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BRPI0716224A2 - Compostos inibidores de raf e métodos de uso dos mesmos. - Google Patents

Compostos inibidores de raf e métodos de uso dos mesmos. Download PDF

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Publication number
BRPI0716224A2
BRPI0716224A2 BRPI0716224-3A BRPI0716224A BRPI0716224A2 BR PI0716224 A2 BRPI0716224 A2 BR PI0716224A2 BR PI0716224 A BRPI0716224 A BR PI0716224A BR PI0716224 A2 BRPI0716224 A2 BR PI0716224A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
formula
heteroaryl
compound according
Prior art date
Application number
BRPI0716224-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexandre J Buckmelter
Joseph P Lyssikatos
Greg Miknis
Li Ren
Steven Mark Wenglowsky
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/US2006/033976 external-priority patent/WO2007027855A2/en
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of BRPI0716224A2 publication Critical patent/BRPI0716224A2/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS INIBIDORES DE RAF E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS".
Antecedentes da Invenção Prioridade da Invenção Este pedido de patente reivindica prioridade sob 35 U.S.C.
119(a) e 35 U.S.C. 365(b) do Pedido de Patente Internacional PCT Número do PCT/US2006/033976 que foi depositado em 31 de Agosto de 2006, e sob U.S.C 119(e) do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos 60/903.456 que foi depositado em 26 de Fevereiro de 2007; ambos os pedi- dos são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. Campo da Invenção
São fornecidos compostos que são inibidores de Raf quinase, bem como composições contendo esses compostos e métodos de uso dos mesmos. Os compostos são úteis para inibir Raf quinase e para tratar dis- túrbios mediadas desse modo. Também são fornecidos métodos para usar os compostos da presente invenção para diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo ou tratamento de células de mamíferos e/ou condições patológicas associa- das.
Descrição do Estado da Técnica A cascata de Raf/MEK/ERK quinase (quinase regulada por sinal
extracelular) é importante em transmitir sinais de receptores de membrana a fatores de transcrição que controlam a expressão de gene culminando na regulação de progressão de ciclo celular (Robinson, MJ e Cobb, MH (1997) Curr. Opin. Cell Biol., 9:180-186). Essa cascata pode impedira morte celular através de ativação de ERK2 e p90(Rsk) e fosforilação de proteínas apoptó- ticas e proteínas regulatórias de ciclo celular (Shelton, JG1 e outros, (2003) Oncogene, 22(16):2478-92). A cascata de PI3K/Akt quinase também contro- la a apoptose e pode fosforilar muitas proteínas apoptóticas e proteínas re- gulatórias de ciclo celular. Esses caminhos são entrelaçados à medida que Akt pode fosforilar Raf e resultam em sua ativação, e Raf pode ser exigida para os efeitos antiapoptóticos de Akt. A Raf é uma proteína serina-treonina quinase que participa na transmissão de mensagens de crescimento, anti- apoptóticas e de diferenciação. Esses sinais podem ser iniciados após a li- gação de receptor e são transmitidos aos membros da cascata de MAP qui- nase que subseqüentemente ativam os fatores de transmissão controlando a expressão de gene.
A Raf é uma família multigene que expressa as quinases de on-
coproteína: A-Raf1 B-Raf e C-Raf (também conhecido como Raf-1) (McCu- brey, JA1 e outros, (1998) Leukemia 12(12):1903-1929; Ikawa1 e outros, (1988) Mol. and Cell. Biol., 8(6):2651-2654; Sithanandam, e outros, (1990) Oncogene, 5:1775-1780; Konishi1 e outros, (1995) Biochem. e Biophys. Res. Comm., 216(2):526-534). Todas as três Raf quinases estão funcionalmente presentes em certas células hematopoiéticas humanas, e sua expressão anormal podem resultar em anulação da dependência de citoquina. Seus mecanismos regulatórios diferem porque C-Raf e A-Raf exigem fosforilação de serina e tirosina adicional na região N do domínio quinase para atividade completa (Mason e outros, (1999) EMBO J., 18:2137-2148), e B-Raf tem uma atividade quinase basal mais alta do que A-Raf ou C-Raf. As três onco- proteínas Raf desempenham funções cruciais na transmissão de sinais mi- togênicos e antiapoptóticos. Foi mostrado que B-Raf freqüentemente sofre mutações em vários cânceres humanos (Wan, e outros, (2004) Cell, 116:855-867). O desenvolvimento de inibidores de Raf específicos pode pro- var eficácia na terapia de câncer. A serina/treonina quinase citoplásmica B- Raf e o receptor de tirosina quinase da família de receptor de fator de cres- cimento derivado de plaqueta (PDGFR) são freqüentemente ativados em câncer por mutações de um aminoácido equivalente. Estudos estruturais têm fornecido importantes percepções no porque essas quinases muito diferen- tes compartilham sítios quentes oncogênicos similares e porque a região justamembrana PDGFR é também um alvo oncogênico freqüente (Dibb1 NJ (2004) Nature Reviews Câncer, 4(9):718-27).
A transformação de melanócitos normais em células de mela- noma é executada pela ativação de caminhos estimulatórios de crescimento, tipicamente levando à proliferação celular e à desativação de caminhos a- poptóticos e supressores de tumor. Pequenos inibidores de molécula de pro- teínas nos caminhos estimulatórios de crescimento estão sob investigação ativa, e sua aplicação em pacientes com melanoma representam uma estra- tégia de tratamento para inibir proliferação celular ou induzir morte celular (Polsky, D., (2003) Oncogene, 22(20):3087-3091; Konopleva1 M., e outros, (2003) Blood, 102(11):625a).
B-Raf codifica uma quinase regulada por RAS que media o cres- cimento celular e a ativação de caminho de quinase de transformação ma- ligna. A ativação de mutações de B-Raf foi identificada em 66% de melano- mas e uma menor porcentagem de muitos outros cânceres humanos. As mutações de B-Raf também são responsáveis pela ativação de caminho de MAP quinase comum em carcinomas de célula não pequena do pulmão (NS- CLCs), incluindo V600E e outras mutações identificadas como novas, alte- rando resíduos importantes em fosforilação de B-Raf mediada por AKT1 que sugere que o rompimento de inibição de B-Raf induzido por AKT pode de- sempenhar uma função na transformação maligna. Embora mais de 90% das mutações de B-Raf em melanoma envolvam códon 600 (57 de 60), 8 de 9 mutações de B-Raf relataram que até agora em NSCLC não são V600 (89%, P < 10"7), sugerindo fortemente que as mutações de B-Raf em NSCLC são qualitativamente diferentes das em melanoma; assim, pode haver dife- renças terapêuticas entre câncer de pulmão e melanoma em resposta a ini- bidores de RAF. Embora mutações de B-Raf incomuns em cânceres de pul- mão humanos possam identificar um subconjunto de tumores sensíveis à terapia alvo (Brose, MS, e outros, (2002) Câncer Research, 62(23):6997- 7000).
As proteínas Raf quinase são componentes-chave de caminhos de transdução de sinal pelos quais estímulos extracelulares específicos ex- traem respostas celulares precisas em células de mamíferos. Os receptores de superfície celular ativados ativam as proteínas rãs/rap no aspecto interno da membrana de plasma, que, por sua vez, recrutam e ativam proteínas Raf. As proteínas Raf ativadas fosforilam e ativam as proteínas quinases intrace- lulares MEK1 e MEK2. Por sua vez, MEKs ativados catalisam fosforilação e ativação de proteína quinase ativada por mitogênio p42/p44 (MAPK). Uma variedade de substratos citoplásmicos e nucleares de MAPK ativado é co- nhecida, que direta ou indiretamente contribuem para a resposta celular a mudanças ambientais.
Os inibidores de pequenas moléculas do caminho Raf/MEK/ERK estão sendo desenvolvidos para terapia anticâncer (Thompson e outros, (2005) Current Opinion in Pharmacology 5:1-7). Os inibidores de Raf quina- ses foram sugeridos para uso no rompimento de crescimento células de tu- mor e, portanto, no tratamento de cânceres, por exemplo, Iinfoma histiocíti- co, adenocarcinoma de pulmão, câncer de pequena célula do pulmão e car- cinoma pancreático e de mama; e também no tratamento e/ou profilaxia de distúrbios associadas com degeneração neuronal resultante de eventos is- quêmicos, incluindo isquemia cerebral após parada cardíaca, derrame e de- mência multi-infarto e também após eventos de isquemia cerebral tal como aqueles resultantes de traumas na cabeça, cirurgia e/ou durante o nasci- mento (neurotrauma). Em particular, sugeriu-se que B-Raf seja a isoforma Raf principal ativada pela neurotrofina, fator de crescimento de nervos (NGF), para sinalização extracelular induzida por NGF por ativação de qui- nase (York e outros, (2000) Mol. and Cell. Biol. 20(21):8069-8083).
O Pedido de Patente PCT WO 2007/027855 descreve entre ou- tros uma variedade de compostos que agem como inibidores de Raf. Esses compostos são ditos úteis no tratamento de doenças hiperproliferativas tal como câncer. Sumário da Invenção
Em um aspecto, a invenção refere-se a compostos que são ini- bidores de Raf quinases, em particular, inibidores de B-raf quinase. Certas distúrbios hiperproliferativas são caracterizadas pela superativação da fun- ção de Raf quinase, por exemplo, por mutações ou superexpressão da pro- teína. Consequentemente, os compostos da invenção são úteis no tratamen- to de distúrbios hiperproliferativas tal como câncer. Mais especificamente, um aspecto da presente invenção fornece
compostos de fórmula I: e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R1, R21 R3 e R4 são como definido aqui.
Outro aspecto da presente invenção fornece compostos de fór- mula lia:
Ila
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R11 R21 R3 e R4 são como definido aqui.
Outro aspecto da presente invenção fornece compostos de fór- mula II:
NH
N
NH
Il e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos de fórmu- la llla:
Illa
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde R11 R21 R3 e R4 são como definido aqui.
Outro aspecto da presente invenção fornece compostos de fór- mula III:
Ill
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Outro aspecto da presente invenção fornece métodos para pre-
venir ou tratar uma doença ou distúrbio modulada por Raf quinases, com- preendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção ou um estere- oisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, exemplos de tais doen- ças ou distúrbios incluem, mas não estão limitados a, distúrbios hiperprolife- rativas (tal como câncer, incluindo melanoma e outros cânceres de pele), neurodegeneração, hipertrofia cardíaca, dor, enxaqueca e doença neuro- traumática.
Outro aspecto da presente invenção fornece métodos para pre- venir ou tratar câncer, compreendendo administrar a um mamífero em ne- cessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da pre- sente invenção, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, sozinho ou em combinação com um ou mais compostos adicionais tendo propriedades anticâncer.
Outro aspecto da presente invenção fornece um método para tratar uma doença hiperproliferativa em um mamífero compreendendo admi- nistrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da presen- te invenção ao mamífero.
Outro aspecto da presente invenção fornece o uso de um com- posto da presente invenção na fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma doença hiperproliferativa.
Outro aspecto da presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente eficaz desse, e um veículo ou excipiente farmaceutica- mente aceitável.
Outro aspecto da presente invenção fornece um processo para
preparar indazóis 6-substituídos.
Outro aspecto da presente invenção inclui métodos para prepa- rar, métodos para separar, e métodos para purificar os compostos da pre- sente invenção. Descrição Detalhada da Invenção
Referência será agora feita mais detalhadamente a certas moda- lidades da invenção, exemplos dos quais são ilustrados nas estruturas e fórmulas em anexo. Enquanto a invenção será descrita em conjunto com as modalidades enumeradas, entende-se que elas não pretendem limitar a in- venção a essas modalidades. Pelo contrário, a invenção pretende cobrir to- das as alternativas, modificações, e equivalentes, que podem ser incluídos no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Um versado na técnica reconhecerá muitos métodos e materiais similares ou equivalentes aos descritos aqui, que poderiam ser usados na prática da pre- sente invenção. A presente invenção não está de forma alguma limitada aos métodos e materiais descritos. No evento em que um ou mais da literatura incorporada e materiais similares diferem ou contradizem esse pedido, inclu- indo, mas não limitado aos termos definidos, uso de termo, técnicas descri- tas, ou seus similares, que esse pedido controla. Definições
O termo "alquila" como usado aqui refere-se a um radical hidro- carboneto monovalente saturado de cadeia linear ou ramificada de átomos de carbono, onde o radical alquila pode ser opcionalmente substituído inde- pendentemente com ou mais substituintes descritos abaixo.
"Carbociclo" e "carbociclila" significam um anela saturado ou in- saturado, não-aromático monovalente, onde o radical carbociclila pode ser opcionalmente substituída independentemente com um ou mais substituintes descritos abaixo.
"Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático monovalen- te de átomos de carbono derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono de um sistema de anel aromático de origem. Alguns grupos arila são representados nas estruturas exemplificadas como "Ar".
"Heteroarila", "heterociclila" e "heterociclo", todos referem-se a um sistema de anel no qual um ou mais átomos de anel são um heteroáto- mo, por exemplo, nitrogênio, oxigênio, e enxofre. O radical heterociclila pode ser saturado, parcialmente insaturado ou completamente insaturado. Os grupos heterociclila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui.
O termo "heteroarila" também inclui anéis aromáticos contendo um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de ni- trogênio, oxigênio e enxofre. Alguns grupos heteroarila são representados aqui como "hetAr". Os grupos heteroarila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Os termos "tratar" ou "tratamento" refere-se a ambos o tratamen- to terapêutico e medidas profiláticas ou preventivas, onde o objetivo é pre- venir ou desacelerar (moderar) uma mudança ou distúrbio fisiológica indese- jada, tal como o desenvolvimento ou crescimento de câncer. Para propósitos da presente invenção, resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados ao alívio de sintomas, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não piorando) da doença, retardo ou de- saceleração da progressão da doença, melhoramento ou paliação do estado da doença, e remissão (se parcial ou total), se detectável ou indetectável. "Tratamento" pode também significar prolongar a sobrevida se comparada à sobrevida esperada se não recebendo tratamento. Os em necessidade de tratamento incluem os já com a condição ou distúrbio bem como os com pro- pensão a ter a condição ou distúrbio ou os nos quais a condição ou distúrbio é prevenida. Os termos "tratando", "tratar", ou "tratamento" abrangem ambos tratamento preventivo, isto é, profilático e paliativo.
A frase "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou previne a doença, condição, ou distúrbio particular, (ii) atenua, melhora, ou elimina um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular, ou (iii) previne ou retarda o início de um ou mais sintomas da doença, condição ou distúrbio particular descrita aqui. No caso de câncer, a quantidade terapeuticamente eficaz do fármaco pode reduzir o número de células cancerosas; reduzir o tamanho do tumor; inibir (isto é, desacelerar em alguma extensão e prefe- rencialmente parar) a infiltração de célula cancerosa em órgãos periféricos; inibir (isto é, desacelerar em alguma extensão e preferencialmente parar) metástase de tumor; inibir, em alguma extensão, o crescimento de tumor; e/ou aliviar em alguma extensão um ou mais dos sintomas associados ao câncer. Uma vez que o fármaco pode prevenir o crescimento e/ou matar cé- lulas cancerosas existentes, ele pode ser citostático e/ou citotóxico. Para terapia de câncer, a eficácia pode ser medida, por exemplo, avaliando o tempo da progressão da doença (TTP) e/ou determinando a taxa de respos- ta (RR). Os termos "câncer" e "canceroso" referem-se ou descrevem a condição fisiológica em mamíferos que é tipicamente caracterizada por cres- cimento celular desregulado. Um "tumor" compreende uma ou mais células cancerosas, exemplos de câncer incluem, mas não estão limitados a, carci- noma, linfoma, blastoma, sarcoma, e leucemia ou malignidades linfóides. exemplos mais particulares de tais cânceres incluem câncer de célula esca- mosa (por exemplo, câncer de célula escamosa epitelial), câncer no pulmão incluindo câncer de pequenas células do pulmão, câncer de células não pe- quenas do pulmão ("NSCLC"), adenocarcinoma do pulmão e carcinoma es- camoso do pulmão, câncer do peritônio, câncer hepatocelular, câncer gástri- co ou de estomago, incluindo câncer gastrointestinal, câncer pancreático, câncer cervical, câncer de ovário, câncer de fígado, câncer de bexiga, hepa- toma, câncer de mama, câncer de cólon, câncer retal, câncer coloretal, car- cinoma endometrial ou uterino, carcinoma da glândula salivar, câncer de fí- gado ou renal, câncer de próstata, câncer vulvar, câncer na tireóide, carci- noma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, bem como câncer de cabeça e pescoço.
Um "agente quimioterápico" é um composto químico útil no tra- tamento de câncer, exemplos de agentes quimioterápicos incluem Erlotinibe (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), Bortezomibe (VELCADE®, Millenium Pharm.), Fulvestrante (FASLODEX®, AstraZeneca), Sutente (SU11248, Pfi- zer), Letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de Imatinibe (GLEEVEC®, Novartis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), Oxaliplatina (Eloxatin®, Sanofi), 5- FU (5-fluorouracila), Leucovorina, Rapamicina (Sirolimus, RAPAMUNE®, Wyeth), Lapatinibe (GSK572016, Glaxo Smith Kline), Lonafarnibe (SCH 66336), Sorafenibe (BAY43-9006, Bayer Labs), e Gefitinibe (IRESSA®, As- traZeneca), AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), agentes alquilantes tais como tiotepa e ciclosfosfamida CYTOXAN®; alquil sulfonatos tais como bu- sulfano, improssulfano e pipossulfano; aziridinas tais como benzodopa, car- boquona, meturedopa, e uredopa; etileniminas e metilamelaminas incluindo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida e trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacina e bulatacino- na); uma campotecina (incluindo a topotecana análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluindo seus análogos sintéticos adozelesina, carze- Iesina e biselesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 e criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluindo os análogos sintéticos, KW-2189 e CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; sarcodictina; espongistatina; mos- tardas de nitrogênio tais como clorambucila, clornafazina, clorofosfamida, etramustina, ifosfamida, mecloretamina, cloridrato de óxido de mecloretami- na; melfalana, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mos- tarda de uracila; nitrosuréias tal como carmustina, clorozotocina, fotemusti- na, lomustina, nimustina, e ranimustina; antibióticos tais como os antibióticos de enediina (por exemplo, caliqueamicina, especialmente caliqueamicina gama 11 e caliqueamicina omega 11 (Angew Chem. Intl. Ed. Engi (1994) 33:183-186); dinemicina, incluindo dinemicina A; bisfosfonatos tais como clodronato; esperamicina; bem como cromóforo neocarzinostatina e cromó- foros de antibiótico enediina de cromoproteína relacionada), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicna,6-diazo-5-oxo-L-norleucina, ADRIAMYCIN® (doxorrubicina), morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorru- bicina e deoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marce- lomicina, mitomicinas tais como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalami- cina, olivomicinas, peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, ro- dorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinosta- tina, zorubicina; antimetabólitos tais como metotrexato e 5-fluorouracila (5- FU); análogos de ácido fólico tais como denopterina, metotrexato, pteropteri- na, trimetrexato; análogos de purina tais como fludarabina, 6-mercapto- purina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tais como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; androgênios tais como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenais tais como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; recarga de ácido fólico tal como ácido frolínico; aceglatona; glicosídeo de aldofosfamida; ácido aminolevulíni- co; eniluracila; ansacrina; bestrabucila; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de eliptínio; epotilona; etogluci- da; nitrato de gálio; hidroxiuréia; lentinana; lonidainina; maitansinóides tais como maitansina e ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol;
nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilí- nico; 2-etil-hidrazida; procarbazina; complexo de polissacarídeo PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxana; rizoxina; sizofirana; espirogermâ- nio; ácido tenuazônico; triaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A e anguidina); uretana; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinosida ("Ara-C"); ciclofosfamida; tiotepa; taxóides, por e- xemplo, TAXOL® (paclitaxel; Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), ABRAXANE™ (livre de Cremofor), formulações de nanopartículas de paclitaxel elaboradas por albumina (American Pharmaceutical Partners1 S- chaumberg, llinóis), e TAXOTERE® (doxetaxel; Rhône-Poulenc Rorer1 An- tony, França); cloranbucila; GEMZAR® (gencitabina); 6-tioguanina; mercap- topurina; metotrexato; análogos de platino tais como cisplatina e carboplati- na; vinblastina; etoposídeo (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; NAVELBINE® (vinorelbina); novantrona; teniposídeo; edatrexato; daunomi- cina; aminopterina; xeloda; ibandronato; CPT-11; inibidor de topoisomerase RFS 2000; difluorometilornitina (DMFO); retinóides tais como ácido retinóico; capecitabina; e sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de quaisquer dos acima.
