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BRPI0716016A2 - processo para a produÇço de aminas aromÁticas na presenÇa de um complexo de palÁdio que compreende um ligante de ferrocenil difosfina - Google Patents

processo para a produÇço de aminas aromÁticas na presenÇa de um complexo de palÁdio que compreende um ligante de ferrocenil difosfina Download PDF

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BRPI0716016A2
BRPI0716016A2 BRPI0716016-0A BRPI0716016A BRPI0716016A2 BR PI0716016 A2 BRPI0716016 A2 BR PI0716016A2 BR PI0716016 A BRPI0716016 A BR PI0716016A BR PI0716016 A2 BRPI0716016 A2 BR PI0716016A2
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BR
Brazil
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formula
ferrocenyl
palladium
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0716016-0A
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English (en)
Inventor
Harald Walter
Ulrike Nettekoven
Original Assignee
Syngenta Participations Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

Patente de Invenção: "PROCESSO PARA A PRODUÇçO DE AMINAS AROMÁTICAS NA PRESENÇA DE UM COMPLEXO DE PALÁDIO QUE COMPREENDE UM LIGANTE DE FERROCENIL DIFOSFINA". A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I) em que R1 é 1,3-dimetil-butila, 1,3,3-trimetil-butila ou um grupo A1, em que R3, R4 e R5 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila; e R2 é hidrogênio; ou R1 e R2 formam juntos o grupo A2, em que R6 e R7 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila; ou R1 e R2 formam junto o grupo A3, em que R8 e R9 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila; em que um composto de Fórmula (II) em que R1 e R2 são definidos para a fórnula I e X é bromo ou cloro, é reagido com amônia na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um composto de complexo de paládio, em que o composto de complexo de paládio compreende pelo menos um ligante de ferrocenil-difosfina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE AMINAS AROMÁTICAS NA PRESENÇA DE UM COMPLEXO DE PALÁDIO QUE COMPREENDE UM LIGANTE DE FER- ROCENIL DIFOSFINA".
A presente invenção refere-se a um processo para a aminação
de halobenzenos, 5-halo-benzonorbornenos ou 5-halo-benzonorbomadienos substituídos com orto-biciclopropila- ou orto-C6-C7 alquila.
Anilinas primárias substituídas com orto-biciclopropila- ou orto- C6-C7 alquila como, por exemplo, 2-biciclopropila-2-il-fenilamina e 2-(1,3- dimetil-butil)-fenilamina, são intermediários valiosos para a preparação de fungicidas, tais como aqueles descritos, por exemplo, na WO 03/074491 e WO 03/010149.
5-Amino-benzonorbornenos e 5-amino-benzonorbornadienos como, por exemplo, 9-isopropil-1,2,3,4-tetrahidro-1,4-metano-naftalen-5- ilamina, são intermediários valiosos para a preparação de fungicidas, tais como aqueles descritos, por exemplo, na WO 04035589.
Agroquímicos são geralmente produzidos em grandes quantida- des. Por exemplo, o fungicida clorotalonil foi produzido no ano de 2005 em uma quantidade de mais de 23.000 toneladas métricas. Em termos gerais, anilinas que demandam estericamente menos
orto-substituintes, por exemplo, a orto-tolil-amina, podem ser preparadas a partir das reações de halobenzenos com amônia por meio de acoplamento cruzado catalisado por paládio, como descrito no "Journal of the American Chemical Society", 128, 10.028-10.029, 2006. Mas o uso bem-sucedido de catalisadores que contêm paládio em uma aminação em uma etapa de halo- benzenos mais estericamente impedidos como, por exemplo, halobenzenos, 5-halo-benzonorbornenos ou 5-halo-benzonorbornadienos substituídos com orto-biciclopropila, não foi descrito.
De acordo com WO 03/074491, anilinas primárias substituídas com orto-biciclopropila podem ser preparadas por reação dos halobenzenos substituídos com orto-biciclopropila correspondentes em uma reação em duas etapas, primeiro com benzofenonaimina em uma reação catalisada por paládio(ll), e depois reação dos produtos de reação com cloridrato de hidro- xilamina e acetato de sódio ou com ácidos, por exemplo, ácido clorídrico. No entanto, um procedimento de reação desse tipo para a preparação de anili- nas primárias é inadequado para a produção em larga escala de anilinas primárias substituídas com orto-biciclopropila, devido à necessidade de uma segunda etapa do processo e do custo relativo elevado da benzofenonaimi- na. Além disso, o procedimento de reação é descrito na WO 03/074491 ex- clusivamente para bromo- ou iodo-benzenos, e não para clorobenzenos. Ve- rificou-se que o procedimento de reação descrito na WO 03/074491 é pouco adequado à iminação dos 2-(2-clorofenil)-biciclopropanos menos reativos, mas mais econômicos, em rendimentos elevados.
