BRPI0717058A2

BRPI0717058A2 - Composto, composição farmacêutica, método para tratar, prevenir, inibir ou suprimir uma condição inflamatória ou doença ou doenças do sistema nervoso central e método para a preparação de um composto

Info

Publication number: BRPI0717058A2
Application number: BRPI0717058-0A2A
Authority: BR
Inventors: Sonali Rudra; Nidhi Gupta; Lalit Kumar Baregama; Ritu Agarwal; Vinayak Vasantrao Khairnar; Saswati Chakladar; Mandadapu Raghu Ramaiah; Nagarajan Muthukamal; Sarla Balachandran; Sarika Ramnani; Venkata P Palle; Sunanda G Dastidar; Lalitha Vijaykrishnan; Jitendra Sattigeri; Abhijit Ray
Original assignee: Ranbaxy Lab Ltd
Priority date: 2006-09-22
Filing date: 2007-09-22
Publication date: 2013-10-15
Also published as: CN101616901A; JP2010504323A; WO2008035315A9; CA2664247A1; US20110021473A1; EP2086948A2; EA200900472A1; MX2009003100A; AU2007298549A1; KR20090069309A; WO2008035315A2; WO2008035315A3

Description

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO PARA TRATAR, PREVENIR, INIBIR OU SUPRIMIR UMA CONDIÇÃO INFLAMATÓRIA OU DOENÇA OU DOENÇAS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL E MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO

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Campo da Invenção

A presente invenção se refere a derivados de catecol que podem ser utilizados como inibidores de fosfodiesterase (PDE) do tipo 4 ou tipo 7.

Os compostos aqui revelados podem ser utilizados no tratamento de desordens do sistema nervoso central (SNC) , doenças inflamatórias tais como, AIDS, asma, artrite, bronquite, doença obstrutiva dos pulmões crônica (COPD) , psoríase, rinite alérgica, choque, dermatite atópica, doença de Crohn, síndrome do distúrbio respiratório adulto (ARDS) , granuloma eosinofilico, conjutivite alérgica, osteoartri te, colite ulcerativa e outras doenças inflamatórias, especialmente em humanos.

Processos de preparação dos compostos aqui revelados são apresentados, assim como composições farmacêuticas contendo os compostos revelados, e seu uso como inibidores de fosfodiesterase (PDE) do tipo 4 ou do tipo 7.

Antecedentes da Invenção

Sabe-se que a adenosina-3',5'-monofosfato cíclica (cAMP) possui uma importância agindo como mensageiro intracelular secundário (Sutherland and Roll, Pharmacol. Rev (1960),-12:265). Sua hidrólise intracelular a adenosina 5'-monofosfato (AMP) causa uma série de condições inflamatórias, que não se limitam a psoriase, rinite alérgica, choque, dermatite atópica, doença de Crohn, sindrome do distúrbio respiratório adulto (ARDS), granuloma eosinofilico, conjutivite alérgica, osteoartrite, colite ulcerativa. A parte mais importante no controle dos níveis de c AMP (assim como de cGMP) se dá por meio das fosfodiesterases nucleotídicas cíclicas (PDE) que representam uma superfamília desta enzima altamente variável, bioquimicamente e funcionalmente. Onze famílias distintas de fosf odiesterases com mais de 25 produtos gênicos são atualmente reconhecidas. Muito embora PDEl, PDE2, PDE3, PDE4, e PDE7 todas usem cAMP como substrato, somentes as de tipo PDE4 e PDE7 são altamente seletivas para a hidrólise de cAMP. Inibidores de PDE, particularmente os inibidores de PDE4, tais como rolipram ou Ro-1724, são, portanto, conhecidos como elevadores de cAMP. Células imunes apresentam PDEs do tipo 4 e tipo 3, o tipo PDE4 sendo prevalente em células humanas mononucleares. Assim, a inibição da fosfodiesterase do tipo 4 tem sido um alvo para modulação e, da mesma forma, para intervenção terapêutica numa série de processos de doenças. Estudos mostram que a administração de inibidores de PDE4 pode ter um efeito restaurador na perda de memória em modelos animais, incluindo os do mal de Alzheimer {Expert Opin. Ther. Targets (2005) 9 (6) : 1283-1305; Drug Discovery Today, (2005); 10 (22) : 1503-19).

A importância potencial dos subtipos de PDE4 em termos de desenvolvimentos de novos inibidores de PDE 4 emergiu recentemente. Camundongos deficientes em PDE4B, que entretanto não sejam deficientes em PDE4D, apresentam profunda redução em sua habilidade de LPS para gerar TNFa a partir de leucócitos de sangue periférico (Jin and Conti, Proc Natl Acad Sci (2002) ; 99 (11) : 7628-33). É provável que o desenvolvimento de inibidores mais específicos de PDE4B seja útil, considerando que camundongos "PDE4B knock- out" mostraram duração reduzida de anestesia disparada por xilazina/cetamina - utilizada como marcador de emese em camundongos, que normalmente não apresenta vômito (Robichaud et al., 2002, J. Clin. Invest. 110 : 1045).

Das outras famílias de proteínas cAMP descobertas até agora, a PDE7A também se mostra candidata promissora para desenvolvimento de inibidores por conta de sua distribuição celular em quase todas as células pró-inflamatórias e imunes (Curr Pharm Des. (2006); 12 (25) : 3207-20). Adicionalmente, ela se mostrou um modulador primário da função de células T humanas (Science. (1999) Feb 5; 283 (5403) : 848-51).

A observação inicial de que derivados de xantina, teofilina e cafeína inibem a hidrólise de cAMP levou ao descobrimento da atividade hidrolitica necessária nas enzimas fosfodiesterase nuceotidicas cíclicas (PDE). Mais recentemente, classes distintas de PDEs foram reconhecidas (Beavo and Reifsnyder, Trends Pharmacol. Sci., (1990); 11: 150), e sua inibição seletiva levou a melhoria na terapia com drogas (Nicholus, Challiss and Shahid, Trends Pharmacol. Sei., (1991); 12 : 19). Assim, foi reconhecido que a inibição da PDE 4 pode levar a inibição da liberação de mediador inflamatório (Verghese et. al, J. Mol. Cell . Cardiol., (1989), 12 (Suppl.ll) : S 61).

0 documento WO 2004046095 revela certos derivados de arilatiouréia e compostos relacionados que possuem atividade antiviral. O documento WO 00/35891 revela certos derivados de morfolinona e morfolina que são antagonistas seletivos de receptor aia humano. 0 documento WO 2 004050024 revela derivados de 3-aminopirrolidina e seu uso como moduladores de receptores de quemocina. O documento WO 2005/21515 se refere a derivados de isoxazolina que podem ser utilizados como inibidores de fosfodiesterase (PDE) do tipo IV. O documento W02005/051931 revela inibidores de

fosfodiesterase.

Sumário da Invenção

A presente invenção apresenta derivados de catecol que podem ser úteis no tratamento de desordens do SNCi doenças inflamatórias tais como AIDS, asma, artrite, bronquite, doença obstrutiva dos pulmões crônica (COPD), psoríase, rinite alérgica, choque, dermatite atópica, doença de Crohn, síndrome do distúrbio respiratório adulto (ARDS), granuloma eosinofilico, conjutivite alérgica, osteoartrite, colite ulcerativa e outras doenças inflamatórias, especialmente em humanos, e os processos para a síntese destes compostos.

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Sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos destes compostos tendo o mesmo tipo de atividade também são apresentados.

25

Composições farmacêuticas contendo os compostos, que podem também conter veículos farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes, podem ser utilizados em desordens do SNC, doenças inflamatórias tais como AIDS, asma, artrite, bronquite, doença obstrutiva dos pulmões crônica (COPD), psoríase, rinite alérgica, choque, dermatite atópica, doença de Crohn, síndrome do distúrbio respiratório adulto (ARDS), granuloma eosinofilico, conjutivite alérgica, osteoartrite, colite ulcerativa e outras doenças inflamatórias, especialmente em humanos.

A presente invenção cobre um composto tendo a estrutura da Fórmula I,

seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos em que

quando X é oxigênio,

Ri pode ser hidrogênio, alquila, heterociclil, - (CH2) 1-4OR', desde que R2 seja também (CH2) 1-4 OR' (em que R' pode ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinil, cicloalquila (in)saturada, arila, heterociclil ou heteroarila) , -C (=0) NRxRy desde que R2 seja também -C (=0) NRxRy [em que Rx e Ry podem ser hidrogênio, alquila, alquenila de três a seis átomos de carbono, alquinil de três a seis átomos de carbono, cicloalquila, -SO2Rs (em que R5 podem ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinil, arila, cicloalquila, alcarila, heteroarila, heteroarilalquila, heterociclil ou heterociclilalquila), arila, alcarila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila, e

heterociclilalquila], - (CH2) m-C (=0) R3 (em que m cpode ser um número inteiro na faixa de 0-2 e R3 pode ser cicloalquila, arila, Rp ou Rq opcionalmente substituídos, em que Rp pode ser anel heterociclil ou heteroarila em que os referidos anéis podem ser ligados a (CH2)mC (=0) pelo N, e Rq pode ser anel heterociclil ou heteroarila em que os referidos anéis podem ser ligados a -(CH2)mC(=0) pelo C) ;

R2 pode ser - (CH2)mC (=0) R3 (em que m e R3 são como anteriormente descritos), - (CH2) i-40R', desde que Ri seja também (CH2)i^4OR' (em que R' é como anteriormente descrito); -C (=0) NRxRy desde que Ri seja também -C(=0)NRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos), ou Ri e R2 podem formar, em conjunto, anéis cicloalquila ou heterociclil opcionalmente substituídos em que os substituintes de tal(is) anel(is) R1-R2 conjunto podem ser oxo, alquila, alquenila, alquinil, halogênio (F, Cl, Br, I), nitro, -NH2, =NOH, -C (=0)NRxRy) , -COORx, -COONRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos) , -NHCOOR6 (em que R6 pode ser alquila, alquenila, alquinil, cicloalquila, alcarila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila), ciano, hidróxi, alcóxi, ou amino substituído;

R4 pode ser hidrogênio, alquila, -OR5 (em que R5 é como anteriormente definido), halogênio (F, Cl, Br, I), -NH2, amino substituído, ciano, carbóxi, ou -C (=0)NRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos), ou R2 e R4 podem formar em conjunto um sistema de anéis fundidos (in)saturado monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 4-12 membros fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) selecionados dentre Ν, OeS desde que R2 e R4, juntos, não formem -CH2-O-CH2-O-CH2-, em que os substituintes podem ser um ou mais dentre alquila, halogênio (F, Cl, Br, I) / hidróxi, alcóxi, -NH2 ou amino substituído;

5

R7 pode ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinil, -OR5 (em que R5 é como anteriormente definido), halogênio (F, Cl, Br, I), ciano, -NH2 ou amino substituído;

Xi e X2 podem ser hidrogênio, alquila, alcarila, cicloalquila, heterociclil, heteroarila, arila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, -(CH2)mCOR3, - (CH2) gC (=0) NRxRy ou

- (CH2) giC (=0) OR3 (em que g e gi podem ser um número inteiro de 0-3, m, Rx , Ry e R3 são como anteriormente definidos);

15

Y pode ser um átomo de oxigênio, enxofre, ou -NR (em que R pode ser hidrogênio, acila, arila, ou alquila);

Y1 e Y2 podem ser independentemente selecionados dentre hidrogênio, alquila, -OR (em que R é como anteriormen te definido) , -SR (em que R é como anteriormente definido) , e -NHR (em que R é como anteriormente definido) ;

Quaisquer dentre Yi e X2 & Xi e Y2 podem, em conjunto, formar um anel fundido ao anel A mostrado na Fórmula I, o anel contendo 3-5 átomos de carbono dentro do anel e tendo 1-3 heteroátomos tais como N, 0 e S.

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Xi e X2 podem formar, juntos, um anel fundido ao anel A mostrado na Fórmula I, o anel contendo 3-5 átomos de carbono dentro do anel e tendo 2-3 heteroátomos tais como N, 0 e S. Quando X é NR7 ou S, em que R7 é hidrogênio ou alquila inferior (Ci-C6)

Ri e R2 podem ser, independentemente, alquila, alquenila, alquinil, alcóxi, hidróxil, ciano, nitro, halogênio (F, Cl, Br' I), heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila, heterociclilalquila, -NH2, amino substituído, carbóxi, -(CH2)m(C=O)R3 (em que m e R3 são como anteriormente definido), -C(=0)NRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definido), ou -(CH2) ^4OR' (em que R' é como anteriormente definido) ou Ri e R2 podem, juntos, formar anel cicloalquila ou heterociclil opcionalmente substituído em que os substituintes do referido anel(is) conjunto Ri-R2 pode ser oxo, alquila, alquenila, alquinil, halogênio (F, Cl, Br, I), nitro, -NH2, =NOH, -C (=0) NRxRy, -COORx, -COONRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos) , -NHCOOR6 (em que R6 pode ser alquila, alquenila, alquinil, cicloalquila, alcarila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila), ciano, hidróxi, alcóxi ou amino substituído;

R4 pode ser hidrogênio, alquila, halogênio (F, Cl, Br, I) , -OR5 (em que R5 é como anteriormente definido) , ciano, carbóxi, -NH2, amino substituído, ou -C(=0)NRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definido) , ou R2 e R4 podem formar, em conjunto, um sistema de anéis fundidos (in)saturado monocíclico ou bicíclico opcionalmente substituído de 4-12 membros fundido ao anel B tendo 0-4 heteroátomo (s) selecionados dentre N, 0 e S desde que R2 e R4, juntos, não formem -CH2-O-CH2-O-CH2-, em que os substituintes podem ser um ou mais dentre alquila, halogênio (F, Cl, Br, I), hidróxi, alcóxi ou amino; R7 pode ser hidrogênio, alquila, alquenila, alquinil, -OR5 (em que R5 é the same como anteriormente definido) , halogênio (F, Cl, Br, I), ciano, -NH2 ou amino substituído;

Xi e X2 podem ser alquila, cicloalquila, alcarila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila ou

heterociclilalquila, - (CH2) gC (=0)NRxRy ou - (CH2) giC (=0) OR3 (em que g e gi podem ser um número inteiro de 0-3, R3, Rx e Ry são como anteriormente definidos);

10

Y pode ser um átomo de oxigênio, enxofre ou -NR (em que R pode ser hidrogênio, acila, arila ou alquila);

Yi e Y2 podem ser, independentemente, hidrogênio, alquila, -OR (em que R é como anteriormente definido) , -SR (em que R é como anteriormente definido) , ou -NHR (em que R é como anteriormente definido);

Quaisquer dentre Yi e X2 & Xi e Y2 podem formar, em conjunto, um anel fundido com o anel A mostrado na Fórmula I, o anel contendo 3-5 átomos de carbono dentro do anel tendo 1-3 heteroátomos tais como N, 0 e S;

Xi e X2 podem formar, em conjunto, uma anel fundido com o anel A mostrado na Fórmula I, o anel contendo 3-5 átomos de carbono dentro do anel e tendo 2-3 heteroátomos tais como N, 0 e S.