Também incluídos na definição de "agente quimioterápico" es- tão: (i) agentes anti-hormonais que agem para regular ou inibir a ação de hormônio em tumores tais como anti-estrogênios e moduladores de receptor de estrogênio seletivo (SERMs), incluindo, por exemplo, tamoxifeno (incluin- do NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona, e FARES- ΤΟΝ® (citrato de toremifina); (ii) inibidores de aromatase que inibem a aro- matase de enzima, que regula a produção de estrogênio nas glândulas a- drenais, tal como, por exemplo, 4(5)-imidazóis, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASIN® (exemestano; Pfizer), formestano, fa- drozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis), e ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-androgênios tais como flutamida, niluta- mida, bicalutamida, Ieuprolida e goserelina; bem como troxacitabina (um a - nálogo de citosina nucleosídeo 1,3-dioxolano); (iv) inibidores de proteína quinase; (v) inibidores de lipídeo quinase; (vi) oligonucleotídeos antisenso, particularmente aqueles que inibem a expressão de genes em caminhos de sinalização implicados em proliferação celular anormal, tal como, por exem- plo, PKC-alfa, Ralf e H-Ras; (vii) ribozimas tais como inibidores de expres- são de VEGF (por exemplo, ANGIOZYME®) e inibidores de expressão de HER2; (viii) vacinas tais como vacinas de terapia de gene, por exemplo, AL- LOVECTIN®, LEUVECTIN®, e VAXID®; PROLEUKIN® rlL-2; um inibidor de topoisomerase 1 tal como LURTOTECAN® ; ABARELIX® rmRH; (ix) agen- tes anti-angiogênicos tais como bevacizumabe (AVASTIN®, Genentech); e (x) sais farmaceuticamente aceitáveis, ácidos e derivados de quaisquer dos acima.
A frase "sal farmaceuticamente aceitável", como usada aqui, re- fere-se a sais orgânicos e inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da invenção. Os sais exemplificados incluem, mas não estão Iimi- tados a, sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, male- ato, gentissinato, fumarato, gluconato, glucoronato, sacarato, formato, ben- zoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p- toluenossulfonato, e sais de pamoato (isto é, 1,1-metileno-bis -(2-hidróxi-3- naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contraíon. O contraíon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabiliza a carga no composto de origem. Ademais, um sal farmaceutica- mente aceitável pode ter mais de um átomo carregado em sua estrutura. Casos onde os múltiplos átomos carregados são parte do sal farmaceutica- mente aceitável podem ter múltiplos contraíons. Portanto, um sal farmaceuti- camente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contraíoris.
A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que a substância ou composição deve ser compatível quimicamente e/ou toxicologicamente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífe- ro sendo tratado com a mesma.
Os compostos da presente invenção também incluem outros sais de tais compostos que não são necessariamente sais farmaceuticamen- te aceitáveis, e que podem ser úteis como intermediários para preparar e/ou purificar compostos da presente invenção e/ou para separar enantiômeros de compostos da presente invenção. Compostos Inibidores de Raf
A presente invenção refere-se a compostos, e formulações far- macêuticas dos mesmos, que são potencialmente úteis no tratamento de doenças, condições e/ou distúrbios modulados por Raf quinases. Uma modalidade da presente invenção fornece compostos de fórmula I:
R4
I
e esteroisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:
-C(=0)NRbRc, NRbRc1 C1-C6 alquila, C5-C8 arila, C3-C8 carbociclo, heteroci- clila de 5 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros, onde a dita alquila, arila, carbociclo, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, -ORd, - COORd1 —C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e -NRdRe;
NH
20
R1 é selecionado a partir de H1 F1 Ci1 Br1 I, -C(=0)Ra, -C(=0)0Rb, R2 é selecionado a partir de H, F, Cl1 Br, I, C1-C6 alquila opcio- nalmente substituída e -(X)Rf1 onde X é O, NH ou C(=0), e onde alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de - OR91-COOR91 -C(=0)NR9Rh e -NR9Rh;
R3 é um a três substituintes independentemente selecionados a
partir de H1 F1 Cl1 Br1 I1 CF3l NH2 e C1-C6 alquila;
R4 é selecionado a partir de H1 F1 Cl1 Br1 I1 -NRiRj e -OR';
Ra é selecionado a partir de H1 F1 Cl1 Br1 I e C1-C6 alquila, onde alquila é opcionalmente substituída por-NRmRn ou -ORm; Rb e Rc são selecionados a partir de H, C1-C6 alquila e -(CRkRl)t-
heteroarila, onde a heteroarila tem de 5 a 8 membros e a alquila ou heteroa- rila são opcionalmente substituídas por-(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm, ou
Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou hete- roarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou heteroarila são opcional- mente substituídos por C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm;
Rd e Re são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída com -NRmRn ou - ORm, ou
Rd e Re juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for-
mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou a heteroarila são opcio- nalmente substituídos com C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm;
Rf é selecionado a partir de H, C1-C4 alquila, ORm e -NRmRn1 onde a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecio- nados a partir de ORm, -COORm, -C(=0)NRmRn e -NRmRn;
R9 e Rh são independentemente selecionados a partir de H, C1- C6 alquila ou uma heterociclila de 5 a 8 membros, onde a alquila ou hetero- ciclila é opcionalmente substituída por C1-C6 alquila, -(CRkRl)nNRmRn ou -(CRkRl)tORm;
Rl e Rj são H1 C1-C6 alquila, -C(=0)Rm, -C(=0)0Rm, - S(O)2NRmRn, onde a alquila é opcionalmente substituída por -NRmRn ou - ORm;
Rk e Rl são independentemente selecionados a partir de H ou C1-Ce alquila;
Rm e Rn são H1 F, Cl, Br, I, OH, C(=0)0H ou C1-C6 alquila, ou Rm e Rn juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam
um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou heteroarila são opcionalmente substituídos por F, Cl, Br, I ou CrCe alquila; e
té O, 1,2, 3 ou 4.
Em uma modalidade adicional, R3 é um a três substituintes inde-
pendentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3 e C1-C6 alquila.
Em certas modalidades, R1 é uma heterociclila de 5 a 8 mem- bros.
Em certas modalidades, R1 é uma heterociclila de 5 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, ORd, COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e NRdRe. Em certas modalidades, R1 é uma heteroarila de 5 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, ORd, COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(^O)Re e NRdRe. Em certas modalidades, R1 é sele- cionado a partir das estruturas:
Em certas modalidades, R1 é uma heterociclila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, ORd, COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e NRdRe. Em certas modalidades, R1 é uma heteroarila de 6 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, ORd, COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e NRdRe. Em certas modalidades, R1 é sele- cionado a partir das estruturas: Em certas modalidades, Rd é CrC6 alquila. Em certas modalida- des, Rd é metila.
Em certas modalidades, Rd é Ci-C6 alquila opcionalmente substi- tuída por -ORm. Em certas modalidades, Rm é H.
Em certas modalidades, R1 é -C(=O)NRbR0. Em certas modali- dades, R1 é selecionado a partir das estruturas:
Q ,P o r^^N
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20
Em certas modalidades, Rb é -(CRkR')rheteroarila, onde a hete- roarila tem 6 membros. Em certas modalidades, Rk e Rl são H. Em certas modalidades, t é 1 ou 2. Em certas modalidades, a heteroarila é piridina.
Em certas modalidades, Rb é C1-C6 alquila. Em certas modalida- des, Rb é isopropila.
Em certas modalidades, Rc é H.
Em certas modalidades, R1 é -C(=0)0Rb. Em certas modalida- des, Rb é etila (-CH2CH3, "Et"). Em certas modalidades, R1 é -C(=0)0Et.
Em certas modalidades, R1 é H.
Em certas modalidades, R2 é H.
Em certas modalidades, R2 é Cl. Em certas modalidades, R2 é C1-C6 alquila opcionalmente substi- tuída por um ou mais grupos selecionados a partir de OR9, COOR91 - C(=0)NR9Rh e NR9Rh. Em certas modalidades, R2 é etila (-CH2CH3). Em certas modalidades, R2 é etila substituída com COOR9. Em uma modalidade adicional, R2 é -CH2CH3C(=0)0H. Em certas modalidades, R2 é propila substituída por OR9 ou NR9Rh. Em uma modalidade adicional, R2 é - CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHCH3, ou CH2CH2CH2N(CH3)2.
Em certas modalidades, R2 é -(X)Rf. Em certas modalidades, X é C(=0). Em certas modalidades, Rf é ORm. Em certas modalidades, Rm é metila (CH3).
Em certas modalidades, R2 é C(=0)0CH3.
Em certas modalidades, R3 é H.
Em certas modalidades, R3 é Cl.
Em certas modalidades, R3 é F.
Em certas modalidades, R3 é CrC6 alquila. Em certas modalida- des, R3 é metila ("Me", -CH3).
Em certas modalidades, R3 é NH2.
Em certas modalidades, R3 é um substituinte. Em uma modali- dade adicional, R3 está na posição 6 como mostrado na fórmula Ia. Em uma
Em certas modalidades, R3 é dois substituintes. Em uma modali- dade adicional, os dois substituintes R3 estão na posição 6 e 7 como mos- trado na fórmula lc. Em uma modalidade adicional, os dois substituintes R3 estão na posição 5 e 7 como mostrado na fórmula ld. Em uma modalidade adicional, os dois substituintes R3 estão na posição 5 e 6 como mostrado na fórmula le:
Ic Id Ie
Em certas modalidades da fórmula Ic, um R3 é metila e o outro
R3 é Cl. Em certas modalidades da fórmula Ic, o R3 na posição 6 é metila e o R3 na posição 7 é Cl.
Em certas modalidades, R4 é H.
Em certas modalidades, R4 é Cl.
Uma modalidade da presente invenção fornece compostos de
fórmula I, como definido acima, com a condição de que a fórmula I não inclui o composto:
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos de
fórmula lia: NH
N
R4
Ila
e esteroisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:
R1 é selecionado a partir de H1 F1 Cl, Br, I, -C(=0)Ra, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRbRc, NRbRc, C1-C6 alquila, C5-C8 arila, C3-C8 carbociclo, heteroci- clila de 5 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros, onde a dita alquila, arila, carbociclo, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, -ORd, - COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e -NRdRe;
o
R é um a três substituintes independentemente selecionados a
partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, NH2 e Ci-C6 alquila;
R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, -NRiRj e -ORi; Ra é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I e Ci-C6 alquila, onde alquila é opcionalmente substituída por-NRmRn ou -ORm;
Rb e Rc são selecionados a partir de H, CrC6 alquila e -(CRkRl)t-
heteroarila, onde a heteroarila tem de 5 a 8 membros e a alquila ou heteroa- rila são opcionalmente substituídas por -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm, ou Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou hete-
roarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou heteroarila são opcional- mente substituídos por C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm;
Rd e Re são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída com -NRmRn ou - ORm, ou
Rd e Re juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- 10
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mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou a heteroarila são opcio- nalmente substituídos com CrC6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRi)tORm;
Ri e Rj são H1 C1-C6 alquila, -C(=0)Rm, -C(=0)0Rm, - S(O)2NRmRn1 onde a alquila é opcionalmente substituída por -NRmRn ou - ORm;
Rk e Rl são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila;
Rm e Rn são H, F, Cl, Br, I1 OH, C(=0)0H ou C1-C6 alquila, ou
Rm e Rn juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou heteroarila são opcionalmente substituídos por F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila; e
té O, 1, 2, 3 ou 4.
Em uma modalidade adicional R3 é um a três substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de , F, Cl, Br, I, CF3 e C1-C6 alquila.
Em uma modalidade adicional, R3 e R4 são H, e R1 is pirimidina.
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos de
fórmula II:
Il
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos da
fórmula llla: 10
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20
25
Illa
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, onde:
R1 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, -C(=0)Ra, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRbRc, NRbRc, Ci-C6 alquila, C5-C8 arila, C3-C8 carbociclo, heteroci- clila de 5 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros, onde a dita alquila, arila, carbociclo, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, -ORd, - COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e -NRdRe;
R3 é um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, NH2 e C1-C6 alquila;
R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, -NRiRi e -ORi;
Ra é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I e CrC6 alquila, onde alquila é opcionalmente substituída por-NRmRn ou -ORm;
Rb e Rc são selecionados a partir de H, Ci-C6 alquila e -(CRkR1)t- heteroarila, onde a heteroarila tem de 5 a 8 membros e a alquila ou heteroa- rila são opcionalmente substituídas por -(CRkR1)tNRmRn ou -(CRkR1)tORm, ou
Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou hete- roarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou heteroarila são opcional- mente substituídos por C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm;
Rd e R6 são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila, onde a alquila é opcionalmente substituída com -NRmRn ou - ORm, ou
Rd e Re juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou a heteroarila são opcio- nalmente substituídos com C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm;
Ri e Rj são H, C1-C6 alquila, -C(=0)Rm, -C(=0)0Rm, - S(O)2NRmRn, onde a alquila é opcionalmente substituída por -NRmRn ou - ORm;
Rk e Rl são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila;
Rm e Rn são H1 F, Cl, Br, I, OH, C(O)OH ou C1-C6 alquila, ou
Rm e Rn juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 8 membros, onde o heterociclo ou heteroarila são opcionalmente substituídos por F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila; e
té O, 1, 2, 3 ou 4.
Em uma modalidade adicional, R3 é um a três substituintes inde- pendentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3 e C1-C6 alquila.
Em uma modalidade adicional, R3 e R4 são H, e R1 é pirimidina.
Outra modalidade da presente invenção fornece compostos de
fórmula III:
) Ill
e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos da invenção podem conter centros quirais ou as- simétricos, e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas etereoisoméricas dos compostos da inven- ção, incluindo, mas não-limitadas a, diastereômeros, enantiômeros e atropi- sômeros, formam parte da presente invenção.
Nas estruturas mostradas aqui, onde a estereoquímica de qual- quer átomo quiral particular não é especificada, então todos os estereoisô- meros são observados e incluídos como os compostos da invenção. Quando a estereoquímica é especificada por uma borda sólida ou linha tracejada re- presentando uma configuração particular, então esse estereoisômero é as- sim especificado e definido.
Os compostos da presente invenção podem existir em formas de não-solvato bem como de solvato com solventes farmaceuticamente aceitá- veis tal como água, etanol, e seus similares, e pretende-se que a invenção abranja as formas de solvato e não-solvato. Síntese de Compostos Inibidores de Raf
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos análogos aos bem-conhecidos na área química, particularmente considerando a descrição contida aqui. Os materi- ais de partida estão geralmente disponíveis a partir de fontes comerciais tais como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) ou são prontamente preparados usando métodos bem-conhecidos pelos versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fieser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer- Verlag, Berlin1 incluindo suplementos (também disponíveis via a base de da- dos em linha direta Beilstein).
Para propósitos ilustrativos, os esquemas 1 a 4 mostram um mé- todo geral para preparar os compostos da presente invenção bem como in- termediários-chave. Para uma descrição mais detalhada das etapas reacio- nais individuais, vide a seção exemplos abaixo. Os versados na técnica a- preciarão que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos da invenção. Embora materiais de partida específicos e reagen- tes são representados nos esquemas e discutidos abaixo, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições de reação. Em adição, muitos dos compostos preparados pelos métodos descritos abaixo podem ser adicio- nalmente modificados considerando essa descrição usando química con- vencional bem-conhecida pelos versados na técnica. Me Me
NO2
HNO3
NO2
ou
(NH4)2S SnCU
NO2
Ac2O1 NaNO2 AcOH
OU
Ac2O1 KOAc isoa- milnitrito
NO2
agente de redução
NH2
R R
4 5
Esquema 1
O esquema 1 um esquema geral para a síntese do composto intermediário 5, que é útil para a síntese dos compostos de fórmula I. Como mostrado no Esquema 1, a reação de um 2-nitrotolueno substituído (R é, por exemplo, H, alquila, alcóxi, ou halogênio; vide, por exemplo, Yan-Hong, L., e outros, Molecules 2005, 10, 978-989) com um reagente de nitração tal como ácido nítrico fornece um 2,6-dinitrotolueno substituído 2 como uma mistura com 2,3- e 2,5-dinitrotolueno (não-mostrado). Tais compostos dinitro podem ser reduzidos seletivamente em uma monoamina por ou sulfeto de amônio ou cloreto de estanho para obter aminotoluenos 3. A conversão de 3 nos nitroindazóis correspondentes 4 pode ser executada sob ou condições áci- das com nitrito de sódio ou sob condições básicas com nitrito de isoamila. O grupo nitro de 4 pode ser reduzido por uma variedade de métodos incluindo sulfeto de amônio, cloreto de estanho, pó de ferro e ácido acético, hidroge- nação sobre paládio em carbono, etc., para obter aminoindazol 5. Em outra modalidade da presente invenção, um processo para
preparar indazóis 6-substituídos é fornecido. Essa modalidade inclui o pro- cesso para preparar compostos de fórmula 5:
onde R é H1 F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, compreendendo: (a) reagir um 2-nitrotolueno substituído de fórmula 1:
Me
-NO2
10
com um reagente de nitração para fornecer um 2,6-dinitrotolueno substituído
de fórmula 2: Me
02N^A^N02
(b) seletivamente reduzir o 2,6-dinitrotolueno substituído de fórmula 2 para
fornecer um aminotolueno de fórmula 3: Me
NO2
(c) converter o aminotolueno de fórmula 3 nos nitroindazóis correspondentes
de fórmula 4: N-
y>V ^NO2
Q
15
; e
(d) reduzir o nitroindazol de fórmula 4 para obter o indazol 6-substituído de fórmula 5. A etapa (a) da reação inclui a reação com um agente de nitra- ção, tal como ácido nítrico, com ou sem solvente, para fornecer uma mistura de dinitrotoluenos substituídos. Os solventes adequados para a nitração in- cluem ácido sulfúrico concentrado e ácido trifluoroacético, preferencialmente ácido sulfúrico concentrado. A nitração pode acontecer em uma temperatura de aproximadamente O0 C a aproximadamente 100° C. A mistura de dinitro- toluenos substituídos é preferencialmente separadas antes de executar a próxima etapa.
A etapa (b) da reação inclui uma redução seletiva do 2,6- dinitrotolueno substituído ou por sulfeto de amônio, pó de ferro com ou ácido acético ou cloreto de amônio, hidrogenação sobre paládio em carbono ou de cloreto de estanho di-hidratado.
A etapa (c) da reação inclui converter o aminotolueno nos nitro- indazóis correspondentes por acilação da anilina com anidrido acético ou cloreto de acetila seguido por formação de indazol com nitrito de sódio e áci- do acético como solvente ou com um nitrito orgânico tal como nitrito de iso- amila em um solvente adequado, tal como diclorometano, dicloroetano, clo- rofórmio ou acetato etílico.
A etapa (d) da reação inclui a redução do nitroindazol para obter o indazol 6-substituído. Essa redução pode ser executada por uma varieda- de de métodos conhecidos pelos versados na técnica, incluindo, por exem- plo, sulfeto de amônio, cloreto de estanho di-hidratado, pó de ferro com ou ácido acético ou cloreto de amônio, hidrogenação sobre paládio em carbono.
P ÇOOH ÇOOH COOEt
Base· Br2 . xL^NH, NaNO2, H2SQ4 A^OH H2S04, EtOH ^JwOH
Nv^Wnh HOAc HOAc, NH40H
CT
o N N N
6 7 8 9
O
HO-
COOEt 0 OH OTf
OEt^ ÍI^WcooEt Tf2°' Py . íl TVcOOEt
PPh3, DIAD "^"^O
11 12
25 Esquema 2
O esquema 2 mostra um esquema geral para a síntese do com- posto intermediário 12, que é útil para a síntese de compostos de fórmula I. De acordo com o Esquema 2, o tratamento do composto 6 com uma base tal como NaOH na presença de bromo promove a formação de ácido 3-amino isonicotínico 7. O composto 7 pode ser convertido em ácido 3-hidroxil isoni- cotínico 8 usando nitrito de sódio e ácido sulfúrico concentrado. O composto 9 pode ser obtido a partir do composto 8 via um procedimento de esterifica- ção Fisher. O composto 9 é então condensado com etil glicolato sob condi- ções Mistunobu para obter hidroxil éster 10, que pode ser ciclizado no com- posto 11 na presença de uma base tal como NaH. A conversão de 11 no triflato correspondente 12 pode ser executada com anidrido de trifluorometa- no sulfônico na presença de uma base tal como piridina.
Bocn
16
Esquema 3
O esquema 3 mostra um esquema geral para a síntese de com- postos de fórmula I. O composto 13 (onde R1 é definido acima) pode ser preparado usando procedimentos descritos nos exemplos 2 e 9. O composto 14 (onde R2 e R3 são definidos acima) pode ser preparado usando procedi- mentos descritos nos exemplos 1, 4 e 7. O triflato 13 e o indazol 14 podem ser acoplados sob condições de Buchwald catalisado por Pd na presença de uma base para obter o composto 15 e o grupo de proteção pode ser removi- do com ácidos, tal como ácido trifluoroacético para obter o composto 16.
HN^m HN--M
NH XH NH Esquema 4
O esquema 4 mostra um esquema geral para a síntese de com- postos de fórmula I. O precursor halofuropiridina 17 pode ser preparado u- sando procedimentos descritos no exemplo 44. O precursor halofuropiridina 17 (onde W é um halogênio, R11 R2 e R3 são definidos acima) é localizado em bomba de aço e reagido com um nucleófilo apropriado (XH), onde X é ORy ou NRyR2 (onde Ry e Rz são selecionados a partir de H e C1-C6 alquila), em temperaturas elevadas (150°C - 200°C) para obter o composto 18. Métodos de Separação
Pode ser vantajoso separar produtos de reação um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou série de etapas são separados e/ou purificados (a seguir separados) ao grau de- sejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na área. Tipicamente, tais separações envolvem extração multifase, cristalização de um solvente ou mistura de solventes, destilação, sublimação ou cromatografia. A cromato- grafia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal, exclusão por tamanho, troca de íons, métodos e aparelhos de cromatografia líquida de alta, média e baixa pressão, analítico de pequena escala, cromatografia de leito móvel simulado (SMB) e de ca- mada fina ou grossa preparativa, bem como técnicas de cromatografia ins- tantânea e de camada fina de pequena escala.