A aminação em uma etapa bem-sucedida dos halobenzenos estericamente impedidos substituídos com orto-biciclopropila com a utiliza- ção de catalisadores que contêm cobre é conhecida e é descrita na WO 06/061226. Um procedimento de reação desse tipo para a preparação de anilinas primárias não é interessante para a produção em larga escala de anilinas primárias substituídas com orto-alquila em função do alto custo do gerenciamento dos resíduos de sal de cobre. Além disso, verificou-se que o procedimento de reação descrito na WO 06/061226 é pouco adequado para uma aminação dos 2-(2-clorofenil)biciclopropanos menos reativos, mas mais viáveis economicamente em rendimentos elevados.
Vários 5-amino-benzonorbornenos ou 5-amino-benzonorbo- rnadienos, métodos para sua preparação e seu uso como intermediários na produção de microbiocidas são descritos na WO 04/035589. De acordo com WO 04/035589, essas aminas podem ser preparadas como descrito no Es- quema 1 abaixo. Esquema 1 Na síntese descrita no Esquema 1, a 3-nitrobenzina, gerada a partir de um ácido 6-nitro-antranílico (A), é reagida com um 1,4-dieno cíclico (B)1 por exemplo, 5-isopropil-ciclopentadieno, para formar um 5-nitro- benzonorbornadieno (C) em uma reação de Diels-Alder. Sob condições pa- dronizadas de redução catalítica (por exemplo, com a utilização de níquel de Raney ou paládio sobre carbono em um solvente como, por exemplo, meta- nol), tanto o grupo 5-nitro quanto a ligação 2,3-dupla do 5-nitro- benzonorbornadieno (C) são reduzidos para formar o 5-amino- benzonorborneno (D). Sob condições leves de redução catalítica (por exem- plo, com o uso de zinco metálico na presença de cloreto de amônio ou a- málgama de alumínio), os amino-benzonorbornadienos (E) são formados. Um exemplo de (D) é 5-amino-9-isopropil-benzonorborneno, que é um pre- cursor de uma amida de, por exemplo, ácido 3-di-fluormetil-1 -metil-1 H- pirazol-4-carboxílico.
O problema com a síntese representada no Esquema 1 é que são formadas diversas impurezas isoméricas indesejadas. Por exemplo, na preparação do 5-nitro-benzonorbornadieno (C), em que R4, R5, R6 e R7 são todos H e Y é CH-/'so-propila, pela reação de Diels-Alder, são formados os seguintes regioisômeros: CH3
C,
Infelizmente, o isômero Ci desejado é formado em um rendi-
mento relativamente baixo. Embora os isômeros indesejados possam ser removidos, ao final da reação de Diels-Alder ou em um estágio posterior, por técnicas convencionais como, por exemplo, cristalização fracionada ou desti- lação fracionada ou por métodos cromatográficos, essa via sintética não é bem-adequada à produção em larga escala.
um novo processo para a preparação de anilinas primárias, 5-amino- benzonorbornenos e 5-amino-benzonorbomadienos substituídos com orto- biciclopropila- ou orto-C6-C7 alquila, o que evitaria as desvantagens mencio- nadas anteriormente do processo conhecido, e tornaria possível a prepara- ção desses compostos com um custo economicamente razoável e de uma forma mais fácil com rendimentos elevados e boa qualidade. A presente invenção, consequentemente, refere-se a um pro-
cesso para a preparação de compostos de fórmula I
Consequentemente, o problema da presente invenção é fornecer
R
(I),
em que:
R1 é 1,3-dimetil-butil, 1,3,3-trimetil-butila ou um grupo A1 v^' A1,
em que R3, FU e R5 são, cada um independentemente um do outro, hidrogê- nio ou C1-C4 alquila; e R2 é hidrogênio; ou
Ri e R2 formam juntos o grupo A2 R
A2,
em que R6 e R7 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou Ci-C4 alquila; ou Ri e R2 formam juntos o grupo A3
A3,
em que R8 e R9 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila;
em que um composto de fórmula Il
em que Ri e R2 são como definidos para a fórmula I, e X é bromo ou cloro, é reagido com amônia na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um composto de complexo de paládio, em que o composto de complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante de ferrocenil- difosfina.
Compostos de fórmula I ocorrem em várias formas estereoiso- méricas. O processo de acordo com a invenção inclui a preparação das refe- 10
15
20
ridas formas estereoisoméricas individuais e a preparação de misturas das referidas formas estereoisoméricas em qualquer proporção.
