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BRPI0711040A2 - uso de um composto, método para o tratamento ou prevenção de distúrbios, composto, e, composição farmacêutica - Google Patents

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BRPI0711040A2
BRPI0711040A2 BRPI0711040-5A BRPI0711040A BRPI0711040A2 BR PI0711040 A2 BRPI0711040 A2 BR PI0711040A2 BR PI0711040 A BRPI0711040 A BR PI0711040A BR PI0711040 A2 BRPI0711040 A2 BR PI0711040A2
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BR
Brazil
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ylmethyl
benzoimidazole
piperidin
phenyl
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0711040-5A
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English (en)
Inventor
Ian Egle
Methvin Isaac
Rebecca Urbanek
Frances M Mclaren
Sally B Walsh
Gary B Steelman
Dean G Brown
David Nugiel
Debora W Chen
Abdelmalik Slassi
Fupeng Ma
Original Assignee
Astrazeneca Ab
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Filing date
Publication date
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Abstract

USO DE UM COMPOSTO, METODO PARA O TRATAMENTO OU PREVENçãO DE DISTURBIOS, COMPOSTO, E, COMPOSIçãO FARMACêUTICA Os compostos da Fórmula (I): Fórmula (I) em que A, B, D, L, R2, R3, R^ 4^, K m, e n são como definidos para a Fórmula (I) na descrição. A invenção também diz respeito a processos para a preparação dos compostos e a novos intermediários utilizados na preparação, composições farmacêuticas contendo os compostos, e ao uso dos compostos em terapia.

Description

"USO DE UM COMPOSTO, MÉTODO PARA O TRATAMENTO OUPREVENÇÃO DE DISTÚRBIOS, COMPOSTO, E, COMPOSIÇÃOFARMACÊUTICA"
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a novos compostos que sãopotenciadores de receptores de glutamato, métodos para a sua preparação,composições farmacêuticas que os contenham e seu uso em terapia.
Os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR)constituem uma família de receptores ligados à proteína que liga GTP(proteína G) que são ativados pelo glutamato, e têm papéis importantes naatividade sináptica no sistema nervoso central, incluindo a plasticidade neural,o desenvolvimento neural e a neurodegeneração.
A ativação de mGluRs em neurônios de mamífero intactosevoca uma ou mais das seguintes respostas: ativação de fosfolipase C;aumentos na hidrólise de fosfoinositide (PI); liberação de cálciointracelular; ativação da fosfolipase D; ativação ou inibição da adenilciclase; aumentos ou diminuições na formação da adenosina monofosfatocíclica (cAMP); ativação de guanilil ciclase; aumentos na formação deguanosina monofosfato cíclica (cGMP); ativação de fosfolipase A2;aumentos na liberação do ácido araquidônico; e aumentos ou diminuiçõesna atividade de canais iônicos ativados por voltagem e ligando (Schoeppet al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14: 13; Schoepp, 1994, Neurochem.Int., 24: 439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34: 1; Bordi &Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59: 55).
Oito subtipos de mGluR foram identificados, que são divididosem três grupos com base na similaridade de seqüência primária, ligações detransdução de sinal e perfil farmacológico. O Grupo I inclui mGluRl emGluR5, que ativam a fosfolipase Cea geração de um sinal de cálciointracelular. Os mGluRs do Grupo II (mGluR2 e mGluR3) e Grupo III(mGluR4, mGluRó, mGluR7, e mGluR8) medeiam uma inibição da atividadeda adenilil ciclase e os níveis AMP de cíclicos. Para uma revisão, ver Pin etal., 1999, Eur. Pharmacol., 375: 277-294.
Membros da família de mGluR de receptores são implicadosem vários processos normais no CNS de mamífero, e são alvos importantespara os compostos para o tratamento de uma variedade de distúrbiosneurológicos e psiquiátricos. A ativação de mGluRs é requerida para aindução da potenciação de longa duração hipocâmpica e depressão cerebelarde longa duração (Bashir et al., 1993, Nature, 363: 347; Bortolotto et al.,1994, Nature, 368: 740; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 365; Aiba et al., 1994,Cell, 79: 377). Um papel para a ativação de mGluR na nocicepção e analgesiatambém foi demonstrado (Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi &Ugolini, 1999, Brain Res., 871: 223). Além disso, a ativação de mGluR foisugerida desempenhar um papel modulatório em uma variedade de outrosprocessos normais incluindo a transmissão sináptica, o desenvolvimentoneuronal, a morte neuronal apoptótica, a plasticidade sináptica, o aprendizadoespacial, a memória olfativa, o controle central da atividade cardíaca, odespertar, o controle motor e o controle do reflexo vestíbulo-ocular(Nakanishi, 1994, Neuron, 13: 1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology,supra; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38: 1417).
Avanços recentes na elucidação dos papéis neurofisiológicosde mGluRs têm estabelecido estes receptores como alvos medicamentosospromissores na terapia de distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos ecrônicos e distúrbios de dor crônica e aguda. Por causa da significânciafisiológica e fisiopatológica das mGluRs, existe uma necessidade quanto anovos medicamentos e compostos que possam modular a função de mGluR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A invenção satisfaz a necessidade quanto a novosmedicamentos e compostos que possam modular a função de mGluR e outrospelo fornecimento, como um objetivo, de compostos da Fórmula I,
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em que,
AeB são independentemente selecionado do grupo queconsiste de N e C, com a condição de que AeB não sejam ambos C;
β representa um anel de 4 a 8 membros;D é selecionado do grupo que consiste de alquilenoalquenileno, e alquinileno;
L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-,-X-0-,-0-X-,-X-O-Y, -NR10-, -X-NR10-, -NR10-X-, e -X-NR10-Y-; em que X e Y, em cada caso, sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste de alquileno,alquenileno, e alquinileno, com a condição de que quando B é N, L éselecionado do grupo que consiste de uma ligação, alquileno, alquenileno,alquinileno, -X-0-, -X-O-Y-, -X-NR10-, e -X-NR10-Y-;
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquil-halo, alquenila, alquenil-halo, alquinila, alquinil-halo, ciclo-alquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, alquileno-heterociclo-alquila,alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila, alquinileno-heteroarila, alquileno-OR, alquenileno-OR,alquinileno-OR7, alquileno-NR8R9, alquenileno-NR8R9, alquinileno-NR8R9,alquileno-ciano, alquenileno-ciano, alquinileno-ciano, alquileno-(CO)R7,alquenileno-(CO)R , e alquinileno-(CO)R ; em que qualquer grupo cíclico éopcionalmente substituído por uma ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R , em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-ciclo-alquila, -O-alquenilenocicloalquila, -O-alquinileno-cicloalquila, alquileno-heterocicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterocicloalquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, -O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila,alquinileno-heteroarila, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-hetero-arila,e -O-alquinileno-heteroarila; em que qualquer grupo cíclico é opcionalmentesubstituído por uma ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, arila,heteroarila, e benzo-cicloalquenila C5.8; em que qualquer grupo carbocíclico éopcionalmente substituído por uma ou mais substituintes independentementeselecionados, R5, e qualquer grupo heterocíclico são opcionalmentesubstituídos por uma ou mais substituintes independentemente selecionados,R6;
R4, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, oxo,-CR7R8, alquila, alquil-halo, -O-alquila, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila, alquileno-cicicoalquila, heterociloalquila, alquileno-heterocicloalquila, arila, alquileno-arila, heteroarila, e alquileno-heteroarila;em que qualquer grupo cíclico pode ser substituído por uma ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R5, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O-alquenileno-cicloalquila, -O-alquinileno-cicloalquila, alquileno-hetero-cicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterociclo-alquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterociclo-alquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila, alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, -O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila, alquinileno-heteroarila, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-hetero-arila, -O-alquinileno-heteroarila, alquileno-ciano, -O-alquileno-ciano, alquenileno-ciano, -O-alquenileno-ciano,alquinileno-ciano, e -O-alquinileno-ciano; em que qualquer grupo cíclico éopcionalmente substituído por uma ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R6, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, amino, ciano, alquila, alquil-halo, alquenila,alquinila, e arila; em que o dito arila é opcionalmente substituído por uma oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila, alquil-halo, alquenila, e alquinila;
R10 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquenila, e alquinila;m representa um número inteiro selecionado do grupo queconsiste de 1, 2, 3, e 4; e η representa um número inteiro selecionado dogrupo que consiste de 1 e 2;
para o uso na fabricação de um medicamento para otratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com adisfunção de glutamato.
Um outro objetivo da invenção é fornecer uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de acordo com a Fórmula I juntocom um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda um outro objetivo da invenção é um método para otratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associadoscom a disfunção de glutamato em um animal em necessidade de taltratamento. O método compreende a etapa de administrar ao animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou umacomposição farmacêutica deste.
Um outro objetivo da invenção fornece um composto daFórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, parao uso na terapia.
Um outro objetivo da invenção fornece compostos da Fórmula II:
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que:
A é selecionado do grupo que consiste de C e N;
D é um grupo alquileno;
L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,alquileno, alquileno-O-, -O-alquileno e alquileno-O-alquileno;Ra, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halo e alquila;
Rb, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, ciano, oxo, hidróxi, alquila, alquil-halo, -O-alquilae -O-alquil-halo;
R0 é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila,opcionalmente substituído por uma ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, ciano, hidróxi, alquila, O-alquila,alquil-halo, O-alquil-halo; e
m e n são independentemente selecionados do grupo queconsiste de 0, 1, 2 e 3.
Um outro objetivo da invenção é fornecer uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto de acordo com a Fórmula II juntocom um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis.
Ainda um outro objetivo da invenção é um método para otratamento ou prevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associadoscom a disfunção de glutamato em um animal em necessidade de taltratamento. O método compreende a etapa de administrar ao animal umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula II ou umacomposição farmacêutica deste.
Um outro objetivo da invenção fornece um composto daFórmula II ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,para o uso na terapia.
Ainda um outro objetivo da invenção é o uso de um compostode acordo com a Fórmula II ou um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamentode qualquer uma das condições aqui debatidas.
A invenção adicionalmente fornece processos para apreparação de compostos das Fórmulas I e II. processos gerais e específicossão fornecidos em mais detalhes abaixo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FORMAS DEREALIZAÇÃO PREFERIDAS
A presente invenção está fundamentada na descoberta decompostos que exibem atividade como produtos farmacêuticos, em particularcomo moduladores dos receptores de glutamato metabotrópicos. Maisparticularmente, os compostos da presente invenção exibem atividade comopotenciadores do receptor mGluR2, e são úteis na terapia, em particular para otratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com adisfunção de glutamato.
Definições
A menos que de outro modo especificado dentro desterelatório descritivo, a nomenclatura usada neste relatório descritivo no geralsegue os exemplos e regras estabelecidas na Nomenclature of OrganicChemistry, Section A, B, C, D, E, F, e H, Pergamon Press, Oxford, 1979, queé incorporado aqui por referência quanto aos seus nomes de estrutura químicaexemplares e regras sobre a nomeação de estruturas químicas.Opcionalmente, um nome de um composto pode ser gerado um programa denomeação química: ACD/ChemSketch, Versão 5.09/Setembro 2001,Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canadá.
O termo "Cp-q" usado como um prefixo, significa qualquergrupo tendo ρ a q átomos de carbono, em que ρ e q são 0 ou números inteirospositivos, e q > p. Por exemplo, "C1-6" pode referir-se a um grupo químicotendo de 1 a 6 átomos de carbono.
O termo "alquila" significa um radical hidrocarboneto reto ouramificado que compreende de 1 a 6 átomos de carbono, e inclui metila, etila,propila, isopropila, t-butila e outros.
O termo "halo" significa halogênio e inclui flúor, cloro,bromo, iodo e outros, tanto na forma radioativa quanto na não radiativa.O termo "alquenila" significa um radical hidrocarboneto retoou ramificado tendo pelo menos uma ligação dupla e que compreende de 2 a 6átomos de carbono, e inclui etenila, 1-propenila, 1-butenila e outros.
O termo "alquinila" significa um radical hidrocarboneto retoou ramificado tendo pelo menos uma ligação tripla e que compreende de 2 a 6átomos de carbono, e inclui 1-propinila (propargila), 1-butinila e outros.
O termo "alquil-halo" significa um radical alquila substituídocom um ou mais halogênios em um ou carbonos diferentes.
O termo "alquenil-halo" significa um radical alquenilasubstituído com uma ou mais halogênios em um ou carbonos diferentes.
O termo "alquinil-halo" significa um radical alquinilasubstituído com uma ou mais halogênios em um ou carbonos diferentes.
O termo "alquileno" significa um radical hidrocarbonetobifuncional ramificado ou não ramificado saturado tendo de 1 a 6 átomos decarbono, e inclui metileno, etileno, n-propileno, n-butileno e outros.
