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BRPI0715326A2 - compostos derivados de imidazolonas polissubstituÍdas, composiÇço farmacÊutica e, uso de pelo menos um composto - Google Patents

compostos derivados de imidazolonas polissubstituÍdas, composiÇço farmacÊutica e, uso de pelo menos um composto Download PDF

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BRPI0715326A2
BRPI0715326A2 BRPI0715326-0A BRPI0715326A BRPI0715326A2 BR PI0715326 A2 BRPI0715326 A2 BR PI0715326A2 BR PI0715326 A BRPI0715326 A BR PI0715326A BR PI0715326 A2 BRPI0715326 A2 BR PI0715326A2
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BR
Brazil
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methyl
butyl
oxy
carboxy
imidazol
Prior art date
Application number
BRPI0715326-0A
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English (en)
Inventor
Edith Bouey
Christopher Masson
Karine Bertrand
Original Assignee
Genfit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE IMIDAZOLONAS POLISSUBSTITUÍDAS, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA E, USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO. A presente invenção refere-se a derivados de imidazolona polissubstituídas, a composições farmacêuticas contendo os mesmos e aos usos terapêuticos dos mesmos nos campos da saúde humana e animal. A presente invenção também se refere a um processo para a preparação destes derivados.

Description

"COMPOSTOS DERIVADOS DE IMIDAZOLONAS POLISSUBSTITUIDAS, COMPOSigAO FARMACEUTICA Ε, USO DE PELO MENOS UM COMPOSTO".
A presente ΐηνβηςδο refere-se a derivados de imidazolonas polissubstituidas, as composi9oes farmaceuticas compreendendo os mesmos, e tambem a aplica^Ses terapeuticas dos mesmos nos campos da saiide humana e animal. A presente inven9ao tambem trata de um processo de preparagao destes derivados.
De maneira inesperada, os inventores verificaram uma familia de moleculas originais apresentando um mecanismo de a?ao «multimodal»· Os compostos de acordo com a inven9ao apresentam portanto propriedades ativadoras dos receptor ativado com proliferador de peroxisoma PPAR (Peroxisome proliferator-activated receptor), particularmente PPARa, e propriedades antagonistas do receptor ATI da angiotensina II. As moleculas descritas na invengao representam, portanto, um interesse particular para tratar as patologias ligadas as desordens lipidicas e glucidicas e/ou a hipertensao.
Os compostos de acordo com a invengao, em virtude de suas propriedades agonistas dos PPAR, constituem um interesse particular para ο tratamento das patologias ligadas aos desajustes do metabolismo lipidico e/ou glicidico, como ο diabetes, a obesidade, as dislipidemias ou a inflamagao, e tambem para permitir a diminui9ao do risco cardiovascular global. Os PPAR (α, γ e δ) sao conhecidos efetivamente como estando implicados neste tipo de patologias (Kota BP et al., 2005): assim, ligantes destes receptores, por exemplo os fibratos ou as tiazolidinadionas, sao comercializados para tratar referidas patologias (Lefebvre P et al., 2006) e numerosos moduladores dos PPAR, agonistas ou antagonistas, seletivos ou nao, encontram-se atualmente em desenvolvimento avan9ado para ο tratamento destas patologias. A familia dos PPARs compreende tres membros diferentes, denominados α, γ e δ (ainda denominado β), cada um codificado por um gene diferente. Estes receptores fazem parte da superfamilia dos receptores nucleares e dos fatores de transcri^ao que sao ativados pela ligapao de determinados acidos graxos e/ou de seus metabolitos lipidicos.
Adicionalmente, os compostos de acordo com a invengSo
ligam-se ao receptor ATI da angiotensina II. A angiotensina II, octapeptidio produzido pelo Sistema Renina-Angiotensina (SRA), e um agente vasoconstritor poderoso. A angiotensina II e proveniente da clivagem da angiotensina I pela enzima de conversao da angiotensina (ACE ou enzima convertedora de angiotensina [Angiotensin Converting Enzyme]). A angiotensina II produz seus efeitos ao estimular receptores especificos denominados ATI e AT2 (de Gasparo M et al., 2000). O receptor ATI apresenta uma repartigao ubiquitaria e esta implicado nas a9oes fisiologicas principals da angiotensina II: a ativa9ao do receptor ATI estimula a vasoconstri9ao, ο crescimento e a prolifera9ao celular via a ativagao de diferentes tirosina quinases.
A presente invenyao refere-se tambem a compostos ineditos cujo mecanismo de aqao «multimodal» PPAR/AT1 permite um avanyo terapeutico importante. O diabetes, a obesidade, as dislipidemias (taxas plasmaticas de colesterol LDL (lipoproteinas de baixa densidade ou «low density lipoproteins») e triglicerideos elevados, baixo colesterol HDL (lipoproteinas de densidade elevada ou «high density lipoproteins»), etc.) e a hipertensao constituem efetivamente fatores de risco fatores de risco cardiovascular claramente identificados (Mensah M, 2004), que predispoem um individuo a desenvolver uma patologia cardiovascular.
A prevalencia destes fatores de risco e uma progressao pura: a prevalencia das dislipidemias, cujo tratamento se baseia principalmente nas estatinas, fibratos e outros redutores de triglicerideos, atingindo 43,6 % da
populagao em 2004 nos principals paises desenvolvidos, e aquela da hipertensao [atingindo] 30,1 % (Fox-Tucker J, 2005). A hipertensao, caracterizada por uma tensao arterial elevada (superior a 140/90 mm Hg), e tratada atualmente com 6 tipos de moleculas: as diureticas, os beta- bloqueadores, os inibidores da enzima de conversao da angiostensina, os inibidores de calcio, os vasodilatadores ou os alfa-bloqueadores.
Estes fatores de risco somam-se aos fatores de risco ligados ao modo de vida, como ο tabagismo, a inatividade fisica e os regimes alimentares desequilibrados. Existe um efeito sinergico entre estes diferentes fatores: a preser^a concomitanta de varios dos mesmos leva a um agravamento drastico do risco cardiovasculare, sendo que portanto e conveniente referir a risco global («global risk») para as doengas cardiovasculares.
De acordo com a Sociedade Internacional de Aterosclerose (International Atherosclerosis Society, 2003), as doengas cardiovasculares representam a primeira causa de mortalidade nos paises industrializados e tornam-se cada vez mais freqiientes nos paises em via de desenvolvimento. Estas doen9as sao, principalmente, as doengas coronarianas, a isquemia cerebral e as doen9as arteriais perifericas.
Estes dados justificam, portanto, a adoyao de medidas energicas para reduzir signiflcativamente a morbidez e a mortalidade cardiovasculares, e a necessidade de encontrar tratamentos eficazes, complementares de uma modificagao da higiene da vida, agindo sobre os fatores de risco das doen9as cardiovasculares e sobre suas conseqiiencias torna-se uma urgencia mundial. As estrategias terapeuticas atuais consistem, de um lado, em associar varias drogas para reduzir os diferentes fatores de risco individualmente (Morphy R e Rankovic Z, 2005), ο que eventualmente pode gerar rea9oes secundarias graves (por exemplo, a administraySo simultanea de fibratos e de estatinas aumenta ο risco de miopatia (Denke MA,
2003)), e, de um outro lado, de desenvolver drogas cujo mecanismo de aqSo «multimodal» apresenta vantagens ligadas a administra^ao de um iinico principio ativo, em termos de adesao, de tolerancia, de farmacocinetica e de farmacodinamica. Referidos produtos permitiriam diminuir ο risco de doen?a cardiovascular e tratar cada disfur^ao e suas conseqiiencias consideradas independentemente (dislipidemias, diabetes, etc.).
A combina9ao de moleculas agonistas dos PPAR e de antagonistas do receptor a angiotensina II constituiu ο objeto de diferentes publica9oes. Assim, um estudo clinico recente mostrou que a combina^So do fenofibrato e do candesartano melhora a fun9ao endotelial e reduz os marcadores da inflama^ao de maneira superior a monoterapia em pacientes hipertensos hipertrigliceridemicos (Koh KK et al., 2006). O fenofibrato tambem parece prevenir ο desenvolvimento da hipertensao induzida pela angiotensina II em camundongos (Vera T et al., 2005). O pedido de patente W02004017896 descreve a combinagao de um agonista de PPARa/γ e de um antagonista do receptor ATI da angiotensina utilizavel no tratamento do diabetes, da sindrome metabolica, etc.
Assim, Benson et al. (Benson SC et al., 2004) menciona as vantagens de moleculas antagonistas do receptor de angiotensina II e agonistas do receptor PPARy para ο tratamento da sindrome metabolica. Recentemente mostrou-se que antagonistas da angiotensina II ativaram seletivamente ο receptor PPARy (Benson SC, Pershadsingh HA, Ho Cl, Chittiboyina A, Desai P, Pravenec M, Qi N, Wang J, Avery MA e Kurtz TW, 2004, Kurtz TW, 2005). Este efeito e especifico de PPARy, nao tendo-se mostrado qualquer ativa9ao de PPARa e PPAR5. As tiazolidinadionas (agonistas de PPARy) tambem parecem regular ο sinal da angiotensina II em multiplos niveis, reduzindo significativamente a expressao do receptor ATI e reprimindo a transdu9ao do sinal atraves deste receptor para suprimir a remodelagem vascular, a formagao da lesao aterosclerotica e ο estresse
oxidativo (Kintscher U et al., 2004). Os pedidos de patentes W02004060399 10
15
20
e W02004014308 descrevem compostos que apresentam um carater agonista dos PPAR e antagonista do receptor da angiotensina II, apresentando um interesse pela perda de peso e ο tratamento das doengas cardiovasculares e das sindromes da resistencia a insulina.
As moleculas descritas na inven^a。，em virtude de sua aqao agonista PPAR/antagonista ATI, sao, portanto, de interesse particular para tratar as patologias ligadas a desordens lipidicas e glicidicas e/ou a hipertensao, como as complica9oes associadas a sindrome metabolica, ο diabetes, as dislipidemias, a aterosclerose, as doengas cardiovasculares, a obesidade, a hipertensao, as doengas inflamatorias (asma, etc.), a insulino- resistencia, a patologias neurodegenerativas, os canceres, etc., e tambem para permitir a diminui9ao do risco cardioavascular global. Os compostos de acordo com a inven^a。sao particularmente interessantes para tratar as dislipidemias e/ou a hipertensao (particularmente a hipertensao associada ou nao as dislipidemias e/ou a hipertensao associada ou nao com ο diabetes).
Este fins e outros tambem sao alcanados com a presente inven9ao que se refere a derivados de imidazolonas polissubstituidas de formula geral (I):
Xs
(I)
em que:
Rl representa um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquiloxi, alquiltio, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila ou um heterociclo;
R2 e R3, identicos ou diferentes, representam independentemente um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou um heterociclo, ou R2 e R3 podem formar, em conjunto com ο carbono a que estao ligados um ciclo ou um heterociclo;
Z representa um atomo de oxigenio ou um atomo de enxofre; X representa um grupo alquila cuja cadeia principal
compreende de 1 a 6 atomos de carbono ou X representa um grupo alquenila ou alquinila cuja cadeia principal compreende de 2 a 6 atomos de carbono;
X'l, X'2, X'3, X'4 e X'5, identicos ou diferentes, representando
independentemente um atomo de hidrogenio ou de halogenio, um grupo NO2, nitrilo, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, um heterociclo, sendo que um de X'l, X'2, X'3, X'4 e X'5 e L2;
L2 representa:
(i) uma IigagSo covalente, ou
(ii) um grupamento carbonila (CO), ou
(iii) um atomo de oxigenio ou de enxofre, ou
(iv) um grupamento metilano (CH2)；
Ll e L2 nao podem representar simultaneamente uma IigaySo
covalente se X compreende 1 ύηίοο atomo de carbono;
XI, X2, X3, X4 e X5, identicos ou diferentes, representam
Ll representa:
(i) uma ligagao covalente, ou
(ii) um heterociclo, ou
(iii) um grupo de formula (II) como definido a seguir
x'l ^2
^—^ /V independentemente um atomo de hidrogenio ou de halogenio, um grupo NO2, nitrilo, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, um heterociclo ou um grupo de tipo -Y-E,
sendo que pelo menos um dos grupos XI，X2, X3, X4 e X5 e um grupo de tipo -Y-E;
R4 e R5, identicos ou diferentes, representam independentemente um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, um heterociclo, ou R4 e R5 podem formar, em conjunto com ο atomo de nitrogenio ao qual sao ligados, um heterociclo;
R6, substituido ou nao substituido, representa independentemente um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila ou um heterociclo;
Y representa um grupamento metilano substituido ou nao substituido, um atomo de oxigenio, de enxofre ou de selenio, um grupo SO, S02, SeO, Se02 ou NR em que R representa um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila ou um heterociclo;
E representa uma cadeia alquila, cicloalquila, alquenila ou alquinila, compreendendo ou nao um ou varios grupamentos Yl e substituida por um ou varios grupamentos W,
Yl representa um atomo de oxigenio, de enxofre ou um grupo de tipo NR, R representando um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila ou arilalquila, em particular um atomo de hidrogenio ou um radical alquila;
W representa:
(i) um acido carboxilico -COOH ou um derivado de tipo ester- COOR4, tioester-COSR4, amida-CONR4R5, tioamida-CSNR4R5, nitrilo- CN, ou (ii) um grupamento acilsulfonamida -CONHSO2R6, ou (iii) um tetrazol, ou
(iv) um isoxazol, ou
(ν) um acido sulfonico -SO3H, ou
(vi) um derivado de tipo -S03R4 ou -S02NR4R5, ou
(vii) uma hidrazida -CONHNR4R5,
R4, R5 e R6 e como definido previamente;
seus estereoisomeros (diaestereoisomeros, enantiomeros), puros ou em mistura, misturas racemicas, isomeros geometricos, tautomeros, sais, hidratos, solvatos, formas solidas e tambem suas misturas.
No ambito da presente inver^ao, ο termo «alquila» indica um radical hidrocarboneto saturado, linear, ramificado ou ciclico, substituido ou nao substituido, apresentando de 1 a 24, de preferencia de 1 a 10 atomos de carbono. Pode-se indicar, por exemplo, ο radical metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, s-butila, pentila, neopentila, n-hexila ou cicloexila.
O termo «alquenila» indica um radical hidrocarboneto insaturado (compreendendo pelo menos uma dupla ligayao), linear, ramificado ou ciclico, substituido ou nao substituido, apresentando de 2 a 24, de preferencia, de 2 a 10 atomos de carbono. Pode-se indicar, por exemplo, ο radical etenila, 1-propenila, 2-propenila, 1-butenila, 2-butenila, 1-pentenila, 2- pentenila, 3-metil-3-butenila.
O termo «alquinila» indica um radical hidrocarboneto insaturado (compreendendo pelo menos uma tripla liga9ao), linear, ramificado ou ciclico, substituido ou nao substituido, apresentando de 2 a 24, de preferencia, de 2 a 10 atomos de carbono. Pode-se indicar, por exemplo, ο radical etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 1-pentinila ou 2- pentinila.
O termo «alquil0xi» refere-se a uma cadeia alquila ligada a molecula por meio de um atomo de oxigenio (ligagao eter). O termo «alquila» atende a defini^ao previamente indicada. Como exemplo, pode-se indicar os radicals metoxi, etoxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, t- butiloxi, s-butiloxi ou hexiloxi.
O termo «alquiltio» refere-se a uma cadeia alquila ligada a
molecula por meio de um atomo de enxofre (liga^So tioeter). O termo «alquila» atende a definigao previamente indicada. Como exemplo, pode-se inidicar os radicals metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, t-butiltio, s-butiltio ou hexiltio. O termo «arila» indica um radical hidrocarboneto aromatico,
substituido ou nao substituido, apresentando de preferencia, de 6 a 14 atomos de carbono. Ele podera ser substituido, em particular, por pelo menos um atomo de halogenio, um radical alquila, hidroxila, tiol, alquiloxi, alquiltio ou uma fun9ao nitro (N02). De preferencia, os radicals arila de acordo com a presente inven^So sao selecionados dentre ο fenila, ο naftila (por exemplo, 1- naftila ou 2-naftila), ο bifenila (por exemplo, 2-, 3- ou 4-bifenila), ο antrila ou ο fluorenila. Os grupos fenila, substituidos ou nao, sao particularmente preferidos.
O termo «heteroarila» indica um radical hidrocarboneto aromatico compreenendo um ou varios heteroatomos, como ο nitrogenio, ο enxofre e ο oxigenio, substituido ou nao substituido. Ele pode ser substituido, em particular, por pelo menos um atomo de halogenio, um radical alquila (como defmido acima), hidroxila, tiol, alquiloxi (como definido acima), alquiltio (como definido acima) ou uma fun9ao nitro (NO2). Como exemplo, pode-se indicar os grupamentos piridinila, piridazinila, pirimidila, pirazila, triazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, (l，2,3)-e (l,2,4)-triazolila, pirazinila, pirimidinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, isoxazolila ou oxazolila, etc.
O termo «arilalquila» indica um radical do tipo alquila substituido por um grupamento arila. Os termos «alquila» e «arila» atendem as defmi^des previamente enunciadas. Os grupos fenetila eventualmente substituidos sao mui particularmente preferidos.
O termo «heterociclo» indica um radical mono- ou poli- ciclico, saturado, insaturado ou aromatico, substituido ou nao substituido, compreendendo um ou varios heteroatomos, como ο nitrogenio, ο enxofre e ο oxigenio. Eles podem ser substituidos vantajosamente por pelo menos um grupamento alquila, alquenila, arila, alquiloxi ou alquiltio, como defmidos previamente ou por um atomo de halogenio. Os radicals piridila, furila, tienila, isoxazolila, oxadiazolila, oxazolila, benzimidazol, indolila, benzofuranila, tiazolotriazolila, morfolinila, piperidinila, piperazinila, 2-oxo- piperidin-l-ila ou 2-oxo-pirrolidin-1 -ila sao particularmente preferidos.
O termo «cicloalquila» indica mais particularmente um ciclo hidrocarboneto saturado, substituido ou nao substituido, apresentando geralmente de 3 a 24, de preferencia, de 3 a 10 atomos de carbono. Os cicloalquila incluem particularmente os grupos cicloexila, ciclopentila, ciclopropila, ciclobutila, cicloeptila ou norbornila.
Com ο termo «ciclo», compreende-se, mais particularmente, um ciclo hidrocarboneto, substituido ou nao substituido, apresentando eventualmente pelo menos um heteroatomo (como, particularmente, um atomo de nitrogenio, de enxofre ou de oxigenio), saturado, insaturado ou aromatico. Os ciclos incluem particularmente os grupos cicloalquila, arila ou heterociclo, como definidos acima.
Com ο termo «halogenio»，indica-se os atomos de cloro, brome, fluor e iodo.
Os atomos de enxofre podem, no ambito da presente inven?ao, serem oxidados ou nao.
Os radicals assim definidos podem ser substituidos, em
particular por pelo menos um atomo de halogenio, um radical alquila, cicloalquila, arila, hidroxila, tiol, alquiloxi, alquiltio, hidroxila, heterociclo ou uma flin^ao nitro (N02). Assim, ο grupo alquila pode ser um radical per- halogenioalquila, em particular perfluoroalquila，como -CF3.
X representa um grupo alquila cuja cadeia principal compreende 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomos de carbono ou X representa um grupo alquenila ou alquinila cuja cadeia principal compreende 2, 3, 4, 5 ou 6 atomos de carbono.
Um aspecto particualr da invenfao refere-se aos compostos de formula geral (I) em que Ll representa um grupo de formula (II), como definido a seguir:
(N)
em que ΧΊ, X'2, X'3, X’4 e X’5 sao como definidos previamente.
De maneira preferivel, os compostos de formula (I) apresentam um grupo Ll de formula (II) como definida a seguir:
(II)
em que X'l, X'2, X'4 e X'5 sao como definidos previamente, e X'3 representa ο grupamento L2.
De maneira preferivel, os compostos de formula (I) apresentam um grupo Ll de formula (II) como definida a seguir: (li)
em que ΧΊ, X'2, X'4 e X'5 representam um átomo de hidrogênio, uma função nitro (-NO2), um radical trifluorometila (-CF3), um grupamento alcóxi, de preferência, metóxi, ou um grupamento alquila, de preferência, metila, etila ou propila e X'3 representa o grupamento L2.
De maneira preferível, os compostos de fórmula (I) apresentam um grupo Ll de fórmula (II) como definida a seguir:
em que ΧΊ, X'2, X'4 e X'5 representam um átomo de hidrogênio e X'3 representa o grupamento L2.
Um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa uma ligação covalente.
Um aspecto preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa uma ligação covalente e L1 representa um grupo de fórmula (II) como definido a seguir.
fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa uma ligação covalente situada em posição para com relação a X. Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral
X's X*4
(H)
Ainda mais preferivelmente, Ll representa um grupo de em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4, X5, ΧΊ, X'2, X'4 e X'5 são como definidos previamente.
Um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa um grupamento carbonila (CO).
De acordo com um aspecto preferido, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um grupamento carbonila (CO).
Ainda mais preferivelmente, Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um grupamento carbonila (CO) situado em posição para com relação a X. Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (IV):
em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4, X5, ΧΊ, X'2, X'4 e X'5 são como definidos previamente.
Um outro aspecto preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa um átomo de oxigênio. Mais preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um átomo de oxigênio. Ainda mais preferivelmente, Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um átomo de oxigênio situado em posição para com relação a X. Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (V):
(9
t/j Χ", X'4
>A )
J ^xA -o. X5
K1
Xt2 Xi
X2
(V)
em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4, X5, ΧΊ, X'2, X'4 e X'5 são como definidos previamente.
Um outro aspecto preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa um átomo de enxofre. Mais preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um átomo de enxofre (oxidado ou não).
Ainda mais preferivelmente, Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um átomo de enxofre (oxidado ou não) situado em posição para com relação a X. Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (VI):
O
RaV/Z π=0,1,2
N/[ X\ r 1
^vH7Ipl- *
χ,
X2 (VI)
em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4, X5, ΧΊ, X'2, X'4 e X'5 são como definidos previamente. Um outro aspecto preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa um grupamento metilano (-CH2-). Mais preferivelmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um grupamento metilano.
Ainda mais preferivelmente, Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa um grupamento metilano situado em posição para com relação a X. Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (VII):
(VII)
em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4, X5, ΧΊ, X'2, X'4 e X'5 são como definidos previamente.
Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que Ll representa uma ligação covalente e L2 é como definido a seguir.
Preferencialmente, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que Ll e L2 representam simultaneamente uma ligação covalente e em que X compreende mais de um átomo de carbono.
Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral
(VIII): (VIII)
em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente e em que X é como definido previamente e compreende mais de um átomo de carbono.
compostos de fórmula geral (I) em que Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir:
em que ΧΊ, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente, e X'2 representa o grupamento L2.
De maneira preferível, os compostos de fórmula (I) apresentam um grupo Ll de fórmula (II) como definida a seguir:
em que ΧΊ, X'3, X'4 e X'5 representam um átomo de hidrogênio e X'2 representa o grupamento L2.
Um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa uma ligação covalente.
Um aspecto preferido da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa uma ligação covalente e Ll representa
Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos
X'5 X'4
(li)
xiI X'2
(II) um grupo de fórmula (II) como definido a seguir.
Ainda mais preferivelmente, Ll representa um grupo de fórmula (II) como definida a seguir e L2 representa uma ligação covalente situada em posição meta com relação a X. Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (IX):
(IX)
em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4, X5, ΧΊ, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente.
Um outro aspecto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que Ll representa um grupo de fórmula (X) como definida a seguir .
T -X'|
(X)
em que X11 e X'2 são como definidos previamente.
De maneira preferível, os compostos de fórmula (I) apresentam um grupo L1 de fórmula (X) como definida a seguir:
X12 (X)
em que X'2 é como definido previamente, e ΧΊ representa o grupamento L2.
De maneira preferível, os compostos de fórmula (I) apresentam um grupo Ll de fórmula (X) como definida a seguir:
S.___-N
X<2
(X)
em que X'2 é um grupamento metila e ΧΊ representa o grupamento L2.
Um outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I) em que L2 representa uma ligação covalente. Um aspecto preferido da invenção refere-se aos compostos de
fórmula geral (I) em que L2 representa uma ligação covalente e L1 representa um grupo de fórmula (X) como definido a seguir.
Ainda mais preferivelmente, Ll representa um grupo de fórmula (X) como definida a seguir e ΧΊ representa o grupo L2, sendo que o grupo L2 é uma ligação covalente. Assim, a invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (XI):
(XI)
em que RI, R2, R3, Ζ, Χ, XI, X2, X3, X4, X5 e X'2 são como definidos previamente.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que Rl representa um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, ou um heterociclo, preferencialmente um grupo alquila.
Mais preferivelmente, Rl representa um grupo alquila, substituído ou não substituído, compreendendo em sua cadeia principal preferencialmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Rl pode ser substituído por um grupamento arila ou cicloalquila, compreendendo eventualmente um heteroátomo.
Rl pode representar, por exemplo, um grupamento butila, isobutila, propila, etila, metila, ciclopropila ou metila substituído por um grupamento fenila ou por um grupamento tiofenila. Ainda mais preferivelmente, Rl representa um grupamento butila.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam independentemente um grupo alquila compreendendo preferencialmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou um grupo arilalquila, ou em que R2 e R3 formam um ciclo com
0 carbono a que estão ligados, de preferência, um ciclo compreendendo de 3 a 8 átomos de carbono. O ciclo formado por R2, R3 e o carbono a que estão ligados pode compreender, portanto, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de carbono.
Mais preferivelmente, R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, etila ou um grupo fenila, ou R2 e R3 formam um ciclo com o carbono a que estão ligados compreendendo 5 ou 6 átomos de carbono, de preferência, um ciclopentila ou um cicloexila.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que Z representa um átomo de oxigênio.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que X representa um grupo alquila cuja cadeia principal compreende
1 ou 2 átomos de carbono, de preferência, não substituído.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que XI, X2, X3, X4 e X5, idênticos ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, de preferência, o bromo ou o flúor, um grupo alquila, de preferência, um grupo propila, etila ou isobutila, um grupo alquilóxi, de preferência, metóxi, um grupamento nitrile (CN), um grupo nitro (NO2) ou um grupo de tipo -Y-E como definido a seguir, sendo que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 é um grupo de tipo -Y-E.
No sentido da presente invenção , a posição do ou dos grupamento(s) Y-E pode ser em orto (XI e/ou X5 = Y-E), meta (X2 e/ou X4 = Y-E) e/ou para (X3 = Y-E) do ciclo aromático ao qual está ligado, com relação ao grupamento L2.
Preferencialmente, um único dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representa um grupo de tipo -Y-E. Ainda mais preferivelmente, X2 ou X4 representa o grupamento Y-E (o grupamento Y-E encontra-se, portanto, em posição meta do ciclo aromático a que está ligado), XI, X3, X5 e X4 ou X2, respectivemente, representando eventualmente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupamento alquila, alcóxi, nitrilo ou um grupo nitro (NO2).
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que pelo menos 3 des grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representam um átomo de hidrogênio.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representa um átomo de halogênio, de preferência, o bromo ou o flúor.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representa uma cadeia alquila, de preferência, etila, propila ou isobutila.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representa um grupamento alcóxi de preferência, metóxi.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representa um grupamento nitrilo.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representa um grupo nitro (NO2).
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que Y representa um átomo de oxigênio.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que E representa uma cadeia principal alquila, ramificada ou não, compreendendo de preferência, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, substituída por um ou vários grupamentos W como definido a seguir, de preferência, por um único grupamento W.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que o grupamento W representa um ácido carboxílico -COOH ou um derivado de tipo éster-COOR4, tioéster-COSR4, amida -CONR4R5, tioamida -CSNR4R5, nitrilo-CN, acilsulfonamida -C0NHS02R6, hidrazida - CONHNR4R5, ou tetrazol;
sendo que R4, R5 e R6 são como definidos previamente. De preferência, W representa um ácido carboxílico -COOH ou um derivado de tipo éster-COOR4, nitrilo-CN ou tetrazol.
Um objeto particular da invenção refere-se aos compostos de fórmula geral (I), vantajosamente (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) ou (XI) em que o grupamento Y-E representa -O-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)3- C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CN, -O-CH2-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)6-C(CH3)2- COOH, -O-CH2-COOH, -O-CH(CH3)-COOH, -0-CH(CH2CH3)-C00H, -O- CH(CH(CH3)2)-CooH, -0-CH2-tetrazol, -O-CH(CH2CH3)-Ietrazol, -o- C(espirociclobutila)-COOH.
De maneira ainda mais preferível, a invenção tem por objeto os compostos de fórmula geral (I) em que pelo menos uma das condições a seguir, de preferência, todas as condições, é atendida:
Rl representa um grupo alquila, substituído ou não substituído, compreendendo preferencialmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono; e/ou
R2 e R3, idênticos ou diferentes, representam independentemente um grupo alquila, compreendendo preferencialmente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono ou um grupo arilalquila, ou R2 e R3 formam um ciclo com o carbono a que estão ligados compreendendo de 3 a 8 átomos de carbono; e/ou
Z representa um átomo de oxigênio; e/ou X representa um grupo alquila, cuja cadeia principal compreende 1 ou 2 átomos de carbono; e/ou Ll representa:
(i) uma ligação covalente, ou
(ii) um grupo de fórmula (II) como definida a seguir: X11 X12
X15 Χ'4 (li)
ΧΊ, Χ'2, Χ'4 e Χ'5, idênticos ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou uma cadeia alquila;
X'3 representando L2;
ou alternativemente ΧΊ, X'3, X'4 e X'5, idênticos ou
diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou uma cadeia alquila;
X'2 representando L2; e/ou
L2 representa: (i) uma ligação covalente, ou
(ii) um grupamento carbonila (CO), ou
(iii) um átomo de oxigênio ou de enxofre;ou
(iv) um grupamento metilano (CH2);
Ll e L2 não podem representar simultaneamente uma ligação covalente se X compreender 1 único átomo de carbono; e/ou
XI, X2, X3, X4 e X5, idênticos ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, uma cadeia alquila, um grupamento alcóxi, nitrilo, um grupo nitro (NO2) ou um grupo de tipo -Y-E, sendo que pelo menos um, de preferência, um único, dos grupos Xl, X2, X3, X4 e X5 é um grupo de tipo -Y-E; e/ou
Y representa um átomo de oxigênio; e/ou
E representa uma cadeia principal alquila, ramificada ou não, compreendendo de preferência, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 átomos de carbono, substituída por um ou vários grupamentos W; e/ou W representa um ácido carboxílico -COOH ou um derivado de tipo éster-COOR4, nitrilo-CN ou tetrazol;
seus estereoisômeros (diaestereoisômeros, enantiômeros), puros ou em mistura, misturas racêmicas, isômeros geométricos, tautômeros, sais, hidratos, solvatos, formas sólidas e também suas misturas. De acordo com um modo particular da invenção, os compostos
preferidos são indicados abaixo:
Composto 1: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-l,l-dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 3: 2-butil-1 -[2-(4-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)fenil)etil]- 4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 2: 2-butil-1 -[(4'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
o
N
. M
OH
O
O
Composto 4: 1 -[(5'-bromo-2'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-2-butil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Composto 5: 2-butil-1 -[[4-[(3-(( 1 -carbóxi-1,1-
dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-im
5(4H)-ona
o
N-
OH O
Composto 6: 2-butil-1 -[(2'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
o
N-
OH
O
Composto 7: 2-butil-l-[[4-[(2-((l-carbóxi-1,1-
dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
Composto 8: 2-butil-1 -[2-(3-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)fenil)etil]- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
OH
Composto 9: 2-butil-1 -[[4-[(4-(( 1 -carbóxi-1,1-
dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]-fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-im
5(4H)-ona
HO
O
Composto 10: 2-butil-1 -[2-(2-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)fenil)etil]- 4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Xf
v^)QH
Composto 11: 2-butil- l-[[4-[(3-((l -carbóxi-1,1-
dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]-fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
Composto 12: l-[(6'-bromo-3'-((l-carbóxi-l,l-dimetilmetil)óxi) bifenil-4- il)metil]-2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
cK
Composto 13: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4,4-dimetil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
o
N
O
O OH
Composto 14: 2-butil-l-[[4-[(3-((l-carbóxi-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4,4-dimetil-lH-imidazol-5(4H)-
ona
OH
O-
Composto 15: 2-butil-l-[[4-[(3-((l-carbóxi-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 16: 1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]- 2-propil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 17: 1 -[(3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil] 2-etil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 18: 1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil] 2-metil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 19: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-fenil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
0H
Composto 20: 2-butil-l-[[4-[(4-((l-carbóxi-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona cu
Composto 21: 2-butil-l -[(3'-((l-carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 22: l-[(6'-bromo-3'-((l -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-2-butil-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 23: 2-butil-1 -[(3'-(cianometóxi)bifenil-4-il)metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 24: 1 -[(5'-bromo-2'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona Composto 25: 2-butil-1 -[(4'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 26: 1 -[(5'-bromo-2'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-2-butil-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 27: l-[(3'-((l-carbóxi-1,1-dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]- 2-(2-metil)propil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 28: 2-benzil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona Composto 29: 1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]- 2-ciclopropil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 30: 1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]- 2-(tiofen-2-il)metil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 31: 2-butil-l-[[4-[(4-(l-carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-
5(4H)-ona
HO
= O
o
O
Composto 32: 2-butil-1 -[(4'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-1 -il)óxi)bifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 33: 2-butil-1 -[(3'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-1 -il)óxi)bifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 34: 2-butil-l-[[4-[(4-(l-carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Composto 35: 2-butil-l-[[4-[(4-(l-carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-
ona
Composto 36: 2-butil-l-[[4-[(3-(l-carbóxi-1,1- dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona ο
Composto 37: 2-butil-1 -[[4-[(3-(1 -carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-im
ona
o
Composto 3 8: 2-butil-1 -[(4'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-1 -il)óxi)bifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 39: 2-butil-l-[[4-[(3-(l-carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona
o
Composto 40: 2-butil-l-[[4-[(3-(l-carbóxi-l,l-
dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H^ ona
Composto 41: 2-butil-l-[[4-[(2-(l-carbóxi-l,l-
dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]m
5(4H)-ona
Composto 42: 2-butil-l-[(2'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-l-il)óxi)bifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 43: 2-butil-1 -[(2'-((7-carbóxi-7,7-dimetilaptan-1 -il)óxi)bifenil- 4-il)-metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 44: 2-butil-1-[(2'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-l-il)óxi)bifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Composto 45: 2-butil-l-[[4-[(2-(l-carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imi
ona
HOs^O
Composto 46: 2-butil-1 -[[4-[(3-( 1 -carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-
ona
OH
Composto 47: 2-butil-1 -[[4-[(3-( 1 -carbóxi-1,1-
dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-
ona
OH
O
Composto 48: 2-butil-l-[[4-[(4-(l-carbóxi-1,1- dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imid ona
Composto 49: 2-butil-l-[(3'-((2-carbóxi-2,2-dimetilatil-l-il)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
o
N
.N
OH
Composto 50: 2-butil-l-[[4-[(4-(l-carbóxi-l,l-
dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Composto 51: 2-butil-l-[[4-[(4-(l-carbóxi-l,l-
dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Composto 52: 2-butil-l-[(3'-((l-carboximetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4- espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Composto 53: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1 -metilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 54: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1 -etilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 5 5: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetil)metil)óxi)- bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 56: 2-butil-l-[(3'-((l-carboximetil)óxi)-6'-fluoro-bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Composto 57: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1 -metilmetil)óxi)-6'-fluoro- bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 5 8: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1 -etilmetil)óxi)-6'-fluoro-bifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 59: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetil)metil)óxi)-6'- fluoro-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 60: 2-butil-1-[(3'-((1-carbóxi-1,1-dimetilmetil)óxi)-6'-fluoro- bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Composto 61: 2-butil-4-espirocicloexil-l-[(3'-((l-(tetrazol-5-il)metil)óxi)- bifenil-4-il)metil]-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 62: 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-((l-(tetrazol-5-il)metil)óxi)bifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
HN-N
Composto 63: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetil)metil)óxi> bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
Composto 64: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1 -etilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona Composto 65: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
Composto 66: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-1-metilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil]-4,4-dietil-1 H-imidazol-5(4H)ona
OH
Composto 67: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-1 -espirociclobutilmetil)óxi)- bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 68: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetil)metil)óxi)-6'- fluoro-bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona Composto 69: 2-butil-1 -[(3"-((l-carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'-fluoro- bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
Composto 70: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-l-metilmetil)óxi)-2-metil-bifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)ona
Composto 71: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-l-etilmetil)óxi)-2-metil-bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona
Composto 72: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2-metil- bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)ona Composto 73: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetil)metil)óxi)-2- metil-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona
Composto 74: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-3- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 75: 2-butil-l-[(2'-((l-carbóxi-l,l-dimetilmetil)óxi)bifenil-3- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 76: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6"-propil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona Composto 77: 2-butil-1 -[(4'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-3- il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 78: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2'-fluoro- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
o
OH
Composto 79: 2-butil-1 - [(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-4'-metóxi- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 80: 2-butil-1-[(3'-((1-carbóxi-l,l-dimetilmetil)óxi)-6'-etil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
OH
Composto 81: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-l,l-dimetilmetil)óxi)-4'-isobutil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 82: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-3-metóxi- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
OH
Composto 83: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1 -metilmetil)óxi)-6'-propil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Composto 84: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carboximetil)óxi)-6'-propil-bifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 85: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1 -etilmetil)óxi)-6'-propil-bifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 86: 2-butil-1 - [(3'-(( 1 -carbóxi-1-(1,1 -dimetilmetil)metil)óxi)-6'- propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 87: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'-isobutil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 88: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2-etil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
<H
Composto 89: 2-butil -1 -[(3'-((l-carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'-ciano- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 90: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2-metóxi- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
OH
Composto 91: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-3-metil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
OH
Composto 92: 2-butil-1 -[[2-[(4-( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetilóxi)fenil]-6- metil-tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol-5-il]metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol- 5(4H)-ona
N N
« -H
jV
OH
Composto 93: 2-butil-1 - [[2-[(3-( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetilóxi)fenil]-6- metil-tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol-5-il]metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol- 5(4H)-ona
N N
» Ή
Kf0
° OH
Composto 94: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2-propil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 95: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-4'-nitro- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Composto 96: 2-butil-1 -[(3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2- trifluorometil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 97: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2-nitro- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Composto 98: 2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-4'-propil- bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Composto 99: 2-butil-l-[(3'-((l-(tetrazol-5-il)-l-etilmetil)óxi)-bifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
De maneira ainda mais preferida, os compostos de acordo com
a invenção são:
Composto 1: 2-butil-1-[(3'-((1-carbóxi-1,1- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona;
Composto 12: l-[(6'-bromo-3'-((l-carbóxi-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona;
· Composto 21: 2-butil-1-[(3'-((1-carbóxi-1,1-
dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona;
Composto 24:1 -[(5'-bromo-2'-(( 1 -carbóxi-1,1-
dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona.
· Composto 53: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-1-
metilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona.
Composto 80: 2-butil-l-[(3'-((l-carbóxi-1,1- dimetilmetil)óxi)-6'-etil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona.
Os compostos da presente invenção compreendem seus
estereoisômeros (diaestereoisômeros, enantiômeros), puros ou em mistura, suas misturas racêmicas, seus isômeros geométricos, seus tautômeros, seus sais, seus hidratos, seus solvatos, suas formas sólidas e também suas misturas.
Os compostos de acordo com a invenção podem conter um ou vários centros assimétricos. A presente invenção inclui os estereoisômeros (diaestereoisômeros, enantiômeros), puros ou em mistura, bem como as misturas racêmicas.
A presente invenção também inclui os isômeros geométricos des compostos de acordo com a invenção.
Quando se deseja uma mistura enantiomérica pura (ou enriquecida), ela pode ser obtida, ou por meio de purificação do produto final ou de intermediários quirais, ou por meio de síntese assimétrica de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte (usando, por exemplo, reagentes e catalisadores quirais). Determinados compostos de acordo com a invenção podem apresentar diferentes formas tautômeros estáveis e todas estas formas e também suas misturas são incluídas na invenção.
A presente invenção refere-se também aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a invenção. De uma maneira geral, este termo indica os sais pouco tóxidos ou não tóxicos obtidos a partir de bases ou de ácidos, orgânicos ou inorgânicos. Estes sais podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto de acordo com a invenção ou por meio de incorporação do sal sobre o composto já purificado.
Determinados compostos de acordo com a invenção e seus sais poderiam ser estáveis em várias formas sólidas. A presente invenção inclui todas as formas sólidas dos compostos de acordo com a invenção, o que inclui as formas amorfas, polimórficas, mono- e poli-cristalinas.
Os compostos de acordo com a invenção podem existir em forma livre ou em forma solvatada, por exemplo, com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como a água (hidratos) ou o etanol.
A presente invenção também inclui as prodrogas dos compostos de acordo com a invenção que, após administração a um sujeito, transformam-se em compostos, como descritos na invenção ou em seus metabólitos que apresentam atividades terapêuticas comparáveis aos compostos de acordo com a invenção. De preferência, os metabólitos desejados são metabólitos provenientes da oxidação dos compostos que levam a compostos mono- ou poli-hidroxilados ou dos metabólitos que resultam da oxidação destes metabólitos hidroxilados (derivados cetônicos, hidróxi- cetônicos ou carboxílicos). Metabólitos desejados também compreendem aqueles provenientes de glucuronidações ou também metabólitos que resultam da abertura do ciclo imidazolona ou derivados ou ainda metabólitos provenientes da N-desalquilação como o mostra o esquema A a seguir:
> N-djssalqmlação
oxidação
RV Z.
unidade repetitiva Y-E: conjugação com o ácido D-glucurônico
R,
; oxidação da j ! ^ertuiadociclo \ cadeia lateral — *..........- - ■
EsquemaA
Os compostos de acordo com a invenção marcados por um ou [vários] isótopos também são incluídos na invenção: estes compostos são idênticos estruturalmente, mas diferentes pelo fato de que, pelo menos um átomo da estrutura é substituído por um isótopo (radioativo ou não). Exemplos de isótopos que podem ser incluídos na estrutura dos compostos de acordo com a invenção podem ser selecionados dentre o hidrogênio, o carbono, o nitrogênio, o oxigênio, o enxofre, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S respectivemente. Os isótopos radioativos 3H e I4C são particularmente preferidos porque são fáceis de preparar e de detectar no âmbito dos estudos de biodisponibilidade in vivo das substâncias. Os isótopos pesados (como H) são particularmente preferidos porque são usados como padrões internos nos estudos analíticos.
A presente invenção também tem por objeto os compostos como descritos a seguir como drogas.
A presente invenção também tem por objeto uma composição farmacêutica compreendendo, em um suporte aceitável no plano farmacêutico, pelo menos um composto como descrito ci-acima, eventualmente em associação com um outra ativo terapeutico e/ou cosmético. Trata-se vantajosamente de uma composição farmacêutica para o tratamento de patologias ligadas a desordens lipídicas e glicídicas e/ou à hipertensão, como as complicações associadas à síndrome metabólica, o diabetes, as dislipidemias, a aterosclerose, as doenças cardiovasculares, a obesidade, a hipertensão, as doenças inflamatórias (asma, etc.), a insulino-resistência, as patologias neurodegenerativas, os cânceres, etc., e/ou para permitir a diminuição do risco cardiovascular global. A composição farmacêutica de acordo com a invenção é usada, de preferência, para tratar as dislipidemias e/ou a hipertensão (particularmente a hipertensão associada ou não às dislipidemias e/ou à hipertensão associada ou não ao diabetes).
Um outro objeto da invenção consiste no uso de pelo menos um composto como descrito a seguir para a preparação de composições farmacêuticas destinadas ao tratamento de diversas patologias, particularmente ligadas a distúrbios do metabolismo e/ou à hipertensão, dentre as quais pode-se citar as complicações associadas à síndrome metabólica, o diabetes, as dislipidemias, a aterosclerose, as doenças cardiovasculares, a obesidade, a hipertensão, as doenças inflamatórias (particularmente a asma, etc.), a insulino-resistência, as patologias neurodegenerativas, os cânceres, etc., e também em permitir a diminuição do risco cardiovascular global.
De uma forma mais geral, a invenção tem por objeto o uso de pelo menos um composto como descrito a seguir para a preparação de composições farmacêuticas destinadas a tratar os fatores de riscos para as doenças cardiovasculares ligadas aos desajustes do metabolismo do lipídios e/ou à hipertensão e destinadas a diminuir assim o risco global.
Como exemplo (e de maneira não limitativa), as moléculas de acordo com a invenção poderão ser administradas de maneira vantajosa em combinação com outros agentes terapêuticos e/ou cosméticos, comercializados ou em desenvolvimento, como:
anti-diabéticos: os insulino-secretores (sulfoniluréias (glibenclamida, glimepirida, gliclazida, etc.) e glinidas (repaglinida, nateglinida, etc.)), os inibidores da alfa-glucosidase, os agonistas PPARy (tiazolidinadionas, como a rosiglitazona, pioglitazona), os agonistas mistos PPARa/PPARy (tesaglitazar, muraglitazar), os pan-PPAR (compostos que ativam simultaneamente as 3 isoformas PPAR), biguanidas (metformina), os inibidores da Dipeptidil Peptidase IV (MK-431, vildagliptina), os agonistas do Peptídio-1 Similar a Glucagônio (GLP-I) (exenatida), etc.
- a insulina
- moléculas hipolipemiantes e/ou hipocolesterolemiantes: os fibratos (fenofibrato, gemfibrozila), os inibidores da HMG CoA redutase ou hidroxilmetilglutaril Coenzima A redutase (as estatinas, como a atorvastatina, simvastatina, fluvastatina), os inibidores da absorção do colesterol (ezetimiba, fitoesteróis), os inibidores da CETP ou proteeina de transferência de éster colesterila [Cholesteryl Ester Transfer Protein] (torcetrapib), os inibidores da ACAT ou Acil-Coenzima A colesterol acilTransferase (Avasimiba, Eflucimiba), os inibidores de proteína de transferência de triglicerídio microssômico MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), os agentes seqüestradores dos ácidos biliares (colestiramina), a vitamina E, os ácidos graxos poliinsaturados, os ácidos graxos ômega 3, os derivados de tipo ácido nicotínico (niacina), etc.
- agentes anti-hipertensivos e os agentes hipotensivos: os inibidores (ACE, sigla em inglês para: angiotensin converting enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), os antagonistas do receptor da angiotensina II (losartano, valsartano, telmisartano, eposartano, irbesartano, etc.), os beta-bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), os diuréticos tiazídicos e não tiazídicos (furosemida, indapamida, hidroclorotiazida, anti-aldosterona), os vasodilatadores, os bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, felodipina ou amlodipina, diltiazem ou verapamil), etc.
- agentes anti-plaquetários: Aspirina, Ticlopidina, Dipiridamol, Clopidogrel, flurbiprofeno, etc.
- agentes anti-obesidade: Sibutramina, os inibidores de lipases (orlistat), os agonistas e antagonistas PPARô, os antagonistas do receptor canabinóide CBl (particularmente rimonabant), etc.
- agentes antiinflamatórios: por exemplo, os corticóides (prednisona, betametasona, dexametasona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, etc.), os AINS ou anti-inflamatórios não esteróides [Anti- Inflammatoires Non Stéroidiens] do indol (indometacina, sulindac) derivados, os AINS do grupo dos arilcarboxílicos (ácido tiaprofênico, diclofenaco, etodolaco, flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, naproxeno, nabumetona, alminoprofeno, os AINS derivados da oxicama (meloxicama, piroxicama, tenoxicama), os AINS do grupo dos fenamatos, os inibidores seletivos da COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc.
- agentes antioxidantes: por exemplo, o probucol, etc.
- agentes usados no tratamento da insuficiência cardíaca: os diuréticos tiazídicos ou não tiazídicos (furosemida, indapamida, hidroclorotiazida, anti-aldosterona), os inibidores da ACE (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), os digitálicos (digoxina, digitoxina), os beta bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), os inibidores de
fosfodiesterases (enoximona, milrinona), etc.
- agentes usados para o tratamento da insuficiência coronariana: os beta-bloqueadores (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), os bloqueadores dos canais de cálcio (nifedipina, felodipina ou amlodipina, bepridil, diltiazem ou verapamil), os agentes doadores de NO (trinitrina, dinitrato de isossorbida, molsidomina), a Amiodarona, etc.
- anticancerígenos: os agentes citotóxicos (agentes que interagem com o ADN, agentes alquiladores, cisplatina e derivados), os agentes citostáticos (os análogos GnRH (hormônio de liberação das Gonadotropinas ou «Gonadotropin-Releasing Hormone»), os análogos da somatostatina, os progestativos, os anti-estrogênios, os inibidores da aromatase, etc.), os moduladores da resposta imune (interferons, IL2, etc.), etc.
- anti-asmáticos, como bronchodilatadores (particularmente agonistas dos receptores beta 2), corticóides, o cromoglicato, os antagonistas do receptor de leucotrienos (particularmente montelukast), etc.
- corticóides usados no tratamento das patologias da pele, como a psoríase e as dermatites
vasodilatadores e/ou agentes anti-isquêmicos (particularmente buflomedil, extrato de Ginkgo Biloba, naftidrofurila, pentoxifilina, piribedila), etc.