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ri é um grupo A-i, em que R3, R4 e R5 são, cada um independentemente um do outro, hi- drogênio ou CrC4 alquila; e R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 formam juntos o grupo A2, em que R6 e R7 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC4 alquila; ou Ri e R2 formam juntos o grupo A3, em que Re e Rg são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC4 alquila.
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I, em que R1 é Ai, R3 é hi- drogênio ou CrC4 alquila e R2, R4 e R5 são hidrogênio.
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ri é A-i, R3 é hi- drogênio ou metila e R2, R4 e R5 são hidrogênio.
O processo de acordo com a invenção é adequado especialmen- te para a preparação de compostos de fórmula IA
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ri é 1,3-dimetil- butila e R2 é hidrogênio.
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I, em que Ri é 1,3,3- trimetil-butila e R2 é hidrogênio.
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I em que Ri e R2 formam juntos o grupo A2, em que R6 e R7 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC4 alquila. O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I em que Ri e Ffe formam juntos o grupo A2, em que R6 e R7 são, cada um, metila.
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I em que Ri e R2 formam juntos o grupo A3, em que Re e R9 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila.
O processo de acordo com a invenção é adequado, de preferên- cia, para a preparação de compostos de fórmula I em que Ri e R2 formam juntos o grupo A3, em que Re e R9 são, cada um, metila.
Compostos de fórmula Il em que X é bromo são usados, de pre- ferência, no processo de acordo com a invenção.
Compostos de fórmula Il em que X é cloro são usados, de prefe- rência, no processo de acordo com a invenção. No processo de acordo com a invenção, compostos de fórmula Il
podem ser usados tipicamente em concentrações entre 0,01 M e 5 M. Mais preferivelmente, os compostos de fórmula Il são usados em concentrações entre 0,1 M e 5 M. Ainda mais preferivelmente, os compostos de fórmula I são usados em concentrações entre 0,1 M e 2 Μ. A possibilidade de utiliza- ção de concentrações elevadas dos compostos de fórmula Il é uma vanta- gem importante do processo de acordo com a invenção, na medida em que, com concentrações elevadas de produtos de edução, menos solvente é ne- cessário, o que torna o processo de acordo com a invenção especialmente adequado à produção em larga escala. Os compostos de complexo de paládio que são usados no pro-
cesso de acordo com a invenção são formados a partir de um precursor de paládio e pelo menos um Iigante de ferrocenil-difosfina. No processo de a - cordo com a invenção, os compostos de complexo de paládio estão presen- tes, de preferência, na forma dissolvida como complexos de paládio-ligante. Os compostos de complexo de paládio podem ser usados como
compostos já formados de complexo de paládio no processo de acordo com a invenção, ou são formados in situ no processo de acordo com a invenção. A fim de formar compostos de complexo de paládio, um precur- sor de paládio é reagido com pelo menos um Iigante de ferrocenil-difosfina. No caso de reação incompleta, pode ocorrer que pequenas quantidades de precursor de paládio ou de Iigante não se dissolvam na mistura de reação.
Precursores de paládio adequados são acetato de paládio, diclo-
reto de paládio, solução de dicloreto de paládio, paládi02 (dibenzilideno- acetona)3 ou paládio (dibenzilideno- acetona)2, tetraquis(trifenilfosfina) palá- dio, paládio sobre carbono, diclorobis(benzonitrila)paládio, paládio (tris-terc- butilfosfina)2 ou uma mistura de paládio2 (dibenzilideno-acetona)3 e paládio (tris-ferc-butilfosfina)2.
