BRPI0719578A2

BRPI0719578A2 - Composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo

Info

Publication number: BRPI0719578A2
Application number: BRPI0719578-8A
Authority: BR
Inventors: Dan Peters; John Paul Redrobe; Gunnar M Olsen; Nielsen Elsebet Ostergaard
Original assignee: Neurosearch As
Priority date: 2006-12-20
Filing date: 2007-12-18
Publication date: 2013-12-17
Also published as: ATE486868T1; CN101563344B; PT2121677E; AR064457A1; TW200836732A; CN101563344A; NZ577071A; ZA200903278B; DE602007010356D1; KR20090089439A; DK2121677T3; RU2009119919A

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DO COMPOSTO, E, MÉTODO PARA TRATAMENTO, PREVENÇÃO OU ALÍVIO DE UMA DOENÇA OU UM DISTÚRBIO OU UMA CONDIÇÃO DE UM CORPO DE ANIMAL VIVO"

CAMPO TÉCNICO Esta invenção refere-se a novos derivados da cromen-2-ona, úteis como inibidores da reabsorção do neurotransmissor da monoamina.

Em outros aspectos, a invenção refere-se ao uso destes compostos em um método para terapia e a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO Os Inibidores da Reabsorção Seletiva da Serotonina (SSRIs) atualmente proveem eficácia no tratamento de diversos distúrbios do SNC, incluindo depressão e distúrbio do pânico. Os SSRIs são geralmente percebidos pelos psiquiatras e médicos de cuidados primários como eficazes, bem tolerados e facilmente administrados. Entretanto, eles são associados com numerosos aspectos indesejáveis.

Assim, há ainda uma forte necessidade de compostos com um perfil farmacológico otimizado com referência à atividade de reabsorção dos neurotransmissores da monoamina, serotonina, dopamina e noradrenalina, tais como a relação da reabsorção da serotonina versus a atividade de reabsorção da noradrenalina e dopamina.

Os WO 2006/035034 e WO 2007/093604 (ambos NeuroSearch A/S) descrevem derivados de cromen-2-ona e seu uso como inibidores da reabsorção do neurotransmissor da monoamina.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO É um objetivo da invenção fornecer novos compostos que apresentem atividade como inibidores da reabsorção do neurotransmissor da monoamina.. Em seu primeiro aspecto, a invenção fornece um composto de

Fórmula I:

R—N

A

ι

V

O

\

Q

5

em que R1 e Q são como definidos abaixo.

Em seu segundo aspecto, a invenção fornece uma composição

farmacêutica, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presente invenção, quaisquer de seus estereoisômeros ou qualquer misturas de seus estereoisômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

da presente invenção, quaisquer de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para a manufatura de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um humano, doença, distúrbio ou condição esta sendo responsiva à inibidores da reabsorção do neurotransmissor da monoamina no sistema nervoso central.

Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a um método

para tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, distúrbio, doença ou condição esta sendo responsiva à inibição da reabsorção do neurotransmissor da monoamina no sistema nervoso central, método este compreendendo a etapa de administrar a tal corpo de animal vivo em necessidade dela uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da

Em um outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto invenção, quaisquer de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Outros objetivos da invenção serão evidentes para a pessoa hábil na técnica pela seguinte descrição detalhada e exemplos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Derivados de cromen-2-ona

Em seu primeiro aspecto, a presente invenção provê compostos de Fórmula I:

quaisquer de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,

em que

Q representa um grupo cromen-2-ona-ila;

grupo cromen-2-ona-ila este sendo substituído por um grupo

heteroarila;

grupo heteroarila este sendo opcionalmente substituído por um

ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de:

halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila;

e grupo cromen-2-ona-ila este sendo opcionalmente ainda substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de:

halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila; R1 representa hidrogênio ou alquila; alquila esta sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de:

Em uma forma de realização do compostos de Fórmula I, R1 representa hidrogênio ou alquila. Em uma forma de realização especial, R1 representa hidrogênio.

Em uma outra forma de realização do compostos de Fórmula I, Q representa um grupo cromen-2-ona-7-ila substituído.

Em ainda outra forma de realização do composto de Fórmula I, Q representa um grupo 3-(heteroarila opcionalmente substituída)-cromen-2- ona-ila.

Em uma outra forma de realização do composto de Fórmula I, Q representa uma cromen-2-ona-7-ila substituída por um grupo furanila ou benzofuranila. Em uma forma de realização especial, Q representa cromen-2- ona-7-ila substituída por furanila, tal como furani-2-ila ou furan-3-ila. Em uma outra forma de realização especial, Q representa uma cromen-2-ona-7-ila substituída por benzofuranila, tal como benzofuran-2-ila.

Em uma forma de realização especial, o composto químico da

invenção é

exo-7-[(lS,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-furan- 2-il-cromen-2-ona;

exo-7-[(lS,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-furan- 3 -il-cromen-2-ona;

exo-7- [(1S ,3 S ,5R)-(8-Aza-biciclo [3.2.1 ] oct-3 -il)óxi] -3 - benzofuran-2-il-cromen-2-ona;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Qualquer combinação de duas ou mais das formas de realização como descrito acima é considerada dentro do escopo da presente invenção.

Definição de Substituintes No contexto desta invenção, halo representa fluoro, cloro,

bromo ou iodo.

