, arila policíclica, arilalquila policíclica, heteroarila, biarila, heteroarila- rila, heteroarilheteroarHa, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilalquila, biarilalquila, heteroarilarilalquila;

R1 é O e R2 é NR5R6; ou

R3 é Hidrogênio, halogênio, alquila inferior, ou alcóxi inferior;

R4 é hidrogênio ou alquila inferior;

R5 e R6 independentemente de cada outro são selecionados de hidrogênio, alquila substituída ou não substituída, alcoxialquila, aminoalquila, amidoalquila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquilo- xialquilheterociclo, e heteroarilalquila; ou

R5 e R6 juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles são liga- dos formam heterociclo substituído ou não substituído ou heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster, ou pró-fármaco deste; por exemplo, incluindo um composto de fórmula IVW003082272/W02005032S48. em que

- X é NR4;

- R4 é Hidrogênio;

- R4 é metila;

- Y é O.

- A1 é selecionado do grupo consistindo de fenila substituída ou não substituída, piridila, pirimidinila, fenilalquila, piridilalquila, pirimidinilalqui- la, heterociclilcarbonilfenila, heterociclilfenila, heterociclilalquilfenila, clorofe- nila, fluorofenila, bromofenila, iodofenila, dialofenila, nitrofenila, 4- bromofenila, 4-clorofenila, alquilbenzoato, alcoxifenila, dialcoxifenila, dialquil- fenila, trialquilfenila, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenila, trifluorome- tilfenila, acetilfenila, sulfamoilfenila, bifenila, cicloexilfenila, feniloxifenila, dial- quilaminofenila, alquilbromofenila, alquilclorofenila, alquilfluorofenila, trifluo- rometilclorofenila, trifluorometilbromofenil indenila, 2,3-diidroindenila, tetralini- la, trifluorofenila, (trifluorometil)tiofenila, alcoxibifenila, morfolinila, N- piperazinila, N-morfolinilalquila, piperazinilalquila, cicloexilalquila, indolila, 2,3-diidroindolila, 1-acetil-2,3-diidroindolila, cicloeptila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila, hidroxifenila, hidroxialquilfenila, pirrolidinila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1- ilalquila, 4-amino(imino)metilfenila, isoxazolila, indazolila, adamantila, bici- cloexila, quinuclidinila, imidazolila, benzimidazolila, imidazolilfenila, fenilimi- dazolila, ptalamido, naptila, benzofenona, anilinila, anisolila, quinolinila, qui- nolinonila, fenilsulfonila, fenilalquilsulfonila, 9H-flouren-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-1-ila, ciclopropila, ciclopropilalquila, pirimidin-5-ilfenila, quinolidinil- fenila, furanila, furanilfenila, N-metilpiperidin-4-ila, pirrolidin-4-ilpiridinila, 4- diazepan-1-ila, hidróxipirrolidn-1-ila, dialquilaminopirrolidin-1-ila, 1,4'- bipiperidin-1'-ila, e (1 ,4-bipiperidin-1 '-ilcarbonil)fenila;

• R1 é O e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla;

- R2 é NR5R6, Rs é hidrogênio e R6 é selecionado de hidrogênio e alquila substituída ou não substituída, alcoxialquila, aminoalquila, amidoal- quila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquiloxialquilhe- terociclo, e heteroarilalquila;

■ R1 e R2 juntamente com o átomo de carbono ao qual eles são ligados formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila substituído ou não substituído;

- R3 é alcóxi inferior, por exemplo, metóxi;

- R4 é alquila inferior, por exemplo, metila;

- Ri é O, R2 é NR5R6, R5 é H e R6 é metila;

<formula>formula see original document page 26</formula>

em que

X é NR4, O ou S;

A1 é cicloalquila substituída ou não substituída, heterocicloalqui- la, arila, arila policíclica, arilalquila policíclica, heteroarila, biarila, heteroarila- rila, heteroarilheteroarila, cicloalquilalquila, heterocicloalquilalquila, arilalquila, heteroarilaiquila, biarilalquila, heteroarilarilalquila;

R1 é O e R2 é NR5; ou

R3 é Hidrogênio, halogênio, alquila inferior, ou alcóxi inferior;

R4 é hidrogênio ou alquila inferior;

R5 e Re são independentemente selecionados de hidrogênio, e alquila substituída ou não substituída, alcoxialquila, aminoalquila, amidoal- quila, acila, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquiloxialquilhe- terociclila, e heteroarilaiquila; ou

R5 e R6 são empregados juntos para formar heterociclila substi- tuída ou não substituída ou heteroarila; ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármacos deste; por exemplo, incluindo um composto de fórmula VW003082272/W02005032548. em que

- X é NR4.

- R4 é Hidrogênio.

- R4 é metila.

- A1 é selecionado do grupo consistindo de fenila substituída ou não substituída, piridila, pirimidinila, fenilalquila, piridilalquila, pirimidinilalqui- la, heterociclilcarbonilfenila, heterociclilfenila, heterociclilalquilfenila, clorofe- nila, fluorofenila, bromofenila, iodofenila, dialofenila, nitrofenila, 4- bromofenila, 4-clorofenila, alquilbenzoato, alcoxifenila, dialcoxifenila, dialquil- fenila, trialquilfenila, tiofeno, tiofeno-2-carboxilato, alquiltiofenila, trifluorome- tilfenila, acetilfenila, sulfamoilfenila, bifenila, cicloexilfenila, feniloxifenila, dial- quilaminofenila, alquilbromofenila, alquilclorofenila, alquilfluorofenila, trifluo- rometilclorofenila, trifluorometilbromofenil indenila, 2,3-diidroindenila, tetralini- la, trifluorofenila, (trifluorometil)tiofenila, alcoxibifenila, morfolinila, N- piperazinila, N-morfolinilalquila, piperazinilalquila, cicloexilalquila, indolila, 2,3-diidroindolila, 1-acetil-2,3-diidroindolila, cicloeptila, biciclo[2.2.1]hept-2-ila, hidroxifenila, hidroxialquilfenila, pirrolidinila, pirrolidin-1-ila, pirrolidin-1- ilalquila, 4-amino(imino)metilfenila, isoxazolila, indazolila, adamantila, bici- cloexila, quinuclidinila, imidazolila, benzimidazolila, imidazolilfenila, fenilimi- dazolila, ptalamido, naptila, benzofenona, anilinila, anisolíla, quinolinila, qui- nolinonila, fenilsulfonila, fenilalquilsulfonila, 9H-flouren-1-ila, piperidin-1-ila, piperidin-1 -ilalquila, ciclopropila, ciclopropilalquila, pirimidin-5-ilfenila, quinoli- dinilfenila, furanila, furanilfenila, N-metilpiperidin-4-ila, pirrolidin-4-ilpiridinila, 4-diazepan-1-ila, hidróxipirrolidn-1-ila, dialquilaminopirrolidin-1-ila, 1,4'- bipiperidin-V-ila, e (1,4'-bipiperidin-1 '-ilcarbonil)fenila;

• R1 é O e a linha pontilhada representa uma ligação simples ou dupla;

■ R1 e R2 formam um grupo heteroarila ou heterocicloalquila substituído ou não substituído;

- R3 é alcóxi inferior, por exemplo, metóxi;

- R4 é alquila inferior, por exemplo, metila;

- R1 é O, R2 é NR5R6, R5 é H e R6 é metila.

por exemplo, um composto de fórmula IW003082272/W02005032548, que é selecio- nado do grupo consistindo do compostos do composto de exemplo 1, os compostos de Tabela 1 (compostos 2 a 108), o composto de exemplo 109, os compostos de Tabela 2 (compostos 110 a 119), os compostos de Exem- plos 120 (a+b), os compostos de Tabela 3 (compostos 121 a 371), o com- posto de exemplo 372, os compostos de Tabela 4 (compostos 373 a 448), os compostos de exemplos 450 a 451, os compostos de Tabela 5 (compostos 452 a 481), os compostos de exemplos 482 a 489, os compostos de Tabela 6 (compostos 490 a 626), os compostos de exemplos 627 a 638, os compos- tos de Tabela 7 (compostos 639 a 698), os compostos de exemplos 699 a 704, os compostos de Tabela 8 (compostos 705 a 746), os compostos de Tabela 9 (compostos 747 a 782), os compostos de exemplos 783 a 784, os compostos de Tabela 10 (compostos 785 a 802), o composto de exemplo 803, os compostos de Tabela 11 (compostos 804 a 812), os compostos de exemplos 813 a 815, os compostos de Tabela 12 (compostos 816 a 819), os compostos de exemplos 820 a 822, os compostos da Tabela 13 (compostos 823 a 984), os compostos de exemplos 985 a 1036, os compostos de Tabela 14 (compostos 1037 a 1094b), e os compostos de exemplos 1095 a 1115; de W003082272 e/ou W02005032548, e os compostos de exemplos 1116a 1163 e os compostos de Tabela 16 (compostos 1164 a 1400) de W02005032548.

por exemplo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster ou pró-fármaco deste;

como descrito em W003082272 e/ou em W02005032548;

por exemplo, em que cada composto único listado pode ser um composto

preferido.

Os significados preferidos de substituintes de um composto de fórmula IW003082272/W02005032548. HW003082272/W02005032548. WW003082272/W02005032548. IVw003082272/W02005032548, OU de fórmula Vw003082272/W02005032548. ΡΟΓ ΘΧβΓΤίρΙΟ, incluindo o significado dos substituintes Χ, Χι, X2, Υ, A-i, A2, Ri, R2, R3, R4, R5 e Rç, como indicado aqui, são como definidos em W003082272 e/ou em W02005032548, e é referido aqui em W003082272 e W02005032548; e o teor de W003082272 e de W02005032548 é introduzido aqui por referência.

Os compostos de W003082272 e/ou W02005032548 podem ser administrados, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica como descrito em W003082272 ou W02005032548. Uma dose terapeuti- camente eficaz geralmente será uma dose diária total administrada a um indivíduo em necessidade desta em doses única ou dividida, pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diaria- mente e mais preferido de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. As composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades de submúltiplos destas para compor a dose diária.