Ligantes de ferrocenil-difosfina são Iigantes bidentados de fosfi- na terciária comumente usados em reações catalisadas por paládio. Esses Iigantes bidentados ocupam dois sítios de coordenação e, dessa forma, são capazes de quelar as espécies de paládio. Ligantes de ferrocenil-difosfina adequados são:
(R)-(-)-1-[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-/erc-butilfosfina
p
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino) -ferroceno, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(4-trifluormetilfenil)fosfino) ferrocenil]etil-di-terc-butilfos- fina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di(3,5-bis-trifluormetilfenil)fosfino)ferrocenil]etildi-
ciclohexil-fosfina, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(di(3,5-bis-trifluormetilfenil)fosfi-
no)ferrocenil]etildi(3,5- dimetilfenil)fosfina, (R)-(-)-1 -[(S)-2-
(diciclohexilfosfino)ferrocenil]- etildiciclohexilfosfina, (S)-(+)-1 -[(R)-2- (diciclohexilfosfino) ferrocenil]etildiciclo-hexilfosfina, (S)-(+)-1 -[(R)-2- (diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildifenilfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5-dimetil- 4-metoxifenil)fosfino)ferrocenil]etildiciclohexil-fosfina, (S)-(+)-1 -[(R)-2-(di- furilfosfino)ferrocenil]etildi-3,5-xililfosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-
(difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina, (S)-(+)-1-[(R)-2- (difenilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina,
(R)-(-)-1-[(S)-2-
(difenilfosfino)ferrocenil] etildiciclohexilfosfina, (R)-(+)-1 -[(R)-2-(difenil- fosfino)ferrocenil] etildiciclohexilfosfina, (S)-(+)-1 -[(R)-2-(difenilfosfino)- ferrocenil] etildiciclohexilfosfina, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]- etildifenilfosfina, (R)-(-)-1 -[(S)-2-(difenil)fosfino)ferrocenil]etildi(3,5-dimetil- fenil)fosfina, (R)-(-)-1-[(S)-2-(di-terc-butil-fosfino)ferrocenil]etil-di-o-tolilfosfina
(R)-(-)-1-[(S)-2-(bis(3,5-dimetil-4-metoxifenil)fosfino)ferrocenil]-etil-di-terc- butilfosfina,
(R)-(-)-1 -[(S)-2-(P-metil-P-isopropil-fosfino)ferrocenil] etildiciclohexilfosfina,
(R)-(-)-1-[(S)-2-(dietilfosfino)ferrocenil]-etil-di-íerc-butilfosfina,
Λ
(R)-(-)-1-[(S)-2-(P-metil-P-fenil-fosfino)ferrocenil]etil-di-ferc-butilfosfina P-S.
(S) H
V5S^CH
e misturas racêmicas destes, especialmente misturas racêmicas de 1-[2-(di- terc-butilfosfino)-ferrocenil]etil-di-o-tolilfosfina, 1-[2-(diciclohexilfosfino)ferro- cenil]etildi-terc-butil-fosfina e 1 -[2-(difenilfosfino)ferrocenil]etildiciclohexilfos- fina.
Um composto de complexo de paládio ou uma mistura de com-
postos de complexo de paládio pode ser usado no processo de acordo com a invenção.
Para a formação do composto de complexo de paládio, é dada preferência ao uso, como precursor de paládio, de acetato de paládio, palá- dio2 (dibenzilideno-acetona)3, paládio (dibenzilideno-acetona)2, solução de dicloreto de paládio, dicloreto de paládio ou uma mistura de paládk>2 (diben- zilideno-acetona)3 e paládio (tris-terc-butilfosfina)2. É dada preferência espe- cial ao uso de acetato de paládio ou de dicloreto de paládio.
Pelo menos um Iigante é usado para a formação do composto de complexo de paládio.
É dada preferência ao uso de compostos de complexo de palá- dio que compreendam pelo menos um Iigante selecionado de (R)-(-)-1-[(S)- 2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butil-fosfina e 1 -[2-(diciclohexilfosfi- no)ferrocenil]etildi-te/"c-butilfosfina racêmica. É dada preferência ao uso de compostos de complexo de palá-
dio que compreendam 1-[2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc- butilfosfina racêmica.
Compostos de complexo de paládio, precursores de paládio e/ou Iigantes são usados em quantidades cataiíticas no processo de acordo com a invenção.
Os compostos de complexo de paládio são usados, de preferên- cia, em uma proporção de 1:10 a 1:10.000 em relação aos compostos de fórmula II, especialmente em uma proporção de 1:100 a 1:1.000.
Os precursores de paládio são usados, de preferência, em uma proporção de 1:10 a 1:10.000 em relação aos compostos de fórmula II, es- pecialmente em uma proporção de 1:100 a 1:1.000.
Os Iigantes são usados, de preferência, em uma proporção de 1:10 a 1:10.000 em relação aos compostos de fórmula II, especialmente em uma proporção de 1:100 a 1:1.000.
Bases adequadas são, por exemplo, alcoolatos, por exemplo, terc-butanolato de sódio, terc-butanolato de potássio, metanolato de sódio ou etanolato de sódio, ou bases inorgânicas como, por exemplo, carbonatos, por exemplo, K2CO3, Na2CO3 ou Cs2CO3, hidróxidos, por exemplo, NaOH ou KOH, fosfatos, por exemplo, K3PO4, ou amidas, por exemplo, LiNH, NaNH2 ou KNH2; em uma modalidade, é dada preferência aos alcoolatos e é dada preferência especial ao terc-butanolato de sódio; em outra modalidade, é dada preferência às amidas, e é dada preferência especial a NaNH2, KNH2 ou uma mistura destes. Quando NaOH ou KOH for usado como base, poderá ser utiliza-
do um catalisador de transferência de fase como, por exemplo, brometo de cetiltrimetilamônio.