A invenção refere-se também a um método de tratamento das patologias ligadas ao metabolismo dos lipídeos e/ou à hipertensão compreendendo a administração a um sujeito, particularmente humano, de uma quantidade eficaz de um composto ou de uma composição farmacêutica, como definidos a seguir. No sentido da invenção o termo «uma quantidade eficaz» refere-se a uma quantidade do composto que é suficiente para produzir o resultado biológico desejado. No sentido da presente invenção o termo «sujeito» significa um mamífero e, mais particularmente, um humano.
O termo «tratamento» indica o tratamento curativo, sintomático ou preventivo. Assim, os compostos da presente invenção podem ser usados em sujeitos (como os mamíferos, em particular humanos) acometidos de uma doença declarada. Os compostos da presente invenção também ser usados para retardar ou diminuir a taxa de progressão, ou prevenir uma progressão posterior da maladie, melhorando com isto a condição dos sujeitos. Os compostos da presente invenção podem finalmente ser administrados aos sujeitos não doentes, mas que poderiam desenvolver normalmente a doença ou que se encontram em risco importante de desenvolver a doença.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção compreendem vantajosamente um ou vários excipientes ou veículos, aceitáveis no campo farmacêutico. Pode-se indicar por exemplo, soluções salinas, fisiológicas, isotônicas, tamponadas, etc., compatíveis com um uso farmacêutico e conhecidas pela pessoa versada na arte. As composições podem conter um ou vários agentes ou veículos selecionados dentre os dispersantes, solubilizadores, estabilizantes, conservantes, etc. Agentes ou veículos utilizáveis nas formulações (líquidas e/ou injetáveis e/ou sólidas) são, particularmente, a metilcelulose, a hidroximetilcelulose, a carboximetilcelulose, o polissorbato 80, o manitol, a gelatina, a lactose, óleos vegetais, a acácia, os liposomas, etc. As composições podem ser formuladas em forma de suspensões injetáveis, géis, óleos, comprimidos, supositórios, pós, cápsulas gelatinosas, cápsulas, aerossóis, etc., eventualmente por meio de formas galênicas ou de dispositivos que asseguram uma liberação prolongada e/ou retardada. Para este tipo de formulação, usa-se vantajosamente um agente, como a celulose, carbonatos ou amidos.
Os compostos ou composições de acordo com a invenção podem ser administrados de diferentes maneiras e em diferentes formas. Assim, eles podem ser administrados, por exemplo, de maneira sistêmica, por via oral, parenteral, por inalação ou por injeção como, por exemplo, por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, transdérmica, intrarterial, etc. Para as injeções, os compostos são geralmente condicionados em forma de suspensões líquidas, que podem ser injetadas por meio de seringas ou de perfusões, por exemplo.
Compreende-se que o consumo e/ou a dose injetada podem ser adaptados pela pessoa versada na arte de acordo com o paciente, a patologia, o modo de administração, etc. Tipicamente, os compostos são administrados em doses que podem variar entre 1 μg e 2 g por administração, de preferência, de 0,1 mg a 1 g por administração. As administrações podem ser diárias ou repetidas várias vezes por dia. Por outro lado, as composições de acordo com a invenção podem compreender, adicionalmente, outros agentes ou princípios ativos.
A invenção também tem por objeto processos de preparação dos compostos derivado de imidazolonas polissubstituídas de acordo com a invenção.
Os compostos da invenção podem ser preparados a partir de produtos do comércio, usando-se uma combinação de reações químicas conhecidas pela pessoa versada na arte.
A presente invenção tem por objeto um processo de preparação dos compostos de acordo com a invenção, como descritos a seguir compreendendo:
(i) uma etapa de condensação de um derivado halogênio ou de
um derivado que porta um grupo de saída de tipo sulfonato, de preferência, mesilato ou tosilato, sobre um heterociclo de tipo imidazolona mono- ou polissubstituído ou uma etapa de ciclização de uma aminoamida opcionalmente substituída por um orto-éster, e eventualmente, antes e/ou após a etapa (i),
(ii) uma ou várias etapas de inserção e/ou de transformação de grupamentos funcionais. Obtenção dos compostos de fórmula (!)
De preferência, os compostos de fórmula geral (I) são obtidos por meio de hidrólise, termólise ou hidrogenólise (A) de um intermediário de fórmula geral (Ia):
como definidos previamente, sendo que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representando um grupo de tipo -Y-E1, o grupo E' é, por definição, um grupo que, por meio de hidrólise, termólise ou hidrogenólise, permite gerar o grupo grupo E.
Esta estratégia é aplicada, de preferência, se E contiver pelo menos uma função ácido carboxílico. Neste caso, E' é um grupo compreendendo uma função química que pode ser transformada em derivado carboxílico por hidrólise, termólise ou hidrogenólise.
Exemplos de funções químicas hidrolisáveis em ácido carboxílico são os derivados de ácidos (ésteres, tioésteres, ortoésteres, etc.) e as funções nitrilo, tetrazolila, l,3-oxazol-2-ila, l,3-oxazolin-2-ila, etc. As reações de hidrólise podem ser realizadas vantajosamente
en présence de um ácido orgânico (ex: ácido trifluoroacético) ou inorgânico (ex: ácido clorídrico) ou na presença de uma base (ex: hidróxido de sódio) em água ou uma mistura de solvants contendo água (água/metanol, água/etanol, água/THF (tetraidrofurano), água/dioxano, etc.). Elas são levadas a temperaturas compreendidas entre -IO0C e 120°C, de preferência, entre 20°C e a temperatura de refluxo do solvente usado.
ácido são os ésteres de alquila terciárias, de preferência, os ésteres tertiobutílicos.
Ri
(Ia)
em que RI, R2, R3, Ζ, X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são
Exemplos de funções químicas cuja termólise gera uma função As reações de termólise são realizadas, de preferência, na ausência de solvente (mistura em fusão) ou em um solvente inerte, como o diclorometano, o clorofórmio, o tolueno, o tetraidrofurano ou o dioxano. A adição de quantidades catalíticas de ácidos fortes, como o ácido paratoluenossulfônico, geralmente é necessária para a termólise. Estas reações são realizadas, de preferência, a quente, vantajosamente na temperatura de ebulição do solvente.
Exemplos de funções químicas cuja hidrogenólise gera uma função ácido são os ésteres de arilalquila, de preferência, os ésteres benzi licos.
As reações de hidrogenólise são realizadas na presença de um catalisador metálico (Pd/C, Pt, etc.) em um solvente adaptado, como o metanol, o etanol, o tetraidrofurano (TEtF), o ácido acético, o acetato de etila, etc. Elas são realizadas a temperaturas compreendidas entre O0C e 60°C, de preferência, à temperatura ambiente, sob uma pressão de hidrogênio compreendida entre 1 e 6 bar. Uma alternativa consiste em liberar o hidrogênio in situ graças ao formiato de amônio.
De maneira preferível, E' contém a ou as funções ácido em forma protegida. Fica a encargo da pessoa versada na arte selecionar os grupos protetores mais apropriados em função da natureza dos diferentes substituintes.
De acordo com um modo preferido da invenção, os compostos (Ia) correspondem à forma esterificada dos compostos (I).
De acordo com a natureza da ou das funções ésteres contidas no grupo E', diferentes métodos podem ser aplicados para regenerar o ácido E:
(i) hidrólise básica: esta metodologia é aplicável aos ésteres de alquila, como os ésteres de metila e de etila;
(ii) hidrólise ácida: esta metodologia pode ser aplicada aos ésteres de alquila, como os ésteres de t-butila;
(iii) hidrogenólise: esta metodologia pode ser aplicada aos ésteres de tipo benzílico e análogos.
Se E contém pelo menos uma função tetrazolila, E1 pode ser, neste caso, um grupo contendo uma função química, por exemplo uma função nitrilo, podendo ser transformada em tetrazol com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte, ou um grupamento tetrazol protegido por um grupamento protetor, de preferência, um grupamento benziloximetiléter ou tritila que poderá ser hidrolisado de acordo com os métodos conhecidos pela pessoa versada na arte.
Se E contiver pelo menos uma função amida, E' é, neste caso, um grupo contendo uma função química podendo ser transformado, com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte, em amida, por exemplo, uma função ácido carboxílico.
Se E contiver pelo menos uma função acilsulfonamida, E' é, neste caso, um grupo contendo uma função química que pode ser transformada, com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte, em acilsulfonamida, por exemplo uma função ácido carboxílico.
Se E contiver pelo menos uma função hidrazida, E' é, neste caso, um grupo contendo uma função química que pode ser transformada, com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte, em hidrazida, por exemplo uma função ácido carboxílico.
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção em que Z representa um átomo de enxofre que podem ser obtidos a partir de compostos de fórmula geral (Ia) de acordo com a invenção em que Z representa um átomo de oxigênio por meio de reação com dos agentes clássicos conhecidos pela pessoa versada na arte, como por exemplo, o reagente de Lawesson. Obtenção dos compostos de fórmula (Ia) Os compostos de fórmula (Ia) em que RI, R2, R3, Ζ, X, LI,
L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, sendo que pelo
menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representando um grupo de tipo -
Y-E', sendo que o grupo E', por definição, um grupo que, por hidrólise,
termólise ou hidrogenólise, permite gerar o grupo E também podem ser
obtidos de acordo com o processo a seguir (esquema 1):
X2 Xi
R, o
R. X-^Jf _^ Rj 0 Xi
PG-NH OH X\ Ly^X4 Ri
\{ \ ^m m
(XIi)
(XIII) (XIV)
X2 X3 Xf X3
Xs
—- J3Χ,Ύ Λ _- ζ x
H2H ΗΝ. χ/ \ \? ^
W R' (Ia)
esquema 1
(a) reação de um ácido aminado de fórmula (XII) em que PG representa um grupamento protetor, como BOC (t-butiloxicarbonila) ou Cbz
(benziloxicarbonila) com um composto de fórmula (XIII) na presença de agentes de acoplamentos ou de ativadores conhecidos pela pessoa versada na arte para se obter um composto de fórmula (XIV)
(b) desproteção do composto de fórmula (XIV) em condições conhecidas pela pessoa versada na arte para se obter um composto de fórmula
(XV)
(c) reação de um composto de fórmula (XV) com um orto éster de fórmula RlC(OR9)3 em que Rl é como definido previamente e R9 representa uma cadeia alquila courta (C1-C4).
Os compostos de fórmula (Ia) em que RI, R2, R3, Ζ, X, Ll,
L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, sendo que pelo menos dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 representa um grupo de tipo Y-E', o grupo E1 é, por definição, um grupo que, por meio de hidrólise, termólise ou hidrogenólise, permite gerar o grupo E podem ser obtidos preferencialmente e vantajosamente de acordo com o processo a seguir (ver esquema 2) de condensação entre um derivado heterocíclico de fórmula geral (XVI), em que RI, R2, R3 e Z são como definidos previamente, e um derivado de fórmula geral (XVII) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, W representando um grupamento carboxila ou um derivado, de tipo éster-COOR4, tioéster-COSR4, amida -CONR4R5, tioamida -CSNR4R5 ou um grupamento acilsulfonamida -C0NHS02R6 e LG representando um grupo reativo selecionado, por exemplo, dentre os halogênios (iodo, bromo, cloro) ou um grupamento de saída de tipo sulfonato, como o mesilato ou tosilato na presença de ativadores eventuais conhecidos pela pessoa versada na arte.
R3 Z Χ' X
rz-4—^ χ 3 rJ z
Yh r^AA ^
I1 LG./ "γ"-* ú X5
(XVI) (XV||) * (Ia)
esquema 2
A
reação de condensação pode ser realizada por múltiplas vias, conhecidas pela pessoa versada na arte. Uma via preferida consiste em trabalhar em um solvente, como o diclorometano, o clorofórmio, o éter dietílico, o tetraidrofurano, o acetonitrilo ou a dimetilformamida. Tais reações são realizadas na presença de bases, como o hidreto de sódio ou os carbonatos (como o carbonato de potássio ou de sódio). Estas reações podem ser realizadas a temperaturas compreendidas entre -25°C e 250°C, de preferência, entre-IOuC
e o ponto de ebulição do solvente considerado.
Os compostos de fórmula geral (Ia) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo de tipo Y-E', podem ser obtidos, preferencialmente e vantajosamente de acordo com o processo a seguir (ver o esquema 3) por meio de reação de um composto de fórmula LG- E' com um composto de fórmula (Ib) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo de tipo Y-H, Y representando um átomo de oxigênio ou de enxofre (esquema 3). E' é, por definição, um grupo que, por meio de hidrólise, termólise ou hidrogenólise, permite gerar o grupo E e LG representa um grupo reativo selecionado, por exemplo, dentre os halogênios (iodo, bromo, cloro) ou um grupamento de saída de tipo sulfonato, como o mesilato ou tosilato na presença de ativadores eventuais conhecidos pela pessoa versada na arte.
por múltiplas vias conhecidas pela pessoa versada na arte. Uma via preferida consiste em trabalhar em um solvente, como o diclorometano, o clorofórmio, o éter dietílico, o tetraidrofiirano, o acetonitrilo ou a dimetilformamida. Referidas reações são realizadas na presença de bases, como o hidreto de sódio ou os carbonatos (como o carbonato de potássio, de sódio). Estas reações podem ser realizadas a temperaturas compreendidas entre -25 e 250°C, de preferência, entre -IO0C e o ponto de ebulição do solvente considerado.
esquema 3
Obtenção dos compostos de fórmula (XVI)
Os compostos de fórmula geral (XVI) em que RI, R2, R3 são como definidos previamente e Z representa um átomo de oxigênio são preparados a partir de um éster de ácido aminado de fórmula geral (XVIII) e
A reação de condensação do grupo LG-E1 pode ser realizada
(Ib)
(Ia) de um imidato de fórmula geral (XIX) em que RI, R2 e R3 são como definidos previamente e RO representa um grupamento alquila, de preferência, metila ou etila, de acordo com um procedimento descrito por (Bernhart C et al., 1993) (esquema 4).
R2 R3
Rs 2
NM ι
C^ ' Ni NH
R1--O^ γ
(XVIII) (XIX)
R,
(XVI)
esquema 4
Os compostos de fórmula geral (XVIII) são compostos conhecidos, comerciais ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte como, por exemplo, a partir de compostos de fórmula (XVIII) em que R2 e R3 são como definidos previamente e RO representa um átomo de hidrogênio de acordo com o método de esterificação de Fischer (Tsang JW et al., 1984). Estes compostos também podem ser obtidos opticamente puros usando-se métodos de síntese assimétrica ou métodos de purificação quiral conhecidos pela pessoa versada na arte.
Os compostos de fórmula geral (XIX) são preparados a partir de um nitrilo de fórmula (XX) em etanol na presença de ácido, como o ácido clorídrico, sendo que Rl é como definido previamente (Bernhart C et al., 1993, Black SL et al., 2003, McEIwain S e Nelson J,1942) (esquema 5).
NH
R1-CeN . £
R1'' "O"
(XX)
(XIX)
esquema 5
Os compostos de fórmula geral (XX) são compostos conhecidos, comerciais ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte. De acordo com outro processo, os compostos de fórmula geral
(XVI) em que RI, R2, R3 são como definidos previamente e Z representa um
átomo de oxigênio são preparados a partir de uma aminoamida de fórmula
geral (XXI) e de um ortoester de alquila de fórmula geral (XXII) em que RI,
R2 e R3 são como definidos previamente e R1O representa uma cadeia alquila
curta (C1-C4), em meio ácido de acordo com um procedimento conhecido
pela pessoa versada na arte (Bernhart C, Perreaut P, Ferrari B, Muneaux Y,
Assens J, Clément J, Haudricourt F, Muneaux C, Taillades J e Vignal M, 1993) (esquema 6).
R2 R-; _
O ι __
Ri
(XXII) (XVi)
esquema 6
Os compostos de fórmula geral (XXI) e (XXII) em que RO, RI, R2 e R3 são como definidos previamente são compostos conhecidos, comerciais ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte.
Segundo um terceiro processo, os compostos de fórmula geral
(XVI) em que RI, R2, R3 são como definidos previamente e Z representa um
átomo de oxigênio são preparados por meio de reação de um halogeneto de
ácido de fórmula geral (XXIII) em que Rl é como definido previamente e Hal
representa um halogênio, de preferência, um átomo de cloro, sobre uma
aminoamida de fórmula geral (XXI) em que R2 e R3 são como definidos previamente (esquema 7).
Rs 2
O R2- ' *
Si R9
H M-x^nh* · " ___< <
HjN X . ---N^ ..NH
0
R1 HaI
(XXI) (XXfH)
(XVl) esquema 7 Hal
Os compostos de fórmula geral (XXI) e (XXIII) em que RI, R2 e R3 são como definidos previamente são compostos conhecidos, comerciais ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte. Obtenção dos compostos de fórmula (XVII)
Os compostos de fórmula geral (XVII) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo de tipo Y-E', e em que LG representa um grupamento de saída, como um halogênio, vantajosamente um átomo de bromo ou um átomo de cloro, ou um sulfonato, vantajosamente um mesilato ou um tosilato, são preparados em condições clássicas conhecidas pela pessoa versada na arte (esquema 8), a partir de compostos de fórmula geral (XXIV) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo de tipo Y-E'. No caso particular em que X representa um grupamento metilano e Ll representa um heterociclo ou um ciclo como definido previamente, a síntese de compostos de fórmula geral (XVII) em que LG representa um átomo de halogênio, de preferência, um átomo de bromo, pode ser realizada vantajosamente por meio de halogenação radicalar em condições conhecidas pela pessoa versada na arte.
(XXIV) (XVII)
esquema 8
Os compostos de fórmula geral (XXIV) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo de tipo Y-E', são obtidos por meio de reação de um composto de fórmula LG-E1 com um composto de fórmula (XXIVa) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo de tipo Y-H, Y representando um átomo de oxigênio ou de enxofre (esquema 9). E' é, por definição, um grupo que, por meio de hidrólise, termólise ou hidrogenólise, permite gerar o grupo E e LG representa um grupo reativo selecionado, por exemplo, dentre os halogênios (iodo, bromo, cloro) ou um grupamento de saída de tipo sulfonato, como mesilato ou tosilato, na presença de ativadores eventuais conhecidos pela pessoa versada na arte.
A reação de condensação do grupo LG-E' pode ser realizada por meio de múltiplas vias conhecidas pela pessoa versada na arte. Uma via preferida consiste em trabalhar em um solvente como o diclorometano, o clorofórmio, o éter dietílico, o tetraidrofurano, o acetonitrilo ou a dimetilformamida. Referidas reações são realizadas na presença de bases, como o hidreto de sódio ou os carbonatos (como o carbonato de potássio, de sódio). Estas reações podem ser realizadas a temperaturas compreendidas entre -25 e 250°C, de preferência, entre -IO0C e o ponto de ebulição do solvente considerado.
(XXlVa) (XXIV)
esquema 9
Os compostos de fórmula (XXIVa) em que X, LI, L2, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo de tipo Y-H em que Y representa um átomo de oxigênio ou de enxofre, são compostos conhecidos, comerciais ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte.
Prefere-se vias de síntese para a obtenção de compostos de fórmula (XVII):
- elas compreendem particularmente o uso da reação de Suzuki (Zou Y et al., 2004) para os compostos de fórmula geral (XVII) em que L2 representa uma ligação covalente e Ll representa um grupo de fórmula (II) em que ΧΊ, X'2, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente
- elas compreendem particularmente o uso de reações de substituição nucleófila aromática (Sawyer JS et al., 1998) para os compostos de fórmula (XVII) em que L2 representa um átomo de oxigênio ou um átomo de enxofre e Ll representa um grupo de fórmula (II) em que ΧΊ, X'2, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente.
- elas compreendem particularmente o uso da reação de Friedel-Crafts para a obtenção de compostos de fórmula (XVII) em que L2 representa um grupamento carbonila e Ll representa um grupo de fórmula (II) em que ΧΊ, X'2, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente.
Vias de sínteses preferidas compreendem particularmente o uso de reação de redução seletiva de compostos de fórmula (XVII) em que L2 representa um grupamento carbonila e Ll representa um grupo de fórmula (II) em que X'l, X'2, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente para a obtenção de compostos de fórmula (XVII) em que L2 representa um grupamento metilano e Ll representa um grupo de fórmula (II) em que ΧΊ, X'2, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente. Obtenção des compostos de fórmula (Ib)
Os compostos de fórmula geral (Ib) em que Χ, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo OR4, vantajosamente um grupamento hidróxi ou metóxi, L2 representa uma ligação covalente e L1 representa um grupo de fórmula (II) em que ΧΊ, X'2, X'3, X'4 e X'5 são como definidos previamente podem ser obtidos preferencialmente e vantajosamente de acordo com o processo a seguir (ver o esquema 10) de acoplamento catalisado com paládio de tipo Suzuki entre um derivado de fórmula geral (XXV) em que X6, X7, X8, X9 e X10, idênticos ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupamento ácido ou éster borônico, um grupo NO2, nitrilo, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, ou um heterociclo, sendo que um dos X6, X7, X8, X9 e XlO é um grupamento reativo, como um halogênio, um ácido borônico ou um éster borônico e um derivado aromático de fórmula geral (XXVI) em que XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, L2 é uma ligação covalente e RG é um grupo reativo, como um halogênio ou um ácido borônico na presença de catalisadores metálicos conhecidos pela pessoa versada na arte.
x? χ X3
υ- - * ~~ y*
Ri 3 *5 Rt
(XXV) (XXVI) (Ib)
esquema 10
Os compostos de fórmula geral (Ib) em que LI, L2, Χ, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo OR4 de tipo hidróxi podem ser obtidos preferencialmente e vantajosamente por meio de uma reação de desmetilação dos compostos de fórmula geral (Ib) em que LI, L2, Χ, XI, X2, X3, X4 e X5 são como definidos previamente, pelo menos um dos grupamentos XI, X2, X3, X4 ou X5 é um grupo OR4 de tipo metóxi em condições conhecidas pela pessoa versada na arte, por exemplo, na presença de tribrometo de boro. Obtenção dos compostos de fórmula (XXV) Os compostos de fórmula geral (XXV) em que X6, X7, X8, X9 e X10, idênticos ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupamento ácido ou éster borônico, um grupo NO2, nitrilo, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, um heterociclo, sendo que um dos X6, X7, X8, X9 e XlO é um grupamento reativo de tipo halogênio, ácido borônico ou éster borônico podem ser obtidos preferencialmente e vantajosamente de acordo com o processo a seguir (ver o esquema 11) de condensação entre um derivado heterocíclico de fórmula geral (XVI), em que RI, R2, R3 e Z são como definidos previamente, e um derivado de fórmula geral (XXVII) em que X, X6, X7, X8, X9 e XlO são como definidos previamente, e LG representando um grupo reativo selecionado, por exemplo, dentre os halogênios (iodo, bromo, cloro) ou um grupamento de saída de tipo sulfonato, como mesilato ou tosilato, na presença de ativadores eventuais conhecidos pela pessoa versada na arte.
. & - -irff
T Xvo T X,a
R1 R1
(XVi) (XXVii) (XXV)
esquema 11
A reação de condensação pode ser realizada por múltiplas vias, conhecidas pela pessoa versada na arte. Uma via preferida consiste em trabalhar em um solvente, como o diclorometano, o clorofórmio, o éter dietílico, o tetraidrofurano, o acetonitrilo ou a dimetilformamida. Referidas reações são realizadas na presença de bases, como o hidreto de sódio ou os carbonatos (como o carbonato de potássio ou de sódio). Estas reações podem ser realizadas a temperaturas compreendidas entre -25°C e 250°C, de preferência, entre -IO0C e o ponto de ebulição do solvente considerado.
Os compostos de fórmula geral (XXVI) e (XXVII) em que L2, Χ, XI, Χ2, Χ3, Χ4 e Χ5 são como definidos previamente e X6, X7, X8, X9 e X10, idênticos ou diferentes, representam independentemente um átomo de hidrogênio ou de halogênio, um grupamento ácido ou éster borônico, um grupo NO2, nitrilo, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, um heterociclo, sendo que um dos X6, X7, X8, X9 e XlO é um grupamento reativo RG, como um halogênio, um ácido borônico ou um éster borônico são compostos conhecidos, comerciais ou podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos pela pessoa versada na arte. Legendas das figuras Abreviaturas:
- Cpt = compostos
- Ctrl = controle
- Ang. II = angiotensina II -P = pressão arterial
- mpk = mg/kg/dia
- LDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de baixa
densidade
- HDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de alta densidade
- VLDL-colesterol = colesterol de lipoproteína de densidade
muito baixa
Figura 1: Avaliação in vitro das propriedades ativadoras dos compostos de acordo com a invenção sobre os PPAR
A ativação dos PPAR é avaliada in vitro em uma linhagem de fibroblastos de rim de macaco (COS-7), segundo a medida da atividade transcricional de quimeras constituídas do domínio de ligação com o ADN do fator de transcrição Gal4 da levedura e do domínio de ligação com o ligante dos diferentes PPARs.
Os compostos são testados em dosagens compreendidas entre 0,01 e 100 μΜ nas quimeras GaW-PPAR α, γ, δ. O fator de indução, ou seja, a relação entre a luminescência induzida pelo composto e a luminescência induzida pelo controle, é medida para cada condição. Em seguida, ela é normalizada com relação a uma referência interna e os resultados são expressos em porcentagens: quanto mais elevado o percentual de ativação, tanto mais o composto possui um caráter ativador de PPAR.
- Figura la: Os compostos de acordo com a invenção são testados em doses compreendidas entre 0,01 e 100 μΜ nas quimeras GaW- PPARa e GaW-PPARy. - Figura lb: EC50 (μΜ) para PPAR alfa e PPAR gama
(isoformas humanas) dos compostos de acordo com a invenção. LEC50 corresponde à concentração de composto de acordo com a invenção em que proporciona 50 % da resposta máxima. Quanto mais baixa a IEC50 tanto mais elevada é a afinidade composto de acordo com a invenção pelo receptor. Figura 2: Avaliação in vitro da ligação dos compostos de acordo com a invenção com o receptor ATl humano da angiotensina II
Os resultados apresentados refletem a ligação específica dos compostos de acordo com a invenção com o receptor ATl humano da angiotensina II. A ligação específica corresponde à diferença entre a ligação total e a ligação não-específica determinada na presença de um excesso de ligante de referência não marcado (saralasina). O deslocamento da molécula rádio-marcada é medido para cada dose de composto de acordo com a invenção. A IC50 corresponde à concentração de composto de acordo com a invenção necessária para se obter 50 % de inibição da ligação da molécula de referência (saralasina). Quanto menor a IC50, tanto mais forte é a afinidade do composto de acordo com a invenção pelo receptor ATI. Figuras 3a e 3b: Avaliação ex vivo do efeito antagonista dos compostos de acordo com a invenção sobre o receptor ATl da angiotensina II
Os resultados apresentados, expressos em percentual, mostram os efeitos dos compostos 1, 21, 53 e 80 de acordo com a invenção testados como agonista ou como antagonista do receptor ATl humano da angiotensina II sobre a aorta torácica de coelho. O parâmetro medido é a alteração máxima da tensão induzida por cada concentração de composto. Os resultados são expressos em percentual da resposta controle à angiotensina II.
- Figura 3a: Atividade agonista dos compostos de acordo com a invenção a 0,3, 3 e 30 μΜ.
- Figura 3b: Atividade antagonista dos compostos de acordo com a invenção a 0,3, 3 e 30 μΜ.
Figuras de 4a a 4f: Avaliação in vivo, em camundongos ApoE2/E2, das propriedades hipolipemiantes dos compostos de acordo com a invenção
O efeito dos compostos de acordo com a invenção é avaliado in vivo na camundongo fêmea humanizada para a isoforma E2 da apolipoproteína E (E2/E2). As taxas de colesterol total e de triglicerídeos plasmáticos são
medidas em camundongo fêmea dislipidêmica E2/E2 após 7 dias de tratamento por via oral com os compsotos de acordo com a invenção. Estes parâmetros são comparados com aqueles obtidos com animais de controle (não tratados com os compostos de acordo com a invenção): a diferença medida indica do efeito sobre o peso corporal e do efeito hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção.
- Figura 4a: Taxa de colesterol plasmático após 7 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 25, 50, 100 e 200 mpk.
- Figura 4b: Taxa de triglicerídeos plasmáticos após 8 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 25, 50, 100 e 200 mpk.
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção também é avaliada por meio de medição, no tecido hepático e no tecido adiposo epididimal, da expressão de genes implicados no metabolismo lipídicos e/ou glicídico. Os níveis de expressão de cada gene são normalisados com relação ao nível de expressão de um gene de referência (36B4 no tecido hepático e 18S no tecido adiposo). O fator de indução, ou seja, a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo de controle, é calculada em seguida, quanto mais elevado o fator, tanto mais o composto apresenta um caráter ativador da expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
- Figura 4c: Expressão de PDK4 (Piruvato Desidrogenase Quinase [PDK, Pyruvate Deshydrogenase Kinase], isoforma 4)_no tecido hepático, na camundongo fêmea E2/E2, após 7 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 4 doses (25, 50, 100 e 200 mpk)
- Figura 4d: Expressão da ACO (acil-CoA oxidase) no tecido hepático, na camundongo fêmea E2/E2, após 7 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 4 doses (25, 50, 100 e 200 mpk)
- Figura 4e: Expressão da Apo CIII (Apolipoproteína C3)_no tecido hepático, na camundongo fêmea E2/E2, após 7 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 4 doses (25, 50,100 e 200 mpk)
- Figura 4f: Expressão de fosfoenolpiruvato carbóxi-quinase PEPCK (PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase) no tecido adiposo epididimal, na camundongo fêmea E2/E2, após 7 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 4 doses (25, 50, 100 e 200 mpk)
Figuras de 5a a 5e: Avaliação in vivo, na camundongo fêmea ApoE2/E2, das propriedades hipolipemiantes dos compostos de acordo com a invenção
O efeito dos compostos de acordo com a invenção é avaliado in vivo na camundongo fêmea humanizada para a isoforma E2 da apolipoproteína E (E2/E2).
As taxas de colesterol total e de triglicerídeos plasmáticos são medidas em camundongo fêmea dislipidêmica E2/E2 após 7 dias de tratamento por via oral com os compsotos de acordo com a invenção. Estes parâmetros são comparados com aqueles obtidos com animais de controle (não tratados com os compostos de acordo com a invenção): a diferença medida indica do efeito sobre o peso corporal e do efeito hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção
- Figura 5a: Taxa de colesterol plasmático após 7 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 5b: Repartição do colesterol nas diferentes frações lipoprotéticas plasmáticas após 7 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 5c: Taxa de triglicerídeos plasmáticos após 7 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção também é avaliada por meio de medição, no tecido hepático, da expressão de genes implicados no metabolismo lipídicos e/ou glicídico. Os níveis de expressão de cada gene são normalizados com relação ao nível de expressão do gene de referência 36B4. O fator de indução, ou seja, a relação entre o sinal relativo (induzido pelo
composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo de controle, é calculado em seguida. Quanto mais elevado o fator, tanto mais o composto apresenta um caráter ativador da expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
- Figura 5d: Expressão de PDK4 Piruvato Desidrogenase Quinase [PDK, Pyruvate Deshydrogenase Kinase], isoforma 4)_no tecido hepático, na camundongo fêmea E2/E2, após 7 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 5e: Expressão da ACO (acil-CoA oxidase) no tecido hepático, na camundongo fêmea E2/E2, após 7 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 10, 30 e 100 mpk. Figuras de 6a a 6h: Avaliação in vivo, na camundongo fêmea db/db, das propriedades antidiabéticas e hipolipemiantes dos compostos de acordo com a invenção.
O efeito dos compostos de acordo com a invenção é avaliado in vivo na camundongo fêmea db/db por meio de medição do colesterol total, de triglicerídeos, das taxas de glicose e de insulina plasmáticas após 28 dias de tratamento por via oral com os compsotos de acordo com a invenção. Estes parâmetros são comparados com aqueles obtidos com animais de controle (não tratados com os compostos de acordo com a invenção): a diferença medida indica do efeito hipolipemiante e do efeito sobre a insulino-resistência dos compostos de acordo com a invenção.
- Figura 6a: Taxa de triglicerídeos plasmáticos após 28 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 6b: Taxa de ácidos graxos livres plasmáticos após 28 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 6c: Glicemia após 28 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 6d: Insulinemia após 28 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção também é avaliada por meio de medição, nos tecidos hepáticos da expressão de genes implicados no metabolismo glicídico e lipídico, a dissipação de energia e a resposta anti-inflamatória. Os níveis de expressão de cada gene são normalizados com relação ao nível de expressão dos genes de referência 36B4. O fator de indução, ou seja, a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo de controle, é calculado em seguida. Quanto mais elevado o fator, tanto mais o composto apresenta um caráter ativador de expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
- Figura 6e: Expressão de PDK4 (Piruvato Desidrogenase Quinase [PDK, Pyruvate Deshydrogenase Kinase], isoforma 4) no tecido hepático, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o
composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 6f: Expressão de Carnitina Palmitoil-Transferase lb, CPTlb (Carnitine PalmitoyITransferase lb) no tecido hepático, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
1° - Figura 6g: Expressão da ApoCIII (Apolipoproteína C3) no
tecido hepático, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
- Figura 6h: Expressão de cadeia beta do fibrinogênio FGb (fibrinogen beta chain) no tecido hepático, na camundongo fêmea db/db, após
28 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 10, 30 e 100 mpk.
Figuras de 7a a 7i: Avaliação in vivo, na camundongo fêmea db/db, das propriedades antidiabéticas e hipolipemiantes dos compostos de acordo com a invenção.
O efeito dos compostos de acordo com a invenção é avaliado in vivo na camundongo fêmea db/db por meio da medição do colesterol total , de triglicerídeos, das taxas de glucose e de insulina plasmáticas após 28 dias de tratamento por via oral com os compostos de acordo com a invenção. Estes parâmetros são comparados com aqueles obtidos com animais de controle (não tratados com os compostos de acordo com a invenção): a diferença medida indica do efeito hipolipemiante e do efeito sobre a insulino-resistência dos compostos de acordo com a invenção.
- Figura 7a: Taxa de triglicerídeos plasmáticos após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk.
- Figura 7b: Taxa de ácidos graxos livres plasmáticos após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk.
- Figura 7c: Glicemia após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk,
- Figura 7d: Insulinemia após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk.
A eficácia dos compostos de acordo com a invenção também e avaliada por meio de medição, nos tecidos hepáticos e tecidos adiposos epididimal da expressão de genes implicados no metabolismo glicídico e lipídico, a dissipação de energia e a resposta anti-inflamatória. Os níveis de expressão de cada gene são normalizados com relação ao nível de expressão dos genes de referência (36B4 no tecido hepático e 18S no tecido adiposo). O fator de indução, ou seja, a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo de controle, é calculado em seguida, quanto mais elevado o fator, tanto mais o composto apresenta um caráter ativador da expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
- Figura 7e: Expressão de Piruvato Desidrogenase Quinase [PDK, Pyruvate Deshydrogenase Kinase] PDK4, isoforma 4) no tecido
hepático, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk.
- Figura 7f: Expressão de Carnitina Palmitoil-Transferase lb, CPTlb (Carnitine PalmitoyITransferase lb) no tecido hepático, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 21,
administrado a 100 mpk.
- Figura 7g: Expressão de ApoCIII (Apolipoproteína C3) no tecido hepático, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk.
- Figura 7h: Expressão de cadeia beta do fibrinogênio FGb (fibrinogen beta chain) no tecido hepático, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk.
- Figura 7i: Expressão de Fosfonoenoilpiruvato Carbóxi- Quinase PEPCK (PhosphoEnoIPyruvate CarboxyKinase) no tecido adiposo
epididimal, na camundongo fêmea db/db, após 28 dias de tratamento com o composto 21, administrado a 100 mpk.
Figura 8a e 8b: Avaliação in vivo das propriedades antagonistas da angiotensina II dos compostos de acordo com a invenção no rato
- Figura 8a: Medição da pressão arterial (P) no rato Wistar sob perfiisão de angiotensina II e tratado com o composto 1 (1, 3, 10 e 30 mpk)
em intra-venosa. Os resultados, expressos em mm de Hg, expressam a pressão arterial medida após a administração dos compostos de acordo com a invenção na dose indicada.
- Figura 8b: Medição da pressão arterial (P) no rato Wistar sob perfiisão de angiotensina II e tratado com o composto 21 (1,3, 10e30 mpk)
por via intravenosa.
Os resultados, expressos em mm de Hg, expressam a pressão arterial medida após a administração dos compostos de acordo com a invenção na dose indicada. - Figura 8c: Medição da diferença de pressão arterial (ΔΡ) no
rato Wistar sob administrações repetidas de angiotensina II (a 50, 100 e 200 ng/kg) e tratado com o composto 1 (20 mpk) por via intravenosa.
Os resultados, expressos em mm de Hg, expressam a diferença de pressão arterial medida entre a pressão basal e a pressão medida após administração intravenosa de angiotensina II (hipertensão transitória) e após administração intravenosa dos compostos de acordo com a invenção a 20 mpk.
Figuras 9, IQe 11: Avaliação in vivo das propriedades cardio-protetoras dos compostos de acordo com a invenção - Figura 9: Taxa de triglicerídeos plasmáticos após 14 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 150 mpk.
As taxas medidas são comparadas com aquelas obtidas com os animais de controle (não tratados com os compostos de acordo com a invenção): a diferença medida indica do efeito hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção.
- Figura 10a: Medição da pressão arterial (P) no rato SHR tratado durante 14 dias com o composto 1 (150 mpk), antes de administrações repetidas de angiotensina II (50 ng/kg)
Os resultados, expressos em mm de Hg, expressam a pressão arterial medida após 14 dias de tratamento.
- Figura 10b: Medição da diferença de pressão arterial (ΔΡ) no rato SHR tratado durante 14 dias com o composto 1 (150 mpk), após 3 administrações intravenosas sucessivas de angiotensina II (50 ng/kg)
Os resultados, expressos em mm de Hg, expressam a diferença de pressão arterial medida entre a pressão basal e a pressão medida após a administração de angiotensina II (hipertensão transitória).
- Figura 10c: Medição da diferença de pressão arterial (ΔΡ) no rato SHR tratado durante 14 dias com o composto 21 (100 mpk), após 3 administrações intravenosas successives de angiotensina II (50 ng/kg). Os resultados, expressos em mm de Hg, expressam a diferença de pressão arterial medida entre a pressão basal e a pressão medida após a administração de angiotensina II (hipertensão transitória).
- Figura 11a: Expressão da ACO no tecido hepático, no rato SHR, após 14 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 150 mpk.
- Figura 11b: Expressão de PDK4 no tecido hepático, no rato SHR, após 14 dias de tratamento com o composto 1, administrado a 150 mpk. Os níveis de expressão de cada gene são determinados, depois normalizados com relação ao nível de expressão do gene de referência 36B4. O fator de indução, ou seja, a relação entre o sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a invenção) e a média dos valores relativos do grupo de controle, é calculado em seguida, quanto mais elevado o fator, tanto mais o composto apresenta um caráter ativador da expressão gênica. O resultado final é representado como média dos valores de indução em cada grupo experimental.
Figura 12: Avaliação in vitro das propriedades antiinflamatórias dos compostos de acordo com a invenção por meio da medição da secrecão de MCPl por monócitos tratados com os compostos de acordo com a invenção e estimulados com PMA.
Os efeitos antiinflamatórios dos compostos de acordo com a invenção foram avaliados por meio da medição da secreção da proteína quimiotáctica de monócitos 1 (MCP-1 [monocyte chemotactic protein 1]) pelos monócitos THPl tratados durante 24 horas com os compostos de acordo com a invenção e estimulados simultaneamente com Forbol 12-miristato 13- acetato PMA (Phorbol 12-miristate 13-acetate, provoca uma resposta inflamatória das células e sua diferenciação em macrófagos). Quando mais se diminui a quantidade expressa de MCP-I é diminuída, tanto mais o composto de acordo com a invenção inibe a reação inflamatória.
- Figura 12: Expressão de proteína quimiotáctica de monócitos 1 (MCP-1 [monocyte chemotactic protein 1]) em monócitos THP1, após 24 horas de tratamento com os compostos de acordo com a invenção à 10 μΜ. Figura 13: Avaliação in vitro das propriedades antiinflamatórias dos compostos de acordo com a invenção por meio da medição da secreção de MCP1, IL8, VCAM e ICAM com com células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEÇ Human Umbilical Vein Endothelial Cells) tratadas com os compostos de acordo com a invenção e estimulados com LPS.
Os efeitos antiinflamatórios dos compostos de acordo com a invenção foram avaliados por meio da medição da secreção de proteína quimiotáctica de monócitos 1 (MCP-1 [monocyte chemotactic protein 1]), de ILô (interleucina 8), Molécula de Adesão Celular Vascular, VCAM (Vascular Cell Adhésion Molecule) e de Molécula de Adesão Intercelular de Células, ICAM (Vascular Cell Adhésion Molecule) com células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, Human Umbilical Vein Endothelial Cells) tratadas durante 24 horas com os compostos de acordo com a invenção, depois estimuladas durante 24 h com LPS 1 μ§/μ1 (Lipopolissacarídeo, provoca uma resposta inflamatória das células). Quanto mais diminui a quantidade secretada de marcadores inflamatórios, tanto mais o composto de acordo com a invenção inibe a reação inflamatória.
- Figura 13a: Secreção de proteína quimiotáctica de monócitos 1 (MCP-1 [monocyte chemotactic protein 1]) em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, Human Umbilical Vein Endothelial Cells), após 24 horas de tratamento com os compostos de acordo com a invenção a 10 e 50 μΜ.
- Figura 13b: Secreção de IL8 (interleucina 8) em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, Human Umbilical Vein Endothelial Cells), após 24 horas de tratamento com os compostos de acordo com a invenção a 10 e 50 μΜ
- Figura 13c: Secreção de Molécula de Adesão Celular Vascular, VCAM (Vascular Cell Adhésion Molecule) em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, Human Umbilical Vein Endothelial Cells), após 24 horas de tratamento com os compostos de acordo com a invenção a 10 e 50 μΜ
- Figura 13d: Secreção de Molécula de Adesão Intercelular de Células, ICAM (Vascular Cell Adhésion Molecule) em células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, Human Umbilical Vein Endothelial Cells), após 24 horas de tratamento com os compostos de acordo com a invenção a e 50 μΜ Análises estatísticas
Os estudos estatísticos dos diferentes testes farmacológicos foram realizados por meio de uma análise da variância univariada ANOVA a um fator. Os resultados são expressos com relação ao grupo de controle de acordo com o valor do parâmetro p: p<0,05 (indicado com *); p<0,01 (indicado com **); p<0,001 (indicado com ***). Exemplos
Os exemplos a seguir ilustram a invenção sem, contudo, limitá-la. Nestes exemplos, realiza-se diferentes análises para a identificação dos compostos.
Os pontos de fusão (F) são dados em graus Célsius e, salvo indicação em contrário, eles são medidos sem recristalização do composto.
A pureza dos produtos é verificada por meio de Cromatografia em Camada Fina (CCM, chromatographie sur couche mince, ou TLC, Thin Layer Chromatography)) e/ou por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC, High Performance Liquid Chromatography).
Os espectros infravermelhos (IR, infra-rouge) são realizados sobre suporte inerte (cristal de Germânio).
Os espectros de massa são realizados por meio de ESI-MS (Electrospray Ionisation-mass spectroscopy) ou MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization-Time of Flight).
Os espectros de RMN são registrados a 200 ou 300 MHz em um solvente deuterado que é determinado para cada análise: DMSO-d6, CDCl3 ou Metanol-d4. Para a interpretação dos espectros, usa-se as abreviaturas a seguir: s para singleto, sl para singleto largo, d para dubleto, dd para dubleto de dubletos, ddd para dubleto de dubletos de dubletos, t para tripleto, td para tripleto dobrado, q para quadrupleto, quint poour quintupleto, sext para sextupleto, m para multipleto ou massivo. Exemplo 1. Procedimento geral de preparação dos imidatos. Método IA: O nitrilo selecionado (1 eq.) é adicionado a O0Ca uma solução de etanol anidro saturado com ácido clorídrico gasoso. A mistura reacional é colocada sob agitação a O0C durante 96 h. O meio é diluído em seguida em éter dietílico anidro e colocado a -80°C. O imidato de etila precipita-se em forma de cloridrato. O precipitado é filtrado e lavado com éter dietílico a -20°C. Os cristais são secados sob vácuo na presença de P2O5.
Método 1B: O nitrilo selecionado (1 eq.) é adicionado a O0C a uma solução de etanol anidro saturado com ácido clorídrico gasoso (6,3 eq.). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. O meio reacional é concentrado a seco sob pressão reduzida, depois secado sob vácuo forçado.
Exemplo 1.1._cloridrato de pentanimidato de etila
NH HCI
H
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método IA) a partir do valeronitrilo.
Rendimento: 76 %
IR: vC=N: 1650 cm"1
RMN 1H (DMSO-dé): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23-1,35 (m, 5H); 1,56 (quint, 2H, J=7,3Hz); 2,62 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,42 (q, 2H, J=7Hz); 11,17 (sl, 1H); 12,11 (sl, 1H). Exemplo 1.2._cloridrato de acetimidato de etila
NH Kl
Ii
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método IA) a partir de acetonitrilo.
Rendimento: 27 %
F: 112-114°C
RMN 1H (DMSO-de):l,15 (t, 3H, J=7,3Hz); 2,38 (s, 3H); 4,42 (q, 2H, J=7,3Hz); 11,10 (sl, 1H); 12,12 (sl, 1H). Exemplo 1.3. cloridrato de propanimidato de etila
NH HCI
N
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método IA) a partir do propionitrilo. Rendimento: 29 %
RMN 1H (DMSO-d6): 1,18 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,27 (t, 3H, J=7,6Hz); 2,62 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,21 (q, 2H, J=7Hz); 11,20 (sl, 1H); 12,02 (sl, 1H).
Exemplo 1.4. cloridrato de butanimidato de etila
NHHQ i!
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método IA) a partir do butironitrilo. Rendimento: 31 % F: 74-79°C
RMN 1H (DMSO-d6): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,27 (t, 3H, J=7,6Hz); 1,62 (sext, 2H, J=7,3Hz); 2,60 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz); 11,19 (sl, 1H); 12,11 (sl, 1H). Exemplo 1.5. cloridrato de 3-metilbutanimidato de etila
j NHHa
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 1B) a partir do 3-metilbutironitrilo. Rendimento: 99 %
RMN 1H (DMSO-d6): 0,92 (d, 6H, J=7,6Hz); 1,18 (t, 3H, J=7,6Hz); 2,04 (m, 1H); 2,51 (d, 2H, J=5Hz); 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz); 11,42 (sl, 2H).
Exemplo 1.6. cloridrato de nh m rboximidato de etila Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 1B) a partir do ciclopropanocarbonitrilo. Rendimento: 83 %
RMN 1H (DMSO-d6): 1,10-1,21 (m, 4H); 1,23 (t, 3H, J=7,6Hz); 2,22 (m, 1H); 4,39 (q, 2H, J=7,6Hz); 11,10 (sl, 1H); 12,18 (sl, 1H). Exemplo 1.7. cloridrato de 2-fenilacetimidato de etila
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 1B) a partir do 2-fenilacetonitrilo. Rendimento: 96 %
RMN 1H (DMSO-d6):l,30 (t, 3H, J=7,6Hz); 4,02 (s, 2H); 4,40
(q, 2H, J=7,6Hz); 7,24-7,42 (m, 5H); 11,82 (sl, 2H). Exemplo 1.8. cloridrato do 2-(tiofen-3-iPacetimidato de etila
/a^-I NH HQ
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 1B) a partir do 2-(tiofen-3-il)acetonitrilo. Rendimento: 99 %
RMN 1H (DMSO-d6):l,26 (t, 3H, J=7,6Hz); 4,02 (s, 2H); 4,42 (q, 2H, J=7,6Hz); 7,12 (dd, 1H, J=4Hz, J=IHz); 7,20-7,50 (m, 2H); 7,52 (d, 1H, J=IHz); 7,59 (q, 1H, J=3Hz, J=IHz).
Exemplo 2._Procedimento geral de preparação dos ésteres de
aminoácidos
O ácido aminocarboxílico (1 eq.) é adicionado a O0C ao álcool selecionado (metanol ou etanol), depois esta mistura
é saturada com ácido clorídrico gasoso de maneira anidra. O cloreto de tionila é adicionado por gotejamento. A mistura reacional é levada ao refluxo durante 12 h. Após o desaparecimento das matérias-primas, o meio reacional é levado à secura sob vácuo. O resíduo obtido após evaporação dos solventes é recolhido com éter dietílico. O pó obtido é filtrado e lavado com éter dietílico.
Exemplo 2.1._cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila
HO H7N O^
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir da cicloleucina e de metanol. Rendimento: 91 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,5 F: 157-159°C IR: vCO:1742 cm"1
RMN 1H (DMSO-d6): 1,68-1,84 (m, 6H); 2,04 (m, 2H); 3,71
(s, 3H).
Exemplo 2.2._cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de etila
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir da cicloleucina e de etanol. Rendimento: 82 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,5 IR: vCO:1736 cm"1
RMN 1H (DMSO-d6):l,22 (t, 3H, 7 Hz); 1,70-2,13 (m, 8H); 4,17 (q, 2H, 7Hz); 8,83 (s, 3H).