É referido aqui em W003082272 e W02005032548 em qualquer aspecto; e o teor de W003082272 e de W02005032548 é introduzido aqui por referência.

Em outro aspecto a presente invenção fornece uma combinação de um inibidor de mTOR com um composto como descrito em W02007030377 que é um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que

cada R1 é independentemente selecionado de hidróxi, halo, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, (C1-alquil)Sulfanila, (C1-6alquil)sulfonila, cicloalquila, heterocicloalqui- la, fenila, e heteroarila;

R2 é C1-6 alquila ou halo(C1-6 alquila);

cada R3 é independentemente selecionado de halo, C1-6 alquila, e C1-6 alcóxi;

cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alcó- xi, halo, carboxila, (C1-6alcóxi)carbonila, aminocarbonila, Ci-6 alquilaminocar- bonila, carbonitrilo, cicloalquila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, fenila, e heteroarila;

em que R1, R2, R3, e R4 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, C1-6 alquila, haloíC^alquila), C1-6 alcóxi, e halo(C1-6)alcóxi);

a é 1, 2, 3, 4, ou 5;

b é O, 1,2, ou 3;e c é 1 ou 2;

ou um tautômero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró- fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, tautô- mero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró-fármaco, por exemplo, incluindo um composto de fórmula IW02007030377 em que

- cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistin- do em hidróxi, cloro, fluoro, bromo, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, pi- peridinila, C1-6 alquilpiperidinila, piperazinila, C1-6 alquilpiperazinila, tetraidro- furanila, piridinila, e pirimidinila;

- a é 1 ou 2, e pelo menos um Ri é Halo(Ci-6alquila).

- pelo menos um Ffe é trifluorometila;

- R2 é C1-6 alquila, por exemplo, metila ou etila, tal como metila.

- b é 0, e R3 não está presente;

- b é 1, e R3 é Ci-6 alcóxi; por exemplo, metóxi;

- c é 1 ou 2, e pelo menos um R4 é Halo(Ci-6alquila), tal como trifluorometila;

por exemplo, incluindo um composto de fórmula IW02007030377, que é um com- posto de formula

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que

cada Ri é independentemente selecionado de C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, hidró- xi, halo (C1-6alquil)sulfanila, (C1-6alquil)sulfonila, cicloalquila, heterocicloalqui- la, fenila, e heteroarila;

cada R3 é independentemente selecionado de haloC1-6 alquila e C1-6 alcóxi; cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6 alquila, C1-6 alcó- xi, halo, carboxila, (C1-6alcóxi)carbonila, aininocarbonila, carbonitrilo, cicloal- quila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, fenila, e heteroarila; em que R1, R2, R3, e R4 são opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi;

a é 1, 2, 3, 4 ou 5;

b é 0,1, 2, ou 3; e

c é 1 ou 2; ou

um tautômero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró-fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, tautômero, es- tereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró-fármaco; por exemplo, incluindo um composto de fórmula IW02007030377 ou de fórmula IIwo2007030377, que é um composto de fórmula

<formula>formula see original document page 32</formula>

em que,

cada R1 é independentemente selecionado de C1-6alquila, C1-6alcóxi, hidró- xi, halo, (C1-6alquil)sulfanila, (C1-6alquil)sulfonila, cicloalquila, heterocicloal- quila, fenila, e heteroarila;

cada R4 é independentemente selecionado de hidróxi, C1-6alquila, C1-6 alcó- xi, halo, carboxila, (C1-6alcóxi)carbonila, aminocarbonila, carbonitrilo, cicloal- quila, heterocicloalquila, heterocicloalquilcarbonila, fenila, e heteroarila; em que R1 e R4 podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados de hidróxi, halo, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi,

a é 1,2, 3, 4, ou 5; e c é 1 ou 2;

ou um tautômero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró- fármaco destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, tau- tômero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró-fármaco; por exemplo, incluindo um composto de fórmula IIIW02007030377 em que

- cada Ri é independentemente selecionado do grupo consistin- do em hidróxi, cloro, fluoro, bromo, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, pi- peridinila, C1-6 alquilpiperidinila, piperazinila, C1-6 alquilpiperazinila, tetraidro- furanila, piridinila e pirimidinila; por exemplo, e a é 1 ou 2, e pelo menos um R1 é Halo(C1-6alquila); por exemplo, R1 é trifluorometila;

- cada R1 é independentemente selecionado do grupo consistin- do em hidróxi, cloro, fluoro, bromo, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, pi- peridinila, C1-6 alquilpiperidinila, piperazinila, C1-6 alquilpiperazinila, tetraidro- furanila, piridinila e pirimidinila e a é 1; por exemplo, e R1 é trifluorometila;

- cada Ri é independentemente selecionado do grupo consistin- do em hidróxi, cloro, fluoro, bromo, metila, etila, propila, butila, metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, trifluorometila, trifluoroetila, trifluorometóxi, trifluoroetóxi, pi- peridinila, C1-6 alquilpiperidinila, piperazinila, C1-6 alquilpiperazinila, tetraidro- furanila, piridinila e pirimidinila e c é 1 ou 2, tal como 1, e pelo menos um R4 é Halo(C1-6alquila), tal como trifluorometila;

por exemplo, ou um tautômero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró-fármaco destes, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, tautômero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró-fármaco; por exemplo, incluindo um composto de fórmula IW02007030377, que é selecio- nado do grupo consistindo em

{1 -Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxill-1 H-benzo- imidazol-2-il}-(4-trifluorometilfenil)-amina,

(2-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi}-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4- ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

{1 -Metil-5-[2-(5-trif Iuorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzo- imidazol-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina,

(3-Etil-fenil)-{1 -metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-óxi]-1 H- benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-Cloro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]- 1 H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-Etil-fenil)-{1 -metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-óxi]-1 H- benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-{2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-Fluoro-3-trifluorometn-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

{1 -Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzo- imidazol-2-il}-(4-trifluorometóxi-fenil)-amina,

(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-(1-metil-5-{2-[5-metil-4-(3-trifluorometil·fenil)- 1H-imidazol-2il]-piridin-4-ilóxi}-1H-benzoimidazol-2-il)-amina,

(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-(1-metil-5-{2-{5-metil-4-(4-trifluorometil-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-piridin-4-ilóxi}-1 H-benzoimidazol-2il)amina,

Éster etílico de ácido 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H- benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-il}-5-trifluorometil-1H-imidazol-4-carboxilico,

(244-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- ilóxi]-piridin-2-il}-5-trifluorometil-1H-imidazol-4-il)-metanol,

2-{4-[1-Metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin- 2-il}-3H-imidazol-4-carbonitrilo,

(3-terc-Butil-fenil)-{1 -metil-5-[2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)piridin-4-il-óxi]-1H- benzoimidazol-2-il}-amina,

{{1 -Metil-5-[2-(5-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piridina-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-2- il}-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina,

(3-terc-Bulil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2il)-piridin-4-ilóxi}- 1H-benzoimidazol-2-ilJ-amina,

[4-Fluoro-3-(tetraidro-furan-3-il)-fenil]-{1-metil-5-{2-(5-trifluorometil-1H- imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-Bromo-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4-iloxi}- 1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-Fluoro-3-isopropil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi}-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

{1 -Metil-5-[2-(5-trifiuorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1H- benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometilsulfanil-fenil)-amina,

(2-Fluoro-5-isopropil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol· piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(5-terc-Butil-2-fluoro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-1 H-imidazol-2-il)-piridin- 4-ilóxi]-1H-benzoimídazol-2-il}-amina,

2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5- ilóxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4-carbonitrilo, (2-Cloro-4-trifluorometil-fenil){1-metil-5-[2-(-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(5-terc-Butil-2-cloro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-F]uoro-5-piridin-4-il-feni!)-{1-metil-5-{2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-{2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H- imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-(4-fenil-5-trifluorometil-1H- imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

{1-Metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H- benzoimidazol-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina,

(3-Etil-fenil)-{1 -metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-it)-piridin-4- ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,(4-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(4-fenil·^^^ piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-terc-Butil-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)-piridin-4- ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

{1 -Metil-5-{2-(5-metil-4-fenil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzo- imidazol-2-il}-(3-trifluorometil-fenil)-amina,

(5-terc-Butil-2-fluoro-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

[4-(4-Metil-piperazin-1 -il)-fenil]-{1 -metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)- piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

Éster metílico de ácido 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-

1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4-carboxnico,

Éster etílico de ácido 2-{4-[2-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-

benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-il}-5-trifluoro

(2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil)41-metil-5-2-(5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il)-

piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2-Cloro-fenil)-{1-metil-5-{2-(5-trifluorometil

1 H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(2,5-Dimetóxi-fenil)-{1-metil-5-{2-(5-trifluorometil

ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

(3,5-Dimetóxi-fenil)-{1-metil-5-[2-(5-trifluorometil

ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

{1 -Metil-5-{2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H- benzoimidazol-2-il}-(2-trifluorometil-feníl)-amina,

(2-Etil-fenil)-{1 -metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-il-óxi]-1 H- benzoimidazol-2-il}-amina,

(4-Etil-piperazin-1 -il)-(2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1 -metil-1 H-

benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-metanona,

(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 2-{4-{2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-

metil-1H-benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4-carboxílico

{1 -Etil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol-

2-il}-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-amina,

(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-{6-metóxi-1-metil·5-[2-(5-trifluorometil-1H-

imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1H-benzoimidazol-2-il}-amina,

{6-Metóxi-1 -metil-5-2-(5-trif Iuorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H- benzoimidazol-2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina,

(4-Etil-piperazin-1 -il)-(2-{4-[1 -metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1 H- benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4-il)-metanona,

{1 -Etil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H-benzoimidazol- 2-il}-(4-trifluorometil-fenil)-amina,

(2-Hidróxi-etil)-amida de ácido 2-{4-{1-Metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H- benzoimidazol-5-ilóxi]-piridin-2-il}-3H-imidazol-4-carboxílico,

2-{1 -Metil-5-[2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H- benzoimidazol-2-ilamino}-5-trifluorometil-fenol, e

3-{1 -Metil-5-{2-(5-trifluorometil-1 H-imidazol-2-il)-piridin-4-ilóxi]-1 H- benzoimidazol-2-ilamino}-6-trifluorometil-fenol;

ou um tautômero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró- fármaco destes ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto, tautô- mero, estereoisômero, polimorfo, éster, metabólito, ou pró-fármaco;

tal como um composto de fórmula IW02007030377 que é o composto

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste,

ou um tautômero deste de fórmula

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste;

tal como um composto como descrito nos exemplos 1 a 16, Tabela 1 (com- postos 17 a 59a), exemplo 60, Tabela 2 (compostos 61 a 64), e nos exem- plos 73 a 75 na W02007030377.

