BRPI0710875A2

BRPI0710875A2 - composto inibidor de 11-beta-hidroxiesteróide desidrogenase 1, composição farmacêutica e intermediário para preparar o dito composto

Info

Publication number: BRPI0710875A2
Application number: BRPI0710875-3A
Authority: BR
Inventors: Renhua Li; Owen Brendan Wallace; Yanping Xu
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 2006-04-25
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2012-01-10
Also published as: CN101432277A; MX2008013656A; WO2007127765A1; AU2007244863A1; CA2649822C; CN101432277B; EA016360B1; EP2016071B1; ES2429570T3; US8148534B2; EA200870476A1; US20090275613A1; EP2016071A1; AU2007244863B2; JP2009535358A; CA2649822A1; JP5101602B2

Abstract

COMPOSTO INIBIDOR DE 11-BETA-HIDROXIESTERóIDE DESIDROGENASE 1, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E INTERMEDIáRIO PARA PREPARAR O DITO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a novos compostos da Fórmula I: controlar a atividade de antagonista de 11<225>-HSD tipo 1, bem como métodos para preparar tais compostos. Em outra modalidade, a invenção descreve composições farmacêuticas que compreendem compostos da Fórmula 1, bem como métodos para utilizar os compostos e composições para tratar diabetes, hiperglicemia, obesidade, hipertensão, hiperlipidemia, síndrome metabólica, distúrbios cognitivos, e outras condições associadas com a ati- vidade de 11<225>-HSD tipo 1.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO INIBI- DOR DE 11 -BETA-HIDROXIESTERÓIDE DESIDROGENASE 1, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E INTERMEDIÁRIO PARA PREPARAR O DITO COMPOSTO"

Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório N0 U.S. 60/745.565 depositado em 25 de abril de 2006.

A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores de 11β-hidroxiesteróide desidrogenase tipo 1 ("β-HSD1"), e a composições farmacêu- ticas desses, e aos usos desses compostos e composições no tratamento do cor- po humano ou animal, e a novos intermediários úteis na preparação dos inibidores. Os presentes compostos mostram inibição potente e seletiva de 11-β-HSD1, e como tais são úteis no tratamento de distúrbios responsivos à modulação de 11-β- HSD1, tais como, diabetes, síndrome metabólica, distúrbios cognitivos, e similares.

Os glicocorticóides que atuam no fígado, tecido adiposo, e mús- culos, são importantes reguladores de glicose, lipídeo, e metabolismo de proteínas. O excesso de glicocorticóide crônico está associado com resis- tência à insulina, obesidade visceral, hipertensão, e dislipidemia, que tam- bém representam as marcas clássicas de síndrome metabólica. 11-β-HSD1 catalisa a conversão de cortisona inativa em cortisol ativo, e implica no de- senvolvimento de síndrome metabólica. A evidência em roedores e seres humanos liga 11-β-HSD1 à síndrome metabólica. A evidência sugere que um fármaco que inibe especificamente 11-β-HSD1 em pacientes diabéticos tipo 2 irá diminuir a glicose no sangue ao reduzir a gliconeogênese hepática, reduzir a obesidade central, aperfeiçoar fenótipos de lipoproteína aterogêni- ca, reduzir a pressão sangüínea, e reduzir a resistência à insulina. Os efeitos da insulina nos músculos serão aumentados, e a secreção de insulina das células beta da ilhota também pode ser aumentada. A evidência de estudos em animais e seres humanos também indica que o excesso de glicocorticói- des prejudica a função cognitiva. Resultados recentes indicam que a inativa- ção de 11-β-HSD1 aumenta a função da memória tanto em homens quanto camundongos. O inibidor de 11-β-HSD carbenoxolona mostrou aprimorar a função cognitiva em idosos do sexo masculino saudáveis e diabéticos tipo 2, e a inativação do gene 11-β-HSD1 preveniu problemas induzidos pelo enve- Ihecimento em camundongos. A inibição seletiva de ΙΙ-β-HSDI com um a- gente farmacêutico mostrou recentemente aprimorar a retenção de memória em camundongos.

Inúmeras publicações mostraram nos últimos anos relatos de agentes que inibem ΙΙ-β-HSDI. Veja Pedido Internacional W02004/056744 que descreve adamantil acetamidas como inibidores de ΙΙ-β-HSD, Pedido Internacional W02005/108360 que descreve pirrolidin-2-ona e derivados de piperidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD, e Pedido Internacional W02005/108361 que descreve derivados de adamantil pirrolidin-2-ona como inibidores de ΙΙ-β-HSD. Apesar dos inúmeros tratamentos para doenças que envolvem ΙΙ-β-HSDI, as terapias atuais sofrem de uma ou mais inade- quabilidades, inclusive eficácia insatisfatória ou incompleta, efeitos colaterais inaceitáveis, e contra-indicações para certas populações de pacientes. As- sim, permanece a necessidade de um tratamento aperfeiçoado que utilize agentes farmacêuticos alternativos ou aprimorados que inibem ΙΙ-β-HSDI e tratam as doenças que poderiam se beneficiar de inibição de ΙΙ-β-HSDI.

A presente invenção proporciona tal contribuição à técnica com base na des- coberta que uma nova classe de compostos possui uma atividade inibidora potente e seletiva sobre ΙΙ-β-HSDI. A presente invenção é diferente nas estruturas particulares e suas atividades. Há a necessidade contínua de no- vos métodos para tratar diabetes, síndrome metabólica, e distúrbios cogniti- vos, e um objetivo dessa invenção é satisfazer essas e outras necessidades.

A presente invenção proporciona um composto estruturalmente representado pela fórmula I:

<formula>formula see original document page 3</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é H ou halogênio;

R2 é

-H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halo- gênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); R3 é

-H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halo- gênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); R4 é -H ou -halogênio; R5 é

<formula>formula see original document page 4</formula> em que a linha tracejada representa o ponto de fixação à posi- ção R5 na fórmula I;

em que η é 0, 1, ou 2, e em que η é 0, então "(CH2) n" é uma ligação;

em que m é 1 ou 2;

R6 é

-H, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios),

-(C1-C3)alquil-0-R2°, -(C1-C3)alquil-pirrolidinila, fenila, -HET1,

-HET2, -CH1-fenila, -CH2-HET1, -CH2-HET2,

-(C1-C3)alquil-N(R20)(R20), -(C1-C3)alquil-N+(0-)(CH3)2,

-(C1-C3)alquil-C(0)N(R41)(R41), -CH(C(O)OH)(CH2OR20),

-CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20)), -(CrC3)alquil-C(0)0-R20,

<formula>formula see original document page 5</formula>

ou

<formula>formula see original document page 5</formula>

em que a linha tracejada indica o ponto de fixação à posição in- dicada por R6;

HET1 é

<formula>formula see original document page 5</formula> <formula>formula see original document page 6</formula>

em que a linha tracejada indica o ponto de fixação à posição in- dicada por HET1;

HET2 é

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que a linha tracejada indica o ponto de fixação à posição in- dicada por HET2;

R7 é

-H1 -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios), ou -(C1-C3)alquil-0-R20; R8 é

-H, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios),

-C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios),

-C(0)-(C3-C8)cicloalquila, -(C1-C3)alquil-0-R20,

-C(0)0-(C1-C4)alquila(opcionalmente substituído por 1 a 3 halo- gênios), -S(O2)-(C3-C8)CicIoaIquiIa, -S(02)-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(O)-N(R20)(R20);

R9 é

-H, -halogênio, -OH, -CH3 (opcionalmente substituído por 1a 3 halogênios), ou

-O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R10 é independentemente em cada caso -H, ou -halogênio;

R20 é independentemente em cada caso -H, ou -(CrC3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente em cada caso-H,-halogênio, ou-(C1- C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R22 é independentemente em cada caso -H, ou -(CrC6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R23 é independentemente em cada caso -H1 -(Ci-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(0)0-(Ci-C4)alquila;

R24 é independentemente em cada caso -H1 -halogênio, ou -(C1- C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R31 é independentemente em cada caso -H, -halogênio, ou -(C1- C3)alquila; e

R41 é independentemente em cada caso -H, ou -CH3.

A presente invenção proporciona compostos da fórmula I que são úteis como uma inibição potente e seletiva de ΙΙ-β-HSDI. A presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um veícu- lo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Ademais, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de síndrome metabóli- ca, e distúrbios relacionados, que compreende administrar a um paciente necessitado do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma modalidade, a presente invenção proporciona compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável desses como descrito acima em detalhes. Embora todos os compostos da presente invenção sejam úteis, certos compostos são particularmente interessantes e são preferidos. As seguintes listas especificam diversos grupos de compostos preferidos.

Em outra modalidade, a invenção proporciona um composto es- truturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, em que R1 é -H; R2 é -halogênio; R3 é -halogênio; R4 é -H ou -halogênio;

R5 é

<formula>formula see original document page 8</formula>

ou

<formula>formula see original document page 8</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de fixação à posi- ção R5 na fórmula I; R6 é

-Η, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios),

-(C1 -C3)alquil-O-R20, -(C1-C3)alquil-Pirrolidinila, -(C1-C3)alquil- N(R20)(R20), -(C1-C3)alquil-N+(0-)(CH3)2,

-(C1-C3)alquil-C(0)N(R41)(R41), -CH(C(O)OH)(CH2OR20)1 -CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20)),-(C1-C3)alquil-C(0)0-R2°,

<formula>formula see original document page 9</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de fixação à posi- ção indicada por R6;

R7 é

-H, -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios), ou-(C1-C3)alquil-0-R20;

R8 é

-H, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios),

-C(0)(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios),

-C(O)-(C3-C8)Cicloalquila, -(C1-C3)alquil-0-R20, -C(0)0-(C1- C4-alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), -S(02)-(C3- C8)cicloalquila,

-S(02)-(CrC3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halo- gênios), ou

-C(O)-N(R20)(R2q);

R9 é

-H1 -halogênio, -OH, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R10 é independentemente em cada caso -H ou-halogênio;

R20 é independentemente em cada caso -H ou-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente em cada caso-H1-halogênio, ou-(C1- C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R22 é independentemente em cada caso -H, ou -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R23 é independentemente em cada caso -H, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(0)0-(C1-C4)alquila;

R24 é independentemente em cada caso -H, -halogênio, ou -(C1- C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); e R14 é independentemente em cada caso -H ou -CH3.