Exemplo 2.3. cloridrato de 1-aminociclohexanecarboxilato de metila
HCl HjN
Obtido em forma de pó branco de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do ácido 1-aminocicloexano carboxílico e de metanol.
Rendimento: 69 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,5 F: 2IO0C
IR: vCO:1741 cm"1
RMN 1H (DMSOd6): 1,38-1,97 (m, 10H); 3,73 (s, 3H); 8,82
(sl, 3H).
Exemplo 2.4._cloridrato de 1-aminoisobutirato de metila
HCl HiN O^
Obtido em forma de óleo viscoso de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do ácido 1-aminoisobutírico e de metanol.
Rendimento: 81 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,5 IR: vCO:1746 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 1,70 (s, 6H); 3,80 (s, 3H).
Exemplo 2.5. cloridrato de DL-2-fenilglicinato de metila
G^/
HCl H1N O^
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir de DL-2-fenilglicina e de metanol. Rendimento: 67 % Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,5
F: 207-209°C IR: vCO:1742 cm"1
RMN 1H (DMSO-d6): 3,69 (s, 3H); 5,23 (s, 1H); 7,43-7,55 (m, 5H); 9,17 (s, 3H).
Exemplo 2.6. cloridrato de 2-amino-2-etilbutanoato de metila ,9
HCI MiN O-^
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do ácido 2-amino-2-etilbutanóico e de metanol.
neutralizados por meio de lavagem previamente com uma solução de carbonato de sódio e extração com diclorometano. As fases orgânicas são secadas separadamente sobre sulfato de magnésio e secadas. O éster (1 eq.) é dissolvido em xileno e ácido acético (0,06 eq.) antes de se adicionar o imidato (1 eq.). A mistura reacional é levada ao refluxo durante 6 h. O meio é secado e o resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Exemplo 3.1. 2-metil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(,4HVona
descrito a partir do cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (exemplo 2.1) e do cloridrato de acetimidato de etila (exemplo 1.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2, depois 97/3, depois 96/4). O produto é obtido em forma de óleo amarelo.
Rendimento: 20 %
RMN 1H (CDCl3): 1,60-2,15 (m, 8H); 2,16 (s, 3H). Exemplo 3.2._2-etil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
5
Rendimento: 47,5 % Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,5
RMN 1H (DMSO-d6): 1,01 (t, 6H, J=7,6Hz); 1,97 (q, 4H,
J=7,6Hz); 3,80 (s, 3H).
Exemplo 3._Procedimento geral de preparação das imidazolonas
Os cloridratos do imidato e do éster de aminoácido são
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito a partir do cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (exemplo 2.1) e do cloridrato de propanimidato de etila (exemplo 1.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2, depois 95/5, depois 90/10). O produto é obtido em forma de óleo.
RMN 1H (CDCl3): 1,34 (t, 3H, J=7Hz); 1,75-2,04 (m, 8H); 2,50 (q, 2H, J=7Hz).
Rendimento: 20 %
Exemplo 3.3. 2-propil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
espirociclopentil
Ch0
N NH Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (exemplo 2.1) e do cloridrato de pentanimidato de etila (exemplo 1.1). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de óleo. Rendimento: 88 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,25 IR: vCO:1725 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,4 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,66 (quint, 2H, J=7,9Hz); 1,80-1,94 (m, 8H); 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz); 9,38 (s, 1H).
Exemplo 3.5. 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do cloridrato de 1-aminocicloexanocarboxilato de metila (exemplo 2.3) e do cloridrato de pentanimidato de etila (exemplo 1.1). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5) e obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 49 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,25
F: 123-125°C
IR: vCO:1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,39 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,40-1,73 (m, 12H); 2,48 (t, 2H, J=7,6Hz); 9,32 (s, 1H). Exemplo 3.6. 2-butil-4.4-dimetil-lH-imidazol-5(4H)-ona ι O
-H
1 NH
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito a partir do cloridrato de 1-aminoisobutirato de metila (exemplo 2.4) e do cloridrato de pentanimidato de etila (exemplo 1.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de óleo.
(quint, 2H, J=7,6Hz); 1,65 (sext, 2H, J=7,6Hz); 2,46 (t, 2H, J=7,6Hz); 9,64 (s, 1H).
Exemplo 3.7. 2-butil-4-fenil-lH-imidazol-5(,4HVona
descrito a partir do cloridrato de DL-2-fenilglicinato de metila (exemplo 2.5) e do cloridrato de pentanimidato de etila (exemplo 1.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 28 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,25 IR: vCO:1733 cm-1
RMN 1H (CDCl3): 0,94 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32 (s, 6H); 1,39
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rendimento: 5 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,25 F: 211-220°C IR: vCO:1732 cm"1
RMN 1H (DMSO-Cl6): 0,92 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,33 (sext, 2H,
J=7,6Hz); 1,65 (quint, 2H, J=7,9Hz); 2,57 (t, 2H, J=7,3Hz); 5,13 (s, 1H); 7,20-7,70 (m, 5H); 8,66 (s, 1H).
Exemplo 3.8. 2-isobutil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4H)-ona
descrito a partir do cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (exemplo 2.1) e do cloridrato de 3-metilbutanimidato de etila (exemplo 1.5). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2, depois 97/3, depois 96/4). O produto é obtido em forma de óleo amarelo.
RMN 1H (CDCl3): 1,32 (d, 6H, J=7,6Hz); 1,61 (m, 2H); 1,71- 1,96 (m, 8H); 2,10 (m, 1H).
Exemplo 3.9. 2-benzil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
descrito a partir do cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (exemplo 2.1) e do cloridrato de 2-fenilacetimidato de etila (exemplo 1.7). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 99/1, depois 97/3). O produto é obtido em forma de óleo amarelo.
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rendimento: 39 %
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rendimento: 28 % RMN 1H (CDCl3): 1,74-2,07 (m, 8H); 3,75 (s, 2H); 7,22-7,41
(m, 5Η).
Exemplo 3.10. 2-ciclopropil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4HVona
descrito a partir do cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (exemplo 2.1) e do cloridrato do ciclopropilcarboximidato de etila (exemplo 1.6). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de óleo.
RMN 1H (DMSO-d6): 0,95 (m, 4H); 1,50-1,84 (m, 8H); 2,12
(m, 1H).
Exemplo 3.11. 2-(tiofen-3-in-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
descrito a partir do cloridrato de 1-aminociclopentanocarboxilato de metila (exemplo 2.1) e do cloridrato de 2-(tiofen-3-il)acetimidato de etila (exemplo 1.8). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 99/1, depois 97/3). O produto é obtido em forma de óleo amarelo. Rendimento: 21 %
RMN 1H (CDCl3): 1,78-2,05 (m, 8H); 3,85 (s, 2H); 7,02 (dd, 1H, J=4Hz, J=IHz); 7,20 (d, 1H, J=I Hz); 7,38 (d, 1H, J=3Hz, J=IHz). Exemplo 3.12. 2-butil-4<4-dietil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rendimento: 31 %
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do cloridrato de 2-amino-2-etilbutanoato de metila (exemplo 2.6) e do cloridrato de pentanimidato de etila (exemplo 1.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol de 100/0 a 98/2). O produto é obtido em forma de óleo.
Rendimento: 43,3 %
RMN 1H (CDCl3): 0,76 (t, 3H, J= 7,6Hz); 0,93 (m, 6H); 1,4 (m, 2H); 1,74 (m, 6H); 2,25 (t, 1H, J=7,3Hz); 2,52 (t, 1H, J=7,7Hz).
Exemplo 4._Procedimento geral de preparação dos iodetos de ésteres de
alquila
Os iodetos de ésteres de alquila são obtidos por meio de reação do 2-metilpropanoato de metila e do diiodeto de alquila selecionado na presença de butil-lítio e de diisopropilamina de acordo com o processo descrito a seguir:
Em atmosfera inerte, a N,N-diisopropilamina (1,1 eq.) é dissolvida em tetraidrofurano (10 eq.). A solução é resfriada a O0C antes de se adicionar por gotejamento o n-butil-lítio (1,1 eq.). Em seguida, a solução é resfriada a -70°C antes de se adicionar o ácido 2-metilpropanóico (1 eq.). A solução é mantida sob agitação a -70°C durante 15 minutos. O derivado desiodatado selecionado (2 eq.) é adicionado por gotejamento a -70°C, depois a mistura reacional é trazida progressivamente à temperatura ambiente e deixada sob agitação durante 20 horas. Em seguida, a solução é hidrolisada por meio de adição de HCl 2N até o pH tornar-se ácido. A fase aquosa é extraite com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e secada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Exemplo 4.1. 2.2-dimetil-5-iodo-pentanoato de metila
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do 2-metilpropanoato de metila e do 1,3-diiodopropano. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano). O produto é obtido em forma de óleo amarelo claro. Rendimento: 79 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 98/2): 0,32 RMN 1H (CDCl3): 1,20 (s, 6H); 1,62 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 3,15 (t, 2H, J=7Hz); 3,69 (s, 2H).
Exemplo 4.2. 2,2-dimetil-8-iodo-octanoato de metila
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do 2-metilpropanoato de metila e do 1,6-diiodoexano. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano). O produto é obtido em forma de óleo incolor. Rendimento: 82 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 98/2): 0,43 RMN 1H (CDCl3): 1,15 (s, 6H); 1,10-1,60 (m, 8H); 1,8 (m, 2H); 3,19 (m, 2H); 3,65 (s, 3H).
Exemplo 4.3_. 2,2-dimetil-3-iodo-propanoato de metila
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito a partir do 2-metilpropanoato e do diiodometano. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano, depois cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de óleo laranja.
Rendimento: 51 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 98/2): 0,45
RMN 1H (CDCl3): 1,35 (s, 6H); 3,35 (s, 2H); 3,72 (s, 3H). Exemplo 5._Procedimento geral de preparação dos brometos de fenetila
Os brometos de fenetila são obtidos em 2 etapas a partir do 2- (hidroxifenil)etanol selecionado: a função fenol é alquilada, depois a função hidroxila levada à cadeia alquila é substituída por um bromo. Substituição da função fenol.
O fenol (1 eq.) e o derivado bromo (1 eq.) selecionados são solubilizados em acetonitrilo antes de se adicionar o carbonato de potássio em suspensão. A mistura reacional é aquecida em refluxo durante 12 horas. Em seguida, o meio é levado à temperatura ambiente, acidificado com uma solução de ácido clorídrico 1 N, depois extraído com o acetato de etila. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas a seco. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Bromatação
O produto obtido previamente (1 eq.) e o trifenilfosfino (1,2 eq.) são dissolvidos em diclorometano. A mistura reacional é resfriada a O0C antes de se adicionar o bromo (1,2 eq.). A mistura reacional é levada à temperatura ambiente e deixada sob agitação durante 5 horas. Após evaporação dos solventes, o resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Exemplo 5.1._2-(2-í2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
5.1.1 2-(2-(2-hidroxietil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
HOj^nI 0
Obtido de acordo com o procedimento geral de substituição previamente descrito a partir do 2-(2-hidroxietil)fenol e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 68 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30
IR: vCO: 1733 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 1,65 (s, 6H); 2,93 (t, 2H, J=6,2Hz); 3,85 (t, 2H, J=6,2Hz); 4,21 (q, 2H, J=7Hz); 6,68 (d, 1H, J=8,3Hz); 6,93 (t, 1H, J=6,4Hz); 7,05-7,19 (m, 2H). 5.1.2_2-(2-(2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
Br^N o
Obtido de acordo com o procedimento geral de bromatação previamente descrito a partir do 2-(2-(2-hidroxietil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 5.1.1).
O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 33 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,40
IR: vCO:1736 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,22 (t, 3H, J=7Hz); 1,65 (s, 6H); 3,19 (t, 2H, J=7,9Hz); 3,62 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 6,66 (d, 1H, J=8,2Hz); 6,92 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,15 (m, 2H).
Exemplo 5.2. 2-(3-f2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
5.2.1 2-(3-(2-hidroxietil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
o
HO - O
"-·-■ *>■/ O
Obtido de acordo com o procedimento geral de substituição previamente descrito a partir do 3-(2-hidroxietil)fenol e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 71 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 6/4): 0,45 IR: vCO:1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,22 (t, 3H, J=7Hz); 1,57 (s, 6H); 2,75 (t, 2H, J=6,7Hz); 3,81 (t, 2H, J=6,7Hz); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 6,65 (d, 1H, J=8,2Hz); 6,71 (s, 1H); 6,81 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,13 (t, 1H, J=7,9Hz).
5.2.2_2-(3-(2-bromoetiDfenóxi)-2-metilpropanoato de etila
o
Br O K
r' ' O ■
ii I
Obtido de acordo com o procedimento geral de bromatação previamente descrito a partir do 2-(3-(2-hidroxietil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 5.2.1).
O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 98/2, depois cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 29 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 98/2): 0,3 IR: vCO:1734 cm"1
RMN 1H (CDCl3):!,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,63 (s, 6H); 3,10 (t, 2Η, J=7,6Hz); 3,53 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz); 6,72 (m, 2H); 6,83 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,18 (t, 1H, J=7,6Hz).
Exemplo 5.3. 2-(4-(2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila 5.3.1 2-(4-(2-hidroxietil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
o
.o.. A Ij- - V o · I
HO'"
Obtido de acordo com o procedimento geral de substituição previamente descrito a partir do 4-(2-hidroxietil)fenol e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 97 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,2 IR: vCO:1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,59 (s, 6H); 2,8 (t, 2H, J=6,7Hz); 3,81 (m, 2H); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,1 (d, 2H, J=8,5Hz).
5-3.2_2-(4-(2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila
o
Obtido de acordo com o procedimento geral de bromatação previamente descrito a partir do 2-(4-(2-hidroxietil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 5.3.1).
O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 88 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 95/5): 0,30 IR: vCO:1733 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,60 (s, 6H); 3,10 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,53 (t 2H, J=7,9Hz); 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz); 6,80 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,08 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemplo 6._Procedimento geral de preparação dos brometos de
biarilmetila
Os brometos de biarilmetila são obtidos em várias etapas de acordo com métodos diferentes:
Método 6A: a partir do bromofenol selecionado, cuja função fenol é alquilada. A O-alquilação é seguida de uma reação de Suzuki. O metila aromático sofre finalmente uma bromatação radicalar. Substituição do bromofenol
O bromofenol (1 eq.) e o derivado halogênio (3 eq.) selecionados são solubilizados em acetonitrilo antes de se adicionar o carbonato de potássio (3 eq.) em suspensão. A mistura reacional é aquecida em refluxo durante 12 horas. O meio é levado em seguida à temperatura ambiente, depois acidificado com uma solução de ácido clorídrico 1 N, depois extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas a seco. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Reação de Suzuki
O derivado tratado com paládio
tetraquis(trifenilfosfmo)paládio (Pd[P(Ph)3]4) (0,01 eq.) e o produto O- alquilado obtido previamente (1 eq.) são aquecidos a 120°C na presença de brometo de tetrabutilamônio (3,7 eq.) até o aparecimento de uma coloração marrom. Uma solução de carbonato de potássio (2N) (1 eq.) e o ácido borônico selecionado (1,15 eq.) são adicionados então. A mistura reacional é mantida a 120°C sob agitação durante 30 minutos. A temperatura é reduzida em seguida a 60°C, depois adiciona-se éter dietílico com cuidado. A mistura é mantida sob uma agitação vigorosa durante alguns minutos, depois é levada à temperatura ambiente. A fase orgânica é separada. A fase aquosa é lavada várias vezes com éter. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de magnésio e secadas. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Bromatação da metila
A N-bromossuccinimida (1,2 eq.), o peróxido dentre benzoíla (0,08 eq.) e o derivado bifenilmetila (1 eq.) obtido previamente são dissolvidos em clorofórmio. A mistura reacional é levada ao refluxo sob uma fonte luminosa (500 W). O meio assume uma coloração marrom após 15 minutos de agitação em refluxo, depois descolore-se progressivamente. O meio é levado à temperatura ambiente e lavado com água. A fase aquosa é extraída com diclorometano. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. As análises do produto purificado podem mostrar a presença de uma parte de derivado portando também um átomo de bromo sobre o ciclo aromático.
Método 6B: a partir do bromofenol selecionado. A reação de Suzuki é seguida de uma O-alquilação. O metila aromático sofre finalmente uma bromatação radicalar. Reação de Suzuki
O ácido borônico (1,25 eq.) e o bromofenol (1 eq.) selecionado são colocados em solução no 1,2-dimetoxietano (100 eq.) sob nitrogênio antes de se adicionar o derivado paladiado tetraquis(trifenilfosfino)paládio (Pd[P(Ph)3]4) (0,034 eq.). O meio reacional é aquecido em refluxo durante 12 horas. Adiciona-se água e o meio é extraído 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de sódio e secadas. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Substituição do fenol O fenilfenol obtido (1 eq.) é colocado em solução na dimetilformamida. O derivado bromatado selecionado (4 eq.) é adicionado a 80 C antes de se adicionar o carbonato de potássio (3 eq.). A mistura reacional é mantida sob agitação a 80°C durante 12 horas antes de se adicionar novamente derivado bromatado (4 eq.) e carbonato de potássio (4 eq.). O aquecimento é mantido durante 20 horas. A dimetilformamida é evaporada em vácuo. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A fase aquosa é lavada com acetato de etila. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas a seco. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Bromatação da metila
O derivado bifenilmetila previamente obtido (1 eq.) é dissolvido em tetracloreto de carbono (80 eq.) antes de se adicionar a N- bromossuccinimida (1,2 eq.) e o 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) (0,015 eq.). A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 15 min antes de se adicionar (0,016 eq.) AIBN. A mistura é mantida sob agitação em refluxo durante 12 horas. A mistura reacional é levada à temperatura ambiente. O sólido formado é filtrado e o filtrado é evaporado a seco. O resíduo é recolhido com diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada com tiossulfato de sódio, depois com uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e evaporadas em vácuo. Após evaporação dos solventes, o resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Método 6C: a partir do ácido hidroxifenilborônico selecionado. A reação de Suzuki é seguida de uma O-alquilação. O metila aromático sofre finalmente uma bromatação radicalar. Reação de Suzuki
O bromotolueno (1 eq.) é dissolvido em dioxano (30 eq.) antes de se adicionar sucessivamente o ácido hidroxifenilborônico (1,1 eq.), o derivado paladiado tetraquis(trifenilfosfino)paládio (Pd[P(Ph)3]4) (0,03 eq.) e o carbonato de potássio (3 eq.). O meio reacional é aquecido a IOO0C durante 16 horas. Após resfriamento, o solvente é evaporado em vácuo. O resíduo é recolhido com acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e secada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Substituição do fenol
O 4'-metilbifenol previamente obtido (1 eq.) é colocado em solução em dimetilformamida antes de se adicionar o carbonato de potássio (4 eq.). A suspensão é aquecida a 80°C. O derivado halogenado é adicionado em seguida, por gotejamento, e a mistura reacional é mantida sob agitação a 80°C durante 48 horas. O carbonato de potássio é filtrado e a dimetilformamida é evaporada em vácuo. O resíduo é recolhido com acetato de etila e lavado com uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio. A fase aquosa é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada a seco. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Bromatação da metila
O derivado bifenilmetila previamente obtido (1 eq.) é dissolvido em tetracloreto de carbono (80 eq.) antes de se adicionar a N- bromossuccinimida (0,95 eq.) e o 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (AIBN) (0,5 eq.). A mistura reacional é aquecida a 80°C durante 6 horas. A mistura reacional é trazida à temperatura ambiente. O sólido formado é filtrada e o filtrado é evaporado a seco. O resíduo é recolhido com diclorometano e lavado com uma solução aquosa saturada com tiossulfato de sódio, depois com uma solução aquosa saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Método 6D: a partir do l,2,4-triazol-3-tiol selecionado, prepara-se o tiazolotriazol portando a função éster. A ciclização é seguida de uma redução da função éster em álcool. O grupamento hidroxila reage finalmente com a N-bromossuccinimida e o trifenilfosfino para dar o derivado bromatado.
Ciclização do K2.4-triazol-3-tiol a tiazolotriazol
O l,2,4-triazol-3-tiol (1 eq.) é solubilizado em etanol absoluto. O 2-cloroacetoacetato de etila (1 eq.) é adicionado por gotejamento à temperatura ambiente, depois a reação prossegue em refluxo durante 12 horas. O precipitado formado é filtrado, lavado com etanol e secado em estufa. Redução do éster
O éster previamente obtido (1 eq.) é colocado em solução em THF anidro. O meio é resfriado em um banho de gelo adicionado de cloreto de sódio e o tetraidroaluminato de lítio (1 eq.) é adicionado em porções. O meio reacional é agitado durante 2 horas. Após a adição de água, depois de soda 2N, depois novamente de água, o meio é agitado durante 15 minutos, depois filtrado. O filtrado é evaporado e o resíduo é recristalizado em acetonitrilo.
Preparação do derivado bromatado
O álcool previamente obtido (1 eq.) é colocado em suspensão em acetonitrilo, depois resfriado a O0C. O trifenilfosfino (3 eq.) é adicionado em porções. Após 5 min, a N-bromossuccinimida (3 eq.) é adicionada em pequenas porções a O0C. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. O meio é evaporado à temperatura ambiente. O resíduo é recolhido em seguida em um mínimo de diclorometano e purificado por meio de filtração sobre gel de sílica.
Exemplo 6.1. 2-((4'-bromometilbifenil-2-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila e 2-((5-bromo-4'-bromometilbifenil-2-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila
6.1.1 2-(2-bromofenilóxi)-2-metilpropanoato de etila
Br
O Obtido de acordo com o procedimento geral de substituição previamente descrito (Método 6A) a partir do 2-bromofenol e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 47 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,55 IR: vCO:1734 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,27 (t, 3H, J=IHz); 1,63 (s, 6H); 4,26 (q, 2H, J=7Hz); 6,84-6,89 (m, 2H); 7,17 (td,lH, J=6,7Hz, J=I,5Hz); 7,54 (dd, 1H, J=6,7Hz, J=l,5Hz).
6.1.2_2-((4'-metilbifenil-2-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila
Obtido de acordo com a reação de Suzuki previamente descrita (Método 6A) a partir do 2-(2-bromofenilóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 6.1.1) e de ácido 4-tolilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/diclorometano 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 58 %
Rf (cicloexano/diclorometano 7/3): 0,30 IR: vCO:1735 cm"1
6.1.3_2-((4'-bromometilbifenil-2-il)óxi)-2-metilpropanoato de
(f5-bromo-4'-bromometilbifenil-2-inóxi)-2-metilpropanoato de etila Bf
Obtidos de acordo com a reação de bromatação previamente descrito (Método 6A) a partir do 2-((4'-metilbifenil-2-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.1.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo incolor (mistura dos dois compostos). Rendimento global: 61 % Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,70 IR: vCO:1733 cm"1
RMN 1H (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o aromático):l,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,65 (s, 6H); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 4,56 (s, 2H); 6,87 (d, 2H, J=7,6Hz); 7,08 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,15-7,25 (m, 2H); 7,33 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=I,8Hz,); 7,55 (d, 2H, J=7,6Hz).
RMN 1H (CDCl3) (derivado bromatado sobre o aromático):l,29 (t, 3H, J=7Hz); 1,65 (s, 6H); 4,29 (q, 2H, J=7Hz); 4,57 (s, 2H); 6,78 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,9Hz); 6,88 (d, 1H, J=2,9Hz); 7,17 (d, 2H, J=8Hz); 7,33 (d, 2H, J=7,6Hz); 7,50 (d, 1H, J=7,6Hz). Exemplo 6.2. 2-((4'-bromometilbifenil-3-iQóxiV2-metilpropanoato de etila e 2-((6-bromo-4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila 6.2.1 2-(3-bromofenilóxi)-2-metilpropanoato de etila
o
Biv '
-4A.
Obtido de acordo com o procedimento geral de substituição previamente descrito (Método 6A) a partir do 3-bromofenol e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 85 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,50 IR: vCO:1736 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,61 (s, 6H); 4,25 (q, 2H, J=7,3Hz); 6,77 (d, 1H, J=7Hz); 7,03 (s, 1H); 7,08 (m, 2H). 6.2.2_2-((4'-metilbifenil-3-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila
Obtido de acordo com a reação de Suzuki previamente descrita (Método 6A) a partir do 2-(3-bromofenilóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 6.2.1) e de ácido 4-tolilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/diclorometano 8/2, depois tolueno/cicloexano 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 41 % Rf (cicloexano/diclorometano 7/3): 0,30
IR: vCO:1733 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,28 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,66 (s, 6H); 2,42 (s, 3H); 4,27 (q, 2H, J=7,3Hz); 6,81 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,22-7,33 (m, 4H); 7,48 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.2.3_2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila e 2-
((6-bromo-4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila
et
Obtidos de acordo com a reação de bromatação previamente descrito (Método 6 A) a partir do 2-((4'-metilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.2.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetona 97/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor (mistura dos dois compostos).
Rendimento global: 57 %
Rf (cicloexano/acetona 97/3): 0,25
IR: vCO:1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o aromático):l,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,66 (s, 6H); 4,27 (q, 2H, J=7Hz); 4,56 (s, 2H); 6,81-6,86 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,6Hz); 7,12 (t, 1H, J=I,7Hz); 7,21-7,26 (td,lH, J=6,5Hz, J=I,4Hz); 7,30-7,35 (m, 1H); 7,46 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCl3) (derivado bromatado sobre o aromático):l,29 (t, 3H, J=7Hz); 1,62 (s, 6H); 4,21-4,30 (m, 4H); 6,67-6,73 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz); 6,86 (d, 1H, J=2,9Hz); 7,10-7.14 (d, 1H, J=7Hz); 7,26-7,32 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,8Hz). Exemplo 6.3. 2-((4'-bromometilbifenil-4-il)óxi)-2-metilpropanoato de etila
6.3.1 2-(4-bromofenilóxi)-2-metilpropanoato de etila
Br
Obtido de acordo com o procedimento geral de substituição previamente descrito (Método 6A) a partir do 4-bromofenol e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 60 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,55
IR: vCO:1734 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,24 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,58 (s, 6H); 4,19- 4,26 (q, 2H, J=7,5Hz); 6,73 (d, 2H, J=9,lHz); 7,33 (d, 2H, J=9,l Hz). 6.3.2
2-((4'-metilbifenil-4-il)0xi)-2-metilpropanoato de etila
10
15
20
Obtido de acordo com a rea?ao de Suzuki previamente descrita (Metodo 6A) a partir do 2-(4-bromofenil0xi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 6.3.1) e de acido 4-tolilboronico. O produto e purificado por meio de cromatografla sobre gel de silica (eluente cicloexano/diclorometano 7/3). O produto e obtido em forma de um oleo incolor. Rendimento: 61 %
Rf (cicloexano/diclorometano 6/4): 0,30 IR: vCO:1722 cm'1
RMN 1H (CDCl3): 1,27 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,67 (s, 6H); 2,41 (s, 3H); 4,25-4,32 (q, 2H, J二7,1 Hz); 6,93-6,96 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz); 7,45-7,49
(d, 2H, J=8,2Hz); 7,48-7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.3.3
2-((4'-bromometilbifenil-4-il)0xiV2-metilpropanoato de etila
Obtido de acordo com a reagao de bromata9ao previamente descrito (Metodo 6A) a partir do 2-((4'-metilbifenil-4-il)0xi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.3.2). O produto e purificado por meio de cromatografla sobre gel de silica (eluente cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 58 %
Rf (cicloexano/diclorometano 6/4): 0,35
IR: vCC):1730cm_1
RMN 1H (CDCl3): 1,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,66 (s, 6H); 4,26-4,33 Ill (q, 2H, J=7Hz); 4,56 (s, 2H); 6,93-6,96 (d, 2H, J=8，7Hz); 7,24-7,26 (d, 2H, J=7,7Hz); 7,45-7,49 (d，2H, J=8,2Hz); 7,48-7,53 (d, 2H, J=8，2Hz). Exemplo 6.4. 2-((4'-bromometilbifenil-3-in0xi)-2-metilpropanoato de t- butila
6.4.1 4'-metilbifenil-3-ol
previamente descrito (Metodo 6B) a partir do 3-bromofenol e do acido 4- tolilboronico. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente cicloexano/acetato de etila 95/5, depois 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo marrom.
Rendimento: 77 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,30
RMN 1H (CDCl3): 2,44 (s, 3H); 6,82 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,08 (s, 1H); 7,18 (d, 1H, J=8Hz); 7,27 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,31 (t, 1H, J=8Hz); 7,50 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.4.2_2-((,4'-metilbifenil-3-il)0xi)-2-metilpropanoato de t-butila
Obtido de acordo com a rea^So de alquilaqSo previamente descrito (Metodo 6B) a partir do 4'-metilbifenil-3-ol (exemplo 6.4.1) e de 2- bromoisobutirato de t-butila.
O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de
silica (eluente cicloexano/acetato de etila 98/2, depois 99/1). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 40 %
RMN 1H (CDCl3): 1,51 (s, 9H); 1,66 (s, 6H); 2,44 (s, 3H); 6,88 (d，1H, J=8,5Hz); 7,17 (s, 1H); 7,21-7,38 (m, 4H); 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). 6·4·3_2-((4'-bromometilbifenil-3-il)0xiV2-metilpropanoato de t-butila
Obtido de acordo com a rea^ao de bromata^ao previamente descrito (Metodo 6B) a partir do 2-((4'-metilbifenil-3-il)0xi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4.2). Apos lavagem, ο produto e obtido em forma de um oleo incolor e usado sem purificagao adicional.
Rendimento: 90 %
RMN 1H (CDCl3): 1,45 (s, 9H); 1,62 (s, 6H); 4,56 (s, 2H); 6,88 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,6Hz); 7,14 (s, 1H); 7,21-7,26 (d, 1H, J=6,5Hz); 7,30- 7,35 (t, 1H, J=7Hz); 7,48 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,56 (d, 2H, J=8,5Hz). Exemplo 6.5. 2-(Y4'-bromometilbifenil-3-in0xi)acetonitrilo
Obtido de acordo com ο procedimento geral de substitui^So previamente descrito (Metodo 6A) a partir do 3-bromofenol e do 2- chloroacetonitrilo. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente cicloexano/diclorometano 5/5). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 93 %
Rf (diclorometano/acetato de etila 98/2): 0,70 IR: vCC:1589 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 4,76 (s, 2H); 6,92-6,95 (m, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,22-7,24 (m, 2H).
6.5.2_2-(,(4'-metilbifenil-3-il)0xi)acetonitrilo
6.5.1 2-(3 -bromofen0xi)acetonitrilo Obtido de acordo com a rea^So de Suzuki previamente descrita (Metodo 6A) a partir do 2-(3-bromofenil0xi)acetonitrilo (exemplo 6.5.1) e do acido 4-tolilboronico. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente cicloexano/acetato de etila 85/15). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 70 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,50 IR: vCC:1588 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 2,43 (s, 3H); 4,83 (s, 2H); 6,90-7,00 (m, 1H); 7,17 (d, 1H, J=I,8Hz); 7,24-7,36 (m, 3H); 7,40-7,45 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,50 (d, 2H, J=7,9Hz).
6.5.3_2-((4'-bromometilbifenil-3-il)0xi)acetonitrilo
Obtido de acordo com a rea9ao de bromata9ao previamente descrito (Metodo 6A) a partir do 2-((4'-metilbifenil-3-il)0xi)acetonitrilo (exemplo 6.5.2). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 16 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,80
IR: vCC:1588 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 4,57 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,98-7,03 (ddd，lH, J=8,2Hz, J=2,6Hz, J=O,9Hz); 7,15-7,21 (dd, 1H, J=9,l Hz, J=2,6Hz); 7,30-7,36 (dd, 1H, J=6,4Hz, J=I,2Hz); 7,42-7,47 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,47-7,52 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,55-7,60 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 6.6. 5-((4'-bromometilbifenil-4-il)0xi)-2,2-dimetil-pentanoato de metila
6.6.1 4'-metilbifenil-4-ol
oh
Obtido de acordo com a reapao de Suzuki previamente descrita (Metodo 6C) a partir do 4-bromotolueno e do acido 4-hidroxifenilboronico. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um solido amarelo claro.
Rendimento: 49 % Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,3 7
RMN 1H (CDCl3): 2,44 (s，3H); 4,83 (s, 1H); 6,94 (d, 2H, J=8Hz); 7,30 (d, 2H J=8Hz); 7,50 (t, 4H, J=8Hz) 6.6.2_2,2-dimetil-5-((4'-metilbifenil-4-il)0xi)pentanoato de metila
Obtido de acordo com ο procedimento geral de substitui^So previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 4'-metilbifenil-4-ol (exemplo 6.6.1) e do 2,2-dimetil-5-iodo-pentanoato de metila (exemplo 4.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 82 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,56 RMN 1H (CDC13):1,30 (s, 6H); 1,79 (m，4H); 2,43 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 4,02 (t, 2H, J=6Hz); 6,99 (d, 2H, J=8Hz); 7,29 (t, 2H, J=8Hz); 7,50 (d, 2H, J=8Hz); 7,55 (d, 2H, J=8Hz).
6.6.3_5-((4'-bromometilbifenil-4-il)0xi)-2.2-dimetil-pentanoato de
metila
Obtido de acordo com a rea9ao de bromata?So previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 2,2-dimetil-5-((4'-metilbifenil-4- il)0xi)pentanoato de metila (exemplo 6.6.2). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente de cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um solido branco. Rendimento: 61 % Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,45
RMN 1H (CDCl3): 1,25 (s, 6H); 1,76 (m, 4H); 3,70 (s, 3H); 4,00 (t, 2H, J=6Hz); 4,56 (s, 2H); 6,98 (d, 2H, J=8Hz); 7,46 (d, 2H, J=8Hz); 7,53 (t, 4H, J=8Hz).
Exemplo 6.7. 5-((4'-bromometilbifenil-3-il)0xi)-2,2-dimetil-pentanoato de metila
Obtido de acordo com ο procedimento geral de substitui9ao previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 4'-metilbifenil-3-ol (exemplo 6.4.1) e do 2,2-dimetil-5-iodo-pentanoato de metila (exemplo 4.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente cicloexano/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 82 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,57 RMN 1H (CDCl3): 1,30 (s, 6H); 1,72 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 3,68 (s, 3H); 3,99 (t, 2H, J=6Hz); 6,85 (dd, 1H, J=8,5Hz; J=2Hz); 7,10 (t, 1H, J=2Hz); 7,20-7,38 (m, 4H); 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz).
6.7.2_5-((4'-bromometilbifenil-3-il)0xiV2,2-dimetil-pentanoato de
metila
descrito (Metodo 6C) a partir do 2,2-dimetil-5-((4'-metilbifenil-3- il)0xi)pentanoato de metila (exemplo 6.7.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 99/1, depois 98/2). O produto e obtido em forma de oleo incolor.
Rendimento: 50 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,44
RMN 1H (CDCl3): 1,25 (s, 6H); 1,40-1,55 (m, 2H); 1,65-1,80 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,00 (t, 2H, J=6Hz); 4,53 (s, 2H); 6,88 (dd, 1H, J=8,5Hz; J=2Hz); 7,10 (t, 1H, J=2Hz); 7,20-7,38 (m, 4H); 7,49 (d, 2H, J 二 8,2Hz).
Exemplo 6.8. 5-((4'-bromometilbifenil-2-il)0xi)-2.2-dimetil-pentanoato de metila
6.8.1 4'-metilbifenil-2-ol
Obtido de acordo com a rea9ao de Suzuki previamente descrita (Metodo 6C) a partir do 4-bromotolueno e do acido 2-hidroxifenilboronico. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5, depois 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo. Rendimento： 86 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,55 RMN 1H (CDCl3): 2,40 (s, 3H); 5,25 (s, 1H); 6,99 (m, 2H); 7,18-7,50 (m, 6H).
previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 4'-metilbifenil-2-ol (exemplo 6.8.1) e do 2,2-dimetil-5-iodo-pentanoato de metila (exemplo 4.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2, depois 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 69 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,55 RMN 1H (CDCl3): 1,15 (s, 6H); 1,63 (m, 4H); 2,40 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,92 (t, 2H, J=6Hz); 6,99 (m, 2H); 7,15-7,38 (m, 4H); 7,45 (d, 2H, J=8Hz).
6.8.3_5-((4'-bromometilbifenil-2-il)0xi)-2,2-dimetil-pentanoato de
metila
Obtido de acordo com a rea^ao de bromata^ao previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 2,2-dimetil-5-((4'-metilbifenil-2- il)oxi)pentanoato de metila (exemplo 6.8.2). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 100/0 a 96/4). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo. Rendimento ： 49 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,45 RMN 1H (CDCl3): 1,15 (s, 6H); 1,62 (m, 4H); 3,60 (s, 3H); 3,95 (t, 2H, J=6Hz); 4,54 (s, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,20-7,45 (m, 4H); 7,55 (m, 2H).
Exemplo 6.9. 8-r(4'-bromometilbifenil-2-il)0xi)-2,2-dimetil-octanoato de metila
6.9.1_2,2-dimetil-8-((4'-metilbifenil-2-il)0xi)octanoato de metila
Obtido de acordo com ο procedimento geral de substitui^So previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 4'-metilbifenil-2-ol (exemplo 6.8.1) e do 2,2-dimetil-8-iodo-octanoato de metila (exemplo 4.2). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2, depois 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo. Rendimento: 85 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,55 RMN 1H (CDCl3): 1,15 (s, 6H); 1,20-1,30 (m, 2H); 1,42-1,55 (m，6H); 1,70 (t, 2H, J=7Hz); 2,39 (s, 3H); 3,65 (s, 3H); 3,95 (t, 2H, J=6Hz); 6,99 (m, 2H); 7,15-7,38 (m, 4H); 7,44 (d, 2H, J=8Hz).
6.9.2_8-((4'-bromometilbifenil-2-il)0xi)-2,2-dimetil-octanoato_de
metila
rrP ο
Obtido de acordo com a rea^ao de bromata9ao previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 2,2-dimetil-8-((4'-metilbifenil-2- il)0xi)octanoato de metila (exemplo 6.9.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2, depois 96/4). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo. Rendimento: 48 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,45 RMN 1H (CDCl3): 1,15 (s, 6H); 1,18-1,59 (m, 8H); 1,70 (quint, 2H, J=7Hz); 3,64 (s，3H); 3,95 (t, 2H, J-6Hz); 4,55 (s, 2H); 6,99 (m, 2H); 7,15-7,38 (m, 4H); 7,44 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 6.10. 3-((4'-bromometilbifenil-3-il)0xiV2,2-dimetil-propanoato de metila
6.10. 1_2,2-dimetil-3-((4'-metilbifenil-3-il)0xi)propanoato de metila
。背
ο
Obtido de acordo com ο procedimento geral de substitui^ao previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 4'-metilbifenil-3 -ol (exemplo 6.4.1) e do 2,2-dimetil-3-iodo-propanoato de metila (exemplo 4.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 70 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,50 RMN 1H (CDCl3): 1,20 (s, 6H); 2,38 (s, 3H); 3,53 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 6,95 (m, 2H); 7,10-7,50 (m, 6H).
6.10. 2_3-((,4'-bromometilbifenil-3-in0xi)-2,2-dimetil-propanoato_de
metila
Obtido de acordo com a reafao de bromatagSo previamente descrito (Metodo 6C) a partir do 2,2-dimetil-3-((4'-metilbifenil-3- il)oxi)propanoato de metila (exemplo 6.10.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2, depois 95/5). O produto e obtido em forma de oleo amarelado. Rendimento: 74 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,46 RMN 1H (CDCl3): 1,15 (s, 6H); 3,55 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 4,58 (s, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,20-7,50 (m, 6H).
Exemplo 6.11. 5-bromometil-2-(4-metoxifenil)-6-metil-tiazolor3,2- biri,2,41triazol
6.11.1 5-etoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-6-metil-tiazolor3,2-b1 Γ1,2,41triazol
ο
Obtido de acordo com a reagao de cicliza9ao previamente descrito (Metodo 6D) a partir do 5-(4-metoxifenil)-2H-l,2,4-triazol-3-tiol e ο cloroacetoacetato de etila. O produto e obtido em forma de solido branco.
Rendimento: 52 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,6 IR: vCO:1706 cm"1
RMN 1H (DMSO):l,33 (t, 3H, J=7,3Hz); 2,84 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,35 (q, 2H, J=7,3Hz); 7,05 (d, 2H, J=8,8Hz); 8,02 (d, 2H, J=8,8Hz). 6.11.2 5-hidroximetil-2-(4-metoxifenin-6-metil-tiazolor3.2- bin,2,41triazol
Obtido de acordo com a reafao de redugao previamente descrito (Metodo 6D) a partir do 5-etoxicarbonil-2-(4-metoxifenil)-6-metil- tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol (exemplo 6.11.1). O produto e purificado por meio de recristalizagao em acetonitrilo. O produto e obtido em forma de solido branco.
Rendimento: 34 %
Rf (cicloexano/acetato de etila de 60/40): 0,2 RMN 1H (Metanol-d4): 2,55 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 7,01 (d, 2H, J=8,8Hz); 8,03 (d, 2H, J=8,8Hz).
6.11.3_5-bromometil-2-(4-metoxifenin-6-metil-tiazolor3,2-
bin,2,41triazol
Obtido de acordo com a reagao de bromata^ao previamente descrito (Metodo 6D) a partir do 5-hidroximetil-2-(4-metoxifenil)-6-metil- tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol (exemplo 6.11.2). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 70/30). O produto e obtido em forma de um solido amarelado.
Rendimento: 35 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,4 RMN 1H (DMSO): 2,53 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,15 (s, 2H); 7,05 (d, 2H, J=8,8Hz); 8,00 (d, 2H, J=8,8Hz). Exemplo 6.12. 5-bromometil-2-(3-metoxifenin-6-metil-tiazolor3.2- biri,2,41triazol
6.12.1_5-etoxicarbonil-2-(3-metoxifenil)-6-metil-tiazolor3,2-
bl「l,2,41triazol 产ο
Obtido de acordo com a reagao de ciclizayao previamente descrito (Metodo 6D) a partir do 5-(3-metoxifenil)-2/-/-l,2,4-triazol-3-tiol e do cloroacetoacetato de etila. O produto e obtido em forma de solido branco.
IR: vCO:1694 cm"1
RMN 1H (DMSO):l,43 (t, 3H, J=7,2Hz); 2,95 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,41 (q, 2H, J=7,2Hz); 7,01 (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,80 (d, 1H, J=7,6Hz).
6.12.2 5-hidroximetil-2-r(3-metoxifenill-6-metil-tiazolol"3,2- bl「l,2,41triazol
descrito (Metodo 6D) a partir do 5-etoxicarbonil-2-(3-metoxifenil)-6-metil- tiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol (exemplo 6.12.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto e obtido em forma de solido branco.
Rendimento: 33,3 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,5
Obtido de acordo com a rea^So de redugSo previamente
Rendimento: 55,4 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,15
RMN 1H (CDCl3): 2,53 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,78 (s, 2H);
6,98 (m, 1H); 7,37 (m, 1H); 7,27 (m, 1H); 7,78 (m, 1H).
6.12.3_5-bromometil-2-(3-metoxifenil)-6-metil-tiazolor3,2-
biri,2,41triazol Obtido de acordo com a rea9ao de ciclizafao previamente descrito (Metodo 6D) a partir do 5-hidroximetil-2-(3-metoxifenil)-6-metil- tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol (exemplo 6.12.2). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 70/30). O produto e obtido em forma de um solido amarelado.
Rendimento: 31 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,5
RMN 1H (CDCl3): 2,60 (s, 3H); 3,91 (s, 3H); 4,67 (s, 2H); 7,00 (m, 1H); 7,39 (m, 1H); 7,72 (m, 1H); 7,78 (m, 1H). Exemplo 7. Procedimento geral de preparacao dos brometos de benzoilbenzila
Os brometos de benzoilbenzila sao obtidos em 3 ou 4 etapas a partir do tolueno e cloreto de metoxibenzoila selecionado. A acilagSo de Friedel-Crafts e seguida da desmetilasao da fUn?ao metoxi, depois de uma O- alquila9ao. A metila aromatica sofre finalmente uma bromatagSo radicalar. Acilacao de Friedel-Crafts
O cloreto de aluminio (1,1 eq.) e adicionada ao tolueno (10 eq.) a O0C. O cloreto de acido selecionado (1 eq.) e adicionado por gotejamento. A mistura reacional e trazida a temperatura ambiente e deixada sob agita?ao durante 12 horas. O meio reacional e hidrolisado lentamente por meio de adi^ao de agua, depois extraido com acetato de etila. As fases organicas sao agrupadas, secadas sobre sulfato de magnesio e secadas. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Desmetilacao
O derivado metoxi (1 eq.) previamente obtido e dissolvido em
cloroformio. A mistura reacional e resfriada a O0C antes de se adicionar por gotejamento ο tribrometo de boro (2 eq.). A mistura reacional e mantida sob agita^ao a temperatura ambiente durante de 24 a 48 horas. Em seguida, ο meio e recolhido com agua e extraido com diclorometano. As fases organicas sao secadas sobre sulfato de magnesio. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. O-alquilacao do fenol
O fenol (1 eq.) obtido previamente e ο derivado bromatado (2 eq.) selecionados sao solubilizados em acetonitrilo antes de se adicionar ο carbonato de potassio (3 eq.) em suspensao. A mistura reacional e aquecida em refluxo durante 12 horas. Em seguida, ο meio e trazido a temperatura ambiente, acidificado com uma solufao de acido cloridrico 1 N, depois extraido com acetato de etila. As fases organicas sao agrupadas, secadas sobre sulfato de magnesio e evaporadas a seco. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Bromatacao da metila
A N-bromossuccinimida (1,2 eq.), ο peroxido de benzoila (0,08 eq.) e ο derivado feniltolilmetanona (1 eq.) obtido previamente sao dissolvidos em cloroformio. A mistura reacional e levada ao refluxo sob uma fonte luminosa
(500 W). O meio assume uma coloragSo marrom apos 15 minutos de agitayao em refluxo, depois se descolore progressivamente. O meio e trazido a temperatura ambiente e lavado com agua. A fase aquosa e extraida com diclorometano. As fases organicas sao agrupadas, secadas sobre sulfato de magnesio e evaporadas em vacuo. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica.
Exemplo 7.1. (2-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)feniiy4-
(bromometil)fenil)metanona
7.1.1 (2-metoxifenil)(p-tolinmetanona O O、
Obtido de acordo com a rea^ao de Friedel-Crafts previamente descrito a partir do tolueno e do cloreto de 2-metoxibenzoila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 28 %
Rf (cicloexano/diclorometano 9/1): 0,32
IR: vCO:1661 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 2,50 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,97-7,09 (m, 2H); 7,22-7,26 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,32-7,38 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=l,4Hz); 7,42- 7,52 (td,lH, J=8,5Hz, J=I,4Hz); 7,71-7,78 (d, 2H, J=7,9Hz). 7.1.2 (2-hidroxifenin(p-tolil)metanona
O OH
Obtido de acordo com ο metodo de desmetila^ao previamente descrito a partir da (2-metoxifenil)(p-tolil)metanona (exemplo 7.1.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Tambem obtido como subproduto ao longo da reagao de Friedel-Crafls previamente descrita (exemplo 6.1.1). Rendimento: 30 %
Rf (cicloexano/diclorometano 9/1): 0,32
IR: vCO:1627 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 2,52 (s, 3H); 6,85-6,93 (t, 2H, J=7,9Hz); 7,05-7,11 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,22-7,35 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,45-7,52 (t, 1H, 10
20
J=8,2Hz); 7,55-7,69 (d, 2H, J=7,9Hz); 12,09 (s, 1H).
7.1.3 (2-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil)(p-tolil)metanona
Obtido de acordo com ο metodo de 0-alquila?ao previamente descrito a partir da (2-hidroxifenil)(p-tolil)metanona (exemplo 7.1.2) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um ρό branco.
Rendimento: 40 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,35
F: 40-45°C
IR: vCO:1732 cm"1; 1659 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,24 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,36 (s, 6H); 2,42 (s, 3H); 4,21 (q，2H, J=7Hz); 6,77 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,07 (t, 1H, J=7,6Hz); 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,33-7,43 (m, 2H); 7,73 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.1.4_2-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil)-r 4-
CbromometinfeniDmetanona
O O^
Obtido de acordo com ο metodo de bromatayao previamente descrito a partir da (2-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil)(p- tolil)metanona (exemplo 7.1.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 60 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,70 IR: vCO:1734 cm—1; 1663 cm—1
RMN 1H (CDCl3): 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 1,33 (s, 6H); 4,21 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,52 (s, 2H); 6,75 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,09 (t, 1H, J=7Hz); 7,39 (t，1H, J=7,3Hz); 7,44-7,48 (m, 3H); 7,80 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 1.2. (3-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetin0xi)fenil)(4- (bromometi DfeniDmetanona
7.2.1 (3-metoxifenil Vp-tolil)metanona
Ζ
Obtido de acordo com a reagao de Friedel-Crafts previamente descrito a partir do tolueno e do cloreto de 3-metoxibenzoila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo incolor. Rendimento: 72 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,32
IR: vCO:1657cm"'
RMN 1H (CDCl3): 2,45 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 7,13 (dd, 1H,
J=7,6Hz, J=I,8Hz); 7,27-7,30 (d, 2H, J=7,3Hz); 7,32-7,41 (m, 3H); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2. 2_0-hidroxifenil)(p-tolil)metanona
OH O
Obtido de acordo com ο metodo de desmetilagao previamente descrito a partir da (3-metoxifenil)(p-tolil)metanona (exemplo 7.2.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 8/2). O produto e obtido em forma de um ρό laranj a.