Outra classe de métodos de separação envolve o tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar ou obter um produto desejado de outra forma separável, material de partida não-reagido, reação por produto, ou seus similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou ab- sorventes tal como carbono ativado, peneiras moleculares, meios de troca de íons, ou seus similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material ácido, reagen- tes de ligação tal como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos tal como éteres coroa, reagentes de extração de íon líquido/líquido (LIX), ou seus similares.
A seleção de métodos de separação apropriados depende da natureza dos materiais envolvidos. Por exemplo, o ponto de ebulição e o peso molecular na destilação e sublimação, presença de grupos funcionais polares na cromatografia, estabilidade de materiais em meios ácidos e bási- cos na extração multifase, e seus similares. Um versado na técnica aplicará técnicas mais provavelmente para alcançar a separação desejada.
As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem-conhecidos pelos versados na técnica, tal como por cromato- grafia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), se- parando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolisando- se) os diastereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Também, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisô- meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte da presente invenção. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna HPLC quiral.
Um único estereoisômero, por exemplo, um enantiômero, subs- tancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como a formação de diastereôme- ros usando agentes de separação optimamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). As misturas racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais diastereoméricos iônicos com compostos quirais e separação por cristaliza- ção fracional ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméri- cos com reagentes de derivatização quiral, separação dos diastereômeros, e conversão nos estereômeros puros, e (3) separação dos estereoisômeros enriquecidos ou substancialmente puros diretamente sob condições quirais. vide "Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque (1993).
Sob o método (1), os sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estriquinina, a-metil-p-feniletilamina (anfetamina), e seus similares com compostos assimétricos dotados de funcionalidade ácida, tal como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos para separar por cristalização fracional ou cromatografia iôni- ca. Para separação dos isômeros ópticos de compostos amino, a adição de ácidos sulfônicos ou carboxílicos quirais, tal como ácido canforsulfônico, áci- do tartárico, ácido mandélico, ou ácido lático pode resultar na formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, pelo método (2), o substrato a ser separado é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Os compostos diastereoméricos po- dem ser formados reagindo-se compostos assimétricos com reagentes de derivatização quirais enantiomericamente puros, tal como derivados de men- tila, seguidos por separação dos diastereômeros e hidrólise para fornecer o enantiômero puro ou enriquecido. Um método para determinar a pureza óp- tica envolve obter ésteres quirais, tal como um mentil éster, por exemplo, (-) cloroformato de mentila na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de a-metoxi-a-(trifluorometil)fenila (Jacob III. J. Org. Chem., (1982) 47:4165), da mistura racêmica, e analisando-se o espectro HNMR pela presença dos dois enantiômeros ou diastrereômeros atropisoméricos. Os diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase normal e reversa seguindo métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Pelo método (3), uma mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia usando uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid Chromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova Iorque; Okamoto, J. of Chromato- gr., (1990) 513:375-378). Enantiômeros enriquecidos ou purificados podem ser distinguidos por métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos tal como rotação óptica e dicroismo circular.
Avaliação Biológica
A proteína mutante B-Raf 447-717 (V600E) foi co-expressa com a proteína chaperona Cdc37, complexada com Hsp90 (Roe, e outro, Cell, (2004) 116:87-98; Stancato, e outros, J. BioL Chem., (1993) 268:21711- 21716).
Determinar a atividade de Raf na amostra é possível por um número de métodos de detecção direta e indireta (por exemplo, Publicação de Patente U.S. No. 2004/082014). A atividade de proteína B-Raf recombi- nante humana pode ser avaliada in vitro por ensaio da incorporação de fos- fato radio-rotulado por MAP quinase recombinante (MEK), um substrato fisio- lógico conhecido de B-Raf1 de acordo com a Publicação de Patente U.S. No. 2004/127496 e WO 03/022840. A atividade/inibição de B-Raf de comprimen- to completo V600E foi estimada medindo-se a incorporação de fosfato radio- rotulado a partir de [γ-33Ρ]ΑΤΡ em MEK tipo selvagem modificado por FSBA (Exemplo 8).
Os métodos adequados de atividade de Raf dependem da natu- reza da amostra. Em células, a atividade de Raf é por um lado determinada pela quantidade da Raf expressa na célula, e por outro lado pela quantidade da Raf ativada. A ativação da transcrição dos genes codificando a proteína Raf1 em particular, a proteína B-Raf, pode ser feita, por exemplo, determi- nando-se a quantidade do mRNA de Raf. Os métodos-padrão da técnica anterior compreendem, por exemplo, a hibridização com chips de DNA, PCR de temperatura ambiente, extensão de primer e proteção de RNA. Ademais, a determinação da atividade de Raf com base na indução ou repressão da transcrição dos respectivos gene(s) de Raf, pode acontecer também pelo acoplamento do promotor de Raf a construções de gene repórter adequa- das. exemplos para genes repórter adequados são o gene de cloranfenicol transferase, a proteína verde fluorescente (GFP) e variações dos mesmos, o gene Iuciferase e gene Renilla. A detecção do aumento de expressão de proteínas Raf pode, entretanto, também ser feita no nível de proteína, nesse caso a quantidade de proteína que está sendo detectada, por exemplo, por anticorpos direcionados contra proteína Raf. A mudança da atividade da pro- teína Raf pode, entretanto, também ser colocada em fosforilação ou desfos- forilação aumentada ou reduzida da proteína. Por exemplo, a B-Raf quinase é regulada pela fosforilação dos resíduos 599Thr e 602Ser (Zhang Β. H. e Guan K. L. EMBO J., (2000) 19:5429). A mudança da fosforilação de proteí- nas B-Raf pode ser detectada, por exemplo, por anticorpos direcionados contra treonina ou serina fosforilada.
Como proteínas Raf são treonina/serina quinases, a atividade das proteínas Raf pode também ser determinada por sua atividade enzimáti- ca. A proteína MEK é, por exemplo, um substrato de B-Raf e o grau da fosfo- rilação de MEK permite a determinação da atividade B-Raf na amostra. Da mesma forma, a fosforilação de outros substratos, como, por exemplo, MBP e peptídeos que são especificamente fosforilados por Raf (Salh, e outros, Anticancer Res., (1999) 19:731-740; Bondzi, e outros, Oncogene, (2000) 19:5030-5033), das proteínas Raf pode ser usada para determinar a respec- tiva atividade. Como Raf é parte de uma cascata de sinal onde uma série de quinases são respectivamente fosforiladas e ativadas por uma quinase supe- rordenada, a atividade de Raf pode também ser determinada avaliando-se o grau de fosforilação de cada quinase subordinada a Raf. Esse assim cha- mado caminho de map quinase também leva, entre outras características, a uma ativação específica de fatores de transcrição e assim a uma ativação transcricional de genes, tal que a atividade de Raf pode indiretamente ser determinada medindo-se a atividade dos mesmos genes-alvo. Administração e Formulações Farmacêuticas
Os compostos da invenção podem ser administrados por qual- quer via conveniente apropriada à condição a ser tratada. As vias adequa- das incluem oral, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intraveno- sa, intra-arterial, intradérmica, intratecal e epidural), transdérmica, retal, na- sal, tópica (incluindo bucal e sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmo- nar e intranasal. Para tratamento imunossupressor local, os compostos po- dem ser administrados por administração intralesional, incluindo perfusão ou, de outra forma, contatando o enxerto com o inibidor antes de transplante. Pode-se apreciar que a via preferencial pode variar, por exemplo, com a condição do receptor.
Os compostos podem ser administrados de qualquer forma ad- ministrativa conveniente, por exemplo, comprimidos, pós, cápsulas, solu- ções, dispersões, suspensões, xaropes, aspersões, supositórios, géis, emul- sões, emplastros, etc. Tais composições podem conter componentes con- vencionais em preparações farmacêuticas, por exemplo,diluentes, veículos, modificadores de pH, adoçantes, agentes de aumento de volume, e agentes ativos adicionais. Se a administração parenteral é desejada, as composições serão estéreis e em uma forma de solução ou suspensão adequadas para injeção ou infusão. Quando o composto é administrado parenteralmente, ele pode ser formulado com um veículo parenteral farmaceuticamente aceitável e em uma forma injetável de dosagem unitária. Quando o composto é admi- nistrado oralmente, ele pode ser formulado como uma pílula, cápsula, com- primido, etc. com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Uma formulação típica é preparada misturando-se um composto da presente invenção e um veículo ou excipiente. A maior parte dos mesmos veículos ou excipientes é descrita em detalhes, por exemplo, em Howard C. Ansel e outros, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, (8a Ed. 2004); Alfonso R. Gennaro e outros, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (20a Ed. 2000); e Raymond C. Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, (5a Ed. 2005). Os veículos e excipientes adequa- dos são bem-conhecidos aos versados na técnica e incluem materiais tais como carboidratos, ceras, polímeros solúveis e/ou incháveis em água, mate- riais hidrofílicos ou hidrofóbicos, gelatina, óleos, solventes, água e seus simi- lares. O veículo ou excipiente particular usado dependerá do meio e propósi- to ao qual o composto da presente invenção está sendo aplicado. Os solven- tes são geralmente selecionados com base nos solventes reconhecidos por pessoas versadas na técnica como seguros (GRAS) a serem administrados a um mamífero. Em geral, os solventes seguros são solventes aquosos não- tóxicos tal como água e outros solventes não-tóxicos que são solúveis ou miscíveis em água. Os solventes aquosos adequados incluem água, etanol, propileno glicol, polietileno glicóis (por exemplo, PEG 400, PEG 300), etc. e misturas dos mesmos. As formulações podem também incluir um ou mais tampões, agentes estabilizantes, tensoativos, agentes umectantes, agentes lubrificantes, emulsificantes, agentes de suspensão, conservantes, antioxi- dantes, agentes de opacificação, glidantes, auxiliares de processo, corantes, adoçantes, agentes de perfume, agentes flavorizantes, diluentes, e outros aditivos conhecidos para fornecer uma apresentação elegante do fármaco (isto é, um composto da presente invenção ou composição farmacêutica desse) ou auxiliar na fabricação do produto farmacêutico (isto é, medicamen- to).
Uma modalidade da presente invenção inclui uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um estereoisô- mero ou sal farmaceuticamente aceitável desse. Em uma modalidade adi- cional, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compre- endendo um composto de fórmula U, ou um estereoisômero ou sal farma- ceuticamente aceitável desse, junto com um veículo ou excipiente farmaceu- ticamente aceitável.
Métodos para o Tratamento com Compostos da Invenção A invenção inclui métodos para tratar ou prevenir doença ou
condição administrando-se um ou mais compostos dessa invenção, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse. As doenças e condições tratáveis de acordo com os métodos dessa invenção incluem, mas não estão limitados a, câncer, acidente vascular cerebral, diabetes, he- patomegalia, doença cardiovascular, mal de Alzheimer, fibrose cística, doen- ça viral, doenças autoimunes, aterosclerose, restenose, psoríase, distúrbios alérgicas, inflamação, distúrbios neurológicas, uma doença relacionada a hormônio, condições associadas com transplante de órgão, distúrbios imu- nodeficientes, distúrbios destrutivas dos ossos, distúrbios proliferativas, do- enças infecciosas, condições associadas com morte celular, agregação de plaqueta induzida por trombina, leucemia mielógena crônica (LMC), doença do fígado, condições patológicas imunes envolvendo ativação de célula T, e distúrbios CNS em um paciente. Em uma modalidade, um paciente humano é tratado com um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal far- maceuticamente aceitável desse, e um veículo farmaceuticamente aceitável, adjuvante, ou veículo em uma quantidade para inibir de forma detectável a atividade de Raf quinase.
Em outra modalidade, um método para tratar ou prevenir câncer em um mamífero em necessidade de tal tratamento, sendo que o método compreende administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceu- ticamente aceitável desse. O câncer é selecionado a partir de câncer de mama, de ovário, de cérvix, de próstata, testículos, trato genito-urinário, esô- fago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estômago, pele, queratoacanto- na, pulmão, carcinoma epidermóide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma de célula pequena, adenocarcinoma de pulmão, osso, cólon, adenoma, pâncreas, adenocarci- noma, tireóide, carcinoma folicular, carcinoma não diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de bexiga, carcinoma de fígado e passagens biliares, carcinoma de fígado, distúrbios mielóides, dis- túrbios linfóides, celular capilares, cavidade bucal e faringe (oral), lábios, Iin- gua, boca, faringe, intestino delgado, cólon-reto, intestino grosso, reto, cére- bro e sistema nervoso central, de Hodgkin e leucemia. Outra modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, ou um este- reoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer. Em outra modalidade, um método para tratar ou prevenir doença
cardiovascular selecionada a partir de restenose, cardiomegalia, ateroscle- rose, infarto do miocárdio, ou insuficiência cardíaca congestiva em um ma- mífero em necessidade de tal tratamento, sendo que o método compreende administrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, Outra modalida- de da presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença cardiovascular selecio- nada a partir de restenose, cardiomegalia, aterosclerose, infarto do miocár- dio, ou insuficiência cardíaca congestiva.
Em outra modalidade, um método para tratar ou prevenir doença
neurodegenerativa selecionada a partir de mal de Alzheimer, mal de Parkin- son, esclerose lateral amiotrópica, mal de Huntington1 isquemia cerebral, ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade do glutamato ou hipoxia em um mamífero em necessidade de tal tratamento, sendo que o método compreende administrar a um mamífero uma quantida- de terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreenden- do um composto de fórmula I1 ou um estereoisômero ou sal farmaceutica- mente aceitável desse. Outra modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuti- camente aceitável desse, na fabricação de um medicamento para o trata- mento de uma doença neurodegenerativa selecionada a partir de mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, mal de Hunting- ton, isquemia cerebral ou doença neurodegenerativa causada por lesão traumática, neurotoxicidade do glutamato ou hipoxia. Em outra modalidade, um método para tratar ou prevenir doen-
ças inflamatórias selecionadas a partir de artrite reumatóide, psoríase, der- matite de contato, e reações de hipersensibilidade atrasadas em um mamífe- ro em necessidade de tal tratamento, sendo que o método compreende ad- ministrar a um mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse. Outra modalida- de da presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença inflamatória selecionada a partir de artrite reumatóide, psoríase, dermatite de contato, e reações de hipersensibilidade atrasadas.
Em outra modalidade, um método para tratar ou prevenir uma doença ou distúrbio modulado por Raf quinases, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, exemplos de tais doenças e distúrbios incluem, mas não estão limitadas a, distúrbios hiperproIiferativas (tal como câncer, incluindo melanoma e outros cânceres de pele), neurodegeneração, hipertrofia cardí- aca, dor, enxaqueca, e doença neurotraumática. Em outra modalidade da presente invenção, é fornecido um método para tratar uma doença hiperpro- Iiferativa em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade te- rapeuticamente eficaz do composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente aceitável desse, ao mamífero.
Outra modalidade da presente invenção fornece o uso de um composto de fórmula I, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamente a- ceitável desse, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença hiperproliferativa. Terapia de Combinação
Os compostos da presente invenção e estereoisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser empregados sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos para o tratamento de uma distúrbio hiperproliferativa (por exemplo, câncer). Em certas modalida- des, um composto da presente invenção é combinado em uma formulação de combinação farmacêutica, ou regime de dosagem como terapia de com- binação, com um segundo composto que tem propriedades anti- hiperproliferativas ou que é útil para tratar uma distúrbio hiperproliferativa (por exemplo, câncer). O segundo composto da formulação de combinação farmacêutica ou regime de dosagem preferencialmente tem atividades com- plementares ao composto da presente invenção, tal que eles não efetam adversamente um ao outro. Tais moléculas estão adequadamente presentes em combinação em quantidades que são eficazes para o propósito pretendi- do. Em uma modalidade, uma composição da presente invenção compreen- de um composto da presente invenção, ou um estereoisômero ou sal farma- ceuticamente aceitável desse, em combinação com um agente quimioterápi- co tal como descrito aqui.
Em uma modalidade particular, em terapia anticâncer, um com- posto da presente invenção, ou um estereoisômero ou sal farmaceuticamen- te aceitável desse, pode ser combinado com outros agentes quimioterápicos, hormonais ou de anticorpo tal como os descritos aqui, bem como combinado com terapia cirúrgica ou radioterapia. As terapias de combinação de acordo com a presente invenção assim compreendem a administração de ao menos um composto da presente invenção, ou um estereoisômero ou sal farmaceu- ticamente aceitável desse, e o uso de ao menos um outro método de trata- mento de câncer. Em certas modalidades, as terapias de combinação de acordo com a presente invenção compreendem a administração de ao me- nos um composto da presente invenção, ou um estereoisômero ou sal far- maceuticamente aceitável desse, e ao menos um outro agente quimioterápi- co farmaceuticamente ativo. O composto(s) da presente invenção e o agen- te(s) quimioterápico farmaceuticamente ativo podem ser administrados jun- tos em uma composição farmacêutica unitária ou separadamente e, quando administrados separadamente, isso pode ocorrer simultânea ou seqüencial- mente em qualquer ordem. Tal administração seqüencial pode ser próxima no tempo ou remota no tempo. As quantidades do composto(s) da presente invenção e do agente(s) quimioterápico farmaceuticamente ativo e os inter- valos de tempo relativos de administração serão selecionados de modo a alcançar o efeito terapêutico combinado desejado. Exemplos
De modo a ilustrar a invenção, os seguintes exemplos são inclu- idos. Entretanto, entende-se que esses exemplos não limitam a invenção e somente sugerem um método de praticar a invenção. Os versados na técni- ca reconhecerão que as reações químicas descritas podem ser prontamente adaptadas para preparar um número de outros inibidores de Raf da inven- ção, e métodos alternativos para preparar os compostos dessa invenção são supostos como estando no escopo da presente invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não-exemplificados de acordo com a invenção pode ser executada com sucesso por modificações aparentes pelos versados na técnica, por exemplo, por grupos que interferem apropriadamente na prote- ção, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica além dos descritos, e/ou fazendo modificações de rotina de condições de reação. Al- ternativamente, outras reações descritas aqui ou conhecidas na técnica se- rão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.
indicado, todas as temperaturas são apresentadas em graus Celsius. Os reagentes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais tal como Al- drich Chemical Company, Lancaster, TCI ou Maybridge, e foram usados sem purificação a menos que de outra forma indicado.
pressão positiva de nitrogênio ou argônio ou com um tubo de secagem (a menos que de outra forma determinado) em solventes anidros, e os frascos de reação foram tipicamente ajustados com septo de borracha para a intro- dução de substratos e reagentes via seringa. Os artigos de vidro foram se- cos em forno e/ou secos por calor.
bricante: Dyax Corporation) tendo uma coluna de gel de sílica ou em um car- tucho SepPak de sílica (Waters). Os espectros H-NMR foram gravados em um instrumento Varian operando em 400 MHz. Os espectros H-NMR foram obtidos como soluções de CDCI3, de-DMSO, CH3OD ou d6-acetona (relata- dos em ppm), usando clorofórmio como um padrão de referência (7,25 ppm). Quando multipücidades de pico são relatadas, as seguintes abreviações são usadas: s (singleto), d (dubleto), t (tripleto), q (quartero), m (multipleto), br (ampliado), dd (dubleto de dubletos), dt (dubleto de tripletos). As constantes de acoplamento, quando dadas, são relatadas em Hertz (Hz). Exemplo 1
Preparação de 1-(4-amino-1 H-indazol-1-il)etanona
Nos exemplos descritos abaixo, a menos que de outra forma
As reações apresentadas abaixo foram feitas geralmente sob
A cromatografia em coluna foi feita em um sistema Biotage (fa-
30
NO
CH3CQOK (CH3CO)2
H2, Pd/C Etapa A: preparação de 1-(4-nitro-1H-indazol-1-il)etanona: A uma solução de 2-metil-3-nitrobenzenamina (2,00 g, 13,1 mmol) em cloro- fórmio (a 0,8 M) em temperatura ambiente foi adicionado acetato de potássio (1,55 g, 15,8 mmol). A solução foi resfriada a uma temperatura de O0 C, e anidrido acético (3,72 mL, 39,4 mmols) por gotejamento. A suspensão foi diluída com clorofórmio adiciona (20 mL), e o frasco foi equipado com um condensador e aquecido a uma temperatura de 40°C. Nitrito de isoamila (3,52 mL, 26,3 mmols) foi adicionado por gotejamento via um funil de adição e a reação foi aquecida em refluxo por 18 horas. A reação foi resfriada e concentrada. O resíduo foi levantado em água e agitado vigorosamente. Os sólidos resultantes (2,4 g, rendimento de 89%) foram coletados por filtração e usados diretamente na etapa B. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ = 8,85 (1H, d, J = 8,6 Hz); 8,80 (1H, s); 8,29 (1H, d, J = 7,8 Hz); 7,71 (1H, m); 2,87 (3H, s).