Os significados preferidos de substituintes de um composto de fórmula IW02007030377. HW02007030377, ou de fórmula IIIW02007030377. por exemplo, incluindo o significado dos substituintes R1, R2, R3, R4, a, b e c, como indica- do aqui, são como definidos em W02007030377, e é referido aqui em W02007030377; e o teor de W02007030377 é introduzido aqui por referên- cia.

Os compostos de W02007030377 podem ser administrados, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica como descrito em W02007030377. Uma dose terapeuticamente eficaz geralmente será uma dose diária total administrada a um indivíduo em necessidade desta em do- ses únicas ou divididas, pode ser em quantidades, por exemplo, de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal diariamente e mais preferido de 1,0 a 30 mg/kg de peso corporal diariamente. As composições de unidade de dosagem po- dem conter tais quantidades de submúltiplos destas para compor a dose diá- ria.

É referido aqui em W02007030377 em qualquer aspecto; e o teor de W02007030377 é introduzido aqui por referência.

Uma combinação da presente invenção é útil para o tratamento de câncer, por exemplo, incluindo todos os tipos de câncer. Preferivelmente uma combinação da presente invenção pode ser utilizada para o tratamento de tumores, por exemplo, carcinoma, incluindo aquele da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, ovário, pâncreas, estômago, cérvix, tireóide e pele; tumores hematopoiéticos de linhagem linfóide, incluindo leucemia Iinfo- cítica aguda, Linfoma de célula B e linfoma de Burketts; tumores hematopoi- éticos de linhagem mielóide, incluindo leucemias mielogenosas aguda e crô- nica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimatosa, incluin- do fibrossarcoma e rabdomiossarcoma; e outros tumores, incluindo melano- ma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma e glioma.

Um glioma é um tipo de tumor do sistema nervoso central primá- rio (CNS) que origina-se de células gliais. O sítio mais comum de envolvi- mento de um glioma é o cérebro, porém eles podem também afetar a coluna espinhal, ou outra parte do CNS, tal como os nervos óticos.

Tipos de gliomas por exemplo, incluem

- astrocitomas, que iniciam em células cerebrais chamadas as- trócitos e podem ocorrer na maior parte do cérebro (e ocasionalmente na medula espinhal); eles são mais comumente encontrados na parte principal do cérebro, o cérebro (partes derivadas do telencéfalo e principalmente os hemisférios centrais);

- ependimomas, que começam nas ependimais, as células que delineiam as passagens no cérebro onde o fluido especial que protege o cé- rebro e medula espinhal (chamado fluido cerebroespinhal) é produzido e ar- mazenado. Eles são um glioma raro e podem ser encontrados em qualquer lugar no cérebro ou espinha dorsal, porém mais comumente na parte princi- pal do cérebro, o cérebro (partes derivadas do telencéfalo e principalmente os hemisférios centrais):

- oligodendrogliomas, que são tumores cerebrais primários co- meçando nas células cerebrais chamadas oligodendrócitos, que fornecem suporte e nutrição para as células que transmitem impulsos nervosos. Este tumor é normalmente encontrado no cérebro (partes derivadas do telencéfa- lo e principalmente os hemisférios centrais);

- gliomas mistos, que são tumores cerebrais de mais do que um tipo de célula cerebral, incluindo células de astrócitos, células ependimais e/ou oligodendrócitos. O sítio mais comum para um glioma misto é o cérebro (partes derivadas do telencéfalo e principalmente os hemisférios centrais), a parte principal do cérebro. Como outros gliomas, eles podem espalhar-se a outras partes do cérebro.

Gliomas de baixo grau desenvolvem-se lentamente. Gliomas de grau elevado (malignos) desenvolvem-se muito mais rapidamente. Gliomas de grau IV são designados glioblastomas.

Em diversos aspectos a presente invenção também fornece

1.1 Método para tratar câncer em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co-administração, concomitantemente ou em se- qüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cina- se.

1.2 Método para inibir crescimento de tumor em um indivíduo em necessidade deste compreendendo co-administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

1.3 Método para induzir regressão de tumor, por exemplo, redu- ção (massa), em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co- administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

1.4 Método para tratar invasividade de tumor ou sintomas asso- ciados com crescimento de tumor em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co-administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

Em uma série de outras modalidades específicas ou alternativas, a presente invenção também fornece:

2.1 um inibidor de mTOR em combinação com um inibidor de Raf cinase para uso em qualquer método como definido em 1.1 a 1.4 acima.

3.1 um inibidor de mTOR em combinação com um inibidor de Raf cinase para uso na preparação de uma composição farmacêutica para uso em qualquer método como definido em 1.1 a 1.4 acima.

4.1 Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de mTOR em combinação com um inibidor de Raf cinase juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis portanto, por exemplo, incluindo cargas, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, lubrificantes, açúcares ou adoçantes, fragrâncias, preservativos, esta- bilizantes, agents umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. 5.1 Combinação farmacêutica compreendendo uma primeira substância de fármaco que é um inibidor de mTOR, e uma segunda subs- tância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

5.2 Combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de uma primeira substância de fármaco que é um inibidor de mTOR, e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase, para pro- duzir um efeito terapêutico sinérgico.

Combinação farmacêutica como utilizada aqui inclui combina- ções fixas, em que um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase estão na mesma formulação; kits, em que um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase em formulações separadas são fornecidos no mesmo pacote, por exemplo, com instrução para co-administração; e combinações livres em que um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase são empacotados separa- damente, porém instrução para administração concomitante ou seqüencial, são fornecidas.

Um ou mais inibidores de mTOR e um ou mais inibidores de RAF cinase podem ser utilizados em combinação. Preferivelmente, entretan- to, uma combinação da presente invenção compreende um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase.

Em outros aspectos, a presente invenção fornece

6.1 Pacote farmacêutico compreendendo uma primeira substân- cia de fármaco que é um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase, além de instruções para adminis- tração combinada.

6.2 Pacote farmacêutico compreendendo um inibidor de mTOR além de instruções para administração combinada com um inibidor de Raf cinase.

6.3 Pacote farmacêutico compreendendo um inibidor de Raf ci- nase além de instruções para administração combinada com um inibidor de mTOR.

Combinações de acordo com a presente invenção são propen- sas a fornecer efeitos sinergísticos. Em outros aspectos a presente invenção fornece

7. Método para melhorar a utilidade terapêutica de um inibidor de Raf cinase, compreendendo co-administrar, por exemplo, concomitante- mente ou em seqüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Raf cinase e uma segunda substância de fármaco que é um inibi- dor de mTOR.

8. Método para melhorar a utilidade terapêutica de um inibidor de mTOR, compreendendo co-administrar, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cina- se.

Utilidade de uma combinação (composição) fornecida pela pre- sente invenção, por exemplo, em qualquer método fornecido pela presente invenção, pode ser determinada por determinação da capacidade de um ini- bidor de mTOR e de um inibidor de Raf cinase afetar a proliferação, migra- ção, e invasão de células de câncer humanas. Pode ser mostrado que uma combinação de um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase bloqueia a proliferação celular em um grau maior do que cada fármaco sozinho em li- nhagens de célula de câncer.

Resultados similares podem também ser obtidos em estudos de animais in vivo.

Tratamento de combinação de acordo com a presente invenção pode ser também combinado com outro tratamento de câncer, por exemplo, junto de um tratamento combinado com um inibidor de mTOR e um inibidor de Raf cinase, outra substância de fármaco que é propensa a beneficiar o tratamento pode ser administrada. Tal outro fármaco inclui fármacos de cân- cer.

Em outro aspecto a presente invenção fornece :

- Uma combinação farmacêutica, composição ou pacote farma- cêutico de acordo com a presente também compreendendo um fármaco an- ticâncer cujo fármaco anticâncer seja diferente de um inibidor de mTOR ou um inibidor de Raf cinase. - Qualquer método ou utilização de acordo com a presente in- venção que compreende também utilizar um fármaco anticâncer cujo fárma- co anticâncer seja diferente de um inibidor de mTOR ou uni inibidor de Raf cinase.