As definições a seguir se aplicam aos termos aqui utilizados. O termo "alquila", a menos que especificado em contrário, se refere a um monoradical de hidrocarboneto saturado ramificado ou não tendo de 1 a cerca de 2 0 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, t-butil, n-hexil, n-decil, tetradecil, e semelhantes. Os grupos alquila podem ainda ser substituídos com um ou mais substituintes tais como alquenila, alquinil, alcóxi, cicloalquila, acila, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonil, alcóxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, tiocarbonil, carbóxi, ariltio, tiol, alquiltio, arilóxi, aminossulfonil, aminocarbonilamino, hidroxilamino, alcoxilamino, nitro, -S(O)nR5 (em que η é 0, 1 ou 2 e R5 é como anteriormente definido) , heterociclil ou heteroarila. A não ser que restrito, pela definição, em contrário, todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes escolhidos dentre alquila, carbóxi, aminocarbonila, hidróxi, alcóxi, halogênio, -CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR5 (em que R5 e η são como anteriormente definidos) ou um grupo alquila como acima definido que é interrompido por 1-5 átomos ou grupos independentemente escolhidos dentre oxigênio, enxofre e -NRa- (onde Ra é escolhido dentre hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinil, arila) . A não ser que restrito pela definição em contrário, todos os substituintes podem ser opcionalmente substituídos por 1-3 substituintes escolhidos dentre alquila, carbóxi, aminocarbonila, hidróxi, alcóxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR5 (em que η e R5 são como anteriormente definidos); ou um grupo alquila como acima definido que tenha ambos substituintes como definidos acima e é também interrompido por 1-5 átomos ou grupos como acima definidos. e

a um ao

0 termo "alquenila" a não ser que especificado em contrário, se refere a um monoradical de um grupo hidrocarboneto insaturado ramificado ou não, preferencialmente tendo de 2 a 20 átomos de carbono com geometria eis ou trans. Grupos alquenila preferidos incluem etenil ou vinil (CH=CH2), 1-propileno ou allil (-CH2CH=CH2), iso-propileno (-C(CH3)=CH2), biciclo[2.2.1]hepteno, semelhantes. No caso da alquenila ser ligada heteroátomo, a dupla ligação não pode ser alfa heteroátomo. 0 grupo alquenila pode ainda ser substituído com um ou mais substi tuintes tais como as alquila, alquenila, alquinil, alcóxi, cicloalquila, acila, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonila, alcóxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, tiocarbonil, carbóxi, ariltio, tiol, alquiltio, arila, ariloxi, aminosulf onil, aminocarbonilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, S(O)nR5 (em que η e R5 são como anteriormente definidos), heterociclil ou heteroarila. A não ser que restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos por 1-3 substituintes escolhidos dentre alquila, carbóxi, aminocarbonila, hidróxi, alcóxi, halogênio, -CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR5 (em que R5 e η são como anteriormente definidos) .

0 termo "alquinil", a não ser que especificado em contrário, se refere a um monoradical de hidrocarboneto insaturado, preferencialmente tendo de 2 a 20 átomos de carbono. Grupos alquinil preferidos incluem etinil (-C=CH) , propargil oupropinil, -(CH2C=CH) e semelhantes.

No caso da alquinil ser ligada a um heteroátomo, a ligação tripla não pode ser alfa ao heteroátomo. 0 grupo alquinil pode ainda ser substituído com um ou mais substituintes tais como alquila, alquenila, alquinil, alcóxi, cicloalquila, acila, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonila, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, tiocarbonila, carbóxi, ariltio, tiol, alquiltio, arila, arilóxi, aminosulfonila, aminocarbonilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)nR5 (em que R5 e η são como anteriormente definidos) . A não ser que restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos por 1-3 substituintes escolhidos dentre alquila, carbóxi, aminocarbonil, hidróxi, al cóxi, halogênio, CF3, amino, amino substituído, ciano, e -S(O)nR5 (em que R5 e η são como anteriormente definidos) .

0 termo "cicloalquila" se refere a grupos alquila cíclicos saturados ou não tendo de 3 a 20 átomos de carbono tendo um único anel ou múltiplos anéis condensados, que apresentam uma ligação olefinica opcional. Tais grupos cicloalquila incluem, por exemplo, estruturas de um único anel tais como ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, ciclooctil, ciclopropileno, ciclobutileno e semelhantes, ou estruturas de múltiplos anéis tais como adamantanil, e biciclo [2.2.1]heptano, 1,4-dioxa-spiro [ 4 , 5 ] decano ou grupos alquila cíclicos aos quais um grupo arila é fundido, como por exemplo indano e semelhantes. A cicloalquila pode ainda ser substituída com um ou mais substituintes tais como alquila, alquenila, alquinil, alcóxi, cicloalquila, acila, acilamino, acilóxi, amino, aminocarbonila, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halogênio, hidróxi, oxo, tiocarbonila, carbóxi, ariltio, tiol, alquiltio, arila, arilóxi, aminosulfonila, aminocarbonilamino, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -S(O)nR5 (em que R5 e η são como anteriormente definidos), heteroarila ou heterociclil. A não ser que restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos por 1-3 substituintes escolhidos dentre alquila, carbóxi, aminocarbonila, hidróxi, alcóxi, halogênio, CF3, -NH2, amino substituído, ciano, e -S(O)nR5 (em que R5 e η são como anteriormente definidos) .

0 termo "alcóxi" denota o grupo 0-alquila, em que alquila é como acima definido.

0 termo "alcarila" se refere a alquila-arila ligados

pela porção alquila (em que alquila é como anteriormente definido) e a referida porção alquila apresente de 1-6 átomos de carbono e arila é como definido abaixo.

0 termo "arila" como aqui utilizado, se refere a anéis

fenil, naftil, 2,3-diidro-lfí-indenil ou indanil e semelhantes, opcionalmente substituídos com de 1 a 3 substituintes selecionados do grupo consistindo de halogênio (F, Cl, Br, I), hidróxi, alquila, alquenila, alquinil, cicloalquila, alcóxi, arilóxi, oxo, -S(O)nR5 (em que R5 é como anteriormente definido), ciano, nitro, carbóxi, heterociclil, heteroarila, heterociclilalquila, amino, -NHCOalqui la, -NHCOOalquila, -NHS02alquila,

heteroarilalquila, acil ou (CH2) 0-3C (=0)NRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos).

0 termo "carbóxi" como aqui utilizado, se refere a -C (=0) O-R6 em que R6 pode ser, por exemplo, hidrogênio, alquila, alquenila, alquinil, cicloalquila, alcarila, heteroarilalquila ou heterociclilalquila. O termo "heteroarila" a não ser que especificado em contrário, se refere a uma estrutura de anel aromático contendo 5 ou 6 átomos de carbono, ou um grupo aromático bicliclico tendo de 8 a 10 átomos de carbono, com um ou mais heteroátomo(s) independentemente selecionados do grupo consistindo de N, 0 e S, opcionalmente substituído com de 1 a 3 substituinte (s) tais como halogênio (F, Cl, Br, I), hidróxi, alquila, alquenila, alquinil, cicloalquila, arila, -S(O)nR5 (em que η e R5 são como anteriormente definidos), alcóxi, alcarila, ciano, nitro, acila ou C(=0)NRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos) . Exemplos de grupos heteroarila são piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirrolil, oxazolil, tiazolil, tienil, isoxazolil, triazinil, furanil, benzofuranil, indolil, benzotiazolil, benzoxazolil e semelhantes tais como os análogos de oxigênio, enxofre e grupos contendo uma mistura de heteroátomos.

0 termo "heterociclil", a não ser que especificado em contrário, se refere a um anel monocíclico ou policíclico, saturado ou não, tendo de 3 a 10 átomos, onde de 1 a 3 átomos de carbono num anel são trocados por heteroátomos selecionados do grupo compreendendo O, S, SO, SO2, N ou N-óxido, e são opcionalmente benzofundidos ou fundidos de heteroarila de 5-6 membros e são opcionalmente substituídos, em que os substituintes podem ser halogênio (F, Cl, Br, X) , hidróxi, alquila, alquenila, alquinil, hidróxialquila, cicloalquila, carbóxi, arila, alcóxi, alcarila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila, heterociclilalquila, oxo, alcoxialquila ou -S(O)nRs (em que η e R5 são como anteriormente definidos), ciano, nitro, -NH2, amino substituído, acila ou -C(=0)NRxRY (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos). Exemplos de grupos heterociclil são tetraidrofuranil, diidrofuranil, azabiciclohexano, diidropiridinil, piperidinil, isoxazolina, piperazinil,

diidrobenzofuril, morfolinil, pirrolidinil, oxetano,

tetraidropiranil, tietano, tetraidrotiofeno-l-óxido,

tetraidrotiofeno, isoindol-diona, diidroindolil,

e semelhantes.

"Heteroarilalquila" se refere ao grupo alquila- heteroarila, em que a alquila e a heteroarila são como anteriormente definidos.

"Heterociclilalquila" se refere ao grupo alquila- heterociclil, em que a alquila e a heterociclil são como anteriormente definidos.

0 termo "acila", como aqui definido, se refere a -C(=0)R" em que R" é hidrogênio, alquila, alcarila, cicloalquila, arila, heterociclil, heteroarila,

heteroarilalquila ou heterociclilalquila.

"Amino substituído", a não ser que especificado em contrário, se refere ao grupo -N(Rk)2 em que cada Rk é independemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio [contanto que ambos grupos Rk não sejam hidrogênio (definido como "-NH2")], alquila, alquenila, alquinil, alcarila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclil, heterociclilalquila, heteroarilalquila, acila, -S(O)mRs em que m e R5 são como acima definidos, -C(=0)NRxRy/ -C(=0)0Rx (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos) ou -NHC (=0) NRyRx (em que Ry e Rx são como anteriormente definidos).

A não ser que restrito pela definição, todos os substituintes podem opcionalmente ser substituídos por 1-3 substituintes escolhidos dentre alquila, alcarila, cicloalquila, arila, heteroarila, heterociclil, carbóxi, hidróxi, alcóxi, halogênio, -CF3, ciano, -C(=0)NRxRy, -O(C=O)NRxRy (em que Rx e Ry são como anteriormente definidos) e -OC (=0) NRxRy,, -S(O)mR5 (onde R5 é como acima definido e m é 0, 1 ou 2).

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Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para tratar desordens do sistema nervoso central (SNC) , doenças inflamatórias tais como, AIDS, asma, artrite, bronquite, doença obstrutiva dos pulmões crônica (COPD) , psoríase, rinite alérgica, choque, dermatite atópica, doença de Crohn, síndrome do distúrbio respiratório adulto (ARDS) , granuloma eosinofilico, conjutivite alérgica, osteoartrite, colite ulcerativa e outras doenças inflamatórias, especialmente em humanos.

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De acordo com ainda outro aspecto, são apresentados processos para preparação dos compostos aqui descritos.

Descrição Detalhada da Invenção

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Os compostos da presente invenção podem ser preparados por técnicas bastantes conhecidas no estado da técnica. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser preparados seguindo-se uma seqüência de reações como abaixo descrita.

Scleme I

Os compostos de Fórmulas II, IV, V, VI, VII, IX, XI e

XIII podem ser preparados seguindo-se os procedimentos conforme descritos no Esquema I. A reação compreende desproteger um composto de Fórmula Ia [em que * se refere a um centro quiral (racêmico ou isômero R ou S) ; V é alquila e Vi é cicloalquila] para dar um composto de Fórmula II, que pode ser reagido com um composto de Fórmula III (em que hal é Br, Cl ou I; Ryy pode ser alquila, arila, cicloalquila, alcarila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila, heterociclilalquila, - (CH2) giC00R3, -(CH2)mCOR3 ou (CH2) gC (=0) NRxRy) (em que R3, g, m, Rx, Ry e gi são como anteriormente definidos) para dar o composto de Fórmula IV, que pode ser desprotegido para dar o composto de Fórmula V, que pode ser reagido com um composto de Fórmula IIIa para dar o composto de Fórmula VI (em que hal é Br, Cl ou I; Rxy pode ser alquila, cicloalquila, alcarila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila, heterociclilalquila), que pode ser desprotegido (quando Ryy ligado em posição meta do anel fenila é benzila) para dar um composto de Fórmula VII, que pode ser reagido com um composto de Fórmula VIII (em que Rff pode ser alquila, cicloalquila, alcarila, arila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila ou

heterociclilalquila e hal é Br, Cl ou I) ) para dar um composto de Fórmula IX. 0 composto de Fórmula VII pode ser reagido com um composto de Fórmula X (em que R3Y pode ser - (CH2)9IC (=0)0R3, -(CH2)mCOR3, alquila, cicloalquila, alcarila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila,

heterociclilalquila ou - (CH2) gC (=0) NRxRy) para dar um composto de Fórmula XI, que pode ser reagido com um composto de Fórmula XII (em que P é selecionado dentre alquila, aralquila, cicloalquila, -C(=0)Oaralquila, -C(=0)OC(CH3 )3, -C (=0) OC (CH3) 2CHBr2 ou -C (=0) OC (CH3) 2CC13) para dar um composto de Fórmula XIII.

20

A desproteção de um composto de Fórmula Ia para dar um composto de Fórmula II pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre diclorometano, dicloroetano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono na presença de um ácido de Lewis como um catalisador selecionado dentre tricloreto de alumínio, tribrometo de alumínio, tetracloreto de zircônio, cloreto de estanho ou triclorobismutino.

A reação de um composto de Fórmula II com um composto de Fórmula III para dar um composto de Fórmula IV pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre dimetilformamida, tetraidrofurano, dietil éter ou dioxano na presença de uma base selecionada dentre carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.

A desproteção de um composto de Fórmula IV para dar um composto de Fórmula V pode ser conduzida com um agente selecionado dentre tiolato de etano sódico, tiolato de decano sódico, tiolato de dodecano sódico, tiocresolato de sódio num solvente orgânico selecionado dentre N,N-dimetilacetamida, hexametil fosforamida ou

dimetilformamida.

A reação do composto de Fórmula V com um composto de Fórmula IIIa para dar o composto de Fórmula VI pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre dimetilformamida, tetraidrofurano, dietil éter ou dioxano na presença de uma base selecionada dentre carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.

A desproteção de um composto de Fórmula VI para dar um composto de Fórmula VII pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre metanol, etanol, propanol ou álcool isopropilico na presença de PdC, PdC com formato de amônio ou hidróxido de paládio.

A reação de um composto de Fórmula VII com um composto

de Fórmula VIII para dar um composto de Fórmula IX pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre dimetilformamida, tetraidrofurano, dietiléter ou dioxano na presença de uma base selecionada dentre hidreto de sódio, hidreto de potássio, trietilamina, carbonato de potássio ou bicarbonato de sódio. 10

A reação de um composto de Fórmula VII com um composto de Fórmula X para dar um composto de Fórmula XI pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre dimetilformamida, tetraidrofurano, dietiléter ou dioxano na presença de uma base selecionada dentre carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.

0 composto de Fórmula XI pode ser reagido com um composto de Fórmula XII para dar um composto de Fórmula XIII.