Etapa B: preparação de 1-(4-amino-1H-indazol-1-il)etanona: uma
solução de 1-(4-nitro-1 H-indazol-1-il)etanona (1,1g, 5,36 mmol) em etanol ("EtOH", 30 mL) foi preparada, e Pd/C a 10% (0,0571 g, 0,536 mmol) foi adi- cionado. A mistura reacional foi purgada com N2 e hidrogenada com H2 0,3 MPa (30 psi) por 3 horas. A reação foi filtrada por celite, concentrada e puri- ficada por cromatografia (metanol/diclorometano a 1-10%). O produto dese- jado (750 mg, 79% de rendimento) foi isolado como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8,07 (1H, s); 7,81 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,33 (1H, m); 6,56 (1H, d, J = 7,8 Hz); 4,17 (2H, br s), 2,76 (3H, s). Exemplo 2
Preparação de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il trifluorometanossulfonato
CO2Et
NC-^/N^ HCI MeOOCv^N. NaBH4 ^ HOH2Cx^N. J^OH DIAD1 PPhj
N^J MeOH N^fJ MeOH N^J ^L J THF
/^/CO2Et OH OTf
-m^ oh> ^ cxyo
Etapa A: preparação de pirimidina-2-carboxilato de metila: gás de HCI foi borbulhado através de metanol ("MeOH", 700 mL) em uma tempe- ratura de O0C por 30 minutos para obter uma solução saturada. Pirimidina-2- carbonitrila (21,585 g, 205,38 mmols) foi adicionado a essa solução, e a mis- tura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então em uma tem- peratura na faixa de aproximadamente 40 a aproximadamente 50° C por 3 horas. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em á- gua. O pH foi ajustado em aproximadamente 7,0 usando NaHCO3 sólido. A camada aquosa foi extraída com álcool de isopropila a 20% ("i- PrOH")/diclorometano ("DCM") (3X). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de sódio, filtrados e concentrados sob vácuo para obter o produto desejado como sólidos brancos (23,0 g, 81%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,97 - 8,96 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,53 - 7,50 (t, J = 4,7 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H). Etapa B: preparação de pirimidin-2-ilmetanol: uma solução fria (0o C) de pi- rimidina-2-carboxilato de metila (659 mg, 4,77 mmols) em EtOH (25 mL) foi preparada, e boridrato de sódio (181 mg, 4,77 mmols) foi adicionado. A mis- tura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi extinguida com água (5 mL) e concentrada. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel para obter o produto desejado como um sólido branco (154 mg, 30%). 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 8,76 - 8,75 (d, J = 4,7 Hz1 2H), 7,27 - 7,25 (t, J = 4,7 Hz1 1H), 4,87 (s, 2H), 4,10 (br s, 1H).
Etapa C: preparação de 3-(pirimidin-2-ilmetóxi)isonicotinato de etila: uma solução fria (-15° C) de trifenilfosfina (14,29 g, 54,49 mmols) em tetra-hidrofurano ("THF", 150 mL) foi preparada, e dicarboxilato de di- isopropila ("DIAD", 10,70 mL, 54,49 mmols) foi adicionado. A suspensão branca resultante foi agitada em uma temperatura de -15°C por 10 minutos antes de uma solução de pirimidin-2-ilmetanol (5,00 g, 45,41 mmols) em THF (30 mL) ser adicionada. A mistura foi agitada em uma temperatura de - 15° C por 10 minutos, e uma solução de 3-hidroxi-isonicotinato de etila (7,590 g, 45,41 mmols) em THF (75 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em uma temperatura de -15° C por 15 minutos e então em tempe- ratura ambiente durante a noite. O produto bruto foi concentrado e purificado por cromatografia de sílica-gel para obter o produto desejado como um óleo laranja (7,238 g, 61%). MS (APCI-pos) M+1 = 260,1.
Etapa D: preparação de furo[2,3-c]piridin-3-ol: uma solução fria (O0C) de 3-(pirimidin-2-ilmetóxi)isonicotinato de etila (7,238 g, 27,92 mmols) em dimetilformamida ("DMF", 100 mL) foi preparada, e NaH (4,466 g, 111,7 mmols) foi adicionado em partes pequenas. O banho frio foi removido, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional foi extinguida com água e concentrada. O produto bruto foi purificado usando cromatografia de sílica-gel para obter o produto como sólidos de cor bege (2,7 g, 45%). MS (APCI-pos) M+1 = 214,3. Etapa E: preparação de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il tri-
fluorometanossulfonato: uma solução de furo[2,3-c]piridin-3-ol (1,0 equiv) em CH2CI2 em uma temperatura de 0°C foi preparada, e piridina (1,5 equiv) e trifluorometano sulfônico anidro ("Tf2O", 1,2 equiv) foram adicionados e agi- tados por 1 hora. Água foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída uma vez com clorofórmio, e os orgânicos com- binados foram secos (sulfato de sódio). Após filtração, o material bruto foi concentrado e purificado por cromatografia de sílica-gel (eluindo com acetato etílico/hexanos) para obter o triflato desejado. MS (APCI-pos) M+1 = 214,3. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 9,11 (s, 1H), 8,97 - 8,96 (d, J = 4,5 Hz1 2H), 8,62 - 8,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,62 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,39 (t, J = 4,7 Hz, 1H). Exemplo 3
Preparação de N-(1 H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina
Acs
25
Etapa A: preparação de 1-(4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H- indazol-1-il)etanona: 1-(4-amino-1H-indazol-1-il)etanona (60 mg, 0,34 mmol), 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il trifluorometanossulfonato (100 mg, 0,29 mmol), fosfato de potássio (98 mg, 0,46 mmol), Xantfos (33 mg, 0,05 mmol) e Pd2dba3 (53 mg, 0,05 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo re- dondo sob argônio. A solução foi purgada sob vácuo com argônio, e os sóli- dos foram suspensos em tolueno (10 mL). A suspensão foi desgaseificada repetidamente com argônio e aquecida sob argônio a uma temperatura de 110° C por 18 horas. A solução foi resfriada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com meta- nol/diclorometano a 2-5% para obter o produto desejado (53 mg, 49%).
Etapa B: preparação de N-(1H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: HCI a 5 M (0,0249 mL, 0,125 mmol) foi adiciona- do a uma suspensão de 1-(4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H- indazol-1-il)etanona (42 mg, 0,113 mmol) em metanol/dioxano (10 mL, 9:1). A solução foi aquecida em refluxo por 18 horas. A reação foi concentrada, derramada em solução de bicarbonato de sódio saturada e extraída com acetato etílico. Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentra- dos. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com metanol/diclorometano a 1-6% para obter o produto desejado (12 mg, 32%). MS (APCI) M+1= 329,3. Exemplo 4
Preparação de 1-(4-amino-7-cloro-1H-indazol-1-il)etanona e 1-(4-amino-5- cloro-1 H-indazol-1 -il)etanona
Major Minor
Os compostos do título foram preparados usando procedimentos descritos por Neale, R.S e outros, JOC1 1964, 29, 3390.
N-clorossuccinimida (8,38 g, 63 mmols) foi adicionada a uma solução de 1-(4-amino-1 H-indazol-1 -il)etanona (10 g, 57 mmols) em benzeno (50 mL). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 2 horas. A reação foi resfriada, derramada em água e extraída com acetato etílico. Os orgâni- cos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentra- dos. O produto bruto foi recolhido em diclorometano e adsorvido em uma coluna de sílica seca. Os regioisômeros foram separados por cromatografia em coluna usando acetato etílico/hexanos + metanol a 1% para obter 1-(4- amino-5-cloro-1H-indazol-1-il)etanona (8 g, 66%) e 1-(4-amino-7-cloro-1H- indazol-1 -il)etanona (1,3 g, 11 %). 1-(4-Amino-5-cloro-1 H-indazol-1-il)etanona 1H NMR (400 MHz1
CDCI3) δ = 8,04 (1H, s); 7,74 (1H, d, J = 8,6 Hz); 7,39 (1H, d, J = 8,6 Hz); 4,56 (2H, br s); 2,76 (3H, s).
1-(4-Amino-7-cloro-1 H-indazol-1-il)etanona 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 8,06 (1 Η, s), 7,32 (1H, d, J = 7,8 Hz); 6,51( 1H, d, J = 7,8 Hz); 4,17 (2H, br s), 2,81 (3H, s). Exemplo 5
Preparação de N-(7-cloro-1 H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- amina
15
Ac,
N"N "tf
H-Cl
Pd2(Clba)3, Xantfos N H 2 K3PO4, tolueno, refluxo
Etapa A: preparação de 1-(7-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -il)etanona: 1 -(4-amino-7-cloro-1 H-indazol-1 - il)etanona (105 mg, 0,5 mmol), 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il trifluoro- metanossulfonato (130 mg, 0,376 mmol), fosfato de potássio (170 mg, 0,8 mmol), Xantfos (58 mg, 0,1 mmol) e Pd2dba3 (91 mg, 0,1 mmol) foram adi- cionados a um frasco de fundo redondo. O frasco foi purgado sob vácuo com argônio, e os sólidos foram suspensos em tolueno (10 ml_). A mistura rea- cional foi desgaseificada repetidamente com argônio e aquecida sob argônio a uma temperatura de 110° C por 18 horas. A solução foi resfriada e concen- trada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com metanol/diclorometano a 1-8% para obter o produto desejado (20 mg, 27%). MS (APCI-pos) M+1= 405,1, 407,1.
Etapa B: preparação de N-(7-cloro-1 H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: HCI a 5 M (0.0581 mL, 0,291 mmol) foi adiciona- do a uma suspensão de 1-(7-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-1-il)etanona (0,056 g, 0,138 mmol) em metanol/dioxano (4 mL, 3:1). A solução foi aquecida a uma temperatura de 70° C por 12 ho- ras. A reação foi resfriada a temperatura ambiente e neutralizada com solu- ção de bicarbonato saturada a um pH de aproximadamente 6 a aproxima- damente 7. Os sólidos (30 mg, 59%) foram coletados por filtração, lavados com água, acetato etílico e secos sob alto vácuo. MS (APCI-pos) M+1 = 363,3, 365,3. Exemplo 6
Preparação de N-(5-cloro-1H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-
Ό N
O composto foi preparado como descrito no exemplo 5 substitu- indo 1-(4-amino-5-cloro-1H-indazol-1-il)etanona por 1-(4-amino-7-cloro-1H- indazol-1 -il)etanona. MS (APCI) M+1 = 363,3, 365,3. Exemplo 7
Preparação de 4-amino-7-metil-2H-indazol-2-carboxilato terc-butílico
NHAc ^ Η,ΝΛ rr
Boc
Bocs
NO2
Pd/C/Hç EtOH
Boc
Etapa A: preparação de 2,6-dimetil-3-nitroacetamida: esse com-
posto foi preparado usando procedimentos descritos em EP 153855.
Etapa B: preparação de 2,6-dimetil-3-nitroanilina: Ácido sulfúrico concentrado (30 mL) foi adicionado a uma solução de 2,6-dimetil-3- nitroacetamida (14,8 g, 71 mmols) em EtOH (200 mL). A solução foi aqueci- da em refluxo por 96 horas. A reação foi resfriada a temperatura ambiente, neutralizada com NaOH a 1M, derramada em salmoura e extraída com ace- tato etílico. Os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com metanol/diclorometano a 2-10% para obter o produto desejado (11,8 g, 55%).
Etapa C: preparação de 7-metil-4-nitro-1 H-indazol e 7-metil-6- nitro-1H-indazol: procedimento descrito em Organic Synthesis Collective Vo- lume 3, 1955, ρ 660. Uma suspensão de 2,6-dimetil-3-nitroanilina (6,1 g, 37 mmols) em ácido acético glacial (25 mL) foi localizada em um banho de gelo, e a temperatura interna foi monitorada com um termômetro. Uma solução de nitrito de sódio (2,5 g, 37 mmols) em água (6,0 mL) foi adicionada a essa como uma única parte. Uma rápida exoterma foi observada, e a temperatura interna se elevou de aproximadamente 9°C a aproximadamente 50°C medi- ante adição. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias e então extinguida com água. Os sólidos foram coletados por filtração como uma mistura de regioisômeros de indazol. O produto bruto foi usado diretamente na etapa D. Etapa D: preparação de 7-metil-6-nitro-2H-indazol-2-carboxilato
terc-butílico e 7-metil-4-nitro-2H-indazol-2-carboxilato terc-butílico: uma mis- tura (600 mg, 3,11 mmols) de 7-metil-4-nitro-1 H-indazol e 7-metil-6-nitro-1 H- indazol foi suspensa em diclorometano (20 mL). Boc2O (0,678 g, 3,11
mmols) foi adicionado a essa, seguido por trietilamino (0,433 mL, 3,11 mmols). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, e então extinguida com água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorome- tano (3 X 50 mL), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e con- centrados. Os regioisômeros foram separados por cromatografia em coluna usando acetato etílico/hexanos a 20% para obter 7-metil-6-nitro-2H-indazol- 2-carboxilato terc-butílico (410 mg, 47%) e 7-metil-4-nitro-2H-indazol-2- carboxilato terc-butílico (350 mg, 40%).
7-metil-6-nitro-2H-indazol-2-carboxilato terc-butílico: 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ = 8,6 (1H1 s); 7,61 (1Η, d, J = 9,3 Hz); 7.56 (1Η, d, J = 9,3 Hz); 2,94 (3H, s); 1,73 (9H, s).
7-metil-4-nitro-2H-indazol-2-carboxilato terc-butílico, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ = 9,14 (1H, s); 8,15 (1H, d, J = 7,04 Hz); 7,21 (1H, d, J = 7,04 Hz); 2,72 (3H, s); 1,75 (9H, s).
Etapa E: preparação de 4-amino-7-metil-2H-indazol-2- carboxilato terc-butílico: Pd/C a 10% (0,154 g, 1,44 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-nitro-7-metil-2H-indazol-2-carboxilato terc-butílico (400 mg, 1,44 mmol, 1 eq.) em MeOH (30 ml_). A mistura reacional foi purgada com N2, e hidrogenada com H2 0,45 MPa (45 psi) por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi concentrado. O produto bru- to foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com acetato etíli- co/hexanos a 20-30% para obter o produto bruto (287 mg, 80%). Exemplo 8
Preparação de N-(7-metil-1 H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- amina
,Boc
Etapa A: preparação de 7-metil-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-4,7-düdro-2H-indazol-2-carboxilato terc-butílico: um frasco foi carregado com 4-amino-7-metil-2H-indazol-2-carboxilato terc-butílico (107 mg, 0,43 mmol), trifluorometanossulfonato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-il (100 mg, 0,29 mmol), fosfato de potássio (98 mg, 0,46 mmol), Xantfos (33 mg, 0,05 mmol) e Pd2dba3 (26 mg, 0,029 mmol). O frasco foi purgado com argônio, os sólidos foram suspensos em tolueno (8 mL) e des- gaseificados com argônio. A solução foi aquecida a uma temperatura de 90° C sob argônio por 18 horas. A solução foi resfriada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna, eluindo com meta- nol/diclorometano a 1-5% para obter o produto desejado. Etapa Β: preparação de N-(7-metiMH-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: TFA (2,0 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 7-metil-4-(2-(pirimidin-2Ml)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H- indazol-1-carboxilato terc-butílico em diclorometano (2,0 mL). A mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura bruta foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com MeOH/diclorometano a 2-8% para obter o produto desejado como sólidos (6 mg; 6% em duas etapas). MS (APCI-pos) M+1 = 343,4.
Exemplo 9
Preparação de 3-(trifluorometilsulfonilóxi)furo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila
CO2Et 0
' OTf
CO2Et Q
AfOH HO^A1ob ^ Tf2OZPy ^^
V PPh3, D,AD INJ THF JJLVC02B DCM rS JL VCOOEt
Etapa A: preparação de 3-(2-etóxi-2-oxoetóxi)isonicotinato de etila: a reação é executada em um frasco de 3 gargalos (3 L) equipado com um termômetro interno, um funil de adição e uma entrada de N2. Trifenilfosfi- na (150,6 g, 574 mmols) foi dissolvida em THF (1 L) e resfriada a uma tem- peratura de -10°C. DIAD foi adicionado por gotejamento via um funil de adi- ção por 30 minutos. A suspensão branca resultante foi mantida a -10° C por mais 30 minutos. Etil glicolato (50,84 mL, 526,4 mmols) foi adicionado como uma solução em THF (500 mL) via o funil de adição em uma taxa para man- ter a temperatura interna abaixo de -10° C. Mediante a adição completa, a mistura reacional foi mantida em uma temperatura de -10° C por mais 30 minutos antes de uma suspensão de 3-hidroxi-isonicotinato de etila (80 g, 478,6 mmol) em THF (500 mL) ser derramada nele. A reação foi permitida a aquecer lentamente em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi colocado em acetato etílico (1 L) e
extraída com HCI a 1N (1 χ 500 mL então 5 χ 250 mL). A camada aquosa foi tratada com NaHCO3 a um pH de aproximadamente 8 e então extraída com
acetato etílico (1L X 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados para obter o produto desejado (92,0 g, 76%). MS (APCI-pos) Μ+1 =254,3.
Etapa Β: preparação de 3-hidroxifuro[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila: 3-(2-etóxi-2-oxoetóxi)isonicotinato de etila (92,0 g, 363 mmols) em THF (300 mL) foi adicionado como uma solução por gotejamento via um funil de adição a uma suspensão de NaH (17,4 g, 436 mmols, suspensão a 60% em óleo mineral) em THF frio (200 mL, 0°C). Mediante a adição completa, a mistura reacional foi permitida a aquecer à temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a uma temperatura de 0°C, cuidado- samente extinguida com gelo e então concentrada sob vácuo para remover a maior parte do THF. A pasta fluida restante foi diluída com NaHCO3 (1 L) e
agitada por 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água (200 mL) e acetato etílico (500 mL), e os sólidos foram postos de lado. O filtrado foi transferido para um funil separatório, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi lavada com acetato etílico (300 mL X 3), e os orgânicos foram descartados. A camada aquosa foi combinada com os sólidos e cuidadosamente acidificada a um pH de aproximadamente 5 com ácido acético ("AcOH", 100 mL). Os sólidos amarelos resultantes foram cole- tados por filtração e secos sob vácuo durante a noite para obter o produto desejado (63,4 g, 84%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,9 (s, 1H), 8,5 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,5 (q, J = 7,0 Hz1 2H), 1,5 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ppm. MS (APCI-pos) M+1 = 208,2.
Etapa C: preparação de 3-(trifluorometilsulfonilóxi)furo[2,3-c] pi- ridina-2-carboxilato de etila: Tf2O (4,50 mL, 26,6 mmols) foi adicionado por
gotejamento a uma solução fria (O0C) de 3-hidroxifuro[2,3-c]piridina-2- carboxilato (4,6 g, 22,2 mmol) e piridina (2,33 mL, 28,9 mmols) em dicloro- metano (50 mL). Após 2 horas, a mistura reacional foi extinguida com água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL X 2). Os orgâni- cos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexa- nos/acetato etílico (4:1) para obter o produto desejado (6,74 g, 90%). MS (APCI-pos) M+1 = 340,0. Exemplo 10 Preparação de 3-(1-acetil-7-cloro-1 H-indazol-4-i!amino)furo[2,3-
c]piridina-2-carboxilato de etila e 3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)furo[2,3- c]piridina-2-carboxilato de etila
il)etanona (695 mg, 3,3 mmols), 3-(trifluorometilsulfonilóxi)furo[2,3-c]piridina- 2-carboxilato de etila (750 mg, 2,21 mmols), fosfato de fosfato (751 mg, 3,54 mmols), Xantfos (512 mg, 0,884 mmol) e Pd2dba3 (405 mg, 0,442 mmol). O frasco foi purgado com argônio e os sólidos foram suspensos em tolueno (20 ml_). A mistura reacional foi desgaseificada com argônio e aquecida a uma temperatura de 90°C por 24 horas. A reação foi resfriada, diluída com diclo- rometano, filtrada e concentrada. Os produtos, uma mistura de 3-(1-acetil-7- cloro-1 H-indazol-4-ilamino)furo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (200 mg, 22%; APCI-pos, M+1 = 399,1, 401,1) e 3-(7-cloro-1H-indazol-4- ilamino)furo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (140 mg, 17%; APCI-pos, M+1 = 357,2, 359,2), foram isolados por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 0 a 3%. Exemplo 11
Preparação de N-(7-cloro-1H-indazol-4-il)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5- il)furo[2,3-c]piridin-3-amina de etila
A suspensão de 3-(1-acetil-7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)furo[2,3- c] piridina-2-carboxilato de etila (0,050 g, 0,125 mmol) e (Z)-N'- hidroxiacetamidina (0,0557 g, 0,752 mmol) em EtOH/acetonitrila (2 mL, 1:1)
5
Um frasco foi carregado com 1-(4-amino-7-cloro-1H-indazol-1- foi selada e aquecida a uma temperatura de 100° C por 12 horas. A solução foi resfriada, e o sólido foi coletado por filtração para obter o produto deseja- do (15 mg, 32%). MS (APCI-pos) M+1 = 367,2, 369,2. Exemplo 12
Preparação de 3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)-N-(piridin-3-ilmetil)furo[2,3- c]piridina-2-carboxamida
Trimetilalumínio (de solução em tolueno a 2,0 M, 0,3134 mL, 0,6269 mmol) foi adicionado a uma solução de piridin-3-ilmetanamina (0,06383 mL, 0,6269 mmol) em tolueno (5 mL) em uma temperatura de 0°C. Após 30 minutos, 3-(1-acetil-7-cloro-1H-indazol-4-ilamino)furo[2,3-c]piridina- 2-carboxilato de etila (0,050 g, 0,1254 mmol) foi adicionado, e a solução foi aquecida a uma temperatura de 80° C por 3 horas. A reação foi resfriada a uma temperatura de O0C e extinguida com água gelada. A emulsão foi trata- da com solução salina de Rochelle a 30%. A mistura foi extraída com aceta- to etílico, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando metanol/diclorometano a 2-7% para obter o produto desejado (12 mg, 23%). MS (APCI-pos) M+1 = 419,1,421,1. Exemplo 13
Preparação de 3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)-N-(2-(piridin-3-il)etil)furo[2,3- c]piridina-2-carboxamida O composto foi preparado como descrito no exemplo 12 substi- tuindo-se 3-aminoetil piridina por piridin-3-ilmetanamina. MS (APCI) M+1 = 433,1, 435,1. Exemplo 14
Preparação de N-(7-cloro-1H-indazol-4-il)-2-(1,3,4-oxadiazol-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-amina
Etapa A: preparação de 3-(7-cloro-1H-indazol-4-ilamino)furo[2,3- c]piridina-2-carbohidrazida: hidrazina (0,1334 mL, 4,204 mmols) foi adiciona- da a uma suspensão 3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)furo[2,3-c]piridina-2- carboxilato de etila (0,150 g, 0,4204 mmol) em etanol (2 mL). O recipiente de reação foi selado e aquecido a uma temperatura de 90°C por 18 horas. A reação foi resfriada e o sólido foi coletado por filtração para obter o produto desejado (65 mg, 45%). MS (APCI) M+1 = 343,1, 345,1.