Quantidades adequadas de base para essa reação são, por e- xemplo, de 1 a 3 equivalentes, especialmente de 1 a 2 equivalentes. A reação de acordo com a invenção pode ser realizada em um
solvente inerte.
Em uma modalidade da invenção, a reação de acordo com a invenção é realizada em um solvente inerte. Solventes adequados são, por exemplo, um composto de fórmula V
.0,
R (V),
em que R é CrC6 alquila, de preferência metila; dimetoxietano; éter terc- butila metílico; tetraidrofurano; dioxana; terc-butanol; tolueno; xileno; anisol ou trimetilbenzenos como, por exemplo, mesitileno; e também misturas des- tes; solventes preferidos são dimetoxietano, tetraidrofurano ou diglime.
Naquela modalidade, o solvente inerte é, de preferência, anidro.
A reação de acordo com a invenção é realizada em temperatura ambiente ou em temperatura elevada, de preferência em uma faixa de tem- peratura de 50°C a 180°C, especialmente em uma faixa de temperatura de 50°C a 120°C.
A reação de acordo com a invenção é realizada tipicamente em pressão elevada. Em uma modalidade, a reação de acordo com a invenção é realizada em uma pressão entre 105-107 Pa (1-100 bar), de preferência entre 5a105-8x106 Pa (5-80 bar).
O tempo de reação da reação de acordo com a invenção é ge- ralmente de 1 a 48 horas, de preferência de 4 a 30 horas, especialmente de 4 a 18 horas.
A reação de acordo com a invenção pode ser realizada em uma atmosfera de gás inerte. Por exemplo, nitrogênio ou argônio é usado como gás inerte.
Em uma modalidade da reação de acordo com a invenção, a reação é realizada em uma atmosfera de nitrogênio.
Nas reações de acordo com a invenção, é usada amônia em quantidades equimolares ou em excesso em relação aos compostos de fór- mula II, de preferência em um excesso de até 500 vezes, especialmente em um excesso de até 200 vezes, mais especialmente em um excesso de 80 vezes a 120 vezes. Em uma modalidade da invenção, é usada amônia com um excesso de 10 vezes a 30 vezes.
No processo de acordo com a invenção, a amônia pode ser in- troduzida no vaso de reação em forma líquida ou em forma gasosa.
Os compostos de fórmula II, nos quais X é bromo, Ri é um gru- po Ai e R2 é hidrogênio, são geralmente conhecidos e podem ser prepara- dos de acordo com os processos descritos na WO 03/074491. Os compos- tos de fórmula II, nos quais X é cloro, Ri é um grupo Ai e R2 é hidrogênio, podem ser preparados de forma análoga aos processos descritos na WO 03/074491 para os compostos de fórmula Il correspondentes, nos quais X é bromo, Ri é um grupo Ai e R2 é hidrogênio. Por exemplo, o composto de fórmula II, no qual X é cloro, Ri é um grupo A1 e R2, R3, R4 e R5 são hidro- gênio (composto η9 B1), pode ser preparado como mostrado no Esquema de reação 1, e como explicado pelos Exemplos ArA3, a seguir: Esquema 2:
CHO H O
Cl
Cl
Cl
Cl
(B1)
Exemplo de preparação A1: Preparação de 3-(2-clorofenil)-1-ciclopropil- propenona:
misturados com 350 ml de água e 97,5 g (1,1 mol) de ciclopropil metila ceto- na, e aquecidos até 90°C, com agitação. São adicionados 143,5 g (1 mol) de 2-cloro-benzaldeído gota a gota à mistura resultante, e a agitação é realiza- da por 5 horas. Durante a agitação, após 2 horas e depois de mais 3 horas,
2 ml de ciclopropil metila cetona são acrescentados em cada ocasião. Após um tempo de reação total de 6 horas, é feito o resfriamento até 50°C. A mis- tura de reação é filtrada, e as fases são separadas. A fase orgânica é con- centrada. São obtidos 188,6 g de 3-(2-clorofenil)-1-ciclopropil-propenona na forma de um óleo amarelo.
1H RMN (CDCI3): 0,95-1,04 (m, 2H); 1,16-1,23 (m, 2H); 2,29-2,37
(m, 1H); 6,83 (d, J = 15 Hz); 7,27-7,35 (m, 2H); 7,40-7,47 (m, 1H); 8,03 (d, J = 15 Hz).