Em outra modalidade, a invenção proporciona um composto es- truturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, em que

R1 é-H; R2 é-flúor,-cloro, ou-bromo; R3 é-flúor,-cloro ou -bromo;

R4 é-H ou-halogênio; R5 é <formula>formula see original document page 11</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de fixação à posição R5 na fórmula I; R6 é

-H,-(C1-C3)alquila(opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios),

-(C1-C3)alquil-0-R20, -(C1-C3)alquil-pirrolidinila, -(C1-C3)alquil-N(R20)(R20), -(C1-C3)alquil-N+(0-)(CH3)2, -(C1-C3)alquil-C(0)N(R41)(R41),-CH(C(O)OH)(CH2OR20), -CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20)),-(C1-C3)alquil-C(0)0-R2°, ou

em que a linha tracejada representa o ponto de fixação à posição indicada por R6;

R7 é

-H1 -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios), ou -(C1-C3)alquil-0-R20;

R8 é

-H, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios),

-C(0)(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios),

-C(O)-(C3-C8)CiCloalquila, -(C1-C3)alquil-0-R20, -C(0)0-(C1- C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), -S(02)-(C3- C8)cicloalquila,

-S(02)-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halo- gênios), ou

-C(O)-N(R20)(R2q);

R9 é

-H, -OH, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), ou

-O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R10 é independentemente em cada caso -H ou -halogênio;

R20 é independentemente em cada caso -H ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R21 é independentemente em cada caso -H, -halogênio, ou -(C1- C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios);

R23 é independentemente em cada caso -H, -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(0)0-(C1-C4)alquila;

R24 é independentemente em cada caso -H1 e

R41 é independentemente em cada caso -H.

Em outra modalidade, a invenção proporciona um composto es- truturalmente representado pela fórmula I, ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo, em que R1 é -H; R2 é -flúor, -cloro, ou -bromo; R3 é -flúor, -cloro, ou -bromo;

R4é-H;

R5 é

<formula>formula see original document page 13</formula>

em que a linha tracejada representa o ponto de fixação à posi- ção R5 na fórmula I;

R8 é

-H, -(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios),

-C(0)(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios),

-C(O)-(C3-C8)cicloaIquiIa, -(C1-C3alquil-O-R20, -C(0)0-(C1 -C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), -S(O2)-(C3-C8)cicloaIquiIa, -S(02)-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halo- gênios), ou

-C(O)-N(R20)(R20);

R9 é

-H, -halogênio, -OH, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), ou

-O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios);

R10 é independentemente em cada caso -H ou -halogênio;

Outras modalidades da invenção são proporcionadas em que cada modalidade descrita acima é adicionalmente resumida como descrito nas seguintes preferências. Especificamente, cada preferência abaixo é in- dependentemente combinada com cada modalidade acima, e a combinação particular proporciona outra modalidade em que a variável indicada na prefe- rência é resumida de acordo com a preferência.

De preferência, as modalidades da invenção são estruturalmente representadas pela fórmula:

<formula>formula see original document page 14</formula>

em que R1 é -flúor, -cloro, -bromo. De preferência, R1 é -H. De preferência, R2 é -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 ha- logênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). De preferência, R2 é -halogênio. De preferência, R2 é -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). De preferência, R2 é -O-CH3 (opcional- mente substituído por 1 a 3 halogênios). De preferência, R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo. De preferência, R2 é -cloro. De preferência, R3 é -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -halogênio. De prefe- rência, R3 é -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). De pre- ferência, R3 é -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). De preferência, R3 é -cloro, -flúor, ou -bromo. De preferência, R3 é -cloro. De preferência, R3 é -flúor. De preferência, R2 é -cloro, -flúor, ou -bromo, e R3 é -cloro, -flúor, ou -bromo. De preferência, R4 é -H. De preferência, R4 é -halogênio. De preferência, R4 é -flúor ou -cloro. De preferência, R1 é -H; R2 é -cloro; R3 é -cloro; e R4 é -H.

De preferência, R5 é

<formula>formula see original document page 15</formula>

De preferência, R é

<formula>formula see original document page 15</formula> <formula>formula see original document page 16</formula> De preferência, R5 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

De preferência, R5 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

De preferência, R5 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

De preferencia, R é

<formula>formula see original document page 17</formula>

De preferência, R é

<formula>formula see original document page 17</formula>

De preferência, R5 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R8 é -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); R9 é -H,-halogênio,-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); e R10 é independentemente em cada caso -H ou -halogênio. De preferência, R5 é

<formula>formula see original document page 17</formula>

em que R8 é -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios). De preferência, R5 é <formula>formula see original document page 18</formula>

De preferência, R6 é -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), -(C1-C3)alquil-0-R20, -(C1-C3)alquil-pirrolidinila, fenila, -HET1, -HET2, -CHz-fenila, -CH2-HET1, -CH2-HET2, -(C1-C3)alquil-N(R20)(R20), -(C1-C3)alquil-N+(0")(CH3)2, -(C1-C3)alquil-C(0)N(R41)(R41), -CH(C(O)OH)(CH2OR20), -CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20)), -(C1-C3)alquil-C(0)0-R20,

<formula>formula see original document page 18</formula>

De preferência, R6 é -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), -(C1-C3)alquil-0-R20, -(C1-C3)alquil-pirrolidinila, -(C1- C3)alquil-N(R20)(R20), -(C1-C3) alquil-N+(O)CH3)2, -(C1-C3)alquil-C(0)N(R41)(R41), -CH(C(O)OH)(CH2OR20)1 -CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))1 -(C1-C3)alquil- C(O)O-R20,

<formula>formula see original document page 18</formula> <formula>formula see original document page 19</formula>

De preferência, R7 é -H. De preferência, R7 é -(C1-C3)alquila (op- cionalmente substituída por 1 a 3 halogênios). De preferência, R7 é -(C2- C3)alquil-0-R20.

De preferência, R8 é -H. De preferência, R8 é -(C1-C4)alquil (op- cionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), -(C2-C3)alquil-0-R20, -C(O)- (C1-C4)alquila, -C(0)0-(C1-C4)alquila, ou -C(O)-N(R20)(R20). De preferência, R8 é -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios). De preferência, R8 é -(C2-C3)alquil-0-R20, -C(O)-(C1-C4)alquila, -C(O)O-(C1- C4)alquila, ou -C(O)-N(R20)(R20). De preferência, R8 é -(C2-C3)alquil-0-R20. De preferência, R8 é -C(0)-(C1-C4)alquil. De preferência, R8 é -C(0)0-(C1- C4)alquil. De preferência, R8 é -C(O)-N(R20)(R2q).

De preferência, R9 é -H. De preferência, R9 é -halogênio. De pre- ferência, R9 é -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), ou -O- CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios). De preferência, R9 é -CF3. De preferência, R10 é -H. De preferência, R10 é -halogênio. De prefe- rência, R9 é -H e R10 é -H. De preferência, R9 é -halogênio e R10 é -halogênio.

Uma modalidade preferida da invenção são compostos da fór- mula (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4- ilmetil]-1 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona e (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-hidróxi- piperidin-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1-piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona. Uma mo- dalidade adicional da invenção são as novas preparações intermediárias descritas aqui que são úteis para preparar os inibidores de 11-β-HSDI de acordo com a fórmula I e as modalidades descritas aqui. Uma modalidade adicional da invenção são as novas preparações intermediárias descritas aqui que são úteis para preparar (R)-3-[3,5-Dicloro-4'-(4-trifluorometil- piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona e (R)-3- [3,5-Dicloro-4'-(4-hidróxi-piperidin-1 -carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1 -piperidin-1 -il- pirrolidin-2-ona ou um sal farmaceuticamente aceitável desses.

Os pacientes com diabetes tipo 2 geralmente desenvolvem "resis- tência à insulina" que resulta em homeostase anormal da glicose e hiperglice- mia resultando em morbidez aumentada e mortalidade prematura. A homeos- tase anormal da glicose está associada com obesidade, hipertensão, e altera- ções em metabolismo de lipídeo, lipoproteína e apolipoproteína. Os diabéticos tipo 2 correm um risco aumentado de desenvolver complicações cardiovascula- res, por exemplo, aterosclerose, doença cardíaca coronária, acidente vascular cerebral, doença vascular periférica, hipertensão, nefropatia, neuropatia, e reti- nopatia. Portanto, o controle terapêutico de homeostase da glicose, metabolis- mo de lipídeo, obesidade e hipertensão são importantes na administração e tratamento de diabetes melito. Muitos pacientes que possuem resistência à in- sulina, porém que não desenvolveram diabetes tipo 2 também correm o risco de desenvolver "Síndrome X" ou "síndrome metabólica". A síndrome metabóli- ca é caracterizada por resistência à insulina juntamente com obesidade abdo- minal, hiperinsulinemia, pressão alta, baixo HDL, alto VLDL, hipertensão, ate- rosclerose, doença cardíaca coronária, e insuficiência renal crônica. Esses pa- cientes correm um risco aumentado de desenvolver as complicações cardio- vasculares listadas acima, esses tendo ou não desenvolvido diabetes melito.