Fármacos anticâncer que são propensos a ser úteis em terapia de combinação com uma combinação da presente invenção por exemplo, inclui

i. um esteróide; por exemplo, prednisona.

ii. um inibidor de adenosina-cinase; que alveja, diminui ou inibe os metabolismos de nucleobase, nucleosídeo, nucleotídeo e ácido nucléico, tais como 5-lodotubercidina, que é também conhecido como 7H-pirrolo[2,3- dJpirimidin-4-amina, 5-iodo-7-β-D-ribofuranosil.

iii. um adjuvante; que realça a ligação de 5-FU-TS bem como um composto que alveja, diminui ou inibe, alcalina fosfatase, tais como Ieucovo- rina, levamisol; e outros adjuvantes utilizados em adjuvantes de quimiotera- pia de câncer, tal como mesna (Uromitexan®, Mesnex®).

iv. um antagonista de córtex adrenal; que alveja, diminui ou inibe a atividade do córtex adrenal e altera o metabolismo periférico de corticoste- róides, resultando em um decréscimo em 17-hidroxicorticosteróides, tais como mitotano.

v. um inibidor de série de reação AKT; tal como um composto que alveja, diminui ou inibe Akt, também conhecido como proteína cinase B (PKB), tal como deguelina, que é também conhecido como 3H- bis[1 ]benzopirano[3,4-b:6',5'-e]piran-7(7aH)-ona, 13,13a-diidro-9,10- dimetóxi-3,3-dimetil-, (7aS, 13aS); e triciribina, que é também conhecido co- mo 1,4,5,6,8-pentaazaacenaftilen-3-amina, 1,5-diidro-5-metil-1-β-D- ribofuranosila; KP372-1 (QLT394).

vi. um agente de alquilação; que causa alquilação de DNA e re- sulta em rompimentos nas moléculas de DNA bem como reticulação dos filamentos gêmeos, desse modo interferindo com a replicação de DNA e transcrição de RNA, tais como clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, ifos- famida, melfalan, estramustina; nitrosuréias, tais como carmustina, fotemus- tina, lomustina, estreptozocina (estreptozotocina, STZ), BCNU; Gliadel; da- carbazína, mecloretamina, por exemplo, na forma de um hidrocloreto, pro- carbazina, por exemplo, na forma de a hidrocloreto, tiotepa, temozolomida, mostarda de nitrogênio, mitomicina, altretamina, busulfan, estramustina, u- ramustina. Ciclofosfamida pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por exemplo, sob a marca comercial CICLOS- TlN®; ifosfamida como HOLOXAN®, temozolomida como TEMODAR®, mostarda de nitrogênio como MUSTARGEN®, estramustina como EMYCT®, estreptozocina como ZANOSAR®.

vii. como inibidor de angiogênese; que alveja, diminui ou inibe a produção de novos vasos sangüíneos, por exemplo, qua alveja metionina aminopeptidase-2 (MetAP-2), proteína-1 inflamatória de macrófago (MIP-1- alfa), CCL5, TGF-beta, lipoxigenase, ciclooxigenase, e topoisomerase, ou que alveja indiretamente a síntese de p21, p53, CDK2 e colágeno, por e- xemplo, incluindo fumagillina, que é conhecida como ácido 2,4,6,8- decatetraenedióico, mono[(3R,4S,5S,6R)-5-metóxi-4-[(2R,3R)-2-metil-3-(3- metil-2-butenil)oxiranil]-1-oxaspiro[2.5]oct-6-il] éster, (2E,4E,6E,8E)- (9CI); chiconina, que é também conhecida como 1,4-naftalenodiona, 5,8-diidróxi-2- [(1R)-1-hidróxi-4-metil-3-pentenil]-(9CI); tranilast, que é também conhecido como ácido benzóico, 2-[[3-(3,4-dimetoxifenil)-1-oxo-2-propenil]amino]; ácido ursólico; suramina; bengamida ou um derivado deste, talidomida, TNP-470.

viii. um anti-androgênio; que bloqueia a ação de androgênio de origem adrenal e testicular que estimula o crescimento de tecido prostático normal e maligno, tais como nilutamida; bicalutamida (CASODEX®), que podem ser formulados, por exemplo, como descrito em US4636505.

ix. um anti-estrogênio; que antagonize o efeito de estrogênios no nível de receptor de estrogênio, por exemplo, incluindo um inibidor de aro- matase, que inibe a produção de estrogênio, isto é, a conversão dos substra- tos androstenodiona e testosterona em estrona e estradiol, respectivamente, por exemplo, incluindo atamestano, exemestano, formestano, aminogluteti- mida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testolactona, cetoconazol, vo- rozol, fadrozol, anastrozol, letrozol, toremifeno; bicalutamida; flutamida; ta- moxifeno, citrato de tamoxifeno; tamoxifeno; fulvestrante; raloxifeno, cloridra- to de raloxifeno. Tamoxifeno pode ser, por exemplo, administrado na forma como ele é comercializado, por exemplo, NOLVADEX®; e cloridrato de ralo- xifene é comercializado como EVISTA®. Fulvestrante pde ser formulado como descrito na US4659516 e é comercializado como FASLODEX®.

x. um agente anti-hipercalcemia; que é utilizado para tratar hi- percalcemia, tal como hidrato de nitrato de gálio(lll); e dissódio de pamidro- nato.

xi. um antimetabólito; que inibe ou rompe a síntese de DNA re- sultando em morte celular. Exemplos de antimetabólito incluem, porém não estão limitados a, agentes de desmetilação de DNA e antagonistas de ácido fólico, por exemplo, metotrexato, pemetrexato, (permetraxo, Alimta®), ralti- trexado; purinas, por exemplo, 6-mercaptopurina, cladribina, clofarabina; flu- darabina, thioguanina (tioguanina), 6-tioguanina, nelarabina (composto 506), tiazofurina (inibe monofosfato de inosina desidrogenase e lagos e trifosfato de guanosina), pentostatina (deoxicoformicina); citarabina; flexuridina; fluo- rouracila; 5-fluorouracila (5-FU), floxuridina (5-FUdR), capecitabina; gemcita- bina; cloridrato de gencitabina; hidroxiuréia (por exemplo, Hydrea®); Agen- tes de desmetilação de DNA, tais como 5-azacitidina (Vidaza®) e decitabina; fluorometileno deoxicitidina (FmdC), 5-aza-2'-deoxicistidine, troxacitabina (análogo de citosina de L-isômero), edatrexato; Capecitabina e gencitabina podem ser administrados por exemplo, na forma comercializada, tais como XELODA® e GEMZAR®.

xii. um inductor de apoptose; que induz a série normal series de eventos em uma célula que induz à sua morte, por exemplo, seletivamente induzindo o inibidor mamífero ligado por X de apoptose proteína XIAP, ou por exemplo, sub-regulando BCL-xL; tal como etanol, 2-[[3-(2,3- diclorofenoxi)propil]amino]; ácido gambógico; embelina, que é também co- nhecido como 2,5-cicloexadieno-1,4-diona, 2,5-diidróxi-3-undecila; trióxido arsênico (TRISENOX®).

xiii. um inibidor de aurora cinase; que alveja, diminui ou inibe estágios posteriores do ciclo celular da barreira G2/M de todo modo através da barreira mitótica e mitose tardia; tais como binucleína 2, que é também conhecida como metanimidamida, N'-[1-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-ciano-1H- pirazol-5-il]-N,N-dimetila.

xiv. um inibidor de Tirosina Cinase de Bruton (BTK); que alveja, diminui ou inibe o desenvolvimento de célula B humana e murina; tais como ácido terréico.

xv. um inibidor de calcineurina; que alveja, diminui ou inibe a sé- rie de reação de ativação de célula T, tal como cipermetrina, que é também conhecido como ácido ciclopropanocarboxílico, éster de 3-(2,2-dicloroetenil)- 2,2-dimetil-ciano(3-fenoxifenil)metila; deltametrina, que é também conhecida como ácido ciclopropanocarboxílico, éster de 3-(2,2-dibromoetenil)-2,2- dimetil-(S)-ciano(3-fenoxifenil)metila, (1R,3R); fenvalerato, que é também conhecido como ácido benzenoacético, éster de 4-cloro-a-(1-metiletil)- ciano(3-fenoxifenil)metila; e Tirfostina 8; porém excluindo ciclosporina ou FK506.

xvi. um inibidor de CaM cinase II; que alveja, diminui ou inibe CaM cinases; constituindo uma família de enzimas estruturalmente relacio- nadas que incuem fosforilase cinase, cinase de cadeia leve de miosina, e CaM cinases l-IV; tais como ácido 5-isoquinolinassulfônico, éster de 4-[(2S)- 2-[(5-isoquinolinilsulfonil)metilamino]-3-oxo-3-(4-fenil-1 - piperazinil)propil]fenila (9CI); benzenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2- propenil]metil]amino]metil]fenil]-N-(2-hidroxietil)-4-metóxi.

xvii. um inibidor de CD45 tirosina fosfatase inibidor; que alveja, diminui ou inibe a desfosforilação de resítuos de pTyr regulatórios em proteí- na-tirosina cinases da família Src, que ajuda no tratamento de uma varieda- de de distúrbios inflamatórios e imunes; tais como ácido fosfônico, [{2-(4- bromofenóxi)-5-nitrofenil]hidroximetila].

xviii. um inibidor de CDC25 fosfatase; que alveja, diminui ou ini- be as cinases dependentes de ciclina desfosforilada superexpressa em tu- mores; tais como 1,4-naftalenodiona, 2,3-bis[(2-hidroxietil)tio].

xix. um inibidor de CHK cinase; que alveja, diminui ou inibe a superexpressão da proteína Bcl-2 antiapoptótica; tal como debromohimeni- aldisina. Alvos de um inibidor de CHK cinase são CHK1 e/ou CHK2. Um exemplo de um inibidor de CHK cinase inclui, porém não está limitado a, desbromohimenialdisina.

xx. um agente de controle para regular genisteína, olomucina e/ou tirfostinas; tais como daidzeína, que é também conhecido como 4H-1- benzopiran-4-ona, 7-hidróxi-3-(4-hidroxifenil); Iso-olomucina, e Tirfostina 1.

xxi. um inibidor de ciclooxigenase; por exemplo, incluindo inibi- dores de Cox-2; que alveja, diminui ou inibe a enzima Cox-2 (ciclooxigenase- 2); tais como 1H-indol-3-acetamida, 1-(4-clorobenzoil)-5-metóxi-2-metil-N-(2- feniletila); ácido 2-arilaminofenilacético substituído por 5-alquila e derivados, por exemplo, celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), etoricoxib, val- decoxib; ou um ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, por exemplo, ácido 5- metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, lumiracoxib; e celecoxib.