O termo "alquenileno" significa um radical hidrocarbonetoramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelomenos uma ligação dupla, e inclui etenileno, n-propenileno, n-butenileno eoutros.
O termo "alquinileno" significa um radical hidrocarboneto ramificado ou não ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e tendo pelomenos uma ligação tripla, e inclui etileno, n-propinileno, n-butinileno eoutros.
O termo "cicloalquila" significa um grupo cíclico nãoaromático (que pode ser não saturado) tendo de 3 a 7 átomos de carbono, einclui ciclopropila, cicloexila, cicloexenila e outros.
O termo "heterocicloalquila" significa um grupo cíclico nãoaromático de 3 a 7 membros (que pode ser não saturado) tendo pelo menosum heteroátomo selecionado do grupo que consiste de N, S e O, e incluipiperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetraidrofuranila e outros.
O termo "arila" significa um grupo aromático tendo de 5 a 10átomos de carbono, e inclui fenila, naftila e outros.
O termo "heteroarila" significa um grupo aromático de 5 a 10membros que tem pelo menos um heteroátomo selecionado do grupo queconsiste de N, S, e O, e inclui piridila, indolila, furila, benzofurila, tienila,benzotienila, quinolila, oxazolila e outros.
O termo "grupo carbocíclico" significa um grupo cíclicoaromático ou não aromático que consiste de átomos de carbono.
O termo "grupo heterocíclico" significa um grupo cíclicoaromático ou não aromático incluindo pelo menos um heteroátomoselecionado do grupo que consiste de N, S, e O.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" significa um sal deadição de ácido ou um sal de adição de base que sejam compatíveis com otratamento de pacientes.
Um "sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" équalquer sal de adição de ácido não tóxico orgânico ou inorgânico doscompostos básicos representados pela Fórmula I ou qualquer um dos seusintermediários. Os ácidos inorgânicos ilustrativos que formam sais adequadosincluem ácido clorídrico, bromídrico, sulfurico e fosfórico e sais metálicosácidos tais como monoidrogeno ortofosfato de sódio e hidrogeno sulfato depotássio. Os ácidos orgânicos ilustrativos que formam sais adequados incluemos ácidos mono, di e tricarboxílicos. Ilustrativos de tais ácidos são, porexemplo, ácido acético, glicólico, láctico, pirúvico, malônico, succínico,glutárico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, maléico,hidroximaléico, benzóico, hidroxibenzóico, fenilacético, cinâmico, salicílico,2-fenoxibenzóico, p-toluenossulfônico e outros ácidos sulfônicos tais comoácido metanossulfônico e ácido 2-hidroxietanossulfônico. Os sais de mono oudi-ácido podem ser formados, e tais sais podem existir em uma formahidratada, solvatada ou substancialmente anidra. No geral, os sais de adiçãode ácido destes compostos são mais solúveis em água e em vários solventesorgânicos hidrofílicos, e no geral demonstram pontos de fusão mais altos emcomparação com suas formas de base livre. Os critérios de seleção para ossais apropriados serão conhecidos por uma pessoa de habilidade na técnica.Outros sais não farmaceuticamente aceitáveis por exemplo, oxalatos podemser usados por exemplo na isolação de compostos da Fórmula I para o uso emlaboratório ou para a conversão subsequente a um sal de adição de ácidofarmaceuticamente aceitável.
Um "sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" équalquer sal de adição de base não tóxico orgânico ou inorgânico doscompostos ácidos representados pela Fórmula I ou qualquer um dos seusintermediários. As bases inorgânicas ilustrativas que formam sais adequadosincluem hidróxidos de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio ou bário. Asbases orgânicas ilustrativas que formam sais adequados incluem aminasorgânicas alifáticas, alicíclicas ou aromáticas tais como metilamina, trimetilamina e picolina ou amônia. A seleção do sal apropriado pode ser importantede modo que uma funcionalidade de éster, se alguma, em outra parte namolécula não seja hidrolisada. Os critérios de seleção para os sais apropriadosserão conhecidos por uma pessoa de habilidade na técnica.
O termo "solvato" significa um composto da Fórmula I ou osal farmaceuticamente aceitável de um composto da Fórmula I em quemoléculas de um solvente adequado são incorporadas em um retículocristalino. Um solvente adequado é fisiologicamente tolerável na dosagemadministrada como o solvato. Os exemplos dos solventes adequados sãoetanol, água e outros. Quando a água é o solvente, a molécula é aludida comoum hidrato.
Os termos "tratar" ou "tratando" significam aliviar sintomas,eliminar a causa dos sintomas em uma base temporária ou permanente ou paraprevenir ou retardar o aparecimento dos sintomas do distúrbio ou condiçãomencionados.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa umaquantidade do composto que é eficaz no tratamento do distúrbio ou condiçãomencionados.
O termo "carreador farmaceuticamente aceitável" significa umsolvente, dispersante, excipiente, adjuvante não tóxicos ou outro material queé misturado com o ingrediente ativo de modo a permitir a formação de umacomposição farmacêutica, isto é, uma forma de dosagem capaz deadministração ao paciente. Um exemplo de um tal carreador é um óleofarmaceuticamente aceitável tipicamente usado par administração parenteral.
Compostos
Os compostos úteis na prática da invenção correspondem àFórmula I:
<formula>formula see original document page 13</formula>
em que,
A e B são independentemente selecionados do grupo queconsiste de N e C, com a condição de que AeB não sejam ambos C;
<formula>formula see original document page 13</formula>representa um anel de 4 a 8 membros;
D é selecionado do grupo que consiste de alquileno,alquenileno, e alquinileno;
L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,
alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -X-O-, -O-X-, -X-O-Y, -NR10-, -X-NR10-, -NR10-X-, e -X-NR10-Y-; em que X e Y, em cada caso, sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste de alquileno,alquenileno, e alquinileno, com a condição de que quando B é N, L éselecionado do grupo que consiste de uma ligação, alquileno, alquenileno,alquinileno, -X-0-, -X-O-Y-, -X-NR10-, e -X-NR10-Y-;
R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquil-halo, alquenila, alquenil-halo, alquinila, alquinil-halo, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, alquilenoheterociclo-alquila,alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, alquilenoarila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila, alquinileno-heteroarila, alquileno-OR7, alquenileno-OR7,alquinileno-OR7, alquileno-NR8R9, alquenileno-NR8R9, alquinileno-NR8R9,alquileno-ciano, alquenileno-ciano, alquinileno-ciano, alquileno-(CO),alquenileno-(CO)R7 , e alquinileno-(CO)R7 ; em que qualquer grupo cíclico éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R2 , em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O-alquenileno-cicloalquila, -O-alquinileno-ciclo-alquila, alquileno-heterocicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterocicloalquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, -O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila,alquinileno-heteroarila, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-heteroarila,e -O-alquinileno-heteroarila; em que qualquer grupo cíclico é opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, arila,heteroarila, e benzo-cicloalquenila C5-8; em que qualquer grupo carbocíclico éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados, R5, e qualquer grupo heterocíclico é opcionalmente substituídopor um ou mais substituintes independentemente selecionados, R6;
R4, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, oxo, =CR7R8, alquila,alquil-halo, -O-alquila, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila, alquileno-cicicoalquila, heterociloalquila, alquileno-heterocicloalquila, arila, alquileno-arila, heteroarila, e alquileno-heteroarila;em que qualquer grupo cíclico pode ser substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R5 em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, ciclo-alquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno—cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O-alquenileno-cicloalquila, -O-alquinileno-cicloalquila, alquileno-heterocicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterocicloalquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, -O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila,alquinileno-heteroarila, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-heteroarila, -O-alquinileno-heteroarila, alquileno-ciano, -O-alquileno-ciano, alquenileno-ciano, -O-alquenileno-ciano, alquinileno-ciano, e -O-alquinileno-ciano; emque qualquer grupo cíclico é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R6 em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, amino, ciano, alquila, alquil-halo, alquenila,alquinila, e arila; em que o dito arila é opcionalmente substituído por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;
R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila, alquil-halo, alquenila, e alquinila;
R10 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquenila, e alquinila;
m representa um número inteiro selecionado do grupo queconsiste de 1, 2, 3, e 4; e η representa um número inteiro selecionado dogrupo que consiste de 1 e 2.
Os compostos da invenção ainda incluem compostos daFórmula II:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que:
A é selecionado do grupo que consiste de C e N;
D é um grupo alquileno;
L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,alquileno, alquileno-O-, -O-alquileno e alquileno-O-alquileno;
Ra, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halo e alquila;
Rb, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, ciano, oxo, hidróxi alquil-halo, -O-alquila e -O-alquil-halo;
Rc é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila,opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, ciano, hidróxi, alquila, O-alquila,alquil-halo, O-alquil-halo; e
m e n são independentemente selecionados do grupo queconsiste de 0, 1, 2 e 3.
Será entendido por aqueles de habilidade na técnica quequando os compostos da presente invenção contêm um ou mais centrosquirais, os compostos da invenção podem existir em, e serem isolados como,formas enantioméricas ou diastereoméricas ou como uma mistura racêmica. Apresente invenção inclui quaisquer enantiômeros, diastereômeros, racematosou misturas destes possíveis, de um composto da Fórmula I. As formasopticamente ativas do composto da invenção podem ser preparadas, porexemplo, pela separação pela cromatografia quiral de um racemato, pelasíntese de materiais de partida opticamente ativos ou pela síntese assimétricacom base nos procedimentos descritos a seguir.
Também será avaliado por aqueles de habilidade na técnicaque certos compostos da presente invenção podem existir como isômerosgeométricos, por exemplo os isômeros E e Z de alquenos. A presenteinvenção inclui qualquer isômero geométrico de um composto da Fórmula I.Será ainda entendido que a presente invenção abrange tautômeros doscompostos da Fórmula I.
Também será entendido por aqueles de habilidade na técnicaque certos compostos da presente invenção podem existir nas formassolvatadas, por exemplo hidratadas, assim como nas não solvatadas. Seráainda entendido que a presente invenção abrange todas as tais formassolvatadas dos compostos da Fórmula I.
Dentro do escopo da invenção também estão os sais doscompostos da Fórmula I. No geral, os sais farmaceuticamente aceitáveis doscompostos da presente invenção são obtidos usando procedimentos padrãobem conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um compostosuficientemente básico, por exemplo um alquil amina com um ácidoadequado, por exemplo, HCl ou ácido acético, para produzir um ânionfisiologicamente aceitável. Também é possível fabricar um sal de metalalcalino (tal como sódio, potássio ou lítio) ou um de metal alcalino terroso (talcomo um de cálcio) correspondente pelo tratamento de um composto dapresente invenção tendo um próton adequadamente ácido, tal como um ácidocarboxílico ou um fenol com um equivalente de um hidróxido ou alcóxido demetal alcalino ou metal alcalino terroso (tal como o etóxido ou metóxido) ouuma amina orgânica adequadamente básica (tal como colina ou meglumina)em um meio aquoso, seguida pelas técnicas de purificação convencionais.
Em uma forma de realização da presente invenção, o compostoda Fórmula I pode ser convertido a um sal ou solvato farmaceuticamenteaceitáveis do mesmo, particularmente, um sal de adição de ácido tal como umcloridreto, bromidreto, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartarato, citrato,metanossulfonato ou p-toluenossulfonato.
Os exemplos específicos da presente invenção incluem osseguintes compostos, seus sais, hidratos, solvatos, isômeros ópticos ecombinações destes farmaceuticamente aceitáveis:
<table>table see original document page 18</column></row><table><table>table see original document page 19</column></row><table><table>table see original document page 20</column></row><table><table>table see original document page 21</column></row><table><table>table see original document page 22</column></row><table><table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table><table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table><table>table see original document page 33</column></row><table><table>table see original document page 34</column></row><table>
Composição Farmacêutica
Os compostos da presente invenção podem ser formulados nacomposição farmacêutica convencional que compreende um composto daFórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, emassociação com um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitáveis. Oscarreadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Aspreparações na forma sólida incluem, mas não são limitadas a, pós, tabletes,grânulos dispersáveis, cápsulas, selos, e supositórios.
Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, quetambém podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes desintegrantes detabletes. Um carreador sólido também pode ser um material de encapsulação.
Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que é emuma mistura com o composto da invenção finamente dividido ou ocomponente ativo. Em tabletes, o componente ativo é misturado com ocarreador tendo as propriedades de ligação necessárias nas proporçõesadequadas e compactados na forma e tamanho desejados.
Para preparação de composições de supositório, uma cera defusão baixa tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e manteiga decacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é dispersado nesta, porexemplo, pela agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida emmoldes de tamanho conveniente e deixada esfriar e solidificar.