Compostos particulares são listados abaixo:

3-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]propan-l-ol (Composto No. 2);

[2 - (Difluorometoxi) -5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 .4]non-2-en-3 - il)fenoxi]acetonitrila (Composto No. 3);

4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2■ metoxifenol (Composto No. 4);

4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] - 2- metoxifenol (Composto No. 5);

25

5-[(5S ou 5R) -1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] - 2 - metoxifenol (Composto No. 6);

(5S ou 5R) -3-(3,4-Dimetoxifenil)-1,7-dioxa-2 -

azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 7);

(5R ou 5S) -3 -(3,4-Dimetoxifenil)-1,7-dioxa-2 -

azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 8); 2-(Benziloxi)-4-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)fenol (Composto No. 9);

2-[2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-

3-il)fenoxi]etanol (Composto No. 10);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-etoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 11);

3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 12);

(5R ou 5S) -3-[4-(Difluorometoxi) -3-metoxifenil ]-1, 7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 13);

(55 ou 5R) -3- [4 - (Difluorometoxi) -3-metoxifenil] -1, 7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 14);

Etil [2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2 en-3-il)fenoxi]acetato (Composto No. 15);

-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 65);

4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]-2 isopropoxifenol (Composto No. 66);

(5R ou 5S)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 67);

(5R ou 5S)-3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifenil]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 68) 3-[4-(Difluorometoxi)-3 -(2-morfolina-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 16);

2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - il)fenil ciclohexanocarboxilato (Composto No. 17);

5-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro 14.4]non-2-en-

3-il)fenoxi]ácido pentanoico (Composto No. 18);

3-[3-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 19);

3-[3-(Ciclopentilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-

2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 20);

15

I\7-ciclopropil-2- [2- (dif luorometoxi) -5- (1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetamida (Composto No. 21) ;

2-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-

3-il)fenoxi]acetamida (Composto No. 22);

2-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-

3-il) fenoxi] -iV-metilacetamida (Composto No. 23);

25

3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 24); 2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - ilJfenil ciclopropanocarboxilato (Composto No. 25);

2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - il)fenil morfolina-4-carboxilato (Composto No. 26);

2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - il)fenil benzoato (Composto No. 27);

5-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-

3-il)fenoxi] pentanamida (Composto No. 28);

3-[3-Propoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 29);

15

3-[3-Isopropoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 30);

3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)fenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 31);

3 - [3 - (2,3-Diidro-lfí-inden-2-iIoxi ) -4-(2,2,2-

trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno

(Composto No. 32);

25

5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenol (Composto No. 33); 3-[3-Metoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 34);

3-[3-Etoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 35);

3-[3-Butoxi-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 36);

^ 10 3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 37);

3-{[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]metil} benzonitrila (Composto No. 38);

15

2-{2-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]etil}-lH-isoindol-1,3(2H)-diona (Composto No. 39);

•

3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 40);

Etil [5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi) fenoxi]acetato (Composto No. 41);

25

3 -[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 42); Tert-butil [2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetato (Composto No. 43);

N-ciclopropil-2-[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) - 2-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenoxi]acetamida (Composto No. 44);

N-benzil-2-[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2- (2,2,2-trifluoroetoxi) fenoxi]acetamida (Composto No. 47);

N-Ciclopentil-2-[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) - 2-(2,2,2-trifluoroetoxi) fenoxi]acetamida (Composto No. 48);

(5S or 5R)-3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 57);

15

(5S ou 5R)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi) -4-metoxifenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 58);

2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[ (5S ou 5R)-1,7-dioxa-2·

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 59);

4-[(5S ou 5R) -1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] - 2· isopropoxifenol (Composto No. 60);

25

(5S ou 5R) - 3- [3 - (Ciclopropilmetoxi ) - 4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 62); (5S ou 5R) -3 -[4- (difIuorometoxi)-3 -isopropoxifeni1]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 63);

(5R ou 5S)-3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifeni1]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 64);

(5S ou 5R)-3-[3-(Benziloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 76);

2-(Benziloxi)-4-[(5S or 5R)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2 en-3-il]fenol (Composto No. 77);

(5S ou 5R)-3-[3-(Benziloxi)-4-metoxifenil]-1, 7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 78);

15

3-[3-(Benziloxi)-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 90);

2-(Difluorometoxi)-5-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 91);

5-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2 metoxifenol (Composto No. 92);

(5R ou 5S)-3- [3-(benziIoxi)-4-metoxifenil]-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 126);

2-(Benziloxi)-4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2 en-3-il]fenol (Composto No. 127);

30

( 5R ou 5S)-3-[3-(Benziloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 128); 2-(Difluorometoxi)-5-[ (5R ou 5S) -l,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 130);

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos dos mesmos.

deprotection HO—\\ /,

Formula Ila

Ryy, P=

Ryy-hal Formula lll_

derivatization

Formula IVa V.

Formula Ia

10

15

20

25

The compostos de Fórmula IIa e IVa podem ser preparados seguindo-se os procedimentos como descritos no Esquema II - Assim, a reação compreende desproteger um composto de Fórmula Ia (em que V e Vi são como anteriormente definido) [em que * representa um centro quiral (racêmico ou opticamente ativo)] para dar um composto de Fórmula IIa que pode ser reagido com um composto de Fórmula III (em que hal é Br, Cl ou I; Ryy pode ser alquila, arila, cicloalquila, alcarila, heteroarila, heterociclil, heteroarilalquila ou heterociclilalquila, -(CH2) gC (=0) NRxRy , -(CH2)mCOR3 ou - (CH2)giC (=0) OR3 (em que m, R3, g, gi, Rx e Ry são como anteriormente definido) para dar um composto de Fórmula IVa.

A desproteção de um composto of Fórmula Ia para dar um composto de Fórmula IIa pode ser conduzida com um agente selecionado dentre tiolato de etano sódico, tiolato de decano sódico, tiolato de dodecano sódico, tiocresolato de sódio num solvente orgânico selecionado dentre N,N-dimetilacetamida, hexametil fosforamida ou

dimetilformamida. A reação de um composto de Fórmula IIa com um composto de Fórmula III para dar um composto de Fórmula IVa pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre dimetilformamida, tetraidrofurano, dietiléter ou dioxano na presença de uma base selecionada dentre carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.

Compostos particulares são listados abaixo:

2-(Ciclopentiloxi)-4-[(5R ou 5S)-1, 7-dioxa-2■

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 45);

2-(Ciclopentiloxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2·

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 46);

15

(5R ou 5S)-3-[3-(ciclopentiloxi ) -4-(dif luorometoxi ) fenil] · 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 56);

(5S ou 5R)-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-(difluorometoxi)fenil ] - 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 61);

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos dos mesmos. Scheme Iil

P

Ό

deprotection

X

O

\

P

Formula XVI

H

Formula XVII

Rff-G-hal Formula XVIII

O G.

Rff

Formula XIX

Os compostos de Fórmula XVII e XIX podem ser preparados seguindo-se o procedimento descrito no Esquema III. Assim, a reação compreende reagir um composto de Fórmula XIV (em que Xi e Y são como anteriormente definido) com um composto de Fórmula XV (em que P é como anteriormente definido e L é um grupo de saída selecionado dentre hal (Br, Cl ou I) , -0 mesil, -O tosil ou -0 triflil) para dar um composto de Fórmula XVI (em que η é um número inteiro de 0-2), que pode ser desprotegido para dar um composto de Fórmula XVII, que pode ser reagido com um composto de Fórmula XVIII (em que G é -CO ou -SO2 e Rff é como anteriormente definido) para dar um composto de Fórmula XIX.

A reação de um composto de Fórmula XIV com um composto de Fórmula XV para dar um composto de Fórmula XVI pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre dimetilformamida, tetraidrofurano, dietiléter ou dioxano na presença de uma base selecionada dentre carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.

A desproteção de um composto de Fórmula XVI (quando P é -C (=0) OC (CH3) 3 OU -C (=0) OC (CH3) 2CHBr2) para dar um composto de Fórmula XVII pode ser conduzida em, por exemplo, uma solução de ácido clorídrico de metanol, etanol, propanol, álcool isopropilico, tetraidrofurano ou éter.

Alternativamente, a desproteção de um composto de

Fórmula XVI (quando P é -C (=0) OC (CH3) 3 ou -C (=0) OC (CH3) 2CHBr2 ) para dar um composto de Fórmula XVII pode ser conduzida com ácido trifluoroacético em diclorometano.

A desproteção de um composto de Fórmula XVI (quando P é

-C (=0) OC (CH3) 2CC13) para dar um composto de Fórmula XVII pode ser conduzida por um supernucleof ilo (por exemplo, ftalocianina de lítio e cobalto (I), zinco e ácido acético ou ftalocianina de cobalto).

20

A desproteção de um composto de Fórmula XVI (quando P é aralquila) para dar um composto de Fórmula XVII pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre metanol, etanol, propanol ou álcool isopropilico na presença de PdC na presença de gás hidrogênio ou PdC com uma fonte de gás hidrogênio selecionada dentre solução de formato de amônio, ciclohexeno ou ácido fórmico).

30

A reação de um composto de Fórmula XVII com um composto de Fórmula XVIII para dar um composto de Fórmula XIX pode ser conduzida num solvente orgânico selecionado dentre dimetilformamida, tetraidrofurano, dietiléter ou dioxano na presença de uma base selecionada dentre carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio.

Compostos particulares são listados abaixo:

3-[3-{[(3S) -l-Benzilpirrolidin-3-il]oxi}-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto No. 1);

Tert-butil 4-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi] piperidine-l-carboxilato (Composto No. 49) ;

Sal hidrocloreto de 3-[4-(difluorometoxi)-3-(piperidina-4- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 5 0);

3 -{3 -[(l-Acetilpiperidina-4-il)oxi]-4-

(difluorometoxi)fenil}-l,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto No. 51);

Tert-butil (3S)-3-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]pirrolidin-l-carboxilato (Composto No. 52);

Tert-butil (3R) -3-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro [4 . 4] non-2-en-3-il)fenoxi]pirrolidin-l-carboxilato (Composto No. 53); Tert-butil 3_ [2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]piperidin-l-carboxilato (Composto No. 54);

Tert-butil (2S)-2-{[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2 ■

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxiJmetil}pirrolidin-l- carboxilato (Composto No. 55);

Sal cloridrato de 3-{4-(Difluorometoxi)-3-[(3S)-pirrolidin- 3-iloxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 69);

Sal hidrocloreto de 3-{4-(difluorometoxi)-3-[(2S) - pirrolidina-2-ilmetoxi]fenil}-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non- 2-eno (Composto No. 70);

Sal hidrocloreto de 3-{4-(difluorometoxi)-3-[(2R) - pirrolidina-2-ilmetoxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4] non- 2-eno (Composto No. 71);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[(2R)-l-propionilpirrolidin-2-

il]metoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno

(Composto No. 72);

3-[3-{[(2S) -l-acetilpirrolidin-2-i1]metoxi}-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno

(Composto No. 73); 3-[3 -{[(3 S)-1-benzoiIpirro1idin-3-il]oxi}-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [ 4.4]non-2-eno (Composto No. 74);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[(3 S)-l-propionilpirrolidin-3-

il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto No. 7 5);

3-{4-(Difluorometoxi)-3-[(l-propionilpiperidina-4- il)oxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(4-fluorobenzoil)piperidina-4- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto No. 80);

3-[3 -{[1-(Ciclopropilcarboni1)piperidina-4-il]oxi} - 4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 81);

•

3-[3-{[1-(Cielopentilearboni1)piperidina-4-il]oxi}-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 82);

25

3-[4-(Difluorometoxi)-3-({1-

[(trifluorometil)sulfonil]piperidina-4-il}oxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 83); 3-{3-[(1-Acetilpiperidina-3-il)oxi]-A-

(difluorometoxi)fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 84);

3-{4-(Difluorometoxi)-3-[(l-propionilpiperidina-3-

il)oxi]fenil}-l,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 85);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(4-fluorobenzoil)piperidina-3 - il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 86);

3-[3-{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidina-3-il]oxi}-A- (dif luorometoxi) fenil] -1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 . 4]non-2-eno

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 87);

3-[3-{[1-(Ciclopentilcarbonil)piperidina-3-il]oxi)-A- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 88);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(etilsulfonil)piperidina-3-

il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 89);

3-[3-{[(3 S)-1-acetilpirrolidina-3-il]oxi}-A- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 93); Sal hidrocloreto de 3-[4-(Difluorometoxi)-3 -(piperidina-3 - iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 94);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(fenilcarbonil)piperidina-4-

il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 95);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(morfolina-4- ilcarbonil)piperidina-4-il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 96);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(fenilcarbonil)piperidina-3-

il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Compos to

No. 97);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(morfolina-4- ilcarbonil)piperidina-3-il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 98);

-[(trifluorometil)sulfonil]piperidina-3-il}oxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno(Composto No. 99);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[(2R)-1-(fenilcarbonil)pirrolidina-

2-il]metoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno(Composto No. 100);

3-[3-{[(2R)-l-acetilpirrolidina-2-il]metoxi}-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 101); 3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[(2R)-1-propanoilpirrolidina-2- il]metoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 102);

5

3-[3-{ [ (2R) -1-(ciclopropilcarbonil) pirrolidina-2-il ] metoxi } -

4-(difluorometoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 103);

3—[3—{[(3S)-1-(ciclopropilcarbonil)pirrolidina-3-il]oxi}-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 104);

3-[3 -{[(3S)-1-(ciclopentilcarbonil)pirrolidina-3-il]oxi}-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 105);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-({(3R)-1-[(4- fluorofenil)carbonil]pirrolidina-3-il}oxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 106);

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos dos mesmos. Scheme IV

χ,ο

χ, ο

N-O

Ί \^C00H

COOH

Q

Formula XXa

Formula XX

Ν-ο

I/ \ ^COOH-Q

COOHO

Formula XXI

Ρ'-ΟΗ

Ν-ο

// wcoop1 reduction

COOP'

Formula XXII

χ.,o

X1O

OH cyclization

Formula XXIII

Χ,Ο

X,0

Formula XXIV

Os compostos de Fórmula XXIV podem ser preparados seguindo-se os procedimentos descrito no Esquema IV. Assim, um composto de Fórmula XX (em que Xi e X2 são como anteriormente definidos) pode ser reagido com um composto de Fórmula XXa (em que Q é um agente de resolução quiral selecionado dentre from L-Efedrina, D-Efedrina, (+)- Brussian, (- )-Brussian, (1S, 2R) ( - ) -cis-l-amino-2-indanol, (IR 2S) ( + )-cis-l-amino-2-indanol, (IR, 2R) - { - )-1, 2-diamino ciclohexano ou (1S, 2S)-(+)-1,2-diamino ciclohexano, α-metilbenzilamina ou β-metilbenzilamina) para dar um composto de Fórmula XXI [em que * se refere a um centro quiral (racêmico ou opticamente ativo)], que sofre desproteção com um composto de Fórmula P'-OH para dar um composto de Fórmula XXII (em que P' pode ser alquila ou aralquila), que sofre redução para dar um composto de Fórmula XXIII, que sofre ciclização para dar um composto de Fórmula XXIV.

20

0 composto de Fórmula XX pode ser reagido com um composto de Fórmula XXa para dar um composto de Fórmula XXI num solvente orgânico, por exemplo, acetona, etanol, álcool isopropíIico, metanol, acetonitrila, álcool tert-butilico, acetato de etila, dioxano, diclorometano ou clorofórmio.

A proteção de um composto de Fórmula XXI com um composto de Fórmula P'-OH para dar um composto de Fórmula XXII pode ser conduzida com agentes de halogenação, por exemplo, cloreto de tionila, cloreto de oxalila, pentacloreto de fósforo ou tricloreto de fósforo.

0 composto de Fórmula XXII sofre redução para dar um

composto de Fórmula XXIII num solvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, dietil éter ou dioxano com um agente de reduoão selecionado dentre hidreto de litio e alumínio, boro hidreto de sódio, sulfeto de dimetil borano ou boro hidreto de litio.

Alternativamente, o composto de Fórmula XXIII pode também ser preparado pela redução da forma ácida livre do composto de Fórmula XXII.

20

0 composto de Fórmula XXIII sofre ciclização para dar um composto de Fórmula XXIV num solvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, dioxano ou dietil éter na presença de uma dupla redox. A parte oxidante da dupla redox é selecionada do grupo consistindo de diisopropilazodicarboxilato (DIAD), dietilazodicarboxilato (DEAD), Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilazodicarboxilato (TMAD), 1,1'- (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) ,

cianometilenotributilfosforano (CMBP), 4,7-dimetil-3 , 5 , 7- hexaidro-1,2,4,7-tetrazocin-3 , 8-diona (DHTD) ou Ν,Ν,Ν',Ν, '- tetraisopropil azodicarboxamida (TIPA). A parte redutora da dupla redox é uma fosfina selecionada do grupo consistindo de trialquilafosfina (tal como tributilfosfina) , triarilafosfina (por exemplo, trifenilfosfina) ,

tricicloalquilfosfina (por exemplo, triscicloexilfosfina) ou tetraheteroarilfosfina. Os reagentes de fosfina com uma combinação de substituintes arila, alquila ou heteroarila podem também ser utilizados (por exemplo,

difenilpiridiIfosfina).