xxiii. um inibidor de cinase dependente de ciclina; que alveja, diminui ou inibe cinase dependente de ciclina desempenhando um papel na regulação do ciclo celular mamífero; tais como N9-isopropil-olomucina; olo- mucina; purvalanol B, que é também conhecido como ácido benzóico, 2- cloro-4-[[2-[[(1R)-1-(hidroximetil)-2-metilpropil]amino]-9-(1 -metiletil)-9H-purin- 6-il]amino]-(9CI); roascovitina; indirubina, que é também conhecido como 2H-indol-2-ona, 3-(1,3-diidro-3-oxo-2H-indol-2-ilideno)-1,3-diidro-; cenpaulo- na, que é também conhecido como indolo[3,2-d][1]benzazepin-6(5H)-ona, 9- bromo-7,12-diidro-; purvalanol A, que é também conhecido como 1-Butanol, 2-[[6-[(3-clorofenil)amino]-9-(1-metiletil)-9H-purin-2-il]amino]-3-metil-, (2R)-; indirubin-3'-monooxima. A progressão do ciclo celular é regulado por uma série de eventos seqüenciais que incluem a ativação e subseqüente inativa- ção de cinases dependentes de ciclina (Cdks) e ciclinas. As Cdks são um grupo de serina/treonina cinases que formam complexos heterodiméricos ativos ligando-se a suas subunidades reguladoras, ciclinas. Exemplos de alvos de um inibidor de cinase dependente de ciclina incluem, porém não estão limitados a, CDK, AHR, CDK1, CDK2, CDK5, CDK4/6, GSK3beta, e ERK.

xxiv. um inibidor de cisteíne protease; que alveja, diminui ou ini- be a cisteína protease que desempenha um papel vital em regeneração ce- lular mamífera e apoptose; tais como 4-morfolinacarboxamida, N-[(1S)-3- fluoro-2-oxo-1-(2-feniletil)propil]amino]-2-oxo-1-(fenilmetil)etil].

xxv. um intercalador de DNA; que liga-se ao DNA e inibe a sín- tese de DNA, RNA1 e proteína; tais como plicamicina, dactinomicina.

xxvi. um rompedor de filamento de DNA; que causa a cisão de filamento de DNA e resulta na inibição de síntese de DNA, inibição de RNA e síntese de proteína; tal como bleomicina.

xxvii. um inibidor de E3 Ligase; que alveja, diminui ou inibe a E3 ligase que inibe a transferência de cadeias de ubiquitina para proteínas, marcando-as para degradação na proteasoma; tal como N-((3,3,3-trifluoro-2- trifluorometil)propionil)sulfanilamida.

xxviii. um hormônio endócrino; que atuando principalmente sobre a glândula pituitária causa a supressão de hormônios em machos, o efeito líquido sendo a redução de testosterone para níveis de castração; em fê- meas, as sínteses tanto de estrogênio quanto androgênio ovariano sendo inibida; tais como leuprolida; megestrol, acetato de megestrol.

xxix. compostos alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade das tirosina cinases receptoras da família de fator de crescimento epidérmi- co (EGFR, ErbB2, (HER-2), ErbB3, ErbB4 como homo- ou heterodímeros), tais como compostos, proteínas ou antibióticos que inibem membros da fa- mília tirosina cinase receptora de EGF, por exemplo, receptor EGF1 ErbBI, ErbB2, ErbB3 e ErbB4 ou ligam-se a EGF ou ligandos relacionados com EGF, e são em particular aqueles compostos, proteínas ou anticorpos mo- noclonais genericamente e especificamente descritos na W09702266, por exemplo, o composto de ex. 39, EP0564409, W09903854, EP0520722, EP0566226, EP0787722, EP0837063, US5747498, W09810767, W09730034, W09749688, W09738983 e, especialmente, W09630347, por exemplo, um composto conhecido como CP 358774, W09633980, por e- xemplo, um composto conhecido como ZD 1839; e W09503283, por exem- plo, um composto conhecido como ZM105180, Zemab®, por exemplo, inclu- indo o inibidor de tirosina cinase de ação dual (ErbB1 e ErbB2) Iapatinib (GSK572016), por exemplo, ditosilato de lapatinib; AEE788, panituzumab, trastuzumab (HERCEPTIN®), cetuximab (Erbitux®), geftinib, OSI-774, CI-1033, EKB8569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 ou E7.6.3, derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina que são, por exemplo, des- critos na WO 03013541, erlotinib, vatanalib, gefitinib. Erlotinib pode ser ad- ministrado na forma em que ele é comercializado, por exemplo, TARCEVA®, e gefitinib como IRESSA®, anticorpos monoclonais humanos contra o recep- tor de fator de crescimento epidérmico incluindo ABX-EGFR.

xxx. um inibidor de EGFR, PDGFR tirosina cinase; tais como inibidores de EGFR cinase, por exemplo, zalutumumab, tirfostina 23, tirfosti- na 25, tirfostina 47, tirfostina 51 e tirfostina AG 825; 2-propenamida, 2-ciano- 3-(3,4-diidroxifenil)-N-fenil-(2E); tirfostina Ag 1478; Iavendustina A; 3- piridineacetonitrilo, a-[(3,5-diclorofenil)metileno]-, (aZ); um exemplo de um inibidor de EGFR1 PDGFR tirosina cinase, por exemplo, inclui tirfostina 46, ZK222584. Inibidor de PDGFR tirosina cinase incluindo tirfostina 46, SU101. Alvos de um inibidor de EGFR cinase inclui guanilil ciclase (GC-C) HER2, EGFR1 PTK e tubulina.

xxxi. um inibidor de farnesiltransferase; que alveja, diminui ou inibe a proteína Ras; tal como um ácido a-hidroxifarnesilfosfônico; ácido bu- tanóico, éster de 2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3- mercaptopropil]amino]-3-metilpentil]oxi]-1-oxo-3-fenilpropil]amino]-4- (metilsulfonil)-, éster de 1-metiletila (2S); manumicina A; L-744,832 ou DK8G557, tipifarnib (R115777), SCH66336 (lonafarnib), BMS-214662,

xxxii. um inibidor de Flk-1 cinase; que alveja, diminui ou inibe a atividade de Flk-1 tirosina cinase; tais como 2-propenamida, 2-ciano-3-[4- hidróxi-3,5-bis(1-metiletil)fenil]-N-(3-fenilpropil)-(2E). Um alto de um inibidor de Flk-1 cinase inclui, porém não está limitado a, KDR.

xxxiii. um inibidor de glicogênio sintase cinase-3 (GSK3); que alveja, diminui ou inibe glicogen sintase cinase-3 (GSK3); tais como indiru- bin-3'-monooxima. Glicogênio Sintase Cinase-3 (GSK-3; proteína tau cinase I), uma serina/treonina proteína cinase ubiquamente expressa, altamente conservada, é envolvida nas cascatas de transdução de sinal de processos celulares múltiplos, que é uma proteína cinase que foi mostrada estar envol- vida na regulação de uma disposição diversa de funções celulares, incluindo síntese de proteína, proliferação celular, diferenciação celular, monta- gem/desmontagem de microtúbulo, e apoptose.

xxxiv. um inibidor de histona desacetilase (HDAC); que inibe a histona desacetilase e que possui atividade anti-proliferativa; tais como com- postos descritos na W00222577, especialmente N-hidróxi-3-[4-[[(2- hidroxietil)[2-(1 H-indol-3-il)etil]-amino]metil]fenil]-2E-2-propenamida, e N- hidróxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1H-indol-3-il)-etil]-amino]metil]fenil]-2E-2- propenamida e sais farmaceuticamente aceitáveis destes; ácido hidroxâmico de suberoilanilida (SAHA); éster de piridina-3-ilmetil de ácido [4-(2-amino- fenilcarbamoil)-benzil]-carbâmico e derivados destes; ácido butírico, piroxa- mida, tricostatina A, oxamflatina, apicidina, depsipeptídeo (FK228); depude- cina; trapoxina, toxina HC, que um tetrapeptídeo cíclico (ciclo-[prolil-alinil- alanil-2-amino-8-oxo-9,10-epoxidecanoil]); fenilbutirato de sódio, ácido hidro- xâmico de suberoilanilida, ácido bis-hidroxâmico de suberoíla; Tricostatina A, BMS-27275, piroxamida, FR-901228, ácido valpróico, PXD101, Savicol®.

xxxv. um inibidor HSP90; que alveja, diminui ou inibe a atividade de ATPase intrínsica de HSP90; degrada, alveja, diminui ou inibe the HSP90 client proteins por meio the ubiquitin proteosome pathway. Compostos alve- jando, diminuindo ou inibindo a atividade de ATPase intrínsica de HSP90 são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a ativida- de ATPase de HSP90, por exemplo, um derivado de geldanamicina; 17- alilamino-geldanamicina,17-demetoxigeldanamicina (17AAG), outros com- postos relacionados com geldanamicina; os inibidores radicicol e HDAC. Ou- tros exemplos de um inibidor de HSP90 incluem geldanamicina, 17-demetóxi- 17-(2-propenilamino). Alvos indiretos potenciais de um inibidor de HSP90 inclui FLT3, BCR-ABL, CHK1, CYP3A5*3 e/ou NQ01*2. Nilotinib é um e- xemplo de um inibidor de BCR-ABL tirosina cinase.

xxxvi. um inibidor de l-kapa B-alfa cinase (IKK); que alveja, dimi- nui ou inibe NF-kapaB, tal como 2-propenonitrilo, 3-[(4-metilfenil)sulfonil]- (2E). xxxvii. um inibidor de tirosina cinase receptora de insulina; que modula as atividades de fosfatidilinositol 3-cinase, proteína associada com microtúbulo, e S6 cinases; tais como ácido hidroxil-2-naftalenilmetilfosfônico, LY294002.

xxxviii. um inibidor de cinase (JNK) cinase de terminal N de c- Jun; que alveja, diminui ou inibe Jun N-terminal cinase; tais como pirazolean- trona e/ou gaiato epigalocatecina. Jun N-terminal cinase (JNK), uma proteína cinase direcionada por serina, está envolvida na fosforilação e ativação de c- Jun e ATF2 e desempenha um significante papel em metabolismo, cresci- mento, diferenciação celular, e apoptose. Um alvo para um inibidor de JNK cinase inclui, porém não está limitado a, DNMT.