Os carreadores adequados incluem, mas não são limitados a,carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina,dextrina, amido, tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, cerade fusão baixa, manteiga de cacau, e outros.
O termo composição também é intencionado a incluir aformulação do componente ativo com material de encapsulação como umcarreador fornecendo uma cápsula em que o componente ativo (com ou semoutros carreadores) é circundado por um carreador que está assim emassociação com o mesmo. Similarmente, os selos são incluídos.
Tabletes, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formasde dosagem sólidas adequadas para a administração oral.
As composições de forma líquida incluem soluções,suspensões, e emulsões. Por exemplo, água estéril ou soluções aquosas depropileno glicol de compostos ativos podem ser preparações líquidasadequadas para a administração parenteral. As composições líquidas tambémpodem ser formuladas em solução em solução aquosa de polietileno glicol.
As soluções aquosas para a administração oral podem serpreparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionandocorantes, agentes flavorizantes, estabilizadores, e agentes espessantesadequados como desejado. As suspensões aquosas para o uso oral podem serfabricadas pela dispersão do componente ativo finamente dividido em águajuntos com um material viscoso tal como gomas sintéticas naturais, resinas,metil celulose, carboximetil celulose sódica, e outros agentes de suspensãoconhecidos na técnica da formulação farmacêutica. As composiçõesexemplares intencionadas para o uso oral podem conter um ou mais agentesde coloração, adoçante, flavorizante e/ou conservante.
Dependendo do modo de administração, a composiçãofarmacêutica incluirá de cerca de 0,05 % em peso (porcento em peso) a cercade 99 % em peso, mais particularmente, de cerca de 0,10 % em peso a 50 %em peso, do composto da invenção, todas as porcentagens em peso sendo combase no peso total da composição.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz para a prática dapresente invenção pode ser determinada por uma pessoa de habilidade comumna técnica usando critérios conhecidos incluindo a idade, peso e resposta dopaciente individual, e interpretada dentro do contexto da doença que estásendo tratada ou que está sendo prevenida.
Uso Médico
Verificou-se que os compostos da presente invenção exibematividade como produtos farmacêuticos, em particular como moduladores dosreceptores de glutamato metabotrópicos. Mais particularmente, os compostos dapresente invenção exibem atividade como potenciadores do receptor mGluR2, esão úteis na terapia, em particular para o tratamento de distúrbios neurológicos epsiquiátricos associados com a disfunção de glutamato em um animal.
Mais especificamente, os distúrbios neurológicos epsiquiátricos incluem, mas não são limitadas a, distúrbios tais como déficitcerebral subseqüente à cirurgia de desvio cardíaco e enxerto, acidentevascular cerebral, isquemia cerebral, trauma da medula espinhal, trauma dacabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, dano neuronal hipoglicêmico,demência (incluindo demência induzida pela AIDS), mal de Alzheimer,Coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, dano ocular, retinopatia,distúrbios cognitivos, mal de Parkinson idiopática e induzida pormedicamento, espasmos musculares e distúrbios associados comespasmodicidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, déficitscerebrais secundários ao estado epiléptico prolongado, enxaqueca (incluindodor de cabeça de enxaqueca), incontinência urinária, tolerância à substância,retirada de substância (incluindo, substâncias tais como opiatos, nicotina,produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos,etc.), psicose, esquizofrenia, ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedadegeneralizada, distúrbio de pânico, fobia social, distúrbio obsessivocompulsivo, e distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD)), distúrbios dehumor (incluindo depressão, mania, distúrbios bipolares), distúrbios do ritmocircadiano (incluindo jet Iag e trabalho de mudança), neuralgia trigeminal,perda de audição, tinido, degeneração macular dos olhos, êmese, edemacerebral, dor (incluindo estados de dor aguda e crônica, dor severa, dorintratável, dor neuropática, dor inflamatória, e dor pós traumática), discinesiatardia, distúrbios de sono (incluindo narcolepsia), déficit de atenção/distúrbiode hiperatividade, e distúrbio de conduta.
A invenção assim fornece um uso de qualquer um dos compostosde acordo com a Fórmula I ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveisdo mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de qualqueruma das condições debatidas acima.
Adicionalmente, a invenção fornece um método para o tratamentode um paciente que sofre de qualquer uma das condições debatidas acima, pormeio do qual uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula Iou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, é administrada aum paciente em necessidade de tal tratamento. A invenção também fornece umcomposto da Fórmula I ou sal ou solvato farmaceuticamente aceitáveis do mesmo,como mais acima definidos para uso na terapia.
No contexto do presente relatório descritivo, o termo "terapia"também inclui "profilaxias" a menos que existam indicações específicas aocontrário. Os termos "terapêutico" e "terapeuticamente" devem serinterpretadas consequentemente. O termo "terapia" dentro do contexto dapresente invenção ainda abrange a administração de uma quantidade eficaz deum composto da presente invenção, para mitigar um estado de doença préexistente, agudo ou crônico ou para mitigar uma condição recorrente. Estadefinição também abrange terapias profiláticas para prevenção de condiçõesrecorrentes e terapia contínua para distúrbios crônicos.
No uso para terapia em um animal de sangue quente tal comoum ser humano, os compostos da presente invenção podem ser administradosna forma de uma composição farmacêutica convencional por qualquer viaincluindo oral, intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal,intratoráxica, intravenosa, epidural, intratecal, intracerebroventricularmente epor injeção nas juntas. Nas formas de realização preferidas da invenção, a viade administração é oral, intravenosa ou intramuscular.
A dosagem dependerá da via de administração, da gravidadeda doença, idade e peso do paciente e outros fatores normalmenteconsiderados pelo médico atendente, que determina o regime individual e onível de dosagem para um paciente particular.
Como mencionado acima, os compostos aqui descritos podemser fornecidos ou liberados em uma forma adequada para o uso oral, porexemplo, em um tablete, losango, cápsulas duras e moles, solução aquosa,solução oleosa, emulsão, e suspensão. Alternativamente, os compostos podemser formulados em uma administração tópica, por exemplo, como um creme,ungüento, gel, pulverização ou solução aquosa, solução oleosa, emulsão oususpensão. Os compostos aqui descritos também podem ser fornecidos emuma forma que é adequada para administração nasal, por exemplo, como umapulverização nasal, gotas nasais ou pó seco. Os compostos podem seradministrados a vagina ou reto na forma de um supositório. Os compostosaqui descritos também podem ser administrados parenteralmente, porexemplo, pela injeção ou fusão intravenosa, intravesicular, subcutânea ouintramuscular Os compostos podem ser administrados por insuflação (porexemplo como um pó finamente dividido). Os 'compostos também podem seradministrados transdérmica ou sublingualmente.
Além do seu uso na medicina terapêutica, os compostos daFórmula I ou sais destes, são úteis como ferramentas farmacológicas nodesenvolvimento e padronização de sistemas de teste in vitro e in vivo para aevolução dos efeitos de inibidores da atividade relacionada com mGluR emanimais de laboratório como parte da pesquisa quanto a novos agentesterapêuticos. Tais animais incluem, por exemplo, gatos, cães, coelhos,macacos, ratos e camundongos.
Processo de Preparação
os compostos da presente invenção podem ser preparados porvários processos sintéticos. A seleção de um processo particular para prepararum dado composto está dentro da competência da pessoa de habilidade natécnica. A escolha de características estruturais e/ou substituintes particularespode portanto influenciar a seleção de um processo em relação a um outro.
Dentro destas diretrizes gerais, os seguintes processos podemser usados para preparar subconjuntos exemplares dos compostos destainvenção. A menos que de outro modo indicado, as variáveis descritas nosseguintes esquemas e processos têm as mesmas definições como aquelasdadas para a Fórmula I, acima.
Em um processo, por exemplo, um composto da Fórmula I emque D é metileno, AeB sendo respectivamente N e C, podem ser preparadoscomo mostrado no Esquema 1, abaixo:
<formula>formula see original document page 39</formula>O tratamento de 2-clorometil-1H-benzimidazol (2) com amina(1 ou 10) sob condições básicas fornece composto final (3).
A amina acima (1 ou 10) pode ser preparada como mostradonos Esquemas 2 ou 3, abaixo:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 40</formula>
(a) CBr4, PPh3, CH2Cl2; (b) K2CO3, Bu4NI, Me2CO, Δ; (c)
HCl, Et2O
Esquema 3
<formula>formula see original document page 40</formula>
(a) PPh3MeBr, DBU, MeCN, Δ; (b) 9-BBN, THF, 60° C, 1h,depois ArBr, K2CO3, Pd(dppf)Cl2, DMF, H2O, 90° C, 36 horas; (c) 1:1TFA/CH2Cl2
2-clorometil-1H-benzimidazol (2) pode ser preparado comomostrado nos Esquemas 4, 5 ou 6, abaixo:Esquema 4
<formula>formula see original document page 41</formula>
(a) oxalato de dimetila, KOtBu5 DMF, Δ; (b) Me2SO4, 1:1PhMe/50 % de NaOH(aq); Bu4NHSO4; (c) níquel de Raney, H2, EtOH; (d)NH4Cl, Fe, H2O, Δ; (e) Pd/C, H2, EtOH; (f) ácido cloroacético, 6M HCl, Δ;
(g) 2-cloro-1,1,1-trimetoxietano, 12 M de HCl
Esquema 5
<formula>formula see original document page 41</formula>
(a) R1NH2, K2CO3, NMP; (b) níquel de Raney, H2, EtOH; (c)NH4Cl, Fe, H2O, Δ; (d) Pd/C, H2, EtOH; (e) ácido cloroacético, 6M HCl, Δ;(f) 2-cloro-1,1,1 -trimetoxietano, 12 M de HCl
Esquema 6
<formula>formula see original document page 41</formula>
(a) NaBH4, EtOH; (b) SO2Cl2, CH2Cl2
Muitas variações dos processos precedentes e adições a estesaparecem por todos os exemplos que seguem. A pessoa de habilidade comumna técnica assim avaliarão que os compostos desta invenção podem serpreparados pelos seguintes ou adaptando uma ou mais dos processos aquidivulgados.
A invenção é ainda ilustrada por via dos seguintes exemplos,que são intencionadas para elaborar algumas formas de realização dainvenção. Estes exemplos não são intencionadas a, nem devem serinterpretados como, limitar o escopo da invenção. Estará evidente que ainvenção pode ser praticada de outro modo do que como particularmente aquidescrita. Numerosas modificações e variações da presente invenção sãopossíveis em vista das divulgações aqui e, portanto, estão dentro do escopo dainvenção.
Métodos gerais
Todos os materiais de partida estão comercialmentedisponíveis ou mais no início descritos na literatura.Os espectros de RMN1 He 13C foram registrados em umespectrômetro Bruker 300 operando a 300 MHz para 1H RMN, usando TMSou o sinal de solvente residual como referência, em clorofórmio deuteradocomo solvente a menos que de outro modo indicado. Todas as mudançasquímicas relatadas são em ppm na escala delta, e a divisão fina dos sinaiscomo aparece nos registros (s: singleto, br ou br s: singleto amplo, d: dubleto,t: tripleto, q: quarteto, m: multipleto).
A cromatografia de fase reversa preparativa foi conduzida emuma HPLC autopreparativa de Gilson com um detector de série de diodousando uma XTerra MS C8, 19 χ 300 mm, 7 mm como coluna.
A purificação de produtos também foi feita usando Colunas deExtração Chem Elut (Varian, cat #1219-8002), Mega BE-SI (Bond ElutSilica) Colunas SPE (Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034) ou pelacromatografia cintilante em colunas de vidro enchidas com sílica.
O aquecimento por microonda foi realizado em uma cavidadede microonda Smith Synthesizer Single-mode que produz irradiação contínuaa 2450 MHz (Personal Chemistry AB, Uppsala, Suécia).As propriedades farmacológicas dos compostos da invençãopodem ser analisadas usando ensaios padrão para a atividade funcional. Osexemplos de ensaios do receptor de glutamato são bem conhecidos na técnicacomo descrito, por exemplo em, Aramori et al., 1992, Neuron, 8: 757; Tanabeet al., 1992, Neuron, 8: 169; Miller et al., 1995, J. Neuroscience, 15: 6103;Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151. A metodologia descritanas publicações é aqui incorporada por referência. Convenientemente, oscompostos da invenção podem ser estudados por meio de um ensaio que medea mobilização do cálcio intracelular, [Ca], nas células que expressammGluR2.