Devido à inibição de 11-β-HSD1, os presentes compostos são úteis no tratamento de uma grande variedade de condições e distúrbios em que a inibição de 11-β-HSD1 é vantajosa. Esses distúrbios e condições são definidos aqui como "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome meta- bólica". Um elemento versado na técnica é capaz de identificar os "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica" pelo envolvimento da ati- vidade de 11-β-HSD1 tanto na patofisiologia do distúrbio, como na resposta homeostática ao distúrbio. Assim, os compostos podem encontrar uso, por exemplo, para prevenir, tratar, ou suavizar doenças ou condições ou sinto- mas associados ou seqüelas, de "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de sín- drome metabólica". "Distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica" incluem, porém sem caráter limitativo, diabetes, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, hiperglicemia, hiperinsulinemia, remanescente de beta-célula, função de beta-célula é aprimorada ao restabelecer a resposta de primeira fase, hiper- glicemia prandial, prevenir apoptose, glicemia de jejum alterada (IFG), sín- drome metabólica, hipoglicemia, hiper-/hipocalemia, normalizar os níveis de glucagon, razão de LDL/HDL aprimorada, reduzir os lanches, distúrbios ali- mentares, perda de peso, síndrome do ovário policístico (PCOS), obesidade como uma conseqüência de diabetes, diabetes auto-imune latente em adul- tos (LADA), insulite, transplante de ilhotas, diabetes pediátrica, diabetes ges- tacional, complicações tardias de diabetes, micro/macroalbuminúria, nefro- patia, retinopatia, neuropatia, úlceras do pé diabético, motilidade intestinal reduzida devido à administração de glucagon, síndrome do intestino curto, antidiarréico, secreção gástrica crescente, fluxo sangüíneo reduzido, disfun- ção erétil, glaucoma, estresses pós-cirúrgicos, melhora de lesão do tecido do órgão causada por reperfusão de fluxo sangüíneo após isquemia, lesão cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, infarto do miocárdio, arritmia, morte prematura, antiapoptose, cura de feridas, tolerância à glicose comprometida (IGT), sín- dromes de resistência à insulina, síndrome metabólica, síndrome X, hiperli- pidemia, dislipidemia, hipertrigliceridemia, hiperlipoproteinemia, hipercoleste- rolemia, arteriosclerose inclusive aterosclerose, glucagonomas, pancreatite aguda, doenças cardiovasculares, hipertensão, hipertrofia cardíaca, distúr- bios gastrointestinais, obesidade, diabetes como uma conseqüência de obe- sidade, dislipidemia diabética, etc. Assim, a presente invenção também pro- porciona um método de tratamento de "distúrbios diabéticos" e "distúrbios de síndrome metabólica" ao mesmo tempo em que reduz e/ou elimina um ou mais efeitos colaterais desejados associados com os tratamentos atuais.

Ademais, a presente invenção proporciona um composto da Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, ou uma composição farma- cêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitá- vel: para uso na inibição de atividade de 11-β-HSDI; para uso na inibição da resposta celular mediada pela atividade de 11-β-HSDI em um mamífero; para uso na redução do nível glicêmico em um mamífero; para uso no trata- mento de uma doença que surge de atividade excessiva de 11-β-HSDI; pa- ra uso no tratamento de distúrbio diabético e outros distúrbios de síndrome metabólica em um mamífero; e para uso no tratamento de diabetes, síndro- me metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura de feridas. Assim, os métodos dessa invenção incluem uma administração profilática e tera- pêutica de um composto da Fórmula I.

A presente invenção proporciona adicionalmente o uso de um composto da Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo para a fabricação de um medicamento para inibir a atividade de 11-β-HSD1; para a fabricação de um medicamento para inibir a resposta celular mediada pela atividade de 11-β-HSD1 em um mamífero; para a fabricação de um medicamento para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; para a fabricação de um medi- camento para tratar uma doença que surge da atividade excessiva de 11-β- HSD1; para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbios diabéti- cos e outros distúrbios de síndrome metabólica em um mamífero; e para a fabricação de um medicamento para prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, doença cardíaca is- quêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura de feridas imprópria.

A presente invenção proporciona ainda um método para tratar condições que resultam de atividade excessiva de 11-β-HSD1 em um mamí- fero; um método para inibir a atividade de 11-β-HSD1 em um mamífero; um método para inibir uma resposta celular mediada pela atividade de 11-β- HSD1 em um mamífero; um método para reduzir o nível glicêmico em um mamífero; um método para tratar distúrbios diabéticos e outros distúrbios de síndrome metabólica em um mamífero; um método para prevenir ou tratar diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hiperglicemia, aterosclerose, do- ença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia, e cura de feridas imprópria; sendo que os ditos métodos compreendem administrar em um mamífero necessitado de tal tratamento uma quantidade de inibição de atividade de ΙΙ-β-HSDI de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que com- preende um composto da Fórmula I, ou um sal farmacêutico do mesmo, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

Ademais, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um composto da Fórmula I, ou um sal farma- cêutico do mesmo, e um veículo, diluente, ou excipiente farmaceuticamente aceitável: adaptado para uso na inibição de atividade de "Μ-β-HSDI; adap- tado para uso na inibição de respostas celulares mediadas pela atividade de "Μ-β-HSDI; adaptado para uso na redução do nível glicêmico em um mamí- fero; adaptado para uso no tratamento de distúrbios diabéticos e outros dis- túrbios de síndrome metabólica em um mamífero; e adaptado para uso na prevenção ou tratamento de diabetes, síndrome metabólica, obesidade, hi- perglicemia, aterosclerose, doença cardíaca isquêmica, acidente vascular cerebral, neuropatia e cura de feridas.

Em um aspecto adicional da invenção os presentes compostos são administrados em combinação com uma ou mais substâncias ativas adi- cionais em qualquer razão adequada. Tais substâncias ativas adicionais po- dem ser, por exemplo, selecionadas entre antidiabéticos, agentes antiobesi- dade, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complica- ções que resultam ou estão associados com diabetes e agentes para o tra- tamento de complicações e distúrbios que resultam ou estão associados com obesidade. A seguinte lista especifica diversos grupos de combinações. Será entendido que cada agente mencionado pode ser combinado com ou- tros agentes mencionados para criar combinações adicionais.

Assim, em uma modalidade adicional, os presentes compostos podem ser administrados em combinação com um ou mais antidiabéticos.

Os agentes antidiabéticos adequados incluem insulina, análogos de insulina e derivados, tais como, aqueles descritos no documento EP 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, inulina N£B29-tetradecanoil des (B30) humana, EP 214 826 e EP 705 275 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insuli- na humana Asp828, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana Lys828 Pro629, EP 368 187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, GLP-I e deriva- dos de GLP-I, tais como, aqueles descritos no documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), bem como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.

Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos compreendem, de preferência, imidazolinas, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazo- lidinedionas, tiazolidinedionas, sensibilizadores de insulina, secretagogos de insulina, tais como, glimepirida, inibidores da α-glucosidase, agentes que atuam sobre o canal de potássio dependente de ATP das β-células, por e- xemplo, abridores de canal de potássio, tais como, aqueles descritos no do- cumento WO 97/26265, WO 99/03861 e WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), ou mitiglinida, ou um bloqueador de canal de potássio, tais como, BTS- 67582, nateglinida, antagonistas de glucagon, tais como, aqueles descritos no documento WO 99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S and Agou- ron Pharmaceuticals, Inc.), antagonistas de GLP-1, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteína tirosina fosfatase), inibidores de enzimas hepáticas envolvidas no estímulo de gluconeogênese e/ou glicogenólise, moduladores de absorção de glicose, ativadores de gli- cocinase (GK), tais como, aqueles descritos no documento WO 00/58293, WO 01/44216, WO 01/83465, WO 01/83478, WO 01/85706, WO 01/85707 e WO 02/08209 (Hoffman-La Roche) ou aqueles descritos no documento WO 03/00262, WO 03/00267 e WO 03/15774 (AstraZeneca), inibidores da GSK- 3 (glicogênio sintase quinase-3), compostos modificadores do metabolismo de lipídeo, tais como, agentes antilipidêmicos, tais como, inibidores de HMG CoA (estatinas), compostos redutores de ingestão de alimentos, Iigantes de PPAR (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma) inclusive os sub- tipos PPAR-alfa, PPAR-gamma e PPAR-delta e agonistas do RXR (receptor de retinóide X), tais como, ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.

Em outra modalidade, os presentes compostos são administra- dos em combinação com insulina ou um análogo ou derivado de insulina, tais como, insulina humana NeB29-tetradecanoil des (B30), insulina humana Aspe28, insulina humana Lys628 Pro6291 Lantus®, ou uma preparação de mis- tura que compreende uma ou mais dessas.

Em uma modalidade adicional da invenção os presentes com- postos são administrados em combinação com uma sulfoniluréia, tal como, glibenclamida, glipizida, tolbautamida, cloropamida, tolazamida, glimeprida, glicazida e gliburida.

Em outra modalidade da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformi- na.

Ainda em outra modalidade da invenção, os presentes compos- tos são administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repaglinida ou nateglinida.

Ainda em outra modalidade da invenção, os presentes compos- tos são administrados em combinação com um sensibilizador de insulina tiazolidinediona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosigli- tazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-01 1 /CI-1037 ou T 174 ou os compostos descritos no documento WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292 (Dr. Reddy1S Research Foundati- on).

Ainda em outra modalidade da invenção, os presentes compos- tos podem ser administrados em combinação com um sensibilizador de insu- lina, por exemplo, tal como, Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR- H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR- H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516 ou os compostos descritos no documento WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193, tais como, ragaglitazar (NN 622 ou (-)DRF 2725) (Dr. Reddy's Research Foundation) e WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 63196, WO 00/63209, WO 00/63190 e WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S).

Em uma modalidade adicional da invenção, os presentes com- postos são administrados em combinação com um inibidor de a-glicosidase, por exemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Em outra modalidade da invenção, os presentes compostos são administrados êm combinação com um agente que atua sobre o canal de potássio dependente de ATP das β-células, por exemplo, tolbutamida, gli- benclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 ou repaglinida.

Ainda em outra modalidade da invenção, os presentes compos- tos podem ser administrados em combinação com nateglinida.

Ainda em outra modalidade da invenção, os presentes compos- tos são administrados em combinação com um agente antilipidêmico ou a- gente anti-hiperlipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, genfibrozil, lovastatina, pravastatina, sinvastatina, pitavastatina, rosuvastati- na, probucol, dextrotiroxina, fenofibrato ou atorvastina.

Ainda em outra modalidade da invenção, os presentes compos- tos são administrados em combinação com compostos que reduzem a in- gestão de alimentos.

Em outra modalidade da invenção, os presentes compostos são administrados em combinação com mais de um dos compostos menciona- dos acima, por exemplo, em combinação com metformina e uma sulfonilu- réia, tal como, gliburida; uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida e metfor- mina; repaglinida e metformina, acarbose e metformina; uma sulfoniluréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e metformi- na; insulina, metformina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina; etc.