Rendimento: 60 % Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,20 F: 113-115°C IR: vCO: 1638 cm·1
RMN 1H (CDCl3): 2,42 (s, 3H); 7,12 (m, 1H); 7,22-7,31 (m, 4H); 7,40 (m，1H); 7,61 (s, 1H); 7,72 (d, 2H, J=8,2Hz). 7.2.3_(3-(Y 1 -etoxicarbonil-1.1 -dimetilmetil)0xi)fenil)( p-tolil)metanona
0V
O O
Obtido de acordo com ο metodo de O-alquilagao previamente descrito a partir da (3-hidroxifenil)(p-tolil)metanona (exemplo 7.2.2) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo amarelado.
Rendimento: 87 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,35 IR: vCO:1737 cm"1; 1657 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,24 (t, 3H, J=6,9Hz); 1,62 (s, 6H); 2,43 (s, 3H); 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz); 7,07 (d, 1H, J=IUz); 7,25-7,42 (m, 5H); 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz).
7.2.4_(3-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)feninr 4-
(bromometiDfenil)metanona
ο ο
Obtido de acordo com ο metodo de bromata9ao previamente descrito a partir da (3-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil)(p- tolil)metanona (exemplo 7.2.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 16 % Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,30 IR: vCO:1735 cm-1; 1660 cm-1
RMN 1H (CDCl3): 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 1,63 (s, 6H); 4,22 (q, 2H, J二7Hz); 4,54 (s, 2H); 7,07-7,11 (ddd,lH, J=7,9Hz, J=2,6Hz, J=I,2Hz); 7,26 (d, 1H, J=l’5Hz); 7,36 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,44 (dd, 1H, J=7,9Hz, J= 1,2Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,77 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 7.3· (4-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetin0xi)fenil)(4- (bromometil)fenil)metanona
7.3. 1_(4-metoxifenil)rp-tolil)metanona
ο
Obtido de acordo com a reagao de Friedel-Crafts previamente
descrito a partir do tolueno e do cloreto de 4-metoxibenzoila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 75 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,32
F: 77-79°C
IR: vCO:1644 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 2,46 (s, 3H); 3,90 (s, 3H); 6,97 (d, 2H, J=9,l Hz); 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz); 7,70 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,83 (d, 2H, J=8,8Hz).
7.3. 2_(4-hidroxifenin(p-tolil)metanona
OH
ο
Obtido de acordo com ο metodo de desmetilasao previamente descrito a partir da (4-metoxifenil)(p-tolil)metanona (exemplo 7.3.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 7/3). O produto e obtido em forma de um po branco.
Rendimento: 86 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,17
F: 148-150°C
IR: vCO:1642 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 2,46 (s, 3H); 6,66 (s, 1H); 6,93 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,29 (d, 2H，J二8,8Hz); 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz).
7.3. 3_(4-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil¥p-tolinmetanona
ο
O
Obtido de acordo com ο metodo de O-alquila^ao previamente descrito a partir da (4-hidroxifenil)(p-tolil)metanona (exemplo 7.3.2) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 79 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,28 F: 82-84°C
IR: vCO:1737 cm"1; 1648 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,68 (s, 6H); 2,45 (s, 3H); 4,25 (q, 2H, J=7Hz); 6,87 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,28 (d, 2H，J=7，9Hz); 7,69 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,75 (d, 2H, J=8,8Hz).
7.3. 4_(4-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetin0xi)-fenin(4-
(bromometinfenil)metanona ο
O
Obtido de acordo com ο metodo de bromata9ao previamente descrito a partir da (4-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil)(p- tolil)metanona (exemplo
7.3.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 63 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,25
IR: vCO:1734 cm'1; 1653 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 1,19 (t, 3H, J=7Hz); 1,38 (s, 6H); 4,20 (q,
2H, J=7Hz); 4,48 (s, 2H); 6,83 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,61- 7,70 (m, 4H).
Exemplo 8._Procedimento geral de preparacao dos brometos de
(fenilmetil)benzila
Os brometos de (fenilmetil)benzila sao sintetizados em 1 etpaa
por meio de redugao da (bromometil)(fenil)metanona correspondente. O brometo de benzoilbenzila previamente obtido (exemplo 6) (1 eq.) e dissolvido em acido trifluoroacetico (30 eq.) antes de se adicionar por gotejamento ο trietilsilano (2,6 eq.) a temperatura ambiente. A mistura reacional e aquecida em seguida a 5O0C 1 hora. Apos resfriamento e adi^ao de agua, a fase organica e extraida com acetato de etila. As fases organicas sao agrupadas, secadas sobre sulfato de sodio, filtradas e secadas. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Exemplo 8.1. 2-i3-r(4-bromometil)benzil1fenil0xi1-2-metilpropanoato de etila ο
Obtido de acordo com ο metodo de redu?ao previamente descrito a partir da (3-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil)-(4- (bromometil)fenil)-metanona (exemplo 7.2.4). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5, depois 9/1). O produto e obtido em forma de oleo.
Rendimento: 84 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,35
RMN 1H (CDCl3): 1,19 (t, 3H, J=7Hz); 1,58 (s, 6H); 3,90 (s, 2H); 4,13 (q, 2H, J=7Hz); 4,48 (s, 2H); 6,62 (m, 2H); 6,80 (d, 1H, J=7,9Hz);
7,01-7,21 (m, 3H); 7,30 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 8.2. 2-r2-r(4-bromometil)benzil1fenil0xi1-2-metilpropanoato de etila
Obtido de acordo com ο metodo de redu9ao previamente descrito a partir da 2-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil)-(4- (bromometil)fenil)-metanona (exemplo 7.1.4). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a 10/0 a 9/1). O produto e obtido em forma de oleo.
Rendimento: 49 % Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,34
RMN 1H (CDCl3): 1,22 (t, 3H, J=7Hz); 1,49 (s, 6H); 3,98 (s, 2H); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,50 (s, 2H); 6,62 (d, 1H, J=8Hz); 6,90 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,00-7,31 (m, 6H).
Exemplo 8.3. 2-r4-r(4-bromometinbenzil1fenil0xi1-2-metilpropanoato de Obtido de acordo com ο metodo de redu^ao previamente descrito a partir da (4-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)0xi)-fenil)(4- (bromometil)fenil)-metanona (exemplo 7.3.4). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de oleo amarelo.
Rendimento: 49 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,35
RMN 1H (CDCl3): 1,21 (t, 3H, J=7Hz); 1,58 (s, 6H); 3,90 (s， 2H); 4,21 (q, 2H, J=7Hz); 4,50 (s, 2H); 6,78 (d, 2H, J=8Hz); 6,90-7,40 (m, 6H).
Exemplo 9._Procedimento geral de preparacao dos brometos de
feniloxibenzila e dos brometos de feniltiobenzila
Metodo 9A: os brometos de feniloxibenzila sao sintetizados em 4 etapas a partir do metilfenol e de iodoanisol selecionados. A ήιηςδο fenol e desmetilada, depois alquilada. A O-alquila^So e seguida de uma bromata9ao radicalar do metila aromatico. Eterificapao
Sob atmosfera inerte, ο iodoanisol selecionado (1 eq.) e dissolvidas em dioxano antes de se adicionar sucessivamente ο metilfenol selecionado (1,4 eq.), ο iodeto de cobre (I) (0,11 eq.), ο cloridrato de Ν,Ν- dimetilglicina (0,32 eq.) e ο carbonato de cesio (2,1 eq.). A mistura reacional e colocada sob agita^ao a IlO0C durante 24 horas. Apos resfriamento，a mistura e recolhido com agua e acetato de etila. A fase organica e lavada com uma solu9ao de soda (2N), depois com uma solu^So salina saturada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada e secada. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Desmetilatpao
Em atmosfera inerte, ο derivado metoxieter (1 eq.) previamente obtido e dissolvido em diclorometano. A mistura reacional e resfriada a O0C antes de se adicionar por gotejamento uma soli^So molar de tribrometo de boro em diclorometano (2 eq.). A mistura reacional e mantida sob agita^ao a O0C durante 30 minutos, depois a temperatura ambiente durante 3 horas. Em seguida, ο meio e recolhido com agua e extraido com diclorometano. A fase organica e lavada com uma solu9ao de soda 2N. A fase aquosa e acidificada ate pH 1 e extraida com diclorometano. As fases organicas sao agrupadas, secadas sobre sulfato de sodio e secadas. O-alquilapao do fenol
O fenol (1 eq.) obtido previamente e dissolvido em dimetilformamida antes de se adicionar ο carbonato de potassio (4 eq.). A suspensao e aquecida a 80°C, depois ο derivado bromatado (4 eq.) e adicionado por gotejamento. A mistura reacional e aquecida a 80°C durante horas. O carbonato de potassio e filtrado e a dimetilformamida e evaporada em vacuo. O residuo e recolhido com acetato de etila e lavado com uma solu9ao aquosa salina saturada. A fase organica e secada sobre sulfato de sodio, filtrada e secada. O produto e purificado por meio de cromatografla sobre gel de silica.
Bromatacao da metila
O produto de alquila9ao obtido previamente (1 eq.) e dissolvido em tetracloreto de carbono antes de se adicionar a N- bromossuccinimida (0,95 eq.), ο 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (0,5 eq.). A mistura reacional e aquecida a 80°C 1 hora. Apos resfriamento, a mistura reacional e filtrada e secada. O residuo e recolhido com ο diclorometano, lavado com uma solu9ao aquosa de tiossulfato de sodio, depois com uma solu9ao salina saturada. A fase organica e secada sobre sulfato de sodio,
filtrada e secada. O produto e purificado por meio de cromatografla sobre gel de silica.
Metodo 9B: os brometos de feniltiobenzila sao sintetizados em 4 etapas a partir do metiltiofenol e de iodoanisol selecionados. A fUr^ao fenol e desmetilada, depois alquilada. A O-alquila^ao e seguida de uma bromata<?ao radicalar do metila aromatico. Tioeterificapao
Em atmosfera inerte, ο iodoanisol selecionado (1 eq.) e dissolvido em dioxano antes de se adicionar sucessivamente ο metiltiofenol selecionado (1,4 eq.), ο iodeto de cobre (I) (0,11 eq.), ο cloridrato de Ν,Ν- dimetilglicina (0,32 eq.) e ο carbonato de cesio (2,1 eq.). A mistura reacional e colocada sob agita?3o a IlO0C durante 48 horas. Apos resfriamento, a mistura e recolhida com agua e acetato de etila. A fase organica e lavada com uma solu9ao de soda (2N), depois com uma solu9ao salina saturada, secada sobre sulfato de sodio, filtrada e secada. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Desmetila^So em atmosfera inerte, ο derivado metoxitioeter (1 eq.) previamente obtido e dissolvido em diclorometano. A mistura reacional e resfriada a O0C antes de se adicionar por gotejamento uma solu9ao molar de tribrometo de boro em diclorometano (2 eq.). A mistura reacional e mantida sob agitato a O0C durante 30 minutos, depois a temperatura ambiente durante 6 horas. Em seguida, ο meio e recolhido com agua e extraido com diclorometano. A fase organica e lavada com uma solu^ao de soda 2N. A fase aquosa e acidificada ate pH 1 e extraida com diclorometano. As fases organicas sao agrupadas, secadas sobre sulfato de sodio e secadas. O-alquilacao do fenol
O fenol (1 eq.) obtido previamente e dissolvido em dimetilformamida antes de se adicionar ο carbonato de potassio (4 eq.)· A suspensao e aquecida a 80°C, depois ο derivado bromatado (4 eq.) e
adicionada por gotejamento. A mistura reacional e aquecida a 80°C durante 20 horas. O carbonato de potassio e filtrado e a dimetilformamida e evaporada em vacuo. O residuo e recolhido em acetato de etila e lavado com uma solufao aquosa salina saturada. A fase organica e secada sobre sulfato de sodio, filtrada e secada. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Bromatacao da metila
O produto de alquilagSo obtido previamente (1 eq.) e dissolvido em tetracloreto de carbono antes de se adicionar a N- bromossuccinimida (0,95 eq.), ο 2,2'-azo-bis-isobutironitrilo (0,5 eq.)· A mistura reacional e aquecida a 80。C durante 1 hora. Apos resfriamento, a mistura reacional e filtrada e levada a secura. O residuo e recolhido com diclorometano, lavado com uma solu9ao aquosa de tiossulfato de sodio, depois com uma solu^ao salina saturada. A fase organica e secada sobre sulfato de sodio, filtrada e secada. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica.
Exemplo 9.1. 2-r4-((4-bromometilfenin0xi)fenil0xil-2-metilpropanoato de t-butila
9.1.11 -met0xi-4-(p-tolil0xi)benzeno
Obtido de acordo com ο metodo de eterificagSo previamente descrito (Metodo 9A) a partir do 4-metilfenol e do 4-iodoanisol. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 85 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,55
RMN 1H (CDCl3): 2,33 (s, 3H); 3,80 (s, 3H); 6,79-67,02 (m,
6H); 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz). 9.1.2 4-(p-tolil0xi)fenol
xm。„
Obtido de acordo com ο metodo de desmetila^ao previamente descrito (Metodo 9A) a partir do 1 -met0xi-4-(p-tolil0xi)benzeno (exemplo 9.1.1). O produto e obtido em forma de um solido bege. Rendimento: 95 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,32 RMN 1H (CDCl3): 2,30 (s, 3H); 4,86 (s, 1H); 6,72-6,95 (m, 6H); 7,10 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.1. 3_2-metil-2-r(4-(p-tolil0xi)fenil)0xi)propanoato de t-butila
Obtido de acordo com ο metodo de alquilafao previamente
descrito (Metodo 9A) a partir do 4-(p-tolil0xi)fenol (exemplo 9.1.2) e do 2- bromoisobutirato de t-butila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo amarelado. Rendimento: 71 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,65 RMN 1H (CDCl3): 1,46 (s, 9H); 1,55 (s，6H); 2,32 (s, 3H); 6,81-6,95 (m, 6H); 7,11 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.1.4_2-r4-((,4-bromometil)fenil0xi)fenil0xi1-2-metilpropanoato de t-
butila
Obtido de acordo com ο metodo de bromatagao previamente descrito (Metodo 9A) a partir do 2-metil-2-(4-(p-tolil0xi)fenil0xi)propanoato de t-butila (exemplo 9.1.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo incolor. Rendimento: 67 % Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,45 RMN 1H (CDCl3): 1,47 (s, 9H); 1,58 (s, 6H); 4,50 (s, 2H); 6,81-6,98 (m, 6H); 7,32 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 9.2. 2-r3-rr4-bromometil)fenil0xi)fenil0xil-2-metilpropanoato de t-butila
9.2.1 l-met0xi-3-(p-tolil0xi)benzeno
Obtido de acordo com ο metodo de eterificagao previamente descrito (Metodo 9A) a partir do 4-metilfenol e do 3-iodoanisol. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 93 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,55
RMN 1H (CDCl3): 2,33 (s，3H); 3,76 (s, 3H); 6,42-6,70 (m, 3H); 6,92 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,08-7,25 (m, 3H). 9.2.2 3-(p-tolil0xi)fenol
jXXT
Obtido de acordo com ο metodo de desmetila9ao previamente descrito (Metodo 9A) a partir do 1 -metoxi-3-(p-tolil0xi)benzeno (exemplo 9.2.1). O produto e obtido em forma de oleo.
Rendimento: 98 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,32
RMN 1H (CDCl3): 2,32 (s, 3H); 5,19 (s, 1H); 6,45 (s, 1H); 6,55 (d, 2H, J=8Hz); 6,92 (d, 2H, J=8Hz); 7,05-7,20 (m, 3H). 9.2.3 2-metil-2-(3-(p-tolil0xi)fenil0xi)propanoato de t-butila
Obtido de acordo com ο metodo de alquilapao previamente descrito (Metodo 9A) a partir do 3-(p-tolil0xi)fenol (exemplo 9.2.2) e do 2- bromoisobutirato de t-butila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 63 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,65
RMN 1H (CDCl3): 1,41 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 2,32 (s, 3H);
6,45-6,65 (m, 3H); 6,90 (d, 2H, J=8Hz); 7,08-7 ,20 (m, 3H).
9-2.4_2-r3-((4-bromometil)fenil0xi)fenil0xi1-2-metilpropanoato de t-
butila
Obtido de acordo com ο metodo de bromatagao previamente descrito (Metodo 9A) a partir do 2-metil-2-(3-(p-tolil0xi)fenil0xi)propanoato de t-butila (exemplo 9.2.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo laranja.
Rendimento: 66 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,45 RMN 1H (CDCl3): 1,42 (s, 9H); 1,57 (s, 6H); 4,50 (s, 2H);
6,45-6,70 (m, 3H); 6,95 (d, 2H, J=8Hz); 7,05-7,25 (m, 1H); 7,35 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 9.3. 2-r4-((4-bromometil)feniltio)fenil0xi1-2-metilpropanoato de t-butila 9.3.11 -met0xi-4-(p-toliltio)benzeno
JTXX
Obtido de acordo com ο metodo de tioeterifica9§o previamente descrito (Metodo 9B) a partir do 4-metilbenzenotiol e do 4-iodoanisol. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 75 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,45 RMN 1H (CDCl3): 2,28 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 6,85 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,04 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,12 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,37 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3.2 4-(p-toliltio)fenol
Obtido de acordo com ο metodo de desmetila^ao previamente descrito (Metodo 9B) a partir do 1 -met0xi-4-(p-toliltio)benzeno (exemplo 9.2.1). O produto e obtido em forma de um solido bege. Rendimento: 69 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,34 RMN 1H (CDCl3): 2,30 (s, 3H); 5,64 (s, 1H); 6,81 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,01-7,21 (m, 4H); 7,30 (d, 2H, J=8,2Hz).
9.3. 3_2-metil-2-(4-p-(toliltio)fenil0xi)propanoato de t-butila
Obtido de acordo com ο metodo de alquila^ao previamente
descrito (Metodo 9B) a partir do 4-(p-toliltio)fenol (exemplo 9.1.2) e do 2- bromoisobutirato de t-butila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo amarelado. Rendimento: 86 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 95/5): 0,65 RMN 1H (CDCl3): 1,42 (s, 9H); 1,59 (s, 6H); 2,30 (s, 3H); 6,80 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,08 (d, 2H, J=8Hz); 7,15 (d, 2H, J-8Hz); 7,28 (d, 2H, J=8，2Hz).
9.3.4_2-r4-((4-bromometil)feniltio)fenil0xi1-2-metilpropanoato de t-
butila
Obtido de acordo com ο metodo de bromata^ao previamente descrito (Metodo 9B) a partir do 2-metil-2-(4-p-(toliltio)fenil0xi)propanoato de t-butila (exemplo 9.3.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo laranj a.
Rendimento: 36 % Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,45
RMN 1H (CDCl3): 1,45 (s, 9H); 1,60 (s, 6H); 4,45 (s, 2H); 6,83 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,10 (d, 2H, J=8Hz); 7,25 (d, 2H, J=8Hz); 7,35 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 9.4. 2-r3-('(4-bromometil)feniltio)fenil0xil-2-metilpropanoato de t-butila
9.4.1 1 -met0xi-3-(p-toliltio)benzeno
Obtido de acordo com ο metodo de tioeterifica9ao previamente descrito (Metodo 9B) a partir do 4-metilbenzenotiol e do 3-iodoanisol. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de oleo. Rendimento： 33 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,45 RMN 1H (CDCl3): 2,36 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 6,65-6,95 (m, 3H); 7,02-7,25 (m, 3H); 7,30 (d, 2H, J=8Hz). 9.4.2 3-(p-toliltio)fenol
Obtido de acordo com ο metodo de desmetila^ao previamente descrito (Metodo 9B) a partir do 1 -met0xi-3-(p-toliltio)benzeno (exemplo 9.4.1). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo. Rendimento: 72 % Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,34
RMN 1H (CDCl3): 2,35 (s, 3H); 4,90 (s，1H); 6,61 (d, 1H, J=8Hz); 6,65 (s，1H); 6,81 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7,02-7,23 (m, 3H); 7,35 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.3_2-metil-2-n-(p-tolil0xi)feniltio)propanoato de t-butila
Obtido de acordo com ο metodo de alquilagao previamente
descrito (Metodo 9B) a partir do 3-(p-tolil0xi)fenol (exemplo 9.4.2) e do 2- bromoisobutirato de t-butila. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 74 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 8/2): 0,68 RMN 1H (CDCl3): 1,39 (s, 9H); 1,51 (s, 6H); 2,35 (s, 3H); 6,68 (dd, 1H, J=8Hz，J=2Hz); 6,76 (t, 1H, J=2Hz); 6,83 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7,05-7,19 (m, 3H); 7,29 (d, 2H, J=8Hz).
9.4.4
2-r3-(,(4-bromometinfeniltio)fenil0xi1-2-metilpropanoato de t- butila
Obtido de acordo com ο metodo de bromatagao previamente descrito (Metodo 9B) a partir do 2-metil-2-(3-(p-toliltio)fenil0xi)propanoato de t-butila (exemplo 9.4.3). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 64 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 9/1): 0,48 RMN 丨H (CDCl3): 1,40 (s, 9H); 1,53 (s, 6H); 4,45 (s, 2H); 6,68 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6,76 (t, 1H, J=2Hz); 6,83 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7,05-7,19 (m, 3H); 7,29 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 10._Procedimento geral de preparacao dos bromobenzenos
Mdtodo 10A: ο bromobenzeno selecionado sofre uma acilagao seguida de uma redu^ao do carbonila. Reacao de Friedel-Craft
O tricloreto de aluminio (1,25 eq.) e adicionado ao diclorometano em atmosfera inerte. A mistura e resfriada a O0C, depois ο bromobenzeno selecionado (1 eq.) diluido em diclorometano e introduzido por gotejamento durante 10 minutos. A mistura reacional e colocada sob agitagao a O0C durante 1 h, depois ο cloreto de acido (1,05 eq.) diluido em diclorometano e adicionado por gotejamento. A mistura e mantida sob agita^ao durante 2 horas. A mistura reacional e despejada sobre gelo e as fases sao separadas. A fase organica e lavada com uma solu^ao saturada de cloreto de sodio, secada sobre sulfato de magnesio e evaporada a seco em vacuo. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Reducao do carbonila
A cetona previamente obtida (1 eq.) e dissolvida em diclorometano em atmosfera inerte. A mistura e resfriada a O0C, ο dietileterato de trifluoreto de boro (2 eq·), depois ο trietilsilano (3 eq.) sao adicionados por gotejamento. A mistura reacional e agitada a temperatura ambiente durante 24 horas, depois adiciona-se agua a mistura. A fase organica e lavada com uma solu9ao saturada de cloreto de sodio, secada sobre sulfato de magnesio e evaporada a seco em vacuo. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica.
Metodo 10B: O fluorobromobenzeno selecionado e transformado em bromofenol na presen^a de metanossulfoniletanol.
O derivado fluorado e dissolvido em dimetilformamida em atmosfera inerte, depois ο metilsulfoniletanol (1,5 eq.) e adicionado. A mistura e colocada a 0°C, depois adiciona-se ο hidreto de sodio (5 eq.). Apos retorno a temperatura ambiente, a mistura e acidificada ate pH de 2 com ο auxilio de uma solu9ao de acido cloridrico 1 M. A mistura e extraida com acetato de etila. A fase organica e lavada com uma solu?§o saturada de cloreto de sodio, secada sobre sulfato de magnesio e evaporada a seco em vacuo. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica.
Mdtodo IOC: bromata9ao do alcool benzilico selecionado.
O alcool benzilico (1 eq.) e colocado em solu?ao em tolueno. A mistura e resfriada a 0。C, depois adiciona-se ο tribrometo de boro (1 eq.). A mistura reacional e agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. O meio e despejado sobre gelo, depois extraido com tolueno. A fase organica e secada sobre sulfato de magnesio, filtrada e evaporada a seco em vacuo. O derivado bromatado obtido e usado sem purifica9ao.
Metodo 10D: a partir do benzoato de metila selecionado. Bromatagao radicalar do metilbenzeno
O metilbenzeno (1 eq.), a N-bromossuccinimida (1,1 eq.) e ο peroxido de benzoila (0,01 eq.) sao dissolvidos em diclorometano. A mistura
reacional e aquecida em refluxo e irradiada com ο auxilio de uma lampada de 75 W durante 24 horas. O meio e lavado com agua, depois com uma solu9ao saturada de cloreto de sodio. A fase organica e secada sobre sulfato de magnesio, filtrada e evaporada a seco em vacuo. O produto e purificado por meio de recristalizayao.
Alquilacao por apao de um magnesiano
O bromometilbenzeno previamente obtido (1 eq.) e ο iodeto de cobre (0,1 eq.) sao dissolvidos em tetraidrofurano anidro sob argonio. Apos min de agita^ao a -40°C (carboglace + acetonitrilo) ο brometo de metilmagnesio (1,1 eq.) e adicionado e a rea?a〇 prossegue deixando-se a temperatura elevar-se lentamente ate 0°C. A mistura reacional e mantida sob agita9ao durante 2 horas, depois adiciona-se uma soluyao de cloreto de amonio 2,5 M. O meio e extraido com diclorometano. A fase organica e lavada com uma solugao saturada de cloreto de sodio, secada sobre sulfato de magnesio e evaporada a seco em vacuo. O residuo e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Redugao do ester
O ester previamente obtido (1 eq.) e colocado em solu9ao em THF anidro. O meio e resfriado em um banho de gelo adicionado de cloreto de sodio e ο tetraidroaluminato de litio (1 eq.) e adicionado em por?5es. O meio reacional e agitado em seguida durante 12 horas deixando-se elevar cuidadosamente a temperatura ambiente. Apos a adi^ao de agua, depois de soda 2N, depois, novamente, de agua, ο meio e agitado durante 15 minutos. O precipitado e filtrado. O filtrado e evaporado e ο residuo e usado sem purifica^ao. A bromatasao do alcool de acordo com ο metodo previamente descrito (Metodo I0C)
Metodo 10E: a partir do alcool benzilico selecionado. Bromatacao aromatica do alcool benzilico
O alcool benzilico e dissolvido em uma mistura equi-
volumetrica de acetonitrilo e agua. O brometo de potassio, depois ο hidrogeniossulfito de sodio sao adicionados e a mistura reacional e colocada sob agita9ao durante 1 h e 30 min a temperatura ambiente. Adiciona-se uma solu^ao de bissulfito de sodio a 10 %, depois a mistura e extraida com eter dietilico. A fase organica e lavada com uma solugao saturada de carbonato de sodio, secada sobre sulfato de magnesio, filtrada e evaporada a seco em vacuo. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica. Bromata9ao do alcool
de acordo com ο metodo previamente descrito (Metodo I0C). M6todo 10F: a partir do acido benzilico selecionado. Redu9ao do acido
O acido (1 eq.) e dissolvido em tetraidrofurano anidro sob argonio, depois a solu9ao de dimetilsulfito de boro 2M em tetraidrofurano (1,1 eq.) e adicionada por gotejamento. O meio reacional e agitado em seguida durante 48 horas a temperatura ambiente. O tetraidrofurano e evaporado e ο residuo e recolhido com agua e extraido com diclorometano. A fase organica e lavada com uma solugao saturada de cloreto de sodio, secada sobre sulfato de magnesio e evaporada a seco em vacuo. O produto e usado sem purifica9ao adicional. Bromatapao do alcool de acordo com ο metodo previamente descrito (Metodo I0C).
Exemplo 10.1. 3-Bromo-4-etilanisol e 3-Bromo-6-etilanisol
10.1.1_1 -(2-Bromo-4-metoxifeni Detanona_e_l-(4-Bromo-2-
metoxifenil)etanona
Obtidos de acordo com ο metodo de Friedel-Craft descrito previamente (Metodo 10A) a partir do 3-bromoanisol e de cloreto de acetila. Os produtos sao separados e purificados por meio de cromatografia sobre gel de silica (gradiente de eluente de eter de petroleo/acetato de etila de 98/2 a 90/10). A l-(2-bromo-4-metoxifenil)etanona e obtida em forma de um oleo incolor e a 1 -(4-bromo-2-metoxifenil)etanona em forma de um solido branco.
Rendimento: 55 % (1 -(2-bromo-4-metoxifenil)etanona) e 18 % (1 -(4-bromo-2-metoxifenil)etanona)
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 95/5): 0,33 (l-(2-bromo-4-metoxifenil)etanona) e 0,5 (l-(4-bromo-2- metoxifenil)etanona)
RMN 1H (CDCl3) (l-(2-bromo-4-metoxifenil)etanona): 2,60
(s, 3H); 3,82 (s，3H); 6,85 (d, 1H, J=I,9Hz); 7,13 (s, 1H); 7,58 (d, 1H, J=5,0Hz).
RMN 1H (CDCl3) (1 -(4-bromo-2-metoxifenil)etanona): 2,61 (s，3H); 3,94 (s, 3H); 7,15 (m, 2H); 7,64 (d, 1H, J=8,3Hz). 10.1.2_3-Bromo-4-etilanisol
OMe
Obtido de acordo com ο metodo de redu^ao descrito
previamente (Metodo 10A) a partir do (1 -(2-bromo-4-metoxifenil)etanona) (exemplo 10.1.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 93 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 95/5): 0,5 RMN 1H (DMSO):1,10 (t, 3H, J=7,5Hz); 2,67 (q, 2H); 3,71 (s, 3H); 6,80 (dd, 1H, J=8,3Hz e J=2,8Hz); 6,93 (d, 1H, J=2,8Hz); 7,05 (d, 1H, J=8,3Hz).
10.1.3_3 -Bromo-6-etilanisol EU-
OMe
Obtido de acordo com ο metodo de redugao descrito previamente (Metodo 10A) a partir do (1 -(4-bromo-2-metoxifenil)etanona) (exemplo 10.1.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 82 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 95/5):0,8
RMN 1H (CDCl3): 1,14 (t, 3H, J=7,5Hz); 2,54 (q, 2H); 3,74 (s, 3H); 6,92 (d, 1H, J=I,7Hz); 6,96-7,02 (m, 2H). Exemplo 10.2. 3-Bromo-4-propilanisol e 3-Bromo-6-propilanisol
10.2.1_1 -(2-Bromo-4-metoxifenil)propan-1 -ona e 1 -(4-Bromo-2-
metoxifenil)propan-1 -ona
Obtidos de acordo com ο metodo de Friedel-Craft descrito previamente (Metodo 10A) a partir do 3-bromoanisol e de cloreto de propionila. Os produtos sao separados e purificados por meio de cromatografia sobre gel de silica (gradiente de eluente de eter de petroleo/acetato de etila de 99/1 a 95/5). Os produtos sao obtidos em forma de um solido amarelo claro para a 1 -(2-bromo-4-metoxifenil)propan-1 -ona e um solido branco para a 1 -(4-bromo-2-metoxifenil)propan-1 -ona. Rendimento: 33 % (1 -('2-bromo-4-metoxifenil)propan-1 -ona) e 23 % (1-(4- bromo-2-metoxifenil)propan-1 -ona)
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 95/5): 0,15
(1 -(2-bromo-4-metoxifenil)propan-1 -ona) e 0,33 (l-(4-bromo- 2-metoxifenil)propan-1 -ona)
RMN 1H (CDCl3) (1 -(2-bromo-4-metoxifenil)propan-1 - ona): 1,18 (t, 3H, J=7,3Hz); 2,91 (q, 2H, J=7,3Hz); 3,81 (s, 3H); 6,85 (dd, 1H, J=8,6Hz e J=2,5Hz); 7,11 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,47 (d, 1H, J=8,6Hz). RMN 1H (CDCl3) (1 -(4-bromo-2-metoxifenil)propan-1 - ona): 1,24 (t, 3H, J=7,2Hz); 3,00 (q, 2H, J=7,2Hz); 7,03 (dd, 1H, J=8,6Hz e J=l,9Hz); 7,18 (d, 1H, J=l,9Hz); 7,61 (d, 1H, J=8,6Hz); 12,44 (s, 1H). 10-2.2_3-Bromo-4-propilanisol
Br
OMe
Obtido de acordo com ο metodo de redu^ao descrito previamente (Metodo 10A) a partir do 1 -(2-bromo-4-metoxifenil)propan-1 - ona (exemplo 10.2.1). O produto e purificado por meio de cromatografla sobre gel de silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 77 % Rf (eter de petroleo/acetato de etila 95/5): 0,4
RMN 1H (CDCl3): 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,53-1,68 (m, 2H); 2,60-2,66 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 6,78 (dd, 1H, J=8,6Hz J=2,6Hz); 7,07-7,11 (m, 2H).
10.2.3_3-Bromo-6-propilanisol
Bf
OMe
Obtido de acordo com ο metodo de redupSo descrito
previamente (Metodo 10A) a partir do 1 -(4-bromo-2-metoxifenil)propan-1 - ona (exemplo 10.2.1). O produto e purificado por meio de cromatografla sobre gel de silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor. Rendimento： 82 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 95/5): 0,4 RMN 1H (CDCl3): 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,48-1,62 (m, 2H); 2,48-2,54 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 6,93-6,98 (m, 3H). Exemplo 10.3. 3-Bromo-4-isobutilanisol e 3-Bromo-6-isobutilanisol
10.3.1_1 -(2-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona e 1-(4-
bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona
O B' Br
Obtidos de acordo com ο metodo de Friedel-Craft descrito previamente (Metodo 10A) a partir do 3-bromoanisol e do cloreto de isobutirila. Os produtos sao purificados por meio de cromatografia sobre gel de silica (gradiente de eluente de eter de petroleo/acetato de etila de 99/1 a 98/2). Os produtos sao obtidos em forma de um oleo amarelo claro.
Rendimento: 10 % (1 -(2-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropan- 1 -ona) e 16 % (1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona) Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/50):0,3 (l-(2-bromo-4-
metoxifenil)-2-metilpropan-1 -ona) e 0,4 (1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-2- metilpropan-1 -ona)
RMN 1H (CDCl3) (1 -(2-bromo-4-metoxifenil)-2-metilpropan- 1-ona): 1,15 (d, 6H, J=6,9Hz); 3,28-3,45 (m, 1H); 3,80 (s, 3H); 6,85 (dd, 1H, J=8,6Hz J=2,4Hz); 7,11 (d, 1H, J=2,4Hz); 7,33 (d, 1H, J=8,6Hz).
RMN 1H (CDCl3) (1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-2-metilpropan- 1-ona): 1,12 (d, 6H, J=6,9Hz); 3,35-3,52 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 7,10-7,14 (m, 2H); 7,40 (d, 1H, J=8Hz).
10.3.2_3-bromo-4-isobutilanisol Br
OMe
Obtido de acordo com ο metodo de redu9ao descrito previamente (Metodo 10A) a partir do 1 -(2-bromo-4-metoxifenil)-2- metilpropan-l-ona (exemplo 10.3.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 82 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/50): 0,7
RMN 1H (CDCl3): 0,90 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,92 (hept,lH, J=6,7Hz); 2,54 (d, 2H, J=7,2Hz); 3,71 (s, 3H); 6,73 (dd, 1H, J=8,5Hz J=2,7Hz); 7,02 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,07 (d, 1H, J=2,7Hz). 10.3.3_4-bromo-6-isobutilanisol
Br
Obtido de acordo com ο metodo de redu9ao descrito previamente (Metodo 10A) a partir do 1 -(4-bromo-2-metoxifenil)-2- metilpropan-l-ona (exemplo 10.3.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de
silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 89 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/50): 0,75 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (d, 6H, J=6,6Hz); 1,78-1,94 (m, 1H);
2,41 (d, 2H, J=7,l Hz); 3,79 (s, 3H); 6,91-7,02 (m, 3H). Exemplo 10.4. 2-bromo-4-hidroxibenzonitrilo Br
Obtido de acordo com ο metodo descrito previamente (Metodo 10B) a partir do 2-bromo-4-fluorobenzonitrilo. O produto e puriflcado por meio de cromatografia sobre gel de silica (gradiente de eluente de eter de petroleo/acetato de etila 90/10 a 80/20). O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 95 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 70/30): 0,25
RMN 1H (CDCl3): 5,95 (s, 1H); 6,87 (dd, 1H, J=8,5Hz J=2,4Hz); 7,17 (d, 1H, J=2,4Hz); 7,54 (d, 1H, J=8,5Hz).
Exemplo 10.5. 4-bromo-1 -(bromometil)-2-metoxibenzeno Br.
"f
k.、 OMe
i| I
f
Br
Obtido de acordo com ο metodo de bromatapao descrito previamente (Metodo I0C) a partir do 4-bromo-1 -(hidroximetil)-2- metoxibenzeno. O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 69 %
Rf (eter de petroleo): 0,75
RMN 1H (CDCl3): 3,92 (s, 3H); 4,53 (s, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,10 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,22 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 10.6. 4-bromo-1 -(bromometil)-2-etilbenzeno 10.6.1_4-bromo-3-fbromometil)benzoato de metila
COOMb
Sr
Br
Obtido de acordo com ο metodo de bromatagao radicalar descrito previamente (Metodo 10D) a partir do 4-bromo-3-metilbenzoato de metila. O produto e purificado por meio de recristaliza9ao em heptano. O produto e obtido em forma de um solido branco. Rendimento: 76 % Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/50): 0,45
RMN 1H (CDCl3): 3,95 (s, 3H); 4,64 (s, 2H); 7,68 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,83 (d, 1H, J=7,5Hz); 8,13 (d, 1H, J=2,5Hz). 10-6.2_4-bromo-3-etilbenzoato de metila
COOM®
Br
Obtido de acordo com ο metodo de alquilagao por agao de um
magnesiano descrito previamente (Metodo 10D) a partir do 4-bromo-3- (bromometil)benzoato de metila (exemplo 10.6.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (gradiente de eluente de eter de petroleo/acetato de etila 98/2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 54 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/10): 0,53 RMN 1H (CDCl3): 1,28 (t, 3H, J=7,5Hz); 2,83 (q, 2H, J=7,5Hz); 3,93 (s, 3H); 7,62 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,72 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,92 (d, 1H, J=2,5Hz).
10.6.3_(4-bromo-3-etilfenil)metanol
HO
I
I
Br
Obtido de acordo com ο metodo de redu9ao descrito previamente (Metodo 10D) a partir do 4-bromo-3-etilbenzoato de metila (exemplo 10.6.2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor. Rendimento ： 75 %
Rf(eter de petroleo/acetato de etila 90/10): 0,28
RMN 1H (CDCl3): 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz); 2,04 (s, 1H); 2,84 (q;
2H, J=7,5Hz); 4,64 (s, 2H); 7,07 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,25 (s, 1H); 7,53 (d, 1H, J=7,5Hz).
Obtido de acordo com ο metodo de bromata^ao descrito previamente (Metodo I0C) a partir do (4-bromo-3 -etilfenil)metanol (exemplo 10.6.3). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rf (eter de petroleo): 0，36
RMN 1H (CDCl3): 1,28 (t, 3H, J=7,5Hz); 2,80 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,47 (s，2H); 7,12 (dd, 1H, J二7’5Hz，J=2,5Hz); 7,29 (s, 1H); 7,54 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 10.7. l-bromo-4-(bromometil)-2-propilbenzeno 10.7.1_4-bromo-3-propilbenzoato de metila
Sr
Obtido de acordo com ο metodo de alquila9ao por meio de agao do brometo de metilmagnesio descrito previamente (Metodo 10D) a partir do 4-bromo-3-(bromometil)benzoato de metila (exemplo 10.6.1). O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 98/2).
O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
Rendimento: 33 %
10.6.4_4-bromo-1 -(bromometil)-2-etilbenzeno
Rendimento: 79 %
COOMe Rf (eter de petroleo): 0,45
RMN 1H (CDCl3): 1,01 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,62-1,77 (m, 2H); 2,77 (t, 2H, J=7,5Hz); 3,93 (s, 3H); 7,62 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,72 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,90 (d, 1H, J=2,5Hz). 10-7.2_(4-bromo-3-propilfenil)metanol
Br
Obtido de acordo com ο metodo de redu9ao descrito previamente (Metodo 10D) a partir do 4-bromo-3 -propilbenzoato de metila (exemplo 10.7.1). O produto e obtido em forma de um solido amarelo. Rendimento: 73 % Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/10): 0,73
RMN 1H (CDCl3): 1,02 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,60-1,75 (m, 2H); 1,90 (s, 1H); 2,73 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,65 (s, 2H); 7,06 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,23 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,53 (d, 1H, J=7,5Hz). 10-7.3_4-bromo-1 -(bromometil)-2-propilbenzeno
Br
Obtido de acordo com ο metodo de bromatagao descrito
previamente (Metodo I0C) a partir do (4-bromo-3-propilfenil)metanol (exemplo 10.7.2). O produto e obtido em forma de um oleo incolor. Rendimento: 96 % Rf (eter de petroleo): 0,5 RMN 1H (CDCl3): 1,03 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,61,1,76 (m, 2H);
2,73 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,46 (s, 2H); 7,11 (dd, 1H, J=7,5Hz J=2,5Hz); 7,27 (d,lH); 7,53 (d, 1H, J=7,5Hz).
Exemplo 10.8.
l-bromo-4-(bromometil)-2-metoxibenzeno 10.8.1_(4-bromo-3 -metoxifeniDmetanol
10
15
20
Obtido de acordo com ο metodo de bromata9ao aromatica descrita previamente (Metodo 10E) a partir (3-metoxifenil)metanol. O produto e purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica (eluente: eter de petroleo/acetato de etila 95/5). O produto e obtido em forma de um solido bege.
Rendimento: 86 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/10): 0,57 RMN 1H (CDCl3): 3,66 (s, 1H); 3,73 (s, 3H); 4,61 (s, 2H); 6,64 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,34 (d, 1H, J=7,5Hz).
10-8.2_l-bromo-4-(bromometil)-2-metoxibenzeno
Obtido de acordo com ο metodo de bromatagao descrito previamente (Metodo IOC) a partir do (4-bromo-3-metoxifenil)metanol (exemplo 10.8.1). O produto e obtido em forma de um oleo incolor.
Rendimento: 88 %
Rf (eter de petroleo): 0,7
RMN 1H (CDCl3): 3,82 (s, 3H); 4,58 (s, 2H); 6,76 (dd, 1H, J=7,5Hz e J=2,5Hz); 7,02 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,48 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 10.9. l-bromo-4-(bromometil)-3-metilbenzeno 10.9.1_(4-bromo-2-metilfenil)metanol Br
Obtido de acordo com ο metodo de redugao de um ester descrito previamente (Metodo 10F) a partir do acido 4-bromo-3- metilbenzoico. O produto e obtido em forma de um oleo incolor. Rendimento: 75 % Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/10): 0,75
RMN 1H (CDCl3)-1,95 (s, 1H); 2,33 (s, 3H); 4,63 (s, 2H); 7,22-7,36 (m, 3H).
Br
Obtido de acordo com ο metodo de bromata9ao descrito previamente (Metodo IOC) a partir do (4-bromo-2-metilfenil)metanol (exemplo 10.9.1). O produto e obtido em forma de um oleo amarelo.
J=7,5Hz); 7,33 (d, 1H, J=7,5Hz, J二2,5Hz); 7,38 (s, 1H, J=7，5Hz). Exemplo 10.10. 1 -bromo-4-(,bromometils)-2-trifluorometilbenzeno
10.9.2_l-bromo-4-(bromometil)-3-metilbenzeno
Rendimento: 98 % Rf (eter de petroleo): 0,5
RMN 1H (CDCl3): 2,42 (s, 3H); 4,48 (s，2H); 7,20 (d, IH
10.10.1
(4-bromo-3-(trifluorometinfemDmetanol
Br F
Obtido de acordo com ο metodo de redu9ao de um acido
descrito previamente (Metodo 10F) a partir do acido 4-bromo-2- trifluorometilbenzoico. O produto e obtido em forma de um solido branco.
Rendimento: 93 %
Rf (eter de petroleo/acetato de etila 90/10): 0,3
RMN 1H (CDCl3): 4,69 (s, 2H); 7,36 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,66
7,68 (m, 2H).
10.10.2 1 -bromo-4-(bromometin-2-trifluorometilbenzeno
F
Br F
Obtido de acordo com ο metodo de bromata^ao descrito
previamente (Metodo 10C) a partir do (4-bromo-3- (trifluorometil)fenil)metanol (exemplo 10.10.1). O produto e obtido em forma de um solido branco.
Oi
Br
Obtido de acordo com ο metodo de reduyao de um acido descrito previamente (Metodo 10F) a partir do acido 4-bromo-2- nitrobenzoico. O produto e obtido em forma de um solido amarelo. Rendimento: 95 % Rf (eter de petroleo/acetato de etila 70/30):
0,48
RMN 1H (CDCl3): 2,52 (t，1H, J=5Hz); 4,75 (d, 2H, J=5Hz); 7,42 (d, 1H,
Rendimento: 92 % Rf (eter de petroleo): 0,57
RMN 1H (CDCl3): 4,45 (s, 2H); 7,42 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,69
(m, 2H).
Exemplo 10.11. 1 -bromo-4-(bromometin-2-nitrobenzeno 10.11.1_('4-bromo-3-nitrofenil)metanol
HO
J=7,5Hz); 7,71 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,84 (s, 1H). 10.11.2 1 -bromo-4-('bromometil)-2-nitrobenzeno
lY^oi
Br
Obtido de acordo com o método de bromatação descrito previamente (Método 10C) a partir do (4-bromo-3-nitrofenil)metanol (exemplo 10.11.1). O produto é obtido em forma de um sólido amarelo. Rendimento: 90 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 95/5): 0,34 RMN 1H (CDCl3): 4,48 (s, 2H); 7,49 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,0Hz); 7,71 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,90 (d, 1H, J=2,0Hz). Exemplo 11. Procedimento geral de preparação do tetrazolila protegido Exemplo 11.1. (1 -(benziloximetiQ-1 H-tetrazol
N-N
O tetrazol (1 eq.) e a solução 2M de bis(trimetilsilil)amida de sódio (1 eq.) em tetraidrofurano são dissolvidos em tetraidrofurano anidro e colocados em argônio. O meio reacional é agitado durante 30 minutos a O0C, depois adiciona-se o benzilclorometiléter (1 eq.). O meio é agitado à temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é extraída em seguida com acetato de etila, depois as fases orgânicas são reunidas e lavadas com uma solução saturada de cloreto de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas a seco em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 43 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,48 RMN 1H (CDCl3): 4,67 (s, 2H); 5,96 (s, 2H); 7,29-7,40 (m, 5H); 8,61 (s, 1Η).
Exemplo 11.2. 1 -(1 -(benziloximetil)-1 H-tetrazol-5 - i Dpropan-1 -ol
N-N
O (1-(benziloximetil)-1 H-tetrazol (1 eq., Exemplo 11.1) é dissolvido em tetraidrofiirano anidro sob argônio, depois resfriado a -78°C. O n-butil-lítio (1 eq.,
IM em hexano) é adicionado lentamente, depois a mistura reacional é agitado a -78°C durante 15 minutos. O propionaldeído é adicionado em seguida, e a mistura reacional é agitada a -78°C durante 15 minutos, depois à temperatura ambiente durante 45 minutos. Adiciona-se uma solução saturada de cloreto de amônio, depois o meio é extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 75 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,48
RMN 1H (CDCl3): 1,04 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,97-2,12 (m, 2H); 3,04 (d, 1H, J=5Hz); 4,69 (s, 2H); 5,02 (d, 1H, J=5Hz); 5,92 (s, 2H); 7,35- 7,38 (m, 5H).
Exemplo 11.3. metanossulfonato de 1-(1-(benziloximetil)-lH-tetrazol-5- il)propila
O 1-(1-(benziloximetil)-lH-tetrazol-5-il)propan-l-ol (1 eq., Exemplo 11.2) e o cloreto de mesila (1,2 eq.) são dissolvidos em diclorometano anidra e colocados sob argônio. A solução é resfriado a -10°C, depois adiciona-se a trietilamina (1,5 eq.) por gotejamento. A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O meio reacional é extraído com diclorometano e a fase orgânica é lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 99 %
RMN 1H (CDCl3): 1,10 (t, 3H, J=7,5Hz); 2,28 (m, 2H); 3,08 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 5,87 (t, 1H, J=6,8Hz); 5,96 (s, 2H); 7,29-7,36 (m, 5H). Exemplo 12. Procedimento geral de substituiçãos das imidazolonas
Método 12A: a imidazolona selecionada (1 eq.) é dissolvida em acetonitrilo anidro antes de se adicionar o carbonato de potássio (2 eq.). Após 15 minutos de agitação à temperatura ambiente, o derivado bromatado (1,1 eq.) é adicionado e a mistura reacional é aquecida a 90°C durante 12 horas. A mistura é trazida em seguida à temperatura ambiente, depois acidificada com uma solução de ácido clorídrico 1 N e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são agrupadas, secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Método 12B: a imidazolona (1 eq.) e o derivado bromatado (1,5 eq.) selecionados são colocados em solução em N,N-dimetilformamida antes de se adicionar o carbonato de potássio (2 eq.). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. O solvente é evaporado em vácuo e o resíduo é recolhido em uma mistura acetato de etila/água. A fase orgânica é separada e lavada com água saturada com cloreto de sódio, depois secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a seco em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Método 12C: o derivado bromatado (1 eq.) e o hidrogeniossulfato de tetrabutilamônio (0,125 eq.) são colocados em solução em tolueno e a solução é aquecida a 90°C. Uma solução, previamente agitada durante 40 min, de imidazolona (1,15 eq.) e de potassa (2,75 eq, 5M) em água é então adicionada e a mistura bifásica é aquecida durante 1 h a 90°C sob agitação vigorosa. O meio reacional é agitado em seguida durante 1 h à temperatura ambiente. Após a adição de água, as 2 fases são separadas, a fase aquosa é extraída com tolueno. A fase orgânica é lavada com água saturada com cloreto de sódio antes de ser secada sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
acetonitrilo e sob nitrogênio, depois o meio é resfriado a 0°C, e adiciona-se hidreto de sódio (3 eq.) em porções. Após 20 minutos de agitação, uma solução de derivado bromatado (1 eq.) em acetonitrilo é adicionada muito lentamente. O meio reacional é agitado em seguida durante 12 horas à temperatura ambiente. Após adição de água, o acetonitrilo é evaporado. O meio é recolhido em uma mistura de água/diclorometano. A fase orgânica é separada e lavada com água saturada com cloreto de sódio, depois secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a seco em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Exemplo 12.1. 2-butil-l-r(3'-rn-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona e l-rfó^bromo-S^Cn-etoxicarbonil-Ll-dimetilmetiDóxi) bifenil-4- il)metill-2-butil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Método 12D: A imidazolona (1 eq.) é colocada em solução em
Obtidos de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e da mistura de 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila e 2-((6-bromo-4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 98/2, depois cicloexano/acetona 85/15). O produto é obtido em forma de um óleo incolor (mistura de 2 compostos).