No contexto desta invenção, um grupo alquila designa uma cadeia uma de hidrocarbonetos univalente, saturada, reta ou ramificada. A cadeia de hidrocarbonetos preferivelmente contém de um a seis átomos de carbono (C1-C6 alquila), incluindo pentila, isopentila, neopentila, pentila terciária, hexila e isoexila. Em uma forma de realização preferida, alquila representa um grupo C 1.4 alquila, incluindo butila, isobutila, butila secundária e butila terciária. Em outra forma de realização preferida desta invenção alquila representa um grupo C 1.3 alquila, que pode em particular ser metila, etila, propila ou isopropila.

No contexto desta invenção, um grupo alquenila designa uma cadeia de carbono contendo uma ou mais duplas ligações, incluindo dienos, trienos e polienos. Em uma forma de realização preferida, o grupo alquenila da invenção compreende de dois a seis átomos de carbono (C2-C6 alquenila), incluindo pelo menos uma dupla ligação. Em uma forma de realização mais preferida, o grupo alquenila da invenção é etenila; 1- ou 2-propenila; 1-, 2- ομ 3-butenila ou 1,3-butadienila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-hexenila ou 1,3-hexadienila, ou 1,3,5-hexatrienila.

No contexto desta invenção um grupo alquinila designa uma cadeia de carbono contendo uma ou mais triplas ligações, incluindo diinas, triinas e poliinas. Em uma forma de realização preferida, o grupo alquinila da invenção compreende de dois a seis átomos de carbono (C2-C6 alquinila), incluindo pelo menos uma tripla ligação. Em sua forma de realização mais preferida, o grupo alquinila da invenção é etinila; 1-, ou 2-propinila; 1-, 2- ou 3-butinila ou 1,3-butadiinila; 1-, 2-, 3-, 4-pentinila ou 1,3-pentadiinila; 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-hexinila ou 1,3-hexadiinila ou 1,3,5-hexatriinila.

No contexto desta invenção, um grupo cicloalquila designa um grupo alquila cíclica, preferivelmente contendo de três a sete átomos de carbono (C3.7 cicloalquila), incluindo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.

Alcóxi é O-alquila, em que alquila é como definida acima.

Cicloalcóxi significa O-cicloalquila, em que cicloalquila é como definida acima. Cicloalquilalquila significa cicloalquila como acima e alquila

como acima, significando, por exemplo, ciclopropilmetila.

Amino é NH2 ou NH-alquila ou N-(alquila)2, em que alquila é como definida acima.

No contexto desta invenção, um grupo heteroarila designa um grupo heterocíclico mono ou bicíclico aromático, que possui um ou mais heteroátomos em sua estrutura em anel. Heteroátomos preferidos incluem nitrogênio (N), oxigênio (O) e enxofre (S).

Grupos heteroarila monocíclicos preferidos da invenção incluem grupos monocíclicos heterocíclicos de 5 e 6 membros aromáticos, incluindo, por exemplo, mas não limitado a oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, tetrazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2-5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, triazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, imidazolila, pirrolila, pirazolila, furanila, tienila, piridila, pirimidila ou piridazinila.

Grupos heteroarila bicíclicos preferidos da invenção incluem, por exemplo, mas não limitado a indolizinila, indolila, isoindolila, indazolila, benzofuranila, benzo[b]tienila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzo [d] isotiazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8- nafltiridinila, pteridinila e indenila. Sais farmaceuticamente aceitáveis

O composto químico da invenção pode ser provido em qualquer forma adequada para a administração pretendida. Formas adequadas incluem sais farmaceuticamente (isto é, fisiologicamente) aceitáveis e forma de pré ou pró-drogas do composto químico da invenção.

Exemplos de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, os sais de adição de ácidos inorgânicos e orgânicos não-tóxicos, tais como o cloridreto, o bromidreto, o nitrato, o perclorato, o fosfato, o sulfato, o formiato, o acetato, o aconato, o ascorbato, o benzenossulfonato, o benzoato, o cinamato, o citrato, o embonato, o enantato, o fumarato, o glutamato, o glicolato, o lactato, o maleato, o malonato, o mandelato, o metanossulfonato, o naftaleno-2-sulfonato, o ftalato, o salicilato, o sorbato, o estearato, o succinato, o tartarato, o tolueno-p-sulfonato e similares. Tais sais podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.

Outros ácidos tais como ácido oxálico, que não podem ser considerados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usados na preparação de sais úteis como intermediários na obtenção de um composto químico da invenção e seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Exemplos de sais catiônicos farmaceuticamente aceitáveis de

um composto químico da invenção incluem, sem limitação, o sal de sódio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, alumínio, lítio, colina, lisínio e amônio e similares de um composto químico da invenção contendo um grupo aniônico. Tais sais catiônicos podem ser formados por procedimentos bem conhecidos e descritos na técnica.

No contexto desta invenção, os "sais de ônio" de compostos contendo-N são também contemplados como sais farmaceuticamente aceitáveis. "Sais de ônio" preferidos incluem os sais de alquil-ônio, os sais de cicloalquil-ônio e os sais de cicloalquilalquil-ônio. Exemplos de formas de pré ou pró-drogas do composto químico da invenção incluem exemplos de pró-drogas adequadas das substâncias de acordo com a presente invenção, incluindo compostos modificados em um ou mais grupos reativos ou deriváveis do composto precursor. De particular interesse são os compostos modificados em um grupo carboxila, um grupo hidroxila ou um grupo amino. Exemplos de derivados adequados são ésteres ou amidas.