xxxix. um agente de ligação de microtúbulo; que age rompe a rede microtubular que é essencial para função mitótica e interfase celular; tal como alcalóides vinca, por exemplo, vinblastina, sulfato de vinblastina; vin- cristina, sulfato de vincristina; vindesina; vinorelbina; taxanos, tais como ta- xanes, por exemplo, docetaxel; paclitaxel; discodermolidas; colquicina, epoti- Ionas e derivados destes, por exemplo, epotilona B ou um derivado deste. Paclitaxel é comercializado como TAXOL®; docetaxel como TAXOTERE®; sulfato de vinblastina como VINBLASTIN R.P®; e sulfato de vincristina como FARMISTIN®. São também incluídas as formas genéricas de paclitaxel bem como várias formas de dosagem de paclitaxel. As formas genéricas de pacli- taxel incluem, porém não estão limitadas a, cloridrato de betaxolol. Várias formas de dosage de paclitaxel incluem, porém não estão limitadas a pacli- taxel em nanopartículas de albumina comercializado como ABRAXANE®; ONXOL®, CYTOTAX®. Discodermolida pode ser obtida, por exemplo, como descrito em US5010099. São também incluídos os derivados de Epotolina que são descritos em US6194181, W098/0121, W09825929, W09808849, W09943653, W09822461 e W00031247. São especialmente preferidos Epotolina A e/ou B.

x1. um inibidor de proteína (MAP) cinase ativado por mitógeno; que alveja, diminui ou inibe a proteína ativada por mitógeno, tais como ben- zenossulfonamida, N-[2-[[[3-(4-clorofenil)-2-propenil]metil]amino]metil]fenil]- N-(2-hidroxietil)-4-metóxi. As proteína (MAP) cinases ativadas por mitógeno são um grupo de proteína serina/treonina cinases que são ativadas em res- posta a uma variedade de estímulos extracelulares e mediam a transdução de sinal da superfície celular para o núcleo. Elas regulam os fenômenos ce- lulares fisiológicos e patológicos, incluindo inflamação, morte celular apoptó- tica, transformação oncogênica, invasão de célula de tumor, e metástase.

xli. um inibidor de MDM2; que alveja, diminui ou inibe a interação de MDM2 e o supressor de tumor p53; tal como trans-4-iodo, 4'-boranil- calcona.

xlii. um inibidor de MEK; que alveja, diminui ou inibe a atividade de cinase de MAP cinase MEK; tal como sorafenib, por exemplo, Nexavar® (tosilato de sorafenib), butanodinitrilo, bis[amino[2-aminofenil)tio]metileno]. Um alvo de um inibidor de MEK inclui, porém não está limitado a ERK. Um alvo indireto de um inibidor de MEK inclui, porém não está limitado a, ciclina D1.

xliii: um inibidor de metalloproteinase matriz (MMP); que alveja, diminui ou inibe uma classe de enzima protease que seletivamente cataliza a hidrólise de ligações de polipeptíde incluindo as enzimas MMP-2 e MMP-9 que estão envolvidas na promoção da perda de tumores em torno da estru- tura de tecido e facilitando o crescimento de tumor, angiogênese, e metásta- se tal como actinonina, que é também conhecida como butanodiamida, N-4- hidróxi-N1 -[(1 S)-1 -[[(2S)-2-(hidroximetil)-1 -pirrolidinil]carbonil]-2-metilpropil]- 2-pentil-, (2R)-(9CI); gaiato de epigalocatequina; colágeno peptidomimético e inibidores não-peptidomiméticos; derivados de tetraciclina, por exemplo, ini- bidor de hidroxamato peptidomimético batimastat; e seu análogo oralmente- biodisponível marimastat, prinomastat, metastat, neovastat, tanomastat, TA- A211, BMS-279251, BAY 12-9566, MMI270B ou AAJ996. Um alvo de um inibidor de MMP inclui, porém não está limitado a, polipeptídeo desformilase.

xliv. um inibidor de NGFR tirosina-cinase; que alveja, diminui ou inibe a fosforilação de p140c ,rff tirosina dependente do fator de crescimento de nervo; tal como tirfostina AG 879. Alvos de um inibidor de NGFR tirosina- cinase incluem, porém não estão limitados a, HER2, FLK1, FAK, TrkA, e/ou TrkC. Um alvo indireto inibe a expressão de RAF1.

xlv. um inibidor de p38 MAP cinase, incluindo um inibidor de SAPK2/p38 cinase;

que alveja, diminui ou inibe p38-MAPK, que é um membro da família MAPK, tal como fenol, 4-[4-(4-fluorofenil)-5-(4-piridinil)-1H-imidazol-2-il]. Um exem- plo do inibidor de SAPK2/p38 cinase inclui, porém não está limitado a, ben- zamida, 3-(dimetilamino)-N-[3-[(4-hidroxibenzoil)amino]-4-metilfenil]. Um membro da família MAPK é a serina/treonina cinase ativada por fosforilação de tirosina e resíduos de treonina. Esta cinase é fosforilada e ativada por muitos estreses celulares e estímulos inflamatórios, supostos estarem envol- vidos na regulação de importantes respostas celulares tais com apoptose e reações inflamatórias.

xlvi. um inibidor de p56 tirosina cinase; que alveja, diminui ou inibe p56 tirosina cinase, que é uma enzima que é uma tirosina cinase da família src específica de linfóide critica para o desenvolvimento e ativação de célula T; tal como damnacantal, que é também conhecido como 2- antracenocarboxaldeído,9,10-diidro-3-hidróxi-1metoxi-9,10-dioxo, Tirfostina 46. Um alvo de um inibidor de p56 tirosina cinase inclui, porém não está limitado a, Lck. Lck está associada com os domínios citoplásmicos de CD4, CD8 e a cadeia beta do receptor IL-2 receptor, e é suposta estar envolvida nas etapas anteriores de ativação de célula T mediada por TCR.

xlvii. um inibidor de PDGFR tirosina cinase; alvejando, diminuin- do ou inibindo a atividade das tirosina cinases receptoras de C-Kit (parte da família PDGFR), tal como alvejando, diminuindo ou inibindo a atividade da família de tirosina cinase receptora de c-Kit, especialmente inibindo o recep- tor de c-Kit receptor. Examples de alvos de um inibidor de PDGFR tirosina cinase incluem, porém não estão limitados a PDGFR, FLT3 e/ou c-KIT; tal como tirfostina AG 1296; tirfostina 9; 1,3-butadieno-1,1,3-tricarbonitrilo, 2- amino-4-(1H-indol-5-il); o derivado de N-fenil-2-pirimidina-amina, por exem- plo, imatinib, IRESSA®, MLN518. PDGF desempenha um papel central na regulação da proliferação celular, quimiotaxia, e sobrevivência em células normais, bem como em vários estados de doença tais como câncer, ateros- clerose, e doença fibrótica. A família de PDGF é composta de isoformas di- méricas (PDGF-AA, PDGF-BB1 PDGF-AB, PDGF-CC1 e PDGF-DD), que e- xercem seus efeitos celulares diferencialmente ligando-se a duas tirosina cinases receptoras. PDGFR-a e PDGFR-β têm massas moleculares de ~170 e 180 kDa, respectivamente.

xlviii. um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase; que alveja, diminui ou inibe Pl 3-cinase; tal como wortmanina, que é também conhecida como 3H-Furo[4,3,2-de]indeno[4,5-h]-2-benzopiran-3,6,9-triona, 11 -(acetiloxi)- 1,6b,7,8,9a,10,11,11b-octaidro-1-(metoximetil)-9a,11 b-dimetil-, (1S,6bR,9aS,11R,11bR)-(9CI); 8-fenil-2-(morfolin-4-il)-cromen-4-ona; quer- cetina, diidrato de quercetina. A atividade de Pl 3-cinase foi mostrada au- mentar em resposta a diversos estímulos hormonais e de fator de cresci- mento, incluindo insulina, fator de crescimento derivado de plaquetas, fator de crescimento tipo insulina, fator de crescimento epidérmico, fator de esti- mulação de colônia, e fator de crescimento de hepatócito, e tem sido impli- cada em processos relacionados ao crescimento e transformação celular. Um exemplo de um alvo de um inibidor de fosfatidilinositol 3-cinase inclui, porém não está limitado a, Pi3K.

xlix. um inibidor de fosfatase; que alveja, diminui ou inibe a fosfa- tase; tais como ácido cantarídico; cantaridina; e L-leucinamida, N-[4-(2- carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-(E). As fosfatases removem o grupo fosforila e restauram a proteína para seu estado desfosforilado original. Por- tanto, o ciclo de fosforilação - desfosforilação pode ser considerado como uma mudança "liga-desliga" molecular.

I. um agente de platina; que contém platina e inibe a síntese de DNA formando a reticulação interfilamento e intrafilamento de moléculas de DNA; tais como carboplatina; cisplatina; oxaliplatina; cisplatina; satraplatina e agentes de platina tais como ZD0473, BBR3464. A carboplatina pode ser administrada, por exemplo, na forma em que ela é comercializada, por e- xemplo, CARBOPLAT®; e oxaliplatina como ELOXATIN®.

Ii. um inibidor de proteína fosfatase, incluindo um inibidor de PP1 e PP2 e um inibidor de tirosina fosfatase; que alveja, diminui ou inibe a pro- teína fosfatase. E exemplos de um inibidor de PP1 e PP2A incluem o ácido cantarídico e/ou cantaridina. Exemplos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, porém não estão limitados a, oxalato de L-P-bromotetramisol; 2(5H)-furanona, 4-hidróxi-5-(hidroximetil)-3-(1-oxoexadecil)-, (5R); e ácido benzilfosfônico.

O termo "um inibidor de PP1 ou PP2", como aqui utilizado, refe- re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a Ser/Thr proteína fosfata- ses. As fosfatases tipo 1, que incluem PP1, podem ser inibidas por duas pro- teínas estáveis em aquecimento conhecidas como lnibidor-1 (1-1) e lnibidor-2 (I-2). Elas preferencialmente desfosforilam uma subunidade de fosforilase cinase. As fosfatases tipo II são subdivididas em classes de fosfatases es- pontaneamente ativa (PP2A), dependente de CA2+ (PP2B), e dependente de Mg2+ (PP2C).