Os termos gerais usados na descrição dos compostos no pre- sente documento assumem seus significados comuns.

Como usado aqui, os termos "(C1-C3)alquila", "(C1-C4)alquila" ou "(C1-C6)alquila" se referem a grupos alifáticos saturados de cadeia linear ou ramificada do número indicado de átomos de carbono, tais como, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila, e similares. O termo "(C1-C6)alcóxi" representa um grupo alquila C1-C6 ligado por meio de oxigênio e incluem porções, tais como, por exemplo, metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, e similares. O termo "halogênio" se refere a flúor, cloro, bromo, e iodo. O termo "(C1-C8)cicloalquila" se refere a um anel carbociclo saturado ou parcialmente saturado de 3 a 8 átomos de carbono, tipicamente 3 a 7 átomos de carbono. Exemplos de (C3-C8)Cicloalquil incluem, porém sem caráter Iimitativo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloep- tila, e similares.

O termo "opcionalmente substituído", ou "substituintes opcio- nais", como usado aqui, significa que os grupos em questão são tanto não- substituídos como substituídos por um ou mais substituintes especificados. Quando os grupos em questão forem substituídos por mais de um substituin- te, os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Ademais, quando utiliza- se os termos "independentemente", "independentemente são, e "indepen- dentemente selecionado de" significa que os grupos em questão podem ser iguais ou diferentes. Alguns dos termos definidos aqui podem ocorrer mais de uma vez nas fórmulas estruturais, e mediante tal ocorrência cada termo deve ser definido independentemente um do outro.

Entende-se que porquinhos-da-índia, cachorros, gatos, ratos, camundongos, hamsters, e primatas, inclusive seres humanos, são exem- plos de pacientes dentro do escopo do significado do termo "paciente". Os pacientes preferidos incluem seres humanos. O termo "paciente" inclui gado. O gado são animais de campo para produção de alimentos. Os animais ru- minantes ou "cud-chewing", tais como, vacas, touros, vitelas, bovinos jo- vens, carneiro, búfalo, bisão, cabras e antílopes são exemplos de gado. Ou- tros exemplos de gado incluem porcos e aviários (aves), tais como, galinhas, patos, perus e gansos. O paciente que será tratado é, de preferência, um mamífero, em particular um ser humano.

Os termos "tratamento", "trata-se" e "tratar", como usado aqui, incluem seus significados geralmente aceitos, ou seja, a administração e cuidado de um paciente para o propósito de prevenir, reduzir o risco de cau- sar ou desenvolver uma determinada condição ou doença, impedir, conter, suavizar, melhorar, retardar, parar, adiar, ou reverter o avanço ou gravidade, e manter sob controle e/ou tratar características existentes, de uma doença, distúrbio, ou condição patológica, descritos aqui, inclusive a suavização ou alívio de sintomas ou complicações, ou a cura ou eliminação da doença, dis- túrbio ou condição. O presente método inclui tanto tratamento terapêutico e/ou profilático médico, como apropriado.

Como usado aqui, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de composto da presente invenção que é capaz de suavizar os sintomas das várias condições patológicas descritas aqui. A do- se específica de um composto administrado de acordo com essa invenção será, naturalmente, determinada pelas circunstâncias particulares que en- volvem o caso inclusive, por exemplo, o composto administrado, a rota de administração, o estado do paciente, e a condição patológica que será trata- da.

"Composição" significa uma composição farmacêutica e é desti- nada a incluir um produto farmacêutico que compreende o(s) ingrediente(s) ativo(s) que inclui/incluem composto(s) da Fórmula I, e o(s) ingrediente(s) inerte(s) que constituem o veículo. Conseqüentemente, as composições farmacêuticas da presente invenção incluem qualquer composição feita ao misturar um composto da presente invenção e um veículo farmaceuticamen- te aceitável.

O termo "solvente adequado" se refere a qualquer solvente, ou mistura de solventes, inertes à reação em andamento que solubiliza suficien- temente os reagentes para proporcionar um meio dentro do qual efetua-se a reação desejada.

O termo "forma de dosagem unitária" significa unidades fisica- mente descontínuas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros animais não-humanos, sendo que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico adequado.

Os compostos da presente invenção podem possuir um ou mais centros quirais e podem se apresentar em uma variedade de configurações estereoisoméricas. Como uma conseqüência desses centros quirais, os compostos da presente invenção podem ocorrer como racematos, como e- nantiômeros individuais ou misturas de enantiômeros, bem como diastereô- meros e misturas de diastereômeros. Todos esses racematos, enantiôme- ros, diastereômeros e misturas estão dentro do escopo da presente inven- ção, sejam misturas puras, parcialmente purificadas, ou não-purificadas. Pa- ra os exemplos proporcionados aqui, quando uma molécula que contém um centro quiral ou centros quirais de configuração conhecida for apresentada, sua estereoquímica é designada no nome e na representação estrutural da molécula. Se a estereoquímica for desconhecida ou indefinida, sua estereo- química não é designada no nome ou na representação estrutural da molé- cula. As modalidades da invenção incluem os Exemplos proporcionados a- qui, e embora o Exemplo proporcionado possa ser de uma forma quiral ou adaptável, ou um sal dessa, as modalidades adicionais da invenção incluem todas as outras formas esteroisoméricas e/ou adaptáveis dos exemplos des- critos, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis desses. Essas modali- dades incluem qualquer enantiômero isolado, diastereômeros, e/ou confôr- meros dessas estruturas, bem como quaisquer misturas contendo mais de uma forma.

Ademais, quando uma ligação dupla ou um sistema de anel completa ou parcialmente saturado ou mais de um centro de assimetria ou uma ligação com capacidade de rotação limitada estiver presente na molé- cula, os diastereômeros podem ser formados. Pretende-se que quaisquer diastereômeros, como diastereômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas desses sejam incluídos dentro do escopo da inven- ção. Ademais, alguns compostos da presente invenção podem se apresen- tar em diferentes formas tautoméricas e pretende-se que qualquer forma tautomérica que os compostos são capazes de formar estejam incluídas dentro do escopo da presente invenção.

O termo "enriquecimento enantiomérico" como usado aqui se refere ao aumento na quantidade de um enantiômero quando comparado um com o outro. Um método conveniente de expressar o enriquecimento enantiomérico obtido é o conceito de excesso enantiômerico, ou "ee", que é encontrado utilizando a seguinte equação:

<formula>formula see original document page 29</formula> em que E1 é a quantidade do primeiro enantiômero e E2 é a quantidade do segundo enantiômero. Assim, se a razão inicial dos dois enantiômeros for 50:50, tal como estiver presente em uma mistura racêmica, e um enriqueci- mento enantiomérico suficiente para produzir uma razão final de 70:30 é ob- tido, o ee com relação ao primeiro enantiômero é 40%. Entretanto, se a ra- zão final for 90:10, o ee com relação ao primeiro enantiômero é 80%. Um ee de mais de 90% é preferido, um ee de mais de 95% é mais preferido e um ee de mais de 99% é mais especialmente preferido. O enriquecimento enan- tiomérico é facilmente determinado por um elemento versado na técnica uti- lizando técnicas e procedimentos-padrão, tais como, cromatografia de gás ou líquida de alto desempenho com uma coluna quiral. A seleção da coluna quiral apropriada, eluente e condições necessárias para realizar a separação do par enantiomérico está dentro do conhecimento de um elemento versado na técnica. Ademais, os estereoisômeros e enantiômeros específicos de compostos da fórmula I podem ser preparados por um elemento versado na técnica utilizando técnicas e processos bem-conhecidos, tais como aqueles descritos por J. Jacques, et al., "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, Inc., 1981, and E.L. Eliel and S. H. Wilen, "Stereo1 chemistry of Organic Compounds", (Wiley-lnterscience 1994), e Pedido de Patente Européia N5 EP-A-838448, publicado em 29 de abril de 1998. E- xemplos de resoluções incluem técnicas de recristalização ou cromatografia quiral.

Os compostos da Fórmula I podem ser preparados por um ele- mento versado na técnica que segue uma variedade de procedimentos, al- guns desses são ilustrados nos procedimentos e esquemas estabelecidos abaixo. A ordem particular de etapas requeridas para produzir os compostos da Fórmula I é dependente do composto particular que será sintetizado, o composto de partida, e a labilidade relativa das porções substituídas. Os re- agentes ou materiais de partida estão facilmente disponíveis a um elemento versado na técnica, e até o momento não comercialmente disponível, são facilmente sintetizados por um elemento versado na técnica seguindo os procedimentos-padrão comumente empregados na técnica, juntamente com os vários procedimentos e esquemas estabelecidos abaixo.

Os seguintes Esquemas, Preparações, Exemplos e Procedimen- tos são proporcionados para explicar melhor a prática da presente invenção e não devem ser interpretado de forma alguma como limitadores do escopo dessa. Os elementos versados na técnica irão reconhecer que várias modifi- cações podem ser feitas sem que se abandone o espírito e escopo da in- venção. Todas as publicações mencionadas no relatório descritivo são indi- cativas do nível de elemento versado na técnica ao qual essa invenção per- tence.

O tempo ótimo para realizar as reações dos Esquemas, Prepa- rações, Exemplos e Procedimentos pode ser determinado ao monitorar o progresso da reação através de técnicas cromatográficas convencionais. Ademais, prefere-se realizar as reações da invenção sob uma atmosfera inerte, tal como, por exemplo, argônio, nitrogênio. A seleção do solvente não é geralmente importante desde que o solvente empregado seja inerte à rea- ção em andamento e solubilize suficientemente os reagentes para realizar a reação desejada. Os compostos são, de preferência, isolados e purificados antes de seu uso em reações subseqüentes. Alguns compostos podem se cristalizar fora da solução de reação durante sua formação e então coleta- dos por filtração, ou o solvente de reação pode ser removido por extração, evaporação, ou decantação. Os intermediários e produtos finais da Fórmula podem ser adicionalmente purificados, se desejado por técnicas comuns, tais como, recristalização ou cromatografia sobre suportes sólidos, tais co- mo, sílica-gel ou alumina.