O composto químico da invenção pode ser provido em formas dissolúveis ou indissolúveis, junto com um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como água, etanol e similares. Formas dissolúveis podem também incluir formas hidratadas, tais como o monoidrato, o diidrato, o hemiidrato, o triidrato, o tetraidrato e similares. Em geral, as formas dissolúveis são consideradas equivalentes a formas indissolúveis para fins desta invenção. Isômeros Estéricos

Será observado por aqueles hábeis que os compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas estereoisoméricas - incluindo enanciômeros, diastereômeros e cis-trans-isômeros.

Por exemplo, o grupo -O-Q de Fórmula I pode em particular se na configuração exo ou endo relativa ao anel azabicíclico.

A invenção inclui todos tais estereoisômeros e quaisquer misturas deles, incluindo misturas racêmicas.

As formas racêmicas podem ser resolvidas em antípodas ópticos por métodos e técnicas conhecidas. Uma maneira de separar os compostos enancioméricos (incluindo intermediários enancioméricos) é - no caso do composto ser um ácido quiral - pelo uso de uma amina opticamente ativa e liberação do sal diastereomérico resolvido por tratamento com um ácido. Outro método de resolver racematos em antípodas ópticos é baseado em cromatografia em uma matriz ativa óptica. Os compostos racêmicos da presente invenção podem, assim, ser resolvidos em seus antípodas ópticos, p. ex., por cristalização fracional de sais D ou L (tartaratos, mandelatos ou canfor-sulfaonato), por exemplo.

Os compostos químicos da presente invenção podem também ser resolvidos pela formação de amidas diastereoméricas por reação dos compostos químicos da presente invenção com um ácido carboxílico ativado opticamente ativo, tal como aquele derivado de (+) ou (-) fenilalanina, (+) ou (-) fenilglicina, (+) ou (-) ácido canfânico ou pela formação de carbamatos diastereoméricos por reação do composto químico da presente invenção com um cloroformiato opticamente ativo ou similar.

Métodos adicionais para resolver os isômeros ópticos são conhecidos na técnica. Tais métodos incluem aqueles descritos por Jaques J, Collet A, & Wilen S em "Enantiomers, Racematos e Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981). Os compostos ativos ópticos podem também ser preparados de

materiais de partida ativos ópticos. Compostos rotulados

Os compostos da invenção podem ser usados em sua forma rotulada ou não rotulada. No contexto desta invenção, o composto rotulado tem um ou mais átomos substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza. A rotulação permitirá fácil detecção quantitativa de dito composto.

Os compostos rotulados da invenção podem ser úteis como ferramentas diagnosticas, radiotraçadores ou agentes de monitoração em vários métodos diagnósticos e para formação de imagem de receptor in vivo.

O composto rotulado da invenção preferivelmente contém pelo menos um radionuclídeo como um rótulo. Os radionuclídeos emissores de posítron são todos candidatos para uso. No contexto desta invenção, o radionuclídeo é preferivelmente selecionado de H (deutério), 3H (trítio), 11C,

13/-1 1V> 131T 125X 123t Ιδτ?

C, C, 1, I, Ie r.

O método físico para detectar o composto rotulado da presente invenção pode ser selecionado de Tomografia de Emissão de Posítron (PET), Tomografia Computadorizada de Formação de Imagem de Fóton Único (SPECT), Espectroscopia de Ressonância Magnética (MRS), Formação de Imagem por Ressonância Magnética (MRI) e Tomografia de raio-X Axial Computadorizada (CAT) ou suas combinações. Métodos de preparação

Os compostos químicos da invenção podem ser preparados por métodos convencionais para síntese química, p. ex., aqueles descritos nos exemplos de trabalho. Os materiais de partida para os processos descritos no presente pedido são conhecidos ou podem prontamente ser preparados por métodos convencionais de produtos químicos comercialmente disponíveis.

Também um composto da invenção pode ser convertido em outro composto da invenção, empregando-se métodos convencionais.

Os produtos finais das reações descritas aqui podem ser isolados por técnicas convencionais, p. ex., por extração, cristalização, destilação, cromatografia etc. Atividade biológica