O termo "inibidor de tirosina fosfatase", como aqui utilizado, refe- re-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a tirosina fosfatase. As pro- teína tirosina fosfatases (PTPs) são adições relativamente recentes à família fosfatase. Elas removem grupos fosfato de resíduos de tirosina fosforilada de proteínas. As PTPs mostram diversos aspectos estruturais e desempe- nham importantes papéis na regulação de proliferação, diferenciação celular, adesão e motilidade celular, e função citoesqueletal. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina fosfatase incluem, porém não estão limitados a, fosfa- tase alcalina (ALP), heparanase, PTPase, e/ou fosfatase de ácido prostático.

Iii. um inibidor de PKC e um inibidor de cinase PKC delta: O ter- mo "um inibidor de PKC", como utilizado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe a proteína cinase C bem como sua isozimas. Proteí- na cinase C (PKC), uma enzima dependente de fosfolipídeo, ubíquas, está envolvida em transdução de sinal associada com proliferação celular, dife- renciação, e apoptose. Exemplos de um alvo de um inibidor de PKC incluem, porém não são limitados a, MAPK e/ou NF-kapaB. Exemplos de um inibidor de PKC incluem, porém não são limitados a, 1-H-pirrolo-2,5-diona, 3-[1-[3- (dimetilamino)propil]-1 H-indol-3-il]-4-(1 H-indol-3-il); bisindolilmaleimida IX; esfingosina, que é conhecida como 4-octadeceno-1,3-diol, 2-amino-, (2S,3R,4E)-(9CI); estaurosporina, que é conhecida como 9,13-Epóxi-1H,9H- diindolo[1,2)3-gh:3,,2',1,-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1-ona, derivados de estaurosporina tais como descritos em EP0296110, por exemplo, midos- taurina; 2,3,10,11,12,13-hexaidro-10-metóxi-9-metil-1 l-(metilamino)-, (9S,10R,11R,13R)-(9CI); tirfostina 51; hipericina, que é também conhecida como fenantro[1,10,9,8-opqra]perileno-7,14-diona, 1,3,4,6,8,13-hexaidróxi- 10,11-dimetil-, estereoisômero enzastaurina (LY317615), UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; Ilmofosina ; RO 318220 e RO 320432; GO 6976 ; Isis 3521; LY333531/LY379196. O termo "um inibidor de cinase PKC delta", como utilizado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe as isozimas delta de PKC. A isozima delta é uma isozima de PKC convencional e é dependente de Ca2+. Um exemplo de um inibidor de cinase PKC delta inclui, porém não é limitado a, Rottlerin, que é também co- nhecido como 2-Propen-1-ona, 1-[6-[(3-acetil-2,4,6-triidróxi-5- metilfenil)metil]-5,7-diidróxi-2,2-dimetil-2H-1 -benzopiran-8-il]-3-fenil-, (2E).

Iiii. um inibidor de síntese de poliamina; que alveja, diminui ou inibe espermidina de poliaminas; tais como DMFO, que é também conhecido como (-)-2-difluorometilornitina; N1,N12-dietilespermina 4HCI. As espermina e espermidina de poliaminas são de vital importância para proliferação celu- lar, embora seu mecanismo preciso de ação não seja claro. Células de tu- mor têm uma homeostasia de poliamina alterada refletida por atividade au- mentada de enzimas de biossíntese e lagos de poliamina elevados.

Iiv. um inibidor de proteassoma; que alveja, diminui ou inibe pro- teassoma, tal como aclacinomicina A; gliotoxina; PS-341; MLN 341; borte- zomib; velcade. Exemplos de alvos de um inibidor de proteassoma incluem, porém não são limitados a, NADPH oxidase de geração de 0(2)(-), NF- kapaB, e/ou farnesiltransferase, geraniltransferase I.

Iv. um inibidor de PTP1B; que alveja, diminui ou inibe PTP1B, um inibidor de proteína tirosina cinase; tal como L-leucinamida, N-[4-(2- carboxietenil)benzoil]glicil-L-a-glutamil-,(E).

Ivi. um inibidor de proteína tirosina cinase incluindo um inibidor de tirosina cinase da família de SRC; um inibidor de Syk tirosina cinase; e um inibidor de JAK-2 e/ou JAK-3 tirosina cinase;

O termo "um inibidor de proteína tirosina cinase", como utilizado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe as proteínas tiro- sina cinases. Proteínas tirosina cinases (PTKs) desempenham um papel chave na regulação de proliferação celular, diferenciação, metabolismo, mi- gração, e sobrevivência. Elas são classificadas como PTKs receptoras e PTKs não receptoras. PTKs receptoras contêm uma cadeia de polipeptídeo única com um segmento de transmembrana. A extremidade extracelular des- te segmento contém um domínio de ligação de ligando de alta afinidade, en- quanto a extremidade citoplasmática compreende o núcleo catalítico e as seqüências regulatórias. Exemplos de alvos de um inibidor de tirosina cinase incluem, porém não são limitados a, ERK1, ERK2, tirosina cinase de Bruton (Btk), JAK2, ERK Vz, PDGFR, e/ou FLT3. Exemplos de alvos indiretos inclu- em, porém não são limitados a, TNF alfa, NO, PGE2, IRAK, iNOS, ICAM-1, e/ou E-selectina. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase incluem, porém não são limitados a, tirfostina AG 126; tirfostina Ag 1288; tirfostina Ag 1295; geldanamicina; e genisteína.

Tirosinas cinases não receptoras incluem membros das famílias de Src, Tec, JAK, Fes, Abi, FAK, Csk, e Syk. Elas são localizadas no cito- plasma bem como no núcleo. Elas exibem regulação de cinase, fosforilação de substrato, e função distintas. Desregulação destas cinases foi também ligada a diversas doenças humanas.

O termo "um inibidor de tirosina cinase da família de SRC", co- mo utilizado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe SRC. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase da família de SRC incluem, po- rém não são limitados a, PP1, que é também conhecido como 1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 1-(1,1-dimetiletil)-3-(1-naftalenila); e PP2, que é também conhecido como 1H-Pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina,3-(4- clorofenil)-1-(1,1-dimetiletila).

O termo "um inibidor de Syk tirosina cinase", como utilizado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou inibe Syk. Exemplos de al- vos para um inibidor de Syk tirosina cinase incluem, porém não são limitados a, Syk, STAT3, e/ou STAT5. Um exemplo de um inibidor de Syk tirosina ci- nase inclui, porém não é limitado a, piceatanol, que é também conhecido como 1,2-benzenodiol, 4-[(1E)-2-(3,5-diidroxifenil)etenila].

O termo "um inibidor de tirosina cinase Janus (JAK-2 e/ou JAK- 3)", como utilizado aqui, refere-se a um composto que alveja, diminui ou ini- be tirosina cinase janus. Inibidor de tirosina cinase Janus é mostrado como agente anti-leucêmico com propriedades anti-trombóticas, anti-alérgicas e imunossupressoras. Alvos de um inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK- 3 incluem, porém não são limitados a, JAK2, JAK3, STAT3. Um alvo indireto de um inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3 inclui, porém não é limi- tado a CDK2. Exemplos de um inibidor de tirosina cinase JAK-2 e/ou JAK-3 incluem, porém não são limitados a, Tirfostina AG 490; e 2-naftil vinil cetona.

Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de membros da família de c-Abl e seus produtos de fusão de gene, por exem- plo, incluem PD180970; AG957; ou NSC 680410.

Ivii. um retinóide; que alveja, diminui ou inibe receptores depen- dentes de retinóide; tais como isotretinoína, tretinoína, alitretinoína, bexaro- teno, por exemplo, incluindo um agente que interage com elementos respon- sivos a ácido retinóico no DNA, tal como isotretinoína (ácido 13-cis- retinóico).

Iviii. um inibidor de alongamento de RNA polimerase II; que alve- ja, diminui ou inibe p70S6 cinase citossólica e nuclear estimulada por insuli- na em células CHO; alveja, diminui ou inibe transcrição de RNA polimerase II, que pode ser dependente de caseína cinase II; e alveja, diminui ou inibe rompimento de vesícula germinal em oócitos bovinos; tal como 5,6-dicloro-1- beta-D-ribofuranosilbenzimidazol.

Ivix. um inibidor de serina/treonina cinase; que inibe seri- nas/treoninas cinases; tais como 2-aminopurina. Um exemplo de um alvo de um inibidor de serina/treonina cinase inclui, porém não é limitado a, proteína cinase dependente de dsRNA (PKR). Exemplos de alvos indiretos de um inibidor de serina/treonina cinase incluem, porém não são limitados a, MCP- 1, NF-kapaB, elF2alfa, COX2, RANTES, IL8,CYP2A5, IGF-1, CYP2B1, CYP2B2, CYP2H1, ALAS-1, HIF-1, eritropoietina, e/ou CYP1A1.

Ix. um inibidor biossíntese de esterol; que inibe a biossíntese de esteróis tal como colesterol; tal como terbinadina. Exemplos de alvos para um inibidor de biossíntese de esterol incluem, porém não são limitados a, esqualeno epoxidase, e CYP2D6. Um exemplo de um inibidor de biossíntese de esterol inclui, porém não é limitado a, terbinadina.