Os elementos versados na técnica irão avaliar que nem todos os substituintes são compatíveis com todas as condições de reação. Esses compostos podem ser protegidos ou modificados em um ponto conveniente na síntese por métodos bem-conhecidos na técnica.

Os termos e abreviações usados nos presentes Esquemas, Pre- parações, Exemplos e Procedimentos possuem seus significados normais exceto onde designado ao contrário. Por exemplo, como usado aqui, os se- guintes termos possuem os significados indicados: "psi" se refere a libras por polegada quadrada; "TLC" se refere a cromatografia em camada fina; "HPLC" se refere a cromatografia líquida de alto desempenho; "Rf" se refere ao fator de retenção; "Rt" se refere ao tempo de retenção; "δ" se refere ao atributo de parte por milhão de tetrametilsilano; "MS" se refere à espectro- metria de massa; a Massa Observada indica [M+H] exceto onde indicado ao contrário. "MS(APCi)" se refere à espectrometria de massa de ionização química à pressão atmosférica, "UV" se refere à espectrometria ultravioleta, "1H RMN" se refere à espectrometria de ressonância magnética nuclear de prótons. "LCMS" se refere à espectrometria de massa e cromatografia líqui- da, "GC/MS" se refere à cromatografia a gás/espectrometria de massa. "IR" se refere à espectrometria de infravermelho, e a máxima absorção listada paira espectros IR são apenas aqueles de interesse e não todos do máximo observado. "RT" se refere à temperatura ambiente.

"THF" se refere a tetraidrofurano, "LAH" se refere a hidreto de alumínio e lítio, "LDA" se refere a diisopropilamida de lítio, "DMSO" se refere a dimetilssulfóxido, "DMF" se refere a dimetilforamida, "EtOAc" se refere a acetato de etila, "Pd-C" se refere a paládio em carbono, "DCM" se refere a diclorometano, "DMAP" se refere a dimetilaminopiridina, "LiHMDS" se refere a Hexametildissilisano de Lítio, "TFA" se refere a ácido trifluoroacético, Έ- DAC" se refere a cloridrato de A/-Etil-/V-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, "HOBT" se refere a 1-Hidróxi benzotriazol, "Βη-9-ΒΒΝ" se refere a Benzil-9- borabiciclo[3.3.1]nonano, "Pd(dppf)CI2" se refere a [1,1 '-Bis(difenilfosfino)- ferroceno)dicloropaládio(ll), "EDCI" se refere a cloridrato de N-Et\\-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, "DBU" se refere a 1,8- Diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7, "TBSCI" se refere a cloreto de terc-butil- dimetil-silaniloximetila, "NBS" se refere a N-Bromossuccinimida, "TsOH" se refere a ácido p-toluenossulfônico, "DCE" se refere a dicloroetano, "DAST" se refere a trifluoreto de (Dietilamino)enxofre, "EA/H" se refere a uma mistu- ra de acetato de etila/hexanos, "Pd2(dba)3" se refere a Bis(dibenzilidenoacetona)paládio, "BINAP" se refere a 2,2'-Bis(difenilfosfino- 1,1'-binaftaleno, "NMP" se refere a N-Metilpirrolidinaj "TMSCN" se refere a cianeto de trimetilsilila, "TBAF" se refere a fluoreto de tetrabutilamônio, "Tf2O" se refere a anidrido de trifluorometanossulfônico, "TBSO" se refere a terc-butil-dimetil-silanilóxi, "OTf" se refere a trifluorometanossulfonato, Me- Ti(Oi-Pr)3 se refere a triisopropóxido de metiltitânio, "BBr3" se refere a tri- brometo de boro, "PBr3" se refere a tribrometo fosforoso, "Pd(PPh3)4" se re- fere a tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), "OAc" se refere a acetato, "DME" se refere a dimetiletano, "Et2O" se refere a dietil éter, "(Ph3P)4Pd" se refere a tetracis(trifenilfosfina)paládio (0), "DMFDMA" se refere a N,N- dimetilforma- mida dimetil acetal, "Et3N" se refere a trietilamina, "tBu" se refere a t-butila, "DIPEA" se refere a diisopropiletil amina, "EDC" se refere a cloridrato de -(3- Dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, "HOAc" se refere a ácido acético, "boc" se refere a t-butoxicarbonila. Em uma estrutura, "Ph" se refere a fenila, "Me" se refere a metila, "Et" se refere a etila, "Bn" se refere a benzila, "Me- OH" se refere a metanol, "OTf" se refere a trifluorometanossulfonato, "TIP- SO" se refere a triisopropilsilanilóxi, "TBSO" se refere a terc-butil-dimetil- silanilóxi.

Os Exemplos proporcionados aqui são ilustrativos da invenção reivindicada aqui e não se destinam de modo algum a limitar o escopo da invenção reivindicada. As preparações e exemplos são nomeados utilizando AutoNom 2.2 em ChemDraw Ultra, ou AutoNom 2000 em MDL ISIS/Draw versão 2.5 SP1 de MDL Information Systems, Inc., ou são proporcionados por Chemical Abstracts Services.

Um espectrômetro Varian INOVA 400 MHz é usado para obter Espectros de 1H RMN no solvente indicado. Um instrumento Agilent HP1100 equipado com um Espectrômetro de Massa (Agilent MSD SL) é usado para obter LCMS. Um Waters Xterra C18 (2,1 X 50 mm, 3,5 mícrons) é usado como fase estacionária e um método-padrão é um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2% de formato de amônio durante 3,5 mi- nutos, então, mantido a 100% B durante 0,5 minuto em uma temperatura de coluna de 50°C e uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min. Outro método-padrão é um gradiente de 5 a 100% de acetonitrila/metanol (50:50) com 0,2% de for- mato de amônio durante 7,0 minutos, então mantido a 100% B durante 1,0 minuto em uma temperatura de coluna de 50°C e uma taxa de fluxo de 1,0 mL/min. A análise MS adicional via Agilent MSD (máquina em loop) é a Aná- lise de injeção de fluxo-padrão (FIA), nenhuma coluna está presente e o flu- xo é 0,5 ml/min de 80% de MeOH com 6,5mM de Acetato de Amônio duran- te 30 segundos de tempo de execução.

Esquema A

No Esquema A, um fenol opcionalmente substituído (1) é prote- gido (por exemplo, com TBSCI) para formar o composto 2, e então o com- posto 2 é convertido no aldeído (3). O composto 3 é reagido com um com- posto que contém um grupo de proteção (Pg) e grupo de saída (Lg) para obter o composto éter 4. Pg pode ser -CH3 ou -CH2-fenila e Lg pode ser me- silato ou halo. De preferência, o composto Lg-Pg é I-CH3 ou Br-CH2-fenila. O aldeído é reduzido para formar o álcool (5) e então convertido em com- posto 6. De preferência, o composto 5 é halogenado com PBr3 para obter o composto 2-bromo-metila.

A proteção e desproteção dos compostos para formar compos- tos da fórmula I e outros são bem-conhecidas pelo elemento versado na técnica e são descritas na literatura. (Por exemplo, veja: Greene and Wuts, Protective Grouos in Oraanic Svnthesis. Third Edition, John Wiley and Sons Inc., 1999). Esquema B

<formula>formula see original document page 35</formula>

O Esquema B mostra a síntese estereoespecífica para formar o composto intermediário 9. O composto 7 é formado ao acilar (R)-4-benzil- oxazolidin-2-ona com cloreto de 4-pentenoíla comercialmente disponível. Esse é então alquilado com um composto 6 opcionalmente substituído (veja Esquema A) para obter o composto de 8. O composto 8 é oxidado para for- mar o composto intermediário aldeído 9 utilizando ozônio e trifenílfosfina ou tetróxido de ósmio e oxidante, tal como, metaperiodato de sódio. Esquema C

<formula>formula see original document page 36</formula>

O Esquema C mostra a formação do composto da fórmula Ia partindo do composto intermediário 9.

Preparação 1

2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído

Dissolver 3,5 diclorofenol (1 kg, 6,13 mois) em 3 L de dimetilfor- mamida (DMF) e resfriar a 0°C. Adicionar imidazol (918,74 g, 6,75 mois), seguido por cloreto de tercbutildimetilsilil (1017,13g, 6,75 mois). Aquecer a mistura em temperatura ambiente e agitar durante 15 minutos. Despejar em água (6 L) e extrair com éter (4L). Lavar a camada orgânica com água duas vezes, 10% de solução de cloreto de lítio aquosa, então, salmoura antes da secagem com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para obter terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (1700 g) como um óleo.

Dissolver terc-butil-(3,5-dicloro-fenóxi)-dimetil-silano (425 g, 1,5 mol) em 4 L de tetraidrofurano seco e resfriar a -68°C. Adicionar lentamente 1,1 equivalente de sec-butil lítio (103,1 g, 1,61 mol) a -68°C (-1,75 h). Após a adição ser realizada agitar a reação a -70°C durante 30 min. Adicionar di- metilformamida (168,5 g, 2,3 mols) e agitar a reação a - 70°C durante uma hora. Adicionar de ácido clorídrico a 1 M em água (3,5 L) e permitir que rea- ção se aqueça em temperatura ambiente.

Despejar a mistura de reação em éter (5 L), lavar com água e então salmoura. Secar sob sulfato de sódio e concentrar sob vácuo a um sólido laranja. Triturar com diclorometano frio e filtrar para recuperar 250 g (80 %) de sólido amarelo-claro.

Preparação 2

2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído

Combinar 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído(120 g, 628,24 mmols) e carbonato de potássio (173,65 g, 1256,5 mmols) em 900 ml_ de dimetilformamida e tratar com iodometano (107 g, 753,9 mmols). Agitar a reação em temperatura ambiente durante e 3 horas. Filtrar os sólidos e des- pejar em 6 L de água. Filtrar os sólidos, lavar diversas vezes com água, se- car ao ar e dissolver em acetato de etila. Lavar com água, seguida por sal- moura e então secar com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo a -100 mL de volume, em tal ponto, os sólidos começam a se quebrar. Filtrar, então, o concentrado sob o filtrado para produzir um segundo grupo. Lavar com hexano, combinar todos os sólidos e secar a vácuo para produzir 112,3 g de sólido esbranquiçado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,41 (s, 1H), 6,90 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).