Compostos particulares, que podem ser preparados pelo 0 esquema IV abaixo, são revelados abaixo:

4-[(5S ou 5R) -l,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2- metoxifenol (Composto No. 4) ;

4 [(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2- > metoxifenol (Composto No. 5);

[(5S ou 5R) -1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] - 2 ■ metoxifenol (Composto No. 6);

{5S ou 5R)-3-(3 , 4-Dimetoxifenil)-1,7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 7);

(5R ou 5S)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-1, 7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 8);

(5R ou 5S) -3- [4 - (Difluorometoxi ) -3-metoxif enil] -1,7-dioxa-2 - azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 13);

(55 ou 5R) - 3- [4- (Difluorometoxi) -3-metoxif enil] -1, 7-dioxa-2 - azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 14); (5R ou 5S)-3- [3-(ciclopentiloxi)-4-(difluorometoxi)fenil] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 56);

(5S ou 5R) - 3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,7-dioxa-2 azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 57);

(5S ou 5R)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 58);

10

2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[ (5S ou 5R)-1, 7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 59);

4-[(5S ou 5R) -1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2 isopropoxifenol (Composto No. 60);

(5S ou 5R)-3-[3-(ciclopentiloxi)-4-(difluorometoxi)fenil ] 1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 61);

(5S ou 5R)-3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifenil]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 63);

(5R ou 5S)-3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifenil]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 64);

25

2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5R ou 5S)-1, 7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 65);

4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2 isopropoxifenol (Composto No. 66); ou 5S)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 67);

(5R ou 5S)-3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifenil]-1, 7 dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 68);

(5S ou 5R)-3-[3-(Benziloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 76);

2-(Benziloxi)-4-[(55 ou 5R)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2 - en-3-il]fenol (Composto No. 77);

(5S ou 5R) -3-[3-(Benziloxi)-4-metoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 78);

2-(Difluorometoxi)-5-[(55 ou 5R)-1,7-dioxa-2 -

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 91);

5-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] - 2- metoxifenol (Composto No. 92);

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos dos mesmos. Scheme V

χ

ο

ο χ.

•Ν—OH H2C=X^

O

R

Formula XXV a

Formula XXV

Formula XXV b

Os compostos de Fórmula XXV b podem ser preparados seguindo-se o procedimento definido no Esquema V. A reação compreende reagir um composto de Fórmula XXV com um composto de Fórmula XXV para dar um composto de Fórmula XXV b.

A reação de um composto de Fórmula XXV com um composto de Fórmula XXV para dar um composto de Fórmula XXV b pode ser conduzida na presença de um ou mais reagentes, por exemplo, hipoclorito de sódio, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida ou misturas dos mesmos num solvente orgânico, por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido.

Compostos particulares preparados por este esquema são:

{3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-4, 5-diidroisoxazol- 5,5-diil}dimetanol (Composto No. 107);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-1,8-dioxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-eno (Composto No. 111);

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-5-oxa-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 115); 3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 116);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-eno (Composto No. 117);

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

10

Scheme Vl

Os compostos de Fórmulas XXVIII, XXIX e XXX podem ser preparados seguindo-se o procedimento descrito no Esquema VI. A reação compreende a mesilação de um composto de Fórmula XXVI (em que Χχ e X2 são como anteriormente definidos e η é um número inteiro de 0-2) para dar um composto de Fórmula XXVII, que pode ser ciclizado para dar um composto de Fórmula XXVIII, que pode ser oxidado para dar compostos de Fórmulas XXIX e XXX.

A mesilação de um composto de Fórmula XXVI para dar um composto de Fórmula XXVII pode ser conduzida na presença de um ou mais agentes mesilantes, por exemplo, cloreto de metanosulfonila, anidrido metanosulfônico, anidrido

trifluorometanosulfonico, cloreto de p-toluene sulfonila ou misturas dos mesmos na presença de uma ou mais bases, por exemplo, trietilamina, piridina, 2,6-lutideno, diisopropil etilamina ou misturas destes num solvente, por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetraidrofurano ou acetonitrila.

A ciclização de um composto de Fórmula XXVII para dar um composto de Fórmula XXVIII pode ser conduzida na presença de um ou mais sulfetos de metal alcalino hidratados ou anidros, por exemplo, sulfeto de sódio num solvente, por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido ou diclorometano.

A oxidação de um composto de Fórmula XXVIII para dar

compostos de Fórmulas XXIX e XXX pode ser conduzida na presença de um ou mais agentes de oxidação, por exemplo, periodato de sódio, ácido m-cloroperoxibenzoico, tert-butil hidroperóxido ou misturas destes num solvente, por exemplo, metanol, diclorometano, tetraidrofurano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água ou misturas dos mesmos.

Compostos particulares preparados por este esquema são:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-7-tia-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 108);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-7-tia-2- azaspiro[4.4]non-2-eno 7-óxido (Composto No. 109);

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-5-oxa-2-tia-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 110); 7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-5-oxa-2-tia-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno 2-óxido (Composto No. 113);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-7-tia-2- azaspiro[4.4]non-2-eno 7,7-dióxido (Composto No. 114);

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-5-oxa-2-tia-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno 2,2-dióxido (Composto No. 120);

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

Scheme Vll X.

12 CH2 χ Υυ^Λ rV··.

hal O

Formula XXV Formula XXXI

Formula XXXII

Formula XXXIV

Formula XXXIII

Os compostos de Fórmula XXXiv podem ser preparados seguindo-se os procedimentos descritos no Esquema VII. Desta maneira, um composto de Fórmula XXV (em que Xi e X2 são como anteriormente definidos) pode ser reagido com um composto de Fórmula XXXI (em que Ria pode ser alquila e hal é como anteriormente definido) para dar um composto de Fórmula

XXXII, que. pode ser reduzido para dar um composto de Fórmula

XXXIII, que pode ser ciclizado para dar um composto de Fórmula XXXIV.

A reação de um composto de Fórmula XXV com um composto de Fórmula XXXI para dar um composto de Fórmula XXXII pode ser conduzida, por exemplo, por cicloadição 1,3-dipolar na presença de um ou mais reagentes, por exemplo, hipoclorito de sódio, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida ou misturas dos mesmos num solvente, por exemplo, diclorometano, clorofórmio ou misturas destes.

A redução de um composto de Fórmula XXXII para dar um

composto de Fórmula XXXIII pode ser conduzida na presença de um ou mais agentes redutores, por exemplo, boro hidreto de sódio, hidreto de lítio e alumínio, sulfeto de dimetil borano ou misturas destes num solvente, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, acetato de etila ou misturas dos mesmos.

A ciclização de um composto de Fórmula XXXIII para dar um composto de Fórmula XXXIV pode ser conduzida na presença de um ou mais hidróxidos de metal alcalino, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, carbonatos de metal alcalino, por exemplo, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, alcóxidos de metal alcalino, por exemplo, t-butóxido de potássio, hidretos d.e metal alcalino, por exemplo, hidreto de sódio ou misturas dos mesmos num solvente, por exemplo, metanol, etanol, tetraidrofurano, dimetilformamida, água ou misturas dos mesmos.

Compostos particulares preparados por este esquema são:

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-2,5-dioxa-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 123)

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

Scheme Vlll

Formula XXXV

OH

Formula XXXVI

Formula XXXVII

Os compostos de Fórmula XXXVII podem ser preparados seguindo-se os procedimentos descritos no Esquema VIII. Desta maneira, um composto de Fórmula XXXV (em que X1 é como anteriormente definido) pode ser reagido com um composto de Fórmula XXXVa para dar um composto de Fórmula XXXVI (em que Pr pode ser um grupo de proteção, por exemplo, tert-butil dimetil silil) que pode ser desprotegido para dar um composto de Fórmula XXXVII.

A reação de um composto de Fórmula XXXV com um composto de Fórmula XXXV a para dar um composto de Fórmula XXXVI pode ser conduzida num solvente, por exemplo, tetraidrofurano, dimetilformamida, dimetoxietano, dioxano ou dietil éter na presença de um par redox. A parte oxidante do par redox é selecionada do grupo consistindo de diisopropil azodicarboxilato (DIAD) , dietilazodicarboxilato (DEAD) , Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilazodicarboxilato (TMAD), 1,1'-

(azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) ,

cianometilenotributilfosforano (CMBP), 4,7-dimetil-3,5,7- hexahidro-1,2,4,7-tetrazocin-3,8-diona (DHTD) ou Ν,Ν,Ν',Ν, tetraisopropilazodicarboxamida (TIPA). A parte redutora do par redox é uma f os fina selecionada do grupo consistindo de trialquilfosfina (tal como tributilfosfina), triarilfosf ina (por exemplo, trifenilfosfina), tricicloalquilfosfina (por exemplo, trisciclohexilfosfina) ou tetraheteroarilfosf ina . Os reagentes fosfina com uma combinação de substituintes arila, alquila ou heteroarila podem também ser utilizados (por exemplo, difenilpiridilfosfina).

15

20

25

A desproteção de um composto de Fórmula XXXVI para dar um composto de Fórmula XXXVII pode ser conduzida num solvente, por exemplo, metanol ou etanol na presença de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico.

Compostos particulares preparados por este esquema são:

3-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]ciclopentanol (Composto No. 129)

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos dos mesmos. Scheme IX

τ

Formula XXXVIIl

T

B(OH)2

Formula XXXV

Formula XXXIX

Formula XL

.NHCOCH3

NHSO2CH3

Φ

Formula XLII

Formula XLI

Os compostos de Fórmulas XXXIX, XL, XLI e XLII podem ser preparados seguindo-se os procedimentos descrito no Esquema IX. Desta maneira, um composto de Fórmula XXXV (em que Xi é como anteriormente definido) pode ser reagido com um composto de Fórmula XXXVIIl (em que T pode ser halogênio, alcóxi, alquila ou -NHCOOalqui la) para dar um composto de Fórmula XXXIX, que (quando T é -NHCOOalquiIa) pode ser desprotegido para dar um composto de Fórmula XL, que pode ser

A reação de um composto de Fórmula XXXV com um composto de Fórmula XXXVIIl para dar um composto de Fórmula XXXIX pode ser conduzida na presença de uma fonte de metal de transição, por exemplo, acetato de cobre ou cobre elementar,

(a) mesilado para dar um composto de Fórmula XLI.

(b) acilado para dar um composto de Fórmula XLII.

15 num solvente, por exemplo, diclorometano, acetonitrila ou tolueno.

A reação de um composto de Fórmula XXXV com um composto de Fórmula XXXVI11 para dar um composto de Fórmula XXXIX pode ser conduzida na presença de uma base, por exemplo, trietilamina, trimetilamina, piridina ou base de Hunig.

A reação de um composto de Fórmula XXXV com um composto de Fórmula XXXVIII para dar um composto de Fórmula XXXIX pode ser conduzida na presença de, por exemplo, peneiras moleculares de 4Á.

A desproteção de um composto de Fórmula XXXIX para dar um composto de Fórmula XL pode ser conduzida na presença de um solvente, por exemplo, metanol ou etanol na presença de um ácido, por exemplo, ácido clorídrico.

A mesilação de um composto de Fórmula XL para dar um composto de Fórmula XLI pode ser conduzida na presença de um ou mais agentes mesilantes, por exemplo, cloreto de metanosulfonila, anidrido metanosulfonico, anidrido trifluorometanosulfonico, cloreto de p-tolueno sulfonila ou misturas dos mesmos na presença de uma base, por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina ou carbonato de potássio num solvente, por exemplo, piridina, diclorometano, dicloroetano, dimetilformamida ou dimetilacetamida.

A acilação de um composto de Fórmula XL para dar um composto de Fórmula XLII pode ser conduzida utilizando anidrido acético num solvente, por exemplo, piridina, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, dimetilformamida ou dimetilacetamida.

A acilação de um composto de Fórmula XL para dar um composto de Fórmula XLII pode ser conduzida na presença de uma base, por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropiIetilamina ou carbonato de potássio.

Compostos particulares preparados por este esquema são:

Sal hidrocloreto de 4-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]anilina (Composto No. 124) ;

tert-Butil {4-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]fenil} carbamato (Composto No. 125);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-(4-fluorofenoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 131);

3-[3-(4-Clorofenoxi)-4-(dif luorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 132);

3-{4-(Difluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil}- 1'7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 133);

3-{4-(Difluorometoxi)-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil } - 1/7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 134); N-{4-[2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4. 4]non-2- en-3-il) fenoxi] fenil} acetamida (Composto No. 135);

N- {4-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il) fenoxi] fenil} metano sulfonamida (Composto No. 136) ;

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

Os compostos de Fórmulas XLIV e XLVI podem ser

preparados seguindo-se os procedimentos descritos no Esquema X. Desta maneira, um composto de Fórmula XXXV (em que Xi é como anteriormente definido) pode ser reagido

20

(a) com um composto de Fórmula XLIII (em que hal é como anteriormente definido) para dar um composto de Fórmula XLIV. (b) com um composto de Fórmula XLV (em que hal é como anteriormente definido) para dar um composto Fórmula XLVI.

10

15

A reação de um composto de Fórmula XXXV com um composto de Fórmula XLIII para dar um composto de Fórmula XLIV pode ser conduzida em condições de acoplamento de Ullmann, por exemplo, na presença de cobre em pó num solvente, por exemplo, piridina.

A reação de um composto de Fórmula XXXV com um composto de Fórmula XLIII para dar um composto de Fórmula XLIV pode ser conduzida na presença de uma base, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de césio.

A reação de um composto de Fórmula XXXV com um composto de Fórmula XLV para dar um composto de Fórmula XLVI pode ser conduzida na presença de uma base, por exemplo, fluoreto de potássio ou carboato de césio num solvente, por exemplo, dimetil sulfóxido, dimetil formamida ou dimetil acetamida.

Compostos particulares preparados por este esquema são:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-fenoxifenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 112)

3- [4- (Difluorometoxi) -3- (piridin-4-iloxi) fenil] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 137)

30

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, diastereômeros, polimorfos ou N-óxidos dos mesmos. Scheme Xl

Formula XXV

Formula XLVIII

Formula XLIX

Formula Ll

Formula L

Os compostos de Fórmulas XLVIII, XLIX, L e LI podem ser preparados seguindo-se procedimentos descritos no Esquema XI. Desta maneira, um composto de Fórmula XXV (em que Xi e X2 são como anteriormente definidos) podem ser reagidos com um composto de Fórmula XLVII para dar um composto de Fórmula XLVIII, que pode ser desprotegido para dar um composto de Fórmula XLIX, que pode ser

(a) reduzido para dar um composto de Fórmula L.

(b) reagido com cloridrato de hidroxilamina para dar um composto de Fórmula LI.

A reação de um composto de Fórmula XXV com um composto de Fórmula XLVII para dar um composto de Fórmula XLVIII pode ser conduzida na presença de um ou mais reagentes, por exemplo, hipoclorito de sódio, N-bromosuccinimida, N-clorosuccinimida ou misturas dos mesmos num solvente, por exemplo, diclorometano, tetraidrofurano, dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. A desproteção de um composto de Fórmula XLVIIi para dar um composto de Fórmula XLIX pode ser conduzida na presença de um ou mais ácidos, por exemplo, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfonico ou misturas dos mesmos num solvente, por exemplo, diclorometano, água ou misturas dos mesmos.

A redução de um composto de Fórmula XLIX para dar um composto de Fórmula L pode ser conduzida na presença de um agente de redução, por exemplo, boro hidreto de sódio, hidreto de lítio e alumínio, boro hidreto triacetoxi de sódio ou L-selectrideto num solvente, por exemplo, tetraidrofurano, dietil éter, metanol, etanol ou misturas dos mesmos.

A reação de um composto de Fórmula XLIX com cloridrato de hidroxilamina para dar um composto de Fórmula LI pode ser conduzida na presença de um ou mais de bases, por exemplo, carbonatos de metal alcalino, por exemplo, carbonato de potássio ou carbonato de sódio, acetatos de metal alcalino, por exemplo, acetato de sódio ou misturas dos mesmos num solvente, por exemplo, diclorometano, tetraidrofurano, acetonitrila, dimetilformamida ou misturas dos mesmos.

Compostos particulares preparados por este esquema são:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-1, 9,12-trioxa-2- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno (Composto No. 118);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.5] dec-2-en-8-ona(Composto No. 119); 3- [4- (Difluorometoxi) -3-metoxifen.il] -l-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-one oxima (Composto No. 121);

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-ol (Composto No. 122);

sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos

10

Quando desejado, os compostos de Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros, tautômeros, racematos, pro drogas, metabólitos, polimorfos ou N-óxidos podem ser vantajosamente utilizados em combinação com um ou mais outros agentes terapêuticos. Exemplos de outros agentes terapêuticos, que podem ser utilizados em combinação com compostos de Fórmula I da presente invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis solvatos farmaceuticamente aceitáveis, estereoisômeros, tautômeros, racematos, pro drogas, metabólitos, polimorfos ou N-óxidos incluem, mas não são limitados a, corticosteróides, S2- agonistas, antagonistas de receptor muscarinico, anticolinérgicos, agentes antialérgicos, antagonistas PAF, inibidores de EGFR quinase, inibidores de p3 8 MAP quinase, inibidores de PDE-IV adicionais, inibidores de quinase, antagonistas de receptor de dopamina, histaminas, antitussígenos, antagonistas de leucotrieno, inibidores de 5-lipoxigeniase, inibidores de quemoquina ou combinações dos mesmos.