Os compostos da presente invenção podem ser testados quanto a sua capacidade de inibirem a reabsorção das monaminas dopamina, noradrenalina e serotonina em sinaptossomas, p. ex., tal como descrito no WO 97/30997 (NeuroSearch A/S). Com base na atividade balanceada observada nestes testes, o composto da presente invenção é considerado útil para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um humano, doença, distúrbio ou condição esta sendo responsiva à inibição da reabsorção do neurotransmissor de monoamina no sistema nervoso central. Em uma forma de realização especial, os compostos da presente invenção são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de: distúrbio do humor, depressão, depressão atípica, depressão secundária a dor, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, pseudodemência, síndrome de Ganser, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio do pânico, distúrbio do pânico sem agorafobia, distúrbio do pânico com agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio do pânico, ataque de pânico, perda de memória, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, obesidade, ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizado, distúrbio de comer, mal de Parkinson, parkinsonismo, demência, demência do envelhecimento, mal de Alzheimer, síndrome de Down, complexo de demência síndrome da imunodeficiência adquirida, disfunção da memória no envelhecimento, fobia específica, fobia social, distúrbio da ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de estresse crônico, vício de medicamento, abuso de medicamento, risco de abuso de medicamento, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, vício de álcool, alcoolismo, cleptomania, sintomas de retirada causados pela terminação do uso de substâncias de viciação, dor, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática, dor neuropática diabética, dor de cabeça (hemicrânia), dor de cabeça tipo tensão, dor de cabeça tipo tensão crônica, dor associada com depressão, fibromialgia, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, dor nas costas, dor de câncer, dor do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, dor pós-operatória, síndrome de dor pós-mastectomia (PMPS), dor pós acidente vascular cerebral, neuropatia induzida por medicamento, neuropatia diabética, dor mantida simpaticamente, neuralgia trigeminal, dor dental, dor miofacial, dor de membro-fantasma, bulimia, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfórico pré-menstrual, síndrome da fase lútea tardia, síndrome pós-traumática, síndrome da fadiga crônica, estado vegetativo persistente, incontinência urinária, incontinência por estresse, incontinência de urgência, incontinência noturna, disfunção sexual, ejaculação prematura, dificuldade erétil, disfunção erétil, orgasmo feminino prematuro, síndrome das pernas inquietas, distúrbio do movimento de membros periódico, distúrbios de comer, anorexia nervosa, distúrbio do sono, distúrbio de desenvolvimento penetrante, autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio de Rett, distúrbio desintegrativo da infância, incapacidades de aprendizado, distúrbio da capacidade motora, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depressão pós-acidente vascular cerebral, avaria cerebral induzida por acidente vascular cerebral, avaria neuronal induzida por acidente vascular cerebral, doença de Gilles de Ia Tourettes, ruídos, distúrbios de tic, distúrbios dismórfico corporais, distúrbio desafiador oposicional ou incapacidades pós- acidente vascular cerebral. Em uma forma de realização preferida, os compostos são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio da depressão.

E atualmente contemplado que uma dosagem adequada do ingrediente farmacêutico ativo (API) está dentro da faixa de cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg API por dia, mais preferido de cerca de 10 a cerca de 500 mg API por dia, muitíssimo preferido de cerca de 30 a cerca de 100 mg API por dia, dependente, entretanto, do exato modo de administração, a forma em que é administrado, da indicação considerada, do indivíduo e, em particular, o peso corporal do indivíduo envolvido e ainda a preferência e experiência do médico ou veterinário encarregado.

Os compostos preferidos da invenção mostram uma atividade biológica na faixa submicromolar e micromolar, isto é de abaixo de 1 a cerca de 100 μΜ.

Composições Farmacêuticas

Em outro aspecto a invenção fornece novas composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto químico da invenção.

Embora um composto químico da invenção para uso em terapia possa ser administrado na forma do composto químico bruto, prefere- se introduzir o ingrediente ativo, opcionalmente na forma de um sal fisiologicamente aceitável, em uma composição farmacêutica junto com um ou mais adjuvantes, excipientes, veículos, tampões, diluentes e/ou outros auxiliares farmacêuticos costumeiros.

Em uma forma de realização preferida, a invenção provê composições farmacêuticas compreendendo o composto químico da invenção ou um seu sal ou derivado farmaceuticamente aceitável, junto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profiláticos, conhecidos e usados na técnica. O(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da formulação e não nocivos a seu receptor.

As composições farmacêuticas da invenção podem ser aquelas adequadas para administração oral, retal, bronquial, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), transdérmica, vaginal ou parenteral (incluindo injeção ou infusão cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intracerebral, intraocular), ou aquelas em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo pós e administração de aerossol líquido, ou por sistemas de liberação sustentada. Exemplos adequados de sistemas de liberação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros hidrofóbicos sólidos, contendo o composto da presente invenção, cujas matrizes podem ser na forma de artigos conformados, p. ex., películas ou microcápsulas.

O composto químico da invenção, junto com um adjuvante, veículo ou diluente convencional pode assim ser colocado na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias. Tais formas incluem sólidos e em particular tabletes, cápsulas carregadas, formas de pó e pelota e líquidos, em particular soluções aquosas ou não-aquosas, suspensões, emulsões, elixires e cápsulas carregadas com os mesmos, todas para uso oral, supositórios para administração retal e soluções injetáveis estéreis para uso parenteral. Tais composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais e tais formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente ativo comensurada com a faixa de dosagem diária pretendida a ser empregada.

O composto químico da presente invenção pode ser administrado em uma larga variedade de formas de dosagem oral e parenteral. Será óbvio para aqueles hábeis na técnica que as seguintes formas de dosagem pode compreender, como o componente ativo, um composto químico da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto químico da invenção.

Para preparar composições farmacêuticas de um composto químico da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, cápsula em forma de selo, supositórios e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que podem também atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, agentes de desintegração de tablete ou um material encapsulante. Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido, que está em

uma mistura com o componente ativo finamente dividido.

Em tabletes, o componente ativo é misturado com o veículo tendo a necessária capacidade de ligação em proporções adequadas e compactado no formato e tamanho desejado. Os pós e tabletes preferivelmente contêm de cinco ou dez a cerca de setenta por cento do composto ativo. Veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, uma cera de baixa fusão, manteiga de cacau e similares. O termo "preparação" é destinado a incluir a formulação do composto ativo com material encapsulante como veículo provendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem veículos, é circundado por um veículo, que fica assim em associação com ele. Similarmente, cápsulas em forma de selo e pastilhas são incluídas. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, cápsulas em forma de selo e pastilhas podem ser usados como formas sólidas adequadas para administração oral.