Um ensaio de ligação de [35 S]-GTPyS foi usado para ensaiarfuncionalmente a ativação de receptor de mGluR2. A atividade do ativadoralostérico dos compostos no receptor de mGluR2 humano foi medido usandoum ensaio de ligação de [35S]-GTP7S com membranas preparadas a partir decélulas CHO que estavelmente expressam o mGluR2 humano. O ensaio estáfundamentado no princípio de que os agonistas ligam-se aos receptoresligados à proteína G para estimular a mudança GDP-GTP na proteína G.Visto que [35S]- GTPyS é um análogo de GTP não hidrolisável, o mesmopode ser usado para fornecer um índice da troca de GDP-GTP e, assim, aativação do receptor. O ensaio de ligação de GTPyS portanto fornece umamedida quantitativa da ativação do receptor.
Membranas foram preparadas a partir de células CHOestavelmente transfectadas com mGluR2 humano. As membranas (30 μg deproteína) foram incubadas com o composto de teste (3 nM a 300 μΜ) por 15minutos na temperatura ambiente antes da adição de 1 μΜ de glutamato, eincubadas por 30 min a 30° C em 500 μl de tampão de ensaio (20 mM deHEPES, 100 mM de NaCl, 10 mM de MgCl2), contendo 30 μΜ de GDP e 0,1nM de [35S]-GTPyS (1250 Ci/mmol). As reações foram realizadas emtriplicata em placas de polipropileno de 2 ml de 96 reservatórios. As reaçõesforam terminadas pela filtração a vácuo usando uma colhedora de 96reservatórios Packard e microplacas filtrantes Unifilter-96, GPM. As placasfiltrantes foram lavadas 4 χ 1,5 ml com tampão de lavagem gelado (10 mM detampão de fosfato de sódio, pH 7,4). As placas filtrantes foram secadas e 35 μl de fluido de cintilação (Microscint 20) foram adicionados a cadareservatório. A quantidade de radioatividade ligada foi determinada contando-se as placas no Packard TopCount. Os dados foram analisados usandoGraphPad Prism, e os valores EC5O e Emax (relativos ao efeito de glutamatomáximo) foram calculados usando a regressão não linear.
As seguintes abreviações são usadas nos exemplos:
• RMN: ressonância magnética nuclear
• HPLC: cromatografia líquida de alto desempenho
• APCI: ionização química na pressão atmosférica
• TMS: tetrametilsilano
• CDCI3: clorofórmio deuterado
• EtOAc: acetato de etila• DMSO: sulfóxido de dimetila
• DCM: diclorometano
• DBU: 8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno
• 9-BBN: 9-borabiciclo[3,3,l]nonano
• dppf: l,l-bis(difenilfosfanil)ferroceno
• TfOH: ácido trifluorometanossulfônico
• DMF: N,N-dimetilformamida
• Ty: rendimento total
No geral, os compostos da presente invenção foram ativos nosensaios aqui descritos nas concentrações (ou com valores EC50) de menos doque 10 μΜ. Os compostos preferidos da invenção têm valores de EC5O demenos do que 1 μΜ; os compostos mais preferidos de menos do que cerca de100 nM. Por exemplo, os compostos dos Exemplos 1.2, 1.49, 1.54, 1.75, e26.8 têm valores de EC50 de 0,057, 0,0795, 1,036, 8,6125, e 0,1865 μΜ,respectivamente.
Exemplos
Exemplo 1.1: 2-{4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-l-ilmetil} -1 -metil-1 H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 45</formula>
Ester terc-butílico do ácido 4-[2-(4-fluoro-fenóxi)-etil]-piperidino-l-carboxílico (68 mg, 0,28 mmol) foi dissolvido emdiclorometano/ácido trifluoroacético (1: 1,2 ml) por 4 horas. Depois decondensado até a secura, o resíduo foi dissolvido em acetonitrila (2 ml),2-clorometil-l-metil-1 H-benzoimidazol (40 mg, 0,18 mmol) e carbonatode potássio (124 mg, 0,9 mmol) foram misturados juntos. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. A mistura dereação foi depois diluída com acetato de etila, lavada com água esalmoura, secada em sulfato anidro e concentrada a vácuo. O resíduobruto foi purificado em gel de sílica usando amônio 2 M em metanol:acetato de etila =10 %:90 % para dar o produto como sólido amarelo(39,8 mg, 57 %).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,73 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 6,97(t, 2H), 6,82 (dd, 2H), 3,95 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,87 (m, 2H),2,16 (m, 2H), 1,71 (m, 4H), 1,3 (br, 1H), 1,26 (td, 2H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 45</column></row><table><table>table see original document page 46</column></row><table><table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 2: 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-1,7-dimetil-1H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 61</formula>
1 -Bromo-7-cloro-2-piperidin-4-ilmetil-1 H-benzoimidazol (65mg, 0,267 mmol), acetato de paládio (6 mg, 0,0267 mmol), Cs2C03 (260 mg,0,801 mmol), bifenil-2-ildicicloexil-fosfano (9,4 mg, 0,0267 mmol) e 1-fluoro-4-iodo-benzeno (71,1 mg, 0,32 mmol) foram misturados em tolueno (2ml), a mistura de reação foi aquecida a 100° C durante a noite. A mistura dereação foi diluída com diclorometano e lavada com água e salmoura. A faseorgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gel de sílica usandoacetato de etila: hexano = 80 %:20 %, depois metanol: acetato de etila = 4%:96 % para dar o produto como sólido amarelo (40,1 mg, 44,5 %).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7,59 (d, 1H), 7,12 (t, 1H),6,96 (m, 5H), 3,99 (s, 3H), 3,55 (br, 2H), 2,86 (d, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,68 (td,2H), 2,06 (br, 1H), 1,89 (br, 2H), 1,6 (td, 2H)
Exemplo 3.1: Metil-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 62</formula>
2-Metil-6-nitro-fenilamina (5,0 g, 32,9 mmol), oxalato dedimetila (5,82 g, 49,3 mmol) e terc-butóxido de potássio (5,52 g, 49,3mmol) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (50 ml). A misturade reação foi mantida sob refluxo durante a noite. A reação foi esfriadaaté a temperatura ambiente; acetato de etila foi depois adicionado àmistura de reação. A mistura de reação foi lavada com água e salmoura. Afase orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gel de sílicausando acetato de etila: hexano = 20 %:80 % para dar o produto comosólido amarelo (2,3 g, 42,1 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 2,413 (s, 3H, C-CH3),3,018 (d, 3H, N-CH3), 7,112 (t, 1H, H-Ar), 7,255 (d, 1H, H-Ar), 7,882 (d, 1H,H-Ar).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 4.1: (3-Cloro-2-nitro-fenil)-metil-amina
<formula>formula see original document page 63</formula>
3-Cloro-2-nitro-fenilamina fenilamina (5,0 g, 31,66 mmol) esulfato de dimetila (4,39 g, 34,82 mmol) foram dissolvidos em 20 ml detolueno e hidróxido de sódio concentrado 50/50. A reação hidrogeno sulfatode tetrabutilamônio (0,643 g, 1,89 mmol) foi adicionado, e a reação foideixada agitar por 6 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosaa 5 % de HCl, e extraída com diclorometano (5 χ). A fase orgânica foi secadaem sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foipurificado em gel de sílica usando acetato de etila: hexano = 20 %: L 80 %para dar o produto como sólido amarelo (3,2 g, 53,6 %).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 2,891 (d, 3H, N-CH3),5,943 (br, 1H, NH), 6,701 (t, 2H, H-Ar), 7,245 (t, 1H, H-Ar).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 64</column></row><table>
Exemplo 5: Ciclopropil-(2-nitro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 64</formula>
l-Fluoro-2-nitro-benzeno (2,8 g, 19,8 mmol), ciclopropilamina (3 ml), trietilamina (3 ml) foram dissolvidos em acetonitrila (6 ml). Amistura de reação foi firmemente selada em um frasco de pressão e deixadaagita a 110° C durante a noite. A mistura de reação foi depois esfriada até atemperatura ambiente, diluída com acetato de etila; água foi depoisadicionada. A fase orgânica foi lavada com água (3 x), secada em sulfato desódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gel desílica usando acetato de etila: hexano = 5 %: 95 % para dar um óleo laranja(3,62 g, 103,4%).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 0,661 (pent, 2H, C-CH2-C), 0,922 (pent, 2H, C-CH2-C), 2,574 (sept, 1H, N-CH-C2), 6,652 - 6,708 (m,1H, H-Ar), 7,295 - 7,466 (d de m, 2H, H-Ar), 8,116 - 8,145 (m, 1H, H-Ar).Exemplo 6.1: Etil-(2-nitro-fenil)-amina
<formula>formula see original document page 65</formula>
2-Fluoronitrobenzeno (1 g, 7,09 mmol) e etilamina (7,1 ml, 2M em tetraidrofurano, 14,2 mmol) foram adicionados à suspensão decarbonato de potássio (1,96 g, 14,2 mmol) em N-metilpirrolidinona anidra (20ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente por 3,5 horas, edepois vertida em água. A mistura foi extraída com acetato de etila. A faseorgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada econcentrada a vácuo para dar óleo laranja. A 1H-RMN mostrou que esteproduto bruto foi o produto desejado; o mesmo foi usado nas etapasposteriores sem outra purificação.
1H-RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 8,19 (d, 1H), 7,95 (br,1H), 7,45 (t, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 3,38 (m, 2H), 2,01 (t, 3H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 65</column></row><table>
Exemplo 7.1: 3,N-2-Dimetil-benzeno-l,2-diamina
<formula>formula see original document page 65</formula>
Três espátulas de catalisador de níquel de Raney foram lavadascom etanol duas vezes. Metil-(2-metil-6-nitro-fenil)-amina (0,69 mg, 4,18mmol) foi dissolvido em 20 ml de etanol, e à solução foi adicionado ocatalisador de níquel de Raney. O frasco de reação foi fixado a um balãoenchido com hidrogênio. A reação foi deixada agita por 16 horas. A reaçãofoi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea e em um frascocontendo ácido clorídrico concentrado. O filtrado foi concentrado para formarum sólido laranja claro. (Ty = 564 mg). O produto foi levado para a etapaseguinte sem outra purificação.
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 66</column></row><table>
Exemplo 8.1: 4-Cloro-N-2-metil-benzeno-l,2-diamina
Cloreto de amônio (598 mg, 11,2 mmol) e ferro (4,8 g, 86,3mmol) foram colocados em um frasco e adicionados com água desionizada eajustada agitação sob condições de refluxo por 15 minutos. (5-Cloro-2-nitro-fenil)-metil-amina (3,2 g, 17,2 mmol) foi adicionado à reação e a reação foideixada refluxar por 30 minutos a 4 horas. A reação foi esfriada até atemperatura ambiente e o pH foi ajustado até -7 usando solução a 5 % debicarbonato de sódio. A mistura da reação foi filtrada através de umaalmofada de terra diatomácea para remover o ferro. O filtrado foi extraído trêsvezes com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas com a solução a5 % de HCl. O aquoso foi neutralizado usando solução a 20 % de hidróxidode sódio e extraído três vezes com acetato de etila. As fases orgânicas foramsecadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Os produtos(óleo marrom) foram levados para a etapa seguinte sem outra purificação.(2,42 g, -90 o/o)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 2,795 (s, 3H, N-CH3),3,415 (br, 3H, NH), 6,561 - 6,710 (m, 3H, H-Ar).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 67</column></row><table>
Exemplo 9.1: 4,N-2-Dimetil-benzeno-1,2-diamina
<formula>formula see original document page 67</formula>
Metil-(5-metil-2-nitro-fenil)-amina (500 mg, 3,048 mmol)dissolvida em etanol (10 ml). Paládio em carbono (5 %, 500 mg) foiadicionado ao frasco; o frasco foi fixado a um balão enchido com hidrogênioe ajustada agitação na temperatura ambiente. A reação foi deixada agita por-24 horas. A reação foi filtrada através de uma almofada de terra diatomácea.O filtrado foi concentrado para dar óleo marrom, O produto foi levado até aetapa seguinte não purificada. (Ty = 415 mg).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 1,412 (s, 3H, N-CH3),6,321 (s, 1Η, Η-Ar), 6,370 (d, 1H, H-Ar), 6,457 (d, 1H, H-Ar)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
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Exemplo 10.1: 2-Clorometil-l,7-dimetil-lH-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 68</formula>
3,N-2-dimetil-benzeno-l,2-diamina (564 mg, 4,14 mmol) eácido cloroacético (585,9 mg, 6,2 mmol) foram dissolvidos em 50 ml de ácidoclorídrico 6 Μ. A reação foi aquecida ao refluxo e deixada reagir de 12 a 24horas. A reação foi deixada esfriar em um banho de gelo onde a reação foibasificada usando bicarbonato de sódio. A reação foi diluída com água eextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada três vezes comágua e depois com salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódioanidro e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado pelacromatografia de coluna usando acetona: diclorometano =10 %: 90 % paradar o produto. (135 mg, 16,7 %)
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 2,747 (s, 3H, C-CH3),4,074 (s, 3H, N-CH3), 4,815 (s, 2H, =C-CH2-CI), 7,013 (d, 1H, H-Ar), 7,154(t, 1H, H-Ar), 7,607 (d, 1H, H-Ar).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table>
Exemplo 11.1: 5 -Cloro-2-clorometil-1 -metil-1H-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 69</formula>
4-Cloro-N-l-metil-benzeno-l,2-diamina (100 mg, 0,64 mmol)foi dissolvida em 5 ml de 2-cloro-l,l,l-trimetóxi-etano, e 80 μl de HCl 12 Nfoi adicionado à reação. A reação foi deixada agita na temperatura ambientedurante a noite. A reação foi vertida em solução saturada de bicarbonato desódio e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. Os produtosbrutos foram purificados pela cromatografia de coluna usando acetona:diclorometano = 10 %: 90 % para dar sólido branco (129,9 mg, 93,9 %).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 3,80 (s, 3H, N-CH3), 4,80(s, 2H, =C-CH2-Cl, 7,21 - 7,28 (m, 1H, H-Ar), 7,70 (s, 1H H-Ar).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table>
Exemplo 12: (1-Metil-lH-benzoimidazol-2-il)-metanol
<formula>formula see original document page 70</formula>
Boroidreto de sódio (472 mg, 12,48 mmol) foi adicionado àsolução de l-metil-lH-benzoimidazol-2-carbaldeído 1 g, 6,24 mmol) emetanol (50 ml). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambientedurante a noite. A mistura de reação foi condensada, o resíduo foi diluído comacetato de etila; água foi adicionada. A camada orgânica foi lavada com águae salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada e condensada para darsólido branco amarelado como produto (953 mg, 94 %). Este produto foiusado nas etapas posteriores sem outra purificação.