30

Os um ou mais S2- agonistas como aqui descritos podem ser escolhidos dentre os descritos no estado dea técnica. Os E2-agonistas podem incluir um ou mais compostos descritos nas patentes US Nos. 3.705.233; 3.644.353; 3.642.896; 3.700.681; 4.579.985; 3.994.974; 3.937.838; 4.419.364; 5.126.375; 5.243.076; 4.992.474 e 4.011.258.

5

S2-agonistas apropriados incluem, por exemplo, um ou mais de albuterol, salbutamol, biltolterol, pirbuterol, levosalbutamol, tulobuterol, terbutalina, bambuterol, metaproterenol, fenoterol, salmeterol, carmoterol,

arformoterol, formoterol, e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.

Corticosteróides como aqui descritos podem ser escolhidos dentre os descritos no estado da técnica. Corticosteróides apropriados podem incluir os compostos

descritos nas patentes US Nos 3 . 312 .59 0; 3 .983 . 233 ; 3 .929 .768; 3 . 721. 687; 3 . 436 .3 89; 3 . 506 694; 3 . 639 . 43 4; 3 .992 .53 4; 3 . 928 . 326; 3 . 980 .778; 3 . 780 . 177; 3 . 652 . 554 ; 3 . 947 .478; 4. 076 . 7 08; 4 . 124 .7 07; 4. 158 . 055; 4 .298 . 6 04 ; 4 .335 . 121; 4. 081. 541; 4. 226 .862; 4 . 290 .962; 4 .587 . 23 6 ; 4 .472 .3 92; 4. 472 . 393 ; 4. 242 .334; 4. 014 .909; 4 . 098 . 8 03 ; 4 . 619 .921; 5. 482 . 934; 5. 837 .699; 5 . 889 . 015; 5 .278 . 15 6 ; . 015 .746; 5 . 976 . 573; 6. 337 .3 24; 6 . 057 .3 07; 6 .723 . 713 ; 6 . 127 .353; e 6 .180 .781. Os ensinamentos destas patentes são

aqui incorporados por referência em sua totalidade.

Corticosteróides apropriados podem incluir, por exemplo, um ou mais dentre alclometasona, amcinonida, amelometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida, clobetasol, cloticasona, ciclometasona, deflazacort, deprodona, dexbudesonida, diflorasona,

difluprednato, fluticasona, flunisolida, halometasona, halopredona, hidrocortisona, hidrocortisona,

metilprednisolona, mometasona, prednicarbato, prednisolona, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, tolterodina, oxibutinina, ulobetasol, rofleponida, GW 215864, KSR 592, ST-12 6, dexametasona e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Corticosteróides preferidos incluem, por exemplo, flunisolida, beclometasona, triamcinolona, budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonida e dexametasona, enquanto que budesonida, fluticasona, mometasona, ciclesonide. Exemplos e sais e derivados possíveis incluem: sais de sódio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos,

diidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos. Em alguns casos, os corticosteróides podem ainda ocorrer na forma de seus hidratos.

Antagonistas de receptor muscarínico apropriados incluem substâncias que bloqueiam direta ou indiretamente a ativação de receptores colinérgicos muscarínicos. Exemplos incluem, mas não são limitados a, os compostos revelados em WO 04/004629, W004/005252, W004/089900, WO04/89364, aminas quarternárias (e.g. , metantelina, ipratropio, propantelina) , aminas terciárias {e.g., diciclomina, scopolamina) e aminas tricíclicas (e.g., telenzepina). Outros antagonistas de receptor muscarínico apropriados incluem benztropina (comercialmente disponível como C0GENTIN da Merck) , cloridrato de hexahidro-sila-difenidol (cloridrato HHSID revelado em Lambrecht et al., Trends in Pharmacol. Sci., IO(Suppl):60 (1989); (+/-)-3-quinuclidinil xanthene-9- carboxilato hemioxalato (QNX-hemioxalato; Birdsall et al . , Trends in Pharmacol. Sci., 4:459 (1983); dicloridrato de telenzepina (Coruzzi et al. , Arch. Int. Pharmacodyn. Ther., 302:232 (1989); e Kawashima et al. , Gen. Pharmacol., 21:17 (1990)), e atropina.

Anticolinérgicos apropriados incluem, por exemplo, sais de tiotrópio, sais de ipratrópio, sais de oxitrópio, sais de compostos conhecidos de WO 02/32899: tropenol N-metil-2,2- difenilpropionato, scopina N-metil-2,2-difenilpropionato, scopina N-metil-2-fluoro-2,2-difenilacetato e tropenol N- metil-2-fluoro-2,2-difenilacetato; assim como sais de compostos conhecidos de WO02/32898: tropenol N-metil- 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilato, scopina N-metil-3,3',4 , 4 ' - tetrafluorobenzilato, scopina N-metil-4,4'-diclorobenzilato , scopina N-metil-4,4'-difluorobenzilato, tropenol N-metil- 3 , 3'-difluorobenzilato, scopina N-metil-3 , 3 ' -

difluorobenzilato e tropenol N-etil-4,4'-

difluorobenzilato,opcionalmente na forma de seus hidratos e solvatos. Por "sais" deve-se entender os compostos contendo, em adição aos cátions acima mencionados, como contra-íons, um ânion com carga negativa simples selecionado dentre cloreto, brometo e metanosulfonato.

Anticolinérgicos preferidos incluem, por exemplo, brometo de tiotrópio, brometo de ipratrópio, brometo de oxitrópio, metobrometo de tropenol 2,2-difenilpropionato, metobrometo de scopina 2,2-difenilpropionato, metobrometo de scopina 2-fluoro-2,2-difenilacetato, metobrometo de tropenol 2-fluoro-2,2-difenilacetato, metobrometo de tropenol 3 , 34,4'-tetrafluorobenzilato, metobrometo de scopina 3,3',4,4'-tetrafluorobenzilato; metobrometo de scopina 4,4'- diclorobenzilato, metobrometo de scopina 4,4'- difluorobenzilato, metobrometo de tropenol 3,3'- difluorobenzilato, metobrometo de scopina 3,3'- difluorobenzilato e etilbrometo de tropenol 4,4'- difluorobenzilato.

Agentes antialérgicos apropriados incluem, por exemplo, epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina,

levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotiofene, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina,

hexaclorofeniramina, feniramina, doxilamina,

clorofenoxamina, dimenhidrinato, dif enhidramina,

prometazina, ebastina, desloratadina e meclizina. Agentes antialérgicos preferidos incluem, por exemplo, epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, ebastina, desloratadina, e mizolastina, epinastina. Qualquer referência aos agentes antialérgicos também inclui sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que possam existir.

Antagonistas PAF apropriados incluem, por exemplo, 4-(2-clorofenil)-9-metil-2-[3-(4-morfolinil)-3-propanon-l- il]-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-α][1,4]diazepina e 6- (2-clorofenil)-8,9-diidro-l-metil-8-[(4-

morfolinil)carbonil]-4H,7H-ciclopenta[4.5] tieno[3,2-

f] [1, 2,4]triazolo[4,3-a] [1, 4]diazepina.

Inibidores de EGFR quinase apropriados incluem, por

exemplo, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2- oxotetraidrofuran-5-il)carbonil]piperazin-l-il}-etoxi)-6- [(vinilcarbonil)amino]quinazolina, 4-[(3-cloro4-

fluorofenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxomorfolin-4- il)butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolina, 4-[(3-

cIoro4-fluorofenil) amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxomorfolin- 4-il)butiloxi]-6-[(vinilcarbonil)amino] quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxomorfolin- 4-il)etoxi]-6-[(vinilcarbonil)amino]quinazolina, 4-[ (3-

cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[(4-{N-[2-(etoxicarbonil)etil ] - N-[(etoxicarbonil)metil]-amino}-l-oxo-2-buten-l-il)amino] -7- ciclopropilmetoxiquinazolina, 4-[(R) -(1-feniletil)amino] -6- {[4-(morfolin-4-il)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-ciclopropi1 - metoxiquinazolina, e 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-[ 3 - (morfolin-4-il)propiloxi]-7-metoxiquinazolina. Qualquer

referência aos inibidores de EGFR quinase acima mencionados também inclui sais de adição ácida fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que possam existir. Por "sais de adição ácida fisiologicamente e farmaceuticamente aceitáveis que possam ser formados pelos inibidores de EGFR quinase" deve-se entender, de acordo com a presente invenção, sais farmaceticamente aceitáveis selecionados dentre sais de ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfonico, acético, fumárico, succínico, lático, cítrico, tartárico ou maléico. Os sais de inibidores de EGFR quinase selecionados dentre sais ácido acético, clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico e metanosulfonico são os preferidos de acordo com a presente invenção.

Inibidores de P38 quinase apropriados incluem, por exemplo, 1- [5-tert-butil-2-p-tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4- (2- morfolin-4-iletoxi)naftalen-l-il]uréia; 1-[5-tert-butil-2-p- tolil-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-(1-oxotiomorfolin-4- il)etoxi)naftalen-l-il]uréia; 1-[5-tert-butil-2- (2-

metilpiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-piridin-4- iletoxi)naftalen-l-il]uréia; 1-[5-tert-butil-2- (2-

metoxipiridin-5-il)-2H-pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4- iletoxi) naftalen-l-il]uréia e 1-[5-tert-butil-2-metil-2H- pirazol-3-il]-3-[4-(2-morfolin-4-iletoxi) naftalen-l-

il] uréia revelados no pedido de patente US No. 60/605.344; éster t-butilico de ácido 4-[7-Oxo-8-(tetraidro-piran-4-il)

6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino] piperidina-l-carboxilico; sal cloridrato de 2-(Piperidin-4 ilamino)-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H-pirido[2, 3- d]pirimidin-7-ona; 2- (l-Metanosulfonil-piperidin-4-ilamino) 8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H-pirido[2,3-

d]pirimidin-7-ona; 2-(l-Benzil-piperidin-4-ilamino) -8

(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H-pirido[ 2,3-d]pirimidin-

7-ona; 2- {l-Metil-piperidin-4-ilamino)-8-(tetraidro-piran-4 il)-6-o-tolil-8H-pirido[2 , 3-d]pirimidin-7-ona; 2-(4-Metil piperazin-l-ilamino)-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; éster t-butilico de ácido 4 [6-(2-Cloro-fenil)-7-OXO-8-(tetraidro-piran-4-il)-7,8- diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piperidina-l- carboxilico ; 2- (Piperidin-I-ilamino)-8-(tetraidro-piran-4 il)-6-o-tolil-8H-pirido[2, 3-dJpirimidin-7-ona; 2 Ciclobutilamino-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; 2-(l-Acetil-piperidin-4 ilamino)-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H-pirido[2,3 - d]pirimidin-7-ona; 2-(l-Benzoil-piperidin-4-ilamino) -8 (tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-

7 - ona; 2- (l-Benzoil-piperidin-4-ilamino) -8- (tetraidro-piran 4-il)-6-o-tolil-8H-pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; ácido 4-[7 Oxo-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-7 , 8-diidro- pirido [2, 3-d]pirimidin-2-ilamino] -piperidina-l-carboxilico (4-fluoro-fenil)-amida; 2-(l-Etanosulfonil-piperidin-4

ilamino)-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H-pirido[2,3- d]pirimidin-7-ona; ácido 4-[7-Oxo-8-(tetraidro-piran-4-il) 6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[2 , 3-d]pirimidin-2-ilamino]- piperidina-l-carbotioico (4-fluoro-fenil)-amida; ácido 4-[7 Oxo-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-7,8-diidro- pirido [2, 3-d]pirimidin-2-ilamino] -piperidina-l-carboxilico (4-trifluorometil-fenil)-amida; 2-[4-(Propano-2-sulfonil) piperazin-l-ilamino]-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-8H- pirido[2,3-d]pirimidin-7-ona; ácido 4-[7-Oxo-8-(tetraidro- piran-4-il)-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2 - ilamino]-piperazina-l-carboxilico propilamida; ácido 4-[7- Oxo-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-7,8-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piperazina-l-carboxilico

((R)-1,2-dimetil-propil)-amida; ácido 4-[7-Oxo-8-(tetraidro- piran-4-il)-6-o-tolil-7 , 8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2 - ilamino]-piperazina-l-carboxilico ciclohexilamida; ácido 4- [7-0x0-8-(tetraidro-piran-4-il)-6-o-tolil-7,8-diidro- pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino]-piperazina-l-carboxilico

(4-fluoro-fenil)-amida; ácido 4-[7-Oxo-8-(tetraidro-piran-4- il)-6-o-tolil-7,8-diidro-pirido[2,3-d]pirimidin-2-ilamino] - piperazina-l-carboxilico ciclopentil metil-amida; e os compostos que são revelados nos pedidos de patente US No. 60/598.621, 60/630.517 e indianos No. 1098/DEL/2005 e 211/DEL/2 005. Qualquer referência aos inibidores de P38 quinase acima mencionados também inclui qualquer sal de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. De acordo com a presente invenção, sais de adição ácida farmaceuticamente e fisiologicamente aceitáveis de inibidores de P38 quinase incluem sais de ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfonico, acético, fumárico, succínico, lático, cítrico, tartárico e maléico .

Antagonistas de leucotrieno podem ser selecionados dos

compostos, mas não limitados a, descritos nas patentes US5.565.473, US5.583.152, US4.859.692 ou US4.780.469.

Exemplos de antagonistas de leucotrieno incluem, mas não se limitam a, montelukast, zafirlukast, pranlukast e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Inibidores de 5-Lipoxigenase podem ser selecionados dentre compostos revelados em US4.826.868, US4.873.259, ΕΡ419049, ΕΡ542356 ou EP542355. Exemplos podem incluir, mas não se limitam a atreleuton, zyflo (zileuton), ABT-761, fenleuton ou tepoxalin.

Inibidores de quemocina podem ser selecionados dentre os compostos revelados em EP287436, EP389359, EP988292, W002/2 6723 ou W001/90106.

Exemplos de inibidores de quemocina incluem, mas não se limitam a, AMD3100, AZD 8309, BX-471, GW-766994, UK-427857, CP-481715, UK-107543 , UK-382055 ou UK-395859.

Devido a suas propriedades farmacológicas valiosas, os compostos aqui descritos podem ser adiministrados a um animal para tratamento por via oral, por inalação, por via intranasal, retal, parenteral (intravenosa, intramuscular ou subcutânea), intracisternal, intratraqueal, intravaginal, intraperitoneal ou tópica.

As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser produzidas e administradas em unidades de dosagem, cada unidade contendo uma certa quantidade de pelo menos um composto aqui descrito e pelo menos um sal de adição fisiologicamente aceitável do mesmo. A dose pode ser variada dentro de limites extremamente amplos, considerando que os compostos são efetivos em baixos níveis de dosagem e relativamente livres de toxidez. Os compostos podem ser administrados em concentrações micromolares baixas, que sejam terapeuticamente efetivas, e a dose pode ser aumentada conforme desejado até a dose máxima tolerada pelo paciente. Os compostos aqui descritos podem ser produzidos e formulados como suas misturas racêmicas, enantiômeros, diastereômeros, rotâmeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis, assim como metabólitos.

Composições farmacêuticas compreendendo as moléculas de Fórmula I ou metabólitos, enantiômeros, diastereômeros, N-óxidos, polimorfos, solvatos ou sais f armaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis e excipientes opcionalmente incluídos podem também ser produzidos.

Os exemplos mencionados abaixo demostram procedimentos experimentais gerais, assim como preparações especificas de compostos particulares. Os exemplos são mostrados para ilustrar detalhes da invenção e não devem ser entendidos como limitando o escopo da presente invenção.