Preparação 3

2,6-dicloro-4-benzilóxi-benzaldeído

Tratar uma mistura de 2,6-dicloro-4-hidróxi-benzaldeído (250 g, 1,3 mol) e carbonato de potássio (361,8 g, 2,62 mols) em 2 L de dimetilfor- mamida com brometo de benzila (268,64 g, 1,57 mol). Agitar a reação em temperatura ambiente durante uma hora. Filtrar os sólidos e despejar em 12 L de água. Filtrar o sólido, lavar diversas vezes com água, secar ao ar e dis- solver em acetato de etila. Secar com sulfato de magnésio, filtrar e concen- trar sob vácuo a ~1,5 L. Permitir que se assente durante a noite e então fil- trar. Lavar o sólido com uma quantidade mínima de hexano e secar a vácuo. Concentrar o filtrado sob vácuo e triturar com hexano para produzir um se- gundo grupo de produto que quando combinado com o primeiro grupo se iguale a 245 g de cristais brancos. Repetir para obter um 3o grupo de 80 g como um pó de cor castanho-amarelado (88% de rendimento total): 1H RMN (400'MHz1 DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1H), 7,43 (m, 5H), 7,28 (s, 2H), 5,25 (s, 2H).

Preparação 4

(2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol

Suspender 2,6-dicloro-4-metóxi-benzaldeído (112 g, 546 mmols) em 1500 mL de etanol e resfriar em um banho de gelo a 7°C. Adicionar bo- roidreto de sódio (20,67, 546 mmols) pouco a pouco para obter uma solu- ção. Remover o banho de gelo e agitar durante duas horas. Adicionar cuida- dosamente a mistura de reação à solução de cloreto de amônio saturada (~ 4L) e agitar até ser completamente extinta. Extrair com diclorometano (3 χ 1L) e secar os extratos orgânicos combinados com sulfato de sódio. Filtrar e concentrar sob vácuo para produzir 113 g de um sólido de cor castanho- amarelado: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 6,86 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,07 (s, 1H).

Preparação 5

(2,6-dicloro-4-benzilóxi-fenil)-metanol

Preparar o composto do título essencialmente como preparado pelo método da Preparação 4. RMN (DMSO-d6) δ 7,38 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,12 (s, 2H), 5,14 (s, 2H), 5,05 (t, 1H), 4,59 (d, 2H).

Preparação 6

2-bromometil-1,3-dicloro-5-metóxi-benzeno

Dissolver (2,6-dicloro-4-metóxi-fenil)-metanol (113 g, 545,76 mmols) em 1200 mL secar THF e resfriar a 0 grau sob nitrogênio. Adicionar PBr3 (59,1 g, 218,3 mmols) sob nitrogênio e agitar a O°C durante 30 minutos. Despejar em NaHC03 aquoso saturado e extrair com EtOAc. Secar e con- centrar sob vácuo para obter 129,4 g de produto como um sólido esbranqui- çado. RMN (CDCI3) δ 6,88 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 3,79 (s, 3H).

Preparação 7

2-bromometil-l, 3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno

Preparar o composto do título essencialmente como preparado pelo método de Preparação 6 em um rendimento de 89%. ES MS (m/z): 347 (M + 1).

Preparação 8

(R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2-ona

Purgar com nitrogênio um frasco de 12 L de fundo redondo com 3 gargalos equipado com um agitador mecânico, sonda de temperatura in- terna/entrada de N2, e 1L de funil de adição durante 20 min e então adicio- nar (R)-4-benzil-2-oxazolidinona (250 g, 1,41 mol). Diluir com tetraidrofurano (THF) (1,8 L) e resfriar em um banho de gelo seco/acetona até a temperatu- ra interna atingir -74°C. Transferir solução a 1,6 M de hexanos de n-butillítio (970 mL, 1,552 mol) para o funil de adição através de uma cânula, e adicio- nar à solução de oxazolidinona em uma taxa de modo que a temperatura interna não atinja acima de -65°C. Após a adição ser realizada, permitir que a reação seja agitada no banho de resfriamento durante 30 min. Transferir o cloreto de 4-pentenoil (175 mL, 1,585 mol) para o funil de adição e adicionar gota a gota à solução aniônica durante um período de 25 min. Agitar a rea- ção durante 45 min no banho de resfriamento. Remover o banho de resfria- mento e agitar a reação 18 h até atingir lentamente a temperatura ambiente. Diluir a mistura com ácido clorídrico aquoso a 1N (1,5L) e dietil éter (1 L). Separar as camadas e lavar a fase orgânica com água (2X 1L) então sal- moura (1 L). Extrair as lavagens aquosas combinadas com éter (1 L). Secar as fases orgânicas combinadas com sulfato de magnésio anidroso, filtrar, e concentrar a 390 g de um óleo castanho-claro. Purificar esse material por cromatografia em sílica-gel utilizando hexanos:acetato de etila para obter 345 g (94,5%) de um óleo amarelo-claro. Preparação 9

(R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin- 2-ona

Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2- ona (345 g, 1,33 mol) e THF (1,8 L) em um frasco de 12 L de fundo redondo com 3 gargalos, com sonda de temperatura interna/entrada e funil de adição, sob uma atmosfera de nitrogênio e resfriar a -75°C. Transferir LiHMDS a 1 M (1,6 L) ao funil de adição e adicionar em uma taxa de modo que a tempera- tura interna não atinja acima de -60°C. Após a adição ser realizada, permitir que a reação seja agitada a -25°C durante 30 min então resfriar a cerca de - 6Ó°C. Nesse ponto adicionar 2-bromometil-1,3-dicloro-5-benzilóxi-benzeno sólido pouco a pouco durante 5 min. Após a adição ser realizada, transferir o recipiente de reação para um banho de acetona -10°C e manter a tempera- tura de reação interna abaixo de 10°C durante uma hora. Resfriar a mistura a O°C então extinguir com 2 L ácido clorídrico aquoso a 1N. Transferir a mis- tura para um funil separador de 22 L e diluir com 2,5 L de água e 2 L de éter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter. Secar a fase or- gânica combinada com sulfato de magnésio anidroso, filtrar e concentrar a 800 g de um óleo denso. Purificar por cromatografia em sílica-gel utilizando hexanos:acetato de etila para obter 597 g, (86%) de um óleo incolor.

Preparação 10

(R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4- oxo-butiraldeído

Resfriar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6- dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (100 g, 190,68 mmols) e diclo- rometano (800 mL) a - 74°C. Borbulhar o ozônio, produzido através do ge- rador de ozônio A-113 em uma taxa de 75%, através da reação por meio do ar transportador em uma taxa de 5 CFM até a solução ficar com uma cor azul (aproximadamente 3 h). Adicionar trifenilfosfina (60 g, 228,8 mmols) como uma solução em 200 mL de diclorometano e permitir que a reação se- ja agitada enquanto atinge a temperatura ambiente durante a noite. Concen- trar a solução sob vácuo e purificar por cromatografia em sílica-gel utilizando um gradiente de 20 a 50% de acetato de etila em hexanos para obter 82,1 g (82%) do produto como uma espuma branca: MS (m/z): 526 (M+).

Alternar o procedimento para formar butiraldeído (R)-4-((R)-4- benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-3-(4-benzilóxi-2,6-dicloro-benzil)-4-oxo: tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-benzilóxi-2,6- dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,96 g, 1,8 mmol), THF (21 mL) e água (7 mL) com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (46 mg, 0,18 mmol). Adicionar periodato de sódio (1,17 g, 5,5 mmols) e agitar a rea- ção a 4 h em temperatura ambiente. Extinguir a reação com água e extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio aquoso a 1N e então salmoura. Secar a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material bruto por cromatografia em sílica-gel utilizando hexanos:acetato de etila para eluir o produto puro. Concentrar as frações que contêm o produto sob vácuo para produzir 0,46 g (48%) de produto desejado. MS (m/z): 526 (M+).

Preparação 11

(R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-metóxi-2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona

Agitar uma mistura de (R)-4-benzil-3-pent-4-enoil-oxazolidin-2- ona (5,0 g, 19,3 mmols) e tetraidrofurano (75 mL) em um frasco de fundo redondo de 250 mL a -75°C. Transferir LDA a 2M (14,5 mL) para o frasco através de uma seringa e adicionar em uma taxa de modo que a temperatu- ra interna não atinja acima de -60°C. Após a adição ser realizada, permitir que a reação seja agitada a -25°C durante 30 min então resfriar a cerca de - 60°C. Nesse ponto, adicionar uma solução de 2-bromometil-1,3-dicloro-5- metóxi-benzeno (7,76 g, 28,96 mmols) em THF (25 mL). Após a adição ser realizada, o recipiente de reação é permitido aquecer lentamente a O°C, e manter a temperatura de reação interna a O°C durante 4 h. Extinguir a rea- ção com 30 mL de ácido clorídrico aquoso a 1N. Transferir a mistura para um funil separador de 500 mL e diluir com 100 mL de água e 100 mL de é- ter. Separar as camadas e extrair a camada aquosa com éter. Secar a fase orgânica combinada com sulfato de sódio anidroso, filtrar e concentrar para obter um óleo denso. Purificar por cromatografia em sílica-gel utilizando he- xanos:acetato de etila para obter 6,65 g, (76%) de um óleo amarelo-claro.

Preparação 12

Butiraldeído de (R)-4-((R)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-H)-3-(4-metóxi-2,6- dicloro-benzil)-4-oxo

Tratar uma mistura de (R)-4-benzil-3-[(S)-2-(4-metóxi-2,6-dicloro- benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (6,65 g, 14,87 mmols), tetraidrofurano (140 mL) e água (45 mL) com 2,5% de tetróxido de ósmio em t-butanol (378 mL, 1,487 mmol). Adicionar periodato de sódio (9,55 g, 44,63 mmols) e agi- tar a reação 4 h em temperatura ambiente. Extinguir a reação com água e extrair com acetato de etila. Lavar a fase orgânica com tiossulfato de sódio aquoso a 1N e então salmoura. Secar a camada orgânica com sulfato de magnésio, filtrar, e concentrar sob vácuo. Purificar o material bruto por cro- matografia em sílica-gel utilizando hexanos:acetato de etila para eluir o pro- duto puro. Concentrar as frações contendo o produto sob vácuo para produ- zir 3,35 g (49%) de produto desejado. MS (m/z): 451 (M+).