Exemplo de preparação A2: Preparação de 5-(2-clorofenil)-3-ciclopropil-4,5- diidro-1H-pirazol:
3-(2-clorofenil)-1-ciclopropil-propenona (1 mol) preparada de acordo com A-i. São acrescentados 53 g (1,05 mol) de hidrato de hidrazina gota a gota a 20°C, com agitação. A mistura de reação é agitada a 70°C por 2 horas. A mistura de reação é então resfriada até 50°C. Uma mistura de 5,5 g de dii- drato de ácido oxálico (0,044 mol) e 20 g de etanol é adicionada, quando então ocorre a precipitação de um sólido. A mistura de reação é resfriada até 25°C, e é filtrada através de um filtro de sucção de vidro sinterizado e lavada com 50 g de etanol. É obtido um filtrado amarelo, que é concentrado por e-
5
Sessenta e sete g de solução de hidróxido de sódio a 30% são
20
Duzentos e cinqüenta g de etanol são adicionados a 188,6 g da vaporação com o uso de um evaporador rotatório a 60°C e reduzido até 2000 Pa (20 mbar) para formar um óleo amarelo. São obtidos 201,5 g de uma mistura isomérica que possui o componente principal 5-(2-clorofenil)-3- ciclopropil-4,5-diidro-1 H-pirazol na forma de um óleo amarelo.
Exemplo de preparação A3: Síntese de 2(2-clorofenil)biciclopropila:
A uma solução de 50 g (0,36 mol) de carbonato de potássio em 600 g de etileno glicol, são adicionados a 190°C, no período de 2 horas, 201,5 g de 5-(2-clorofenil)-3-ciclopropil-4,5- diidro-1 H-pirazol, preparado co- mo descrito sob A2. É então efetuada agitação por 2 horas a 190°C. O fim da reação é indicado pela cessação da evolução de gás. A mistura de reação é então resfriada até 100°C, quando então ocorre a separação de fases, e a fase superior, de produto, é separada. São obtidos 158 g de 2-(2- clorofenil)biciclopropila como produto bruto, que pode ainda ser purificado, por exemplo, por destilação. 1H RMN (CDCI3): 0,0 — 1,13 (m, 8H); 1,95-2,02 (m, 0,63H, isô-
mero trans) e 2,14-2,22 (m, 0,37H, isômero c/s); 6,88-6,94 (m); 7,05-7,24 (m); 7,31-7,42 (m).
Os compostos de fórmula II, nos quais X é bromo ou cloro e Ri e R2 formam juntos um grupo A2 ou A3, podem ser preparados de acordo com os processos como descrito na WO 07/068417.
Os compostos de complexo de paládio, precursores de paládio e ligantes, como usados no processo de acordo com a invenção, são geral- mente conhecidos, em grande parte, disponíveis comercialmente.
A presente invenção será explicada com mais detalhes com a utilização dos seguintes Exemplos:
Exemplo P1: Preparação de 2-bis-ciclopropilanilina (proporção de substra- to/catalisador = 20:1)
Uma mistura de 385 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (2 mmols, proporção de trans/cis de aproximadamente 3:2), 288 mg de Xerc- butóxido de sódio (3 mmols), 22,4 mg de acetato de paládio (0,1 mmol), 61 mg de R(-)-di-terc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-1-ferrocenil]etil] fosfina (0,11 mmol), 4 g de gás amônia (0,235 mol) e 1,5 ml de diglime foi agitada em pressão elevada em um vaso de pressão a 160°C por 18 h (atmosfera de argônio). A seguir, a mistura foi diluída com 20 ml de acetato de etila e filtrada. A fase líquida restante foi concentrada sob pressão reduzida, e o material bruto purificado por cromatografia em coluna sobre sílica-gel (eluen- te: acetato de etila/heptano 1:5). Foi obtido 0,26 g (75% da teoria) de 2-bis- ciclopropilanilina pura como um líquido ligeiramente amarronzado (proporção de trans/cis de aproximadamente 1:1).
Exemplo P2: Preparação de 2-bis-ciclopropilanilina (proporção de substra- to/catalisador = 100:1) Uma mistura de 385 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (2
mmols, proporção de trans/cis de aproximadamente 3:2), 288 mg de terc- butóxido de sódio (3 mmols), 4,5 mg de acetato de paládio (0,02 mmol), 12,2 mg de R(-)-di-ferc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-1-ferrocenil]etil] fosfina (0,022 mmol), 4 g de gás amônia (0,235 mol) e 1,5 ml de tetraidrofurano foi agitada em pressão elevada em um vaso de pressão a 120°C por 17 h (at- mosfera de argônio). O rendimento de 2-bis-ciclopropilanilina foi determinado por cromatografia a gás: 86% (soma de isômeros).