PARTE EXPERIMENTAL

Procedimento Geral:

Síntese de um composto de Fórmula VI

Etapa a: Fórmula II

A uma solução do composto (S ou R)-3-[3- (cicloalquilóxi)-4-alcoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (2 g) (preparado a partir do procedimento descrito em WO 2006/085212) em diclorometano foi adicionado tricloreto de alumínio (1,68 g) a O0C e agitou-se a mistura reacional em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi subseqüentemente vertida em água gelada e extraída coro diclorometano, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto em questão. Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

5-[(5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il ] - 2 - metoxifenol (Composto No. 6)

Massa (m/z): 250,03 (M++l).

φ 10 5-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il ] - 2 - metoxifenol (Composto No. 92)

Massa: 250,27 (M+l).

Etapa b: Fórmula IV

A uma solução do compsoto obtido na etapa a acima (2,5 g) em dimetil formamida, adicionou-se o composto de Fórmula III (1,8 mL) e carbonato de potássio (2,77 g) . A mistura reacional foi agitada a 50-60°C durante a noite, φ 20 Água foi adicionada à mistura reacional resultante e a mesma foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto em questão.

25

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

(5S ou 5R) -3 -(3,4-Dimetoxi fenil)-1,7-dioxa-2 -

azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 7) ;

Massa (m/z): 263,97 (M++l). (5R ou 5S)-3-(3,4-Dimetoxifenil)-1, 7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 8) ;

(5S ou 5R) - 3- (3-isopropoxi-4-metoxifen.il) -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 57);

Massa (m/z): 292 (M++l).

(5S ou 5R)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 58) ; Massa (m/z): 304 (M++l).

(5S ou 5R)-3-[3-(Benziloxi) -4-metoxif enil ]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 78) ;

Massa (m/z): 340,30 (M++l).

(5R ou 5S) - 3- [3 - (benziIoxi) - 4-metoxifenil ] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 126); Massa (m/z): 340,05 (M++l).

20

Etapa c: Fórmula V

A uma solução do composto obtido na etapa b acima (500 mg) em dimetil acetamida e sob atmosfera de nitrogênio, adicionou-se tiolato de etano sódico (505 mg) e agitou-se a mistura reacional a 110-120°C por cerca de 3 horas. O excesso de dimetil acetamida foi evaporado sob pressão reduzida e a mistura reacional foi acidificada com solução de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em questão. Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se procedimento acima:

2-(Benziloxi)-4-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)fenol (Composto No. 9) ;

Massa (m/z): 325,94 (M++l) .

4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il ] - 2 metoxifenol (Composto No. 4) ;

Massa (m/z): 250,02 (M++l) .

4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il ] -2 metoxifenol (Composto No. 5) ;

Massa (m/z): 250,02 (M++l).

2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 59);

Massa (m/z): 290 (M++l).

4-[(5S ou 5R)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il ] - 2 isopropoxifenol (Composto No. 60);

Massa (m/z): 278 (M++l).

2-(Ciclopropilmetoxi)-4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 65);

4-[(5R ou 5S)-1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il] -2 isopropoxifenol (Composto No. 66); 2-(Benziloxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2 - en-3-il]fenol (Composto No. 77);

2-(Benziloxi)-4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2 - en-3-il]fenol (Composto No. 127);

Massa (m/z): 325,99 (M++l).

Etapa d: Fórmula VI

A uma mistura do composto obtido na etapa c acima (370 mg) e carbonato de potássio (3 69 mg) em dimetil formamida, adicionou-se o composto de Fórmula IIIa e agitou-se a mistura reacional durante a noite. Adicionou-se água à mistura reacional resultante, que foi extraída com acetate de etila, lavada com água e salmoura e seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

(5R ou 5S)-3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 13);

Massa (m/z): 300 (M++l).

25

(5S ou 5R)-3-[4- (Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 14);

Massa (m/z): 299,98 (M++l). (5S ou 5R) -3-[3-(Ciclopropilmetoxi ) -4-

(difluorometoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 62);

Massa (m/z): 340(M++1).

(5S ou 5R) -3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 63);

Massa (m/z): 328 (M++l).

φ 10 (5R ou 5S)-3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 64)

Massa (m/z): 292 (M++l).

(5R ou 5S)-3-[3-(Ciclopropilmetoxi )-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 67);

Massa (m/z): 340,24 (M++l).

(5R ou 5S)-3-[4-(difluorometoxi)-3-isopropoxifenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 68);

Massa (m/z): 328,26 (M++l).

( 5S ou 5R)-3-[3-(Benziloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 76) ;

Massa (m/z): 376 (M++l).

25

Massa (m/z): 408,8 (M++l). (5R ou 5S)-3-[3-(Benziloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 128);

Massa (m/z): 376,02 (M++l).

Síntese de um composto de Fórmula XI

Etapa a: Fórmula VII

A uma solução do composto de Fórmula VI (1,0 eq. ) em metanol, adicionou-se Pd/C (10 % em peso) e gás hidrogênio foi purgado por balão na mistura reacional. A mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada em leito de celite. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o

procedimento acima:

5-(1,7-Dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2-(2,2,2- trifluoroetoxi)fenol (Composto No. 33);

φ 20 Massa (m/z): 318,11 (M++l).

2-(Difluorometoxi)-5-[(5S ou 5R)-1, 7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 91);

Massa (m/z): 286,1 (M++l).

2-(Difluorometoxi)-5-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 130);

Massa (m/z): 286,09 (M++l). Etapa b: Fórmula XI O composto em questão foi preparado seguindo o procedimento descrito para a preparação do de Fórmula IV, pela reação do composto de Fórmula VII com um composto de Fórmula X.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

3-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]propan-l-ol (Composto No. 2) ; Massa (m/z): 344,10 (M++l).

[2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - il)fenoxi]acetonitrila (Composto No. 3); Massa (m/z): 347,01 (M++23).

20

2-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-

3-il)fenoxi]etanol (Composto No. 10); Massa (m/z): 330,11 (M++l).

Massa (m/z): 314,06 (M++l).

3 - [3 - (Ciclohexiloxi) -4- (dif luorometoxi) fenil] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 12);

30

Etil [2 - (dif luorometoxi) -5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 . 4]non-2- en-3-il)fenoxi]acetato (Composto No. 15);

Massa (m/z): 372,04 (M++l). 3-[4-(Difluorometoxi)-3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 16);

Massa (m/z): 399,06 (M++l).

5-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]ácido pentanoico (Composto No. 18);

Massa (m/z): 386,09 (M++l).

Massa (m/z): 368,04 (M++l).

3-[3-(Ciclopentilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 20);

Massa (m/z): (M++l).

3-[3-(ciclopentiloxi)-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 24) ;

Massa (m/z) : 386 (M++l).

Massa (m/z): 360 (M++l).

Massa (m/z): 360 (M++l). 3-[3-(Ciclopropilmetoxi)-4-(2,2 , 2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 31);

Massa (m/z): 372 (M++l).

3-[3-(2,3-Diidro-lH-inden-2-iloxi)-4-(2,2,2-

trifluoroetoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 32);

Massa (m/z): 434 (M++l).

φ 10 3 - [ 3 -Metoxi-4- (2,2, 2-trif luoroetoxi ) fenil ] -1, 7 -dioxa^- azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto No. 34);

Massa (m/z) : 332 (M++l) .

Massa (m/z): 346 (M++l).

3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(2, 2 , 2-trifluoroetoxi)fenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 37);

Massa (m/z): 414 (M++l).

Massa (m/z): 401 (M++l). 2-{2-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]etil}-lH-isoindol-1, 3(2H)-diona (Composto No. 39) ;

Massa (m/z): 459 (M+ + l).

3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(2, 2, 2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 40);

Massa (m/z) : 400 (M++l) .

Massa (m/z): 404 (M++l).

3-[3-(Ciclohexilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 42);

Massa (m/z): 382 (M++l).

Tert-butil [2- (difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetato (Composto No. 43);

Massa (m/z): 400 (M++l).

Síntese de um composto de Fórmula IX

A uma solução de um composto de Fórmula VII (50 mg) em dimetilformamida (5 mL) adicionou-se hidreto de sódio (16 mg) a O0C e agitou-se a mistura reacional por 1 hora seguida de adição do composto de Fórmula VIII (0,02 mL) . A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas seguidas da adição de água. A msitura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

10

2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - il)fenil ciclohexanocarboxilato (Composto No. 17) Massa (m/z): 396,08 (M++l).

2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- iDfenil ciclopropanecarboxilato (Composto No. 25);

Mass (m/z): 354.09 (M++l).

2- (Difluorometoxi )-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 . 4]non-2-en-3 - il)fenil morfolina-4-carboxilato (Composto No. 26);

Massa (m/z): 399,15 (M++l).

2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - φ 20 il)fenil benzoato (Composto No. 27);

Massa (m/z): 390,13 (M++l).

Síntese de um composto de Fórmula XIII

Etapa a: Fórmula XI 0 composto em questão foi preparado seguindo-se o

procedimento descrito para a preparação do composto de Fórmula IV, reagindo-se o composto de Fórmula VII com um composto de Fórmula X.

Etapa b: Fórmula XIII A uma solução do composto de Fórmula XI (em que R3y é - (CH2) glC (=0) OR3) (0,060 g) em diclorometano (4 mL) , adicionou-se o composto de Fórmula XII (2 mL) e agitou-se a mistura reacional por 3 a 4 horas a 50-60°C. A mistura reacional foi lavada com ácido clorídrico diluído e água. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o

procedimento acima:

IV-ciclopropil-2- [2 - (dif luorometoxi) -5-(1, 7-dioxa-2- azaspirot4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetamida (Composto No. 21);

Massa (m/z): 383,08 (M++l).

2-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-

3-il)fenoxi]acetamida (Composto No. 22);

Massa (m/z): 343,09 (M++l).

2-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-

3-il) fenoxi] -iV-metilacetamida (Composto No. 23);

Massa (m/z): 357,06 (M++l).

25

5-[2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi] pentanamida (Composto No. 28);

Massa (m/z): 385,20 (M++l). iV-ciclopropil-2- [5- (1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 . 4 ] non-2-en-3 -il) - 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi] acetamida (Composto No. 44);

Massa (m/z): 415(M++1).

N-benzil-2-[5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)-2 - (2,2,2-trifluoroetoxi)fenoxi] acetamida (Composto No. 47);

Massa (m/z): 465 (M++l).

.ZV-ciclopentil-2 - [5- (1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 . 4] non-2-en-3-i 1) - Λ 10 2-(2,2, 2-trifluoroetoxi)fenoxi] acetamida (Composto No. 48);

Massa (m/z): 443 (M++l).

Esquema II:

Procedimento Geral?

Síntese de um composto de Fórmula IVa

Etapa a: Fórmula IIa

A uma solução de composto (S ou R)-3-[3- (cicloalquiloxi)-4-alcoxifenil]-1,7-dioxa-2- Φ 20 azaspiro[4.4]non-2-eno (510 mg) (preparada seguindo-se o procedimento descrito em W02006/085212) sob atmosfera de nitrogênio, em dimetilacetamida, adicionou-se tiolato de etano sódico (473 mg) e agitou-se a mistura reacional a 110- 120°C por 5-6 horas. 0 excesso de dimetil acetamida foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi acidulado com solução de cloreto de amônio. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em questão. Etapa b: Fórmula IVa

A uma solução do composto obtido da etapa a acima (400 mg) em dimetil formamida, adicionou-se carbonato de potássio (3 64 mg) e um composto de Fórmula III por um período de 10 minutos. A mistura reacional foi agitada durante a noite e foi então diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

2-(Ciclopentiloxi)-4-[(5R ou 5S)-1,7-dioxa-2 ■

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 45);

Massa (m/z): 304 (M++l).

2-(Ciclopentiloxi)-4-[(5S ou 5R)-1,7-dioxa-2

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 46);

Massa (m/z): 304 (M++l).

(5R ou 5S) - 3- [3 - (ciclopentiloxi) - 4- (dif luorometoxi) fenil ] 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 56);

Massa (m/z) : 354 (M+ + l) .

Massa (m/z): 354 (M++l).

Esquema III: Procedimento geral:

Síntese de um composto de Fórmula XVI

A uma solução do composto de Fórmula XIV (450 mg) em dimetilformamida adicionou-se um composto de Fórmula XV (728 mg) e carbonato de potássio (653 mg) . A mistura reacional foi agitada por 4 horas a 60-70°C. A mistura reacional foi diluída com água e foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa para fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o

procedimento acima:

3-[3-{[(3S) -l-Benzilpirrolidin-3-il]oxi}-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto No. 1) ;

Massa (m/z): 445 (M++l).

Tert-butil (3S)-3-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]pirrolidina-l-carboxilato (Composto No. 52);

Massa (m/z): 455 (M++l).

Tert-butil 4-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-

azaspiro [4 . 4]non-2-en-3-il) fenoxi] piperidina-l-carboxilato (Composto No. 49);

Massa (m/z): 369 (M++l-Boc). Tert-butil (3R) -3-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) fenoxi] pirrolidina-1-

carboxilato (Composto No. 53);

Massa (m/z): 455 (M++l).

5

Tert-butil 3-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi] piperidina-l-carboxilato (Composto No. 54);

Massa (m/z): 469 (M++l).

10

Tert-butil (2S)-2-{[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi] metil}pirrolidina-l-

carboxilato (Composto No. 55);

Massa (m/z): 469,34 (M++l).

15

Síntese de um composto de Fórmula XVII

Uma solução do composto de Fórmula XVI (150 mg) em HCl metanolico (3,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e seco sob alto vácuo pra fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

No. 50);

Massa (m/z): 369 (M++l). Sal hidrocloreto de 3-{4-(difluorometoxi)-3- [ ( 3S) -

pirrolidina-3-iloxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno (Composto No. 69);

Massa (m/z): 355 (M++l).

5

Sal hidrocloreto de 3-{4-(difluorometoxi)-3-[ (2S) - pirrolidina-2-ilmetoxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4] non- 2-eno (Composto No. 70);

Massa (m/z): 369 (M++l).

Sal hidrocloreto de 3-{4-(difluorometoxi)-3-[( 2R) -

pirrolidina-2-ilmetoxi]fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4] non- 2-eno (Composto No. 71);

Massa (m/z): 369 (M++l).

15

Sal cloridrato de 3-[4-(difluorometoxi)-3-(piperidin-3- iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 94) ;

Massa (m/z): 369,34 (M++l).

Φ 20

Síntese de um composto de Fórmula XIX

A uma solução do composto de Fórmula XVII (50 mg) em dimetilformamida adicionou-se carbonato de potássio (75 mg) e um composto de Fórmula XVIII (21 mg). A mistura reacional foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica was separada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em camada delgada preparativa para fornecer o composto em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

3 -{3 -[(1-Acetilpiperidina-4-il)oxi]-A-

(difluorometoxi)fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro [4.4]non-2-eno (Composto No. 51);

Massa (m/z): 411 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[(2R)-l-propionilpirrolidina-2- ilJmetoxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 72);

Massa (m/z): 425 (M++l).

3 -13 -{[(2S)-l-acetilpirrolidina-2-il]metoxi)-4-

(difluorometoxi)fenil]-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno

(Composto No. 73) ;

Massa (m/z): 411 (M++l).

3-[3-{[(3 S)-l-benzoilpirrolidina-3-il]oxi}-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno

(Composto No. 74);

Massa (m/z): 459 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[(3S)-l-propionilpirrolidina-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 7 5);

Massa (m/z): 410 (M++l). 3-{4-(Difluorometoxi)-3-[(1-propionilpiperidin-4-

il)oxi]fenil}-l,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 79) ;

Massa (m/z): 425 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(4-fluorobenzoil)piperidina-4- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 80);

Massa (m/z): 491 (M++l).

3 -[3 -{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidina-4-il]oxi}-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 81);

Massa (m/z): 437 (M++l).

3-[3-{[1-(Ciclopentilcarbonil)piperidina-4-il]oxi}-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 82);

Massa (m/z): 465 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-({1-

[(trifluorometil)sulfonil]piperidina-4-il}oxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 83);

Massa (m/z): 501 (M++l). 3 -{3-[(l-Acetilpiperidina-3-il)oxi]-4-

(difluorometoxi)fenil}-l, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 84) ;

Massa (m/z): 411 (M++l).