Para preparar supositórios, uma cera de baixa fusão, tal como uma mistura de glicerídeo de ácido graxo ou manteiga de cacau, é primeiro derretida e o componente ativo é disperso homogeneamente nela, como por agitação. A mistura homogênea fundida é então vertida em moldes dimensionados convenientes, permitida esfriar e, desse modo, solidificar.

Composições adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays, contendo além do ingrediente ativo tais veículos que são conhecidos na técnica serem apropriados.

As preparações líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões, por exemplo, água ou soluções de água-propileno glicol. Por exemplo, preparações líquidas de injeção parenteral podem ser formuladas como soluções em solução de polietileno glicol aquosa.

O composto químico de acordo com a presente invenção pode assim ser formulado para administração parenteral (p. ex., por injeção, por exemplo, injeção de bolo ou infusão contínua) e pode ser apresentado em forma de dose unitária em ampolas, seringas pré-carregadas, infusão de pequeno volume ou em recipientes de multi-doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de estabilização e/ou dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode ser em forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização de solução, para constituição com um veículo adequado, p. ex., água estéril, livre de pirogênio, antes do uso.

Soluções aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ativo em água e adicionando-se agentes colorantes, aromatizantes, estabilizante e espessante adequados, como desejado.

Suspensões aquosas adequadas para uso oral podem ser preparadas dispersando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.

Também incluídas são preparações de forma sólida, destinadas para conversão pouco antes do uso em preparações de forma líquida para administração oral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões. Além do componente ativo, tais preparações podem compreender colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, artificiais e adoçantes naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes e similares.

Para administração tópica na epiderme, o composto químico da invenção pode ser formulado como pomadas, cremes ou loções ou como um emplastro transdérmico. As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral conterão também um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes colorantes.

Composições adequadas para administração tópica na boca incluem pastilhas compreendendo o agente ativo em uma base aromatizada, usualmente sacarose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e colutórios compreendendo o ingrediente ativo em um veículo líquido adequado.

As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou spray. As composições podem ser providas em forma de dose única ou múltipla.

A administração ao trato respiratório pode também ser conseguida por meio de uma formulação aerossol, em que o ingrediente ativo é provido em um pacote pressurizado com um propelente adequado, tal como um clorofluorocarboneto (CFC) por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano ou diclorotetrafluoroetano, bióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol pode convenientemente conter um tensoativo tal como lecitina. A dose do medicamento pode ser controlada pela provisão de uma válvula dosadora.

Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser providos na forma de um pó seco, por exemplo, uma mistura de pó do composto em uma base de pó adequada, tal como lactose, amido, derivados de amido tais como hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o veículo em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada em forma de dose unitária, por exemplo, em cápsulas ou cartuchos de, p. ex., gelatina, ou pacotes de ampolas de que o pó pode ser administrado por meio de um inalador.

Nas composições destinadas para administração ao trato respiratório, incluindo composições intranasais, o composto geralmente terá um pequeno tamanho de partícula, por exemplo, da ordem de 5 micros ou menos. Tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo, por micronização.

Quando desejado, as composições adaptadas para fornecer liberação sustentada do ingrediente ativo podem ser empregadas.

As preparações farmacêuticas são preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo apropriadas quantidades do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, o pacote contendo distintas quantidades de preparação, tais como tabletes, cápsulas e pós embalados em frascos e ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, tablete, cápsula em forma de selo ou a própria pastilhas, ou pode ser o número apropriado de qualquer uma destes em forma embalada.

Os tabletes e cápsulas para administração oral e líquidos para administração intravenosa e infusão contínua são composições preferidas.

Outros detalhes ou técnicas para formulação e administração podem ser encontrados na última edição de Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA).

Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se àquela quantidade de ingrediente ativo que melhora os sintomas ou condições. A eficácia e toxicidade terapêuticas, p. ex., ED50 e LC50, podem ser determinadas por procedimentos farmacológicos padrão em culturas de célula ou animais experimentais. A relação de dose entre efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expressa pela relação LD50/ED50. As composições farmacêuticas exibindo grandes índices terapêuticos são preferidas.

A dose administradas devem, naturalmente ser cuidadosamente ajustadas à idade, peso e condição do indivíduo sendo tratado, bem como a via de administração, forma de dosagem e regime e o resultado desejado e a dosagem exata deve, naturalmente, ser determinada pelo clínico.

A dosagem atual depende da natureza e severidade da doença sendo tratada e está dentro do discernimento do médico e pode ser variada por titulação da dosagem às circunstâncias particulares desta invenção para produzir o desejado efeito terapêutico. Entretanto, é atualmente contemplado que composições farmacêuticas contendo de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg de ingrediente ativo por dose individual, preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 100 mg, muitíssimo preferido de cerca de 1 a cerca de 10 mg, são adequadas para tratamentos terapêuticos.