Exemplo P3: Preparação de 2-bis-ciclopropilanilina (proporção de substra- to/catalisador = 100:1) Uma mistura de 385 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (2
mmols, proporção de trans/cis de aproximadamente 3:2), 288 mg de terc- butóxido de sódio (3 mmols), 4,5 mg de acetato de paládio (0,02 mmol), 12,2 mg de R(-)-di-terc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-1-ferrocenil]etil] fosfina (0,022 mmol), 4 g de gás amônia (0,235 mol) e 1,5 ml de dimetoxietano foi agitada em pressão elevada em um vaso de pressão a 120°C por 16 h (at- mosfera de argônio). O rendimento de 2-bis-ciclopropilanilina foi determinado por cromatografia a gás: 80% (soma de isômeros).
Exemplo P3: Preparação de 2-bis-ciclopropilanilina (proporção de substra- to/catalisador = 500:1) Uma mistura de 385 mg de 2-(2-clorofenil)biciclopropila (2
mmols, proporção de trans/cis de aproximadamente 3:2), 288 mg de terc- butóxido de sódio (3 mmols), 0,9 mg de acetato de paládio (0,004 mmol), 2,44 mg de R(-)-di-terc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-1-ferrocenil]etil] fosfina (0,0044 mmol), 4 g de gás amônia (0,235 mol) e 1,5 ml de dimetoxie- tano foi agitada em pressão elevada em um vaso de pressão a 120°C por 16 h (atmosfera de argônio). O rendimento de 2-bis-ciclopropilanilina foi deter- minado por cromatografia a gás: 86% (soma de isômeros).
Exemplo P4: Preparação de 2-bis-ciclopropilanilina (proporção de substra- to/catalisador = 100:1)
Em uma atmosfera de argônio, 599 mg (1,1 mmol) de (R)-(-)-1- [(S)-2-(diciclohexilfosfino)-ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina e 160 mg (0,24 mmol) de acetato de paládio (trímero) em 2 ml de dimetoxietano são agita- dos por 30 minutos em temperatura ambiente e por 1 minuto a 50°C. Em uma atmosfera de argônio, o sistema catalítico e 2 ml de dimetoxietano são adicionados a 20,8 g (95%, 0,11 mol) de 2-(2-clorofenil)biciclopropila e 10,5 g (0,11 mol) de ferc-butanolato de sódio em 30 ml de dimetoxietano em uma autoclave. Subseqüentemente, 36 g (2,11 mois) de amônia (líquida) são adi- cionados, e a suspensão é aquecida até 119°C, gerando uma pressão de 6100 Pa (61 bar). Após 18 h, a massa da reação é resfriada até a temperatu- ra ambiente, depurada duas vezes com nitrogênio e extinta com 30 ml de água. A massa da reação é filtrada por meio de um hyflow, o filtro é enxa- guado com xileno e água, e a fase aquosa é extraída três vezes com xileno. Os solventes orgânicos são removidos in vácuo. O teor de 2-bis- ciclopropilanilina foi determinado por cromatografia a gás: 78% (área GC) deixando 4,97% (área GC) de material de partida. Adicionalmente, são de- tectados 3,57% (área GC) de um subproduto dimérico e 3,55% (área GC) de subproduto desalogenado.
Exemplo P5: Preparação de 5-amino-9-isopropilbenzonorborneno - syn enri- quecido (proporção de substrato/catalisador =100:1)
Uma mistura de 221 mg de 5-cloro-9-isopropilbenzonorborneno (1 mmol, > 98% isômero syn), 192 mg de ferc-butóxido de sódio (2 mmols), 2,25 mg de acetato de paládio (0,01 mmol), 6,1 mg de R(-)-di-terc-butil-[1- [(S)-2-(diciclohexilfosfanil)-1-ferrocenil]etil]fosfina (0,011 mmol), 4 g de gás amônia (0,235 mol) e 5 ml de dimetoxietano foi agitada em pressão elevada em um vaso de pressão a 100°C por 21 h (atmosfera de argônio). O rendi- mento de 5-amino-9-isopropilbenzonorborneno foi determinado por cromato- grafia a gás: 90% (> 98% isômero syri).