5

3-{4-(Difluorometoxi)-3-[(1-propionilpiperidin-3-

il)oxi]fenil}-l,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 85);

Massa (m/z): 425 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(4-fluorobenzoil)piperidin-3- il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 86);

Massa (m/z): 491 (M++l).

15

3-[3-{[1-(Ciclopropilcarbonil)piperidina-3-il]oxi}-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 87);

φ 20 Massa (m/z) : 437 (M+ + l) .

3-[3-{[1-(Ciclopentilcarbonil)piperidina-3-il]oxi}-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 88);

Massa (m/z): 465 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(etilsulfonil)piperidina-3-

il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 89) ;

Massa (m/z): 461 (M++l). 3-[3 -{[(3S)-l-acetilpirrolidin-3-il]oxi}-4- (difluorometoxi)feni1 ] -1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 93);

Massa (m/z): 397,1

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(fenilcarbonil)piperidin-4-

il ] oxi } f enil ] -1, 7-dioxa-2-azaspiro [4.4] non-2-eno (Compos to

No. 95);

Massa (m/z): 473 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(morfolina-4- ilcarboni1)piperidina-4-il ] oxi}fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 96);

Massa (m/z): 482 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(fenilcarbonil)piperidin-3-

il]oxi}fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto

No. 97);

Massa (m/z): 473 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[1-(morfolina-4- ilcarbonil)piperidina-3-il] oxi}fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 98);

Massa (m/z): 482 (M++l).

Massa (m/z): 501 (M++l). 3-[4-(Difluorometoxi)-3-{ [(2R)-1-(fenilcarbonil)pirrolidina-

2-il]metoxi}fenil]-I17-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- eno(Composto No. 100);

Massa (m/z): 473,14 (M++l).

5

3-[3-{[(2R)-l-acetilpirrolidina-2-il]metoxi}-4-

(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 101);

Massa (m/z): 411,25 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-{[(2R)-l-propanoilpirrolidina-2- ilJmetoxi}fenil]-1,7~dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 102) ;

Massa (m/z): 425,27 (M++l).

15

3-[3-{[(2R)-l - (ciclopropilcarbonil)pirrolidina-2-ilJ metoxi } -

4-(difluorometoxi)fenilJ-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 103);

Massa (m/z): 437,28 (M++l) .

Φ 20

3-[3-{ [ (3S)-1- (ciclopropilcarbonil)pirrolidina-3-il]oxi } - 4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 104);

Massa (m/z): 423,27 (M++l).

3-[3-{[(3S)-1-(ciclopentilcarbonil)pirrolidina-3-il]oxi)-4- (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 105);

Massa (m/z): 451,30 (M++l). 3-[4-(Difluorometoxi)-3-(((3R)-1-[(4-

fluorofenil)carbonil]pirrolidina-3-il}oxi)fenil]-1,7-dioxa-

2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 106);

Massa (m/z): 491,29 (M++l). Esquema V

Os compostos Fórmula XXVb a seguir foram preparados seguindo-se procedimentos descritos em W02005/021515.

(3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-4,5-diidroisoxazol- 5, 5-diil}dimetanol (Composto No. 107);

Massa (m/z): 304,31 (M++l).

15

Massa (m/z): 314,26 (M++l) .

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-5-oxa-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 115);

Massa (m/z): 284,03 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 116);

Massa (m/z): 298,08 (M++l).

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-eno (Composto No. 117); Massa (m/z): 312,06 (M++l). Esquema Vl

Síntese de um composto de Fórmula XXVIII

Etapa a: Fórmula XXVII

A uma solução de um composto de Fórmula XXVI (0,00078 moles) em diclorometano (10 mL) , trietilamina (0,003 moles) foi adicionada e a mistura reacional foi resfriada a O0C. Cloreto de metanosulfonila (0,0023 moles) foi adicionado gota-a-gota e a mistura reacional foi agitada a O0C até temperatura ambiente por cerca de 2 horas. A mistura reacional foi então diluída com diclorometano e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A fase orgânica foi lavada com água e solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto bruto em questão.

Etapa b: Fórmula XXVIII

A uma solução de um composto de Fórmula XXVII (0,00076 moles) em dimetilformamida (5 mL) , adicionou-se sulfeto de sódio. 9 H2O (0,0019 moles) e a mistura reacional foi refluxada a 90 - IOO0C por cerca de 14- 16 horas. O excesso de solvente foi evaporado, água foi adicionada ao residou e a solução foi extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto puro em questão.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima: 3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-7-tia-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 108); Massa (m/z): 316,24 (M++l).

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-5-oxa-2-tia-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 110); Massa (m/z): 302,17 (M++l) .

Síntese de um composto de Fórmula XXIX

Um composto de Fórmula XXVIII (0,00015 moles) foi dissolvido em metanol (5 mL) , periodato de sódio (0,00015 moles) foi adicionado a O0C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por cerca de 5 horas. O resíduo foi filtrado e o solvente orgânico removido sob pressão reduzida para dar o composto sólido, que foi então purificado por cromatografia preparativa TLC utilizandp 5 0% de acetato de etila em hexano.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-7-hidroxi-l-oxa-7- tionia-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 109); Massa (m/z): 332,24 (M++l).

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-2-hidroxi-5-oxa-2- tionia-6-azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 113); Massa (m/z): 317,98 (M++l).

Síntese de um composto de Fórmula XXX

A uma solução de um composto de Fórmula XXVIII (0,00022 moles) em diclorometano (5 mL) , adicionou-se ácido m-cloroperoxibenzoico (0,00033 moles) a O0C e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi extraída com água. A fase orgânica foi lavada com solução de hidróxido de sódio IN e então com água, aeca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em questão bruto, que foi então purificado por TLC preparativa utilizando-se acetato de etila como eluente.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo-se o procedimento acima:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-7-tia-2- azaspiro[4.4]non-2-eno 7,7-dióxido (Composto No. 114) Massa (m/z): 347,92 (M++l)

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-5-oxa-2-tia-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno 2,2-dióxido (Composto No. 120)

Massa (m/z): 333,92 (M++l)

Esquema Vll Síntese de um composto de Fórmula XXXIV

Etapa a: Fórmula XXXII

Os compostos de Fórmula XXXII foram preparados seguindo-se os procedimentos descritos em W02005/021515.

Etapa b: Fórmula XXXIII

Um composto de Fórmula XXXII (0,00071 moles) foi tomado em tetraidrofurano (15 mL) . Metanol (5 mL) foi adicionado. Boro hidreto de sódio (0,0014 moles) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi terminada com cloreto de amônio saturado e o solvente removido sob pressão reduzida. Agua foi adicionada ao resíduo e extração foi feita com acetato de etila, o residio foi seco com sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para dar o composto em questão bruto, que foi então purificado por cromatografia em coluna utilizando silica gel (100-200).

Etapa c; Fórmula XXXIV

Um composto de Fórmula xxxin (0,00027 moles) foi dissolvido numa mistura de etanol:água (10:2 mL) , hidróxido de potássio (0,0005 moles) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada na temperatura de refluxo durante a noite. O excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e foi extraída com acetato de etila, lavada com solução de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto foi purificado por cromatografia em coluna.

O composto a seguir foi preparado utilizando o mesmo procedimento acima

7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-2,5-dioxa-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 123) Massa (m/z): 286,02 (M++l)

Esquema VIII

Síntese de um composto de Fórmula XXXVII

Etapa a: Fórmula XXXV a

Ciclopentano 1,3-diol (0,0014 moles) e cloreto de tert- butil dimetil silila (0,0008 molea) em diclorometano (5 mL) foram tratados, gota-a-gota com 1,8-diaza biciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,0008 moles) em temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada por cerca de 14 horas. A mistura reacional foi então diluída com diclorometano, lavada com solução IN HCl, seguida de solução saturada de bicarbonato de sódio e salmoura. Esta foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em questão.

Etapa b: Fórmula XXXV

Foi preparado seguindo-se o Esquema I.

Etapa c: Fórmula XXXVI

Um composto de Fórmula XXXV (0,00035 moles), um composto de Fórmula XXXVa (0,00035 moles) e trifenil fosfina (0,00052 mol es) foram tomados em conjunto em tetraidrofurano (10 mL) e a mistura reacional foi agitada por cerca de 10 minutos, seguida de adição gota-a-gota de

diisopropilazodicarboxilato (0,00052 moles). A mistura reacional foi agitada durante a noite, solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo foi porificado por cromatografia em coluna.

Etapa d: Fórmula XXXVII

Um composto de Fórmula XXXVI (70 mg) foi tomado em HCl etanolico (10 mL) e agitado durante a noite. Etanol foi removido sob pressão reduzida, água foi adicionadae a soluçai extraída com acetato de etila. Esta foi lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Purificação foi feita com TLC preparativa utilizando acetato de etila:hexano (1:1) paa dar o composto em questão puro.

O composto a seguir foi preparado seguindo-se o procedimento acima: 3-[2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]ciclopentanol (Composto No. 129);

Massa (m/z): 370,13 (M++l).

Esquema IX

Síntese de um composto de Fórmula XXXIX

Um composto de Fórmula XXXV (0,701 mmoles), acetato de cobre II (0,701 mmoles), ácido 4-(n-

butoxicarbonil)aminofenil boronico (1,4 mmoles), peneira molecular de 4Â foram tomados em conjunto em diclorometano. Trietilamina (3,505 mmoles) foi adicionada e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi então filtrada por um leito de celite. 0 solvente orgânico foi evaporado sob pressão reduzida, diluído com acetato de etila, lavado com solução de bicarbonato de sódio seguido de salmoura, seco com sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. A mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna.

Os compostos a seguir foram preparados seguindo o

procedimento acima:

tert-butil {4-[2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) fenoxi] fenil}carbamato

(Composto No. 125);

Massa (m/z): 477,07 (M++l).

3 - [4 - (Difluorometoxi) - 3- (4-f luorof enoxi ) fenil] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 131); Massa (m/z): 380,09 (M++l).

3-[3-(4-Clorofenoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 132); Massa (m/z): 396,11 (M++l).

3-{4-(Difluorometoxi)-3-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]fenil } - 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 133); Massa (m/z): 446,14 (M++l).

3-{4-(Difluorometoxi)-3-[4-(trifluorometil)fenoxi]fenil} - 1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 134);

Massa (m/z): 430,18 (M++l).

10

Síntese de um composto de Fórmula XL

Tert-butil {4-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-

azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) fenoxi]fenil}carbamato (Composto No. 125) (50 mg) foi dissolvido em HCl etéreo e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter um sólido, que foi lavado com e seco.

0 composto a seguir foi preparado seguindo-se o procedimento acima:

20

Sal hidrocloreto de 4-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2 - azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]anilina (Composto No. 124) ;

Massa (m/z): 377,0 (M++l).

25

Síntese de um composto de Fórmula XLI

Sal cloridrato de 4-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) fenoxi]anilina (Composto No. 124) (80 mg, 0,212 mmoles) e cloreto de metanosulfonila (0,424 mmoles) foram tomados em piridina (1 mL) e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao residou e extraída com acetato de etila, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto, que foi ainda purificado por TLC preparativa.

O composto a seguir foi preparado seguindo-se o procedimento acima:

N-{4-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il) fenoxi] fenil} metanosulfonamida (Composto No. 136) ;

Massa (m/z): 455,10 (M++l).

Sintese de um composto de Fórmula XLII

A uma solução de Sal hidrocloreto de 4-[2- (difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il) fenoxiJanilina (Composto No. 124) (80 mg, 0,212 imoles) em diclorometano (2 mL) , trietilamina (0,425 mmoles) e anidrido acético (0,425 mmoles) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura reacional extraída com diclorometano, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar o composto em questão bruto que foi purificado por TLC preparativa.

0 composto a seguir foi preparado seguindo-se o procedimento acima:

N-{4-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2 - en-3-il) fenoxi] fenil} acetamida (Composto No. 135); Massa (m/z): 419,13 (M++l). Esquema X

Síntese de um composto de Fórmula XLIV

Um composto de Fórmula XXXV· (0,350 mmoles) e bromobenzeno (0,636 mmoles) foram tomados em piridina (2,5 mL) ; carbonato de potássio (0,507 mmoles) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 150°C por cerca de 5 minutos. Pó de cobre (0,314 mmoles) foi adicionado e a mistura foi agitada de novo a 150°C por cerca de 24 horas, neutralizada com HCl, água foi adicionada, extração foi feita com acetato de etila; lavagens com salmoura foram feitas, a mistura seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para dar uma mistura bruta que foi purificada por TLC preparativa utilizando-se acetato de etila 30% em hexano como sovente.

0 composto a seguir foi preparado seguindo-se o procedimento acima:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-fenoxifenil]-1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 112);

Massa (m/z): 361,96 (M++l).

Síntese de um composto de Fórmula XLVI

A uma solução de a composto of Fórmula XXXV

(0,526 mmoles) em dimetil sulfóxido (3 mL) , suspensão de fluoreto de potássio em dimetil sulfóxido (1,052 mmoles) foi adicionada, seguido de carbonato de césio (2,104 mmoles) e agitada por cerca de 10 minutos. 4-Bromopiridina (0,784

mmoles) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada a 14O0C por cerca de 6 horas. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna.

O composto a seguir foi preparado seguindo-se o

procedimento acima:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-(piridin-4-iloxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 137); Massa (m/z): 362,92 (M++l).

Esqpiema XI

Síntese de um composto de Fórmula XLVIII

0 composto a seguir de Fórmula XLVIII foi preparado seguindo-se os procedimentos descritos em W02005/021515.

20

3 -[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-1,9,12 -trioxa-2- azadispiro[4.2.4.2]tetradec-2-eno (Composto No. 118);

Massa (m/z): 369,99 (M++l).

Síntese de um composto de Fórmula XLIX

A uma solução de composto de Fórmula XLVIII (0,271 mmoles) em diclorometano (2 mL) , ácido trifluoroacético (1,355 mmoles) foi adicionado gota a gota em cerca de 1 hora. Água (0,1 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada vigorosamente por cerca de 6 horas. A mistura reacional foi diluída com diclorometano, lavada com solução de bicarbonato de sódio, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 composto bruto foi purificado por TLC preparativa. O composto a seguir foi preparado seguindo-se o procedimento acima:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-ona (Composto No. 119);

Massa (m/z): 326,0 (MVl) .

Síntese de um composto de Fórmula L

A uma solução de 3-[4-(difluorometoxi)-3-metoxifenil ] - l-oxa-2-azaspiro[4.5]dec-2-en-8-ona (Composto No. 119) (200 mg, 0,615 mmoles) em metanol:tetraidrofurano (0,2: 5,0 mL) , adicionou-se boro hidreto de sódio (46 mg, 1,230 mmoles) . A mistura reacional foi agitada por cerca de 3 horas e terminada com solução de cloreto de amônio. 0 excesso de solvente foi removido e a mistura extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. 0 composto bruto obtido foi purificado por TLC preparativa.

0 composto a seguir foi preparado seguindo-se o

procedimento acima:

Massa (m/z): 327,98 (M++l).

Síntese de um composto of Fórmula LI

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2- azaspiro[4.5] dec-2-en-8-ona (Composto No. 119) (250 mg, 0,769 mmoles), cloridrato de hidroxilamina (106 mg, 1,53 8 mmoles) e carbonato de potássio (530 mg, 3,845 mmoles) foram tomados em conjuntoem acetonitrila (3 mL) . A mistura reacional foi agitada por cerca de 6 horas em temperatura ambiente. 0 excesso de solvente foi removido sob pressão reduzida e água foi adicionada ao resíduo. Sólido separados foram filtrados e secos sob vácuo.

0 composto a seguir foi preparado seguindo-se o procedimento acima:

3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-l-oxa-2-

azaspiro[4.5]dec-2-en-8-ona oxima (Composto No. 121); Massa (m/z): 340,99 (M++l).