Preparação 16

Cloridrato de (R)-3-(2,6-dicloro-4-metóxi-benzil)-1 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona

Adicionar a uma solução de (R)-4-((R)-4-benzil-3-[2-(4-metóxi- 2,6-dicloro-benzil)-pent-4-enoil]-oxazolidin-2-ona (0,90 g, 2 mmols) em THF (20 mL) em temperatura ambiente 1-amino piperidina (0,40 g, 4 mmols) e ácido acético (0,2 mL). Agitar a reação em temperatura ambiente durante 20 minutos e adicionar boroidreto triacetóxi de sódio (1,69 g, 8 mmols) e conti- nuar a agitação em temperatura ambiente durante 12 h. Dividir a mistura entre acetato de etila (20 mL) e água (20 mL). Separar a camada orgânica, lavar três vezes com água (15 mL cada) e então com salmoura (15 mL). A- pós secar a camada orgânica com sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo. Purificar o resíduo por cromatografia em sílica-gel com 2:3 acetato de etila/hexano para produzir a base livre do composto do título e então tratar com HCl a 1 M em éter para produzir 0,34 g (43%): MS (m/z): 357 (M+). Preparação 17

Cloridrato de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)-1 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2- ona

Resfriar uma solução de cloridrato de 3-(2,6-dicloro-4-metóxi- benzil)-1-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona (0,27 g) em dicloroetano (10 mL) a -20°C e adicionar uma solução a 1 M de tribrometo de boro em diclorometa- no (2,5 mL). Agitar a reação a -20°C durante uma hora e em temperatura ambiente durante 12 horas. Dividir a mistura com diclorometano (20 mL) e bicarbonato de sódio saturado (15 mL). Separar a camada orgânica. Após secar a camada orgânica com sulfato de sódio, filtrar e concentrar sob vácuo para produzir 0,18 g (76%) do composto do título. MS (m/z): 343 (M+).

Preparação 13

3,5-Dicloro-4-(2-oxo-1-piperidin-1-il-pirrolidin-3-ilmetil)-fenil éster de ácido (R)-triflúor-metanossulfônico

Tratar a O°C uma solução de (R)-3-(2,6-dicloro-4-hidróxi-benzil)- 1-piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona (1,02 g, 2,98 mmols) e piridina (2,4 g, 30 mmols) em CH2CI2 (20 mL) com anidrido trifluorometanossulfônico (2,69 g, 9,54 mmols) durante uma hora. Diluir a reação com CH2CI2 e lavar com HCI a 1N e água. Secar a camada orgânica (Na2SO4), remover o solvente, e pu- rificar o resíduo através de cromatografia em sílica-gel para produzir 0,65 g (46%) do produto do título. MS (m/z): 475 (M+).

Preparação 14

Metil éster de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-1-piperidin-1-il-pirrolidin-3- ilmetil)-bifenil-4-carboxílico

Provocar uma mistura de 3,5-dicloro-4-(2-oxo-1-piperidin-1-il- pirrolidin-3-ilmetil)-fenil éster de ácido (R)-triflúor-metanossulfônico (0,236 g, 0,5 mmol), ácido 4-metoxicarbonilfenilborônico (0,134 g, 0,75 mmol), carbo- nato de sódio (0,158 g, 1,5 mmol) em THF (20 mL) e água (5 mL) a 60°C. À mistura a 60°C, adicionar Pd(PPh3)4 (0,029 g, 0,025 mmol), então elevar a temperatura de reação para 80°C, e agitar durante 3 horas. Resfriar a rea- ção, diluir com acetato de etila, e lavar com água e salmoura. Secar a ca- mada orgânica (Na2SO4), remover o solvente a vácuo para produzir o produ- to bruto, e purificar sobre coluna de sílica-gel com 25% a 50% de acetato de etila em gradiente de hexanos para produzir 0,22 g (95%) do produto do títu- lo. MS (m/z): 461 (M+).

Preparação 15

Ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-1 -piperidin-1 -il-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4- carboxílico

Tratar uma solução de metil éster de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(2- oxo-1-piperidin-1-il-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,21 g) em THF (10 mL) com NaOH a 5N (1 mL) e agitar a 60°C durante 12 horas. Dividir a mistura entre acetato de etila e água. Secar a camada orgânica (Na2S04) e remover o solvente a vácuo para produzir 0,19 g (93%) do composto do títu- lo. MS (m/z): 447 (M+).

Exemplo 1

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)-bifenil-4-ilmetil]-1- piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 44</formula>

Tratar uma solução de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-1- piperidin-1 -il-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,090 g, 0,2 mmol) em CH2CI2 (10 mL) com 1,1'-carbonildiimidazol (0,065 g, 0,4 mmol) e agitar du- rante 1 hora em temperatura ambiente. Tratar a reação com cloridrato de 4- trifluorometilpiperidina (0,057 g, 0,3 mmol) e diisopropiletilamina (0,039 g, 0,3 mmol) e agitar durante 12 horas em temperatura ambiente. Purificar em coluna de sílica-gel com 25% a 75% de acetato de etila em hexanos para produzir 0,065 g (55%) do composto do título. MS (m/z): 582 (M+). Exemplo 2

(R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-hidróxi-piperidin-1 -carbonil)-bifeniI-4-ilmetil]-1 - piperidin-1-il-pirrolidin-2-ona

<formula>formula see original document page 45</formula>

Tratar uma solução de ácido (R)-3',5'-dicloro-4'-(2-oxo-1-piperidin- 1-il-pirrolidin-3-ilmetil)-bifenil-4-carboxílico (0,102 g, 0,228 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) com 1,1'-carbonildiimidazol (0,074 g, 0,457 mmol) e agitar durante uma hora em temperatura ambiente. Tratar a reação com 4-hidroxipiperidina (0,065 g, 0,34 mmol) e diisopropiletilamina (0,044 g, 0,34 mmol) e agitar durante 12 horas em temperatura ambiente. Purificar a mistura em coluna de sílica-gel com 100% de acetato de etila e 10% de metanol em diclorometano para produzir 0,107 g (89%) do composto do título. MS (m/z): 530 (M+).

Na seguinte seção as análises enzimáticas e funcionais descri- tas são úteis para avaliar os compostos da invenção.

Análise enzimática de 11 β-HSD tipo 1

A atividade de 11 β-HSD tipo 1 humana é medida ao examinar a produção de NADPH por análise de fluorescência. Os compostos sólidos são dissolvidos em DMSO a uma concentração de 10 mM. Vinte microlitros de cada são então transferidos para uma coluna de placa Nunc de polipropi- leno de 96 cavidades onde esses são adicionalmente diluídos 50 vezes se- guidos por titulação duas vezes, dez vezes através da placa com DMSO a- dicional utilizando um sistema automático Tecan Genesis 200. As placas são então transferidas para um sistema Tecan Freedom 200 com uma cabeça de 96 cavidades Tecan Temo fixada e um leitor de placa Ultra 384. Os rea- gentes são fornecidos em placas Nunc de propileno com 96 cavidades e são dispensados individualmente em placas de análise pretas de 96 cavidades de Molecular Devices High Efficiency (40 uL/capacidade de cavidade) da seguinte maneira: 9 MUcavidade de substrato (NADP a 2,22 mM, Cortisol a 55,5 μΜ, Tris a 10 mM, 0,25% de Prionex, 0,1% de Triton X 100), 3 pL/cavidade de água a cavidades de composto ou 3 μL para controle e cavi- dades-padrão, 6 pL/cavidade de enzima 11 β-HSD recombinante humana tipo 1, 2 pL/cavidade de diluições de composto. Para o cálculo final de por- centagem de inibição, uma série de cavidades é adicionada para representar a análise mínima e máxima: um conjunto contendo substrato com carbenoxo- Iona a 667 μΜ (base), e outro conjunto contendo substrato e enzima sem o composto (sinal máximo). A concentração final de DMSO é 0,5% para todos os compostos, controles e padrões. As placas são então colocadas sobre um agitador pelo braço robótico de Tecan durante 15 segundos antes de ser co- berto e empilhado durante um período de incubação de três horas em tempe- ratura ambiente. Mediante o término dessa incubação, o braço robótico Tecan remove cada placa individualmente do empilhador e as coloca em posição para adição de 5 pL/cavidade de uma solução de carbenoxolona a 250 μΜ para interromper a reação enzimática. As placas são então agitadas mais uma vez durante 15 segundos e então colocadas em um leitor de microplaca Ultra 384 (355EX/460EM) para detecção de fluorescência de NADPH.