Etapa B: preparação de N-(7-cloro-1H-indazol-4-il)-2-(1,3,4- oxadiazol-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: uma suspensão de 3-(7-cloro-1 H- indazol-4-ilamino)furo[2,3-c]piridina-2-carbohidrazida (90 mg, 0,26 mmol) em ortoformato de trietila (4 mL) contendo ácido acético (0,5 mL) foi selada e aquecida a uma temperatura de 130°C por 30 minutos em um reator de mi- cro-ondas Biotage lniciator. A solução foi resfriada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna usando meta- nol/diclorometano a 2-5% para obter o produto desejado (21 mg, 23%). MS (APCI-pos) M+1 = 353,2, 355,2. Exemplo 15
Preparação de 3-cloro-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H-indazol-4- amina Etapa A: preparação de 3-cloro-4-nitro-1 H-indazol: 4-Nitro-1H-
indazol (1,0 g, 6,13 mmols) foi adicionado a uma solução de NaOH (0,981 g, 24,5 mmols) em H2O (30 ml_), e a mistura foi aquecida a uma temperatura
de 40° C até que uma solução vermelha seja formada. A reação foi resfriada a uma temperatura de O0 C antes que NaCIO (11,1 g, 6,15% do peso de so- lução comercial de CHLOROX) foi adicionada. O banho frio foi removido, e a reação foi agitada em temperatura ambiente por 60 horas. O pH foi ajustado para aproximadamente 7 com HCI a 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato etílico (100 mL X 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtra- dos e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1) para obter o pro- duto desejado (1,0 g, 83%). MS (APCI-neg) M-1 = 196,2, 198,2. Etapa B: preparação de 3-cloro-4-nitro-1H-indazol-1-carboxilato
terc-butílico: trietilamina (0,212 mL, 1,52 mmol) foi adicionada a uma sus- pensão de 3-cloro-4-nitro-1 H-indazol (0,3 g, 1,52 mmol) em diclorometano (50 mL). Boc2O (0,325 g, 1,49 mmol) foi então adicionado. A reação foi agi- tada em temperatura ambiente por 16 horas e então extinguida com água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL X 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bru- to (0,47 g) foi usado na etapa C sem purificação.
Etapa C: preparação de 4-amino-3-cloro-1H-indazol-1- carboxilato terc-butílico: poeira de Zn (0,93 g, 14,3 mmols) foi adicionada a uma suspensão de 3-cloro-4-nitro-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,425 g, 1,428 mmol) em MeOH/ NH4CI aquoso saturado (10 mL, 1:1). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas. O Zn restante foi removido por filtração, e o bolo de filtro foi lavado com acetato etílico. A ca- mada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato etílico (50 mL X 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e con- centrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea de coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (20:1) para obter o produto de- sejado (0,26 g, 68%).
Etapa D: preparação de 3-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: 2-(Pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-il trifluorometanossulfonato (0,12 g, 0,348 mmol) e 4- amino-3-cloro-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,093 g, 0,348 mmol) foram suspensos em tolueno (5 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,040 g, 0,070 mmol), Pd2(dba)3 (0,032 g, 0,035 mmol) e K3PO4 (0,162 g, 0,765 mmol) foram adicionados a esses. A mistura reacional foi desgaseificada por outros 15 minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F) e o fil- trado foi purificado por cromatografia instantânea de coluna, eluindo com haxanos/acetato etílico (1:1), hexanos/acetato etílico (1:2) para obter o pro- duto desejado (0,11 g, 68%). MS (APCI-pos) M+1 = 462,9, 464,9.
Etapa E: preparação de 3-cloro-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina: ácido trifluoracético ("TFA", 2,0 mL) foi a- dicionado por gotejamento a uma suspensão de 3-cloro-4-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,11 g, 0,24 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura bruta foi concentrada, e o resí- duo foi neutralizado a um pH de aproximadamente 7 com NaHCO3 aquosa saturada (5,0 mL). Os sólidos resultantes (0,070 g, 81%) foram coletados por filtração, lavados seqüencialmente com água (-20 mL), acetato etílico (-20 mL) e secos a vácuo. MS (APCI-pos) M+1 = 363,3, 365,3. Exemplo 16
Preparação de 3-etil-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H-indazol-4- amina
HN-N
W
KOH
HN-N
Bocv
NO9 h< DMF
N-N
Boc2O
N0 DCM1TEA
^BFaK
Νθ5 PdCI2(dppf), IPA/THF TEA
HN-N η
NO,
Etapa A: preparação de 3-iodo-4-nitro-1H-indazol: KOH em pó
(10,6 g, 195 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-nitro-1 H-indazol (3,86 g, 23,7 mmols) em DMF (50 mL) a 0°C. I2 (24,0 g, 94,6 mmois) em DMF (80
ml_) foi então adicionado por gotejamento via um funil de adição. A mistura reacional foi deixada em temperatura ambiente por 40 horas. O excesso de I2 foi cuidadosamente extinguido com Na2S2O3 aquoso a 10%, e o pH foi a- justado para aproximadamente 7 com NaHCO3 aquoso saturado. A mistura reacional foi concentrada para remover DMF, e o resíduo foi diluído com á- gua. Os sólidos resultantes (6,5 g, 95%) foram coletados por filtração e se- cos a vácuo.
Etapa B: preparação de 3-iodo-4-nitro-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: trietilamina (0,67 mL, 4,81 mmols) foi adicionada a uma sus- pensão de 3-iodo-4-nitro-1 H-indazol (1,07 g, 3,70 mmols) em diclorometano (50 mL), seguido pela adição de Boc2O (0,97 g, 4,44 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos e então extinguida com água (30 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL X 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea de coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (20:1) para obter o produto desejado (1,1 g, 77%).
Etapa C: preparação de 4-nitro-3-vinil-1H-indazol: 3-iodo-4-nitro- 1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,11 g, 0,28 mmol) e viniltrifluoroborato de potássio (0,11 g, 0,848 mmol) foram suspensos em isopropanol/THF (4:1, 10 mL), e a mistura foi desgaseificada com argônio por 15 minutos. Pd- Cl2(dppf)dcm (0,023 g, 0,028 mmol), trietil amina (0,12 mL, 0,85 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi desgaseificada por mais 15 minutos. A mistura reacional foi então aquecida a uma temperatura ambiente de 90° C sob argônio por 40 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1), hexanos/acetato etílico (1:2) para obter o pro- duto desejado (0,033 g, 62%).
Etapa D: preparação de 4-nitro-3-vinil-1H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: trietilamina (0,032 mL, 0,23 mmol) foi adicionada a uma sus- pensão de 4-nitro-3-vinil-1 H-indazol (0,033 g, 0,17 mmol) em diclorometano (20 mL), seguido pela adição de Boc2O (0,046 g, 0,21 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas e então extinguida com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL X 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bru- to foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexa- nos/acetato etílico (20:1) para obter o produto desejado (0,036 g, 71%).
Etapa E: preparação de 4-amino-3-etil-1H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: Pd/C a 10% (0,013 g, 0,012 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 4-nitro-3-vinil-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico (0,036 g, 0,12 mmol) em uma mistura de MeOH/acetato etílico (1:4, 20 mL). A mistura rea- cional foi purgada com N2 e hidrogenada com H2 (14 psi) por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F) e o filtrado foi concentrado para obter o produto desejado (0,032 g, 98%). MS (APCI-pos) M+1 = 261,8.
Etapa F: preparação de 3-etil-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: trifluorometanossul- fonato de 2-(Pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il (0,043 g, 0,125 mmol) e 4- amino-3-etil-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,034 g, 0,131 mmol) fo- ram suspensos em tolueno (5 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,014 g, 0,025 mmol), Pd2(dba)3 (0,011 g, 0,013 mmol) e K3PO4 (0,058 g, 0,27 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi des- gaseificada por mais 15 minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional resfriada foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1), hexanos/acetato etílico (1:1) para obter o pro- duto desejado (0,037 g, 65%). MS (APCI-pos) M+1 = 457,0.
c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina: TFA (2,0 mL) foi adicionado por goteja- mento a uma suspensão de 3-etil-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,037 g, 0,081 mmol) em di- clorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi- ente por 1 hora. A mistura bruta foi concentrada, e o resíduo foi neutralizado até um pH de aproximadamente 7 com NaHCC>3 aquoso saturado (5,0 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL χ 3), e os orgâni- cos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexa- nos/acetato etílico (1:4) para obter o produto desejado (0,025 g, 87%). MS (APCI-pos) M+1 = 357,4. Exemplo 17
Preparação de 3-(4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol- 3-il)propan-1-ol
Etapa G: preparação de 3-etil-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-
Bt
P<
K;
XO
25 Etapa A: preparação de 3-(3-(terc-butildimetilsililóxi)prop-1-inil)- 4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: PdCI2(PPh3)2 (0,162 g, 0,23 mmol) e Cul (0,11 g, 0,576 mmol) foram adicionados a uma solução de 3- iodo-4-nitro-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (1,12 g, 2,88 mmol), terc- butildimetil(prop-2-inilóxi)silano (0,88 g, 5,18 mmols), e trietilamina (4 mL) em THF (20 mL). A mistura foi purgada com argônio por 15 minutos e então agi- tada em temperatura ambiente sob argônio por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantâ- nea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (20:1) para obter o pro- duto desejado (0,64 g, 51%).
Etapa B: preparação de 4-amino-3-(3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: Pd/C a 10% (0,158 g, 0,148 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(terc- butildimetilsililóxi)prop-1 -inil)-4-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico (0,64 g, 1,48 mmol) em uma mistura de MeOH/acetato etílico (1:4, 100 mL). A mistura reacional foi purgada com N2 e hidrogenada com H2 0,3 MPa (30 psi) por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F) e o filtrado foi concentrado para obter o produto desejado (0,54 g, 89%). MS (APCI-pos) M+1 = 405,9.
Etapa C: preparação de 3-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)-4-(2-
(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-
butílico: trifluorometanossulfonato de 2-(Pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il
(0,43 g, 1,25 mmol) e 4-amino-3-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)-1H-indazol-
1-carboxilato terc-butílico (0,53 g, 1,31 mmol) foram suspensos em tolueno
(25 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,144 g, 0,25 mmol), Pd2(dba)3 (0,114 g, 0,13 mmol) e K3PO4 (0,58 g, 2,74 mmol)
foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada por mais 15 minu- tos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura rea- cional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1) e hexa- nos/acetato etílico (1:1) para obter o produto desejado (0,33 g, 43%). MS (APCI-pos) M+1 = 601,1. Etapa D: preparação de 3-(3-hidroxipropil)-4-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: solução de fluoreto de tetrabutil amônio a 1,0 M em THF (0,21 mL, 0,21 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)-4-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc- butílico (0,082 g, 0,14 mmol) em THF (5,0 mL). A mistura reacional foi agita- da em temperatura ambiente por 1 hora antes de arrefecer com água (5,0 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato etílico (20 mL χ 3), e os or- gânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexa- nos/acetato etílico (1:4), acetato etílico para obter o produto desejado (0,044 g, 66%). MS (APCI-pos) M+1 = 487,0.
Etapa E: preparação de 3-(4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-3-il)propan-1 -ol: TFA (2,0 mL) foi adicionado por goteja- mento a uma solução de 3-(3-hidroxipropil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,044 g, 0,090 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente por 3 horas. A mistura bruta foi concentrada. O resíduo foi extraído em diclorometano (4,0 mL) e tratado com trietilamina (1 mL) por 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada e os sólidos (0,030 g, 86%) fo- ram coletados por filtração, lavados com água (-20 mL) e secos a vácuo. MS (APCI-pos) M+1 = 387,3. Exemplo 18
Preparação de 3-(3-(dimetilamino)propil)-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin- 3-il)-1 H-indazol-4-amina Etapa A: preparação de 3-(3-oxopropil)-4-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: periodi- nano de Dess-Martin (0,157 g, 0,37 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(3-hidroxipropil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H-ind
1-carboxilato terc-butílico (0,12 g, 0,25 mmol) em diclorometano (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi extinguida com água (10 mL), e a camada aquosa foi extraída
com diclorometano (20 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, fil- trados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia ins- tantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (1:2), hexa- nos/acetato etílico (1:4) para obter o produto desejado (0,083 g, 70%). MS (APCI-pos) M+1 = 485,0.
Etapa B: preparação de 3-(3-(dimetilamino)propil)-4-(2-(pirimidin-
2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: solução de dimetilamina a 2,0 M em THF (0,86 mL, 1,71 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(3-oxopropil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H- indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,83 g, 0,171 mmol) em diclorometano (10
mL). A mistura reacional foi agitada por 10 minutos antes de triacetoxiboro- hidreto de sódio (0,036 g, 0,171 mmol) foi adicionado. A mistura foi deixada em temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi cuidadosamente extin- guida por MeOH e então concentrada. O resíduo foi extraído com diclorome- tano (20 ml_) e água (20 mL), e a camada aquosa foi extraída com dicloro- metano (50 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e con- centrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com acetato etílico, diclorometano/MeOH (20:1) para obter o produto desejado (0,075 g, 85%). MS (APCI-pos) M+1 = 514,0.
Etapa C: preparação de 3-(3-(dimetilamino)propil)-N-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina: TFA (2,0 mL) foi adi- cionado por gotejamento a uma solução de 3-(3-(dimetilamino)propil)-4-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc- butílico (0,088 g, 0,17 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura bruta foi concen- trada, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado (5,0 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano (20 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com diclorometa- no/MeOH (10:1), diclorometano/MeOH/trietilamina (10:1:0,1) para obter o produto desejado (0,044 g, 62%). MS (APCI-pos) M+1 = 414,2. Exemplo 19
Preparação de ácido 3-(4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H- indazol-3-il)propanóico
NaH2PO4 NaCIO2
Etapa A: preparação de ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-3-il)propanóico: 2- Metilbut-2-eno (solução 2,0 M em THF, 0,64 mL, 1,29 mmol), clorito de sódio (0,07 g, 0,77 mmol), e NaH2PO4 (0,124 g, 1,03 mmol) como uma solução em 2,0 mL de água foi adicionado a uma solução de 3-(3-oxopropil)-4-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc- butílico (0,125 g, 0,258 mmol) em t-BuOH (5,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 48 horas. A mistura bruta foi concen- trada, e o resíduo foi diluído com água (10 mL). O pH foi ajustado em apro- ximadamente 5 com AcOH. A camada aquosa foi extraída com diclorometa- no (20 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concen- trados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em colu- na, eluindo com acetato etílico para obter o produto desejado (0,068 g, 53%). MS (APCI-pos) M+1 = 501,0. Etapa B: preparação de ácido 3-(4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-
c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-3-il)propanóico: TFA (2,0 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 3-(1-(terc-butoxicarbonil)-4-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-3-il)propanóico (0,068 g, 0,14 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura bruta foi concentrada e o resí- duo foi levantado em água (4,0 mL). O pH foi ajustado para aproximadamen- te 5 com NaHCO3 aquoso saturado. Os sólidos resultantes (0,028 g, 51%) foram coletados por filtração, lavados com água (-20 mL), diclorometano e secos a vácuo. MS (APCI-pos) M+1 = 401,1. Exemplo 20
Preparação de 3-(3-aminopropil)-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H- indazol-4-amina Etapa A: preparação de 3-(3-(metilsulfonilóxi)propil)-4-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc- butílico: cloreto de metanossulfonila (0,069 mL, 0,89 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-hidroxipropil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,310 g, 0,64 mmol) e trietila- mina (0,178 mL, 1,27 mmol) em diclorometano (20 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura bruta foi concen- trada e usada diretamente na etapa B. MS (APCI-pos) M+1 = 656,0.
Etapa B: preparação de 3-(3-azidopropil)-4-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: NaN3 (0,043 g, 0,666 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3- (metilsulfonilóxi)propil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H- indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,188 g, 0,333 mmol) em DMF (10 mL). A mistura reacional foi agitada em uma temperatura de 100°C por 3 horas. A mistura bruta foi diluída com acetato etílico (50 mL) e água (20 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato etílico (50 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (1:1), hexanos/acetato etílico (1:2) para obter o produto desejado (0,053 g, 25%) como uma película. MS (APCI-pos) M+1 = 512,0. Etapa C: preparação de 3-(3-aminopropil)-4-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: Pd/C a 10% (0,011 g, 0,010 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-
azidopropil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H-ind
carboxilato terc-butílico (0,053 g, 0,10 mmol) em MeOH (10 mL). A mistura reacional foi purgada com N2 e hidrogenada com H2 0,14 MPa (14 psi) por 3 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F) e o filtrado foi concentrado para obter o produto desejado (0,045 g, 89%). MS (APCI-pos) M+1 = 485,9.
Etapa D: preparação de 3-(3-aminopropil)-N-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina: TFA (2,0 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 3-(3-aminopropil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,088 g, 0,17 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em tempe- ratura ambiente por 2 horas. A mistura bruta foi concentrada, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado (5,0 mL). A camada aquosa foi extra- ída com diclorometano (20 mL χ 3). E os orgânicos combinados foram se- cos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia instantânea em coluna, eluindo com diclorometano/MeOH (10:1), diclo- rometano/MeOH/trietilamina (12:1:0,1), diclorometano/MeOH/trietilamina (10:1:0,1) para obter o produto desejado (0,032 g, 65%). MS (APCI-pos) M+1 = 386,2. Exemplo 21
Preparação de 3-(3-(metilamino)propil)-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin- 3-il)-1 H-indazol-4-amina Bocx pMs NHMe
NH2Me
THF
Metil amina a 2M em THF (17,7 mL, 35,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(metilsulfonilóxi)propil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico (0,100 g, 0,177 10
15
20
mmol) em THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente por 16 horas. O produto bruto foi concentrado e purificado por croma- tografia instantânea em coluna, eluindo com diclorometano/MeOH (10:1), diclorometano/MeOH/trietilamina (10:1:0,1) para obter o produto desejado (0,017 g, 24%). MS (APCI-pos) M+1 = 400,1. Exemplo 22
Preparação de 3,7-dicloro-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H- indazol-4-amina
.OTf
Bocv
Bocn
Bocv
Cl NH5
TFA/DCM
N'N
Pd2(dba)3, Xantfos K3PO4, tolueno, refluxo
HN-N CK À. >—Cl
Etapa A: preparação de 4-amino-3,7-dicloro-1H-indazol-1- carboxilato terc-butílico: N-clorossuccinimida (0,183 g, 1,37 mmol) foi adicio- nada a uma solução de 4-amino-3-cloro-1H-indazol-1-carboxilato terc- butílico (0,334 g, 1,25 mmol) em acetonitrila (20 mL). A mistura reacional foi agitada a 60° C por 16 horas. A mistura bruta foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etíli- co (10:1) para obter o produto desejado (0,127 g, 34%).
Etapa B: preparação de 3,7-dicloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: 2-(Pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-il trifluorometanosulfonateo (0,14 g, 0,40 mmol) e A- amino-3,7-dicloro-1H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,129 g, 0,43 mmol) foram suspensos em tolueno (25 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,047 g, 0,081 mmol), Pd2(dba)3 (0,037 g, 0,040 mmol) e K3PO4 (0,189 g, 0,89 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi des- gaseificada por mais 15 minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexa- nos/acetato etílico (1:1), acetato etílico, para obter o produto desejado (0,141 g, 70 %). MS (APCI-pos) M+1 = 496,8, 498,8.
Etapa C: preparação de 3,7-dicloro-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina: TFA (2,0 ml_) foi adicionado por goteja- mento a uma suspensão de 3,7-dicloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico (0,141 g, 0,28 mmol) e diclo- rometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura bruta foi concentrada, e o resíduo foi neutralizado a um pH de aproximadamente 7 com NaHCO3 aquoso saturado (5,0 mL). Os sólidos resultantes (0,062 g, 55%) foram coletados por filtração, lavados se- qüencialmente com água (-20 mL), acetato etílico (-20 mL), e secos a vá- cuo. MS (APCI-pos) M+1 = 397,4, 399,3. Exemplo 23
Preparação de 3-(7-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-
20
Etapa A: preparação de 4-amino-3-(3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)-7-cloro-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: N- clorossuccinimida (0,057 g, 0,426 mmol) foi adicionada a uma solução de 4- amino-3-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc- butílico (0,157 g, 0,387 mmol) em acetonitrila (20 mL). A mistura reacional foi agitada a 60° C por 16 horas. A mistura bruta foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etíli- co (10:1) para obter o produto desejado (0,038 g, 22%). MS (APCI-pos) M+1 = 439,8, 441,8.