Rendimento: 69 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,34
IR: vCO:1732 cm"1; 1633 cm-1
RMN Ή (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o aromático): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,57 (quint, 2H, J=7,6Hz); 1,64 (s, 6H); 1,82-2,05 (m, 8H); 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz); 4,72 (s, 2H); 6,82 (ddd,lH, J=8,2Hz, J=2,3Hz, J=I,2Hz); 7,09 (t, 1H, J=2,l Hz); 7,19-7,23 (m, 3H); 7,31 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCl3) (derivado bromatado sobre o aromático): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,57 (quint, 2H, J=7,6Hz); 1,64 (s, 6H); 1,82-2,05 (m, 8H); 2,34 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz); 4,74 (s, 2H); 6,70 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz); 7,09 (t, 1H, J=2,l Hz); 7,19-7,23 (m, 2H); 7,36 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,50 (d, 2H, J=7Hz).
Exemplo 12.2. 2-butil- 1 - Γ(4'-(( 1 -etoxicarbonil-1.1- dimetilmetinóxi)bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4HV ona Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-((4'-bromometilbifenil-4-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1 à 6/4). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 35 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 5/5): 0,70
IR: vCO:1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,27 (t, 3H, J=6,9Hz); 1,25-1,40 (m, 2H); 1,52-1,65 (m, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,75-1,90 (m, 2H); 1,90-2,10 (m, 6H); 2,34 (t, 2H, J=7,2Hz); 4,22-4,29 (q, 2H, J=7,2Hz); 4,71 (s, 2H); 6,91 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,20 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,45 (d, 2H, J=8,9Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 12.3. 2-butil-l-r2-(4-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)feninetill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
o
V.N. . ........ O
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Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-(4-(2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 5.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 9 % Rf (cicloexano/acetato de etila 6/4): 0,30 IR: vCO:1730 cm"1; 1629 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,27 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,34 (sext, 2H, J=7,3Hz); 1,45-1,64 (m, 2H); 1,59 (s, 6H); 1,65- 1,83 (m, 2H); 1,83-2,00 (m, 6H); 2,07 (t, 2H, J=7,9Hz); 2,83 (t, 2H, J=7Hz); 3,63 (t, 2H, J=7Hz); 4,25 (q, 2H, J=7Hz); 6,78 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,00 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemplo 12.4. 2-butil-l-r(2'-(n-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-inmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona e 1 -IY5'-bromo-2'-(Y 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metill-2-butil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtidos de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e da mistura de 2-((4'-bromometilbifenil-2-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila e de 2-((5-bromo-4'-bromometilbifenil-2-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor (mistura de 2 compostos). Rendimento global: 48 % Rf (diclorometano/acetato de etila 9/1): 0,30 IR: vCO:1737 cm"1; 1633 cm"1
RMN Ή (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o aromático): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 1,33 (sext, 2H, J=7,3Hz); 1,40 (s, 6H); 1,57 (quint, 2H, J=7Hz); 1,81-2,03 (m, 8H); 2,34 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,74 (s, 2H); 6,87 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,07 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,15-7,21 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,20-7,26 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=l,8Hz); 7,29-7,34 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=I,8Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCl3) (derivado bromatado sobre o aromático): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 1,30-1,43 (m, 2H); 1,40 (s, 6H); 1,60-1,72 (quint, 2H, J=7,9Hz); 1,81-2,03 (m, 8H); 2,43 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,88 (s, 2H); 6,95 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,07 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,38 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,6Hz); 7,45 (d, 1H, J=2,6Hz); 7,57 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 12.5. 2-butil-l-rr4-r(3-((l-etoxicarbonil-l,l-
dimetilmetil)óxi)fenil)carbonillfenil1metil1-4-espirociclopentil-lH-imi
5(4H)-ona
P -------
: j o.......,
o ■:"' O } .....
=■· I o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do (3-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)(4-(bromometil)fenil)metanona (exemplo 7.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etila 8/2).
O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 14 %
Rf (diclorometano/acetato de etila 8/2): 0,30 IR: vCO:1729 cm"1; 1659 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H,
J=7,3Hz); 1,34 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,50-1,68 (quint, 2H, J=7,9Hz); 1,63 (s, 6H); 1,70-2,05 (m, 8H); 2,32 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,77 (s, 2H); 7,08 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,25-7,42 (m, 5H); 7,78 (d, 2H, J=7,9Hz). Exemplo 12.6. 2-butil-l-rr4-r(2-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil1fenil1metin-4-espirociclopentil-lH-i 5(4H)-ona
o
O O
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do (2-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)(4-(bromometil)fenil)metanona (exemplo 7.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 81 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,30 IR: vCO:1729 cm"1; 1653 cm"1; 1633 cm'1 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 1,28-1,40 (m, 2H); 1,31 (s, 6H); 1,58 (quint, 2H, J=7,6Hz); 1,80-2,01 (m, 8H); 2,27 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,20 (q, 2H, J=7Hz); 4,74 (s, 2H); 6,75 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,08 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,37 (td,lH, J=8,7Hz, J=I,7Hz); 7,44 (dd, 1H, J=7,3Hz J=I,7Hz); 7,81 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 12.7. 2-butil-l-[2-(3-((l-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetil)óxi)fenil)etill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(,4H)-ona
o
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-(3-(2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 5.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/acetato de etila 5/5, depois diclorometano/metanol a 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 18 %
Rf (diclorometano/acetato de etila 5/5): 0,45 IR: vCO:1726 cm"1; 1630 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,91 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,26 (t, 3H, J=7Hz);
1,25-1,39 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,50-1,61 (m, 8H); 1,65-1,85 (m, 2H); 1,85- 2,02 (m, 6H); 2,08 (t, 2H, J=7,3Hz); 2,82 (t, 2H, J=7,3Hz); 3,64 (t, 2H, J=7Hz); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 6,67-6,69 (d, 1H, J=6,4Hz); 6,69 (s, 1H); 6,75 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,16 (t, 1H, J=7,6Hz) Exemplo 12.8. 2-butil-l-ír4-r(4-((l-etoxicarbonil-l.l-
dimetilmetil)óxi)fenincarbonillfeninmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
o
Q O
O ■■' '■';· o -
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do (4-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)(4-(bromometil)fenil)-metanona (exemplo 7.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 79 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,30 IR: vCO:1729 cm'1; 1653 cm-1; 1633 cm-1 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 1,23-1,40 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,50-1,66 (quint, 2H, J=7,6Hz); 1,67 (s, 6H); 1,75-2,06 (m, 8H); 2,32 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,76 (s, 2H); 6,85 (d, 2H, J=9Hz); 7,25 (< Q 0 V01' 4H' J=7,2Hz). Exemplo 12.9. 2-butil-l Ü^fT L-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)etil14 Γ IQ midazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-(2-(2-bromoetil)fenóxi)-2-metilpropanoato de etila (exemplo 5.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 97/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 20 %
Rf (diclorometano/metanol 97/3): 0,30 IR: vCO:1733 cm"1; 1624 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,91 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,35 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,58 (quint, 2H, J=8,2Hz); 1,67 (s, 6H); 1,73-1,94 (m, 8H); 2,21 (t, 2H, J=7,3Hz); 2,91 (t, 2H, J=7,3Hz); 3,69 (t, 2H, J=7Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 6,64 (d, 1H, J=7,9Hz); 6,87 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,03 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=I,4 Hz); 7,11 (td,lH, J=8,5Hz, J=I,7 Hz). Exemplo 12.10. 2-butil-l-rr4-r(3-((l-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonillfenillmetill-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona ......■·=·:' ο
ο : ο—
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do (3-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)(4-(bromometil)fenil)metanona (exemplo 7.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 78 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,30 IR: vCO:1728 cm"1; 1660 cm"1; 1636 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,36 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,52-1,80 (m, 12H); 1,62 (s, 6H); 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,75 (s, 2H); 7,08 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,24- 7,28 (m, 3H); 7,33-7,40 (m, 2H); 7,78 (d, 2H, J=8,5Hz). Exemplo 12.11. 2-butil-4,4-dimetil-l-r(3'-((l-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil1-1 H-imidazol-5(4H)-ona e 1 -IY6'-bromo-3'- ((1 -etoxicarbonil-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-inmetil1-2-butil-4,4-dimetil- 1 H-imidazol-5( 4HVona descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4,4-dimetil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.6) e da mistura de 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila e 2-((6-bromo-4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo amarelado (mistura de 2 compostos).
Rendimento: 57 %
Rf (diclorometano/acetato de etila 5/5): 0,60
IR: vCO:1728 cm"1; 1635 cm"1
RMN Ή (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o aromático): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7Hz); 1,35 (sext, 2H, J=7Hz); 1,39 (s, 6H); 1,61-1,68 (m, 2H); 1,64 (s, 6H); 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz); 4,71 (s, 2H); 6,82 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,09 (s, 1H); 7,19- 7,37 (m, 4H); 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCl3) (derivado bromatado sobre o aromático): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7Hz); 1,35 (sext, 2H, J=7Hz); 1,39 (s, 6H); 1,61-1,68 (m, 2H); 1,64 (s, 6H); 2,34 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz); 4,73 (s, 2H); 6,70 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,8Hz); 7,09 (s, 1H); 7,19- 7,37 (m, 3H); 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 12.12. 2-butil-4,4-dimetil-1 -ΓΓ4-ΙΥ3-(( 1 -etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonillfenillmetill-lH-imidazol-5(4H)-ona
Q ------
..... --.; o
O C
·'-.-■··' '■·...... 0
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4,4-dimetil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.6) e da (3-((1-etoxicarbonil-l,l-dimetilmetil)óxi)fenil)(4- (bromometil)fenil)metanona (exemplo 7.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 34 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,25 IR: vCO:1731 cm'1; 1686 cm"1; 1636 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,16 (t, 3H, J=7Hz); 1,25 (sext, 2H, J=7,9Hz); 1,31 (s, 6H); 1,51-1,61 (m, 2H); 1,54 (s, 6H); 2,26 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,14 (q, 2H, J=7Hz); 4,70 (s, 2H); 7,01 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=2,l Hz); 7,20-7,33 (m, 5H); 7,71 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 12.13. 2-butil-l-rr4-r(3-(n-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetil)óxi)fenincarbonillfenillmetin-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-fenil-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.7) e da (3-((l-etoxicarbonil-l,l-dimetilmetil)óxi)fenil)(4- (bromometil)fenil)metanona (exemplo 7.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo castanho. Rendimento: 83 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,34 IR: vCO:1734 cm"1; 1657 cm"1; 1666 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,15-1,29 (m, 5H); 1,46 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,57 (s, 6H); 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,25-3,55 (m, 2H); 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz); 5,29 (s, 1H); 7,01-7,11 (m, 2H); 7,27-7,45 (m, 7H); 7,60-7,82 (m, 4H).
Exemplo 12.14. 1 - Γ(3'-(( 1 -t-butiloxicarbonil-1.1 -dimetilmetinóxi)bifenil-4- iDmetill^-propil^-espirociclopentil-lH-imidazol-S^HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 12B) a partir da 2-propil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.3) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: gradiente de cicloexano/acetato de etila 8/2 à 1/1). O produto é obtido em forma de um óleo viscoso amarelo.
Rendimento: 38 %
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,45 (s, 9H); 1,62 (s, 6H); 1,68 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,85 (m, 2H); 1,92-2,10 (m, 6H); 2,32 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,73 (s, 2H); 6,85 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz); 7,12 (s, 1H); 7,18- 7,25 (m, 3H); 7,32 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,55 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.15. l-\(3'-((l -t-butiloxicarbonil-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metill-2-etil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-etil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.2) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4).
O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: gradiente de cicloexano/acetato de etila 8/2 à 1/1). O produto é obtido em forma de um óleo viscoso amarelo. Rendimento: 70 %
RMN 1H (CDCl3): 1,20 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,45 (s, 9H); 1,62 (s, 6H); 1,85 (m, 2H); 1,94-2,08 (m, 6H); 2,39 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,72 (s, 2H); 6,83 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz); 7,09 (s, 1H); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,30 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.16. 1 -Γ(3'-(( 1 -t-butiloxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil1-2-metil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4H)-ona
descrito (Método 12B) a partir da 2-metil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.1) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: gradiente de cicloexano/acetato de etila de 95/5 a 20/80). O produto é obtido em forma de um óleo viscoso amarelo.
Rendimento: 30 %
RMN 1H (CDCl3): 1,45 (s, 9H); 1,60 (s, 6H); 1,80 (m, 2H); 1,90-2,08 (m, 6H); 2,11 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 6,83 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz); 7,09 (s, 1H); 7,19 (d, 1H, J=8Hz); 7,23 (d, 2H, J=8Hz); 7,30 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.17. 2-butil-l-r(3'-(d-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetinóxi)bifenil-4-il)metill-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.7) e da mistura de 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila e 2-((6-bromo-4'-bromometil-bifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 52 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO:1732 cm"1; 1642 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,10-1,22 (sext, 2H, J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7Hz); 1,40-1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,64 (s, 6H); 2,34 (m, 2H); 3,33-3,52 (m, 2H); 4,26 (q, 2H, J=6,7Hz); 5,32 (s, 1H); 6,77- 6,81 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=I,8Hz); 7,09 (s, 1H); 7,15-7,45 (m, 9H); 7,75 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 12.18. 2-butil-l-rr4-r(4-rn-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonillfeninmetill-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona
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Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.7) e da (4-((l-etoxicarbonil-l,l-dimetilmetil)óxi)fenil)(4- (bromometil)fenil)metanona (exemplo 7.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 17 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,25 IR: vCO:1735 cm"1; 1647 cm"1; 1599 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,82 (t, 3H, J=7Hz); 1,17 (sext, 2H, J=7,9Hz); 1,23 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,43 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,66 (s, 6H); 2,27-2,33 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,33-3,53 (m, 2H); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 5,33 (s, 1H); 6,83 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,25-7,41 (m, 5H); 7,60 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,70 (d, 4H, J=8,8Hz).
Exemplo 12.19. 2-butil-l-rf3'-((l-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona e 1 -r(,6'-bromo-3'-((l -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill-2- butil-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5 (4HV ona
Obtidos de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e da mistura de 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila e 2-((6-bromo-4'-bromometil-bifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo amarelado (mistura de 2 compostos).
Rendimento: 83 % Rf (diclorometano/acetato de etila 5/5): 0,60
IR: vCO:1727 cm"1; 1634 cm"1
RMN Ή (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o aromático): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,26-1,38 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,42-1,88 (m, 12H); 1,64 (s, 6H); 2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz); 4,71 (s, 2H); 6,81 (ddd,lH, J=9,l Hz, J=2,9Hz, J=I,5Hz); 7,08 (t, 1H, J=2,l Hz); 7,17-7,24 (m, 3H); 7,31 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
RMN 1H (CDCl3) (derivado bromatado sobre o aromático): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J=7,3 Hz); 1,26-1,38 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,42-1,88 (m, 12H); 1,62 (s, 6H); 2,33-2,40 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,25 (q, 2H, J=6,7Hz); 4,73 (s, 2H); 6,68-6,72 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,9Hz); 7,09 (t, 1H, J=2,l Hz); 7,17-7,24 (m, 2H); 7,36 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,50 (d, 2H, J=7Hz). Exemplo 12.20. !-[^'-bromo^^rd-etoxicarbonil-l,!- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill-2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona e 2-butil-1 -Γ(2'-( (1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-
Obtidos de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e da mistura de 2-((4'-bromometilbifenil-2-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila e de 2-((5-bromo-4'bromometil-bifenil-2-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo incolor (mistura dos 2 compostos). Rendimento global: 48 % Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,25 IR: vCO:1728 cm"1; 1635 cm"1
RMN 1H (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o
-1
aromático): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,28 (t, 3H, J=7Hz); 1,34 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,42 (s, 6H); 1,45-1,81 (m, 12H); 2,36 (m, 2H); 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,73 (s, 2H); 6,88 (dd, 1H, J=8,2 Hz, J=O,9Hz); 7,07 (td,lH, J=7,3Hz, J=O,9 Hz); 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,22 (m, 1H); 7,31 (dd, 1H, J=7,3Hz, J=I,5Hz); 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN Ή (CDCl3) (derivado bromatado sobre o aromático):
0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,28 (t, 3H, J=7Hz); 1,34 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,42 (s, 6H); 1,45-1,81 (m, 12H); 2,36 (m, 2H); 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,73 (s, 2H); 6,76 (d, 1H, J=8,2 Hz); 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,22 (m, 1H); 7,43 (m, 1H); 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 12.21. 2-butil-l-r(4'-ai-etoxicarbonil-lJ-
dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-((4'-bromometilbifenil-4-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1 à 6/4). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 28 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,25 IR: vCO:1726 cm"1; 1635 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7Hz); 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,46-1,78 (m, 12H); 1,62 (s, 6H); 2,33 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 4,68 (s, 2H); 6,89 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,43 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,49 (d, 2H, J=7,9Hz). Exemplo 12.22. 1 -r(5'-bromo-2'-(Y 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)- óxi)bifenil-4-il)metill-2-butil-4-fenil-lH-imidazol-5(4HVona e l-IY-2'-(Yl-
etoxicarbonil-1.1_dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill-2-butil-4-fenil-lH-
imidazol-S^H)
descrito (Método 12A) a partir da 2-butil-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.7) e da mistura de 2-((4'-bromometilbifenil-2-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila e de 2-((5-bromo-4'bromometil-bifenil-2-il)óxi)-2- metilpropanoato de etila (exemplo 6.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo amarelado (mistura des 2 compostos). Rendimento global: 48 % Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,25 IR: vCO:1732 cm"1; 1645 cm"1
RMN 1H (CDCl3) (derivado não bromatado sobre o aromático): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,20-1,42 (m, 11H); 1,42-1,60 (quint, 2H, J=7,3Hz); 2,31 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,3-3,5 (m, 2H); 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz); 5,32 (s, 1H); 6,90 (d, 1H, J=8,2 Hz); 7,08 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,17-7,45 (m, 9H); 7,76 (d, 2H, J=8,2Hz). RMN 1H (CDCI3) (derivado bromatado sobre o aromático)
0,98 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,20-1,42 (m, 11H); 1,80-1,95 (quint, 2H, J=7,3Hz) 2,79 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,3-3,5 (m, 2H); 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz); 5,32 (s, 1H) 6,79 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,17-7,45 (m, 9H); 7,82 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 12.23. 1 -Γ(3'-(Υ 1 -t-butiloxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil1-2-r2-metil)propil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4H)-ona
descrito (Método 12B) a partir da 2-isobutil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.8) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de cicloexano/acetato de etila de 9/1 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
6H); 1,90-2,20 (m, 10H); 2,50 (m, 1H); 4,89 (s, 2H); 7,02 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,21 (s, 1H); 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,31 (m, 1H); 7,42 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,60 (d, 2H, J=8,2Hz). HPLC: pureza: 98 %. Exemplo 12.24. 2-benzil-l-r(3,-((l-t-butiloxicarbonil-l ,1- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4HV ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rendimento: 47 %.
15
RMN 1H (CDCl3): 0,96 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,45 (s, 9H); 1,71 (s, Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-benzil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.9) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 7 %
RMN 1H (CDCl3): 1,45 (s, 9H); 1,65 (s, 6H); 1,90-2,19 (m, 8H); 3,72 (s, 2H); 4,49 (s, 2H); 6,88 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz); 7,12 (m, 1H); 7,21 (m, 2H); 7,28-7,40 (m, 2H); 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.25. 1 -IY3'-(Y 1 -t-butiloxicarbonil-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-
descrito (Método 12B) a partir da 2-ciclopropil-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.10) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo.
Rendimento: 30 % RMN 1H (CDCl3): 0,85 (m, 2H); 0,88 (m, 2H); 1,45 (s, 9H);
1,52 (m, 1H); 1,61 (s, 6H); 1,78 (m, 2H); 1,88-2,05 (m, 6H); 4,85 (s, 2H); 6,85 (dd, 1Η, J=8,2Hz, J=2Hz); 7,11 (s, 1H); 7,19 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,22-7,33 (m, 3H); 7,53 (d, 2H, J=8Hz). Exemplo 12.26. 1 - IY3 '-(T1 -t-butiloxicarbonil-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metill-2-(tiofen-2-il)metil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
descrito (Método 12B) a partir da 2-(tiofen-2-il)-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.11) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3-il)óxi)-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 6.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5, depois 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo.
8H); 3,75 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 6,90 (d, 1H, J=8,2Hz); 6,99 (d, 1H, J=4Hz); 7,08 (s, 1H); 7,12-7,19 (m, 3H); 7,22 (d, 1H, J=7Hz); 7,31-7,40 (m, 2H); 7,55 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.27. 2-butil-l-rr4-r(4-d-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil1fenillmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rendimento: 20 %
RMN 1H (CDCl3): 1,50 (s, 9H); 1,68 (s, 6H); 1,89-2,20 (m, descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-[4-[4-bromometilbenzil]fenilóxi]-2- metilpropanoato de etila (exemplo 8.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de cicloexano/acetato de etila de 9/1 a 7/3, depois 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo branco.
Rendimento: 30 % Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,25
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 1,40-1,55 (m, 6H); 1,57 (s, 6H); 1,50-2,10 (m, 6H); 2,31 (t, 2H, J=8Hz); 3,88 (s, 2H); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 4,64 (s, 2H); 6,75 (d, 2H, J=8Hz); 6,94-7,12 (m, 6H).
Exemplo 12.28. 2-butil-1 -IY 4'-(( 4-méthiloxicarbonil-4,4-dimetilbutan-1 - il)óxi)bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 5-(4'-bromometil-bifenil-4-ilóxi)-2,2-dimetil- pentanoato de metila (exemplo 6.6). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 7/3, depois com um gradiente de cicloexano/acetato de etila de 8/2 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 45 %
Rf (acetato de etila/cicloexano 6/4): 0,30 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,24 (s, 6H); 1,27
(m, 2H); 1,36 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,59 (quint, 2H, J=8,4Hz); 1,75 (m, 2H); 1,90-2,10 (m, 8H); 2,34 (t, 2H, J=8Hz); 3,68 (s, 3H); 4,00 (t, 2H, J=6Hz); 4,72 (s, 2H); 6,96 (d, 2H, J=9,2Hz); 7,21 (d, 2H, J=8Hz); 7,50 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,4Hz). Exemplo 12.29. 2-butil-l - Γ(3'-( (4-metoxicarbonil-4,4-dimetilbutan-1 - il)óxi)bifenil-4-inmetin-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 5-(4'-bromometil-bifenil-3-ilóxi)-2,2-dimetil- pentanoato de metila (exemplo 6.7). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 40 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,25 RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,12 (s, 6H); 1,20-
1,40 (m, 2H); 1,45-1,68 (m, 8H); 1,75-2,05 (m, 6H); 2,32 (t, 2H, J=8Hz); 3,60 (s, 3H); 3,90 (t, 2H, J=6Hz); 4,69 (s, 2H); 6,96 (m, 2H); 7,15 (d, 2H, J=8Hz); 7,20-7,30 (m, 2H); 7,50 (d, 2H, J=8,4Hz). Exemplo 12.30. 2-butil-l-rr4-r(4-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)óxi1fenillmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-[4-(4-bromometilfenilóxi)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo viscoso blanche. Rendimento: 11 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,33 (sext, 2H,
J=7Hz); 1,48 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 1,50-1,65 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 1,87- 2,08 (m, 6H); 2,32 (t, 2H, J=8Hz); 4,65 (s, 2H); 6,85-7,00 (m, 6H); 7,10 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.31. 2-butil-l-rr4-r(4-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)óxilfenillmetil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-[4-(4-bromometilfenilóxi)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 8/2).
I O produto é obtido em forma de um óleo viscoso incolor. Rendimento: 18 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30 RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,34 (sext, 2H, J=7Hz); 1,40-1,50 (m, 2H); 1,48 (s, 9H); 1,55 (s, 6H); 1,50-1,90 (m, 10H); 2,32 (t, 2H, J=8Hz); 4,62 (s, 2H); 6,80-6,98 (m, 6H); 7,10 (d, 2H, J=8Hz). Exemplo 12.32. 2-butil-l-rr4-r(3-q-etoxicarbonil-ia- dimetilmetilóxi)fenil)metillfenil1metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
dimetilmetilóxi)fenil)metinfenillmetin-4-espirocicloexil ona ο
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-[3-[4-bromometilbenzil]fenilóxi]-2- metilpropanoato de etila (exemplo 8.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de cicloexano/acetato de etila 8/2 à 6/4, depois 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo.
Rendimento: 16%
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,25
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,20 (t, 3H, J=7Hz); 1,28 (sext, 2H, J=7Hz); 1,48-1,60 (m, 2H); 1,55 (s, 6H); 1,60-2,05 (m, 10H); 2,30 (t, 2H, J=8Hz); 3,89 (s, 2H); 4,18 (q, 2H, J=7Hz); 4,62 (s, 2H); 6,60-6,70 (m, 2H); 6,79 (d, 1H, J=8Hz); 7,00-7,20 (m, 5H). Exemplo 12.34. 2-butil-l-r(4'-((4-metoxicarbonil-4,4-dimetilbutan-l- il)óxi)bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 5-(4'-bromometil-bifenil-4-ilóxi)-2,2-dimetil- pentanoato de metila (exemplo 6.6). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2, depois 9/1 e 8/2). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 16 %
Rf (acetato de etila/cicloexano 6/4): 0,30 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,22 (s, 6H); 1,27 (t, 2H, 1=1,2 Hz); 1,35 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,45-1,63 (m, 4H); 1,65-1,88 (m, 10H); 2,36 (t, 2H, J=8Hz); 3,67 (s, 3H); 3,97 (t, 2H, J=6Hz); 4,69 (s, 2H); 6,94 (d, 2H, J=9,2Hz); 7,18 (d, 2H, J=8Hz); 7,47 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,50 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemplo 12.35. 2-butil-l-rr4-r(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)feninóxilfeninmetil1-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H>
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-[3-(4-bromometilfenilóxi)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 19%
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30
1,40 (s, 9H)1,55 (s, 6H); 2,32 (t, 2H, J=8Hz); 4,65 (s, 2H); 6,51 (s, 1H); 6,60 (d, 2H, J=8Hz); 6,95 (d, 2H, JN8Hz); 7,10 (d, 2H, J=8Hz); 7,17 (t, 1H, J=8Hz).
Exemplo 12.36. 2-butil-l-rr4-r(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)óxilfenil]metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-
ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,30-1,85 (m, 14H); ona
1^jXCr
J1KM
ο
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-[3-(4-bromometilfenilóxi)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
J=7Hz); 1,42 (s, 9H); 1,50-1,68 (m, 2H); 1,55 (s, 6H); 1,70-2,08 (m, 8H); 2,32 (t, 2H, J=8Hz); 4,65 (s, 2H); 6,52 (d, 1H, J=2Hz); 6,61 (d, 2H, J=8Hz); 6,98 (d, 2H, J=8Hz); 7,13 (d, 2H, J=8Hz); 7,15 (t, 1H, J=8Hz). Exemplo 12.37. 2-butil-l-rr4-r(2-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenillmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-[2-[4-bromometilbenzil]fenilóxi]-2- metilpropanoato de etila (exemplo 8.2). O produto é purificado por meio de
10
Rendimento: 51 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,32 (sext, 2H, cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 10/0 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 34 %
Rf (acetato de etila/cicloexano 6/4): 0,45 RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7Hz); 1,23 (t, 3H, J=JUz);
1,11-1,38 (m, 2H); 1,40-1,52 (m, 2H); 1,45 (s, 6H); 1,70-2,10 (m, 8H); 2,29 (t, 2H, J=8Hz); 3,96 (s, 2H); 4,21 (q, 2H, J=7Hz); 4,64 (s, 2H); 6,60 (dd, 1H, J=9,2Hz, J=2Hz); 6,88 (t, 1H, J=8Hz); 7,00-7,30 (m, 6H). Exemplo 12.38. 2-butil-1-\(2'-(( 4-metoxicarbonil-4,4-dimetilbutan-1 - il)óxi)bifenil-4-inmetill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 5-(4'-bromometil-bifenil-2-ilóxi)-2,2-dimetil- pentanoato de metila (exemplo 6.8). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila de 98/2, depois 9/1 e 8/2). O produto é obtido em forma de um óleo.
Rendimento: 12 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,28
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7Hz); 1,14 (s, 6H); 1,33 (sext, 2H, J=7,2Hz); 1,45-1,90 ím, 16H); 2,36 (t, 2H, J=8Hz); 3,62 (s, 3H):
Exemplo 12.39. 2-butil-1-r(2'-((7-metoxicarbonil-7,7-dimetilaptan- il)óxi)bifenil-4-il)-metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 8-(4'-bromometil-bifenil-2-ilóxi)-2,2-dimetil- octanoato de metila (exemplo 6.9). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo amarelado.
Rendimento: 60 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,26
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7Hz); 1,16 (s, 6H); 1,17-1,43 (m, 8H); 1,50 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 1,90-2,10 (m, 6H); 2,35 (t, 2H, J=8Hz); 3,63 (s, 3H); 3,95 (t, 2H, J=6Hz); 4,70 (s, 2H); 6,93 (d, 1H, J=8Hz); 7,01 (t, 1H, J=8Hz); 7,15 (d, 2H, J=8Hz); 7,30 (d, 2H, J=8Hz); 7,51 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.40. 2-butil- 14f2'-((4-metoxicarbonil-4,4-dimetilbutan-1 - iQóxi)bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5f 4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 5-(4'-bromometil-bifenil-2-ilóxi)-2,2-dimetil- pentanoato de metila (exemplo 6.8). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2 ouis 9/1 e 8/2). O produto é obtido em forma de um óleo. Rendimento: 41 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,26
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7Hz); 1,14 (s, 6H); 1,33
(sext, 2H, J=7,2Hz); 1,52-1,73 (m, 8H); 1,90-2,10 (m, 6H); 2,35 (t, 2H, J=8Hz); 3,63 (s, 3H); 3,93 (t, 2H, J=6Hz); 4,72 (s, 2H); 6,93 (d, 1H, J=8Hz); 7,01 (t, 1H, J=8Hz); 7,18 (d, 2H, J=8Hz); 7,29 (d, 2H, J=8Hz); 7,52 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.41. 2butil-l-rr4-r(2-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil1fenillmetil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5('4HV ona
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-[2-[4-bromometilbenzil]fenilóxi]-2- metilpropanoato de etila (exemplo 8.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 16 %
Rf (acetato de etila/cicloexano 6/4): 0,45
1,21-1,40 (m, 2H); 1,40-1,60 (m, 4H); 1,42 (s, 6H); 1,61-1,88 (m, 8H); 2,30 (t, 2H, J=8Hz); 3,95 (s, 2H); 4,21 (q, 2H, J=IUz); 4,62 (s, 2H); 6,61 (d, 1H, J=9Hz); 6,89 (t, 1H, J=8Hz); 6,99-7,22 (m, 6H). Exemplo 12.42. 2-butil-l-rr4-r(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tiolfenil]metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7Hz); 1,21 (t, 3H, J=7Hz);
ona
O
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-[3-(4-bromometilfeniltio)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
1,40 (s, 9H); 1,50-1,80 (m, 2H); 1,53 (s, 6H); 1,85-2,10 (m, 8H); 2,30 (t, 2H, J=8Hz); 4,64 (s, 2H); 6,73 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6,84 (t, 1H, J=2Hz); 6,92 (d, 1H, J=8Hz); 7,10 (d, 2H, J=8Hz); 7,19 (t, 1H, J=8Hz); 7,28 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.43. 2-butil-l-rr4-r(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tiolfenillmetill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-[3-(4-bromometilfeniltio)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.4). O produto é purificado por meio
Rendimento: 35 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,20-1,35 (m, 2H);
ona de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 21 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,10-1,45 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,52 (s, 6H); 1,55-1,90 (m, 12H); 2,31 (t, 2H, J=8Hz); 4,62 (s, 2H); 6,73 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6,82 (d, 1H, J=2Hz); 6,93 (d, 1H, J=8Hz); 7,08 (d, 2H, J=8Hz); 7,19 (t, 1H, J=8Hz); 7,28 (d, 2H, J=8Hz). Exemplo 12.44. 2-butil-l-rr4-r(4-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tiolfenil]metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-[4-(4-bromometilfeniltio)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 95/5). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 12 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30 RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,20-1,38 (m, 2H); 1,42 (s, 9H); 1,60 (s, 6H); 1,50-1,85 (m, 12H); 2,29 (t, 2H, J=8Hz); 4,60 (s, 2H); 6,82 (d, 2H, J=8Hz); 7,00 (d, 2H, J=2Hz); 7,10 (d, 2H, J=8Hz); 7,30 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.45. 2-butil-1 -IY3'-( (2-metoxicarbonil-2,2-dimetilatil-1 - il)óxi)bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 3-(4'-bromometil-bifenil-3-ilóxi)-2,2-dimetil- propanoato de metila (exemplo 6.10). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 98/2, depois 9/1 e 8/2). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 34 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,25 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,18 (s, 6H); 1,32 (sext, 2H, J=7Hz); 1,48-1,70 (m, 2H); 1,75-2,10 (m, 8H); 2,33 (t, 2H, J=8Hz); 3,57 (s, 3H); 3,95 (s, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,14 (d, 2H, J=8Hz); 7,21-7,35 (m, 4H); 7,44 (d, 2H, J=8,4Hz). Exemplo 12.46. 2-butil-l-rr4-r(4-n-etoxicarbonil-l.l- dimetilmetilóxi)fenil)metillfenillmetill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do 2-[4-[4-bromometilbenzil]fenilóxi]-2- metilpropanoato de etila (exemplo 8.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1, depois 8/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 60 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,25 RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 1,30-1,59 (m, 6H); 1,57 (s, 6H); 1,60-1,90 (m, 8H); 2,30 (t, 2H, J=8Hz); 3,88 (s, 2H); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,62 (s, 2H); 6,75 (d, 2H, J=8Hz); 6,90-7,15 (m, 6H).
Exemplo 12.47. 2-butil-l-rr4-r(4-g-t-butiloxicarbonil-U-
dimetilmetilóxi)fenil)tiolfenillmetin-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5r4HV
ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-[4-(4-bromometilfeniltio)fenilóxi]-2- metilpropanoato de t-butila (exemplo 9.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1, depois 8/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 21 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,30 RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,18-1,35 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,60 (s, 6H); 1,50-1,85 (m, 10H); 2,28 (t, 2H, J=8Hz); 4,60 (s, 2H); 6,82 (d, 2H, J=8Hz); 7,00 (d, 2H, J=2Hz); 7,09 (d, 2H, J=8Hz); 7,31 (d, 2H, J=8Hz).
Exemplo 12.48. 2-butil-1 - r(4-bromofenil)metil] -4-espirocicloexil-1H- imidazol-5(4H)-ona Vf0 ,rvBr
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do l-bromo-4-(bromometil)benzeno. O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 70 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 6/4): 0,60 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,35 (m, 2H); 1,54 (m, 4H); 1,74 (m, 8H); 2,31 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,62 (s, 2H); 7,04 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,47 (d, 2H, J=8,5Hz).
Exemplo 12.49. 2-butil-l-rí4-bromofenil)metill-4,4-dietil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4,4-dietil-lH-midazol-5(4H)-ona (exemplo 3.12) e do 1 -bromo-4-(bromometil)benzeno. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 40,2 % Rf (cicloexano/acetato de etila 6/4): 0,5 RMN 1H (CDCl3): 0,65 (t, 6H, J=7,3Hz); 0,84 (t, 3H, J=7,6Hz); 1,31 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 1,76 (q, 4H, J=7,3Hz); 2,32 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,57 (s, 2H); 7,06
5
10 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,42 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 12.50. 2-butil-1 - IY4-bromo-3 -metilfenil)metill-4-espirocicloexil- 1 H-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.5) e do l-bromo-4-(bromometil)-2-metilbenzeno. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 81,4 % Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,5 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,33 (m, 2H); 1,44- 1,79 (m, 12H); 2,3 (t, 2H, J=7,9Hz); 2,37 (s, 3H); 4,59 (s, 2H); 6,82 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,47 (d, 1H, J=8,2Hz).
Exemplo 12.51. 2-butil-l-r(3-bromofenil)metil1-4-espirociclopentil-IH- imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do l-bromo-3-(bromometil)benzeno. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila 100/0 à 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 75 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,13 RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,32 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,80-2,02 (m, 8H); 2,29 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,65 (s, 2H); 7,09 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,21 (t, 1H, J=7,7Hz); 7,30 (s, 1H); 7,42 (d, 1H, J=7,9Hz). Exemplo 12.52. 2-butil-l-r(4-bromofenil)metil1-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5f4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 1-bromo-4-(bromometil)benzeno. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 45,4 % Rf (cicloexano/acetato de etila 7/3): 0,25 RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,31 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,80 (m, 2H) ; 1,96 (m, 6H); 2,27 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,61 (s, 2H); 7,02 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,45
(d, 2H, J=8,5Hz). Exemplo 12.53. 2-butil-l-r(4-bromo-2-metoxifenil)metill-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do A-bromo-l-(bromometil)-2-metoxibenzeno (exemplo 10.5). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 69 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila de 60/40): 0,38 RMN 1H (CDCl3): 0,90 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,33-1,39 (m, 2H); 1,52-1,64 (m, 2H); 1,80-2,00 (m, 8H); 2,29-2,35 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,65 (s, 2H); 6,86 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,03 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,07 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz).
Exemplo 12.54. 2-butil-l-r(,4-bromo-3-etilfeninmetil1-4-espirociclopentil- 1 H-imidazol-5(4IH0-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 4-bromo-l-(bromometil)-3-etilbenzeno (exemplo 10.6). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 70 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,35 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3Η, J=7,5Hz); 1,21 (t, 3H,
J=7,5Hz); 1,29-1,41 (m, 2H); 1,52-1,64 (m, 2H); 1,81-2,06 (m, 8H); 2,27- 2,33 (m, 2H); 2,75 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,63 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,03 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,50 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 12.55. 2-butil-1 - Γ(4-(4.4,5,5 -tetrametil- Γ1,3,21 dioxaborolan-2- iQfenil)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
descrito (Método 12B) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-(4-(bromometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolane. O produto é obtido em forma de um óleo castanho e é usado sem purificação na seqüência reacional.
1,49-1,55 (m, 2H); 1,77-1,96 (m, 8H); 2,39-2,45 (m, 2H); 4,68 (s, 2H); 7,13 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,76 (d, 2H, J=8,l Hz). Exemplo 12.56. 2-butil-l-r(4-bromo-3-metoxifenil)metill-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do l-bromo-4-(bromometil)-2-metoxibenzeno (exemplo 10.8). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
RMN 1H (CDCl3): 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32-1,41 (m, 14H); de sílica (gradiente de eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 100/0 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 70 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila de 60/40): 0,41 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,31-1,39 (m, 2H); 1,56-1,62 (m, 2H); 1,84-2,05 (m, 8H); 2,27-2,33 (m, 2H); 3,73 (s, 3H); 4,75 (s, 2H); 6,46 (d, 1H, J=2,5Hz); 6,72 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,46 (d, 1H, J=7,5Hz).
Exemplo 12.57. 2-butil-l-r('4-bromo-2-metilfenil)metill-4- espirociclopentil- lH-imidazol-5( 4H)-ona
Exemplo 12.58. 2-butil-l-r(4-bromo-3-propilfenil)metil1 espirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do l-bromo-4-(bromometil)-2-propilbenzeno (exemplo 10.7). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20).
J=7,5Hz); 1,29-1,34 (m, 2H); 1,51-1,1,56 (m, 4H); 1,58-1,63 (m, 2H); 1,76- 1,79 (m, 6H); 2,26-2,30 (m, 2H); 2,67 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,60 (s, 2H); 6,84 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 6,99 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,47 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 12.59. 2-butil-l-r(4-bromo-3-trifluorometilfenil)metil1-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 1-bromo-4-(bromometil)-2- trifluorometilbenzeno (exemplo 10.10). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 70 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,40
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,5Hz); 0,93 (t, 3H,
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Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rendimento: 81 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila de 60/40): 0,46 RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,24-1,39 (m, 2H); 1,50-1,62 (m, 2H); 1,78-1,95 (m, 8H); 2,24-2,30 (m, 2H); 4,65 (s, 2H); 7,17 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,45 (s, 1H); 7,67 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 12.60. 2-butil-l-r(4-bromo-3-nitrofenil)metill-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do l-bromo-4-(bromometil)-2-nitrobenzeno (exemplo 10.11). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 87 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,33 RMN 1H (CDCl3): 0,90 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,32-1,43 (m, 2H);
1,57-1,67 (m, 2H); 1,81-2,05 (m, 8H); 2,29-2,35 (m, 2H); 4,70 (s, 2H); 7,26 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,67 (s, 1H); 7,74 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 12.61. 2-butil-1 -IT2-r(4-metoxifenin-6-metil-tiazolor3.2- bl Γ1,2,41triazol-5-illmetill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5f4HV ona ο /
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 12D) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 5-bromometil-2-[(4-metoxifenil]-6-metil- tiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol (exemplo 6.11). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 80/20 a 50/50). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
(m, 4H); 1,94 (m, 6H); 2,46 (t, 2H, J=7,3Hz); 2,64 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,76 (s, 2H); 6,97 (d, 2H, J=8,8Hz); 8,09 (d, 2H, J=8,8Hz). Exemplo 12.62. 2-butil-l-rr2-r(3-metoxifenin-6-metil-tiazolor3,2- bl Γ1,2,41triazol-5-illmetill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 12D) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 5-bromometil-2-[(3-metoxifenil]-6-metil-
Rendimento: 64 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 50/50): 0,25
RMN 1H (CDCl3): 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,43 (m, 2H); 1,71 tiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol (exemplo 6.12). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 80/20 a 50/50). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 64,2 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 50/50): 0,2 RMN 1H (CDCl3): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,39 (m, 2H); 1,69 (m, 4H); 1,90 (m, 6H); 2,40 (t, 2H, J=7,9Hz); 2,58 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,68 (s, 2H); 6,92 (dd, 1H, J=I,8Hz, J=7,2Hz); 7,31 (t, 1H); 7,65 (m, 1H); 7,71 (d, 1H, J=7,6Hz).
Exemplo 13. Procedimento geral de preparação do fenol
Método 13A: a partir do derivado bromo e de ácido hidroxifenilborônico selecionados.
Preparação dos ácidos borônicos não comerciais a partir dos bromobenzenos correspondantes comerciais ou preparados de acordo com os métodos descritos previamente (exemplo 10)
Le bromobenzeno (1 eq.) é dissolvido em tetraidrofurano e colocado em atmosfera inerte. A mistura reacional é resfriada a -78°C, e o n- butil-lítio (1,1 eq.) é adicionado por gotejamento. O meio é agitado a -IS0C durante 1 h. O borato de triisopropila é adicionado a -78°C e a mistura reacional é agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. O borato é hidrolisado por meio de adição de água ao meio reacional, depois o tetraidrofurano é evaporado parcialmente à temperatura ambiente em vácuo. Após a adição de água, o meio é acidificado até pH=2 a O0C com o auxílio de uma solução de ácido clorídrico 1 M e extraído com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a seco em vácuo à temperatura ambiente. O resíduo é recolhido em éter de petróleo e a mistura é resfriado durante uma noite a -18°C. O precipitado formado é filtrado e usado sem purificação adicional na seqüência reacional. Reação de Suzuki
O ácido borônico (1 eq., ácido borônico comercial ou preparado de acordo com o método descrito previamente), depois o derivado bromatado (de 1 a 1,5 eq.), o paládio tetraquis (0,03 eq.) e, finalmente, a solução IM em água de carbonato de potássio (1 eq. a 3 eq.) são introduzidos sucessivamente no 1,4-dioxano. O meio reacional é agitado em refluxo durante 1 noite. O 1,4-dioxano é evaporado em vácuo. O resíduo é recolhido em acetato de etila e lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e secada. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Método 13B: a partir do derivado bromatado selecionado e de ácido fenilborônico cuja função hidroxila é alquilada. A reação de Suzuki é seguida de uma desproteção de a hidroxila alquilada. Reação de Suzuki
O ácido borônico (1 eq., ácido borônico comercial ou preparado de acordo com o método 13A descrita previamente), depois o derivado bromatado (1 eq.), o paládio tetraquis (0,03 eq.) e, finalmente, a solução IM em água de carbonato de potássio (1 eq.) são introduzidos sucessivamente em 1,4-dioxano. O meio reacional é agitado em refluxo durante 1 noite. O 1,4-dioxano é evaporado em vácuo. O resíduo é recolhido em acetato de etila e lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e secada. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Reação de desmetilação
O derivado metoxilado previamente obtido (1 eq.) é colocado em solução em clorofórmio. O meio é resfriado a O0C e o tribrometo de boro (de 2 a 9 eq.) é adicionado por gotejamento. A mistura reacional é levada muito progressivamente à temperatura ambiente, depois mantido sob agitação à temperatura ambiente durante 8 horas. O meio é despejado sobre gelo e 10
15
20
extraído com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e secada. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Exemplo 13.1. 2-butil-l-r(3'-hidroxibifenil-4-il)metin-4-espirocicloexil- 1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirocicloexil- 1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.48) e de ácido 3-hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 8/2 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 41,4 %
Rf (cicloexano/acetato de etila de 60/40): 0,4 IR: vCO 1712 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (m, 2H); 1,67 (m, 12H); 2,38 (t, 2, J=7,9Hz); 4,74 (s, 2H, J=I,7, 7,9Hz); 6,86 (dd, 1H, J=8,2Hz); 7,05 (m, 1H); 7,1 (m, 1H); 7,19 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,32 (t, 1H, J=7,2Hz); 7,5 (m, 2H, J=8,2Hz).
o
Exemplo 13.2. 2-butil-l espirocicloexil-1 H-imidazo 13.2.1 2-butil-l-F(6'-fl espirocicloexil-1 H-imidazo
ifenil-4-il)metill-4-
l-il)metil1-4-
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirocicloexil-
I 1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.48) e de ácido 6-fluoro-3- metoxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 8/2 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 66,6 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,3
IR: vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,35 (m, 2H); 1,67 (m, 12H); 2,37 (t, 2H, J=7,9Hz); 3,83 (s, 3H); 4,73 (s, 2H); 6,84 (m, 1H); 6,92 (m, 1H); 7,08 (t, 1H, J=9,l Hz); 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,52 (d, 2H, J=7,9Hz). 13.2.2 2-butil-l-r(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-il)metill-4- espirocicloexil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
descrito previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'- metoxibifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.2.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
Rendimento: 84,7 % Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,3 IR: vCO 1728 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,27 (m, 2H); 1,67 (m, 12H); 2,39 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,74 (s, 2H); 6,8 (m, 1H); 6,86 (m, 1H); 7,02 (t, 1H, J=8,8Hz); 7,19 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,47 (d, 2H, J=7Hz); 7,73 (s, 1H). Exemplo 13.3. 2-butil-1 -Γ( 3'-hidroxibifenil-4-inmetill-4,4-dietil-1H- imidazol-S^HVona
(método 13A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4,4-dietil-IH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.49) e de ácido 3-hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 8/2 a 7/3). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 45,9 %
Rf (cicloexano/acetato de etila de 60/40): 0,22 IR: vCO 1720 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,76 (m, 9H); 1,32 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,9 (q, 4H, J=7,3Hz); 2,45 (t, 2H, J=7, 9Hz); 4,74 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H, J=I,7, J=7,9Hz); 7,05 (m, 1H); 7,09 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,31 (m, 3H); 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,65
(s, 1H).