O ingrediente ativo pode ser administrado em um ou diversas doses por dia. Um resultado satisfatório pode, em certos exemplos, ser obtido em uma dosagem tão baixa quanto 0,1 μg/kg i.v. e 1 μg/kg p.o. O limite superior da faixa de dosagem é presentemente considerado como sendo de cerca de 10 mg/kg i.v. e 100 mg/kg p.o. Faixas preferidas são de cerca de 0,1 μg/kg a cerca de 10 mg/kg/dia i.v. e de cerca de 1 μg/kg a cerca de 100 mg/kg/dia p.o. Métodos de Terapia

Em outro aspecto a invenção fornece um método para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, doença, distúrbio ou condição esta sendo responsiva à inibição da reabsorção do neurotransmissor da monoamina no sistema nervoso central, e método este compreendendo administrar a tal corpo de animal vivo, incluindo um humano, em necessidade dela, uma quantidade eficaz de um composto químico da invenção.

É atualmente contemplado que faixas de dosagem adequadas são de 0,1 a 1000 miligramas diariamente, 10 - 500 miligramas diariamente e especialmente 30 - 100 miligramas diariamente, dependente, como usual, do exato modo de administração, forma em que é administrado, da indicação para a qual a administração é dirigida, do indivíduo envolvido e do peso corporal do indivíduo envolvido e ainda a preferência e experiência do médico ou veterinário encarregado.

EXEMPLOS

A invenção é ainda ilustrada com referência aos seguintes exemplos, que não se destinam a ser, de forma alguma, limitantes do escopo da invenção como reivindicada. Exemplos Preparatórios

Todas as reações envolvendo reagentes ou intermediários sensíveis a ar foram realizadas sob nitrogênio e em solventes anidros. Sulfato de magnésio foi usado como agente de secagem nos procedimentos de elaboração e os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. Exemplo 1

—N >.....OH

.....O

8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-iI éster do ácido e/fífo-benzóico

Benzoilcloreto (84,3 g, 600 mmol) foi adicionado durante 30 min a <30 0C a uma mistura de tropina (70,6 g, 500 mmol), terc-butóxido de potássio (67,3 g, 600 mmol) e THF (500 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. Água (11) foi adicionada, seguida por extração com dietiléter (2 χ 500 ml). A fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2 χ 200 ml), seguido por uma solução de cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml). A fase éter foi secada e ácido clorídrico em etanol (170 ml, 3 M) foi adicionado. O cloridreto precipitado foi filtrado e lavado com dietiléter. A base livre foi obtida pela adição de um excesso de amônia aquosa, seguido por extração com uma mistura de etilacetato e dietiléter. Rendimento: 66,8 g (54%).

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8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il éter do ácido endo-benzóico

2,2,2-tricloroetilcloroformiato (75,0 ml, 544 mmol) foi adicionado em gotas a uma mistura de 8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il éter do ácido endo-benzóico (66,8 g, 272 mmol) e tolueno seco (500 ml). A mistura foi permitida agitar por 1 h em temperatura ambiente, seguido por 15 h a 100 0C. Água (250 ml) foi adicionada, seguido por agitação por 1 h. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada duas vezes com água (2 χ 200 ml). A mistura do intermediário triclorometil éster do ácido 3-benzoilóxi- 8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico foi secada e evaporada. Ácido acético (350 ml) foi adicionado, seguido por adição de zinco (53,4 g, 817 mmol) durante o período de tempo de 3 h. Água (100 ml) foi adicionada, esfriada pela adição de gelo e tornada alcalina pela adição de amônia aquosa concentrada (ca: 400 ml) e a mistura foi extraída com diclorometano (2 χ 300 ml). Rendimento: 44,5 g (61%).

-VA

^N J.....O

terc-butil éster do ácido <?#f*/0-3-benzoilóxi-8-aza-bicicIo[3.2.1] octano-8- carboxílico

Di-terc-butildicarbonato (39,9 g, 183 mmol) dissolvido em THF (100 ml) foi adicionado a uma mistura agitada de 8-aza- biciclo[3.2.1]oct-3-il éter do ácido endo-benxóico (44,5 g, 166,4 mmol), trietilamina (67,4 g, 666 mmol) e THF (250 ml) durante 0,5 h em temperatura ambiente, seguido por agitação por 1 h. Água (1 1) foi adicionada e a mistura foi extraída com dietiléter (2 χ 300 ml). A fase éter coletada foi lavada duas vezes com água (2 χ 200 ml), secada e evaporada. Rendimento: 60,1 g (100 %).

NBOC

terc-butil éster do ácido e«</o-3-hidróxi-8-aza-biciclo[3.2.1]octano-8- carboxüico

Uma mistura de terc-butil éster do ácido eraÃ9-3-benzoilóxi-8- aza-biciclo[3.2.1]octano-8-carboxílico (55,0 g, 166 mmol), hidróxido de potássio (11,2 g 199 mmol) e etanol (99%, 400 ml) foi agitada por 3 dias em temperatura ambiente. Benzoato de potássio foi separado por filtragem e o filtrado foi evaporado. Dietiléter (200 ml) foi adicionado e o benzoato de potássio restante foi separado por filtragem e o filtrado foi evaporado. O produto foi triturado com petróleo. Rendimento: 30,0 g (80%). P.f. 139,5 - 140,8 0C.

exo-7-(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.21]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona

Trifenilfosfina (7,5 g, 28,6 mmol) foi dissolvida em dioxano (70 ml) e esfriada a 8 0C. Dietilazodicarboxilato (5,0 g, 28,6 mmol) foi adicionado à mistura abaixo de 15 0C, seguido por agitação por 15 minutos. Terc-butil éster do ácido era/o-3-hidróxi-8-aza-biciclo [3.2.1]octano-8- carboxílico (5,0 g, 22,0 mmol) e 7-hidroxicumarina (4,3 g, 26,4 mmol) foram adicionados à mistura. A temperatura elevou-se devido a uma reação exotérmica. A mistura foi permitida agitar por 15 h em temperatura ambiente.

r

Agua (200 ml) foi adicionada, seguido por extração com dietiléter (2 x 100 ml). A mistura foi secada e evaporada. Cromatografia sobre gel de sílica 5 com diclorometano e 5% de metanol como solvente. O produto bruto foi dissolvido em dietiléter (200 ml) e lavado com hidróxido de sódio aquoso (3 x 200 ml, 1 M). O produto foi secado e evaporado. Rendimento: 5,32 g (65%).

e.x0-7-[(lS,3S,5R)-(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]- 3-bromo-cromen-2-ona

Bromo (1,38 ml, 27,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de exo-7-(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-ilóxi)-cromen-2-ona (7,8 g, 21,0 mmol), ácido acético (150 mil) e acetato de sódio (5,2 g, 63,0 mmol). A mistura foi agitada por 90 min em temperatura ambiente. Água 15 (100 ml) foi adicionada. A precipitação foi filtrada e lavada com água (10 ml), metanol (5 ml) e dietiléter (20 ml). Rendimento: 7,5 g (79%).

Método A

Sal de ácido e\»-7-[(lS,3S,5R)-(8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-furan-2- il-cromen-2-na clorídrico

Uma mistura de exo-7-[(lS,3S,5S)-(8-terc-butoxicarbonil-

8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-bromo-cromen-2-ona (2,0 g, 4,0 mmol), ácido 2-furanborônico (0,89 g, 8,0 mmol), carbonato de potássio (1,66 g, 12,0 mmol), 1,2-dimetoxietano (20 ml) e água (10 ml) foi agitada e borrifada com argônio por 10 min. Paladaciclo (94 mg, 0,1 mmol) e 25 Pd(PPh3)4 (115 mg, 0,1 mmol) foi adicionado, seguido por agitação sob refluxo por 2 h. A mistura foi permitida esfriar à temperatura ambiente.

r

Agua (25 ml) foi adicionada e o sólido precipitado foi filtrado. Uma mistura do sólido e cloreto de hidrogênio em ácido acético (20 ml, 1 M) foi agitada por 3 h. A mistura foi tornada alcalina pela adição de amônia aquosa. O produto precipitou-se. Cromatografia sobre gel de sílica com diclorometano, 10% metanol e 1% amônia aquosa como solvente forneceu a base livre pura. O composto foi convertido no correspondente sal por agitação em cloreto de hidrogênio em ácido acético (5 ml, 1 M).

Rendimento: 150 mg (12%). LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostrou 338,1389 Da. Cale. 338,139234 Da, dev. -1 ppm.

Sal do ácido exo-7-[(lS,3S,5R)-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi-3- furan-3- il-cromen-2-ona clorídrico

Foi preparado de acordo com o método A de exo-7- [(lS,3S,R)-(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-bromo- cromen-2-ona e ácido 3-furanborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 338,1406 Da. Cale. 338,139234 Da, dev. 4 ppm .

Sal do ácido gx»-7-[(lS,3S,5R)-(8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3- benzofuran-2-il-cromen-2-ona clorídrico

Foi preparado de acordo com o método A de exo-7-

[(lS,3S,5R)-(8-terc-butoxicarbonil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-bromo- cromen-2-ona e ácido benzofuranborônico. LC-ESI-HRMS de [M+H]+ mostra 388,1554 Da. Cale. 338,154884 Da, dev. 1,3 ppm.

Exemplo de Teste Atividade de inibição in vitro

Numerosos compostos foram testados quanto a sua capacidade em inibir a reabsorção da dopamina (DA), noradrenalina (NA) e serotonina (5-HT) dos neurotransmissores da monoamina em sinaptossomas como descrito em WO 97/16451.

Os valores de teste são dados como IC5o (a concentração (μΜ)

da substância de teste que inibe a ligação específica de 3H-DA, 3H-NA ou 3H- 5-HT em 50%).

Os resultados de teste obtidos pelo teste dos compostos selecionados da presente invenção são revelados na tabela abaixo: Tabela I

Composto de Teste Absorção-5- Absorção- Absorção- HT DAIC50 NA (IC50 IC50(UM) (μΜ) (μΜ) lo. Composto do Método A: 0,0077 0,034 0,0043 exo-7-[(lS,3S,5R)-(8-aza-biciclo [3.2.1]- oct-3-il)óxi]-3-fiiran-1 -il-cromen-2-ona 2o. Composto do Método A: 0,010 0,0099 0,00048 exo-7-[(lS,3S,5R)-(8-aza-biciclo 3.2.1]- oct-3 -il)óxi] -3 -fiiran-3 -il-cromen-2-ona 3o. Composto do Método A: 0,0091 0,70 0,84 exo-7-[(lS,3S,5S)-8(aza-biciclo [3.2.1]- oct-3 -il)óxi] -3 -benzofüran-2-il-cromen- 2-ona