Exemplo 1: Ensaio Biológico

Ensaio de Enzima PDE-4

A eficácia dos compostos como inibidores de PDE-4 foi determinada por um ensaio enzimático utilizando lisato de células de células HEK293 transfectadas com plasmideos PDE4B2 ou PDE7A1 como fonte PDE4B ou PDE7A. Alguns compostos foram varridos contra enzima PDE7A. A reação enzimática foi conduzida na presença de cAMP (1 μΜ) a 3O0C na presença ou ausência de composto teste por 45 - 60 min. Uma alíquota desta mistura reacional foi ainda tomada para ensaio ELISA e o protocolo do kit seguido para determinar o nível de cAMP na amostra. A concentração de cAMP na amostra se relaciona diretamente com o grau de inibição enzimática de PDE-4 ou PDE-7. Resultados foram expressos como porcentagem de controle e os valores de IC50 dos compostos teste foram reportados. Valores de IC50 dos compostos testes se encontraram na faixa de cerca de concentração de 10 μΜ a cerca de 1 nM. Ensaido de liberação de TNF-ocbaseado em células

Método de isolamento de Sangue Humano Periférico de Células Mononucleares:

Sangue humano inteiro foi coletado em tubos evacuados contendo heparina ou EDTA como anticoagulante. 0 sangue foi diluído (1:1) em fosfato salino tamponado e 10 mL foi cuidadosamente transferido sobre 5 mL de gradiente Ficoll Hypaque (densidade 1,077 g/mL) num tubo de centrifuga de mL cônico. A amostra foi centrifugada a 3000 rpm por 25 minutos num rotor "swing-out" em temperatura ambiente. Apos centrifugação, a interface de células foi coletada, diluída pelo menos 1:5 com PBS (tampão fosfato salino) e lavada três vezes por centrifugação a 2500 rpm por minutos em temperatura ambiente. As células foram ressuspensas em meio RPMI 1640 livre de soro em concentração de 2 milhões de células/mL.

Estimulação LPS de PBMNCs Humanos:

Células PBMN (0,1 mL; 2 milhões/mL) foram co-incubadas com 20 mL de composto (concentração final de DMSO de 0,2 %) por 10 min num microprato de 96 poços de fundo plano. Compostos foram dissolvidos inicialmente em DMSO e diluídos em meio para uma concentração final de 0,2% DMSO. LPS (1 mg/mL, concentração final) foi então adicionada a um volume de 10 μΐ por poço. Depois de 3 0 min, 2 0 μΐ de soro fetal (concentração final de 10%) foi adicionado a cada poço. Culturas foram incubadas durante a noite a 37°C em atmosfera de 5% CO2 e 95% ar. 0 sobrenadante foi então removido e testado por ELISA para liberação de TNF-α.utilizando~se.um.kit.comercial (e.g. BD Biosciences) . 0 nível de TNF-a em poços tratados foi comparado com os controles de veículo tratados e a potência inibidora do composto foi expressa como valores de IC50 calculados utilizando-se Graf pad prism. Valores de IC50 de alguns dos compostos se encontraram na faixa de concentração de cerca de 10 μΜ a cerca de 100 nM.

Porcentagem TNF-α droga tratada

Porcentagem inibição = 100 - ------------------------------------χ 100

Porcentagem TNF-α em veículo tratado

Ensaio in-vitro para avaliar a eficácia de inibidores de PDE4 em combinação com inibidores de P38 MAP quinase ou corticosteróides

0 procedimento acima foi utilizado com a diferença de que os compostos teste foram adicionados tanto sozinhos quanto em combinação com outros agentes terapêuticos em doses sub-otimas. Um efeito sinérgico foi observado na combinação de inibidores de PDE4 com corticosteróide ou inibidores de PDE4 com inibidor de P38 MAP quinase quando comparados com os compostos utilizados sozinhos.

20

Ensaio in-vitro para avaliar a eficácia de inibidores de PDE4 em combinação com agonistas β2

Medida de elevação intracelular de cAMP em células U937

Células U937 (linhagem celular humana promonocitica) foram crescidas em meio RPMI 1640 livre de endoxina + HEPES contendo 10% (v/v) soro fetal bovino inativado por calor e 1% (v/v) de solução antibiótica (5000 IU/mL penicilina, 5000 pg/mL streptomicina). Células (0.25 χ 106/200 μΐ) foram ressuspensas em solução de tampão de Krebs e incubadas a 37°C por 15 min na presença de compostos testes ou veículo (2 0μ1). Geração de cAMP foi iniciada pela adição de 50 μΐ de μΜ prostaglandina (PGE2) . A reação foi terminada depois de 15 min, pela adição de IN HCl (50 μΐ) e a mistura d.o ensaico colocada em gelo por 3 0 min. Amostras foram centrifugadas (450g, 3 min) , e níveis de cAMP medidos no sobrenadante utilizando kit de imunoensaio cAMP enzima- lingada (Assay Designs). A porcentagem de inibição foi calculada com a formula a seguir e os valores de IC50 determinados utilizando-se Graf pad prism.

Porcentagem TNF-a droga tratada

Porcentagem inibição = 100 - -----------------------------------χ 100

Porcentagem TNF-a em veículo tratado

Ensaio funcional in-vitro para avaliar a eficácia de inibidores de PDE 4 em combinação com antagonistas de Receptor Muscarinico

Animais e anestesia

Porquinhos da índia (400-600gm) das instalações de animais experimentais de Ranbaxy Research laboratories foram utilizados. A traquéia foi removida por anostesia (pentobarbital sódico , 300 mg/kg i.p) e imediatamente mantida em tampão gelado Krebs Henseleit. Indometacina (IOuM) está presente em todo tampão KH para prevenir a formação de prostanoide broncoativa.

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Experimentos em traquéia:

Tecido limpo de face aderente foi cortado em tiras de tamanho igual (com aprox. 4-5 anéis traqueais em cada tira) . 0 epitélio foi removido por raspagem cuidadosa, minimisando o dano ao músculo liso. A traquéia foi aberta ao longo da superfície mid-dorsal com músculo liso intacto e foram feitas uma série de cortes transersos de lados alternados de modo que eles não transectem a preparação totalmente. Extremidades opostas dos anéis cortados com ajuda de um nó. Os tecidos foram montados em banhos de tecido isolados contendo IOmL de tampão Krebs Henseleit mantidos a 37°C e borbulhados com carbogenio, em tensão basal de 1 gm. O tampão foi mudado 4-5 vezes por cerca de uma hora. 0 tecio foi equilibrado por uma hora para estabilização. Depois de 1 hora, o tecido foi exposto a ΙμΜ carbacol. Este processo foi repetido a cada 2-3 lavagens até que duas respostas semelhantes consecutivas fossem obtidas. Ao fim da estabilização, os tecidos foram lavados por 3 0 minutos seguidos de incubação com dose sub-ótima de MRA/Veículo por 2 0 minutos antes de contração dos tecidos com ΙμΜ carbacol e subseqüentemente foi avaliada a atividade relaxante do inibidor de PDE4 [10 "9Ma 10 ~4 M] na tensão/resposta desenvolvida estabilizada. As respostas de contração dos tecidos foram gravadas em sistema "Powerlab data acquisition system" ou em "Grass polygraf" (Modelo 7) . A porgentagem de relaxação foi expressa em resposta máxima de carbacol. Os dados foram expressos em termos de média ± s.e. média para η observações. Concentrações EC50 foram calculadas como a concentração produzindo 50% de relaxação máxima a ΙμΜ carbacol. As porcentagens de relaxação foram comparadas entre os tecdos controle e tratados utilizando teste-t despareado não-paramétrico. Um valor de ρ de < 0,05 é considerado como estatisticamente significativo.

Ensaio funcional in-vitro para avaliar a eficácia de inibidores de PDE4 em combinação com agonistas beta

Procedimento Experimental:

Procedimento experimental e análise de dados foram como acima descritos a não ser pelo fato de que os tecidos foram estabilizados com ΙμΜ carbacol ou 10 μΜ histamina, lavados por 30 minutos seguidos por pré-contração com histamina (10 μΜ) ou carbacol (ΙμΜ). Deixou-se desenvolver tensão para estabilizar por 15-20 minutos seguida de adição cumulativa de agonistas beta antes da incubação com dose sub-otima de inibidor de PDE4. Uma potenciação de atividade relaxante de um agonista beta foi observada com a adição de inibidor de PDE 4 .

Ensaio in-vivo para avaliar a eficácia de inibidores de PDE4 em combinação com compostos MRA

Hiper-reatividade aérea induzida por LPS em ratos

Tratamento com droga:

O inibidor de PDE-4 e o antagonista de receptor de muscarinico foram instilados intratraquealmente sob anestesia em diferentes doses, tanto sozinhos quanto em combinação.

Método

Ratos Wistar (250-350gm) foram colocados no corpo de uma caixa para corpo inteiro "pletysmograf" (Buxco Electronics., USA) para induzir broncoconstrição. Permitiu- se aos animais se aclimatarem na caixa e submeteram-se os mesmos a diversos eventos, cada u com duração de 2 min, com PBS (veículo para acetilcolina) ou acetilcolina (i.e. 24, 48, 96, 144, 384, e 768 mg/mL). Os parâmetros respiratórios foram gravados online utilizando-se o software Biosystem (Buxco Electronics, USA) por 3 min. Um intervalo de 2 min foi dado aos animais para se recompor e depois um novo evento com dose mais alta próxima de acetilcolina (ACh) foi apresentado. Esta etapa foi repetida até se atingir o dobro dos valores (PC-100) vistos com um evento PBS. Depois do evento PBS/ACh, valores Penh (índice de resistência aérea) em cada rato foram obtidos na presença de PBS e doses diferentes de ACh. Penh, a cada dose escolhida de Ach, foi expresso como porcentagem de resposta PBS. Os valores de Penh assim calculados alimentaram um software Graf Pad Prism (Grafpad Software Inc.,USA) e utilizando-se análise de regressão não-linear PClOO (2 ciclos de valores de PBS) foram computados. A porcentagem de inibição foi calculada com a seguinte fórmula.

10

PClOOteste - PCl00 con % Inibição = ---------------------- X 100

768 - PClOO con

15

onde,

PCIOOcon = PClOO no grupo tratado com veículo PC100test = PClOO no grupo tratado com uma dada dose de composto teste

768 = é a quantidade máxima de acetilcolina utilizada

Um efeito sinérgico foi observado na combinação d.e inibidores de PDE4 com composto MRA quando comparados com os compostos utilizados sozinhos.

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Ensaio in-vivo para avaliar a eficácia de inibidores de PDE4 em combinação com corticosteróides

Modelo de neutrofilia em rato induzida por

Tratamento com droga:

O inibidor de PDE-4 e corticoesteroides foram instilados intratraquealmente sob anestesia em diferentes doses, tanto sozinhos quanto em combinação.

35 Evento LPS: Uma hora depois da instilação com droga, (LPS 20 ug/200 μΐ of PBS) foi instilado intratraquealmente. Um grupo de ratos tratados com veiculo foi instilado com 2 00 μΐ de tampão fosfato salino (PBS) e serviu como controle negativo.

Lavagem broncoalveolar (BAL): Duas horas depois do evento LPS, foi feita lavagem broncoalveolar; os animais foram sacrificados utilizando-se tiopentona sódica (150 mg/kg/i.p.). A traquéia foi canulada e a BAL foi conduzida utilizando-se solução salina de tampão Hank (HBSS) (5 mL χ 10 vezes) . 0 fluido de lavagem broncoalveolar foi centrifugado a 800 g por 5 min, a 4°C e as pastilhas ressuspensas em 1 mL HBSS. A contagem total de leucócitos foi conduzida na amostra ressuspensa utilizando-se um hemocitômetro. Uma preparação para centrifugação foi feita utilizando-se fluido de lavagem broncoalveolar num slide de vidro, colorido com corante de Leishmann e então as contagens de leucócitos diferenciais foi feita pela contagem de neutrófilo. A significância estatística em diferentes grupos de tratamento foi determinada com respeito ao grupo de controle de veículo utilizando-se análise univariada de variância seguida de teste "t" de Dunnett para comparação múltipla. Um nível de ρ de ^ 0,05 foi considerado estatisticamente significativo. Valores de ED50 foram obtidos por análise de regressão de concentração e dados de porcentagem de inibição utilizando-se software GrafPad Prism v4 .2 .

A porcentagem de inibição foi calculada com a fórmula a segir:

NeuLps - NeuTEST

Inibição = ---------------------X 100

NeuLps - NeupBs onde,

NeuLPS = contagem de neutro filo em grupo tratado com

veículo em evento LPS NeuTEST = contagem de neutrófilo em grupo tratado com dada dose de composto teste

NeupBS = Porcentagem de neutrófilo em grupo de evento PBS

10

Um efeito sinérgico foi observado inibidores de PDE4 com corticoesteróide com os compostos utilizados sozinhos.

na combinação de quando comparados

Claims

.3-[3-(Ciclohexiloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 12); (5R ou 5S)-3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 13); (5S ou 5R)-3-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-1,7-dioxa- 2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 14); Etil [2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2- en-3-il)fenoxi]acetato (Composto No. 15) ; 3-[4-(Difluorometoxi)-3-(2-morfolina-4-iletoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 16); 2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3 - il)fenil ciclohexanecarboxilato (Composto No. 17); 5-[2-(Difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en- 3-il)fenoxi]ácido pentanoico (Composto No. 18);3-[3-(2,2,2-Trifluoroetoxi) -A-(difluorometoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 19); 3-[3-(Ciclopentilmetoxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 20); i\7-ciclopropil-2- [2 - (dif luorometoxi )-5-(1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il)fenoxi]acetamida (Composto No. 21) ; N-ciclopropil-2-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4] non-2-en-3-il)fenoxi]acetamida (Composto No. 22) ; 2 - [2- (Difluorometoxi) -5-(1, 7-dioxa-2-azaspiro [4.4] non-2-en-3-il)fenoxi]-N-metilacetamida (Composto No. 23); 3-[3-(ciclopentiloxi)-4-(2,2, 2-trifluoroetoxi)fenil]-1,7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 24); 2-(Difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-en-3- il)fenil ciclopropanocarboxilato (Composto No. 25); .3- [4- (Difluorometoxi) -3-metoxifenil] -l-ox.a-2- azaspiro[4.5]dec-2-en-8-ol (Composto No. 122);7-[4-(Difluorometoxi)-3-metoxifenil]-2,5-dioxa-6- azaspiro[3.4]oct-6-eno (Composto No. 123); Sal hidrocloreto de 4-[2-(difluorometoxi)-5-(1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) fenoxi]anilina (Composto No.124) ; tert-Butil {4-[2-(difluorometoxi)-5-(1,7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il) fenoxi]fenil}carbamato (Composto No. 125); (5R ou 5S) - 3- [3 - (benziIoxi ) -4-metoxif enil ] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 126);2-(Benziloxi)-4-[(5R ou 5S)-1, 7-dioxa-2-azaspiro[4.4] non-2 - en-3-il]fenol (Composto No. 127); (5R ou 5S)-3-[3-(Benziloxi)-4-(difluorometoxi)fenil]-1, 7- dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 128);3-[2- (Difluorometoxi) -5- (1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 .4]non-2-en-3-il)fenoxi]ciclopentanol (Composto No. 129);2-(Difluorometoxi)-5-[{5R ou 5S) -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-en-3-il]fenol (Composto No. 130);3-[4- (Difluorometoxi) -3- (4-fluorofenoxi) fenil] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 131);3- [3- (4-Clorofenoxi) -4- (dif luorometoxi) fenil] -1, 7-dioxa-2- azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 132); 3 - {4- (Difluorometoxi) -3- [4- (trif luorometoxi ) fenoxi] fenil }-1,7-dioxa- .2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 133);3-{4- (Difluorometoxi) -3- [4- (trifluorometil) fenoxi] fenil}-1,7-dioxa-2-azaspiro[4.4]non-2-eno (Composto No. 134); N- { A - [2- (Difluorometoxi) -5- (1, 7-dioxa-2-azaspiro [4 . 4]non-2- en-3-il) fenoxi] fenil} acetamida (Composto No. 135);