Exemplo 13.4. 2-butil-l-r(6'-fluon)-3'-hidroxibifenil-4-inmetill-4.4-dietil- 1 H-imidazol-5(4H)-ona
13.4.1 2-butil-1 -r(6'-fluoro-3'-metoxibifenil-4-il)metil1-4,4-dietil-1H- imidazol-5 (4H)-ona (método 13Β) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4,4-dietil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.49) e de ácido 6-fluoro-3- metoxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 8/2 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 50 %
Rf (cicloexano/acetato de etila de 60/40): 0,45
IR: vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,74 (t, 6H, J=7,6Hz); 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,37 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz); 2,42 (t, 2H, J=7,2Hz); 3,82 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 6,84 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,29 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,52 (d, 2H, J=7,3Hz). 13.4.2 2-butil-1 ■-IY 6'-fluoro-3 '-hidroxibifenil-4-il)metill-4,4-dietil-1H- imidazol-5(4H)-ona
descrito previamente (método 13B) a partir da -butil-l-[(6'-fluoro-3'- metoxibifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.4.1). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 8/2 a 7/3). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 41,9 %
Rf (cicloexano/acetato de etila de 60/40): 0,2 IR: vCO 1738 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,74 (m, 9H); 1,27 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,89 (q, 4H, J=7,6Hz); 2,45 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,73 (s, 2H); 6,83 (m, 2H); 7,02 (t, 1H, J=9,3Hz); 7,27 (m, 2H); 7,47 (d, 2H, J=7,6Hz); 8,1 (s, 1H). Exemplo 13.5. 2-butil-l-rf3'-hidróxi-2-metilbifenil-4-inmetill-4- espirocicloexil-lH-imidazol-5(4K0-ona
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13 A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-3-metilfenil)metil]-4- espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.50) e de ácido 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila de 8/2 a 7/3).
0 produto é obtido em forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 75 %
Rf (cicloexano/acetato de etila de 60/40): 0,4 IR: vCO 1727cm"'
RMN 1H (CDCl3): 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,29 (m, 2H); 1,69 (m, 12H); 2,23 (s, 3H); 2,42 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,69 (s, 2H); 6,83 (m, 3H); 7,02 (m, 2H); 7,16 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,28 (m, 1H).
Exemplo 13.6. 2-butil-1 - IY3 '-hidroxibifenil-3 -il)metill-4-espirociclopentil-
1 H-imidazol-5(4H)-ona (método 13A) a partir da 2-butil-l-[(3-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.51) e de ácido 3-hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila de 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 76 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila de 60/40): 0,36
IR: vCO 1722cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,85-2,07 (m, 8H); 2,35 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,75 (s, 2H); 6,84 (ddd,lH, J=8Hz, J=2,4Hz, J=0,8Hz); 7,03 (d, 1H, J=I,4Hz); 7,04 (m, 1H); 7,09 (d, 1H, J=7,8Hz); 7,23 (d, 1H, J=8,0Hz); 7,33 (m, 1H); 7,36 (t, 1H, J=7,8Hz); 7,45 (dt,lH, J=7,6Hz, J=I,7Hz); 8,11 (s, 1H). Exemplo 13.7. 2-butil-l-r(2'-hidroxibifenil-3-il)metill-4-espirociclopentil- lH-imidazol-SHHVona
(método 13A) a partir da 2-butil-l-[(3-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.51) e de ácido 2-hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 71 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila de 70/30): 0,43 IR: vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,25 (m, 2H,
J=7,5Hz); 1,55 (m, 2H, J=7,5Hz); 1,80-2,04 (m, 8H); 2,34 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,73 (s, 2H); 6,94 (m, 2H); 7,10-7,25 (m, 3H); 7,35-7,45 (m, 3H); 7,63 (s, 1H).
Exemplo 13.8. 2-butil - 1-IY3 '-hidróxi-6'-propilbifenil-4-il)metill -4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona 13.8.1 2-butil-1 -r(3'-metóxi-6'-propilbifenil-4-il)metill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5f 4H)-ona
(método 13B) a partir da 2-butil-1-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- 1 H-imidazol-5 (4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 3-metóxi-6- propilfenilborônico (preparado de acordo com o método descrito previamente (método 13 A) a partir do 3-bromo-4-propilanisol Exemplo 10.2.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila de 8/2 a 6/4). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
o
/
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente
Rendimento: 60 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila de
60/40): 0,5
IR: vCO 1719 cm
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,28-1,47 (m, 4H); 1,52-1,64 (m, 2H); 1,81-2,04 (m, 8H); 2,31- 2,38 (m, 2H); 2,41-2,48 (m, 2H); 3,79 (s, 3H); 4,73 (s, 2H); 6,71 (d, 1H, J=2,8Hz); 6,85 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,8Hz); 7,16-7,20 (m, 3H); 7,28 (d, 2H, J=8,4Hz).
13.8.2 2-butil-l-rG'-hidróxi-6'-propilbifenil-4-il)metill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
descrito previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(3'-metóxi-6'- propilbifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.8.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol de 100/0 a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó bege.
2,03 (m, 8H); 2,33-2,44 (m, 4H); 4,72 (s, 2H); 6,65 (d, 1H, J=2,6Hz); 6,79 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=2,6Hz); 7,11-7,26 (m, 5H).
Exemplo 13.9. 2-butil-l-r(,4'-hidroxibifenil-3-il)metil1-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona
OH
Obtido de acordo com o procedimento geral de desmetilação
Rendimento: 96 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 80/20): 0,55 IR: vCO 1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,71-0,80 (m, 6H); 1,16-1,54 (m, 6H); 1,82- Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13A) a partir da 2-butil-l-[(3-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.51) e de ácido 4-hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 82 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30):
0,5
IR: vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23-1,34 (m, 2H); 1,51-1,63 (m, 2H); 1,82-2,06 (m, 8H); 2,32-2,38 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 6,61 (s, 1H); 6,9 (d, 2H, J=8,6Hz); 7,09 (d, 1H, J=7,4Hz); 7,34-7,47 (m, 4H). Exemplo 13.10. 2-butil-l-r(2,-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4IT)-ona
13.10.1_2-butil-l-r(2,-fluoro-3'-metoxibifenil-4-inmetill-4-
espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
(método 13B) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 2-fluoro-3- metoxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a 80/20 à 40/60). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 67 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 40/60): 0,5
5
10 IR: vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,26-1,41 (m, 2H); 1,52-1,64 (m, 2H); 1,81-2,05 (m, 8H); 2,31-2,37 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 6,92-7,00 (m, 2H); 7,10 (dd, 1H, J=8,0Hz, J=l,2Hz); 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,52 (dd, 2H, J=8,2Hz, J=l,5Hz). 13.10.2 2-butil-1 -rí2'-fluoro-3'-hidroxibifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
descrito previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(2'-fluoro-3'- metoxibifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.10.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
Rendimento: 79 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 20/80): 0,6 RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,4Hz); 1,19-1,28 (m, 2H); 1,47-1,56 (m, 2H); 1,86-2,06 (m, 8H); 2,33-2,40 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,82- 6,88 (m, 1H); 6,92-7,05 (m, 2H); 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,48 (d, 2H, J=8,0Hz).
Exemplo 13.11. 2-butil-1-Γ(3'-hidróxi-4'-metoxibifenil-4-inmetin-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 3-hidróxi-4- metoxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo /acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um sólido amarelo claro. Rendimento: 69 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 40/60): 0,4 IR: vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,26-1,37 (m, 2H); 1,51-1,63 (m, 2H); 1,81-2,02 (m, 8H); 2,30-2,36 (m, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 5,97 (sl, 1H); 6,91 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,06 (dd, 1H, J=8,3Hz J=2,2Hz); 7,16-7,20 (m, 3H); 7,50 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 13.12. 2-butil-l-r(6'-etil-3'-hidroxibifenil-4-il)metin-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
13.12.1_2-butil-l-r(6'-etil-3'-metoxibifenil-4-il)metill-4-
espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 6-etil-3- metoxifenilborônico (preparado de acordo com o método descrito previamente (método 13A) a partir do 3-bromo-4-etilanisol Exemplo 10.1.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
J=7,5Hz); 1,29-1,38 (m, 2H); 1,54-1,62 (m, 2H); 1,82-2,05 (m, 8H); 2,34- 2,37 (m, 2H); 2,47-2,52 (m, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,73 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J=2,8Hz); 6,86 (dd, 1H, J=8,7Hz J=2,8Hz); 7,18-7,21 (m, 2H); 7,29 (d, 3H, J=8,l Hz).
13.12.2 2-butil-l-r(6'-etil-3'-hidroxibifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil- 1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral de desmetilação descrito previamente (método 13B) a partir da 2-butil-1 -[(6'-etil-3 metoxibifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.12.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol a de 100/0 a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó bege.
Rendimento: 91 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 20/80): 0,65
10
Rendimento: 95 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,35 IR: vCO 1718 cm-1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,04 (t, 3H,
OH RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3Η, J=7,3Hz); 1,03 (t, 3H,
J=7,5Hz); 1,27-1,42 (m, 2H); 1,57-1,69 (m, 2H); 1,98-2,12 (m, 8H); 2,41- 2,50 (m, 4H); 4,83 (s, 2H); 6,66 (d, 1H, J=2,7Hz); 6,83 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=2,7Hz); 7,14-7,18 (m, 3H); 7,29 (d, 2H, J=8,l Hz). Exemplo 13.13. 2-butil-1-r(3'-hidróxi-4'-isobutilbifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4HVona
13.13.1_2-butil-l-r(4'-isobutil-3'-metoxibifenil-4-inmetin-4-
espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4HVona
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13B) a partir da 2-butil-1-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 4-isobutil-3- metoxifenilborônico (preparado de acordo com o método descrito previamente (método 13A) a partir do 3-bromo-6-isobutilanisol Exemplo 10.3.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo /acetato de etila a 80/20 à 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
1,64 (m, 2H); 1,81-2,04 (m, 9H); 2,31-2,37 (m, 2H); 2,51 (d, 2H, J=7,l Hz); 3,85 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,02-7,15 (m, 3H); 7,21 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,55 (d, 2H, J=8,l Hz).
20
Rendimento: 79 %
Rf (éter de petróleo /acetato de etila a 60/40): 0,4 IR: vCO 1718 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,83-0,93 (m, 9H); 1,26-1,40 (m, 2H); 1,52- 13.13.2 2-butil-1-IY3 '-hidróxi-4'-isobutil-bifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil- lH-imidazol-5í 4HVona
ck
OH
Obtido de acordo com o procedimento geral de desmetilação
descrito previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(4'-isobutil-3'- metoxibifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
(exemplo 13.13.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
J=6,6Hz); 1,18-1,28 (m, 2H); 1,48-1,66 (m, 2H); 1,88-2,09 (m, 9H); 2,34- 2,38 (m, 2H); 2,53 (d, 2H, J=7,l Hz); 4,72 (s, 2H); 7,03 (m, 2H); 7,11-7,16 (m, 3H); 7,46 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,91 (s, 1H).
Exemplo 13.14. 2-butil- 1-IY3 '-hidróxi-3 -metoxibifenil-4-il)metil1 - 4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
10
Rendimento: 92 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 20/80): 0,7 IR: vCO 1728 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,73 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,94 (d, 6H, Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13 A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-2-metoxifenil)metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.53) e de ácido 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 60/40). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 76 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,22 IR: vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,80 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,22-1,37 (m, 2H); 1,51-1,63 (m, 2H); 1,88-2,11 (m, 8H); 2,40-2,46 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,78 (s, 2H); 6,88 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=I,3Hz); 7,04-7,10 (m, 5H); 7,27-7,34 (m, 1H); 8,86 (s, 1H).
Exemplo 13.15. 2-butil-1 - IY 3 '-hidróxi-6'-isobutil-bifenil-4-il)metill -4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
13.15.1_2-butil-l-r(6'-isobutil-3'-metoxibifenil-4-il)metill-4-
espirociclopentil- lH-imidazol-5( 4H)-ona
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 6-isobutil-3- metoxifenilborônico (preparado de acordo com o método descrito previamente (método 13A) a partir do 3-bromo-4-isobutilanisol Exemplo 10.3.2). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 79 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 40/60): 0,6 IR: vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,70 (d, 6H, J=6,6Hz); 0,86 (t, 3H,
J=7,3Hz); 1,28-1,38 (m, 2H); 1,54-1,62 (m, 3H); 1,83-2,07 (m, 8H); 2,32- 2,39 (m, 4H); 3,78 (s, 3H); 4,74 (s, 2H); 6,71 (d, 1H, J=2,7Hz); 6,83 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,7Hz); 7,14 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,17 (d, 2H, J=8,0Hz); 7,26 (d, 2H, J=8,0Hz).
13.15.2 2-butil-1 -r(3'-hidróxi-6'-isobutil-bifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral de desmetilação descrito previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(6'-isobutil-3'- metoxibifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.15.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol a de 100/0 a 98/2). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
Rendimento: 100 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 20/80): 0,7
IR: vCO 1730 cm1
RMN 1H (CDCl3): 0,69-0,78 (m, 9H); 1,18-1,32 (m, 2H); 1,45- 1,62 (m, 3H); 1,87-2,09 (m, 8H); 2,35-2,42 (m, 4H); 4,76 (s, 2H); 6,70 (d, 1H, J=2,6Hz); 6,82 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=2,6Hz); 7,08 (d, 1H, J=8,3Hz); 7,16 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,24 (d, 2H, J=8,2Hz); 9,01 (s, 1H).
15
20 Exemplo 13.16. 2-butil-l-r(2-etil-3,-hidroxibifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5í4HVona
CH
OH
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente
(método 13 A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-3-etilfenil)metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.54) e de ácido 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um sólido bege.
J=7,5Hz); 1,20-1,35 (m, 2H); 1,49-1,58 (m, 2H); 1,86-2,08 (m, 8H); 2,38- 2,45 (m, 2H); 2,58 (q, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,77-6,80 (m, 2H); 2,87 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,01 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,07 (s, 1H); 7,15 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,27- 7,30 (m, 1H); 8,55 (s, 1H).
Exemplo 13.17. 2-butil-l-r(6'-ciano-3'-hidroxibifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
Rendimento: 64 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,48 IR: vCO 1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,73 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,04 (t, 3H,
OH
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13A) a partir da 2-butil-l-[(4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan- 2-il)fenil)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.55) e o 2-bromo-4-hidroxibenzonitrilo (exemplo 10.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20 à 50/50). O produto é obtido em forma de um óleo castanho.
Rendimento: 30 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 40/60): 0,3
RMN 1H (CDCl3): 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,22-1,28 (m, 2H); 1,51-1,59 (m, 2H); 1,80-1,99 (m, 8H); 2,34-2,40 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,92 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=2,3Hz); 6,95 (d, 1H, J=2,3Hz); 7,24 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,56 (d, 1H, J=8,6Hz); 9,86 (s, 1H). Exemplo 13.18. 2-butil-l-r(2-metóxi-3'-hidroxibifenil-4-il)metill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
(método 13 A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-3-metoxifenil)metil]-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.56) e de l'acide 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 60/40). O produto é obtido em forma de um sólido bege.
Rendimento: 78 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,25
IR: vCO 1725 cm-1
RMN 1H (CDCl3): 0,72 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,06-1,21 (m, 2H); 1,28-1,40 (m, 2H); 1,81-2,07 (m, 10H); 3,77 (s, 3H); 4,70 (s, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,77-6,87 (m, 4H); 7,18-7,29 (m, 2H); 8,48 (s, 1Η). Exemplo 13.19. 2-butil-l-r(3,-hidróxi-3-metil-bifenil-4-il)metill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4IT)-ona
OH
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente
(método 13 A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-2-metilfenil)metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.57) e de ácido 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 71 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila a
60/40): 0,5
1,50-1,62 (m, 2H); 1,95-2,14 (m, 8H); 2,32-2,38 (m, 5H); 4,76 (s, 2H); 6,85- 6,93 (m, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,12 (s, 1H); 7,27-7,35 (m, 2H); 7,41 (s, 1H); 8,64 (s, 1H).
Exemplo 13.20. 2-butil-l-rr2-r(4-hidroxifenill-6-metil-tiazolor3,2- bl Γ1,2,41triazol-5-il1metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
IR: vCO 1718 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,20-1,35 (m, 2H);
-1
OH Obtido de acordo com a reação de desmetilação descrita previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[[2-[(4-metoxifenil]-6-metil- tiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol-5-il]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.61). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol a de 90/10 a 70/30). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 70,2 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,1 IR: vCO 1727 cm"1
(m, 6H); 1,95 (m, 4H); 2,48 (t, 2H, J=8,2Hz); 2,63 (s, 3H); 4,78 (s, 2H); 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz); 8,02 (d, 2H, J=8,8Hz).
Exemplo 13.21. 2-butil-1 - Γ Γ2 - Γ(3 -hidroxifenill -ó-metil-tiazoloD 2- bl Γ1,2,41triazol-5-illmetill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4HVona
previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[[2-[(3-metoxifenil]-6-metil- tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol-5-il]metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.62). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó branco.
RMN 1H (CDCl3): 0,94 (t, 3H, J=7,6Hz); 1,42 (m, 2H); 1,70
OH
Obtido de acordo com a reação de desmetilação descrita
Rendimento: 63,9 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 50/50): 0,1
IR: vCO 1727 Cm-1RMN 1H (CDCl3): 0,93 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,44 (m, 2H); 1,83 (m, 10H); 2,50 (t, 2Η, J=7,6Hz); 2,65 (s, 3H); 4,80 (s, 2H); 6,92 (m, 1H); 7,33 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,66 (m, 1H); 7,71 (d, 1H, J=7,6Hz). Exemplo 13.22. 2-butil-l-r(3'-hidróxi-2-propil-bifenil-4-inmetil1-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4HVona
(método 13 A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-3-propilfenil)metil]-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.58) e de ácido 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
2H); 1,40-1,60 (m, 4H); 1,89-2,10 (m, 8H); 2,39-2,45 (m, 2H); 2,55 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,73 (s, 2H); 6,75-6,89 (m, 3H); 6,99 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,06 (sl, 1H); 7,14 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,24 (t, 1H, J=7,5Hz); 9,12 (s, 1H). Exemplo 13.23. 2-butil-1 -r(3'-hidróxi-6'-nitrobifenil-4-inmetill-4-
5
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente
Rendimento: 68 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,48 IR: vCO 1722 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,74-0,81 (m, 6H, J=7,5Hz); 1,23-1,32 (m,
espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13A) a partir da 2-butil-l-[(4-(4,4,5,5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan- 2-il)fenil)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.55) e o 3-bromo-4-nitrofenol. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 33 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,55
IR: vCO 1724 cm-1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25-1,4 (m, 2H); 1,51-1,65 (m, 2H); 1,81-2,03 (m, 8H); 2,31-2,37 (m, 2H); 4,74 (s, 2H); 7,18 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=I,9Hz); 7,28 (d, 2H, J=8,3Hz); 7,32 (d, 1H, J=I,9Hz); 7,59 (d, 2H, J=8,3Hz); 8,14 (d, 1H, J=8,8Hz); 10,66 (s, 1H). Exemplo 13.24. 2-butil-l-r(3'-hidróxi-2-trifluorometilbifenil-4-il)metil1-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
(método 13A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-3-trifiuorometilfenil)metil]-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.59) e de ácido 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 70/30). O produto é obtido em forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 75 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila a
60/40): 0,54 IR: vCO 1735 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,21-1,36 (m, 2H); 1,47-1,59 (m, 2H); 1,88-2,05 (m, 8H); 2,38-2,44 (m, 2H); 4,79 (s, 2H); 6,82 (s, 2H); 6,91 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,24-7,39 (m, 3H); 7,49 (s, 1H); 8,65 (s, 1H). Exemplo 13.25. 2-butil- 1-ΓΓ3 '-hidróxi-2-nitrometilbifenil-4-inmetill -4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com a reação de Suzuki descrita previamente (método 13 A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromo-3-nitrofenil)metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.60) e de ácido 3- hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um sólido bege.
Rendimento: 84 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila a
60/40): 0,23
IR: vCO 1741 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,83 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,30-1,42 (m, 2H);
1,55-1,68 (m, 2H); 1,88-2,07 (m, 8H); 2,44-2,50 (m, 2H); 4,81 (s, 2H); 6,79 (s, 1H); 1,84-1,94 (s, 2H); 7,32 (t, 1H, J=7,5Hz); 7,47 (s, 2H); 7,57 (s, 1H); 9,16 (s, 1H).
Exemplo 13.26. 2-butil-1 -r(3'-hidróxi-4'-propilbifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
13.26.1_2-butil-1 - Γ(3 '-metóxi-4'-propilbifenil-4-il)metil1-4-
espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
(método 13B) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 3-metóxi-4- propilfenilborônico (preparado de acordo com o método descrito previamente (método 13A) a partir do 3-bromo-6-propilanisol Exemplo 10.2.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 82 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,4
IR: vCO 1723 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,97 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,29-1,41 (m, 2H); 1,52-1,71 (m, 4H); 1,80-2,03 (m, 8H); 2,30- 2,37 (m, 2H); 2,58-2,64 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 4,71 (s, 2H); 7,01 (d, 1H, J=l,4Hz); 7,08 (dd, 1H, J=7,7Hz, J=I,6Hz); 7,17-7,23 (m, 3H); 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz).
13.26.2 2-butil-1 -r(3'-hidróxi-4'-propilbifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona descrito previamente (método 13B) a partir da 2-butil-l-[(3'-metóxi-4'- propilbifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.26.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de diclorometano/metanol a de 100/0 a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
Rendimento: 93 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 20/80): 0,65
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,74 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,19-1,28 (m, 2H); 1,48-1,56 (m, 2H); 1,62-1,70 (m, 2H); 1,88- 2,03 (m, 8H); 2,33-2,37 (m, 2H); 2,61-2,64 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 7,00-7,02 (m, 2H); 7,15-7,17 (m, 3H); 7,46 (d, 2H, J=8,2Hz). Exemplo 13.27. 2-butil-l-r(3,-hidroximetilbifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
(método 13A) a partir da 2-butil-l-[(4-bromofenil)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.52) e de ácido 3-hidroxifenilborônico. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 70/30).
O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 82 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila a
60/40): 0,25
IR: vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,21-1,36 (m, 2H); 1,51-1,62 (m, 2H); 1,90-12,13 (m, 8H); 2,37-2,34 (m, 2H); 4,77 (s, 2H); 6,87 (d, 1H, J=8,3Hz); 7,08-7,11 (m, 2H); 7,21 (d, 2H, J=8Hz); 7,27-7,33 (m, 1H); 7,52 (d, 2H, J=8Hz); 8,95 (s, 1H).
Exemplo 14. Procedimento geral de O-alquilação do fenol
Método 14A: O fenol (1 eq.) é dissolvido em acetonitrilo antes de se adicionar o carbonato de potássio (de 3 a 6 eq.), depois o derivado bromatado (de 2 a 4 eq.) por gotejamento. A mistura reacional é aquecida em refluxo durante 12 horas. O acetonitrilo é evaporado em vácuo. O resíduo é recolhido em água e extraído com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e secada. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Método 14B: O fenol (1 eq.) é dissolvido em acetonitrilo antes de se adicionar o carbonato de potássio (3 eq.), depois o derivado bromatado (2 eq.) por gotejamento. A mistura reacional é aquecida em refluxo durante 12 horas. O carbonato de potássio é filtrado e o acetonitrilo é evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica.
Método 14C: O fenol (1 eq.) é dissolvido em acetonitrilo antes de se adicionar o carbonato de potássio (3 eq.), depois o derivado bromatado (2 eq.) por gotejamento. A mistura reacional é aquecida em refluxo durante 12 horas. O meio reacional é filtrado, depois o carbonato de potássio (3 eq.), depois o derivado bromatado (2 eq.) são adicionados novamente. A mistura reacional é aquecida novamente em refluxo durante 12 horas. O carbonato de potássio é filtrado e o acetonitrilo é evaporado em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica. Exemplo 14.1. 2-butil-l-r(,3'-(n-etoxicarbonilmetil)óxi)bifenil-4-inmetil1- 4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4-espirocicloexil-l H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.1) e do bromoacetato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 8/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 61,5 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,25 IR: vCO 1721 e 1759 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,34 (m, 5H); 1,63 (m, 12H); 2,35 (t, 2H, J= 8,2Hz); 4,29 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,68 (s, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,89 (dd, 1H, J=I,8Hz, J=8,2Hz); 7,13 (dd, 1H, J=I,8Hz); 7,21 (m, 3H); 7,36 (t, 1H, J= 7,9Hz); 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemplo 14.2. 2-butil-1 -Γ(3'-(Υ 1 -etoxicarbonil-1 -metilmetiDóxi Vbifenil-4- iQmetil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona oV
,o
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.1) e do 2- bromopropanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 9/1 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
7,3Hz); 1,35 (m, 2H); 1,66 (m, 15H); 2,35 (t, 2H, J= 8,2Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,71 (s, 2H); 4,81 (d, 1H, J=7Hz); 6,85 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz); 7,11 (m, 1H); 7,19 (m, 3H); 7,33 (t, 1H, J= 7,9Hz); 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz). Exemplo 14.3. 2-butil-l -[(3'-(( 1 -etoxicarbonil-1 -etilmetil)óxi)-bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.1) e do 2-
10
Rendimento: 83,8 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,55 IR: vCO 1723 e 1752 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,26 (t, 3H, J= bromobutanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 9/1 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 84,3 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,55 IR: vCO 1724 e 1752 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,12 (t, 3H, J=76Hz); 1,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,37 (m, 2H); 1,69 (m, 14H); 2,03 (m, 2H); 2,37 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 4,62 (d, 1H, J=7Hz); 4,72 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2Hz); 7,12 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,34 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 14.4. 2-butil-1 - Γ(3'-(Π -etoxicarbonil-1 -(1,1 -dimetilmetilV metil)óxQbifenil-4-il)metil1-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5( 4HVona
previamente (Método 14C) a partir da 2-butil-1 -[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.1) e do 2- bromoisovalerato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 9/1 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 87,2 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,6
IR: vCO 1725 e 1751 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,11 (m, 6H); 1,26 (t, 3Η, J=7,3Hz); 1,35 (m, 2H); 1,71 (m, 12H); 2,33 (m, 3H); 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,42 (d, 1H, J=5,9Hz); 4,73 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=l,7Hz); 7,13 (m, 1H); 7,21 (m, 3H); 7,34 (t, 1, J=8,9Hz); 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 14.5. 2-butil-H(3'-(g-etoxicarbonilmetil)óxi)-6'-f luoro-bifenil- 4-il)metil1-4-espírocicloexil-lH-imidazol-5(,4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.2) e do 2- bromoacetato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 1/0 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 83,8 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40):0,5 IR: vCO 1721 e 1758 cm"1
(
Exemplo 14.6. 2-butil-1 -IY3'-(Y 1 -etoxicarbonil-1 -metilmetiOóxiY bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.2) e do 2- bromopropanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 1/0 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 61,4 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,45 IR: vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,33 (m, 2H); 1,64 (m, 15Hz); 2,36 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,72 (m, 3H); 6,81 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,05 (t, 1H, J=9,7Hz); 7,22 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,49 (d, 2H, J=6,9Hz).
Exemplo 14.7. 2-butil-1 -\(3'-((1 -etoxicarbonil-1 -etilmetil)óxi)-6'-fluoro- bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.2) e do 2- bromobutanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 1/0 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
7,6Hz); 1,25 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,36 (m, 2H); 1,63 (m, 12H); 1,99 (m, 2H); 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,53 (t, 1H, J=6,2Hz); 4,72 (s, 2H); 6,81 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,05 (t, 1H, J=9,l Hz); 7,22 (d, 2H, J=8,2Hz9); 7,49 (d, 2H, J=7Hz).
Exemplo 14.8. 2-butil-1 -1(3'-((1 -etoxicarbonil-1-(1,1 -dimetilmetil)- metinóxiVó^fluoro-bifenil^-iDmetill^-espirocicloexil-lH-imidazol-S^H)- ona
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.2) e do 2- bromoisovalerato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 1/0 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 33,5 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,4 IR: vCO 1724 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,09 (t, 3H, J=
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
Rendimento: 75 % Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,4 IR: vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,11 (m, 6H, J=6,4Hz); 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,36 (m, 2H, J=7,6Hz); 1,56 (m, 12H); 2,31 (m, 3H); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,34 (d, 1H, J=5,6Hz); 4,72 (s, 2H); 6,81 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,05 (t, 1H, J=9,7Hz); 7,21 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,49 (d, 2H, J=7Hz).
Exemplo 14.9. 2-butil-1 -Γ(3'-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'- fluoro-bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14C) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.2) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 8/2 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 89,2 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,55 IR: vCO 1727 cm1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7Hz); 1,34 (m, 2H); 1,63 (m, 18H); 2,35 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,71 (s, 2H); 6,82 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,47 (d, 2H, J=7,3Hz).
Exemplo 14.10. 2-butil-4-espirocicloexil-1 -IY3'-(Y 1 -(ciano)metil)óxi)- bifenil-4-iQmetill-1 H-imidazol-5(4HV ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.1) e do 2- bromoacetonitrilo. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
(m, 12H, J= 8,2Hz); 2,38 (m, 2H); 4,74 (s, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,99 (dd, 1J, J=7.9Hz, J=2Hz); 7,18 (m, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,44 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,56 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemplo 14.11. 2-butil-l-r(6'-fluoro-3'-((l-(ciano)metil)óxi)bifenil-4- il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.2) e do 2-
10
Rendimento: 90,9 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,45 IR: vCO 1716 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,33 (m, 2H); 1,65 bromoacetonitrilo. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 90,1 % Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40):
0,45
IR: vCO 1760 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,35 (m, 2H); 1,63 (m, 12H); 2,36 (t, 2H, J= 8,2Hz); 4,72 (s, 2H); 4,78 (s, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,02 (m, 1H); 7,14 (t, 1H, J= 9,4Hz); 7,23 (d, 2H, J= 7,9Hz); 7,51 (d, 2H, J= 7,3Hz).
Exemplo 14.12. 2-butil-1 -Γ (3'-(( 1 -etoxicarbonil-1 -(1,1 -dimetilmetil)- metil)óxi)-bifenil-4-il)metil1-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14C) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 13.3) e do 2-bromoisovalerato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila 9/1 à 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 71,7 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,45
IR: vCO 1726 e 1751 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,73 (t, 6H, J= 7,6Hz); 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,09 (t, 6H, J=8,5Hz); 1,24 (t, 3H, J= 7Hz); 1,36 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,83 (q, 4H, J= 7,3Hz); 2,29 (m, 1H); 2,4 (t, 2H, J= 7,9Hz); 4,22 (q, 2H, J= 7Hz); 4,41 (d, 1H, J= 5,6Hz); 4,7 (s, 2H); 6,84 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=I,8Hz); 7,17 (m, 2H); 7,29 (m, 3H); 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz). Exemplo 14.13. 2-butil-1 -\(3'-((l -etoxicarbonil-1 -etilmetil)óxi)-bifenil-4- il)metin-4,4-dietil-lH-imidazol-5f4H)ona
Exemplo 14.14. 2-butil- 1-ΓΓ3-ΓΠ -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetiDóxil bifenil-4-il)metil1-4,4-dietil-1 H-imidazol-5(4H)ona Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14C) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4,4-dietil-1 H-imidazol-5(4H)ona (exemplo 13.3) e do 2-bromobutanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila 9/1 à 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 70,7 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,4
IR: vCO 1728 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,73 (t, 6H, J=7,6Hz); 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J= 7Hz2); 1,36 (m, 2H); 1,63 (m, 8H); 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz); 2,41 (t, 2H, J=I, 9Hz); 4,24 (q, 2H, J=7Hz); 4,71 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=I,8Hz); 7,09 (m, 1H); 7,26 (m, 4H); 7,52 (d, 2H, J= 8,2Hz6). Exemplo 14.15. 2-butil-1 -\(3'-(( 1 -etoxicarbonil-1 -metilmetiQóxi)-bifenil-4- il)metill-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14C) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4,4-dietil-1 H-imidazol-5(4H)ona (exemplo 13.3) e do 2-bromopropanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila 9/1 à 7/3). O produto e obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 79,7 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,4
IR: vCO 1725 e 1755 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,73 (t, 6H, J=7,6Hz); 0,88 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 1,36 (m, 2H); 1,16 (d, 5H); 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz); 2,41 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,24 (q, 2H, J- 7,02); 4,71 (s, 2H); 4,8 (d, 1H, J= 7Hz); 6,83 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=I,8Hz); 7,1 (m, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,3 (m, 3H); 7,52 (d, 2H, J= 8,2Hz).
Exemplo 14.16. 2-butil-1 -1Υ3'-(( 1 -etoxicarbonil-1 -espirociclobutil- metil)óxi)-bifenil-4-il)metil")-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14C) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.1) e do 2- bromociclobutanocarboxilato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila 9/1 à 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 40 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,5
IR: vCO 1725 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3Η, J=7Hz); 1,18 (t, 3H, J=7Hz); 1,35 (m, 2H); 1,71 (m, 12H); 2,02 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 2,78 (m, 2H); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,74 (s, 2H); 6,65 (dd, 1H, J=8.2Hz, J=2Hz); 6,94 (m, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,3 (m, 1H); 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz9). Exemplo 14.17. 2-butil-1 - IY3'-(T 1 -etoxicarbonil-1 1,1 -dimetilmetil)- metinóxi)-6'-fluoro-bifenil-4-inmetill-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
previamente (Método 14C) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 13.4) e do 2- bromoisovalerato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila 9/1 à 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 84,7 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,3
IR: vCO 1726 e 1750 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,75 (t, 6H, J=7,3Hz); 0,9 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,1 (t, 6H, J=6,4Hz); 1,26 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,38 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 1,85 (q, 4H, J- 7,3Hz); 2,29 (m, 1H); 2,43 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,23 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,35 (d, 1H, J=5,3Hz); 4,73 (s, 2H); 6,82 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,05 (t, 1H, J=9,4Hz); 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz); 7,51 (d, 2H, J= 7Hz). Exemplo 14.18. 2-butil- 1-IY3'-(Y1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetinóxi V6'- fluoro-bifenil-4-il)metill-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona ο
C
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 13.4) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila 9/1 à 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7Hz); 1,34 (m, 2H); 1,62 (m, 8H); 1,83 (q, 4H, J=7,3Hz); 2,41 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,71 (s, 2H); 6,81 (m, 1H); 6,98 (m, 2H); 7,28 (d, 2H, J= 8,2Hz); 7,48 (d, 2H, J= 7,3Hz). Exemplo 14.19. 2-butil-1-IY31'-(Yl -etoxicarbonil-1 -metilmetil)óxi)-2-metil- bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona
10
Rendimento: 42,7 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,25 IR: vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,73 (t, 6H, J=7,3Hz); 0,88 (t, 3H,
(
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidróxi-2-metil-bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 13.5) e do 2- bromopropanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 9/1 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 77,9 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,5
IR: vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,36 (m, 2H); 1,65 (m, 15H); 2,23 (s, 3H); 2,44 (m, 2H); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,69 (s, 2H); 4,77 (d, 1H, J=6,7Hz); 6,81 (m, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 7,17 (d, 1H, J- 7,9Hz); 7,31 (t, 1H, J=7,9Hz). Exemplo 14.20. 2-butil-l-r(3'-((l-etoxicarbonil-l-etilmetil)óxi)-2-metil- bifenil-4-il)metil"l-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)ona
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-2-metil-bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 13.5) e do 2- bromobutanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 9/1 a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 77,9 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,5
IR: vCO 1725 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,36 (m, 2H); 1,65 (m, 15H); 2,23 (s, 3H); 2,44 (m, 2H); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,69 (s, 2H); 4,77 (d, 1H, J=6,7Hz); 6,81 (m, 1H); 6,88 (m, 2H); 7,01 (m, 2H); 7,17 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,31 (t, 1H, J=7,9Hz). Exemplo 14.21. 2-butil-1 -Γ(3'-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2- metil-bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-2-metilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.5) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 100/0 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 72,4 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,55 IR: vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3h, J=7,3Hz); 1,24 (t, 3h, J=7Hz); 1,36 (m, 2H); 1,65 (m, 18H); 2,23 (s, 3H); 2,42 (m, 2H); 4,23 (q, 2H, J=7Hz); 4,69 (s, 2H); 6,79 (m, 1H); 6,83 (m, 1H); 6,91 (m, 1H); 7 (m, 2H); 7,15 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,27 (m, 1H).
Exemplo 14.22. 2-butil-1 -IY3'-(Y 1 -etoxicarbonil-1-(1,1 -dimetilmetilV metil)óxi)-2-metil-bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidróxi-2-metilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.5) e do 2- bromo-3-metilpropanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 65,1 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40):0,65
IR: vCO 1726 e 1752 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,09 (t, 6H, J=7Hz); 1,25 (t, 3H, J= 7Hz); 1,36 (m, 2H); 1,65 (m, 12H); 2,23 (s, 3H); 2,29 (m, 1H); 2,4 (t, 2H, J= 7,3Hz); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,38 (d, 1H, J=5,6Hz); 4,68 (s, 2H); 6,86 (m, 3H); 7,0 (m, 2H); 7,16 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,3 (m, 1H). Exemplo 14.23. 2-butil- 1 -IY3'-(Y 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)- óxi)bifenil-3-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metil]- 4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.6) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 36 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,49 IR: vCO 1727 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,25 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,29 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,63 (s, 6H); 1,80-2,04 (m, 8H); 2,33 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,25 (q, 2H, J=7Hz); 4,74 (s, 2H); 6,81 (ddd,lH, J=8Hz? J=2,4Hz, J=0,8Hz); 7,08 (d, 1H, J=2Hz); 7,13 (dt,lH, J=7,7Hz); 7,16 (dt,lH, J=7,8Hz, J=IHz); 7,28 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,33 (d, 1H, J=I,8Hz); 7,38 (t, 1H, J=7,5Hz); 7,47 (dt,lH, J=7,8Hz).
Exemplo 14.24. 2-butil-1-U T-( (1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetilV óxi)bifenil-3-il)metin-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-1-[(2'-hidroxibifenil-3-il)metil]- 4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.7) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 46 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 60/40): 0,55
IR: vCO 1731 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3Η, J=7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J=7,l
Hz); 1,29 (m, 2H); 1,41 (s, 6H); 1,57 (m, 2H); 1,75-2,10 (m, 8H); 2,33 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,22 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,73 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H, J=8,l Hz, J=O,8Hz); 7,01-7,12 (m, 2H); 7,19 (dd, 1H, J=7,8Hz, J=I,5Hz); 7,26-7,30 (m, 1H); 7,33-7,39 (m, 2H); 7,47 (d, 1H, J=7,8Hz).
Exemplo 14.25. 2-butil-1 - IY3''-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'- propil-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4H)-ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-6'-propilbifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.8) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
J=7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,31-1,49 (m, 4H); 1,54-1,67 (m, 2H); 1,61 (s, 6H); 1,84-2,08 (m, 8H); 2,34-2,40 (m, 2H); 2,43-2,49 (m, 2H); 4,24 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,76 (s, 2H); 6,71 (d, 1H, J=2,6 Hz); 6,8 (dd, 1H, J=8,3Hz, J=2,6Hz); 7,13-7,33 (m, 5H).
Exemplo 14.26. 2-butil-1-IY 4'-( (1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)- óxi)bifenil-3-il)metin-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
15
Rendimento: 78 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 20/80): 0,5 IR: vCO 1633 e 1724 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,88 (t, 3H, ο
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]- 4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.9) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 85 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 40/60): 0,3 IR: vCO 1631 e 1728 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,18-1,38 (m, 5H); 1,51-1,63 (m, 8H); 1,80-2,05 (m, 8H); 2,33 (m, 2H); 4,25 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,73 (s, 2H); 6,91 (d, 2H, J=8,7Hz); 7,08 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,32-7,47 (m, 5H). Exemplo 14.27. 2-butil-1 -IY3'-(T 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetinóxi)-2'- fluoro-bifenil-4-i0metin-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4HV ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(2'-fluoro-3'-hidroxibifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.10) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Hz); 1,29-1,38 (m, 2H); 1,54-1,61 (m, 2H); 1,61 (s, 6H); 1,82-2,04 (m, 8H); 2,32-2,36 (m, 2H); 4,26 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,73 (s, 2H); 6,94-6,98 (m, 1H); 7,03-7,07 (m, 2H); 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,50 (d, 2H, J=8Hz). Exemplo 14.28. 2-butil-1 - Γ(3'-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetinóxi)-4'- metóxi-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-4'-metoxibifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.11) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a 80/20 à 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
5
Rendimento: 83 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,3 IR: vCO 1632 e 1725 cm'1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,29 (t, 3H, J=7,l
Rendimento: 51 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,37
IR: vCO 1627 e 1732 cm'
-1 RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3Η, J=7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J=7,l
Hz); 1,28-1,36 (m, 2H); 1,52-1,60 (m, 2H); 1,58 (s, 6H); 1,79-2,02 (m, 8H); 2,29-2,33 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,23 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,68 (s, 2H); 6,91 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,14 (d, 1H, J=2,2Hz); 7,16-7,21 (m, 3H); 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 14.29. 2-butil-1 - ΓΓ3'-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'- etil-bifenil-4-inmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(6'-etil-3'-hidroxibifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.12) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo. Rendimento: 95 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,2
J=7,5Hz); 1,24 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,26-1,40 (m, 2H); 1,51-1,63 (m, 8H); 1,81- 2,03 (m, 8H); 2,31-2,37 (m, 2H); 2,48 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,22 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,72 (s, 2H); 6,89 (d, 1H, J=2,6Hz); 6,98 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,6Hz); 7,12-7,17 (m, 3H); 7,23 (d, 2H, J=8,4Hz).
Exemplo 14.30. 2-butil-1 -IY3'-(T 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-4'-
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
IR: vCO 1633 e 1727 cm'1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,04 (t, 3H,
isobutil-bifenil-4-il)metin-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona CK.
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-4'-isobutilbifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.13) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
J=6,6Hz); 1,17 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,28-1,31 (m, 2H); 1,53-1,60 (m, 3H); 1,64 (s, 6H); 1,80-2,05 (m, 8H); 2,30-2,34 (m, 2H); 2,51 (d, 2H, J=7,l Hz); 4,21 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,70 (s, 2H); 6,85 (dd, 1H, J=I,5Hz); 7,08 (d, 1H, J=7,7Hz J=l,5Hz); 7,14 (d, 1H, J=7,7Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,46 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 14.31. 2-butil-l-rf3,-((l-etoxicarbonil-l.l-dimetilmetil)óxiV3- metóxi-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4HVona
10
Rendimento: 50 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,3 IR: vCO 1632 e 1727 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,92 (d, 6H, Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-3-metoxibifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.14) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
J=7,5Hz); 1,31-1,40 (m, 2H); 1,54-1,61 (m, 2H); 1,66 (s, 6H); 1,82-2,10 (m, 8H); 2,34-2,41 (m, 2H ); 3,93 (s, 3H); 4,28 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,74 (s, 2H); 6,83 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,02-7,12 (m, 4H); 7,22 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,34 (d, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 14.32. 2-butil-1 -f(3'-(( 1 -etoxicarbonil-1 -metilmetil)óxi)-6'-propil- bifenil-4-il)metill -4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-6'-propilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.8) e do 2- bromopropanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 100/0 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
10
Rendimento: 45 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,57 IR: vCO 1630 e 1728 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,27 (t, 3H,
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
Rendimento: 84 % Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,2 IR: vCO 1726 e 1632 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 1,35 (m, 4H); 1,62 (m, 5H); 1,87 (m, 2H); 2,01 (m, 6H); 2,40 (m, 4H); 4,22 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,73 (m, 3H); 6,71 (d, 1H, J=2,9Hz); 6,81 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,9Hz); 7,16 (m, 3H); 7,24 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 14.33. 2-butil-1 -Γ(3'-(Τ 1 -etoxicarbonilmetinóxiV6'-propil-bifenil- 4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidróxi-6'-propilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.8) e do 2- bromoacetato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 100/0 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 46 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,2
IR: vCO 1724,1759 e 1632 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,29 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,39 (m, 6H); 1,59 (m, 2H); 1,98 (m, 6H); 2,45 (m, 4H); 4,27 (q, 2H, J=7,2Hz); 4,61 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 6,73 (d, 1H, J=2,9Hz); 6,86 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,9Hz); 7,18 (m, 3H); 7,26 (m, 2H). Exemplo 14.34. 2-butil-1 -\(3'-(( 1 -etoxicarbonil-1 -etilmetil)óxi)-6'-propil- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona Qa
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-6'-propilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.8) e do 2- bromobutanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 100/0 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
1,08 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,36 (m, 4H); 1,63 (m, 2H); 1,89-2,05 (m, 10H); 2,44 (m, 4H); 4,22 (q, 2H, J=7Hz); 4,54 (t, 1H, J=6,l Hz); 4,76 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J=2,9Hz); 6,81 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,9Hz); 7,16 (m, 3H); 7,24 (m, 2H). Exemplo 14.35. 2-butil-1 ■-Γ(3'-(Υ 1 -etoxicarbonil-1 -(1Λ -dimetilmetil)- metil)óxi)-6'-propil-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
10
Rendimento: 90 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,2 IR: vCO 1726,1753 e 1633 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,88 (t, 3H, J=7Hz);
-1
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-6'-propilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.8) e do 2- bromo-3-metilbutanoato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 100/0 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,06 (m, 6H); 1,24 (t, 3H, J=7Hz); 1,38 (m, 4H); 1,60 (m, 2H); 1,97 (m, 8H); 2,24 (m, 1H); 2,43 (m, 4H); 4,21 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,34 (d, 1H, J=5,6Hz); 4,77 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J=2,9Hz); 6,81 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,9Hz); 7,16 (m, 3H); 7,26 (m, 2H).
Exemplo 14.36. 2-butil-l-r(3'-((l-etoxicarbonil-ia-dimetilmetil)óxi)-6'- isobutil-bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-6'-isobutilbifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.15) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 91 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,35
Rendimento: 73 %
Rf (cicloexano/acetato de etila 70/30): 0,2 IR: vCO 1727 e 1632 cm"1 IR: vCO 1633 e 1728 cm'1
RMN 1H (CDCl3): 0,69 (d, 6H, J=6,6Hz); 0,88 (t, 3H,
-1
J=7,3Hz); 1,23 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,30-1,42 (m, 2H); 1,54-1,66 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,83-2,06 (m, 8H); 2,31-2,40 (m, 4H); 4,23 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,75 (s, 2H); 6,70 (dd, 1H, J=2,7Hz); 6,74-6,80 (m, 1H); 7,09 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,16 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz).
Exemplo 14.37. 2-butil-l-r(3'-(a-etoxicarbonil-l,l-dimetilmetil)óxiV2- etil-bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-2-etilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.16) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 43 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,63 IR: vCO 1626 e 1720 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,06 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,25 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,32-1,41 (m, 2H); 1,55-1,67 (m, 8H); 1,83- 2,06 (m, 8H); 2,35-2,41 (m, 2H); 2,53 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,24 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,72 (s, 2H); 6,79-6,93 (m, 3H); 7,01 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,07 (sl, 1H); 7,14 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,34 (m, 1H). Exemplo 14.38. 2-butil-6'-ciano-l-r(3'-((l-etoxicarbonil-l,l-
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil1-4-espirociclope ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(6,-ciano-3"-hidroxibifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.17) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 50/50). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Hz); 1,51-1,67 (m, 2H); 1,67 (s, 8H); 1,82-2,04 (m, 8H); 2,32-2,38 (m, 2H); 4,23 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,74 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=2,5Hz); 6,90 (d, 1H, J=2,5Hz); 7,26 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,62 (d, 1H, J=8,6Hz).
Exemplo 14.39. 2-butil-1-IY3'-((1 -etoxicarbonil-1.1 -dimetilmetinóxi V2- metóxi-bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
10
Rendimento: 12 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 40/60): 0,5 IR: vCO 1632 e 1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,22 (t, 3H, J=7,l
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-2-metoxibifenil- 4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.18) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 72 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,55 IR: vCO 1633 e 1725 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,15-1,20 (m, 2H); 1,26 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,33-1,40 (m, 2H); 1,62 (s, 6H); 1,77-2,01 (m, 10H); 3,76 (s, 3H); 4,24 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,62 (s, 2H); 6,55 (d, 1H, J=7,5Hz); 6,81 (sl, 1H); 6,83-6,93 (m, 3H); 7,17 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,29 (m, 1H, J=7,5Hz). Exemplo 14.40. 2-butil-1 -Γ(3'-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-3- metil-bifenil-4-il)metin-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidróxi-3-metilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.19) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 70 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30): 0,6
IR: vCO 1623 e 1729 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,23-1,34 (m, 5H); 1,52-1,60 (m, 2H); 1,63 (s, 6H); 1,48-2,02 (m, 8H); 2,26-2,30 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 4,24 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,70 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 6,92 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,08 (m, 1H); 7,19 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,26-7,30 (m, 1H); 7,33-7,37 (m, 2H).