Usando os Exemplos acima, os seguintes compostos de fórmula I podem ser preparados:
Tabela 1: Compostos de fórmula I
Comp. Ns Ri R2 R3 R4 R6 R6 R7 R2 R9 A1 A1 H H H H _ _ _ - A2 Ai H CH3 H H _ - - A3 A2 _ CH3 CH3 - A4 A2 _ _ H H - A5 A3 _ _ CH3 CH3 A6 A3 - - - - - H H
Os seguintes compostos de fórmula Il são adequados para uso no processo de acordo com a invenção: Tabela 2: Compostos de fórmula Il
(Il)
R, χ
Comp. Nq X Ri R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 B1 Cl A1 H H H H _ - - - B2 Cl A1 H CH3 H H _ - - - B3 Cl A2 _ _ _ CH3 CH3 - - B4 Cl A2 _ _ _ H H - B5 Cl A3 - - - - - CH3 CH3 B6 Cl A3 _ _ _ _ H H B7 Br A, H H H H _ _ - - B8 Br A1 H CH3 H H _ _ _ B9 Br A2 _ _ _ CH3 CH3 _ _ B10 Br A2 _ _ _ H H _ B11 Br A3 _ _ _ _ _ CH3 CH3 B12 Br A3 - _ _ - - H H
Em conseqüência do que é fornecido pela presente invenção, é possível aminar halobenzenos, 5-halo-benzonorbornenos e 5-halo- benzonorbornadienos substituídos com orto-biciclopropila em rendimentos elevados e com pouco desperdício.
Os compostos de partida do processo da presente invenção dis-
tinguem-se por serem prontamente acessíveis e facilmente manipulados e, além disso, são economicamente viáveis.
Em uma modalidade preferida do processo de acordo com a in- venção, o paládio e/ou o composto de complexo de paládio usado no pro- cesso é reciclado. Essa modalidade constitui uma variante do processo de acordo com a invenção que é especialmente interessante do ponto de vista econômico.
Em uma modalidade preferida da invenção, são usados compos- tos de fórmula II, nos quais X é cloro. Os compostos de partida dessa moda- Iidade preferida do processo da invenção distinguem-se especialmente por serem prontamente acessíveis e econômicos. No entanto, sabe-se que, sob as condições de acoplamento cruzado catalisado por paládio, essa classe de compostos de partida, os substratos de clorobenzeno impedidos esterica- mente, desativados, substituídos pelo menos com orto, é especialmente difí- cil de aminar, por causa da reatividade extremamente baixa do grupo aban- donador cloro, comparada com substratos de bromobenzeno. Na medida em que essa modalidade da invenção torna esses compostos de partida acessí- veis ao acoplamento cruzado catalisado por paládio, essa modalidade con- sequentemente constitui uma variante do processo de acordo com a inven- ção, o que é especialmente interessante do ponto de vista econômico.

Claims (7)

1. Processo para a preparação de compostos de fórmula I <formula>formula see original document page 20</formula> em que: Ri é 1,3-dimetil-butil, 1,3,3-trimetil-butila ou um grupo Ai <formula>formula see original document page 20</formula> em que R3, R4 e R5 são, cada um independentemente um do outro, hidrogê- nio ou Ci-C4 alquila; e R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 formam juntos o grupo A2 em que R6 e R7 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila; ou Ri e R2 formam juntos o grupo A3 em que R8 e R9 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio <formula>formula see original document page 20</formula> ou CrC4 alquila; em que um composto de fórmula Il em que Ri e R2 são como definidos para a fórmula I e X é bromo ou cloro, é reagido com amônia na presença de uma base e uma quantidade catalítica de pelo menos um composto de complexo de paládio, em que o composto de complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante de ferrocenil- difosfina.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é um grupo A1, em que R3, R4 e R5 são, cada um independentemente um do ou- tro, hidrogênio ou CrC4 alquila; e R2 é hidrogênio; ou Ri e R2 formam juntos o grupo A2, em que R6 e R7 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou CrC4 alquila; ou Ri e R2 formam juntos o grupo A3, em que Re e R9 são, cada um independentemente um do outro, hidrogênio ou C1-C4 alquila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de complexo de paládio compreende pelo menos um Iigante selecionado de R(-)-di-terc-butil-[1-[(S)-2-(diciclohexilfosfinil)ferrocenil]etil]fosfina e di-terc- butil-[1 -[2-(diciclohexilfosfinil)ferrocenil]etil] fosfina racêmica.
4. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de complexo de paládio compreende di-terc-butil-[1-[2-(diciclohexilfos- finil)ferrocenil]etil]fosfina racêmica.
5. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de complexo de paládio é usado em uma proporção de 1:10.000 a 1:10 em relação ao composto de fórmula II.
6. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o compos- to de fórmula Il é usado em uma concentração entre 0,01 M e 5 M.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que X é cloro.
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