Ixi. um inibidor de topoisomerase; incluindo um inibidor de topoi- somerase I e um inibidor de topoisomerase II. Exemplos de um inibidor de topoisomerase I incluem, porém não são limitados a, topotecan, gimatecan, irinotecan, camptotecan e seus análogos, 9-nitrocamptotecina e o conjugado de camptotecina macromolecular PNU-166148 (composto A1 em W09917804); 10-hidroxicamptotecina por exemplo, o sal de acetato; idaru- bicina, por exemplo, o cloridrato; irinotecan, por exemplo, o cloridrato; etopo- sídeo; teniposídeo; topotecan, cloridrato de topotecan; doxorubicina; epirubi- cina, cloridrato de epirubicina; 4'-epidoxorubicina, mitoxantrona, mitoxantro- na, por exemplo, o cloridrato; daunorubicina, cloridrato de daunorubicina, valrubicina, dasatinib (BMS-354825). Irinotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada CAMPTOSAR®. Topotecan pode ser administrado, por exemplo, na forma como ele é comercializado, por exemplo, sob a marca registrada HYCAMTIΝ®. O termo " inibidor de topoisomerase II ", como utilizado aqui, inclui, porém não é limitado a, as antraciclinas, tais como doxorubicina, inclu- indo formulação lipossômica, por exemplo, CAELYX®, daunorubicina, inclu- indo formulação lipossômica, por exemplo, DAUNOSOME®, epirubicina, ida- rubicina e nemorubicina; as antraquinonas mitoxantrona e losoxantrona; e as podofilotoxinas etoposídeo e teniposídeo. Etoposídeo é comercializado co- mo ETOPOFOS®; teniposídeo como VM 26-BRISTOL®; doxorubicina como ADRIBLASTIN® ou ADRIAMYCIN®; epirubicina como FARMORUBICIN® idarubicina como ZAVEDOS®; e mitoxantrona como NOVANTRON®.

Ixii. inibidor de VEGFR tirosina cinase; que alveja, diminui e/ou inibe os fatores de crescimento angiogênicos conhecidos e citocinas impli- cadas na modulação de angiogênese normal e patológica. A família de VEGF (VEGF-A, VEGF-B1 VEGF-C, VEGF-D) e suas tirosinas cinases re- ceptoras correspondentes [VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (Flk-1, KDR), e VEG- FR-3 (Flt-4)] desempenham um papel supremo e indispensável na regulação das facetas múltiplas dos processos angiogênicos e linfaangiogênicos. Um exemplo de um inibidor de VEGFR tirosina cinase inclui 3-(4- dimetilaminobenzilidenil)-2-indolinona. Compostos que alvejam, diminuem ou inibem a atividade de VEGFR são especialmente compostos, proteínas ou anticorpos que inibem a tirosina cinase de receptor de VEGF, inibem um re- ceptor de VEGF ou ligam-se a VEGF, e são em particular aqueles compos- tos, proteínas ou anticorpos monoclonais genericamente e especificamente descritos em W09835958, por exemplo 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, o suci- nato, ou em W00009495, W00027820, W00059509, W09811223, W00027819 e EP0769947; por exemplo, aqueles como descritos por M. Prewett e outro em Câncer Research 59 (1999) 5209-5218, por F. Yuan e outro em Proc. Natl. Acad. Sei. USA, vol. 93, pp. 14765-14770, Dezembro de 1996, por Z. Zhu e outro em Câncer Res. 58, 1998, 3209-3214, e por J. Mor- denti e outro em Toxicologic Pathology, Vol. 27, n°. 1, pp 14-21,1999; em W00037502 e W09410202; Angiostatina, descrita por M. S. O1ReiIIy e outro, Cell 79, 1994, 315-328; Endostatina descrita por M. S. O1ReiIIy e outro, Cell 88, 1997, 277-285; amidas de ácido antranílico; ZD4190; ZD6474 (vandeta- nib); SU5416; SU6668, AZD2171 (Recentin®); ou anticorpos anti-VEGF, tais como anticorpo anti-VEGF-alfa tanibizumab (Lucentis®), ou anticorpos de receptor anti-VEGF, por exemplo, RhuMab (bevacizumab, Avastin®). Por anticorpo entende-se anticorpos monoclonais intactos, anticorpos policlo- nais, anticorpos multiespecíficos formados de pelo menos 2 anticorpos intac- tos, e fragmentos de anticorpos contanto que eles exibam a atividade bioló- gica desejada. Um exemplo de um inibidor de VEGF-R2 por exemplo, inclui axitinib,

Ixiii. um agonista de gonadorelina, tal como abarelix, goserelina, acetato de goserelina,

Ixiv. um composto que induz processos de diferenciação celular, tais como ácido retinóico, alfa-, gama- ou 8-tocoferol ou alfa-, gama- ou 8- tocotrienol.

Ixv. um bisfosfonato, por exemplo, incluindo ácido etridônico, clodrônico, tiludrônico, pamidrônico, alendrônico, ibandrônico, risedrônico e zoledrônico.

Ixvi. um inibidor de heparanase que previne degradação de sul- fato de heparan, por exemplo, PI-88,

Ixvii. um modificador de resposta biológica, preferivelmente alin- focina ou interferons, por exemplo, interferon alfa,

Ixviii. um inibidor de telomerase, por exemplo, telomestatina, Ixix. mediadores, tais como inibidores de catecol-O- metiltransferase, por exemplo, entacapona,

Ixx: inibidores de Proteína de Fuso de Cinesina (KSP), tais como ispinesib,

Ixxi. somatostatina ou um análogo de somatostatina, tal como octreotídeo (Sandostatin® ou Sandostatin LAR®).

Ixxii. Antagonistas de Receptor de Hormônio do Crescimento, tais como pegvisomant, filgrastim ou pegfilgrastim, ou interferon alfa:

Ixxiii. anticorpos monoclonais, por exemplo, úteis para tratamen- to de leucemia (AML), tais como alemtuzumab (Campath ®), rituximab /Rituxan®), gemtuzumab, (ozogamicina, Milotarg®), epratuzumab.

Ixxiv. antineoplásicos citotóxicos, por exemplo, incluindo altreta- mina, ansacrina, asparaginase (Elspar®), pegaspargase (PEG-L- asparaginase, Oncaspar®)), denileucina diftitox (Ontak®)), masoprocol,

Ixxv. um inibidor de fosfodiesterase, por exemplo, anagrelida (A- grilin®, Xagrid®).

Ixxvi. uma vacina de câncer, tal como MDX-1379.

Ixxvii. um anticorpo monoclonal imunossupressor, por exemplo, anticorpos monoclonais para receptores de leucócito ou seus ligandos,

por exemplo, CD20, tais como rituximab (Rituxan®, ibritumomab tiuxetan conjugado a 111In ou 90Y (Zevalin®), 131I tositumumab ()Bexxar®), ofatumumab, ocrelizumab, hA20 (Immunomedics), CD22, tais como epratuzumab, inotizumab ozogamicin (CMC544), CAT-3888,

CD33, tal como gemtuzumab (Milotarg®, CD52, por exemplo, alemtuzumab (Campath-I®), CD11a, por exemplo, efalizumab (Raptiva®), CD3, por exemplo, visillzumab,

Ixxviii. anticorpos contra antígeno carcinoembriônico (CEA), por exemplo, lapetuzumab, por exemplo, I apetuzumab-ítrio90, KSB-303, MFECP1, MFE-23,

Ixxix. mediadores, por exemplo, inibidores, de tirosina cinases de múltiplos receptores associadas com crescimento de tumor e angiogênese, tais como sunitinib (SU11248),

Ixxx. estrogênios não esteroidais sintéticos, por exemplo, inclu- indo dietilestilbestrol (DES, Stilboestrol®)),

Ixxxi. uma molécula de ligação recombinante tendo pelo menos uma porção do domínio extracelular de CTLA4 ou um mutante deste, ou um agente anti-CLA4" por exemplo, incluindo pelo menos uma porção extracelu- lar de CTLA4 ou um mutante desta unido a uma seqüência de proteína não CTLA4, tal como CTLA4lg, (por exemplo, designada ATCC 68629) ou um mutante desta inclui porém não é limitado a LEA29Y (belatacept); um agente anti-CTLA4 inclui porém não é limitado a ipilimumab, ticilimumab.

Ixxxii. um inibidor de receptor de integrina alfaVbeta3 e alfaVbe- ta5, por exemplo, cilengitida (EMD121974)

Ixxxiii. Um parceiro de combinação como indicado em W02007030377 como um parceiro de combinação para um inibidor de Raf cinase.

O tratamento de câncer pode estar associado com radioterapia. O tratamento de câncer pode também estar associado com tratamento com vitamina ou derivado de vitamina (por exemplo, Leucovorin®).

Claims

1. Método para tratar câncer em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co-administração, concomitantemente ou em se- qüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

2. Método para inibir o crescimento de tumor em um indivíduo em necessidade deste compreendendo co-administração, concomitantemen- te ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ini- bidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

3. Método para induzir regressão de tumor, por exemplo, redu- ção (massa), em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co- administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

4. Método para tratar invasívidade de tumor ou sintomas associ- ados com crescimento de tumor em um indivíduo em necessidade deste, compreendendo co-administração, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

5. Inibidor de mTOR em combinação com um inibidor de Raf ci- nase para uso em qualquer método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

6. Inibidor de mTOR em combinação com um inibidor de Raf ci- nase para uso na preparação de uma composição farmacêutica para uso em qualquer método como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.

7. Composição farmacêutica compreendendo um inibidor de mTOR em combinação com um inibidor de Raf cinase juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis portanto.

8. Combinação farmacêutica compreendendo uma primeira substância de fármaco que é um inibidor de mTOR, e uma segunda subs- tância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.

9. Combinação farmacêutica compreendendo uma quantidade de uma primeira substância de fármaco que é um inibidor de mTOR, e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase, para pro- duzir um efeito terapêutico sinérgico.

10. Pacote farmacêutico compreendendo uma primeira substân- cia de fármaco que é um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase, além de instruções para adminis- tração combinada.

11. Pacote farmacêutico compreendendo um inibidor de mTOR além de instruções para administração combinada com um inibidor de Raf cinase.

12. Pacote farmacêutico compreendendo um inibidor de Raf ci- nase além de instruções para administração combinada com um inibidor de mTOR.

13. Método para melhorar a utilidade terapêutica de um inibidor de Raf cinase, compreendendo co-administrar, por exemplo, concomitante- mente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de Raf cinase e uma segunda substância de fármaco que é um inibi- dor de mTOR.

14. Método para melhorar a utilidade terapêutica de um inibidor de mTOR, compreendendo co-administrar, por exemplo, concomitantemente ou em seqüência, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de mTOR e uma segunda substância de fármaco que é um inibidor de Raf cinase.