Etapa B: preparação de 3-(3-(terc-butildimetilsililóxí)propil)-7- cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: trifluorometanossulfonato de 2-(Pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- il (0,807 g, 2,34 mmols) e 4-amino-3-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)-7-cloro- 1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,98 g, 2,23 mmols) foram suspensos em tolueno (50 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,129 g, 0,22 mmol), Pd2(dba)3 (0,102 g, 0,11 mmol) e K3PO4 (0,756 g, 3,56 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada por mais minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mis- tura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromato- grafia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (1:1) para obter o produto desejado (0,756 g, 53%). MS (APCI-pos) M+1 = 635,0, 637,0.
Etapa C: preparação de 7-cloro-3-(3-hidroxipropil)-4-(2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc- butílico: solução de fluoreto de tetra-butil amônio 1,0 M em THF (3,57 mL, 3,57 mmols) foi adicionada a uma solução de 3-(3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)-7-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,756 g, 1,19 mmol) em THF (10 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 ho- ras antes de arrefecer com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato etílico (50 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com acetato etílico, diclorometano/MeOH (20:1) para ob- ter o produto desejado (0,288 g, 47%). MS (APCI-pos) M+1 = 521,0, 523,0.
Etapa D: preparação de 3-(7-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- 10
c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-3-il)propan-1-ol: TFA (2,0 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 7-cloro-3-(3-hidroxipropil)-4-(2-(pirimidin- 2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,050 g, 0,096 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura bruta foi concentrada. O resíduo foi levantado em diclorometano (4,0 mL) e tratado com trietilamina (1 mL) por 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada, e os sólidos (0,022 g, 54%) foram coletados por filtração, lavados com água (-20 mL) e secos a vácuo. MS (APCI-pos) M+1 = 421,3, 423,2. Exemplo 24
Preparação de 3-(3-aminopropil)-7-cloro-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-
3-il)-1 H-indazol-4-amina
d OH
Bocn
N-N
Bocn
MsCI
OMs
TEA1 DCM
NH
NaN,
CfrD
=\ DMF
PPh3
thf,h2° o£o
Etapa A: preparação de 7-cloro-3-(3-(metilsulfonilóxi)propil)-4-(2-
(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato: Cloreto de metanossulfonila (0,050 mL, 0,64 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil 7-cloro-3-(3-hidroxipropil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato (0,24 g, 0,46 mmol) e trietilamina (0,129 mL, 0,92 mmol) em diclorometano (20 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A mistura bruta foi concentrada e u- sada diretamente na etapa B. MS (APCI-pos) M+1 = 598,9, 600,9. Etapa Β: preparação de 3-(3-azidopropil)-7-cloro-4-(2-(pirimidin- 2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: NaN3 (0,060 g, 0,92 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-cloro-3-(3- (metilsulfonitóxi)propil)-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilam H- indazol-1 -carboxilato terc-butílico (0,276 g, 0,46 mmol) em DMF (10 mL). A mistura reacional foi agitada a uma temperatura de 100° C por 3 horas. A mistura bruta foi diluída com acetato etílico (50 mL) e água (20 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato etílico (50 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (1:1), hexanos/acetato etílico (1:2) para obter o produto desejado (0,18 g, 72%) como uma película. MS (APCI-pos) M+1 = 546,0, 548,0.
Etapa C: preparação de 3-(3-aminopropil)-7-cloro-4-(2-(pirimidin- 2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: Trifenil- fosfina (0,112 g, 0,429 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(3- azidopropil)-7-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H- indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,180 g, 0,33 mmol) em THF/H20 (9:1, 10 mL). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 2 horas. O produto bru- to foi concentrado e purificado por cromatografia instantânea em coluna, elu- indo com hexanos/acetato etílico (1:1), acetato etílico para obter o produto desejado (0,018 g, 11%) como uma película. MS (APCI-pos) M+1 = 519,9, 521,9.
Etapa D: preparação de 3-(3-aminopropil)-7-cloro-N-(2-(pirimidin- 2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina: TFA (2,0 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 3-(3-aminopropil)-7-cloro-4-(2-(pirimidin- 2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,019 g, 0,036 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura bruta foi concentrada, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado (5,0 mL). A camada aquo- sa foi extraída com diclorometano (20 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cro- matografia instantânea em coluna, eluindo com diclorometano/MeOH (10:1), diclorometano/MeOH/trietilamina (12:1:0,1), diclorometano/MeOH/trietilamina (10:1:0,1) para obter o produto desejado (0,008 g, 55%). MS (APCI-pos) M+1 = 420,1, 422,1. Exemplo 25
Preparação de 2-(5-bromopirimidin-2-il)-3-(íerc-ôtytildifenilsililóxÍ)furo[2,3- c]piridina
ZnCl2
Etapa A: preparação de Cloridrato de furo[2,3-c]piridin-3(2H)- ona: 3-hidroxifuro[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (2,0 g, 9,65 mmols) foi suspenso em HCI a 4M (10 mL) e aquecido em refluxo por 6 horas. A reação foi resfriada e concentrada para obter um sólido (1,60 g, 95%). O produto bruto foi usado diretamente na etapa B. MS (APCI-pos) M+1 = 136,4.
Etapa B: preparação de 3-(íerc-òivtildifenilsililóxi)furo[2,3- c]piridina: Imidazol (1,65 g, 24,2 mmols) e terc-butilclorodifenilsilano (3,71 mL, 14,5 mmols) foram seqüencialmente adicionados a uma suspensão de cloridrato de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona (1,60 g, 9,67 mmols) em diclorome- tano (100 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas antes de extinguir com água (50 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (9:1) para obter o produto desejado (3,39 g, 94%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,7 (s, 1H), 8,4 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,7 (m, 4H), 7,5 (m, 3H), 7,4 (m, 4H), 6,8 (s, 1H), 1,2 (s, 9H) ppm. MS (APCI-pos) M+1 = 374,3.
Etapa C: preparação de 2-bromo-3-(terc- btvtildifenilsililóxi)furo[2,3-c]piridina: Br2 (1,67 g, 10,4 mmols) em solução com CHCI3 (5,0 mL) foi adicionado a uma solução de 3-(terc- bütildifenilsililóxi)furo[2,3-c]piridina (1,30 g, 3,48 mmols) em CHCI3 (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora antes de arrefecer com Na2S2O3 aquoso saturado e NaHCO3 aquoso saturado. A camada a - quosa foi extraída com diclorometano (100 mL χ 3). Os orgânicos combina- dos foram secos, filtrados e concentrados (temperatura de banho de aproxi- madamente 20° C). O produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea em coluna, eluindo com diclorometano, diclorometano/acetato etílico (9:1) para obter o produto desejado (1,42 g, 90%). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,6 (s, 1H), 8,0 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7.7 (m, 4H), 7,4 (m, 6H), 6,7 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,2 (s, 9H) ppm. MS (APCI-pos) M+1 = 452,3, 454,2.
Etapa D: preparação de 2-(5-bromopirimidin-2-il)-3-(fe/-c- butildifenilsililóxi)furo[2,3-c]piridina: MgCI-lsopropila ("i-PrMgCI", 2,0 M em THF, 1,12 mL, 2,23 mmols) foi adicionado lentamente via uma seringa a frasco de fundo redondo ("RBF") de 50 mL seco por chama contendo 2- bromo-3-(ferc-òatildifenilsililóxi)furo[2,3-c]piridina (0,674 g, 1,49 mmol) em THF (20 mL) frio (-10°C). A mistura reacional foi agitada a uma temperatura de -10° C por 1 hora. ZnCI2 (solução em THF a 0,5 M, 4,47 mL, 2,23 mmols) foi adicionado. O banho frio foi removido, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,172 g, 0,149 mmol), 5,0 mL de THF anidro e 5-bromo-2-iodopirimidina (0,637 g, 2,23 mmols) fo- ram carregados sob argônio em outro RBF de 50 mL seco por chama. A so- lução de aril zinco foi adicionada a esse via uma cânula. A mistura reacional foi deixada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi diluído com água (20 mL) e acetato etílico (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato etílico (50 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1), hexanos/acetato etílico (2:1) para obter o produto desejado (0,62 g, 79%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,9 (s, 1H), 8,7 (s, 2H), 8,1 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,8 (m, 4H), 7,4 - 7,3 (m, 6H), 6,9 (d, J = 5,6 Hz, 1 Η), 1,2 (s, 9Η) ppm. MS (APCI-pos) Μ+1 =530,3, 532,3. Exemplo 26
Preparação de 3-(2-(3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)furo[2,3-c]piridin-2-
il)pirimidin-5-il)propan-1 -ol
Bocx
HN-N N-N
Boc2O iT^r Pd/C/H2 NCS
NOz DCM1TEA ^-NO2 MeOH CH3CN
Etapa A: preparação de 4-nitro-1 H-indazol-1-carboxilato terc- butílico: Trietilamina (5,3 mL, 38 mmols) foi adicionada a uma suspensão de 4-nitro-1H-indazol (5,2 g, 32 mmols) em diclorometano (100 mL), seguido por adição de Boc2O (7,7 g, 35 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 horas e então extinguida com água (50 mL). A camada a- quosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3), e os orgânicos combina- dos foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (9:1) para obter o produto desejado (8,1 g, 97%).
Etapa B: preparação de 4-amino-1 H-indazol-1 -carboxilato terc- butílico: Pd/C a 10% (0,9 g) foi adicionado a uma solução de 4-nitro-1H- indazol-1-carboxilato terc-butílico (8,1 g, 30,8 mmols) em uma mistura de MeOH/acetato etílico (1:4, 100 mL). A mistura reacional foi purgada com N2 e hidrogenada com H2 0,3 MPa (30 psi) por 16 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purifica- do por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1), hexanos/acetato etílico (1:1) para obter o produto desejado (6,0 g, 84%). MS (APCI-pos) M+1 = 233,7. Etapa C: preparação de 4-amino-7-cloro-1 H-indazol-1-
carboxilato terc-butílico: N-clorossuccinimida (1,19 g, 1,37 mmol) foi adicio- nada a uma solução de 4-amino-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (1,90 g, 8,14 mmols) em acetonitrila (50 mL). A mistura reacional foi agitada a uma temperatura de 60° C por 16 horas. A mistura bruta foi concentrada e purifi- cada por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1), hexanos/acetato etílico (3:2) para obter o produto desejado (0,731 g, 34%). 1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ = 8,10 (s, 1 H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,18 (brs, 2 H), 1,71 (s, 9 H). Exemplo 27
Preparação de 7-cloro-N-(2-(5-metoxipirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1H- indazol-4-amina
9Me DOI- .,A^OMe ff 11Λ1 ,N-
PCU , X HCI , un/N=\_nM Tf7O, TEA
^OMe + Ukiauu ^ HO—(\ /)—OMe —^-
MeO ^^ DMF K..H2N NH2 MeOH DCM
MgCI
pTBDPS a OTBDPS
NaOH
TfO' N mr N^^o N-" Et0H
ZnCI2 N
Acv
N-N
CivD
μ ^L />-οΜβ. + T li
NH,
Etapa A: preparação de (Z)-3-(dimetilamino)-2- metoxiacrilaldeído: a reação foi realizada em um frasco com 3 gargalos (500 mL) equipado com um termômetro interno. PCI5 (64,4 g, 294 mmols) foi adi- cionado em pequenas partes (~5 g) a uma solução fria (O0C) de 1,1,2- trimetoxietano (36 g, 294 mmols) enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 30° C. A mistura foi aquecida a 60° C por 75 minutos e então colo- cada em um banho de gelo. DMF (66 mL, 852 mmol) foi adicionado via um funil de gotejamento enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de uma temperatura de 10° C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 40 horas, e MeOH (100 mL) foi adicionado por gotejamento via um funil de gotejamento enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 10° C. A solução foi transferida para um funil de adição e foi adicionada por goteja- mento a uma solução a 30% de metóxido de sódio (403 mL, 2,17 mois) em MeOH enquanto mantendo a temperatura interna abaixo de 20° C. A mistura foi aquecida em refluxo por 4 horas e então concentrada. O resíduo foi a - quecido em refluxo por 4 horas e então concentrado. O resíduo foi levantado em água (500 mL) e extraído com diclorometano (500 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados para obter o produto de- sejado (19 g, 25%). MS (APCI-pos) M+1 = 130,0.
Etapa B: preparação de 5-metoxipirimidin-2-ol: (Z)-3- (dimetilamino)-2-metoxiacrilaldeído (17,1 g, 66 mmols) e uréia (15,9 g, 265 mmols) foram suspensos em MeOH (100 mL) e tratados com uma solução concentrada de HCI (12 mL). A mistura foi aquecida em refluxo por 16 horas e então concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instan- tânea em coluna, eluindo com diclorometano/MeOH (20:1), diclorometa- no/MeOH (10:1) para obter o produto desejado (5,6 g, 34%). Etapa C: preparação de 5-metoxipirimidin-2-il trifluorometanos-
sulfonato: uma suspensão de 5-metoxipirimidin-2-ol (1,02 g, 0,09 mmol) e trietilamina (2,26 mL, 16,2 mmols) em diclorometano (50 mL) foi agitada em uma temperatura de O0C por 10 minutos. Tf2O (2,72 mL, 16,2 mmols) foi adi- cionado e a agitação foi continuada por 30 minutos. A mistura foi extinguida com água (50 mL), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (20:1) para obter o produto desejado (0,5 g, 24%).
Etapa D: preparação de 3-(terc-butildifenilsililóxi)-2-(5-
metoxipirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridina: i-PrMgCI (2,0 M em THF, 1,19 mL, 2,39 mmols) foi adicionado lentamente via uma seringa a um RBF de 50 mL seco por chama contendo 2-bromo-3-(íerc-òtvtildifenilsililóxi)furo[2,3-c]piridina (0,90 g, 1,59 mmol) em THF (20 mL) frio (-10°C). A reação foi agitada em uma temperatura de -10° C por 1 hora. ZnCI2 (0,5 M e solução em THF, 4,8 mL, 2,39 mmols) foi adicionado. O banho frio foi removido, e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente por 15 minutos. Pd(PPh3)4 (0,184 g, 0,159 mmol), 5,0 mL de THF anidro e trifluorometanossulfonato de 5-metoxipirimidin-2-il (0,431 g, 1,67 mmol) foram carregados sob argônio em outro frasco de fundo redondo de 50 mL seco por chama. A solução de arila zinco foi adicionada via uma cânula. A mistura reacional foi deixada em tem- peratura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi con- centrada, e o resíduo foi diluído com água (20 mL) e acetato etílico (50 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato etílico (50 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1), hexanos/acetato etílico (1:1) para obter o produto desejado (0,40 g, 52%). MS (APCI-pos) M+1 = 482,4.
Etapa E: preparação de 2-(5-metoxipirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ol: 4 N de NaOH (0,25 mL, 1,0 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(terc-butildifenilsililóxi)-2-(5-metoxipirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridina (0,400 g, 0,83 mmol) em EtOH (10 mL). A mistura foi agitada em
temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional foi acidificada com AcOH (0,3 mL) e então concentrada. O produto bruto foi usado diretamente na etapa F. MS (APCI-pos) M+1 = 244,3.
Etapa F: preparação de trifluorometanossulfonato de 2-(5- metoxipirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il: uma suspensão de 2-(5- metoxipirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ol (0,202 g, 0,83 mmol) e piridina (0,087 mL, 1,08 mmol) em diclorometano (50 mL) foi agitada em uma tempe- ratura de O0 C por 10 minutos. Tf2O (0,168 mL, 1,0 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. A mistura foi extinguida com água (50 mL), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1) para obter o produto desejado (0,16 g, 51%). MS (APCI-pos) M+1 = 375,9.
Etapa G: preparação de 7-cloro-N-(2-(5-metoxipirimidin-2-
il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina: trifluorometanossulfonato de 2- (5-metoxipirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il (0,160 g, 0,426 mmol) e 1-(4- amino-7-cloro-1 H-indazol-1 -il)etanona (0,107 g, 0,512 mmol) foram suspen- sos em tolueno (20 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,049 g, 0,085 mmol), Pd2(dba)3 (0,039 g, 0,043 mmol) e K3PO4 (0,199 g, 0,938 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseifi- cada por mais 15 minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etíli- co (1:1), hexanos/acetato etílico (1:4) para obter o produto desejado (0,004 g, 2%). MS (APCI-pos) M+1 = 393,4, 395,3.
Exemplo 28
Preparação de 3-(2-(3-( 7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)furo[2,3-c]piridin-2- il)pirimidin-5-il)propan-1 -ol
OTBS OH
Etapa A: preparação de 2-(5-(3-(terc-butildimetilsililóxi)prop-1-
inil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ol: PdCI2(PPh3)2 (0,074 g, 0,11 mmol) e Cul (0,038 g, 0,20 mmol) foram adicionados a uma solução de 2-(5- bromopirimidin-2-il)-3-(terc-butildifenilsililóxi)furo[2,3-c]piridina (0,70 g, 1,32 mmol), terc-butildimetil(prop-2-inilóxi)silano (0,67 g, 3,96 mmols) e trietilami- na (4 mL) em THF (20 mL). A mistura foi purgada com argônio por 15 minu- tos e então agitada à temperatura ambiente sob argônio por 16 horas. A mis- tura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromato- grafia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1) para obter o produto desejado (0,20 g, 40%). MS (APCI-pos) M+1 = 382,3.
Etapa B: preparação de 2-(5-(3-(terc- butildimetilsililóxi)propil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ol: Pd/C a 10% (0,042 g, 0,039 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(5-(3-(terc- butildimetilsililóxi)prop-1-inil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ol (0,15 g, 0,39 mmol) em MeOH (20 mL). A mistura reacional foi purgada com N2 e hidro- genada com H2 (14 psi) por 1 hora. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi concentrado. O produto bruto foi purificado por croma- tografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1) para obter o produto desejado (0,096 g, 63%). MS (APCI-pos) M+1 = 386,4.
Etapa C: preparação de trifluorometanossulfonato de 2-(5-(3- (terc-butildimetilsililóxi)propil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il: uma suspen- são de 2-(5-(3-(terc-butildimetilsililóxi)propil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ol (0,096 g, 0,25 mmol), piridina (0,026 mL, 0,32 mmol) em diclorometano (20 mL) foi agitada a uma temperatura de 0o C por 10 minutos. Tf2O (0,050 mL, 0,30 mmol) foi adicionado e a agitação foi continuada por 1 hora. A mis- tura foi extinguida com água (20 mL), e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3). Os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1) para obter o produto desejado (0,073 g, 57%). MS (APCI-pos) M+1 = 518,1.
Etapa D: preparação de 4-(2-(5-(3-(terc- butildimetilsililóxí)propil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilami H-
indazol-1-carboxilato terc-butílico: 2-(5-(3-(Terc-
butildimetilsililóxi)propil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il trifluorometanossul- fonato (0,073 g, 0,141 mmol) e 4-amino-7-cloro-1H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,041 g, 0,155 mmol) foram suspensos em tolueno (20 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,025 g, 0,042 mmol), Pd2(dba)3 (0,019 g, 0,021 mmol) e K3PO4 (0,048 g, 0,226 mmol) foram adi- cionados. A mistura reacional foi desgaseificada por mais 15 minutos e en- tão aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1), hexanos/acetato etílico (1:4) para obter o produto desejado (0,070 g, 78%). MS (APCI-pos) M+1 = 634,9, 636,9.
Etapa E: preparação de 3-(2-(3-(7-cloro-1H-indazol-4- ilamino)furo[2,3-c]piridin-2-il)pirimidin-5-il)propan-1-ol: TFA (2,0 mL) foi adi- cionado por gotejamento a uma solução de 4-(2-(5-(3-(terc- butildimetiísililóxi)propil)pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ila H-
indazol-1-carboxilato terc-butílico (0,070 g, 0,11 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura bruta foi concentrada. O resíduo foi levantado em diclorometano (4,0 mL) e tratado com trietilamina (1 mL) por 30 minutos. A mistura bruta foi concentrada, e o produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (2:1), hexanos/acetato etílico (1:4) para obter o produto desejado (0,020 g, 35%). MS (APCI-pos) M+1 = 421,4,423,4. Exemplo 29
Preparação de N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H-benzo[d]imidazol- 4-amina
Bocx Bocs
20
Etapa A: preparação de 4-nitro-1H-benzo[d]imidazol: uma solu- ção de 3-nitrobenzeno-1,2-diamina (1,0 g, 6,5 mmols) em ácido fórmico (10 mL) foi aquecida em refluxo por 16 horas. A mistura reacional foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada. Os sólidos resultantes foram suspen- sos em água e tratados com NaHCC>3 aquoso saturado até que o pH fosse aproximadamente 7 a aproximadamente 8. Os sólidos foram coletados por filtração e secos a vácuo para obter o produto desejado (1,0 g, 94%). MS (APCI-neg) M-1 = 162,2.
Etapa B: preparação de 4-nitro-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato terc-butílico: trietilamina (1,03 mL, 7,36 mmols) foi adicionada a uma suspensão de 4-nitro-1H-benzo[d]imidazol (1,0 g, 6,13 mmol) em diclo- rometano (50 mL), seguido pela adição de B0C2O (1,61 g, 7,36 mmol). A re- ação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas e então extinguida com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1) para obter o produto desejado (1,50 g, 93%).