1H RMN (300 MHz, CDC13): (ppm) 7,63 (m, 1H), 7,21 (m,3H), 4,84 (s, 2H), 3,75 (s, 3H)
Exemplo 13: 2-Clorometil-l-metil-lH-benzoirnidazol
<formula>formula see original document page 70</formula>
(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-il)-metanol (330 mg, 2,03mmol) foi dissolvido em diclorometano (15 ml), cloreto de tienila (1,5 ml)foi adicionado às gotas. A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante a noite. O solvente foi depois removido da mistura dereação pela concentração a vácuo. O resíduo foi secado em uma bomba devácuo. Sólido amarelo foi obtido como produto (520 mg, rendimento:quantidade).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7,98 (br, 1H), 7,86 (br,1H), 7,72 (m, 2H), 5,32 (s, 2H), 4,15 (s, 3H)
Exemplo 14: 4-(2-Bromo-etil)-piperidino-l-carboxílico ésterterc-butílico do ácido
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma solução de trifenil-fosfano (1,716 g, 6,54 mmol) emdiclorometano foi adicionada lentamente em uma hora à solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2-hidróxi-etil)-piperidino-l-carboxílico etetrabromometano em diclorometano (20 ml) na temperatura ambiente. Amistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite. Amistura de reação foi diluída com hexano (50 ml), e depois lavada com água esalmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro, filtrada econdensada até a secura. O resíduo bruto foi purificado em gel de sílicausando éter: hexano =10 %: 90 % depois éter: hexano = 30 %: 70 % para daro produto como óleo incolor (1,67 g, 87 %).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 4 (br, 2H), 3,35 (t, 2H),2,58 (br, 2H), 1,7 (q, 2H), 1,59 (br, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,02 (br, 2H)
Exemplo 15.1: Ester terc-butílico do ácido 4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil} -piperidino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 71</formula>4-Fluoro-fenol (230 mg, 2,05 mmol), carbonato de potássio(1,11 g, 8,04 mmol), iodeto de tetrabutil amônio (45 mg, 0,123 mmol) foramadicionados à solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2-bromo-etil)-piperidino-l-carboxílico (600 mg, 2,05 mmol) em acetona. A mistura dereação foi refluxada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada avácuo; o resíduo foi particionado entre acetato de etila e água. A camadaorgânica lavada com solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio (3 χ 20 ml),água e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio anidro;filtrada e condensada até a secura. O óleo amarelo foi obtido como produto(700 mg, 98 %). Este produto foi usado diretamente na etapa subseqüentepara gerar a amina correspondente in situ, que reagiu com 2-Clorometil-l-metil-1H-benzoimidazol no Exemplo 13 para dar o composto final 2-{4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil] -piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil-1 H-benzoimidazol
(Exemplo 1.1).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 6,94 (t, 2H), 6,77 (m, 2H),4 (br, 2H), 3,9 (t, 2H), 2,62 (br, 2H), 1,61 (br, 5H), 1,43 (s, 9H), 1,16 (br, 2H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 72</column></row><table>Os produtos acima (Exemplo 15.2 a Exemplo 15.3) foramusados diretamente na etapa subseqüente para gerar as aminascorrespondentes in situ, que reagiram com intermediários halogenadosadequados listados acima nos Exemplos 10, 11, 13, 14, para dar os compostosfinais no Exemplo 1.
Exemplo 16.1: Cloridreto de 4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidino
<formula>formula see original document page 73</formula>
Ester terc-butílico do ácido 4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidino-l-carboxílico (700 mg) foi dissolvido em éter dietílico; cloridreto 1M em éter dietílico (5 ml) foi adicionado à solução acima. A mistura dereação foi agitada na temperatura ambiente por 30 minutos, e depois filtrada.
A precipitação foi lavada com éter dietílico. O sólido branco (520 mg) foiobtido como produto.
Em uma maneira similar os seguintes compostos foram sintetizados.
<table>table see original document page 73</column></row><table>Exemplo 17.1: Éster terc-butílico do ácido 3-alil-piperidino-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Brometo de Metil-trifenil-lambda-5-fosfônio (1,57 g, 4,4mmol) e DBU (670 mg, 4,4 mmol) foram adicionados à solução de éster terc-butílico do ácido 3-formil-piperidino-1-carboxílico (500 mg, 2,2 mmol) emacetonitrila (5 ml). A mistura de reação foi refluxada durante a noite. Depoisde remover a acetonitrila a vácuo, o resíduo foi particionado entre acetato deetila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada em sulfatode sódio anidro, filtrada e condensada a vácuo. O resíduo bruto foi purificadoem gel de sílica usando acetato de etila: hexano = 20 %: 80 % para dar oproduto como óleo amarelo (278 mg, 58 %)
1H RMN (300 MHz, CDC13): (ppm) 5,73 (m, 1H), 4,99 (m,2H), 3,88 (br, 2H), 2,78 (br, 1H), 2,4 (br, 1H), 1,95 (q, 2H), 1,8 (br, 1H), 1,58(br, 1H), 1,52 (br, 1H), 1,42 (br, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,04 (br, 1H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 74</column></row><table>
Estes produtos (Exemplo 17.1 a Exemplo 17.3) foram usadosdiretamente na etapa subseqüente para gerar as aminas correspondentes insitu, que reagiram com vários intermediários halogenados listados acima nosExemplos 10, 11, 13, 14, para dar os compostos finais no Exemplo 1.
Exemplo 18.1: Ester terc-butílico do ácido 3-[3-(4-Fluoro-
(160 mg, 0,71 mmol) foi carregado em um frasco com rosca. Depoisdesgaseificado e retroenchido com argônio, 9-BBN foi adicionado através deseringa. A mistura de reação foi agitada a 60° C por uma hora. Depois deesfriar até a temperatura ambiente, a mesma foi adicionada à mistura de 1-bromo-4-fluoro-benzeno (150 mg, 0,86 mmol), carbonato de potássio ePd(dppf)Cl2 em N,N-dimetilformamida (2 ml) com água (0,2 ml). A misturaresultante foi agitada a 90° C por 36 horas. A mistura de reação foi esfriadaaté a temperatura ambiente, diluída com água, extraída com acetato de etila. Afase orgânica foi lavada com água e salmoura, e secada em sulfato de sódioanidro, filtrada e condensada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gelde sílica usando acetato de etila: hexano = 10 %: 90 % para dar o produto(165 mg, 72 %).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7,14 (m, 2H), 6,95 (t, 2H),3,82 (br, 2H), 2,79 (br, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,4 (br, 1H), 1,85 (m, 2H), 1,62 (m,4H), 1,46 (soma, 9H), 1,2 (br, 1H), 1,04 (m, 2H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 75</column></row><table><table>table see original document page 76</column></row><table><table>table see original document page 77</column></row><table>
Estes produtos (Exemplo 18.1 a Exemplo 18.14) foram usadosdiretamente na etapa subseqüente para gerar as aminas correspondentes insitu, que reagiram com vários intermediários halogenados listados acima nosExemplos 10, 11, 13, 14, para dar os compostos finais no Exemplo 1.
Exemplo 19.1: Éster terc-butílico do ácido 4-alil-piperidino-l-carboxílico
<formula>formula see original document page 77</formula>
A uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio (2,6g, 7,27 mmol) em tetraidrofurano (20 ml), butilítio (2 M em hexano, 3,63ml, 7,27 mmol) foi adicionado às gotas a -78° C. A mistura de reação foiagitada a -78° C por uma hora. A solução de éster terc-butílico do ácido 4-(2-oxo-etil)-piperidino-l-carboxílico (1,5 g, 6,6 mmol) em tetraidro-furano (20 ml) foi adicionado à mistura de reação acima. A misturaresultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitadadurante a noite. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (30ml), lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi secada em sulfatode sódio anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo bruto foipurificado em gel de sílica usando acetato de etila: hexano 20 %: 80 %para dar o produto como óleo incolor (550 mg, 37 %).
1H RMN (300 MHz5 CDCl3): (ppm) 5,65 (m, 1H), 4,92 (m,2H), 3,98 (br, 2H), 2,55 (br, 2H), 1,9 (t, 2H), 1,53 (br, 214), 1,36 (s, 9H), 0,98(m, 2H), 0,79 (m, 1H)
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 78</column></row><table>
Estes produtos (Exemplo 19,1 a Exemplo 19.2) foramusados diretamente na etapa subseqüente para gerar as aminascorrespondentes in situ, que reagiram com vários intermediárioshalogenados listados acima nos Exemplos 10, 11, 13, 14, para dar oscompostos finais no Exemplo 1.
Exemplo 20: Éster terc-butílico do ácido 3-Oxo-4-(3-fenil-propil)-piperazino-1 -carboxílico
<formula>formula see original document page 78</formula>
Terc-butóxido de sódio (70 mg, 0,72 mmol) foi adicionado àsolução de éster terc-butílico do ácido 3-oxo-piperazino-1-carboxílico (120 mg,0,6 mmol) e (3-bromo-propil)-benzeno (143 mg, 0,72 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml). A mistura de reação foi agitada na temperaturaambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água. O produtofoi extraído com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água esalmoura, depois secada em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. Oresíduo bruto foi purificado em gel de sílica usando acetato de etila: hexano = 40%: 60 % para dar o produto como óleo incolor (143 mg, 75 %). Este produto foiusado diretamente na etapa subseqüente para gerar as aminas correspondentes insitu, que reagiram com vários intermediários halogenados listados acima nosExemplos 10, 11, 13, 14, para dar os compostos finais no Exemplo 1.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): (ppm) 7,27 (m, 2H), 7,17 (m,3H), 4,03 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 2,63 (t, 2H), 1,9 (m,2H), 1,45 (s, 9H)
Exemplo 21: 4,4-Difenil-piperidino
<formula>formula see original document page 79</formula>
4,4-Difenil-piperidino foi sintetizado a partir de piperidino-4,4diol (1,0 g, 8,536 mmol), e um excesso de TfOH (10 ml), e benzeno (10 ml).A reação foi agitada na temperatura ambiente por 4 horas. A reação foivertida em gelo. A solução foi feita básica usando NaOH IMe depoisextraída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água e depoissalmoura. A camada orgânica foi secada em Na2SO^ filtrada e concentradapara dar um o sólido branco (1,49 g, 96,8 %).
1H RMN (300 MHz, CDC13): (ppm) 2,664 (t, 4H, 2(C-CH2-C),3,219 (t, 4H, 2(N-CH2-C), 7,200 - 7,384 (m, 10H, H-Ar).Exemplo 22: 4-[(l-metil-7-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila
<formula>formula see original document page 80</formula>
3,N-2-Dimetil-benzeno-l,2-diamina (204,3 mg, 1,5 mmol) foidissolvido em etanol (10 ml). Paládio em carbono (100 mg) foi adicionadoseguido por éster terc-butílico do ácido 4-(2-Oxo-etil)-piperidino-l-carboxílico (376 mg, 1,65 mmol). A mistura de reação foi refluxada por 3dias. A reação foi depois filtrada através de almofada de terra de diatomácea eo filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado em gel desílica usando acetato de etila: hexano = 40 %: 60 %, depois amônia 2 M emmetanol: acetato de etila = 5 %: 95 % para dar o produto como goma amarela(330 mg, 64 %).