Dados, por exemplo, compostos na análise de 11-β HSD1 são mostrados abaixo:

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Os compostos da invenção também podem ser testados contra 11-pHSD2 em uma análise similar àquela descrita para 11-pHSD1, porém utilizando a enzima de 11-pHSD2. A análise que utiliza a enzima 11-PHSD2 pode ser realizada pelos métodos descritos aqui e suplementada por méto- dos conhecidos na técnica. Análise celular de músculo liso da aorta humana

As células do músculo liso da aorta humana principais (AoSMC) são cultivadas em 5% de meio de crescimento FBS em um número de pas- sagem de 6, então peletizadas por centrifugação e ressuspensas em uma densidade de 9x104 células/mL em 0,5% de meio de análise FBS contendo 12 ng/mL de hTNFa para induzir a expressão de 11β-HSD1. As células são semeadas em placas de análise de cultura de tecido de 96 cavidades em 100 µL/cavidade (9x103 células/cavidade) e incubadas durante 48 horas a 37°C, 5% de CO2. Após a indução, as células são incubadas durante 4 horas a 37°C, 5% de CO2 em meio de análise contendo compostos de teste então tratadas com 10 pL/cavidade de 10 μΜ de cortisona solubilizada em meio de análise, e incubadas durante 16 horas a 37°C, 5% de CO2. O meio de cada cavidade é transferido para uma placa para análise subseqüente de Cortisol utilizando um imunoensaio resolvido por tempo de ressonância de fluores- cência competitiva. Em solução, um conjugado de aloficocianina (APC)- cortisol e analito de Cortisol livre competem pela ligação a um complexo de IgG de anticorpo de camundongo anticortisol/Európio (Eu)-anticamundongo. Altos níveis de Cortisol livre resultam em redução de transferência de ener- gia do complexo de Európio-lgG para APC-cortisol resultando em menos fluorescência APC. As intensidades fluorescentes de Európio e APC são medidas utilizando um LJL Analyst AD. A excitação de Európio e APC é me- dida utilizando 360 nm de excitação e 615 nm e 650 nm de filtros de emis- são respectivamente. Os parâmetros resolvidos no tempo de Európio foram 1000 ps de tempo de integração com um atraso de 200 ps. Os parâmetros de APC são estabelecidos em 150 ps de tempo de integração com um atra- so de 50 ps. As intensidades fluorescentes medidas para APC são modifica- das pela divisão da fluorescência de Eu (APC/Eu). Essa razão é então usa- da para determinar a concentração de Cortisol desconhecida por interpola- ção utilizando uma curva-padrão de Cortisol ajustada com uma equação Io- gística de 4 parâmetros. Essas concentrações são então usadas para de- terminar a atividade de composto ao representar a concentração versus % de inibição, ajustar com uma curva de 4 parâmetros e informar o IC50. Os dados dos compostos exemplificados na análise de músculo liso da aorta humana são mostrados abaixo:

<table>table see original document page 48</column></row><table>

Análise Aguda de Conversão de Cortisona In Vivo

Em geral, os compostos são oralmente dosados em camundon- gos, os camundongos são desafiados com uma injeção subcutânea de corti- sona em um ponto de tempo estabelecido após a injeção de composto, e o sangue de cada animal é coletado pouco tempo depois. O soro separado é então isolado e analisado em termos de níveis de cortisona e Cortisol por LC-MS/MS, seguido pelo cálculo de Cortisol médio e porcentagem de inibi- ção de cada grupo de dosagem. Especificamente, os camundongos machos C57BL/6 são obtidos de Harlan Sprague Dawley em peso médio de 25 gra- mas. Os pesos exatos são obtidos mediante a chegada e os camundongos randomizados em grupos de pesos similares. Os compostos são preparados em 1% p/p de HEC1 0,25% p/p de polissorbato 80, 0,05% p/p de antiespu- mante Dow Corning n9 1510-US em várias doses com base no peso médio presumido de 25 gramas. Os compostos são oralmente dosados, 200 μl por animal, seguidos por uma dose subcutânea, 200 μl por animal, de 30 mg/kg de cortisona em 1 a 24 horas após a dose de composto. 10 minutos após o desafio com cortisona, cada animal é submetido à eutanásia durante 1 minu- to em uma câmara de CO2, seguido por coleta de sangue através de punção cardíaca em tubos separadores de soro. Uma vez completamente coagula- dos, os tubos são girados a 2500 χ g, 4°C durante 15 minutos, o soro trans- ferido para cavidades de placas de 96 cavidades (Corning lnc, Costar n° 4410, tubos de agrupamento, 1,2 ml, polipropileno), e as placas são conge- ladas a -20°C até a análise por LC-MS/MS. Para análise, as amostras de soro são derretidas e as proteínas são precipitadas pela adição de acetonitri- la contendo padrão interno de d4-cortisol. As amostras são misturadas em turbilhão e centrifugadas. O sobrenadante é removido e seco sob um fluxo de nitrogênio quente. Os extratos são reconstituídos em metanol/água (1:1) e injetados sobre o sistema de LC-MS/MS. Os níveis de cortisona e Cortisol são analisados por reação seletiva que monitora o modo seguindo a ioniza- ção de ACPI positiva sobre um espectrofotômetro de massa de triplo qua- drupolo. Os dados, por exemplo, os compostos na análise aguda de conver- são de cortisona in vivo são mostrados abaixo:

<table>table see original document page 49</column></row><table>

Os sais farmaceuticamente aceitáveis e metodologia comum para preparados os mesmos são bem-conhecidos na técnica. Vide, por e- xemplo, P. Stahl, et al, HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PRO- PERTIES, SELECTION AND USE, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge, et al, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, N9 1, January 1977. Os compostos da presente invenção são, de preferência, formulados como composições farmacêuticas administradas por uma varie- dade de rotas. Com mais preferência, tais composições são para adminis- tração oral. Tais composições farmacêuticas e processos para preparar as mesmas são bem-conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et ah, eds., 19 ed., Mack Publishing Co., 1995). A dosagem particular de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo requerida para constituir uma quan- tidade eficaz de acordo com essa invenção irá depender das circunstâncias particulares das condições que serão tratadas. As considerações, tais como, dosagem, rota de administração e freqüência de dosagem são melhor deci- didas pelo médico. Geralmente, as faixas de doses aceitas e eficazes para administração oral ou parenteral serão de cerca de 0,1 mg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia que traduz em cerca de 6 mg a 600 mg, e mais tipicamente entre 30 mg e 200 mg para pacientes humanos. Tais dosagens serão admi- nistradas em um paciente necessitado de tratamento de uma a três vezes ao dia ou como geralmente necessário para tratar de maneira eficaz uma doen- ça selecionada entre aquelas descritas aqui.

Alguém versado na técnica de preparar formulações pode sele- cionar facilmente a forma e modo adequado de administração dependendo das características particulares do composto selecionado, do distúrbio ou condição que será tratado, o estágio do distúrbio ou condição, e outras cir- cunstâncias relevantes. (Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co. (1990)). Os compostos reivindicados aqui po- dem ser administrados por uma variedade de rotas. Ao realizar o tratamento de um paciente que sofre de ou corre o risco de desenvolver os distúrbios descritos aqui, um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado de qualquer forma ou modo que torne o composto biodisponível em uma quantidade eficaz, inclusive rotas orais e parenterais. Por exemplo, os compostos ativos podem ser adminis- trados de forma retal, oral, por inalação ou pela rota subcutânea, intramus- cular, intravenosa, transdérmica, intranasal, retal, ocular, tópica, sublingual, bucal ou outras rotas. A administração oral pode ser preferida para o trata- mento dos distúrbios descritos aqui. Em casos onde a administração oral é impossível ou não-preferida, a composição pode se tornar disponível em uma forma adequada para administração parenteral, por exemplo, intrave- nosa, intraperitonial ou intramuscular.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é representado es- truturalmente pela fórmula: <formula>formula see original document page 51</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que R1 é -H ou -halogênio; R2 é -H1 -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halo- gênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); R3 é -H, -halogênio, -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halo- gênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); R4 é -H ou -halogênio; R5 é <formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 52</formula> em que a linha tracejada representa o ponto de fixação à posi- cao R2; em que η é 0, 1, ou 2, e em que η é 0, então "(CH2) n" é uma ligacao <formula>formula see original document page 52</formula> em que m é 1 ou 2; R6 é -H1 -(C1-C3)alquila(opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios) -(C1-C3)alquil-O-R20, -(C1-C3)alquil-pirrolidinila, fenila, -HET1, -HET21 -CH2-fenila, -CH2-HET11-CH2-HET2, -(C1-C3JaIquiI-N(R20)(R20)1 -(C1-C3)alquil-N+(0-)(CH3)2, -(C1-C3)alquil-C(O)N(R41)(R41),-CH(C(O)OH)(CH2OR20), -CH(C(O)OH)(CH2N(R20)(R20))1 -(C1-C3)alquil-C(O)O-R20, <formula>formula see original document page 52</formula> OU em que a linha tracejada indica o ponto de fixação à posição in- dicada por R6; HET1 é <formula>formula see original document page 52</formula> <formula>formula see original document page 53</formula> em que a linha tracejada indica o ponto de fixação à posição indicada por HET1; <formula>formula see original document page 53</formula> em que a linha tracejada indica o ponto de fixação à posição indicada por HET2; R7 é -H1-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios), ou -(C1-C3)alquil-0-R20. R8 é -H1-(C1-C6)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios), -C(0)(C1-C6)alquila(opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios), -C(0)-(C3-C8)cicloalquila, -(C1-C3)alquil-O-R20, -C(0)0-(C1-C4)alquila(opcionalmente substituída por 1 a 3 halo- gênios), -S(O2)-(C3-C8)cicloalquila, -S(02)-(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(O)-N(R20)(R2q); R9 é -H1 -halogênio, -OH1 -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios), ou -O-CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios); R10 é independentemente em cada caso -H, ou -halogênio; R20 é independentemente em cada caso -H, ou -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); R21 é independentemente em cada caso -H1 -halogênio, ou -(C1- C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); R22 é independentemente em cada caso -H, ou -(C1-Ce)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); R23 é independentemente em cada caso -H1 -(C1-C4alquila (op- cionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou -C(0)0-(C1-C4)alquila; R24 é independentemente em cada caso -H1 -halogênio, ou -(C1- C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios); R31 é independentemente em cada caso -H1 -halogênio, ou -(C1- C3)alquila; e R41 é independentemente em cada caso -H, ou -CH3.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -H; R2 é -cloro; R3 é -cloro; e R4 é -H1 ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracteriza- do pelo fato de que R5 é <formula>formula see original document page 54</formula> em que R8 é -(C1-C4)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogê- nios); R9 é -H,-halogênio ou -CH3 (opcionalmente substituído por 1 a 3 halogênios; e R10 é independentemente em cada caso -H ou -halogênio; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 é <formula>formula see original document page 55</formula> em que R8 é -(C1-C3)alquila (opcionalmente substituída por 1 a 3 halogênios), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 é <formula>formula see original document page 55</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 é <formula>formula see original document page 55</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 é <formula>formula see original document page 55</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R5 é <formula>formula see original document page 55</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-[3)5-dicloro-4'-(4-trifluorometil-piperidin-1-carbonil)- bifenil-4-ilmetil]-1 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é (R)-3-[3,5-dicloro-4'-(4-hidróxi-piperidin-1-carbonil)-bifenil- 4-ilmetil]-1 -piperidin-1 -il-pirrolidin-2-ona, ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo.

11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veícu- lo farmaceuticamente aceitável.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na preparação de um medicamento.

14. Intermediário para preparar um composto, como definido na reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o intermediário é