Etapa C: preparação de 4-amino-1H-benzo[d]imidazol-1- carboxilato terc-butílico: Pd/C a 10% (0,013 g, 0,012 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-nitro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -carboxilato terc-butílico (1,50 g, 5,70 mmol) em MeOH (20 mL). A mistura reacional foi purgada com N2 e hidrogenada com H2 0,3 MPa (30 psi) por 2 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F) e o filtrado foi concentrado para obter o produto deseja- do (1,32 g, 99%). MS (APCI-pos) M+1 = 233,7.
Etapa D: preparação de 4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -carboxilato terc-butílico: trifluorometanossul- fonato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il (0,10 g, 0,29 mmol) e 4-amino- 1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato terc-butílico (0,081 g, 0,348 mmol) foram suspensos em tolueno (5 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minu- tos. Xantfos (0,033 g, 0,058 mmol), Pd2(dba)3 (0,027 g, 0,029 mmol) e K3PO4 (0,135 g, 0,64 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseifi- cada por mais 15 minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etíli- co (1:1), acetato etílico para obter o produto desejado (0,074 g, 60%). MS (APCI-pos) M+1 = 429,0. Etapa Ε: preparação de N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)- 1 H-benzo[d]imidazol-4-amina: TFA (2,0 mL) foi adicionado por gotejamento a uma suspensão de 4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H- benzo[d]imidazol-1-carboxilato terc-butílico (0,074 g, 0,17 mmol) em dicloro- metano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura bruta foi concentrada, e o resíduo foi neutralizado a um pH de aproximadamente 7 com NaHCO3 aquoso saturado (5,0 mL). Os sólidos resultantes (0,040 g, 71%) foram coletados por filtração, lavados seqüenci- almente com água (-20 mL), acetato etílico (-20 mL) e secos a vácuo. MS (APCI-pos) M+1 = 329,3. Exemplo 30
Preparação de N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H-indazol-6-amina
DTf
,Boc ,Boc ίί^νΛ_/Ν=\
rr Γι Π
. ,, Boc2O Υη Pd/C/Hç
Γ)ΓΜ TFA \ X^k MeOH V-í^ Pd2(dba)3, Xantfos
NO2 UÜM' TtA ^NO2 ^^ NH2 K3PO4, tolueno, refluxo
Etapa A: preparação de 6-nitro-1H-indazol-1-carboxilato terc-
butílico: trietilamina (1,71 mL, 12,3 mmols) foi adicionada a uma suspensão de 6-nitro-1 H-indazol (2,0 g, 12,3 mmols) em diclorometano (50 mL), seguido pela adição de B0C2O (2,62 g, 12,0 mmols). A reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 16 horas e então extinguida com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (50 mL χ 3), e os orgânicos foram secos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (9:1) para obter o produto desejado (2,91 g, 90%).
Etapa B: preparação de 6-amino-1H-indazol-1-carboxilato terc- butílico: Pd/C a 10% (0,355 g, 0,334 mmol) foi adicionado a uma solução de 6-nitro-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico (0,88 g, 3,34 mmols) em MeOH (20 mL). A mistura reacional foi purgada com N2 e hidrogenada com H2 0,3 MPa (30 psi) por 2 horas. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi concentrado para obter o produto desejado (0,76 g, 98%). MS (APCI-pos) M+1 = 233,8.
Etapa C: preparação de 6-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: trifluorometanossulfonato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il (0,082 g, 0,24 mmol) e 6-amino-1H- indazol-1 -carboxilato terc-butílico (0,083 g, 0,354 mmol) foram suspensos em tolueno (5 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (0,027 g, 0,047 mmol), Pd2(dba)3 (0,043 g, 0,047 mmol) and K3PO4 (0,110 g, 0,52 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi desgaseificada por mais 15 minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cro- matografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (1:1), hexanos/acetato etílico (2:3), para obter o produto desejado (0,018 g, 18%). MS (APCI-pos) M+1 = 429,0.
Etapa D: preparação de N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)- 1H-indazol-6-amina: TFA (2,0 mL) foi adicionado por gotejamento a uma suspensão de 6-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 - carboxilato terc-butílico (0,018 g, 0,034 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura bruta foi concentrada, e o resíduo foi neutralizado a um pH de aproximada- mente 7 com NaHCO3 aquoso saturado (5,0 mL). A camada aquosa foi ex- traída com diclorometano (20 mL χ 3), e os orgânicos combinados foram se- cos, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (1:4), acetato etílico para obter o produto desejado (0,005 g, 45%). MS (APCI-pos) M+1 = 329,4. Exemplo 31
Preparação de7-cloro-3-etil-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H- indazol-4-amina
Etapa A: preparação de 4-amino-7-cloro-3-etil-1 H-indazol-1 - carboxilato terc-butílico: N-clorossuccinimida (190,1 mg, 1,424 mmol) foi adi- cionada a uma solução de 4-amino-3-etii-1H-indazol-1-carboxilato terc- butílico (310 mg, 1,186 mmol) em acetonitrila (25 mL). A mistura reacional foi agitada a uma temperatura de 60° C por 16 horas. A mistura bruta foi con- centrada e purificada por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com hexanos/acetato etílico (10:1) para obter o produto desejado (125,2 mg, 36%). MS (APCI-pos) M+1 = 295,7, 297,7.
Etapa B: preparação de 7-cloro-3-etil-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: trifluorometanossul- fonato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il (145,9 mg, 0,4226 mmol) e 4- amino-7-cloro-3-etil-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (125 mg, 0,4226 mmol) foram suspensos em tolueno (5 mL) e desgaseificados com argônio por 15 minutos. Xantfos (12,23 mg, 0,02113 mmol), Pd2(dba)3 (19,35 mg, 0,02113 mmol) e K3PO4 (134,6 mg, 0,6340 mmol) foram adicionados. A mis- tura reacional foi desgaseificada por mais 15 minutos e então aquecida em refluxo sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada (papel GF/F), e o filtrado foi purificado por cromatografia instantânea em coluna, eluindo com MeOH/diclorometano a 3% para obter o produto desejado (148,2 mg, 71,4%). MS (APCI-neg) M-1 = 489,1, 491,1.
Etapa C: preparação de 7-cloro-3-etil-N-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-il)-1 H-indazol-4-amina: TFA (2,0 mL) foi adicionado por goteja- mento a uma suspensão de 7-cloro-3-etil-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin- 3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico (148 mg, 0,301 mmol) em diclorometano (2,0 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura am- biente por 1 hora. A mistura bruta foi concentrada e purificada por cromato- grafia instantânea em coluna, eluindo com MeOH/diclorometano a 5% para obter o produto desejado (0,0849 g, 72%). MS (APCI-pos) M+1 = 391,3, 393,3. Exemplo 32
Preparação de 1 -(4-amino-6-cloro-1 H-indazol-1 -il)etanona
Me Me Me
'NO* HNO3 a O2NsX^NO2 (NH4)2S , Η2Ν^^Ν02
H*S0< V água/EtOH T
Cl Cl Cl
Ac2O1 NaNO2 WNO2 Ρθ_ Nh4ci
AcOH 4;i Et0H/H20
Cl Cl
Etapa A: preparação de 5-cloro-2-metil-1,3-dinitrobenzeno: uma solução de 4-cloro-1-metil-2-nitrobenzeno (20,0 g, 116,6 mmol) em 60 mL de ácido sulfúrico concentrado foi resfriada a uma temperatura de O0 C, e ácido nítrico (26,23 mL, 582,8 mmols) foi adicionado por gotejamento via um funil de adição mantendo a temperatura abaixo de 60°C. A reação foi aquecida a uma temperatura de 90° C por duas horas e então resfriada à temperatura ambiente. Água (1,0 L) foi adicionada, e o precipitado foi coletado por filtra- ção e seco sob alto vácuo durante a noite. A purificação por cromatografia em coluna com hexanos/acetato etílico em 50:1 forneceu o produto desejado (5,5 g, 21,8%). MS (APCI-neg) M+1 = 215,9, 217,9.
Etapa B: preparação de 5-cloro-2-metil-3-nitroanilina: 5-cloro-2- metil-1,3-dinitrobenzeno (2,14 g, 9,88 mmols) foi levantado em 100 mL de EtOH. Uma solução aquosa a 50% de sulfeto de amônio (6,75 mL, 49,4 mmol) foi adicionada, e a reação foi aquecida a uma temperatura de 50° C por duas horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e particionada entre acetato etílico e água. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SO^ concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel (hexa- nos/acetato etílico 4:1) para fornecer o composto do título (0,039 g, 58,0%) como um sólido.
Etapa C: preparação de 1-(6-choro-4-nitro-1 H-indazol-1 -
il)etanona: o composto do título foi preparado como descrito no exemplo 7, etapa C, substituindo-se 5-cloro-2-metil-3-nitroanilina por 2,6-dimetil-3- nitroanilina para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-neg) M+1 = 238,9, 240,9.
Etapa D: preparação de 1-(4-amino-6-cloro-1 H-indazol-1 -
il)etanona: 1-(6-cloro-4-nitro-1 H-indazol-1-il)etanona (0,0163 g, 0,0680 mmol), Fe (0) (0,0380 g, 0,680 mmol), e NH4CI (0,00182 g, 0,0340 mmol), foram levantados em EtOH (1 ml_) e água (0,25 mL) e aquecidos a uma temperatura de 78° C por 1 hora. A reação foi concentrada, levantada em
diclorometano para formar uma pasta fluida, filtrada através de celite, e con- centrada. A purificação por cromatografia de sílica-gel (diclorometano) forne- ceu o composto do título (0,0055 g, 38.6%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,26 (br s, 2H), 2,76 (s, 3H).
Exemplo 33
Preparação de N-(6-cloro-1 H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- amina
Etapa A: preparação de 1-(6-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-
c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-il)etanona: O composto do título foi prepa- rado como descrito no exemplo 15, etapa D, substituindo-se 1-(4-amino-6- cloro-1 H-indazol-1 -il)etanona por 4-amino-3-cloro-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 405,2, 407,2.
Etapa B: preparação de N-(6-cloro-1H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: 1-(6-Cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- ilamino)-1 H-indazol-1-il)etanona (0,003 g, 0,0074 mmol) foi levantado em MeOH (1 mL), e HCI a 1,0 N (0,037 ml_, 0,037 mmol) foi adicionado. A rea- ção foi aquecida a uma temperatura de 60°C. A reação foi particionada entre acetato etílico e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2S04, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica- gel (MeOH/díclorometano a 2% a 10%) para fornecer o composto do título (0,0018 g, 67,0%) como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 363,4, 365,4. Exemplo 34
Preparação de 1-(4-amino-6-metil-1H-indazol-1-il)etanona
VrOwNH2
Me
O composto foi preparado como descrito no exemplo 32 substi-
tuindo-se 1,4-dimetil-2-nitrobenzeno por 4-cloro-1-metil-2-nitrobenzeno para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 190,0. Exemplo 35
Preparação de N-(6-metil-1 H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3- amina
-o
O composto foi preparado como descrito no exemplo 33 substi- tuindo-se 1-(4-amino-6-metil-1H-indazol-1-il)etanona por 1-(4-amino-6-cloro- 1H-indazol-1-il)etanona para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 343,4. Exemplo 36 Preparação de 3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)-N-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridina-2-carboxamida
Pirimidin-2-amina (0,0800 g, 0,841 mmol) foi levantada em tolu- eno (2 mL) e resfriada a uma temperatura de O0 C. Trimetilalumínio (0,420 mL, 0,841 mmol) foi adicionado por gotejamento e agitado a uma temperatu- ra de O0 C por dez minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente. 3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)furo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (0,060 g, 0,168 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,0 mL), adicionado à rea- ção via uma seringa, e então aquecido a uma temperatura de 100° C por 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, extinguida com água, e filtrada através de celite. Acetato etílico foi adicionado, e a camada orgâni- ca foi separada e seca sobre Na2S04, concentrada, e purificada por croma- tografia de sílica-gel (MeOH/diclorometano a 3%) para fornece o composto do título (0,031 g, 46,0%) como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 406,2, 408,1. Exemplo 37
Preparação de 3-(7-cloro-1 H-indazol-4-ilamino)-N-isopropilfuro[2,3-c]piridina- 2-carboxamida
O composto foi preparado como descrito no exemplo 36 substi- tuindo-se propan-2-amina por pirimidin-2-amina para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 370,2, 372,2. Exemplo 38 Preparação de 2-iodo-4,6-dimetilpirimidina
Hl
H5O
Uma solução de 57% de ácido hidriódico em água (13,9 mL, 105,2 mmols) foi adicionada a 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (3,0 g, 21,04 mmois) e agitada em temperatura ambiente por três dias. A reação foi neu- tralizada com K2CO3 sólido e descobrida com KHSO3 a 10%. A solução foi filtrada através de celite e então armazenada em uma temperatura de 5° C durante a noite. O sólido resultante foi coletado e seco sob alto vácuo forne- cendo o composto do título (0,4 g, 8,3%). MS (APCI-pos) M+1 = 235,1. Exemplo 39
Preparação de 3-(terc-butildifenilsililóxi)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)furo[2,3-
c]piridina
OTBDPS N_/ ^
~ MgCl
O inN,
Pd(PPH3)4
O composto foi preparado como descrito no exemplo 27, etapa D, substituindo-se 2-iodo-4,6-dimetilpirimidina por trifluorometanossulfonato de 5-metoxipirimidin-2-il para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 480,5. Exemplo 40
Preparação de trifluorometanossulfonato de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2- i I )f u ro [2,3-c] ρ i rid i η-3-i I
TBDPS /
N_/ 1)1.0 N NaOH/EtOH
+ i—\\ /) ■ [Γ^ΓΛ
Ν—< ZnCI2
2) Tf2O1 piridina
O composto foi preparado como descrito no exemplo 27, etapas EeF, substituindo-se 3-(terc-butildifenilsililóxi)-2-(4,6-dimetilpirimidin-2- il)furo[2,3-c] piridina por 3-(terc-butildifenilsililóxi)-2-(5-metoxipirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridina. MS (APCI-pos) M+1 = 374,0. Exemplo 41
Preparação de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-N-(1 H-indazol-4-il)furo[2,3- c]piridin-3-amina
o
Λ
xantfos ^ n-n K3PO4 K/ Pd2dba3
+
NH2 tolueno
100C
etapa A: preparação de 1-(4-(2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)furo[2,3-
c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)etanona: O composto foi preparado como descrito no exemplo 15, etapa D, substituindo-se trifluorometanossulfonato de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il por trifluorometanossulfo- nato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il e 1-(4-amino-1H-indazol-1- il)etanona por 4-amino-3-cloro-1H-indazol-1-carboxilato terc-butílico. MS (APCI-pos) M+1 = 399,2.
il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-il)etanona (0,0041 g, 0,010 mmol) foi levantada em MeOH (1 ml_), e HCI a 1,0 N (0,11 ml_, 0,011 mmol) foi adi- cionado. A reação foi aquecida a uma temperatura de 60° C. A reação foi particionada entre acetato etílico e NaHCÜ3 aquoso saturado. A camada or- gânica foi separada e seca sobre !\la2SO4, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica-gel (MeOH/diclorometano a 2% a 3%) para fornecer o composto do título (0,0017 g, 46,0%) como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 357,4.
Exemplo 42
Preparação de 7-cloro-N-(furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H-indazol-4-amina
Etapa B: preparação de 2-(4,6-dimetilpirimidin-2-il)-N-(1 H- indazol-4-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: 1 -(4-(2-(4,6-dimetilpirimidin-2-
hn-n
hcl
25
Cloridrato de furo[2,3-c]piridin-3(2H)-ona (0,30 g, 1,75 mmol) e 1-(4-amino-1H-indazol-1-il)etanona (0,367 g, 1,75 mmol) foram suspensos em MeOH (25 mL), e a mistura foi aquecida em refluxo por 40 horas. A mis- tura reacional foi concentrada, e o resíduo foi tratado com NaHCO3 aquoso saturado. Os sólidos resultantes (0,262 g, 53%) foram coletados por filtra- ção, lavados com água (-20 mL), diclorometano e secos a vácuo. MS (AP- Cl-pos) M+1 = 285,3, 287,2. Exemplo 43
Preparação de Trifluorometanossulfonato de 7-cloro-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-il
OTf OTf
[Í^V"Y_/N=\ mCPBA fí^Ty /1^X P0CI3
N-^ DCM _/ chc,3
Cl
10
Etapa A: preparação de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il tri- fluorometanossulfonato-N-óxido: ácido 3-Clorobenzoperóxido (1,07 g, 70% do peso, 4,34 mmol) foi adicionado a uma solução de trifluorometanossulfo- nato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il (1,00 g, 2,90 mmols) em diclo-
rometano, e a mistura foi deixada em temperatura ambiente por 16 horas. A mistura bruta foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel, eluindo com acetato etílico, acetato etílico/MeOH (20:1) para fornecer o composto do título (0,964 g, 92 %) como um sólido amarelo. MS (APCI-pos) M+1 = 362,0.
Etapa B: preparação de trifluorometanossulfonato de 7-cloro-2-
(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il: POCI3 (1,47 mL, 16,0 mmols) foi adicio- nado a uma solução fria (O0C) de 2-(pirimidin-2-iI)furo[2,3-c]piridin-3-il trifluo- rometanossulfonato-N-óxido (0,964 g, 2,67 mmols) em CHCI3 (20 mL). O banho frio foi removido, e a mistura foi submetida a refluxo por 16 horas. A
mistura reacional foi resfriada e então concentrada. O produto bruto foi puri- ficado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexanos/acetato etílico (8:1) para fornecer o composto do título (0,548 g, 54 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz1 CDCI3) δ 9,0 (d, J = 4,7 Hz1 2 H), 8,4 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,6 (d, J = 5,6 Hz1 1 H), 9,0 (t, J = 4,7 Hz1 1 H).
Exemplo 44 Preparação de 7-cloro-N-(7-cloro-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H- indazol-4-amina
Bocv
'XX ·
NH,
NN-^ "^O N-
Cl Cl
COO
Etapa A: preparação de 7-cloro-4-(7-cloro-2-(pirimidin-2-
il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico: 7-cloro-4- (7-cloro-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1-carboxilato terc-butílico foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exem- plo 15, etapa D, substituindo-se 4-amino-7-cloro-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico por 4-amino-3-cloro-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico e tri- fluorometanossulfonato de 7-cloro-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il por trifluorometanossulfonato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il. MS (APCI- pos) M+1 = 496,9, 498,9.
Etapa B: preparação de 7-Cloro-N-(7-cloro-2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 H-indazol-4-amina: 7-Cloro-N-(7-cloro-2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina foi preparado de acordo com o procedimento descrito no exemplo 15, etapa E, substituindo-se 7-cloro-4-(7- cloro-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico por 3-cloro-4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H- indazol-1 -carboxilato terc-butílico. MS (APCI-pos) M+1 = 397,3, 399,3. Exemplo 45
Preparação de 1-terc-butil 3-metil 4-amino-1 H-indazol-1,3-dicarboxilato
Boc Bon Ro c. H;2
°3 1. N aCI02
2. TMSCHN2 MeOH
NO2 ^ NQ7 CH0 NOo CO2Me
Pd/C
25
Etapa A: preparação de 4-nitro-3-vinil-1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico: ozônio foi borbulhado através de uma solução de 4-nitro-3-vinil- 1 H-indazol-1-carboxilato terc-butílico (3,0 g, 10,4 mmols) em CH2CI2 (50 mL) em uma temperatura de -78°C até que a mistura reacional se transforme em azul (aproximadamente 45 minutos). PS-trifenilfosfina (7,1 g, 15 mmol com base em 2,16 mmol/g de carga) foi adicionada à reação, e a reação foi a- quecida à temperatura ambiente. A resina foi removida por filtração, enxa- guada com CH2CI2 (2 X) e MeOH (2 X). O filtrado foi purificado por cromato- grafia de sílica-gel (eluindo com acetato etílico/hexanos a 5% a acetato etíli- co/hexanos a 40%, gradiente) para obter 3-formil-4-nitro-1H-indazol-1- carboxilato terc-butílico como um sólido (642 mg, 21 %). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 10,38 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 8,5 Hz1 1 H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz1 1 H), 7,73 (m, 1 H), 1,77 (s, 9 H).
Etapas B e C: preparação de 1-terc-butil 3-metil 4-nitro-1H- indazol-1,3-dicarboxilato: uma pasta fluida de 3-formil-4-nitro-1H-indazol-1- carboxilato terc-butílico (194 mg, 0,666 mmol) e 2,0 M de solução de 2-metil- 2-buteno em THF (3,33 mL, 6,66 mmol) em t-BuOH (6 mL) foi tratado com uma mistura de NaH2PO4^H2O (479 mg, 3,47 mmols) e clorito de sódio (Grau tecnológico, 234 mg, 2,07 mmol) em água (2 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 4 horas, e os voláteis fo- ram removidos via evaporador giratório. O resíduo foi levantado em CH2CI2 e água, e a mistura neutralizada com AcOH glacial (1 mL). A camada orgânica foi coletada e concentrada para obter ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-4-nitro- 1 H-indazol-3-carboxílico. O ácido bruto foi levantado em THF:MeOH 4:1 (10 mL), e solução a 2,0 M de TMS-diazometano em hexanos (0,5 mL, 1,0 mmol) foram adicionados. Após 30 minutos, os voláteis foram removidos via um evaporador giratório, e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluindo com acetato etílico/hexanos a 20%) para obter 3-metil 4- nitro-1H-indazol-1,3-dicarboxilato terc-butílico como um sólido (149 mg, 70 % em 2 etapas). 1HNMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,61 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 1,72 (s, 9 H). MS (APCI-neg) M-1 = 320,9.