Claims

1. Composto ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser da Fórmula I: <formula>formula see original document page 27</formula> qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros, em que Q representa um grupo cromen-2-ona-ila; grupo cromen-2-ona-ila este sendo substituído por um grupo heteroarila; grupo heteroarila este sendo opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila; e grupo cromen-2-ona-ila este sendo opcionalmente ainda substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de: halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila; R1 representa hidrogênio ou alquila; alquila esta sendo opcionalmente substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de: halo, trifluorometila, trifluorometóxi, ciano, amino, nitro, hidróxi, alcóxi, cicloalcóxi, metilenodióxi, etilenodióxi, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila e alquinila;

2. Composto químico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R1 representar hidrogênio ou alquila.

3. Composto químico de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de Q representar um grupo cromen-2-ona-7-ila substituído.

4. Composto químico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado pelo fato de Q representar um grupo 3-(heteroarila opcionalmente substituída)-cromen-2-ona-ila.

5. Composto químico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de Q representar cromen-2-ona-7-ila substituída por um grupo furanila ou benzofuranila.

6. Composto químico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser exo-7-[(lS,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-fiiran- 2-il-cromen-2-ona; exo-7-[(lS,3S,5R)-(8-Aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)óxi]-3-furan- 3 -il-cromen-2-ona; exo-7- [(1 S,3 S,5R)-(8-Aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)óxi] -3 - benzofuran-2-il-cromen-2-ona; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, junto com pelo menos um veículo, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.

8. Uso do composto químico como definido em qualquer uma das reivindicações 1-6, qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento.

9. Uso de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ser para a manufatura de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um humano, doença, distúrbio ou condição esta sendo responsiva à inibição da reabsorção do neurotransmissor da monoamina no sistema nervoso central.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato da doença, distúrbio ou condição ser distúrbio do humor, depressão, depressão atípica, depressão secundária a dor, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio do humor devido a uma condição médica geral, distúrbio do humor induzido por substância, pseudodemência, síndrome de Ganser, distúrbio compulsivo obsessivo, distúrbio do pânico, distúrbio do pânico sem agorafobia, distúrbio do pânico com agorafobia, agorafobia sem história de distúrbio do pânico, ataqüe de pânico, perda de memória, distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção, obesidade, ansiedade, distúrbio da ansiedade generalizado, distúrbio de comer, mal de Parkinson, parkinsonismo, demência, demência do envelhecimento, mal de Alzheimer, síndrome de Down, complexo de demência síndrome da imunodeficiência adquirida, disfunção da memória no envelhecimento, fobia específica, fobia social, distúrbio da ansiedade social, distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio de estresse agudo, distúrbio de estresse crônico, vício de medicamento, abuso de medicamento, risco de abuso de medicamento, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso de tabaco, vício de álcool, alcoolismo, cleptomania, sintomas de retirada causados pela terminação do uso de substâncias de viciação, dor, dor crônica, dor inflamatória, dor neuropática, dor neuropática diabética, dor de cabeça (hemicrânia), dor de cabeça tipo tensão, dor de cabeça tipo tensão crônica, dor associada com depressão, fibromialgia, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, dor nas costas, dor de câncer, dor do intestino irritável, síndrome do intestino irritável, dor pós-operatória, síndrome de dor pós-mastectomia (PMPS), dor pós acidente vascular cerebral, neuropatia induzida por medicamento, neuropatia diabética, dor mantida simpaticamente, neuralgia trigeminal, dor dental, dor miofacial, dor de membro-fantasma, bulimia, síndrome pré-menstrual, distúrbio disfórico pré-menstrual, síndrome da fase lútea tardia, síndrome pós-traumática, síndrome da fadiga crônica, estado vegetativo persistente, incontinência urinária, incontinência por estresse, incontinência de urgência, incontinência noturna, disfunção sexual, ejaculação prematura, dificuldade erétil, disfunção erétil, orgasmo feminino prematuro, síndrome das pernas inquietas, distúrbio do movimento de membros periódico, distúrbios de comer, anorexia nervosa, distúrbio do sono, distúrbio de desenvolvimento penetrante, autismo, distúrbio de Asperger, distúrbio de Rett, distúrbio desintegrativo da infância, incapacidades de aprendizado, distúrbio da capacidade motora, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depressão pós-acidente vascular cerebral, avaria cerebral induzida por acidente vascular cerebral, avaria neuronal induzida por acidente vascular cerebral, doença de Gilles de Ia Tourettes, ruídos, distúrbios de tic, distúrbios dismórfico corporais, distúrbio desafiador oposicional ou incapacidades pós- acidente vascular cerebral.

11. Método para tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um corpo de animal vivo, incluindo um humano, distúrbio, doença ou condição esta sendo responsiva a inibição da reabsorção do neurotransmissor da monoamina no sistema nervoso central, caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administrar a tal corpo de animal vivo em necessidade dela uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 6 ou qualquer um de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-6, quaisquer de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso como um medicamento.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-6, quaisquer de seus estereoisômeros ou qualquer mistura de seus estereoisômeros, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou um distúrbio ou uma condição de um mamífero, incluindo um humano, doença, distúrbio ou condição esta sendo responsiva a inibição da reabsorção do neurotransmissor da monoamina no sistema nervoso central.