1H RMN (300 MHz, CDC13): (ppm) 7,57 (d, 1H), 7,11 (t, 1H),6,97 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 2,82 (d, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,76 (br, 2H), 2,06 (br,1H), 1,7 (br, 4H), 1,46 (s, 9H), 1,28 (br, 2H)
Exemplo 23: 1.7-Dimetil-2-piperidin-4-ilmetil-lH-benzoimidazol
<formula>formula see original document page 80</formula>
A solução de 4-[(l-metil-7-metil-1H-benzimidazol-2-il)metil]piperidino-l-carboxilato de terc-butila (330 mg, 0,77 mmol) emdiclorometano foi adicionada a mistura 1:1 de ácido trifluoroacético (2,5 ml) ediclorometano (2,5 ml) na temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitadana temperatura ambiente por uma hora. A mistura de reação diluída comclorofórmio, e extinguida com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódioaté o pH = 9-10. O produto foi extraído com clorofórmio. A fase orgânica foilavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio anidro, filtrada econcentrada a vácuo para dar o produto como goma amarela (160 mg, 68,5 %).
1H RMN (300 MHz, CDC13): (ppm) 7,57 (d, 1H), 7,12 (t, 1H),6,95 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,1 (br, 2H), 2,82 (d, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,62 (td,2H), 1,89 (m, 1H), 1,75 (br, 2H), 1,31 (m, 2H).
Exemplo 24: 2-(4-Benzil-piperidin-l-ilmetil)-lH-benzimidazol
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução agitada de 2-clorometil-lH-benzimidazol (1,0g, 6,0 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado 4-benzil-piperidino (1,0 g, 6,0mmol) e a reação foi aquecida a 110° C por 6 horas. A mistura de reação foivertida em água e depois extraída com acetato de etila (100 ml). O acetato deetila foi secado (Na2SC^), filtrado e concentrado a vácuo. O óleo residual foisubmetido a cromatografia (SiO2, EtOAc, Hex) para dar o composto do títulocomo um sólido branco (0,45 g, 25 %). APCI, m/z = 306 (M + 1).
Exemplo 25.1: 2-(4-Benzil-piperidin-l-ilmetil)-l-(4-bromo-benzil)-1 H-benzirnidazol
<formula>formula see original document page 81</formula>
A uma solução agitada de 2-(4-Benzil-piperidin-l-ilmetil)-lH-benzoimidazol (composto do título no Exemplo 24) (0,14 g, 0,5 mmol) emDMF foi adicionado NaH (0,019 g, 1 equiv, 60 % de óleo mineral). A reaçãofoi agitada for cinco minutos, depois do que cloreto de 4-bromobenzila foiadicionado. A reação foi agitada por 2 horas e depois vertida em água. Acamada aquosa foi extraída com acetato de etila e a camada orgânica foiconcentrada. A purificação pela (S1O2, EtOAc5 Hex) deu origem ao materialpuro (200 mg, 85 %) como um sólido branco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,08 (m, 2H), 1,45 (m,3H), 2,04 (m, 2H), 2,47 (m, 2H, J = 6,6 Hz), 2,73 - 2,77 (m, 2H), 3,68 (s, 2H),5,52 (s, 2H), 6,97 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,22 (m, 8H),7,46 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz). APCI, m/z = 476, 477 (M + 1)·
Em uma maneira similar os seguintes compostos foram sintetizados.
<table>table see original document page 82</column></row><table>
Exemplo 26.1: 2-[1-(4-Benzil-piperidin-1-il)-etil]-1-metil-1H-benzoimidazol
Uma suspensão de l-(lH-Benzoimidazol-2-il)-etanol (0,25 g,1,54 mmol) em CHCI3 (2 ml) foi tratada com cloreto de tienila (1 ml) eaquecida a 60 C por 1 hora até que a solução tornou-se clara. O solvente foiremovido na pressão reduzida para dar um óleo. Este óleo foi absorvido emCH2Cl2 (2 ml) tratado com diisopropiletilamina (0,6 ml, 3,4 mmol) e depoiscom 4-benzilpiperidino (0,27 ml, 1,54 mmol) e agitado na temperaturaambiente por 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Clsaturado, a camada orgânica separada, secada (MgSC^) e o solvente removidona pressão reduzida para dar óleo amarelo. Este óleo foi colocado emsuspensão dissolvido em DMF (1 ml) e tratado com hidróxido de sódio (89mg, 2,3 mmol). Depois de 10 minutos a reação foi tratada com iodeto de metila (0,11 ml, 1,7 mmol) e agitada na temperatura ambiente por uma hora.A reação foi vertida em água, extraída com EtOAc, a camada orgânicaseparada, secada (MgSC^) e o solvente removido na pressão reduzida. Acromatografia (sílica, Oa 10 % de MeOH/DCM) deu o produto como umsólido branco amarelado. (0,25 g, 55 %)LC/MS 2,11 min.: 334 (Μ + H, 100 %);1H-RMN (300 MHz, DMSOd6): δ 7,45 (m, 2 H), 7,26 (m,1H), 7,15 (m, 6H), 4,16 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,58(m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,14 (m, 2H).
Em uma maneira similar os seguintes compostos foramsintetizados.
<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table>

Claims (21)

1. Uso de um composto, caracterizado pelo fato de ser nafabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos epsiquiátricos associados com a disfunção de glutamato, o composto sendo deacordo com a Fórmula I:<formula>formula see original document page 87</formula>em que,AeB são independentemente selecionados do grupo queconsiste de N e C, com a condição de que AeB não sejam ambos C;representa um anel de 4 a 8 membros;D é selecionado do grupo que consiste de alquileno,alquenileno, e alquinileno;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -X-O-, -O-X-, -X-O-Y, -NR10-, -X-NR10-, -NR10-X-, e -X-NR10-Y-; em que X e Y, em cada caso, sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste de alquileno,alquenileno, e alquinileno, com a condição de que quando B é N, L éselecionado do grupo que consiste de uma ligação, alquileno, alquenileno,alquinileno, -X-O-, -X-O-Y-, -XN10-,e-X-NR10-Y-;R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquil-halo, alquenila, alquenil-halo, alquinila, alquinil-halo, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, alquilenoheterociclo-alquila,alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, alquilenoarila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila, alquinileno-heteroarila, alquileno-OR7, alquenileno-OR7,alquinileno-OR7, alquileno-NR8 R9, alquenileno-NR8 R9, alquinileno-NR8 R9,alquileno-ciano, alquenileno-ciano, alquinileno-ciano, alquileno-(CO)R7,alquenileno-(CO)R7, e alquinileno-(CO)R7 ; em que qualquer grupo cíclico éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R2, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O-alquenileno-cicloalquila, -O-alquinileno-ciclo-alquila, alquileno-heterocicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterocicloalquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, -O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila,alquinileno-heteroarila, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-heteroarila,e -O-alquinileno-heteroarila; em que qualquer grupo cíclico é opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, arila,heteroarila, e benzocicloalquenila C5-8; em que qualquer grupo carbocíclico éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados, R5, e qualquer grupo heterocíclico é opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados, R6;R4, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, oxo, -CR7R8 , alquila,alquil-halo, -O-alquila, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila, alquileno-cicicoalquila, heterociloalquila, alquileno-heterocicloalquila, arila, alquileno-arila, heteroarila, e alquileno-heteroarila;em que qualquer grupo cíclico pode ser substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R5, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -Oalquinila, ciclo-alquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-ciclo-alquila, -O-alquenileno-cicloalquila, -O-alquinileno-cicloalquila, alquileno-heterocicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterocicloalquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, --O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila,alquinileno-heteroarila, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-hetero-arila,-O-alquinileno-heteroarila, alquileno-ciano, -O-alquileno-ciano, alquenileno-ciano, -O-alquenileno-ciano, alquinileno-ciano, e -O-alquinileno-ciano; emque qualquer grupo cíclico é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R6, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, amino, ciano, alquila, alquil-halo, alquenila,alquinila, e arila; em que o dito arila é opcionalmente substituído por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R7, R8, e R9 são independentemente selecionados do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila, alquil-halo, alquenila, e alquinila;R10 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquenila, e alquinila;m representa um número inteiro selecionado do grupo queconsiste de 1, 2, 3, e 4; e η representa um número inteiro selecionado dogrupo que consiste de 1 e 2.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que D é um grupo metileno.
3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode que L é selecionado do grupo que consiste de alquileno e alquileno-O-.