Etapa D: preparação de 1-terc-butil 3-metil 4-amino-1H-indazol-
1,3-dicarboxilato: uma solução de 1-terc-butil 3-metil 4-nitro-1 H-indazol-1,3- dicarboxilato (149 mg, 0,46 mmol) em MeOH (20 mL) foi tratada com Pd/C a 10% (ca. 100 mg) e hidrogenada em um agitador Parr (40 psi H2) por 2 ho- ras. A reação foi filtrada através de papel GF/F, e o filtrado foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluindo com acetato etílico/hexanos a 20%) para obter 1-terc-butil 3-metil 4-amino-1 H-indazol-1,3-dicarboxilato (77 mg, 57 %) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,51 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,81 (br s, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 1,73 (s, 9 H). MS (APCI-neg) M-Boc-1 = 190,1. Exemplo 46
Preparação de 4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-3- carboxylate de metila
il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-1,3-dicarboxilato: uma mistura de trifluorometanossulfonato de 2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il (98 mg, 0,28 mmol) e 1-terc-butil 3-metil 4-amino-1 H-indazol-1,3-dicarboxilato (77 mg, 0,26 mmol) foram levantados em tolueno (5 ml_) e desgaseificados com Ar por 15 minutos. Xantfos (32 mg, 0,06 mmol), Pd2(dba)3 (25 mg, 0,03 mmol) e K3PO4 (123 mg, 0,6 mmol) foram adicionados à mistura. A mistura foi desgaseificada por mais 15 minutos e aquecida a uma temperatura de 110° C por 13 horas. A reação foi resfriada, diluída com CH2CI2, e filtrada através de papel GFIF. O filtrado foi purificado por cromatografia de sílica-gel (eluindo com acetato etílico) para obter 1-terc-butil 3-metil 4-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1,3-dicarboxilato (19 mg, 15%) co- mo um óleo. MS (APCI-neg) M-Boc-1 = 385 2.
ilamino)-1H-indazol-3-carboxi!ato de metila: uma solução de 1-terc-butil 3-
dicarboxilato (19 mg, 0,04 mmol) em CH2CI2 (4 mL) foi tratada com TFA (2
Etapa A: preparação de 1-terc-butil 3-metil 4-(2-(pirimidin-2-
Etapa B: preparação de 4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-
metil
4-(2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1 H-indazol-1,3- mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada por 1 hora, e os voláteis foram removidos em um evaporador giratório. O resíduo foi particionado en- tre NaHCO3 aquoso saturado e CH2CI2, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bru- to foi purificado por cromatografia de sílica-gel para obter 4-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-ilamino)-1H-indazol-3-carboxilato de metila (7 mg, 46%) como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 387,3. Exemplo 47
N4-(7-cloro-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1H-indazol-4,7-diamina
H2N HNj
10
Uma suspensão de 7-cloro-N-(7-cloro-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-il)-1H-indazol-4-amina (0,14 g, 0,35 mmol) em dioxano (4,0 mL) e solução de amônio a 28% (6,0 mL) foi aquecida em uma bomba de aço a 170° C por 20 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambien- te. Os voláteis foram removidos via evaporador giratório, e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel, eluindo com hexanos/acetato etílico (4:1), hexanos/acetato etílico (2:1), hexa nos/acetato etílico (1:4), para obter o composto do título (10 mg, 8%) como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,8 (m, 3 H), 8,1 (s, 1 H), 7,5 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,2 (t, J = 4,6 Hz, 1 H), 6,9 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,8 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,7 (d, J = 7,8 Hz1 1 H). MS (APCI-pos) M+1 = 378,3, 380,3. Exemplo 48
N-(7-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina
ck h/n~NI
\JC
NH
N=
Etapa A: preparação de 2,5-dimetil-3-nitroanilina: O composto do
título foi preparado como descrito no exemplo 32, etapas AeB, substituindo- se 1,4-dimetil-2-nitrobenzeno por 4-cloro-1-metil-2-nitrobenzeno para obter o composto do título como um sólido.
Etapa B: preparação de 2-cloro-3,6-dimetil-5-nitroanilina: 2,5- dimetil-3-nitrobenzenamina (0,415 g, 2,50 mmol) e n-clorossuccinimida (0,367 g, 2,75 mmol) foram dissolvidos em DMF (30 mL) e aquecidos a 80° C por 1 hora. A mistura foi então resfriada à temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada, e o sólido precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo. A purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu o composto do título (0,143 g, 29%) como um sólido. Etapa C: preparação de 7-cloro-6-metil-4-nitro-1H-indazol: O
composto do título foi preparado como descrito no exemplo 7, etapa C, subs- tituindo-se 2,6-dimetil-3-nitroanilina por 2-cloro-3,6-dimetil-5-nitroanilina para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-neg) M-1 = 210,2.
Etapa D: preparação de 7-cloro-6-metil-4-nitro-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol: 7-cloro-6-metil-4-nitro-1H-indazol (0,102 g, 0,482 mmol) foi dissolvido em THF (4,0 mL) e resfriado a 0°C. NaOtBu (0,0556 g, 0,578 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada a O0 C por 30 minutos. (2-(clorometóxi)etil)trímetilsilano (0,102 mL, 0,578 mmol) foi adicio- nado, e a reação foi aquecida à temperatura ambiente por 1 hora. A reação foi particionada entre acetato etílico e água. A camada orgânica foi separada e seca em Na2SO^ concentrada e filtrada através de um plugue de SiO2 com Hex/EtOAc a 8:1.0 produto foi usado diretamente na próxima etapa.
Etapa E: preparação de 7-cloro-6-metil-1-((2- (trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-indazol-4-amina: O composto do título foi prepa- rado como descrito no exemplo 32, etapa D, substituindo-se 7-cloro-6-metil- 4-nitro-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol por 1 -(6-cloro-4-nitro-1 H- indazol-1-il)etanona para obter o composto do título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,96 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 4,10 (br s, 2H), 3,62 - 3,64 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 0,95 - 0,99 (m, 2H), 0,00 (s, 9H). Etapa F: N-(7-cloro-6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1H-
indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: O composto do título foi preparado como descrito no exemplo 15, etapa D, substituindo-se 7-cloro- 6-metil-1-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-4-amina por 4-amino-3-cloro- 1H-indazol-1-carboxilato terc-butílico para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 507,2, 509,1.
Etapa G: preparação de N-(7-cloro-6-metil-1H-indazol-4-il)-2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: 7-cloro-6-metil-N-(2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-il)-1 -((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-1 H-indazol-4-amina (0,0066 g, 0,013 mmol) foi dissolvido em MeOH/HCI concentrado 10:1 (1 mL) e aquecido a 50° C por 1 hora. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia de sílica-gel para fornecer o composto do título (0,0013 g, 24%) como um sólido branco. MS (APCI-pos) M+1 = 377,3. Exemplo 49
N-(7-flúor-1H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina
F HN-N Fv / [jl
U
NH
N=\
" Jl>-<\
Etapa A: preparação de N-(6-flúor-2-metil-3-nitrofenil)acetamida: O composto do título foi preparado como descrito no exemplo 32, etapa A, substituindo-se N-(2-flúor-6-metilfenil)acetamida por 4-cloro-1-metil-2- nitrobenzeno para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI- neg) M-1 =211,2.
Etapa B: preparação de 7-flúor-4-nitro-1 H-indazol: O composto do título foi preparado como descrito no exemplo 7, etapa C, substituindo-se N-(6-flúor-2-metil-3-nitrofenil)acetamida por 2,6-dimetil-3-nitroanilina para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-neg) M-1 = 180,2.
Etapa C: preparação de 7-flúor-2-(metoximetil)-4-nitro-2H- indazol: 7-flúor-4-nitro-1 H-indazol (0,020 g, 0,110 mmol) foi dissolvido em THF (3,0 mL) e resfriado a O0 C. NaOtBu (0,0127 g, 0,133 mmol) foi adicio- nado, e a reação foi agitada a O0 C por 30 minutos. Cloro(metóxi)metano (0,0101 mL, 0,133 mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida à tempera- tura ambiente por 1 hora. A reação foi particionada entre acetato etílico e água. A camada orgânica foi separada, seco em Na2SO4 e concentrada. A purificação por cromatografia de sílica-gel forneceu o composto do título (0,011 g, 44%) como um sólido. MS (APCI-neg) M-1 = 225,0.
Etapa D: preparação de 7-flúor-2-(metoximetil)-2H-indazol-4- amina: O composto do título foi preparado como descrito no exemplo 32, etapa D, substituindo-se 7-flúor-2-(metoximetil)-4-nitro-2H-indazol por 1-(6- cloro-4-nitro-1 H-indazol-1 -il)etanona para obter o composto do título como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,07 (s, 1H), 6,51 - 6,56 (m, 1H), 6,28 - 6,30 (m, 1H), 5,64 (s, 2H), 4,17 (bs, 2H), 3,39 (s, 3H).
Etapa E: N-(7-flúor-2H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2-il)furo[2,3- c]piridin-3-amina: O composto do título foi preparado como descrito no e- xemplo 15, etapa D, substituindo-se 7-flúor-2-(metoximetil)-2H-indazol-4- amina por 4-amino-3-cloro-1 H-indazol-1 -carboxilato terc-butílico para obter o composto do título como um sólido. MS (APCI-pos) M+1 = 507,2, 509,1.
Etapa F: preparação de N-(7-flúor-1H-indazol-4-il)-2-(pirimidin-2- il)furo[2,3-c]piridin-3-amina: N-(7-flúor-2-(metoximetil)-2H-indazol-4-il)-2- (pirimidin-2-il)furo[2,3-c]piridin-3-amina (0,0125 g, 0,03202 mmol) foi dissol- vida em HCI a 6N (2 mL) e aquecida a 60° C por 30 minutos. A reação foi particionada entre acetato etílico e NaHCO3 aquosa saturada. A camada or- gânica foi separada, lavada com água, seca em Na2SO4 e concentrada. MS (APCI-pos) M+1 = 347,3.
Enquanto a invenção foi descrita em conjunto com as modalida- des enumeradas, entende-se que elas não pretendem limitar a invenção a essas modalidades. Pelo contrário, a invenção pretende cobrir todas as al- ternativas, modificações e equivalentes, que podem ser incluídas no escopo da presente invenção como definido pelas reivindicações. Assim, a descri- ção anterior é considerada como ilustrativa somente dos princípios da inven- ção.
As palavras "compreender", "compreendendo", "incluir", "incluin- do" e "inclui" quando usadas nesta especificação e nas seguintes reivindica- ções pretendem especificar a presença de características, inteiros, compo- nentes, ou etapas, mas elas não excluem a presença ou adição de uma ou mais características, inteiros, componentes, etapas ou grupos dessas.

Claims (44)

1. Composto selecionado a partir da fórmula I: <formula>formula see original document page 99</formula> e esteroisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R1 é selecionado a partir de H, Ff Cl1 Br, I, -C(=0)Ra, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRbRc, NRbRc, Ci-C6 alquila, C5-C8 arila, C3-C8 carbociclo, heteroci- clila de 5 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros, em que a dita alqui- la, arila, carbociclo, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, -ORd, - COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e -NRdRe; R2 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila opcio- nalmente substituída e -(X)Rf1 em que X é O, NH ou C(=0), e em que alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de -OR9, -COOR9, -C(=0)NR9Rh e -NR9Rh; R e um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, F, Cl1 Br, I1 CF3l NH2 e C1-C6 alquila; R4 é selecionado a partir de H1 F1 Cl, Br1 I1 -NRiRi e -ORi; Ra é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I e C1-C6 alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por -NRmRn ou -ORm; Rb e Rc são selecionados a partir de H, C1-C6 alquila e -(CRkRl)t- heteroarila, em que a heteroarila tem de 5 a 8 membros e a alquila ou hete- roarila são opcionalmente substituídas por -(CRkRl)tNRmRn ou - (CRkRl)tORm1 ou Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou hete- roarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou heteroarila são opcional- mente substituídos por C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm; Rd e Re são independentemente selecionados a partir de H ou CrC6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com -NRmRn ou - ORm1 ou Rd e Re juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou a heteroarila são op- cionalmente substituídos com CrC6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou - (CRkRl)tORm; Rf é selecionado a partir de H, C1-C4 alquila, ORm e -NRmRn, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais grupos seleciona- dos a partir de ORm, -COORm, -C(=0)NRmRn e -NRmRn; R9 e Rh são independentemente selecionados a partir de H, C1- C6 alquila ou uma heterociclila de 5 a 8 membros, em que a alquila ou hete- rociclila é opcionalmente substituída por C1-Ce alquila, -(CRkRl)nNRmRn ou -(CRkRl)tORm; Ri e Rj são H1 C1-C6 alquila, -C(=0)Rm, -C(=0)0Rm, - S(O)2NRmRn, em que a alquila é opcionalmente substituída por -NRmRn ou - ORm; Rk e Rl são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila; Rm e Rn são H ou CrC6 alquila, ou Rm e Rn juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou heteroarila são opcionalmente substituídos por F, Cl, Br, I ou C1-C6 alquila; e té O, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3 e C1-C6 alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 é H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R4 é Cl.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é H.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é Cl.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é F.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que R3 é CrC6 alquila.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou 8, em que R3 é metila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 ou 3 a 4, em que R3 é NH2.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 4, em que R3 é metila e outro R3 é Cl.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, em que o R3 na posição 6 é metila e o R3 na posição 7 é Cl.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 12, em que R1 é uma heterociclila de 5 a 8 membros opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados a partir de Rd1 -ORd, -COORd1 -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e NRcRd.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 13, em que R1 é uma heterociclila de 6 membros opcionalmente substitu- ída por um ou mais grupos selecionados a partir de F1 Cl1 Br, I1 Rd1 -ORd1 - COORd1 -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e NRcRd.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, em que R1 é selecionado a partir das estruturas: <formula>formula see original document page 102</formula>
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, em que R1 é uma heterociclila de 5 membros opcionalmente substitu- ída por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, -ORd1 - COORd1 -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e NRcRd.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, em que R1 é selecionado a partir das estruturas:
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 é -C(=0)NRbRc.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, em que R1 é selecionado a partir das estruturas: <formula>formula see original document page 102</formula>
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 é H.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que R1 é -C(=0)0Rb.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, em que R1 é - C(=0)0Et.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que R2 é H.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que R2 é Cl.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações1 a 22, em que R2 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por um ou maisgrupos selecionados a partir de OR91 COOR91 -C(=0)NR9Rh e NR9Rh.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25, em que R2 é etila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 25, em que R2 é etila substituída por COOR9.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 25 ou 27, em que R2 é -CH2CH3C(=0)0H.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 25, em que R2 é propila substituída por OR9 ou NR9Rh.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 25 ou 29, em que R2 é -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2NH2, -CH2CH2CH2NHCH3, ou - CH2CH2CH2N(CH3)2.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, em que R2 é -(X)Rf.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31, em que X é C(=0).
33. Composto, de acordo com a reivindicação 31 ou 32, em que Rf é ORm.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações31 a 33, em que R2 é C(=0)0CH3.
35. Composto selecionado a partir da fórmula lia: <formula>formula see original document page 103</formula> IIa e esteroisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R1 é selecionado a partir de H, F1 Cl1 Br, I, -C(=0)Ra, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRbRc, NRbRc1 Ci-C6 alquila, C5-C8 arila, C3-C8 carbociclo, heteroci- clila de 5 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros, em que a dita alqui- Ia, arila, carbociclo, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, -ORd, - COORd, -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e -NRdRe; R é um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, F, Cl, Br, I, CF3, NH2 e C1-C6 alquila; R4 é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I, -NRiRi e -ORi; Ra é selecionado a partir de H, F, Cl, Br, I e CrC6 alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por-NRmRn ou -ORm; Rb e Rc são selecionados a partir de H, C1-C6 alquila e -(CRkRl)t- heteroarila, em que a heteroarila tem de 5 a 8 membros e a alquila ou hete- roarila são opcionalmente substituídas por -(CRkRl)tNRmRn ou - (CRkRl)tORm, ou Rb e R0 juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou hete- roarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou heteroarila são opcional- mente substituídos por C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm; Rd e Re são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com -NRmRn ou - ORm, ou Rd e Re juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou a heteroarila são op- cionalmente substituídos com C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou - (CRkRl)tORm; Rl e Rj são H, C1-C6 alquila, -C(=0)Rm, -C(=0)0Rm, - S(O)2NRmRn, em que a alquila é opcionalmente substituída por -NRmRn ou - ORm; Rk e Rl são independentemente selecionados a partir de H ou C1~C6 alquila; Rm e Rn são H1 F1 Cl, Br, I, OH1 C(=0)0H ou C1-C6 alquila, ou Rm e Rn juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou heteroarila são opcionalmente substituídos por F, Cl, Br, I ou CrC6 alquila; e téO, 1,2, 3 ou 4.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35, tendo a fórmu- la II: <formula>formula see original document page 105</formula> e esteroisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 35, tendo a fórmu- la I lia: <formula>formula see original document page 105</formula> e esteroisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: R1 é selecionado a partir de H, F1 Cl, Br, I, -C(=0)Ra, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRbRc, NRbRc, C1-C6 alquila, C5-C8 arila, C3-C8 carbociclo, heteroci- clila de 5 a 8 membros e heteroarila de 5 a 8 membros, em que a dita alqui- Ia1 arila, carbociclo, heterociclila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um ou mais grupos selecionados a partir de F, Cl, Br, I, Rd, -ORd1 - COORd1 -C(=0)NRdRe, -N(Rd)C(=0)Re e -NRdRe; R3 é um a três substituintes independentemente selecionados a partir de H, F1 Cl1 Br, I, CF3, NH2 e C1-C6 alquila; R4 é selecionado a partir de H1 F1 Cl, Br1 I, -NRiRj e -ORi; Ra é selecionado a partir de H, F1 Cl, Br1 I e CrC6 alquila, em que alquila é opcionalmente substituída por-NRmRn ou -ORm; Rb e Rc são selecionados a partir de H1 CrC6 alquila e -(CRkRi)t- heteroarila, em que a heteroarila tem de 5 a 8 membros e a alquila ou hete- roarila são opcionalmente substituídas por -(CRkRl)tNRmRn ou - (CRkRl)tORm1 ou Rb e Rc juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou hete- roarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou heteroarila são opcional- mente substituídos por C1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm; Rd e Re são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com -NRmRn ou - ORm1 ou Rd e Re juntos com o nitrogênio ao qual eles estão ligados for- mam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou uma heteroarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou a heteroarila são op- cionalmente substituídos PorC1-C6 alquila, -(CRkRl)tNRmRn ou -(CRkRl)tORm; Ri e Rj são H, C1-C6 alquila, -C(=0)Rm, -C(=0)0Rm, - S(O)2NRmRn1 em que a alquila é opcionalmente substituída por -NRmRn ou - ORm; Rk e Rl são independentemente selecionados a partir de H ou C1-C6 alquila; Rm e Rn são H, F, Cl1 Br, I1 OH1 C(=0)0H ou C1-C6 alquila, ou Rm e Rn juntos com o átomo ao qual eles estão ligados formam um heterociclo de 5 a 8 membros opcionalmente substituído ou heteroarila de 5 a 8 membros, em que o heterociclo ou heteroarila são opcionalmente substituídos por F1 Cl1 Br1 I ou Ci-C6 alquila; e téO, 1, 2, 3 ou 4.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 37, tendo a fórmu- <formula>formula see original document page 107</formula> e esteroisômeros e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
39. Método para prevenir e tratar uma doença ou distúrbio mo- dulado por Raf-quinases, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 38.
40. Método para prevenir ou tratar câncer, compreendendo ad- ministrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 38, sozinho ou em combinação com um ou mais compostos adicionais tendo propriedades anticâncer.
41. Método para tratar uma doença hiperproliferativa em um mamífero compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido nas reivindicações 1 a 38 ao mamífe- ro.
42. Uso de um composto como definido nas reivindicações 1 a 38 na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença hi- perproliferativa.
43. Composição farmacêutica compreendendo um composto como definido nas reivindicações 1 a 38 ou um sal farmaceuticamente acei- tável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
44. Processo para preparar compostos da fórmula 5: <formula>formula see original document page 108</formula> em que R é H1 F, Cl, Br, I, C1-C6 alquila ou CrC6 alcóxi, compreendendo: (a) Reagir um 2-nitrotolueno substituído de fórmula 1: <formula>formula see original document page 108</formula> com um reagente de nitração para fornecer um 2,6-dinitrotolueno substituído de fórmula 2: <formula>formula see original document page 108</formula> (b) seletivamente reduzir o 2,6-dinitrotolueno substituído da fórmula 2 para fornecer um aminotolueno de fórmula 3: <formula>formula see original document page 108</formula> (c) converter o aminotolueno de fórmula 3 nos nitroindazóis correspondentes de fórmula 4: <formula>formula see original document page 108</formula> (d) reduzir o nitroindazol da fórmula 4 para obter o indazol 6-substituído da fórmula 5.
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