Exemplo 14.41. 2-butil-1-ΓΓ2-ΙΥ4-( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetilóxi)fenill- ó-metil-tiazoloD,2-bl Γ1.2.41triazol-5-illmetill-4-espirociclopentil-1H- imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[[2-(4-hidroxifenil)-6-metil- tiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol-5-il]metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-
5(4H)-ona (exemplo 13.20) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 90/10 a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor. Rendimento: 91,2 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 50/50): 0,3 IR: vCO 1634 e 1731 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,94 (t, 3H, J=7,6Hz); 1,25 (m, 5H); 1,43 (m, 2H); 1,67 (m, 8H); 1,95 (m, 6H); 2,58 (t, 2H, J=7,6Hz); 2,64 (s, 3H); 4,24 (q, 2H, J=7,3Hz); 4,94 (s, 2H); 6,90 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,99 (d, 2H, J=8,8Hz). Exemplo 14.42. 2-butil-1 -ΓΓ2-Γ(3-( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetilóxi)fenil1- 6-metil-tiazolo[3,2-biri,2,41triazol-5-inmetin-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14B) a partir da 2-butil-l-[[2-(3-hidroxifenil)-6-metil- tiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol-5-il]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 13.21) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de cicloexano/acetato de etila a de 80/20 a 50/50). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 77,1 %
Rf (cicloexano/acetato de etila a 50/50): 0,3 IR: vCO 1635 e 1731 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,93 (t, 3H, J=7,6Hz); 1,26 (t, 3H, J=7Hz); 1,42 (m, 2H); 1,72 (m, 10H); 1,92 (m, 6H); 2,44 (t, 2H, J=7,9Hz); 2,06 (s, 3H); 4,25 (q, 2H, J=7Hz); 4,73 (s, 2H); 6,89 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=2,3Hz); 7,30 (m, 1H); 7,67 (m, 1H); 7,76 (d, 1H, J=7,6Hz). Exemplo 14.43. 2-butil-1 - Γ(3'-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2- propil-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-2-propilbifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.22) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 80/20). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rf (éter de petróleo/acetato de etila 70/30):0,65 IR: vCO 1628 e 1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,77 (t, 3H, J=7,5Hz); 0,88 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,23 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,30-1,47 (m, 4H); 1,55-1,61 (m, 8H); 1,80- 2,01 (m, 8H); 2,34-2,38 (m, 2H); 2,51 (t, 2H, J=7,5Hz); 4,23 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,70 (s, 2H); 6,77 (m, 1H); 6,84 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 6,89 (d, 1H, J=7,5Hz); 6,99 (dd, 1H, J=7,5Hz, J=2,5Hz); 7,07 (s, 1H); 7,12 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,25 (m, 1H).
Exemplo 14.44. 2-butil-1 -Γ(3'-(Υ 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-4- nitro-bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidróxi-4'-nitrobifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.23) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 50/50). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 52 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 50/50): 0,5
5
Rendimento: 72 % IR: vCO 1632 e 1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,21 (t, 3H, J=7,l
-1
Hz); 1,28-1,40 (m, 2H); 1,52-1,64 (m, 2H); 1,67 (s, 6H); 1,79-2,03 (m, 8H); 2,29-2,35 (m, 2H); 4,23 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,72 (s, 2H); 7,15 (d, 1H, J=I,6Hz); 7,23-7,26 (m, 3H); 4715-7,19 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,84 (d, 1H, J=8,4Hz).
Exemplo 14.45. 2-butil-1 - Γ(3'-((1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetinóxi)-2- trífluorometilbifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4H)-ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidróxi-2- trifluorometilbifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.24) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 96 %
J=7,5Hz); 1,33-1,44 (m, 2H); 1,56-1,68 (m, 8H); 1,84-2,01 (m, 8H); 2,34- 2,40 (m, 2H); 2,22 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,78 (s, 2H); 6,81 (s, 1H); 6,92-6,94 (m, 2H); 7,24-7,36 (m, 3H); 7,51 (s, 1H).
Exemplo 14.46. 2-butil-1 -Γ(3'-(( 1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi)-2- nitro-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito
Rf (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,33 IR: vCO 1633 e 1728 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,23 (t, 3H, Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-1-[(3'-hidróxi-2-nitrobifenil-4- il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.25) e do 2- bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 94 %
Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,33
IR: vCO 1635 e 1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,91 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,24 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,34-1,43 (m, 2H); 1,54-1,70 (m, 8H); 1,84-2,04 (m, 8H); 2,34- 2,40 (m, 2H); 2,24 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,77 (s, 2H); 6,79 (s, 1H); 6,88-6,93 (m, 2H); 7,29 (m, 1H); 7,41 (s, 2H); 7,64 (s, 1H).
Exemplo 14.47. 2-butil- 1-IY3'-(Y1 -etoxicarbonil-1,1 -dimetilmetil)óxi V4'- propil-bifenil-4-il)metin-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidróxi-4'-propil- hilbifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.26) e do 2-bromoisobutirato de etila. O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluente de éter de petróleo/acetato de etila a de 80/20 a 60/40). O produto é obtido em forma de um óleo amarelo.
Rendimento: 75 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila a
50/50): 0,5
IR: vCO 1633 e 1727 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,95 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,17 (t, 3H, J=7,l Hz); 1,23-1,38 (m, 2H); 1,53-1,68 (m, 10H); 1,79-2,02 (m, 8H); 2,28-2,34 (m, 2H); 2,58-2,61 (m, 2H); 4,21 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,68 (s, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,09 (d, 1H, J=7,8Hz); 7,15-7,19 (m, 3H); 7,44 (d, 2H, J=8,l Hz).
Exemplo 14.48. 2-butil-l-r(3'-(,(l-(l-benziloximetiltetrazol-5-in-l- etilmetil)óxi)-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 14A) a partir da 2-butil-l-[(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]- 4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 13.27) e do metanossulfonato de l-(l-(benziloximetil)-lH-tetrazol-5-il)propila (exemplo 11.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila a 70/30). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 81 % Rf (éter de petróleo/acetato de etila a 60/40): 0,38
IR: vCO 1719 cm1
RMN 1H (CDCl3): 0,89 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,10 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,24-1,43 (m, 2H); 1,54-1,66 (m, 2H); 1,80-2,02 (m, 8H); 2,15- 2,38 (m, 4H); 4,60 (s, 2H); 4,73 (s, 2H); 5,60 (t, 1H, J=5Hz); 5,91 (s, 2H); 6,99 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,14-7,34 (m, 10H); 7,51-7,54 (m, 2H).
MS (ESI): 607 (M+H) Exemplo 15._Compostos de fórmula geral (!) de acordo com a invenção
Os compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção podem ser obtidos de acordo com métodos diferentes:
Método 15A: Saponificação dos ésteres etílicos ou metílicos
O éster etílico ou metílico (1 eq.) é dissolvido em etanol ou em uma mistura equimolar etanol/THF antes de se adicionar uma solução de soda 1 N (de 2 a 5 eq.). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. O etanol é evaporado em vácuo. O meio reacional é acidificado, depois extraído com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a seco em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica ou por meio de recristalização.
Método 15B: Hidrólise ácida dos ésteres t-butílicos. O éster t- butílico (1 eq.) é dissolvido em diclorometano antes de se adicionar o ácido trifluoroacético (69 eq.). A mistura reacional é deixada sob agitação à temperatura ambiente durante 12 horas. O meio reacional é diluído com diclorometano, lavado com água, depois com água saturada com cloreto de sódio. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a seco em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica ou cristalizado.
Método 15C: Substituição das imidazolonas.
r
E possível obter compostos diretamente por meio de substituição da imidazolona pelo derivado bromatado selecionado em acetonitrilo ou a Ν,Ν-dimetilformamida na presença de carbonato de potássio de acordo com um dos métodos descritos previamente (Método IOA e Método 10B).
Método 15D: Redução do carbonila.
O derivado carbonila (1 eq.) é dissolvido em ácido trifluoroacético antes de se adicionar por gotejamento o trietilsilano (1 eq.) sob nitrogênio. A mistura reacional é agitada a 55°C durante 8 horas. O meio é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografla sobre gel de sílica.
Método 15E: Síntese do tetrazol.
O nitrilo (1 eq.), a trimetilsililazida (2 eq.) e o óxido de bis(tributil-estanho) (1 eq.) são colocados em solução em tolueno em um tubo de schlenck. O meio reacional é colocado sob nitrogênio, depois aquecida a IlO0C durante 48 horas. O meio é colocado em seguida, sob agitação, à temperatura ambiente durante 12 h, depois acidificado com ácido clorídrico 6N até pH=l. O precipitado é recolhido em diclorometano. A fase orgânica é lavada com água, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a seco em vácuo. O resíduo é purificado por meio de cromatografla sobre gel de sílica.
Método 15F: Desproteção do tetrazol.
O tetrazol protegido (1 eq.) é dissolvido em dioxano antes de se adicionar o ácido clorídrico 6N (45 eq.). O meio reacional é aquecido a 55°C. A fase orgânica é extraída três vezes com uma solução 1 N de soda. A fase orgânica é acidificada em seguida até pH = 2. A fase aquosa é extraída então com acetato de etila. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio e evaporada a seco. O resíduo é purificado por meio de cromatografla sobre gel de sílica.
Composto 1. 2-butil-1 -ΓΓ3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4HVona
,OH
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1) e por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
J=7,6Hz); 1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,54 (s, 6H); 1,65-1,95 (m, 8H); 2,34 (t, 2H, JM7,3Hz); 4,72 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H, J=I,8Hz, J=7,3Hz); 7,06 (t, 1H, J=2Hz); 7,22-7,26 (m, 3H); 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz); 13,1 (s, 1H), MS (MALDI-TOF): 463 (M+H)
Composto 2. 2-butil-1 -í(4'-(( 1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil1-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
10
Rendimento: 8 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 F: 169-171°C IR: vCO:1727 cm"1
RMN 1H (DMSO-d6): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (sext, 2H,
-1 Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(4'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.2). O produto é obtido em forma de um pó branco que é recristalizado em acetonitrilo.
Rendimento: 30 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,15
F:180°C
IR: vCO:1735 cm"1
RMN 1H (DMSO-d6): 0,79 (t, 3H, J=7,4 Hz); 1,20-1,35 (m, 2H); 1,45-1,60 (m, 2H); 1,54 (s, 6H); 1,65-1,75 (m, 2H); 1,75-1,95 (m, 6H); 2,38 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,88 (d, 2H, J=8,lHz); 7,22 (d, 2H, J=8,lHz); 7,57 (d, 2H, J=8,lHz); 7,61 (d, 2H, J=8,lHz),13,l 1 (s, 1H).
MS (APCI): 463 (M+H) Composto 3. 2-butil-1 -Γ2-(4-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)fenil)etil~|- 4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[2-(4-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)etil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.3). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 12 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,40
F: 50-53°C IR: vCO: 1773 cm"1; 1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (sext, 2H, J=7,3Hz); 1,47 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,66 (s, 6H); 1,88 (t, 2H, J=7,9Hz); 1,95-2,20 (m, 8H); 2,92 (t, 2H, J=5,8Hz); 3,77 (t, 2H, J=5,8Hz); 6,88 (m, 4H).
MS (ESI): 402 (M+H) Composto 4.1 IY5'-bromo-2'-( (1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metin-2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da l-[(5'-bromo-2'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1), depois por meio de HPLC preparativa (gradiente de eluição de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco. Rendimento: 18 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,40 IR: vCO:1773 cm"1; 1730 cm"1; 1626 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,90 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,30-1,43 (m, 2H); 1,39 (s, 6H); 1,60-1,72 (quint, 2H, J=7,9Hz); 1,95-2,25 (m, 8H); 2,67 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,88 (s, 2H); 6,95 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,2 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,38 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=2,6Hz); 7,45 (d, 1H, J=2,6Hz); 7,50 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI): 541-542-543 (M+H) Composto 5. 2-butil-1 - Γ Γ4-IY3 -(Y1 -carbóxi-1.1-
dimetilmetil)óxi)fenincarbonil1fenil1metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
o
OH
0 ·
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.5). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 8 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,40
IR: vCO:1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,31 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,50-1,68 (m, 8H); 1,75-2,10 (m, 8H); 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,78 (s, 2H); 7,12-7,40 (m, 6H); 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI): 491 (M+H) Composto 6. 2-butil-1 -IY2'-(Y 1 -carbóxi-1.1 -dimetilmeti0óxi)bifenil-4- iDmetilM-espirociclopentil-1 H-imidazol-SC 4H)-ona
o
o
OH 0_
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil- l-[(2'-((l -etoxicarbonil-1,1 - dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.4). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre
o gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1), depois por meio de HPLC preparativa (gradiente de eluição de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 30 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 F: 74-80°C
IR: vCO:1735 e 1627 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32 (sext, 2H,
J=7,6Hz); 1,41 (s, 6H); 1,55 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,85-2,10 (m, 8H); 2,37 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,74 (s, 2H); 7,03 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,11 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,17-7,24 (m, 3H); 7,32 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,5 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI): 463 (M+H) Composto 7. 2-butil-1 -Γί4-Γ(2-(( 1 -carbóxi-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonillfenil1metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(2-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.6). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 43 % Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,25 F: 85-90°C
IR: vCO: 1727,1662 e 1633 cm"1
RMN 1H (DMSO-d6): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,12 (s, 6H); o. 1,23 (sext, 2H, 7,6Hz); 1,44 (quint, 2H, J=7,9Hz); 1,65-1,83 (m, 8H); 2,29 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,76 (s, 2H); 6,84 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,03 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,26 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,36 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,42 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,70 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 491 (M+H) Composto 8. 2-butil-1 -Γ2-(3-(Υ 1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)fenil)etill- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
L O
■ OH
N N , ..... O., ,1
.· - ρ I -o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[2-(3-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)etil]-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.7). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 38 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO (éster):1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,20-1,40 (sext, 2H, J=7,3Hz); 1,49-1,66 (quint, 2H, J=7,6Hz); 1,66 (s, 6H); 1,90-2,15 (m, 6H); 2,16-2,30 (m, 4H); 2,96 (t, 2H, J=5,8Hz); 3,95 (t, 2H, J=5,8Hz); 6,47 (s, 1H); 6,87 (t, 2H, J=8,8Hz); 7,26 (t, 1H, J=7,9Hz)
MS (ESI): 401 (M+H) Composto 9. 2-butil-l-rr4-r(,4-(a-carbóxi-lJ- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonillfeninmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona HO
= O
0 . '·;,··''.
O
O
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(4-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.8). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 43 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,25
F: 90-99°C
IR: vCO:1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7Hz); 1,25 (sext, 2H, J=7,3Hz); 1,46 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,53 (s, 6H); 1,67-1,84 (m, 8H); 2,33 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,78 (s, 2H); 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,29 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,66 (m, 4H). MS (ESI): 491 (M+H)
Composto 10. 2-butil-1-[2-(2-( (1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)feninetill- 4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[2-(2-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)etil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.9). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1). O produto é obtido em forma de pó branco.
Rendimento: 56%
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,40 F: 51-57°C
IR: vCO (éster):1732 cm"1; vCO (lactona):1623 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,31 (quint, 2H,
J=7,6Hz); 1,54 (m, 8H); 1,96 (m, 8H); 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz); 2,95 (t, 2H, J=5,9Hz); 3,95 (t, 2H, J=5,9Hz); 4,77 (s, 2H); 7,13-7,37 (m, 2H); 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz).
Composto 11. 2-butil-1 -ΓΓ4-Γ(3-Γ(1 -carbóxi-1,1-
dimetilmetil)óxi)fenil)carbonill-fenil1metil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-
5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]-fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.10). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1). O produto é obtido em forma de um pó branco.
MS (ESI): 491 (M+H)
OH
0
Rendimento: 56%
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,30 F: 68-75°C IR: vCO:1726 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,33 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,51-1,78 (m, 18H); 2,38 (t, 2H, J=7Hz); 4,77 (s, 2H); 7,08-7,52 (m, 6H); 7,75 (d, 2H, J=7,9Hz).
MS (ESI): 505 (M+H)
Composto 12. 1 -r(6'-bromo-3'-(Y 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- iQmetil1-2-butil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H>ona
descrito (Método 15A) a partir da l-[(6'-bromo-3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-espirociclopentil-lH-imid
5(4H)-ona (exemplo 12.1). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1), depois por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco. Rendimento: 7 % Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,50
J=7,9Hz); 1,54 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,64 (s, 6H); 1,84-2,03 (m, 8H); 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,74 (s, 2H); 6,82 (dd, 1H, J=8,8Hz, J=I,6Hz); 6,88 (d, 1H, J=2,9Hz); 7,17 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,36 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,52 (d, 1H, J=8,8Hz).
MS (ESI): 541-543 (M+H) Composto 13. 2-butil-1 -Γ(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
F: 174-176°C IR: vCO:1737 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,27 (sext, 2H,
-1 il)metill-4,4-dimetil-lH-imidazol-5(4H)-ona
o
N
N ..
O
' O OH
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-4,4-dimetil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil- 1, l-dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.11).
O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 9/1). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 27 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,3
F: 171-173°C
IR: vCO:1730 cm"1
RMN 1H (DMSOd6): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (s, 6H); 1,30 (sext, 2H, J=7,3Hz); 1,49 (quint, 2H, J=7,9Hz); 1,54 (s, 6H); 2,34 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,71 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=l,8Hz); 7,07 (s, 1H); 7,22- 7,25 (m, 3H); 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,6 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 463 (M+H) Composto 14. 2-butil-l-rr4-r(3-(n-carbóxi-lJ- dimetilmetil)óxi)fenil)carboninfenil]metil1-4,4-dimetil-lH-imidazol-5(4HV ona ο
OH
O
ο
O
N
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-4,4-dimetil-l-[[4-[(3-((l- etoxicarbonil-1 ,l-dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.12). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 67 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,35
F: 167-169°C
IR: vCO:1746 e 1661 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,33 (sext, 2H,
J=7,3Hz); 1,41 (s, 6H); 1,54-1,63 (m, 8H); 2,39 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,78 (s, 2H); 7,16 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,25-7,43 (m, 5H); 7,78 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 465 (M+H); 487 (M+Na); 503 (M+K) Composto 15. 2-butil-l-rr4-r(3-(n-carbóxi-l,l- dimetilmetinóxi)fenil)carbonillfenillmetil1-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.13). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel
o de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido castanho.
Rendimento: 25 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,35
F: 115-120°C
IR: vCO:1736 e 1656 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,15-1,29 (m, 2H)
1,46 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,57 (s, 6H); 2,28 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,26 (s, 1H) 4,72 (s, 2H) 6,82 (m, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,19-7,30 (m, 5H); 7,31 (m, 2H) 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,78 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 16. 1 - Γ(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetiDóx0bifenil-4-iDmetil~l- 2-propil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15B) a partir da l-[(3'-((l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-propil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.14). O produto é lavado com acetato de etila, filtrado e secado em vácuo forçado. O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 47 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,35
F: 134-190°C
IR: vCO:1763 e 1731 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,59-1,72 (m, 8H);
1,90-2,12 (m, 8H); 2,52 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,75 (s, 2H); 6,94 (dd, 1H, J=7,3Hz,
MS (ESI): 513 (M+H) J=I,8Hz); 7,15 (s, 1H); 7,18 (d, 2H, J=7,6Hz); 7,23 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,32 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,52 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 449 (M+H); 471 (M+Na); 487 (M+K) Composto 17. 1 ■-IY3'-(T 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetinóxi)bifenil-4-il)metill- 2-etil-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4HVona
descrito (Método 15B) a partir da l-[(3H(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-etil-4-espirociclopentil-lH-imidazo 5(4H)-ona (exemplo 12.15). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 99 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,35
IR: vCO:1776 e 1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,20-1,32 (m, 3H); 1,65 (s, 6H); 1,92-2,31 (m; 8H); 2,80 (m, 2H); 4,89 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,16 (s, 1H); 7,19-7,27 (m, 3H); 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,58 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 433 (M-H) Composto 18. 1 -Γ(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetinóxi)bifenil-4-inmetil1- 2-metil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
descrito (Método 15B) a partir da l-[(3'-((l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-metil-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.16). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 99 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 F: 81-88°C
IR: vCO:1776e 1729 cm-1
RMN 1H (CDCl3): 1,70 (s, 6H); 1,92-2,26 (m, 8H); 2,52 (s,
3H); 4,86 (s, 2H); 6,98 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,19 (s, 1H); 7,20-7,26 (m, 3H); 7,39 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 419 (M-H) Composto 19. 2-butil-1 ■-IY3'-(Y 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetinóxi)bifenil-4- il)metil1-4-fenil-1 H-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.17). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 30 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 F: 197-199°C IR: vCO:1692cm"1
RMN 1H (DMSOd6): 0,73 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,02-1,12 (sext,
2H, J=7,3Hz); 1,31-1,42 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,54 (s, 6H); 2,15-2,28 (m, 2H); 3,17-3,33 (m, 2H); 6,79 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=I,8Hz); 7,04 (t, 1H, J=I,8Hz); 7,17-7,25 (m, 3H); 7,27-7,41 (m, 4H); 7,42-7,50 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,60-7,67 (d, 2H, J=7,3Hz); 10,62 (s, 1H); 13,12 (s, 1H).
Composto 20. 2-butil-l-rr4-IY4-(g-carbóxi-M- dimetilmetil)óxi)feniDcarbonil1fem
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(4-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)fenil)-carbonil]fenil]metil]-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.18). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 46 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,40
F: 215-217°C
IR: vCO:1725 e 1650 cm"1
RMN 1H (DMSOd6): 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,02-1,15 (m,
2H); 1,30-1,41 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,60 (s, 6H); 2,18-2,30 (m, 2H); 3,21- 3,48 (m, 2H); 6,89 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,26-7,42 (m, 5H); 7,54-7,59 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,60-7,69 (m, 4H); 10,07 (s, 1H); 13,29 (s, 1H).
Composto 21. 2-butil-1 ■-IY3'-(Y 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetinóxi)bifenil-4- il)metin-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4HVona
MS (ESI): 463 (M+H)
MS (ESI): 513 (M+H) Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.19). o produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético).
O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 46 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
F: 160-162°C
IR: vCO: 1725 e 1629 cm"1
RMN 1H (DMSOd6): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,30-1,42 (m, 2H); 1,52 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,54 (s, 6H); 1,59- 1,78 (m, 8H); 2,35 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,72 (s, 2H); 6,81 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=I,5Hz); 7,06 (t, 1H, J=2Hz); 7,19-7,28 (m, 3H); 7,35 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz); 13,11 (s, 1H).
MS (ESI): 477 (M+H) Composto 22. l-í(6'-bromo-3'-('('l-carbóxi-l, 1-dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil1-2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5C4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da l-[(6'-bromo-3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-espirocicloexil-lH-imi 5(4H)-ona (exemplo 12.19). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 5 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,40
F: 170-172°C
IR: vCO:1736e 1629 cm"1
RMN 1H (DMSOd6): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,25 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,32-1,41 (m, 2H); 1,49 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,52 (s, 6H); 1,59- 1,78 (m, 8H); 2,37 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,74 (s, 2H); 6,75-6,81 (m, 2H); 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,37 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,60 (d, 2H, J=9Hz); 13,19 (s, 1H). MS (ESI): 555-557 (M+H); 577-579 (M+Na)
Composto 23. 2-butil-l-rr3'-(cianometóxi)bifenil-4-inmetill-4- espirociclopentil- lH-imidazol-5( 4HVona
Este composto é obtido de acordo com o procedimento geral descrito previamente (Método 15C) a partir da 2-butil-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 3.4) e do 2-((4'-bromometilbifenil-3- il)óxi)acetonitrilo (exemplo 6.5). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 98/2). O produto é obtido em forma de pó branco.
Rendimento: 19 %
Rf (diclorometano/metanol 98/2): 0,34 F: 128-130°C
IR: vCO:1714 e 1638 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,30-1,40 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,53-1,65 (quint, 2H, J=8,5Hz); 1,80-2,10 (m, 8H); 2,35 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,73 (s, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,94-7,01 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=2,6Hz); 7,17 (s, 1H); 7,24 (d, 1H, J=8,2Hz); 7,29 (d, 2H, J=7,6Hz); 7,38-7,46 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,54 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 416 (M+H) Composto 24.1-Γ (5'-bromo-2'-( (1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil1-2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Br
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da l-[(5'-bromo-2'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.20). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de eluição de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um óleo viscoso amarelado.
J=7,9Hz); 1,41 (s, 6H); 1,51 (quint, 2H, J=7,3Hz); 1,55-1,72 (m, 8H); 2,66 (m, 4H); 4,87 (s, 2H); 6,79 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,28 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,43- 7,48 (m, 2H); 7,53 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (APCI): 557-558 (M+H)
Rendimento: 14 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,30 IR: vCO:1777e 1627 cm"1
RMN 1H (DMSOd6): 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32 (sext, 2H,
-1 Composto 25. 2-butil-I-IY4'-Γ(1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metilM-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(4'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.21). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de eluição de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 64 %
Rf (diclorometano/metanol a 9/1): 0,25 F: 75-77°C
IR: vCO:1729e 1627 cm-1
RMN 1H (DMSO-d6): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,21-1,35 (sext,
2H, J=7,3Hz); 1,42-1,55 (m, 2H); 1,54 (s, 6H); 1,59-1,76 (m, 8H); 2,50 (m, 4H); 4,77 (s, 2H); 6,88 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,23 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,56 (d, 2H, J=8,8Hz); 7,61 (d, 2H, J=8,5Hz).
MS (APCI): 477 (M+H) Composto 26. l-IY5'-bromo-2'-(Yl-carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metill-2-butil-4-fenil-1 H-imidazol-5(4HVona cm
ο
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da l-[(5'-bromo-2H(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-butil-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.22). O produto é purificado por meio de HPLC preparativa (gradiente de eluição de água-metanol-ácido trifluoroacético). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 7 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
F: 199-2010C
IR: vCO:1786e 1666 cm"1
RMN 1H (DMSO-d6): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,02-1,18 (sext,
2H, J=7,9Hz); 1,38 (m, 2H); 1,40 (s, 6H); 2,40 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,20-3,50 (m, 3H); 6,80 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,30-7,50 (m, 7H); 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI): 579-580-581 (M+H) Composto 27. 1 -í(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmeti0óxi)bifenil-4-iQmetil1- 2-(2-metil)propil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da l-[(3'-((l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-(2-metil)propil-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.23). O produto é cristalizado em uma mistura diclorometano/éter dietílico. O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 61 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,32
F: 213-216°C
IR: vCO:1731 e 1630 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,95 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,69 (s, 6H); 1,90-
2,20 (m, 10H); 2,50 (m, 1H); 4,80 (s, 2H); 6,95 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,19 (s, 1H); 7,20 (d, 2H, J=8,2Hz)
; 7,27 (m, 1H); 7,36 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,55 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI): 461 (M-H)
Composto 28. 2-benzil-l-r(3'-((l-carbóxi-l.l-dimetilmetil)óxi)bifenil-4- il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5í4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15B) a partir da 2-benzil-l-[(3"-((l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.24). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a de 9/1 a 0/1). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 38 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 F: 149-153°C
IR: vCO:1736e 1627 cm
-1 RMN 1H (CDCl3): 1,68 (s, 6H); 1,90-2,15 (m, 8H); 3,75 (s, 2H); 4,49 (s, 2H); 6,92 (dd, 1Η, J=7,3Hz, J=I,8Hz); 7,08 (d, 2H, J=7,6Hz); 7,11-7,22 (m, 4H); 7,24-7,38 (m, 4H); 7,45 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 495 (M-H) Composto 29. l-rf3Vn-carbóxi-l J-dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill- 2-ciclopropil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da l-[(3'-((l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-ciclopropil-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.25). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila 9/1 a 0/1). O produto é obtido em forma de um pó branco. Rendimento: 12 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 F: 175-177°C IR: vCO:1734e 1600 cm"1 RMN 1H ÍDMSO-d.): 0,80 (d. 4H. J=7.1 Hz): 1.53 (s. 6H); 1.61 (m. 1H): 1.72-1.90 Cm. 8H); 4.84 (s. 2H): 6.82 ídd. 1H. J=7.3Hz. J=1.8Hz): 7.09 (s. 1H): 7.22-7.31 (m, 3H); 7.35 (t. 1H. J=7.9Hz): 7.6 (d. 2H, J=8.2Hz).
MS (ESI): 445 (M-H) Composto 30. 1 -Γ(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metin- 2-(tiofen-2-il)metil-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona descrito (Método 15B) a partir da l-[(3H(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-2-(tiofen-2-il)metil-4-espirociclope 1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 12.26). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a de 9/1 a 0/1). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 15 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,31
F: 102-1IO0C
IR: vCO:1738 e 1625 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,70 (s, 6H); 1,90-2,19 (m, 8H); 3,75 (s, 2H); 4,59 (s, 2H); 6,91-7,02 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 7,09-7,20 (m, 3H); 7,21- 7,40 (m, 3H); 7,49 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI): 501 (M-H) Composto 31. 2-butil-l-rr4-rf4-d-carbóxi-l.l- dimetilmetilóxi)fenil)metillfenillmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
HO
O
..... ';—o
O
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir de 2-butil-l-[[4-[(4-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)-metil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.27).
Rendimento: 29 %
Este produto também pode ser obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15D) a partir da 2-butil-l- [[4-[(4-((l -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)fenil)carbonil]fenil]metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 15 -Composto 9). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um pó branco.
Rendimento: 20 %
Rf (diclorometano/acetato de etila a 95/5): 0,50
F: 147-149°C
IR: vCO:1733 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,80 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,27 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,51 (quint, 2H, J=7,6Hz); 1,58 (s, 6H); 1,84-2,01 (m, 8H); 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,89 Cs. 2H): 4.66 (s. 2H): 6.84 Cd. 2H. J=8.5Hz); 7,00-7,06 (m, 4H); 7,13 (d, 2H, J=
Composto 32. : ν J an-1-il)óxi)bifenil-
4-il)metill-4-espiro(
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(4'-((4-méthiloxicarbonil-4,4- dimetilbutan-l-il)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.28). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5, depois cicloexano/acetato de etila a 7/3). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
Rendimento: 28 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO:1729 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,88 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,25 (s, 6H); 1,20- 1,40 (m, 2H); 1,49 (quint, 2H, J=8,4Hz); 1,68-1,90 (m, 6H); 1,91-2,10 (m, 4H); 2,18 (t, 2H, 8Hz); 2,36 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,98 (t, 2H, J=6Hz); 4,66 (s, 2H); 6,95 (d, 2H, J=9,2Hz); 7,21 (d, 1H, J=8Hz); 7,30 (d, 1H, J=8,8Hz); 7,42- 7,55 (m, 4H).
MS (ESI): 503 (M-H) Composto 33. 2-butil-1 -Γ(3'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-1 - il)óxi)bifenil- 4-iDmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((4-metoxicarbonil-4,4- dimetilbutan-1 -il)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.29). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: cicloexano/acetato de etila a 6/4, depois a 7/3). O produto é obtido em forma de um óleo branco.
Rendimento: 20 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO:1736 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=8Hz); 1,15 (s, 6H); 1,26 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,55-1,75 (m, 6H); 1,88 (m, 2H); 1,92-2,10 (m, 6H); 2,40 (t, 2H, J=8Hz); 3,95 (t, 2H, J=6Hz); 4,66 (s, 2H); 6,92 (d, 1H, J=8Hz); 7,05 (t, 1H, J=2Hz); 7,11 (d, 2H, J=8Hz); 7,28 (d, 2H, J=8Hz); 7,51 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 503 (M-H) Composto 34. 2-butil-I-I-K-^-H-Carboxi-M- dimetilmetilóxi)fenil)óxi1fenil1metil1-4-espirociclopentil-lH-im ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(4-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.30). O produto é purificado por meio de cromatografía sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 98/2). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
Rendimento: 96 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,31 (sext, 2H, J=7Hz); 1,55 (m, 2H); 1,60 (s, 6H); 1,80-2,08 (m, 8H); 2,40 (t, 2H, J=8Hz); 4,66 (s, 2H); 6,85-7,00 (m, 6H); 7,10 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 477 (M-H) Composto 35. 2-butil-l-rr4-r(4-n-carbóxi-Ll- dimetilmetilóxi)fenil)óxilfenil1metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5('4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(4-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.31). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 97/3). O produto é obtido em forma de um pó amarelo.
Rendimento: 70 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO 1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,20-1,40 (m, 4H); 1,42-1,55 (m, 4H); 1,59 (s, 6H); 1,69-1,85 (m, 6H); 2,39 (t, 2H, J=8Hz); 4,63 (s, 2H); 6,85-6,95 (m,
6H); 7,08 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI): 491 (M-H) Composto 36. 2-butil-l-rr4-r(3-(l-carbóxi-l,l- dimetilmetilóxi)feninmetillfenillmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.32). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de diclorometano/metanol de a de 100/0 a 97/3). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 40 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO:1737 cm"1 RMN 1H (CDCl3): 0,82 (t, 3Η, J=7,2Hz); 1,28 (sext, 2H, J=7Hz); 1,52 (quint, 2H, J=7Hz); 1,55 (s, 6H); 1,78-2,08 (m, 8H); 2,35 (t, 2H, J=8Hz); 3,90 (s, 2H); 4,67 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,72 (d, 1H, J=8Hz); 6,80 (d, 1H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 7,12 (m, 3H).
MS (ESI): 475 (M-H) Composto 37. 2-butil-l-rr4-r(3-n-carbóxi-l.l- dimetilmetilóxi)fenil)metil1feninmetil1-4-espirocicloexil-lH-im ona
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.33). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de diclorometano/metanol a de 100/0 a 98/2). O produto é obtido em forma de um sólido branco. Rendimento: 64 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO:1741 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,29 (m, 2H); 1,40- 1,68 (m, 8H); 1,55 (s, 6H); 1,69-1,85 (m, 4H); 2,37 (t, 2H, J=8Hz); 3,90 (s, 2H); 4,65 (s, 2H); 6,70 (s, 1H); 6,73 (d, 1H, J=8Hz); 6,81 (d, 1H, J=8Hz); 7,05 (d, 2H, J=8Hz); 7,11 (m, 3H).
MS (ESI): 489 (M-H)
Composto 38. 2-butil -1 -IY4'-Í(4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-1 -il)óxi)bifenil- 4-iDmetil1-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5( 4HVona descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(4'-((4-metoxicarbonil-4,4- dimetilbutan-l-il)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.34). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido amorfo.
Rendimento: 62 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO:1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,25 (s, 6H); 1,20- 1,40 (m, 2H); 1,42-11,65 (m, 4H); 1,66-1,90 (m, 8H); 1,90-2,10 (m, 2H); 2,18 (t, 2H, J=8Hz); 2,38 (t, 2H, 8Hz); 3,98 (t, 2H, J=8Hz); 4,70 (s, 2H); 6,93 (d, 2H, J=9,2Hz); 7,18 (d, 1H, J=8Hz); 7,48 (t, 4H, J=8,8Hz).
MS (ESI): 517 (M-H) Composto 39. 2-butil-l-rr4-IT3-a-carbóxi-l,1- dimetilmetilóxi)feninóxi1fenil1metil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5('4H)- ona
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.35). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor muito viscoso. Rendimento: 74 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO:1772e 1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,91 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,38 (sext, 2H,
J=7Hz); 1,45-1,69 (m, 2H); 1,59 (s, 6H); 1,70-1,95 (m, 10H); 2,87 (t, 2H, J=8Hz); 4,85 (s, 2H); 6,52 (s, 1H); 6,69 (d, 1H, J=8Hz); 6,73 (d, 1H, J=8Hz); 7,01 (d, 2H, J=8Hz); 7,12 (d, 2H, J=8Hz); 7,23 (t, 1H, J=8Hz).
Composto 40. 2-butil-l-lT4-IY3-a-carbóxi-U-
dimetilmetilóxi)feninóxilfenil1metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5('4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)óxi]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.36). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 98/2). O produto é obtido em forma de um óleo incolor muito viscoso.
Rendimento: 50 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCC>:1770e 1735 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,34 (sext, 2H,
J-7Hz); 1,55-1,65 (m, 2H); 1,55 (s, 6H); 1,90-2,15 (m, 8H); 2,58 (t, 2H, J=8Hz); 4,73 (s, 2H); 6,53 (s, 1H); 6,65 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz); 6,97 (d, 2H, J=8Hz); 7,10 (d, 2H, J=8Hz); 7,19 (t, 1H, J=8Hz).
MS (ESI): 491 (M-H)
o MS (ESI): 477 (M-H)
Composto 41. 2-butil-l-rr4-r(2-n-carbóxi-l.l-
dimetilmetilóxi)fenil)metillfenillmetill-4-espirociclopentil-lH-im^
5(4H)-ona
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(2-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.37). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 98/2). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
J=7Hz); 1,50 (s, 6H); 1,45-1,60 (m, 2H); 1,80-2,08 (m, 8H); 2,38 (t, 2H, J=8Hz); 3,95 (s, 2H); 4,67 (s, 2H); 6,77 (d, 1H, J=8Hz); 6,90 (t, 1H, J=8Hz); 7,03 (d, 2H, J=8Hz); 7,10 (t, 2H, J=8Hz); 7,18 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 475 (M-H) Composto 42. 2-butil-l-r('2'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-l- il)óxi)bifenil-4-il)metin-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(,4H)-ona
Rendimento: 26 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO:1736 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,81 (t, 3H, J=7Hz); 1,28 (sext, 2H,
-1
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(24(4-metoxicarbonil-4,4- dimetilbutan-1 -il)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.38). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 99,5/0,5). O produto é obtido em forma de um óleo branco.
Rendimento: 63 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO:1734 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7Hz); 1,16 (s, 6H); 1,20-1,45 (m, 8H); 1,49-1,90 (m, 10H) 2,38 (t, 2H, J=8Hz); 3,91 (t, 2H, J=6Hz); 4,73 (s, 2H); 6,94 (d, 1H, J=8Hz); 7,02 (t, 1H, J=8Hz); 7,15 (d, 2H, J=8Hz); 7,29 (t, 2H, J=8Hz); 7,49 (d, 2H, J=8Hz). MS (ESI): 517 (M-H) Composto 43. 2-butil-1-IY2'-(Y7-carbóxi-7,7-dimetilaptan-1 -inóxi)bifenil- 4-il)metin-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(2'-((7-metoxicarbonil-7,7- dimetilaptan-l-il)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 12.39). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 99/1). O produto é obtido em forma de um óleo incolor.
Rendimento: 6 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO:1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,87 (t, 3H, J=7Hz); 1,16 (s, 6H); 1,11-1,40 (m, 8H); 1,41-1,72 (m, 6H); 1,85-2,10 (m, 8H); 2,35 (t, 2H, J=8Hz); 3,92 (t, 2Η, J=6Hz); 4,79 (s, 2H); 6,94 (d, 1H, J=8Hz); 7,01 (t, 1H, J=8Hz); 7,13 (d, 2H, J=8Hz); 7,27 (t, 2H, J=8Hz); 7,47 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 545 (M-H) Composto 44. 2-butil-1 -IY2'-((4-carbóxi-4,4-dimetilbutan-1 -inóxi^bifenil- 4-inmetill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
dimetilmetilóxi)fenil)metil1fenillmetill-4-espirocicloexil ona .ο
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(2-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.41). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 97/3). O produto é obtido em forma de um sólido amarelo.
1,50-1,70 (m, 4H); 1,52 (s, 6H); 1,71-2,00 (m, 8H); 2,05 (t, 2H, J=8Hz); 3,95 (s, 2H); 4,74 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J=9Hz); 6,92 (t, 1H, J=8Hz); 7,02 (d, 2H, J=8Hz); 7,11 (t, 2H, J=8Hz); 7,19 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 489 (M-H) Composto 46. 2-butil-l-rr4-rf3-q-carbóxi-l,l-
dimetilmetilóxi)fenil)tiolfenillmetill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-
10
Rendimento: 18 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO: 1742 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,85 (t, 3H, J=7Hz); 1,31-1,45 (m, 2H);
o ona (exemplo 12.42). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 98/2). O produto é obtido em forma de um sólido amorfo amarelo.
Rendimento: 26 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO: 1738 cm-1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,20-1,45 (m, 2H); 1,45-1,70 (m, 2H); 1,55 (s, 6H); 1,75-2,10 (m, 8H); 2,39 (t, 2H, J=6Hz); 4,69 (s, 2H); 6,62 (d, 1H, J=2Hz); 6,75 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 6,95 (d, 1H, J=8Hz); 7,02-7,20 (m, 3H); 7,35 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 493 (M-H) Composto 47. 2-butil-l-rr4-r(3-d-carbóxi-Ll- dimetilmetilóxi)fenintiolfenil1metil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(3-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.43). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 99/1). O produto é obtido em forma de um sólido bege.
Rendimento: 80 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO:1738 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,90 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,20-1,45 (m, 4H); 1,53 (s, 6H); 1,55-2,00 (m, 10H); 2,86 (t, 2Η, J=6Hz); 4,82 (s, 2H); 6,72 (d, 1H, J=2Hz); 6,82 (dd, 1H, J=8Hz, J=2Hz); 7,08 (d, 1H, J=8Hz); 7,15-7,25 (m, 3H); 7,32 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 507 (M-H) Composto 48. 2-butil-l-rr4-r(4-Cl-carbóxi-l.l- dimetilmetilóxi)fenil)tiolfenil1metin-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5( 4HV ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(4-(l-t-butiloxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.44). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de diclorometano/metanol a de 100/0 a 99/1). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 16 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30
IR: vCO 1730 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,10-1,40 (m, 4H); 1,41-1,85 (m, 10H); 1,62 (s, 6H); 2,39 (t, 2H, J=8Hz); 4,62 (s, 2H); 6,90 (d, 2H, J=8Hz); 6,99 (d, 2H, J=8Hz); 7,11 (d, 2H, JM8Hz); 7,31 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 507 (M-H) Composto 49. 2-butil-l-r(3'-((2-carbóxi-2,2-dimetilatil-l-il)óxi)bifenil-4- il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((2-metoxicarbonil-2,2- dimetilatil-1 -il)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil- lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.45). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 99/1). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
(s, 6H); 1,20-1,47 (m, 4H); 1,48-1,65 (m, 2H); 1,80-2,12 (m, 6H); 2,44 (t, 2H, J=8Hz); 3,97 (s, 2H); 4,77 (s, 2H); 7,00 (m, 2H); 7,02 (d, 2H, J=8Hz); 7,28 (d, 2H, J=8Hz); 7,50 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 475 (M-H) Composto 50. 2-butil-l-rr4-rr4-n-carbóxi-l,l-
dimetilmetilóxi)fenil)metil1fenillmetil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[4-[(4-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)metil]fenil]metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.46). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre
10
Rendimento: 40 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,30 IR: vCO:1730 cm"1
RMN 1H CDCl3 + 2 gotas CD3OD): 0,87 (t, 3H, J=7Hz); 1,19 gel de sílica (gradiente de eluição de diclorometano/metanol a de 100/0 a 98/2). O produto é obtido em forma de um pó amarelado.
Rendimento: 10 %
Rf (diclorometano/acetato de etila a 95/5): 0,50
IR: vCO:1733 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,83 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,28 (sext, 2H, J=7,6Hz); 1,52 (quint, 2H, J=7,6Hz); 1,60 (s, 6H); 1,55-1,86 (m, 10H); 2,38 (t, 2H, J=7,6Hz); 3,91 (s, 2H); 4,66 (s, 2H); 6,86 (d, 2H, J=8,5Hz); 7,03-7,11 (m, 4H); 7,13 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 489 (M-H) Composto 51. 2-butil-l-rr4-r(4-n-carbóxi-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenillmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15B) a partir da 2-butil-l-[[4-[(4-(l-t-butiloxibarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil)tio]fenil]metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 12.47). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de diclorometano/metanol a de 100/0 a 98/2). O produto é obtido em forma de um sólido bege.
Rendimento: 70 %
Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,32
IR: vCO 1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,82 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,29 (sext, 2H, J=7Hz); 1,52 (quint, 2H, J=7Hz); 1,62 (s, 6H); 1,82-2,08 (m, 8H); 2,45 (t, 2H, J=8Hz); 4,66 (s, 2H); 6,88 (dd, 2H, J=8Hz, J=2Hz); 7,01 (d, 2H, J=8Hz); 7,13 (dd, 2Η, J=8Hz, J=2Hz); 7; 32 (d, 2H, J=8Hz).
MS (ESI): 493 (M-H) Composto 52. 2-butil-l-r(,3'-(n-carboximetinóxi)bifenil-4-inmetill-4- espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l- etoxicarbonilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.1). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 94,4 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,35
F: 82-85°C
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz9); 1,28 (m, 2H); 1,56
(m, 12H); 2,43 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,71 (m, 4H); 6,95 (dd,l, J=8,2Hz, J=I,8Hz); 7,09 (m, 1H); 7,18 (m, 3H); 7,37 (t, 2H, J=7,9Hz); 7,53 (d, 2H, J= 8,2Hz).
MS (ESI): 447 (M-H) Composto 53. 2-butil-1-IY31'-((1 -carbóxi-1 -metilmetil)óxi)bifenil-4- inmetil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5('4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
OH descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- metilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.2). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 87 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,35 F: 85°C
IR: vCO 1729 cm'1
RMN 1H (CDCl3): 0,74 (t, 3H, J=7,23Hz); 1,21 (m 2H); 1,57
(m, 15H); 2,43 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,69 (q, 2H); 4,82 (d, 1H, J=6,7Hz); 6,94 (dd, 1H); 7,09 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,34 (t, 1H, J=8,2Hz); 7,51 (d, 2H, J=7,9Hz).
Composto 54. 2-butil-l-r(3'-((l-carbóxi-l-etilmetil)óxi)bifenil-4- il)metin-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H>ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- etilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.3). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 64 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,35 F: 170°C
IR: vCO 1728 cm'1
RMN 1H (CDCl3): 0,72 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,15 (m, 5H); 1,55
(m, 12H); 2,07 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 4,67 (m, 3H); 6,96 (dd, 1H, J=8,2Hz);
MS (ESI): 461 (M-H) 7,1 (m, 1H); 7,15 (m, 3H); 7,34 (t, 1Η, J=7,9Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 475 (M-H) Composto 55. 2-butil-1 - IY3'-(Y 1-carbóxi-1 -(1.1 -dimetilmetinmetil)óxi)- bifeml-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l-( 1,1- dimetilmetil)metil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.4). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 89,4 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F: 105°C
IR: vCO 1733,1772 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,13 (d, 6H,
J=6,7Hz); 1,29 (m, 2H); 1,52 (m, 3H); 1,84 (m, 9H); 2,34 (m, 1H); 2,75 (m, 2H); 4,47 (d, 1H, J=5,3Hz); 4,79 (s, 2H); 6,91 (dd, 1H, J=8,2Hz); 7,15 (m, 4H); 7,34 (t, 1H, J=7,3Hz9); 7,54 (d, 2H, J=7,9Hz).
Composto 56. 2-butil- 1-ΙΥ3'-(Υ1 -carboximetil)óxQ-6'-fluoro-bifenil-4- il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
MS (ESI): 489 (M-H) Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonilmetil)óxi)-6'- fluoro-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 68,5 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,35 F: 102-105°C IR: vCO 1729 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,86 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,39 (m, 14H); 2,73
(m, 2H); 4,67 (s, 2H); 4,82 (s, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,09 (t, 1H, J=9,4Hz); 7,21 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,52 (d, 2H, J=7,3Hz).
MS (ESI): 467 (M+H) Composto 57. 2-butil-l-r(3'-(d-carbóxi-l-metilmetinóxiV6'-fluoro- bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- metilmetil)óxi)-6'-fluoro-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.6). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3, J=7,32); 1,27-1,79 (m, 18); 2,53 (m, 2); 4,77 (m, 2); 6,92 (m, 2); 7,08 (t, 1, J=9,63); 7,18 (d, 2, J=8,19); 7,5 (d, 2, J=7,29).
OH
Rendimento: 60,5 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,25 F: 96°C IR: vCO 1733 cm"1 MS (ESI):
Composto 58. 2-butil 4-il)metill-4-espirocicloe:
:til)óxi)-6'-fluoro-bifenil-
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((l-etoxicarbonil-1- etilmetil)óxi)-6'-fluoro-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.7). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 75,6 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,35 F: 93°C
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,13 (t, 3H, J=7,3Hz);
1,27 (m, 2H); 1,65 (m, 12H); 2,05 (t, 2H, J=7Hz); 2,57 (m, 2H); 4,58 (t, 1H, J=5,9Hz); 4,76 (s, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,07 (t, 1H, J=9,7Hz); 7,18 (d, 2H, J=7,9Hz); 7,5 (d, 2H, J=7,3Hz9).
Composto 59. 2-butil- 1-IY3'-(Y1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetinmetil)óxi)-6'- fluoro-bifenil-4-il)metil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((l-etoxicarbonil-1-( 1,1- dimetilmetil)metil)óxi)-6'-fluoro-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.8). O produto é obtido em forma de um
MS (ESI): 495 (M+H) sólido branco.
Rendimento: 80,5 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,35 F: 95°C
IR: vCO 1732 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,14 (m, 6H); 1,24
(m, 2H); 1,6 (m, 12H); 2,32 (m, 1H); 2,49 (m, 2H); 4,37 (d, 1H, J=7,6Hz); 4,73 (m, 2H); 6,92 (m, 2H); 7,07 (t, 1H, J=9,l Hz); 7,18 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,49 (d, 2H, J=7,3Hz).
MS (ESI): 509 (M+H) Composto 60. 2-butil-1 -\(3'-(Y1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'-fluoro- bifenil-4-il)metil"l-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-6'-fluoro-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.9). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
RMN 1H (DMSO): 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,44 (m, 20H); 2,35 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,72 (s, 2H); 6,87 (m, 1H); 6,94 (m, 1H); 7,22 (m, 3H); 7,49 (d, 2H, J=7,6Hz); 13,13 (s, 1H).