4. Uso de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelofato de que B é C.
5. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que o composto selecionado do grupo que consiste de-2- {4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil--1H-benzo-imidazol;-2- { 4- [2-(3,4-Difluoro-fenóxi)-etil] -piperidin-1 -ilmetil) } -1,7-dimetil- lH-benzoimidazol;-2- {4-[2-(3,4-Difluom-fenóxi)-etil]-piperidin-1 -ilmetil-1 -metil--1H-benzo-imidazol;-2-{4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-l-ilmetil}-1,7-dimetil-H-benzo-imidazol;-2- {4- [2-(3,4-Dicloro-fenóxi)-etil]-piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil--1H-benzo-imidazol;-2-{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-propil] -piperidin-1-ilmetil}-1,7-dimetil-1 H-benzoimidazol;-4-( 1,7-Dimetil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-1 -(3 -fenil-propil)-piperazin-2-ona;-2- { 4- {3 -(3 -Fluoro-5 -trifluorometil-fenil)-propil] -piperidin-1 -ilmetil} -1,7-dimetil-1 H-benzoimidazol;-2- { 4- [3 -(4-Fluoro-fenil)-propil] -piperídin-1 -ilmetil} -1,7-dimetil-1 H-benzoimidazol;-2- { 4- [3 -(4-Fluoro-fenil)-propil] -piperídin-1 -ilmetil} -1 -metil-lH-benzo-imidazol;-2-{4-[3-(2-Difluorometóxi-fenil)-propil]-piperidin-l-ilmetil}--1 -metil-1 H-benzoimidazol;-2- { 4- [3 -(3 -Fluoro-5 -trifluorometil-fenil)-propil] -piperídin-1 -ilmetil} -1 -metil-1 H-benzoimidazol;-1 -Metil-2- {4-[3-(2-trifluorometóxi-fenil)-propil]-piperidin-1-ilmetil} -1 H-benzoimidazol;-1 -Isopropil-2- { 4- [3 -(3 -metóxi-fenil)-propil] -piperídin-1 -ilmetil-1 H-benzoimidazol;-1-Isopropil-2-{4-[3-(2-metóxi-fenil)-propil]-piperídin-l-ilmetil }-lH-benzoimidazol;-2- { 4- [3 -(4-Metóxi-fenil)-propil] -piperídin-1 -ilmetil} -1 -metil--1 H-benzoimidazol;-2-{4-[3-(3 -Metóxi-fenil)-propil]-piperídin-1 -ilmetil}-1 -metil--1 H-benzoimidazol;-2-{4-[3-(2 -Metbóxi-fenil)-propil] -piperídin-1 -ilmetil} -1 -metil-1 H-benzoimidazol;-2-{3-[l-(l -Metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]propil} -benzonitrila;-3-{3-[l-(l -Metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il]propil}-benzonitrila;-7-Cloro-1 -metil-2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] -1H-benzo-imidazol;-1,6-Dimetil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil]- IH-benzoimidazol;-4-Cloro-1 -metil-2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] -1H-benzo-imidazol;-1 -Ciclopropil-2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] -1H-benzo-imidazol;-6-Cloro-1 -metil-2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] -1H-benzo-imidazol;-1 -Etil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] 1H-benzoimidazol;-1,7-Dimetil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetili- 1H-benzoimidazol;-1,5-Dimetil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] - 1H-benzoimidazol;-1 -Isopropil-2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] -1H-benzoimidazol;-2-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperidin-1 -ilmetil)-1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-2- { 3 - [2-(4-Fluoro-fenil)-etil] -pirrolidin-1 -ilmetil} -1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-2- { 3 - [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]pirrolidin-1 -ilmetil} -1 -metil-1H-benzo-imidazol;-2- { 3 - [2-(4-Fluoro-fenil)-etil] -piperidin-1 -ilmetil} -1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-7-Cloro-2- [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1H-benzo-imidazol;-1 -Etil-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1H-benzoimidazol;-2[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1,6-dimetil-1H-benzoimidazol;-5 -Cloro-2- [4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1H-benzo-imidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-l,7-dimetil-lH-benzoimidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1,5-dimetil-1H-benzoimidazol;-1,6-Dimetil-2-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol;-2- [4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;-2- [4-(4-Cloro-fenil-piperidin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-1H-benzo-imidazol;-1,7-Dimetil-2-[4-(3-trifluorometil-1-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]--1H-benzoimidazol;-1,7-Dimetil-2- [4-(2-trifluorometil-1 -fenil)-piperidin-1 -ilmetil] 1 H-benzoimidazol;-2-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]-1,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-2-[4-(3-Fluoro-fenil)-piperidin-l-ilmetil]-l,7-dimetil-lH-benzoimidazol;-1,7-Dimetil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]--1H-benzo-imidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]-1,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-1 -(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-fenil-piperidino-4-carbonitrila;-5-Cloro-2-(4,4-difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil- IH-benzoimidazol;-7-Cloro-2-(4,4-difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1H-benzoimidazol;-2-(4,4-Difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-2-(4,4-Difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -etil- lH-benzoimidazol;-1 -Ciclopropil-2-(4,4-difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-enzoimidazol;-2-(4,4-Difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -isopropil- IH-benzoimidazol;-7-Cloro-1-metil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-4-Cloro-1-metil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-5-Cloro-1-metil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-6-Cloro-1 -metil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-1 -Etil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol;-1,7-Dimetil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol;-1,5 -Dimetil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol;-1 -Isopropil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol;-2-(4-Alil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil)-1 H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-(4-metileno-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol;-2- [3 -(4-Fluoro-benzil)-piperidin-1 -ilmetil) -1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-2- [3 -(4-Fluoro-benzil)-piperidin-1 -ilmetil) -1 -metil-1H-benzoimidazol;-2- { 4- [2-(4-Cloro-fenóxi)-etil] -piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil-1H-benzo-imidazol;-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -propil-1 H-benzoimidazol;-2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] -1 -propil-1H-benzoimidazol;-2- [4-(4-Fluoro-fenil)-piperzin-1 -ilmetil]-1 -isopropil-1H-benzoimidazol;-3-{3-[l-(l -Metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il] -propil} -piridino-2-carbonitrila;-4-(4-Bromo-fenil)-1 -(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;-4-(4-Cloro-fenil)-1 -(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;-2-(4,4-Difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1,5-dimetil- IH-benzoimidazol;-1-Metil-2-[4-(3 -fenil-propil)-piperazin-l -ilmetil]- IH-benzoimidazol;-5 -Cloro-1 -metil-2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil] -1H-benzo-imidazol;-6-Cloro-2-(4,4,-difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1H-benzoimidazol;-1-Ciclopropil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-2- { 3 - [3 -(4-Fluoro-fenil)-propil] -piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil--1 H-benzo-imidazol;-2- { 3 - [2-(4-Fluoro-fenil-etil] -piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil-1H-benzo-imidazol;-6-Cloro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1H-benzo-imidazol;-2-(4,4-Difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1,6-dimetil-1H-benzoimidazol;-2- { 3- [4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1 -propil} -1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-2- { 3 - [4-(3 -Fluoro-fenil)-piperidin-1 -il] -propil} -1,7-dimetil-ΙΗ-benzo- imidazol;-2-(3 - { 4- [2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-1 -il} -propil)-1,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-2-[l-(4-Fluoro-benzil)-piperidin-4-ilmetil]-l,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-2-[l-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-l,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-4-[(l-metil-7-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil] piperidino-1-carboxilato de terc-butila;-1,7-Dimetil-2-piperidin-4-ilmetil- 1H-benzoimidazol;-2- [ 1 -(4-Benzil-piperidin-1 -il)-etil]-1 -metil-1H-benzoimidazol;-2-(4-Benzil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -(4-bromo-benzil)-1H-benzoimidazol;-2-(4-Benzil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -(4-cloro-benzil)-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-(3-fenil-propoximetil)-l H-benzoimidazol;-2- [4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1H-benzoimidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil] -1 -metil- 1H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-(4-m-tolil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol;-2- [4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil] -1 -metil-1H-benzoimidazol;-2-[4-(4-Metóxi-fenil)-piperazin-1 -ilmetil] -1 -metil- 1H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-(4-p-tolil-piperazin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-2- [4-(3 -Cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1H-benzoimidazol;-2- [4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1 -ilmetili-1 -metil-1H-benzoimidazol;-2-(4,4-Difenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1H-benzoimidazol;-2-(4-Benzil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -metil-1H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-(4-o-tolil-piperazin-1 -ilmetil)- lH-benzoimidazol;-2- [4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1 -ilmetil] -1 -metil-1H-benzoimidazol;-2-(4-Benzil-piperazin-1 -ilmetil)-1 -metil-1 H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-piperidin-1 -ilmetil-1 -H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-(4-fenil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-benzoimidazol;-1 -Metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-2-[4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-l-ilmetil]-1-metil-IH-benzoimidazol;-1 -Alil-2-(4-o-tolil-piperazin-1 -ilmetil)- lH-benzoimidazol;-1 -Benzil-2-(4-o-tolil-piperazin-1 -ilmetil)- lH-benzoirnidazol;(S)-1 -Metil-2- [4-( 1,2,3,4-tetraidro-naftalen-1 -il)-[ 1,4]diazepan-1 -ilmetil]-lH-berizoimidazol; e-2-(4-Benzil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -(4-trifluorometóxi-benzil)--1 H-benzo-imidazol.
6. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que os distúrbios neurológicos e psiquiátricos são selecionados dedéficit cerebral subseqüente à cirurgia de desvio cardíaco e enxerto, acidentevascular cerebral, isquemia cerebral, trauma da medula espinhal, trauma dacabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, dano neuronal hipoglicêmico,demência, demência induzida pela AIDS, mal de Alzheimer, Coréia deHuntington, esclerose lateral amiotrófica, dano ocular, retinopatia, distúrbioscognitivos, mal de Parkinson idiopática e induzida por medicamento,espasmos musculares e distúrbios associados com espasmodicidade muscularincluindo tremores, epilepsia, convulsões, déficits cerebrais secundários aoestado epiléptico prolongado, enxaqueca, dor de cabeça de enxaqueca,incontinência urinária, tolerância à substância, retirada de substância, psicose,esquizofrenia, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio depânico, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo, e distúrbio de estressepós-traumático (PTSD), distúrbios de humor, depressão, mania, distúrbiosbipolares, distúrbios do ritmo circadiano, jet lag, trabalho de mudança,neuralgia trigeminal, perda de audição, tinido, degeneração macular dosolhos, êmese, edema cerebral, dor, dor aguda, dor crônica, dor severa, dorintratável, dor neuropática, dor inflamatória, dor pós traumática, discinesiatardia, distúrbios de sono, narcolepsia, déficit de atenção/distúrbio dehiperatividade, e distúrbio de conduta.
7. Uso de um composto, Método para o tratamento ouprevenção de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados com adisfunção de glutamato em um animal em necessidade de tal tratamento,caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de administrar ao ditoanimal uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da FórmulaI:<formula>formula see original document page 98</formula>em que,A e B sao independentemente selecionados do grupo queconsiste de N e C, com a condicao de que A e B nao sejam ambos C;<formula>formula see original document page 98</formula>representa um anel de 4 a 8 membros;D é selecionado do grupo que consiste de alquileno,alquenileno, e alquinileno;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,alquileno, alquenileno, alquinileno, -O-, -X-0-, -0-X-, -X-O-Y, -NR10- -X-NR105-NR10-X, e -X-NR10-Y-; em que X e Y, em cada caso, sãoindependentemente selecionados do grupo que consiste de alquileno,alquenileno, e alquinileno, com a condição de que quando B é N, L éselecionado do grupo que consiste de uma ligação, alquileno, alquenileno,alquinileno, -X-0-, -X-O-Y-, -X-NR10-, e -X-NR10-Y-;R1 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquil-halo, alquenila, alquenil-halo, alquinila, alquinil-halo, cicloalquila,heterocicloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, alquileno-heterociclo-alquila,alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, alquilenoarila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila, alquinileno-heteroarila, alquileno-OR, alquenileno-OR,alquinileno-OR7, alquileno-NR8R9, alquenileno-NR8R9, alquinileno-NR8R9,alquileno-ciano, alquenileno-ciano, alquinileno-ciano, alquileno-(CO)R7,alquenileno-(CO)R7 , e alquinileno-(CO)R7 ; em que qualquer grupo cíclico éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R2, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-cicloalquila, -O-alquenilenocicloalquila, -O-alquinileno-ciclo-alquila, alquileno-heterocicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterocicloalquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, -O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila,alquinileno-heteroaríla, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-heteroarila,e -O-alquinileno-heteroarila; em que qualquer grupo cíclico é opcionalmentesubstituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados dogrupo que consiste de halogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R3 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, arila,heteroarila, e benzocicloalquenila C5-8; em que qualquer grupo carbocíclico éopcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados, R5, e qualquer grupo heterocíclico é opcionalmente substituídospor um ou mais substituintes independentemente selecionados, R6;R4, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de hidrogênio, halogênio, hidroxila, ciano, oxo, -CR7 R8 , alquila,alquil-halo, -O-alquila, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, cicloalquila, alquileno-cicloalquila, heterociloalquila, alquileno-heterocicloalquila, arila, alquileno-arila, heteroarila, e alquileno-heteroarila;em que qualquer grupo cíclico pode ser substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R5, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, ciano, alquila, -O-alquila, alquil-halo, -O-alquil-halo, alquenila, -O-alquenila, alquinila, -O-alquinila, ciclo-alquila,heterociloalquila, arila, heteroarila, alquileno-cicloalquila, alquenileno-cicloalquila, alquinileno-cicloalquila, -O-alquileno-ciclo-alquila, -O-alquenileno-cicloalquila, -O-alquinileno-cicloalquila, alquileno-heterocicloalquila, alquenileno-heterocicloalquila, alquinileno-heterocicloalquila, -O-alquileno-heterocicloalquila, -O-alquenileno-heterocicloalquila, -O-alquinileno-heterocicloalquila, alquileno-arila,alquenileno-arila, alquinileno-arila, -O-alquileno-arila, -O-alquenileno-arila, -O-alquinileno-arila, alquileno-heteroarila, alquenileno-heteroarila,alquinileno-heteroarila, -O-alquileno-heteroarila, -O-alquenileno-hetero-arila,-O-alquinileno-heteroarila, alquileno-ciano, -O-alquileno-ciano, alquenileno-ciano, -O-alquenileno-ciano, alquinileno-ciano, e -O-alquinileno-ciano; emque qualquer grupo cíclico é opcionalmente substituído por um ou maissubstituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R6, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, amino, ciano, alquila, alquil-halo, alquenila,alquinila, e arila; em que o dito arila é opcionalmente substituído por um oumais substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste dehalogênio, alquila, -O-alquila, alquil-halo, e -O-alquil-halo;R7, R8 , e R9 são independentemente selecionados do grupo queconsiste de hidrogênio, alquila, alquil-halo, alquenila, e alquinila;R10 é selecionado do grupo que consiste de hidrogênio, alquila,alquenila, e alquinila;m representa um número inteiro selecionado do grupo queconsiste de 1, 2, 3, e 4; e n representa um número inteiro selecionado dogrupo que consiste de 1 e 2.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que os distúrbios neurológicos e psiquiátricos são selecionados dedéficit cerebral subseqüente à cirurgia de desvio cardíaco e enxerto, acidentevascular cerebral, isquemia cerebral, trauma da medula espinhal, trauma dacabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, dano neuronal hipoglicêmico,demência, demência induzida pela AIDS, mal de Alzheimer, Coréia deHuntington, esclerose lateral amiotrófica, dano ocular, retinopatia, distúrbioscognitivos, mal de Parkinson idiopática e induzida por medicamento,espasmos musculares e distúrbios associados com espasmodicidade muscularincluindo tremores, epilepsia, convulsões, déficits cerebrais secundários aoestado epiléptico prolongado, enxaqueca, dor de cabeça de enxaqueca,incontinência urinária, tolerância à substância, retirada de substância, psicose,esquizofrenia, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio depânico, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo, e distúrbio de estressepós-traumático (PTSD), distúrbios de humor, depressão, mania, distúrbiosbipolares, distúrbios do ritmo circadiano, jet lag, trabalho de mudança,neuralgia trigeminal, perda de audição, tinido, degeneração macular dosolhos, êmese, edema cerebral, dor, dor aguda, dor crônica, dor severa, dorintratável, dor neuropática, dor inflamatória, dor pós traumática, discinesiatardia, distúrbios de sono, narcolepsia, déficit de atenção/distúrbio dehiperatividade, e distúrbio de conduta.fato de que os distúrbios neurológicos e psiquiátricos são selecionados de malde Alzheimer, déficits cerebrais secundários ao estado epiléptico prolongado,tolerância à substância, retirada de substância, psicose, esquizofrenia,ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de pânico, fobiasocial, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de estresse pós-traumático(PTSD), distúrbios de humor, depressão, mania, e distúrbios bipolares.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo
10. Composto, caracterizado pelo fato de que está de acordocom a Fórmula II:<formula>formula see original document page 102</formula>em que:A é selecionado do grupo que consiste de C e N;D é um grupo alquileno;L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,alquileno, alquileno-O-,-O-alquileno e alquileno-O-alquileno;Ra, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halo e alquila;Rb, em cada caso, é independentemente selecionado do grupoque consiste de halogênio, ciano, oxo, hidróxi, alquila, alquil-halo, -O-alquilae -O-alquil-halo;Rc é selecionado do grupo que consiste de arila e heteroarila,opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentementeselecionados do grupo que consiste de halo, ciano, hidróxi, alquila, O-alquila,alquil-halo, O-alquil-halo; em e n são independentemente selecionados do grupo queconsiste de 0, 1, 2 e 3.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que D é metileno.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizadopelo fato de que L é selecionado do grupo que consiste de uma ligação,alquileno e alquileno-O-.
13. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizadopelo fato de que é selecionado do grupo que consiste de:-2-{4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-1-ilmetil}-1-metil--1H-benzo-imidazol;-2-{4-[2-(3,4-Difluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-1-ilmetil}-1,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-2-{4-[2-(3,4-Difluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-1-ilmetil}-1-metil-IHbenzoimidazol;-2-{4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-1 -ilmetil}-1,7-dimetil-1 H-benzoimidazol;-2-{4-[2-(3,4-Dicloro-fenóxi)-etil]-piperidin-1-ilmetil}-1-metil--1H-benzoimidazol;-2-{3-[3-(4-Fluoro-fenil)-propil]-piperidin-1-ilmetil}-1,7-dimetil-1 H-benzoimidazol;-4-(1,7-Dimetil-lH-benzoirnidazol-2-ilmetil)-1-(3-fenil-propil)-piperazin-2-ona;-2-{4-[3-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-propil]-piperidin-1-ilmetil}-1,7- dimetil-1 H-benzoimidazol;-2-{ 4-[3-(4-Fluoro-fenil)-propil]-piperidin-1-ilmetil} 1,7-dimetil-1 H-benzoimidazol;-2-{4-[3-(4-Fluoro-fenil)-propil]-piperidin-1-ilmetil}-1-metil--1H-benzo-imidazol;-2-{4-[3-(2-Difluorometóxi-fenil)-propil]-piperidin-1-ilmetil}--1-metil-1H-benzoimidazol;-2- {4-[3-(3-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-propil]-piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil-1 H-benzoimidazol;-1-Metil-2- { 4- [3 -(2-trifluorometóxi-fenil)-propil] -piperidin-1 -ilmetil}-1 H-benzoimidazol;-1-Isopropil-2- {4- [3 -(3 -metóxi-fenil)-propil]-piperidin-1 -ilmetil}-1H- benzoimidazol;-1-Isopropil-2- {4-[3-(2-metóxi-fenil)-propil]-piperidin-1 -ilmetil}-1 H-benzoimidazol;-2- { 4- [3 -(4-Metóxi-fenil)-propil]-piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil--1H-benzoimidazol;-2- { 4- [3 -(3 -Metóxi-fenil)-propili-piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil--1 H-benzoimidazol;-2- {4-[3-(2-Metóxi-fenil)-propil]-piperidin-1 -ilmetil} -1 -metil--1 H-benzoimidazol;-2- { 3 - [ 1 -(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il] -propil}- benzonitrila;-2-{3-[1-(1-Metil-1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il] -propil}- benzonitrila;-7-Cloro-1 -metil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1-ilmetil]-1H-benzo-imidazol;-1.6-Dimetil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1-ilmetil]-1H-benzoimidazol;-4-Cloro-1-metil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1-ilmetil]-1H-benzo-imidazol;-6-Cloro-1 -metil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1-ilmetil]-1H-benzo-imidazol;-1-Etil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-l-ilmetil]-lH-benzoimidazol;-1.7-Dimetil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1-ilmetil]-1H-benzoimidazol;-1,5-Dimetil-2-[4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil]-1H-benzoimidazol;-1-Isopropil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil]-1H-benzoimidazol;-2-{ 4- [2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-piperidin-1-ilmetil}-1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-7-Cloro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil- IH-benzo-imidazol;-1-Etil-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1H-benzoimidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1,6-dimetil-1H-benzoimidazol;-5-Cloro-2-[4-(4-fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzo-imidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1,5-dimetil- 1H-benzoimidazol;-1,6-Dimetil-2-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)- H-benzoimidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil-piperidin-1 -ilmetil] -1-metil- 1H-benzoimidazol;-2- [4-(4-Cloro-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]-1 -metil-1H-benzoimidazol;-1 -Metil-2- [4-(4-trifluorometil-fenil-piperidin-1 -ilmetil] 1H-benzo-imidazol;-1,7-Dimetil-2-[4-(3-trifluorometil- l-fenil)-piperidin- 1-ilmetil]--1H- benzoimidazol;-1,7-Dimetil-2-[4-(2-trifluorometil-1-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]--1H-benzoimidazol;2-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperidin-1-ilmetil]-1,7-dimetil- IH-benzoimidazol;2- [4-(3 -Fluoro-fenil)-piperidin-1 -ilmetil] -1,7-dimetil-1H-benzoimidazol;-1,7-Dimetil-2-[4-(4-trifluorometil-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]-lH-benzo-imidazol;-2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1 -ilmetil]-1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;-1-(1 -Metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-4-fenil-piperidino-4-carbonitrila;-7-Cloro-1 -metil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-1 -Etil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-1,7-Dimetil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1H-benzoimidazol;-1 -Isopropil-2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)- 1H-benzoimidazol;-2-{4-[2-(4-Cloro-fenóxi)-etil]-piperidin-1 -ilmetil} -1-metil- 1H-benzo-imidazol;- 2-(4-fenil-piperidin-1 -ilmetil)-1 -propil-1H-benzoimidazol;- 2- [4-(3 -fenil-propil)-piperidin-1 -ilmetil]-1 -propil-1H-benzoimidazol;- 2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperzin-1 -ilmetil]-1 -isopropil- 1H-benzoimidazol;- 3-{3-[l-(l -Metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-il] -propil} -piridino-2-carbonitrila;- 4-(4-Bromo-fenil)-1 -(1 -metil-1 H-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4- ol;- 4-(4-Cloro-fenil)-1 -(1 -metil- lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-piperidin-4-ol;- 1 -Metil-2-[4-(3-fenil-propil)-piperazin-1 -ilmetil]- IH-benzoimidazol;- 2- {3-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperidin-1 -il]-propil}-1,7-dimetil-- 1 H-benzo-imidazol;- 2- {3 - [4-(3-Fluoro-fenil)-piperidin-1 -il] -propil} -1,7-dimetil-- 1 H-benzo-imidazol;- 2-(3-{4-[2-(4-Fluoro-fenóxi)-etil]-piperidin-l-il}-propil)-l,7-dimetil-1 H-benzoimidazol;- 2- [ 1 -(4-Fluoro-benzil)-piperidin-4-ilmetil] -1,7-dimetil-1H-benzo-imidazol;- 2-[ 1 -(4-Fluoro-fenil)-piperidin-4-ilmetil]-l ,7-dimetil- IH-benzoimidazol;- 2- [ 1 -(4-Benzil-piperidin-1 -il)-etil] -1 -metil-1 H-benzoimidazol;- 2-[4-(2-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil] -1 -metil- IH-benzoimidazol;- 2-[4-(4-Fluoro-fenil)-piperazin-1 -ilmetil]-1 -metil-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-(4-m-tolil-piperazin-1-ilmetil)-1Η-benzoimidazol;-2-[4-(3,4-Dicloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;-2-[4-(4-Metóxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-(4-p-tolil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol;-2-[4-(3-Cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;-2-[4-(4-Cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;-2-(4-Benzil-piperidin-1-ilmetil)-1-metil-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-(4-fenil-piperidin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-(4-o-tolil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol;-2-[4-(2-Metóxi-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol;-2-(4-Benzil-piperazin-1-ilmetil)-1-metil-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-(4-fenil-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol;-1-Metil-2-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-ilmetil)-1H-benzoimidazol e-2-[4-(2-Cloro-fenil)-piperazin-1-ilmetil]-1-metil-1H-benzoimidazol.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 10 a 13 e um carreador ou excipiente farmaceuticamenteaceitáveis.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 10 a 13, caracterizado pelo fato de que é para o uso como ummedicamento.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 10 a 13, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricosassociados com a disfunção de glutamato.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que os distúrbios neurológicos e psiquiátricos são selecionados dedéficit cerebral subseqüente à cirurgia de desvio cardíaco e enxerto, acidentevascular cerebral, isquemia cerebral, trauma da medula espinhal, trauma dacabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, dano neuronal hipoglicêmico,demência, demência induzida pela AIDS, mal de Alzheimer, Coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, dano ocular, retinopatia, distúrbioscognitivos, mal de Parkinson idiopática e induzida por medicamento,espasmos musculares e distúrbios associados com espasmodicidade muscularincluindo tremores, epilepsia, convulsões, déficits cerebrais secundários aoestado epiléptico prolongado, enxaqueca, dor de cabeça de enxaqueca, incontinência urinária, tolerância à substância, retirada de substância, psicose,esquizofrenia, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio depânico, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo, e distúrbio de estressepós-traumático (PTSD), distúrbios de humor, depressão, mania, distúrbiosbipolares, distúrbios do ritmo circadiano, jet lag, trabalho de mudança, neuralgia trigeminal, perda de audição, tinido, degeneração macular dosolhos, êmese, edema cerebral, dor, dor aguda, dor crônica, dor severa, dorintratável, dor neuropática, dor inflamatória, dor pós traumática, discinesiatardia, distúrbios de sono, narcolepsia, déficit de atenção/distúrbio dehiperatividade, e distúrbio de conduta.
18. Método para o tratamento ou prevenção de distúrbiosneurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato em umanimal em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa de administrar ao dito animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 10 a 13.
19. Método para o tratamento ou prevenção de distúrbiosneurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato em umanimal em necessidade de tal tratamento, caracterizado pelo fato de quecompreende a etapa de administrar ao dito animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica como definida nareivindicação 14.
20. Método de acordo com as reivindicações 18 ou 19,caracterizado pelo fato de que os distúrbios neurológicos e psiquiátricos sãoselecionados de déficit cerebral subseqüente à cirurgia de desvio cardíaco eenxerto, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma da medulaespinhal, trauma da cabeça, hipoxia perinatal, parada cardíaca, dano neuronalhipoglicêmico, demência, demência induzida pela AIDS, mal de Alzheimer,Coréia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, dano ocular, retinopatia,distúrbios cognitivos, mal de Parkinson idiopática e induzida pormedicamento, espasmos musculares e distúrbios associados comespasmodicidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, déficitscerebrais secundários ao estado epiléptico prolongado, enxaqueca, dor decabeça de enxaqueca, incontinência urinária, tolerância à substância, retiradade substância, psicose, esquizofrenia, ansiedade, distúrbio de ansiedadegeneralizada, distúrbio de pânico, fobia social, distúrbio obsessivocompulsivo, e distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD), distúrbios dehumor, depressão, mania, distúrbios bipolares, distúrbios do ritmo circadiano,jet lag, trabalho de mudança, neuralgia trigeminal, perda de audição, tinido,degeneração macular dos olhos, êmese, edema cerebral, dor, dor aguda, dorcrônica, dor severa, dor intratável, dor neuropática, dor inflamatória, dor póstraumática, discinesia tardia, distúrbios de sono, narcolepsia, déficit deatenção/distúrbio de hiperatividade, e distúrbio de conduta.
21. Método de acordo com a reivindicação 20, caracterizadopelo fato de que os distúrbios neurológicos e psiquiátricos são selecionados demal de Alzheimer, déficits cerebrais secundários ao estado epilépticoprolongado, tolerância à substância, retirada de substância, psicose,esquizofrenia, ansiedade, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de pânico, fobia social, distúrbio obsessivo compulsivo, distúrbio de estressepós-traumático (PTSD), distúrbios de humor, depressão, mania, e distúrbiosbipolares.
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