MS (ESI): 495 (M+H)
Rendimento: 45,5 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,25 F: 72°C
IR: vCO 1730 cm
-1 Composto 61. 2-butil-4-esDÍrocicloexil-l-r(3,-((l-(tetrazo1-5-inmetil)óxi)- bifenil-4-inmetin-lH-imidazol-5r4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15E) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-cianometil)óxi)-bifenil-4- il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.10). O produto é purificado por meio de cromatografla sobre gel de sílica (gradiente de eluição de diclorometano/metanol a de 95/5 a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 36,4 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,2 F: 76°C
IR: vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,78 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,87 (m, 2H); 1,51
(m, 12H); 2,38 (t, 2H, J=8,2Hz); 4,73 (s, 2H); 5,49 (s, 2H); 6,94 (dd, 1H, J=8,2Hz, J=I,9Hz); 7,11 (m, 1H); 7,16 (m, 3H); 7,34 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,44 (d, 2H, J=7, 9Hz). MS (ESI): 471 (M+H)
Composto 62. 2-butil-l-r('6'-fluoro-3l-((l-tetrazol-5-il)metil)óxi)bifenil-4- il)metill-4-espirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15E) a partir da 2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-((l-cianometil)óxi)- bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.11). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (gradiente de eluição de diclorometano/metanol a de 95/5 a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 63,9 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,2
F:96°C
IR: vCO 1720cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,8 (m, 3H); 1,48 (m, 14H); 2,36 (t, 2H,
J=7,3Hz); 4,73 (s, 2H); 5,42 (s, 2H); 7,06 (m, 1H); 7,23 (m, 4H); 7,76 (d, 2H, J=7,6Hz).
MS (ESI): 491 (M+H) Composto 63. 2-butil-1 -Γ(3'-((1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetil)metil)óxi)- bifenil-4-il)metil1 -4,4-dietil-1 H-imidazol-5 (4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((1-etoxicarbonil-1-( 1,1- dimetilmetil)metil)óxi)-bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 14.12). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 78,2 % Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,3 F: 65°C IR: vCO 1736cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,63 (t, 6H, J=7Hz); 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz);
1,03 (d, 6H, J=6,7Hz); 1,32 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,66 (m, 4H); 2,21 (m, 1H); 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,59 (d, 1H, J=4,4Hz); 4,71 (s, 2H); 6,86 (dd, 1H, J=7.2Hz, J=I,8Hz); 7,13 (m, 1H); 7,23 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,32 (m, 3H); 7,62 (d, 2H, J=8,2Hz); 13,07 (s, 1H).
MS (ESI): 479 (M+H) Composto 64. 2-butil-l-r(3'-((l-carbóxi-l-etilmetil)óxi)bifenil-4- il)metil1-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- etilmetil)óxi)-bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 14.13). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 38,3 % Rf (diclorometano/metanol a 95/5): 0,3 F:184°C
IR: vCO 1739 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,63 (t, 6H, J=7,3Hz); 0,81 (t, 3H,
J=7,3Hz); 1,03 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,64 (m, 4H); 1,88 (m, 2H); 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,71 (s, 2H); 4,75 (t, 1H, J=5,6Hz); 6,85 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=I,7Hz); 7,13 (m, 1H); 7,23 (d, 1H, J=7,9Hz); 7,32 (m, 3H); 7,65 (d, 2H, J=8,2Hz); 13,08 (s, 1H). MS (ESI): 465 (M+H) Composto 65. 2-butil-1 -IY3'-(Y 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-4- iDmetilM^-dietil-lH-imidazol-S^HVma
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1 - dimetilmetil)óxi)-bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)om (exemplo 14.14). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 86,8 %
1,29 (m, 2H); 1,53 (m, 8H); 1,64 (m, 4H); 2,42 (t, 2H, J=7,3Hz); 4,71 (s, 2H) 6,81 (dd, 1H, J= 7,6Hz); 7,07 (m, 1H); 7,31 (m, 4H); 7,59 (d, 2H, J=8,2Hz) 13,11 (s, 1H). MS (ESI): 465 (M+H)
Composto 66. 2-butil-1 -\(3'-(( 1 -carbóxi-1 -metilmetil)óxi)bifenil-4- il)metill-4,4-dietil-1 H-imidazol-5( 4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,3 F:144°C
IR: vCO 1715 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,63 (t, 6H, J= 7Hz); 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz)
-1 Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- metilmetil)óxi)-bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona (exemplo 14.15). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 56,3 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,3 F:186°C
IR: vCO 1723 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,64 (t, 6H, J- 7,3Hz); 0,81 (t, 3H, J=
7,3Hz); 1,31 (m, 2H); 1,53 (m, 5H); 1,67 (m, 4H); 2,45 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 4,96 (d, 1H, J= 6,7Hz); 6,85 (dd, 1H, J=7,9Hz, J=l,7Hz); 7,13 (m, 1H); 7,23 (d, 1H, J= 7,9Hz); 7,32 (m, 3H); 7,64 (d, 2H, J= 7,9Hz); 13,02 (s, 1H).
Composto 67. 2-butil-l-r('3'-((l-carbóxi-l-
espirociclobutilmetil)óxi)bifenil-4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- espirociclobutilmetil)óxi)bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.16). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
MS (ESI): 451 (M+H) Rendimento: 45,3 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4
F:184°C
IR: vCO 1728 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,79 (t, 3H, J- 7,3Hz); 1,38 (m, 14H); 1,93 (m, 2H); 2,35 (m, 4H); 2,69 (m, 2H); 4,71 (s, 2H); 6,61 (dd, 1H, J=7,6Hz, J=I,7Hz); 6,9 (m, 1H); 7,2 (m, 3H); 7,33 (t, 1H, J= 7,9Hz); 7,58 (d, 2H, J= 8,2Hz).
MS (ESI): 487 (M-H) Composto 68. 2-butil -1 -IY3'-(Y1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetinmetinóxiV6'- fluoro-bifenil-4-iDmetil1-4,4-dietil-1 H-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(31'-((l-etoxicarbonil-1-( 1,1 - dimetilmetil)metil)óxi)-6'-fluoro-bifenil-4-il)metil]-4,4-dietil-lH-imidazol- 5(4H)ona (exemplo 14.17). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 49,3 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4
F: 65°C
IR: vCO 1734 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,64 (t, 6H, J=7Hz); 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,01 (d, 6H, J= 6,7Hz); 1,29 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,65 (m, 4H); 2,21 (m, 1H); 2,43 (t, 2H, J=7,6Hz); 4,54 (d, 1H, J=4,7Hz); 4,72 (s, 2H); 6,89 (m, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,31 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,53 (d, 2H, J= 7Hz).
MS (ESI): 495 (M-H) Composto 69. 2-butil-l-r(3'-((,l-carbóxi-l.l-dimetilmetinóxi)-6'-fluoro- bifenil-4-il)metill-4.4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona
Composto 70. 2-butil-14(3'-(n-carbóxi-l-metil 4-il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- metilmetil)óxi)-3-metil-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)ona (exemplo 14.19). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 43,2 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4
F: 81 0C
IR: vCO 1730 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,8 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,49 (m, 17H); 2,18 (s, 3H); 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz); 4,67 (s, 2H); 4,83 (d, 1H, J= 6,7Hz); 6,75 (m, 1H); 6,85 (m, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,16 (d, 1H, J= 7,9Hz); 7,32 (t, 1H, J= 7,9Hz); 13,03 (s, 1H).
MS (ESI): 475 (M-H) Composto 71. 2-butil-1 -Γ(3'-(Υ1 -carbóxi-1 -etilmetiQóxi)-3-metil-bifenil-4- il)metill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((1-etoxicarbonil-l- etilmetil)óxi)-3-metil-bifenil-4-il)metü^
5(4H)ona (exemplo 14.20). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 73,2 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F: Il0C
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,8 (t, 3H, J=7Hz); 0,99 (t, 3H, J= 7,3Hz);
1,41 (m, 14H); 1,88 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz); 4,67 (m, 3H); 6,76 (m, 1H); 6,86 (m, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,16 (d, 1H, J= 7,6Hz); 7,32 (t, 1H, J= 7,9Hz); 13,01 (s, 1H).
MS (ESI): 489 (M-H) Composto 12. 2-butil-l-r(3'-(,n-carbóxi-l,l-dimetilmetil)óxi)-3-metil- bifenil-4-inmetil1-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-3-metil-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH-imidazol- 5(4H)ona (exemplo 14.21). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 63,6 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F: 140°C IR: vCO 1737cm~1
RMN 1H (DMSO): 0,8 (t, 3H, J= 7,3Hz); 1,29 (m, 6H); 1,51 (m, 8H); 1,63 (m, 6H); 2,18 (s, 3H); 2,36 (t, 2H, J= 7,6Hz); 4,66 (s, 2H); 6,71 (m, 1H); 6,82 (m, 1H); 6,9 (m, 1H); 6,97 (m, 1H); 7,05 (m, 1H); 7,15 (d, 1H, J= 7,9Hz); 7,32 (t, 1H, J=7,9Hz); 13,06(s, 1H).
MS (ESI): 489 (M-H) Composto 73. 2-butil-1 -f(3'-(( 1 -carbóxi-1 -Cl. 1 -dimetilmetinmetinóxi)-3- metil-bifenil-4-inmetill-4-espirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3"-((1-etoxicarbonil-1-( 1,1- dimetilmetil)metil)óxi)-3-metil-bifenil-4-il)metil]-4-espirocicloexil-lH- imidazol-5(4H)ona (exemplo 14.22). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 84,4 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F: 92°C
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,8 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,01 (d, 6H,
J=6,7Hz); 1,27 (m, 6H); 1,49 (m, 2H); 1,67 (m, 6H); 2,19 (m, 4H); 2,36 (t, 2H, J= 7,62); 4,48 (d, 1H, J= 5Hz); 4,67 (s, 2H); 6,76 (m, 1H); 6,86 (m, 2H); 6,97 (m, 1H, J= 7,6Hz); 7,05 (s, 1H); 7,16 (d, 1H, J= 7,9Hz); 7,32 (t, 1H, J= 7, 9Hz); 12,99 (s, 1H).
MS (ESI): 503 (M-H) Composto 74. 2-butil-l-r('3'-(yn-carbóxi-l.l-dimetilmetinóxi)bifenil-3- inmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-3-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 14.23). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 25 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F: 70°C
IR: vCO 1731 cm1
RMN 1H (DMSO): 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,24 (m, 3H); 1,48
(m, 2H); 1,54 (s, 6H); 1,75 (m, 1H); 1,86 (s, 6H); 2,43 (m, 2H); 4,80 (s, 2H); 6,82 (dd, 1H, J=2Hz J=7,9Hz); 7,05 (d, 1H, J=2Hz); 7,14 (m, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,37 (t, 1H, J=7,9Hz); 7,45 (m, 2H); 7,51 (m, 1H).
Composto 75. 2-butil-I-IT2'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxQbifenil-3- il)metil1-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
MS (ESI): 463 (M+H) ο
ο'
(
OH
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(2'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)bifenil-3-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 14.24). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 25 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F:167°C
IR: vCO 1742cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,77 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,23 (m, 3H); 1,37
(s, 6H); 1,47 (m, 2H); 1,69 (m, 1H); 1,84 (s, 6H); 2,38 (m, 2H); 4,75 (s, 2H); 6,82 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,05 (t, 1H, J=7,3Hz); 7,13 (m, 1H); 7,27 (m, 3H); 7,40 (d, 2H, J=4,7Hz).
MS (ESI): 463 (M+H) Composto 76. 2-butil-1 - Γ(3'-(( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetiDóx0-6'-propil- bifenil-4-i0metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5( 4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-6'-propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.25). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 92/8). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 89 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4
F < 60°C
IR: vCO 1721 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,80 (m, 6H); 1,27 (m, 2H); 1,42 (m, 2H); 1,52 (m, 2H); 1,59 (s, 6H); 1,88 (m, 8H); 2,41 (m, 4H); 4,73 (s, 2H); 6,75 (d, 1H, J=2,6Hz); 6,87 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,6Hz); 7,15 (m, 3H); 7,23 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 505 (M+H) Composto 77. 2-butil-I-IY4'-((1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)bifenil-3- il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
o
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(4'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)bifenil-3-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)- ona (exemplo 14.26). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 92/8). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 84 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,3 F: 170°C
IR: vCO 1727 Cm-1
RMN 1H (DMSO): 0,74 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,20 (m, 2H); 1,47
(m, 2H); 1,64 (s, 6H); 1,94 (m, 8H); 2,37 (m, 2H); 4,72 (s, 2H); 6,95 (d, 2H, J=8,6Hz); 7,07 (d, 1H, J=7,4Hz); 7,09 (d, 1H, J=7,6Hz); 7,37 (m, 4H); 10,26 (s, 1H).
Composto 78. 2-butil- 1-IY3'-(Y1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)-2'-fluoro- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((1-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-2'-fluoro-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.27). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 92/8). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 77 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F:162°C
IR: vCO 1732 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,79 (t, 3H, J=6,3Hz); 1,27 (m, 2H); 1,43-
1,52 (m, 8H); 1,67 (m, 2H); 1,83 (m, 6H); 2,35 (t, 2H, J=7,9Hz); 4,73 (s, 2H); 6,97 (m, 1H); 7,08-7,19 (m, 2H); 7,24 (d, 2H, J=7,l Hz); 7,51 (d, 2H, J=7,l Hz); 13,16 (s, 1H).
MS (ESI): 463 (M+H)
MS (ESI): 481 (M+H) Composto 79. 2-butil-l-r(3'-('n-carbóxi-l,l-dimetilmetinóxi)-4'-metóxi- bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-4'-metóxi-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.28).
O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 92/8). O produto é obtido em forma de óleo viscoso.
Rendimento: 78,9 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,6
IR: vCO 1729 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 1,22-1,37 (m, 2H); 1,50-1,60 (m, 2H); 1,61 (s, 6H); 1,83-2,03 (m, 8H); 2,35-2,41 (m, 2H); 3,91 (s, 3H); 4,72 (s, 2H); 6,99 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,19 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,25-7,30 (m, 2H); 7,49 (d, 2H, J=8,l Hz).
MS (ESI): 493 (M+H) Composto 80. 2-butil-1 -IT3'-(T 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'-etil- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona CK.
OH
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-6'-etil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.29). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Hz); 1,23-1,32 (m, 2H); 1,43-1,57 (m, 8H); 1,84-2,01 (m, 8H); 2,36-2,40 (m, 2H); 2,44 (q, 2H, J=7,l Hz); 4,71 (s, 2H); 6,74 (d,lH); 6,84 (dd, 1H); 7,06 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,13 (d, 2H, J=7,7Hz); 7,21 (d, 2H, J=7,4Hz).
Composto 81. 2-butil- 1-[T3'-(Y1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)-4'-isobutil- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
10
Rendimento: 82 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,3 F: 143°C
IR: vCO 1626 e 1724 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,81 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,00 (t, 3H, J=7,l
15
MS (ESI): 491 (M+H)
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-4'-isobutil-bifenil-4-il)me
imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.30). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 79 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,45 F: 78°C
IR: vCO 1624 e 1736 cm"1
RMN 1H (CDCl3): 0,71 (t, 3H, J=7,2Hz); 0,92 (d, 6H,
J=6,5Hz); 1,28-1,31 (m, 2H); 1,53-1,60 (m, 3H); 1,65 (s, 6H); 1,84-2,00 (m, 8H); 2,35-2,41 (m, 2H); 2,51 (d, 2H, J=6,9Hz); 4,67 (s, 2H); 7,00-7,14 (m, 5H); 7,46 (d, 2H, J=7,8H o MS(ESI)
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-2-metóxi-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.31). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 75 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F:154°C
IR: vCO 1727cm"'
RMN 1H (CDCl3): 0,82 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,20-1,30 (m, 2H);
1,45-1,55 (m, 2H); 1,60 (s, 6H); 1,82-1,98 (m, 8H); 1,36-1,40 (m, 2H); 3,88
Composto 82. 2-buti bifenil-4-il)metil"|-4-espii
Mü
OH
;tilmetil)óxi)-2-metóxi- 4H)-ona (s, 3H); 4,73 (s, 2H); 6,90 (d, 1H, J=6,2Hz); 6,99-7,10 (m, 3H); 7,16-7,20 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).
Composto 83. 2-butil-1 -Γ(3'-(Υ 1 -carbóxi-1 -metilmetil)óxi)-6'-propil- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil- l-[(3'-((l -etoxicarbonil-1 - metilmetil)óxi)-6'-propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.32). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 23,8 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,2 F: 76°C
IR: vCO 1730cm1
RMN 1H (DMSO): 0,69 (t, 3H, J=7Hz); 0,76 (t, 3H, J=7,3Hz);
1,17-1,50 (m, 9H); 1,68 (m, 2H); 1,84 (m, 6H); 2,35 (m, 4H); 4,75 (m, 3H); 6,56 (d, 1H, J=2,7Hz); 6,78 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,7Hz); 7,17 (m, 3H); 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz).
Composto 84. 2-butil-l-r(3'-((l-carboximetil)óxi)-6'-propil-bifenil-4- il)metill-4-espirociclopentil-l H-imidazol-5( 4H)-ona
MS (ESI): 493 (M+H)
MS (ESI): 489 (M-H) ο
OH
Ό
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-metil)óxi)- 6'-propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.33). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 42,4 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,2 F: 76°C
IR: vCO 1729 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,69 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,76 (t, 3H,
J=7,3Hz); 1,18-1,50 (m, 6H); 1,67 (m, 2H); 1,84 (m, 6H); 2,36 (m, 4H); 4,54
(s, 2H); 4,73 (s, 2H); 6,60 (d, 1H, J=2,9Hz); 6,81 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,9Hz);
7,17 (m, 3H); 7,26 (d, 2H, J=8,2Hz). MS (ESI): 475 (M-H)
Composto 85. 2-butil-l-r(3f-((l-carbóxi-l-etilmetil)óxiV6'-propil-bifenil-
4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15 A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l- etilmetil)óxi)-6'-propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.34). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 52,9 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,2 F: 74°C
IR: vCO 1738 e 1775 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,70 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,79 (t, 3H,
J=7,3Hz); 0,98 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,27 (m, 4H); 1,46 (m, 2H); 1,87 (m, 10H); 2,41 (t, 2H, J=7,9Hz); 2,54 (m, 2H); 4,60 (t, 1H, J=5,3Hz); 4,84 (s, 2H); 6,60 (d, 1H, J=2,6Hz); 6,81 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,6Hz); 7,18 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,28 (m, 4H).
MS (ESI): 503 (M-H) Composto 86. 2-butil-1-IY31'-((1 -carbóxi-1 -(1,1 -dimetilmetiDmetinóxiV6'- propil-bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1-(1,1 - dimetilmetil)metil)óxi)-6'-propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.35). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 69,3 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,2 F: 810C IR: vCO 1736 e 1775 cm-1
RMN 1H (DMSO): 0,70 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,79 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,99 (d, 6H, J=6,8Hz); 1,33 (m, 4H); 1,48 (m, 2H); 1,87 (m, 8H); 2,16 (m, 1H); 2,40 (t, 2H, J=8,2Hz); 2,51 (m, 2H); 4,41 (d, 1H, J=5,3Hz); 4,83 (s, 2H); 6,60 (d, 1H, J=2,6Hz); 6,80 (dd, 1H, J=8,5Hz, J=2,6Hz); 7,19 (d, 1H, J=8,5Hz); 7,28 (m, 4H); 12,93(s, 1H).
MS (ESI): 519 (M+H) Composto 87. 2-butil-1 ■-ΙΓ3'-(Υ1-carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'-isobutil- bifenil-4-il)metin-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(,4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((1-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-6'-isobutil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.36). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 90 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,3
F < 5 O0C
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,68 (d, 6H, J=6,6Hz); 0,81 (t, 3H,
J=7,2Hz); 1,20-1,35 (m, 2H); 1,48-1,60 (m, 3H); 1,60 (s, 6H); 1,85-2,03 (m, 8H); 2,36-2,44 (m, 4H); 4,74 (s, 2H); 6,76 (d, 1H, J=2,5Hz); 6,84 (dd, 1H, J=8,4Hz, J=2,5Hz); 7,07 (d, 1H, J=8,4Hz); 7,13 (d, 2H, J=8,lHz); 7,23 (d, 2H, J=8,lHz); 12,30 (s, 1H). MS (ESI): 519 (M+H) Composto 88. 2-butil-1 -Γ(3'-(Υ 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxiV3-etil- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-3-etil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.37). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 83 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,45 F: 160°C
IR: vCO 1732 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,80 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,01 (t, 3H,
J=7,5Hz); 1,23-1,32 (m, 2H); 1,44-1,55 (m, 8H); 1,67-1,86 (m, 8H); 2,34- 2,40 (m, 2H); 2,52 (q, 2H, J=7,5Hz); 4,71 (s, 2H); 6,71 (s, 1H); 6,84-6,87 (m, 2H); 7,01 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,10-7,15 (m, 2H); 7,29 (m, 1H); 13,34 (s, 1H).
MS (ESI): 491 (M+H) Composto 89. 2-butil-1 -Γ(3'-(Υ 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-6'-ciano- bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-6'-ciano-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.38). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 83 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,15
F < 5 O0C
IR: vCO 1735 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,79 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,17-1,32 (m, 2H); 1,47-1,57 (m, 2H); 1,73 (s, 6H); 1,87-2,04 (m, 8H); 2,39-2,46 (m, 2H); 4,76 (s, 2H); 6,93 (d, 1H, J=2,4Hz); 7,00 (dd, 1H, J=8,6Hz, J=2,4Hz); 7,25 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,51 (d, 2H, J=8,2Hz); 7,66 (d, 1H, J=8,6Hz).
MS (ESI): 488 (M+H) Composto 90. 2-butil- 1-IY3'-(Y1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)-3-metóxi- bifenil-4-il)metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((1-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-3-metóxi-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.39). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 85 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,42 F:157°C
IR: vCO 17280η1
RMN 1H (DMSO): 0,73 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,10-1,19 (m, 2H);
1,28-1,37 (m, 2H); 1,53 (s, 6H); 1,62-1,82 (m, 8H); 1,99-2,05 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 4,59 (s, 2H); 6,49 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 6,86-6,96 (m, 3H); 7,21 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,33 (m, 1H); 13,18(s, 1H).
MS (ESI): 493 (M+H) Composto 91. 2-butil-1 -Γ(3'-(Υ 1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)-2-metil- bifenil-4-inmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1 - dimetilmetil)óxi)-2-metil-bifenil-
4-il)metil]-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.40). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 83 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,54 F: 160°C
IR: vCO 1732cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,78 (t, 3H, J=7,5Hz); 1,19-1,33 (m, 2H);
1,43-1,55 (m, 8H); 1,72-1,88 (m, 8H); 2,28-2,36 (m, 5H); 4,71 (s, 2H); 6,85 (m, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,23-7,48 (m, 4H); 13,21 (s, 1H).
MS (ESI): 477 (M+H) Composto 92. 2-butil-14r2-r(4-(l-carb6xi-ia-dimetilmetilóxi)fenill-6- metil-tiazolor3,2-biri.2,41tríazol-5-illmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona
OH
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[2-[(4-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil]-6-metil-tiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol-5-il]metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.41). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 49,9 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F: IlO0C
IR: vCO 1728 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,85 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,38 (m, 2H); 1,52-
1,67 (m, 10H); 1,83 (m, 6H); 2,52 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 6,91 (d, 2H, J=9Hz); 7,95 (d, 2H, J=9Hz); 13,13 (s, 1H). Composto 93. 2-butil-1 -ΓΓ2-ΙΥ3-( 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetilóxi)fenill-6-
metil-tiazolor3,2-biri2,41triazol-5-il1metil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-
5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[[2-[(3-(l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetilóxi)fenil]-6-metil-tiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol-5-il]metil]-4- espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.42). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 61,7 % Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,3 F: 145°C
IR: vCO 1725 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,84 (t, 3H, J=7,3Hz); 1,32 (m, 2H); 1,56
(m, 10H); 1,81 (m, 6H); 2,50 (m, 2H); 2,58 (s, 3H); 4,92 (s, 2H); 6,94 (m, 1H); 7,33 (m, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,63 (d, 1H, J=7,6Hz).
Composto 94. 2-butil- 1-IY3'-(Y1 -carbóxi-1.1 -dimetilmetil)óxi)-3-propil- bifenil-4-inmetil1-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4HVona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-3-propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.43). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
Rendimento: 71 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,5 F: 59°C
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,76-0,86 (m, 6H); 1,22-1,63 (m, 12H);
1,92-2,04 (m, 8H); 2,42-2,56 (m, 4H); 4,72 (s, 2H); 6,87-7,04 (m, 4H); 7,04 (s, 1H); 7,14 (d, 1H, J=7,5Hz); 7,27 (m, 1H); 8,68 (s, 1H).
MS (ESI): 503 (M+H) Composto 95. 2-butil-1 -IY3'-((1 -carbóxi-1,1 -dimetilmeti0óx0-4'-nitro- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4F0-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-4'-nitro-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.44). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 98/2). O produto é obtido em forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 77 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,4 F < 5 O0C
IR: vCO 1734 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,74 (t, 3H, J=7,2Hz); 1,15-1,29 (m, 2H); 1,45-1,57 (m, 2H); 1,71 (s, 6H); 1,84-1,99 (m, 8H); 2,40-2,46 (m, 2H); 4,73 (s, 2H); 7,19-7,22 (m, 3H); 7,29 (s, 1H); 7,49 (d, 2H, J=8,l Hz); 7,85 (d, 1H, J=8,4Hz); 10,11 (s, 1H).
Composto 96. 2-butil-1 -\(3'-(ϊ 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-3-
trifluorometil-bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5f4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-1-[(3'-((l-etoxicarbonil-1,1- dimetilmetil)óxi)-3-trifluorometil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.45). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol 98/2). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
1,42-1,49 (m, 8H); 1,66-1,84 (m, 8H); 2,36-2,39 (m, 2H); 4,83 (s, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,87-6,89 (m, 2H); 7,31 (m, 1H); 7,37-7,45 (m, 2H); 7,59 (s, 1H); 13,15 (s, 1H). MS (ESI): 531 (M+H)
Composto 97. 2-butil-1-ΓΓ3'-((1 -carbóxi-1.1 -dimetilméthy)óxi)-3-nitro- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
MS (ESI): 508 (M+H)
15
Rendimento: 80 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,54 F: 90°C
IR: vCO 1735 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,77 (t, 3H, J=8Hz); 1,21-1,30 (m, 2H); Obtido de acordo com o procedimento geral previamente
descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-3-nitro-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.46). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido amarelo.
Rendimento: 82 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,54 F: IOl0C
IR: vCO 1731 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,82 (t, 3H, J=6,8Hz); 1,26-1,33 (m, 2H);
1,52 (m, 8H); 1,69-1,86 (m, 8H); 2,39-2,44 (m, 2H); 4,85 (s, 2H); 6,75 (s, 1H); 7,88-7,98 (m, 2H); 7,35 (m, 1H); 7,52-7,58 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 13,25 (s, 1H). MS (ESI): 508 (M+H)
Composto 98. 2-butil-1 -|Y3'-(Y 1 -carbóxi-1,1 -dimetilmetil)óxi)-4'-propil- bifenil-4-il)metill-4-espirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15A) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-etoxicarbonil-l,l- dimetilmetil)óxi)-4'-propil-bifenil-4-il)metil]-4-espirociclopentil-lH- imidazol-5(4H)-ona (exemplo 14.47). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 95/5). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
J=7,3Hz); 1,11-1,26 (m, 2H); 1,42-1,54 (m, 2H); 1,54-1,70 (m, 2H); 1,66 (s, 6H); 1,84-2,98 (m, 8H); 2,36-2,42 (m, 2H); 2,60-2,65 (m, 2H); 4,68 (s, 2H); 7,02 (d,lH); 7,07-7,20 (m, 4H); 7,43 (d, 2H, J=8,2Hz).
MS (ESI): 505 (M+H) Composto 99. 2-butil-l-r(3'-(,n-(tetrazol-5-il)-l-etilmetil)óxi)-bifenil-4- il)metill-4-espirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona
Obtido de acordo com o procedimento geral previamente descrito (Método 15F) a partir da 2-butil-l-[(3'-((l-(l-benziloximetiltetrazol- -il)-1 -etilmetil)óxi)-bifenil-4-il)metil] -4-espirociclopentil-1 H-imidazol- 5(4H)-ona (exemplo 14.48). O produto é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica (eluente: diclorometano/metanol a 90/10). O produto é obtido em forma de um sólido branco.
5
Rendimento: 78 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,8
F: 74°C
IR: vCO 1731 cm-1
RMN 1H (DMSO): 0,72 (t, 3H, J=7,3Hz); 0,98 (t, 3H,
Rendimento: 93 %
Rf (diclorometano/metanol a 90/10): 0,2 F: 76°C IR: vCO 1633 cm"1
RMN 1H (DMSO): 0,74 (t, 3H, J=7Hz); 1,08 (t, 3H, J=7Hz); 1,18-1,27 (m, 2H); 1,42-1,51 (m, 2H); 1,90-2,04 (m, 8H); 2,10-2,25 (m, 2H); 2,30-2,36 (m, 2H); 4,70 (s, 2H); 5,69 (t, 1H, J=7Hz); 6,85 (d, 1H, J=7,3Hz); 7,09 (m, 5H); 7,43 (d, 2H, J=7,8Hz); 10,40 (s, 1H).
MS (ESI): 485 (M-H)
Exemplo 16._Avaliação in vitro das propriedades ativadoras dos PPARs
dos compostos de acordo com a invenção
As propriedades ativadoras dos PPARs dos compostos de acordo com a invenção são avaliadas in vitro.
Princípio
A ativação dos PPARs foi avaliada in vitro em uma linhagem de fíbroblastos de rim de macaco (COS-7) segundo a medida da atividade transcricional de quimeras constituídas do domínio de ligação com o ADN do fator de transcrição Gal4 da levedura e do domínio de ligação com o ligante dos diferentes PPAR. Os compostos foram testaados em doses compreendidas entre 0,01 e 100 μΜ nas quimeras Gal4-PPARa, γ, ou δ.
Protocolo
Cultura das células
As células COS-7 provêm da ATCC [American Type Culture Collection] e foram cultivadas em meio DMEM suplementado com 10 % (vol/vol) de soro de bezerro fetal, 100 U/ml de penicilina (Gibco, Paisley, UK) e 2 mM de L-Glutamina (Gibco, Paisley, UK). As células foram incubadas a 37°C em uma atmosfera úmida contendo 5 % de CO2.
Descrição dos plasmídeos usados em transfecção
Os plasmídeos Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4- hPPARy, pGal4-hPPARÔ e pGaW-φ foram descritos na literatura (Raspe E et al., 1999). As construções pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy e pGal4-hPPARÔ foram obtidas por meio de clonagem no vetor pGal4-cp de fragmentos de ADN amplificados por meio de PCR correspondentes aos domínios DEF dos receptores nucleares PPARa, PPARy e PPAR6 humanos.
Transfecção
As células COS-7 em suspensão foram transfectadas com 150 ng de ADN por poço, com uma relação pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, na presença de 10 % de soro de bezerro fetal. Em seguida, as células foram semadas em placas de 96 poços (4x104 células/poço), depois incubadas durante 24 horas a 37°C. A ativação com os compostos a testar foi efetuada durante 24 h a 37°C em um meio sem soro. A título de experiência, as células foram lisadas e a atividade da luciferase foi determinada com o auxílio do kit Steady-Lite™ HTS (Perkin Elmer) ou do kit Steady Glow Luciférase (Promega) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Resultados
Exemplo 16.1. Transativação de pGa!4-hPPAR (α/γ/δ) em
função da dose
Os compostos de acordo com a invenção foram testados em doses compreendidas entre 0,01 e 100 μΜ sobre as 3 isoformas de PPAR.
Os resultados obtidos são detalhados na figura 1 a.
Os inventores demonstraram um aumento significativo e dependente-da-dose da atividade da luciferase nas células transfectadas com os plasmídeos pGal4-hPPAR e tratadas com os compostos de acordo com a invenção. A figura Ia mostra o caráter dependente-da-dose desta afinidade específica. Por exemplo, é possível medir, para o composto 1, uma EC50 de 3 μΜ para hPPARa e de 8 μΜ para hPPARy e, para o composto 21 uma EC50 de 0,6 μΜ para hPPARa e de 1 μΜ para hPPARy.
A figura Ib indica as EC50 dos compostos de acordo com a invenção para hPPARa e hPPARg. Quanto menor a IEC50, tanto mais elevada é a afinidade do composto de acordo com a invenção pelo receptor. De maneira surpreendente, os compostos de acordo com a invenção ligam-se e ativam os PPARs com uma forte afinidade. Determinados compostos (por exemplo, o composto 1) ativam as duas isoformas de PPAR enquanto que outros ativam apenas uma das duas isoformas (por exemplo, o composto 25 que não ativa o hPPARa).
Conclusão
Estes resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção ligam e ativam os receptores hPPARa, e/ou hPPARy de maneira significativa. Os níveis de transativação obtidos graças aos compostos de acordo com a invenção são variáveis de acordo com a estrutura do composto testado e de acordo com o sub-tipo de PPAR estudado.
Exemplo 17. Avaliação in vitro da ligação dos compostos de acordo com a invenção com o receptor ATl da angiotensina II
Princípio
Os resultados apresentados refletem a ligação («binding») específica dos compostos de acordo com a invenção sobre o receptor ATl da angiotensina II, alvo conhecido das drogas anti-hipertensivas atualmente comercializadas. A IC50 corresponde à concentração de composto de acordo com a invenção necessária para se obter 50 % de inibição da ligação da molécula de referência (saralasina). Quanto menor a IC50, tanto mais forte é a afinidade do composto de acordo com a invenção pelo receptor ATI.
Protocolo
O teste de ligação foi realizado no CEREP (Celle LlEvescault, França (86)) de acordo com um protocolo inspirado de Bergsma et al. (Bergsma DJ et al., 1992): a ligação foi realizada em células CHO recombinantes humanas que expressam o receptor ATl humano. O composto de referência foi a [125I][SaRl,IIe8J-ATII a 0,05 nM. O protocolo consistiu de uma incubação a 37°C durante 60 minutos. A detecção foi realizada por meio de uma contagem de cintilação.
Resultados Exemplo 17.1. Ligação dos compostos de acordo com a invenção ao receptor ATl humano da angiotensina II em função da dose
Os compostos de acordo com a invenção foram testados em doses compreendidas entre 0,001 e 10 μΜ sobre o receptor ATl humano da angiotensina II.
Os inventores demonstraram um aumento significativo e dependente-da-dose da ligação ao receptor ATl da angiotensina II dos compostos de acordo com a invenção. A figura 2 refere-se às IC50 (concentração inibidora a 50 %) dos compostos de acordo com a invenção para o receptor ATl humano da angiotensina II. Quanto menor a IC50, tanto mais forte é a afinidade do composto de acordo com a invenção pelo receptor ATI.
Conclusão
Os resultados apresentados mostram que os compostos de acordo com a invenção ligam-se ao receptor ATl humano da angiotensina II de maneira significativa e dependente-da-dose. Os níveis de ligação obtidos graças aos compostos de acordo com a invenção são variáveis de acordo com a natureza dos grupamentos dos compostos (por exemplo, de acordo com a natureza dos grupos LI, L2, RI, R2, E, etc.).
Exemplo 18. Avaliação ex vivo do efeito antagonista dos compostos de acordo com a invenção sobre o receptor ATl da angiotensina II
Princípio
Os resultados apresentados refletem a atividade dos compostos de acordo com a invenção sobre o receptor ATl da angiotensina II. Esta atividade pode ser agonista, ou antagonista e é avaliada ex vivo sobre órgão isolado. A atividade agonista corresponde a uma contração dos tecidos. Uma atividade antagonista corresponde a uma dilatação dos tecidos.
Protocolo
O teste ex vivo foi realizado na CEREP (Celle L'Evescault, França (86)) de acordo com um protocolo inspirado de Pendleton et al. (Pendleton RG et al., 1989). Anéis de aorta torácica de coelho com endotélio intacto foram colocados em suspensão em banhos de órgão preenchidos com solução salina fisiológicad oxigenada (95 % de U2 e 5 % de CO2) e preaquecida (37°C) com a seguinte composição (em mM): NaCl 118,0, KCl 4,7, MgSO4 1,2, CaCl2 2,5, KH2PO4 1,2, NaHCO3 25,0 e glicose 11,0 (pH 7,4).
A benextramina (1 μΜ), o propranolol (1 μΜ), a pirilamina (1 μΜ), a atropina (1 μΜ), a metisergida (1 μΜ) e o captopril (0,1 μΜ) também foram usados em todas as experiências para, respectivamente, bloquear os receptores a-adrenérgico, β-adrenérgico, histamínico Hl muscarínico e os receptores 5-HT2, bem cmo para impedir a degradação dos peptídios. Os tecidos foram religados aos captadores de força para os registros isométricos de tensão. Eles foram esticados a uma tensão de repouso de 4 g, depois estabilizados durante 60 minutos. Durante a estabilização, eles foram lavados várias vezes, e a tensão foi reajustada. As experiências foram realizadas usando os sistemas semi-automatizados de órgão isolado que contam com oito banhos de órgão, com aquisição de dados por multicanal.
Atividade aqonista
Os tecidos foram expostos a uma concentração submáxima do agonista de referência (angiotensina II a 0,003 μΜ) para verificar a resposta e obter uma resposta contráctil de controle. Após várias lavagens e a recuperação da tensão basal, os tecidos foram expostos a concentrações crescentes dos compostos de acordo com a invenção ou do mesmo agonista. As diferentes concentrações foram adicionadas de maneira cumulativa e cada uma foi deixada em contato com os tecidos até que se obtenha uma resposta estável e durante um máximo de 30 minutos. Se uma resposta tipo agonista (contração) foi obtida, o antagonista de referência (Saralasina a 0,01 μΜ) foi testado com relação à concentração mais elevada dos compostos de acordo com a invenção para confirmar a implicação dos receptores ATl na resposta.
Atividade antagonista
Os tecidos foram expostos a uma concentração submáxima do agonista de referência (angiotensina II a 0,003 μΜ) para verificar a resposta e obter uma resposta contráctil de controle. Após estabilização da contração induzida pela angiotensina II, adicionou-se de maneira cumulativa concentrações crescentes de compostos de acordo com a invenção ou do antagonista de referência (Saralasina). Cada concentração foi deixada em contato com os tecidos até observar-se uma resposta estável e durante um máximo de 30 minutos.
Uma inibição pelos compostos de acordo com a invenção da contração induzida pela angiotensina II indica uma atividade de antagonista aos receptores ATI.
Resultados
Os resultados apresentados, expressos em percentual, mostram os efeitos dos compostos 1, 21, 53 e 80 de acordo com a invenção testados como agonistas e antagonistas do receptor ATl humano da angiotensina II sobre a aorta torácica de coelho. O parâmetro medido é a alteração máxima da tensão induzida por cada concentração de composto. Os resultados são expressos em percentual da resposta do controle para à angiotensina II. Sobre tecido não tratado,
os compostos 1, 21, 53 e 80 não mostram qualquer contração. Sobre tecico previamente exposto à angiotensina II, os compostos 1, 21, 53 e 80 de acordo com a invenção mostram uma inibição da resposta contráctil do agonista de referência.
Os resultados apresentados mostram, assim, que os compostos de acordo com a invenção não apresentam atividade agonista sobre o receptor ATl humano da angiotensina II (figura 3a) e que os compostos de acordo com a invenção são antagonistas do receptor ATl humano da angiotensina II de uma maneira dependente-da-dose (figura 3 b). Conclusão
De maneira inesperada, os inventores demonstraram uma atividade antagonista do receptor ATl humano da angiotensina II dos compostos de acordo com a invenção.
Exemplo 19. Avaliação in vivo, na camundongo fêmea ApoE2/E2, das propriedades hipolipemiantes e estimuladoras da síntese de HDL-colesterol dos compostos de acordo com a invenção Princípio
As propriedades hipolipemiantes dos compostos de acordo com a invenção foram avaliadas in vivo por meio de dosagem dos lipídeos plasmáticos e por meio de análise da expressão gênica de genes-alvos dos PPAR no fígado após tratamento com os compostos de acordo com a invenção da camundongo fêmea E2/E2 dislipidêmica.
O modelo murino usado é o camundongo fêmea de tipo ApoE2/E2, camundongo fêmea transgênica para a isoforma E2 da apolipoproteína E humana (Sullivan PM et al.,1998). No Homem, esta apolipoproteína, que constitui lipoproteínas de baixa densidade e de densidade muito baixa (LDL-VLDL), está presente em três isoformas E2, E3 e E4. A forma E2 apresenta uma mutação sobre um ácido aminado na posição 158, o que enfraquece consideravelmente a afinidade desta proteína pelo receptor aos LDL. Devido a isto, a eliminação das VLDL é quase nula. Produz-se então um acúmulo das lipoproteínas de baixa densidade e uma hiperlipidemia mista denominada de tipo III (colesterol e triglicerídeos superiores). PPARa regula a expressão de genes implicados
no transporte dos lipídeos (apolipoproteínas, como Apo AI, Apo AII e Apo CHI, transportadores membranários, como FAT) ou o catabolismo dos lipídeos (ACO, CPT-I ou CPT-II, enzimas da β-oxidação dos ácidos graxos). Um tratamento por meio dos ativadores de PPARa se traduz, portanto, no Homem, como no roedor, por meio de uma diminuição das taxas circulantes de triglicerídeos. A medida dos lipídeos plasmáticos após tratamento com os compostos de acordo com a invenção é, portanto, um indicador do caráter agonista dos PPAR e, portanto, hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção. As propriedades agonistas de PPARa previamente medidas in vitro devem traduzir-se no nível hepático por uma super-expressão dos genes-alvos diretamente sob o controle do receptor PPARa: os genes que foram estuados nas experiências são aqueles que codificam para a ACO (Acil Co-enzimaA Oxidase, uma enzima-chave no mecanismo da β-oxidação dos ácidos graxos), a Apo CIII (apolipoproteína implicada no metabolismo lipídico) e PDK-4 (isoforma 4 de piruvato desidrogenase quinase, enzima do metabolismo glicídico). Em paralelo, o tratamento dos animais com um agonista de PPARy deve traduzir-se no tecido adiposo branco por meio de uma superexpressão de genes-alvos diretamente sob o controle do receptor PPAR: o gene que foi estudado nesta experiência é aquele que codifica para fosfonoenolpiruvato carbóxi quinase PEPCK (PhosphoEnolPyruvate CarboxyKinase), enzima da neoglucogênese).
A medida da atividade transcricional dos genes-alvos dos PPARs após tratamento com os compostos de acordo com a invenção também é, portanto, um indicador do caráter hipolipemiante dos compostos de acordo com a invenção.
Protocolo
Tratamento dos animais
Camundongos transgênicos Apo E2/E2 foram mantidos sob um ciclo de luz/escuridão de 12/12 horas a uma temperatura constante de 20 ± 3°C. Após uma aclimatação de uma semana, os camundongos foram pesados e reunidos em grupos de 5 animais selecionados de tal modo que seja uniforme a distribuição de seus pesos corporais e de suas taxas de lipídeos plasmáticos determinados uma primeira vez, antes da experiência. Os compostos testados foram suspensos na carboximetilcelulose (Sigma C4888) e administrados por meio de gavagem intragástrica, à razão de uma vez por dia durante 7 dias na dose selecionada. Os animais tiveram acesso livre à água à alimentação. No decorrer da experiência os animais foram anestesiados após um jejum de 4 horas, efetuou- se uma coleta de sangue sobre anticoagulante (EDTA), depois os camundongos foram pesados e eutanizados. O plasma foi separado por meio de centrifugação a 3000 rotações/minutos durante 20 minutos, as amostras foram conservadas a + 4°C. Amostras de fígado e de tecido adiposo epididimal foram retiradas e congeladas imediatamente em nitrogênio líquido, depois conservadas a -80°C para as análises ulteriores.
Medição dos lipídeos plasmáticos
As concentrações plasmáticas de lipídeos (colesterol total e triglicerídeos) foram medidas por meio de dosagens enzimáticas (bioMérieux- Lyon-France) de acordo com as recomendações do fornecedor. Análise da separação do colesterol nas frações lipoprotéicas plasmáticas. As diferentes frações lipídicas (VLDL, LDL, HDL) do plasma foram separadas por meio de uma filtração-cromatografia em gel. As concentrações de colesterol foram medidas em seguida em cada fração por meio de dosagens enzimáticas (bioMérieux-Lyon-France) de acordo com as recomendações do fornecedor.
Análise da expressão gênica por meio de RT-PCR quantitativa
Tecido hepático
O ARN total foi extraído a partir de fragmentos de fígado usando-se o kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, França) de acordo com as instruções do fabricante.
Em seguida, 1 μg de ARN total (quantificado usando-se o kit de quantificação de RNA Ribogreen (Molecular Probes)) foi transcrito de forma invertida em ADN complementar por meio de uma reação de 1 hora a 37°C em um volume total de 20 μΐ contendo tampão IX (Sigma), 1,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 30 U de inibidor de RNase (Sigma) e 1 μΐ de MMLV-RT (Sigma).
Tecido adiposo
O ARN total de tecido adiposo foi extraido a partir de fragmentos de tecidos por meio de um metodo de extra?ao com tiocianato de guanidina. Brevemente os tecidos foram homogeneizados em 5 mL de tampao de lisadas (tiocianato de guanidina 4M, EDTA pH 8, 10 mM, Tris HCl pH 7,5, 50 mM, e b-mercaptoetanol 1,4 %) com ο auxilio de um politron. Para a separa9ao de fases, adicionou-se 500 μΐ de acetato de sodio 2M pH 4, 5 ml de fenol e 2 ml de mistura de cloroformio/alcool isoamilico (49:1). Apos a centrifuga^ao, a fase aquosa foi recuperada e os ARN foram submetidos a precipita^ao na presen9a de isopropanol. Apos uma segunda precipita^ao, os ARN foram lavados com etanol a 70°, depois secados antes de serem suspensos em um volume de agua isento de ARNase. Em seguida, realizou-se uma etapa de purifica^ao/tratamento DNase I dos ARN usando-se ο kit Nucleospin 96 (Macherey-Nagel) de acordo com as recomenda?6es do fornecedor.
Em seguida, 1 pg de ARN total (quantificado usadnso ο kit de quantifica9ao de RNA Ribogreen (Molecular Probes)) foi transcrito de forma invertida em ADN complementar por meio de uma rea^o de 1 hora a 37°C em um volume total de 20 μΐ contendo tampao IX (Sigma), 1,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 3OU ds inibidor de RNase (Sigma) e 1 μΐ de MMLV-RT (Sigma).
As experiecias de PCR quantitativa foram efetuadas usando- Ose ο sistema de detecfao de PCR em tempo real, de cor simples, MyIQ (Biorad, Marnes-la-Coquette, Franga) e foram realizadas usando-se ο kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomenda9oes do fornecedor, em placas de 96 popos, sobre 5 μΐ de rea?6es de transcrigao invertida diluidas,
com uma temperatura de hibrida9ao de 55°C. Usou-se pares de iniciadores especifidos dos genes estudados:
• PDK4: iniciador no sentido: 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-3' (SEQ ID NO:
I) e iniciador anti-sentido 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG- 3' (SEQ ID NO: 2)
• ACO: iniciador no sentido: 5'- GAAGCCAGCGTTACGAGGTG-3' (SEQ ID NO: 3) e iniciador anti-sentido 5'-TGGAGTTCTTGGGACGGGTG-3' (SEQ ID NO: 4)
• ApoCIII: iniciador no sentido: 5'- CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-3' (SEQ ID NO: 5) e iniciador anti-sentido
5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3' (SEQ ID NO: 6)
• PEPCK: iniciador no sentido: 5'- AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3' (SEQ ID NO:
II) e iniciador anti-sentido 5'- GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3' (SEQ ID NO: 12).
Nos dois casos (tecido hepatico e tecido adiposo), a quantidade de fluorescencia emitida e diretamente proporcional a quantidade de ADN complementar presente no inicio da rea9ao e amplificada no decorrer da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama e realizada por meio de diluigdes sucessivas de um combinado [pool] constituido de alguns μΐ de diferentes rea9oes de transcri^ao invertida. Os niveis de expressao relativos de cada alvo sao determinados entao usando-se as curvas de eficacia obtidas com os pontos de gama.
Em seguida, os niveis de expressao dos genes de interesse sao normalizados com relagao ao nivel de expressao do gene de referencia 36B4 no tecido hepatico (cujos iniciadores especificos sao: iniciador no sentido: 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO: 15) e iniciador anti- sentido: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID NO: 16)).-
18S no tecido adiposo (cujos iniciadores especificos sao: iniciador no sentido: 5'-CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID NO: 17) e iniciador anti- sentido: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3* (SEQ ID NO: 18)).
O fator de indu^ao, ou seja, a relaySo entre ο sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a ίηνβηςδο) e a media dos valores relativos do grupo de controle, foi calculado em seguida para cada amostra. Quanto mais elevado ο fator, tanto mais ο composto apresenta um carater ativador de expressao genica. O resultado final e representado como media dos valores de indu9ao em cada grupo experimental. Resultados
Medi9ao dos lipideos plasmaticos
Os resultados apresentados nas figuras 4a e 4b, 5a e 5c mostram que as taxas de colesterol total e de triglicerideos foram nitidamente diminuidas de maneira dependente-da-dose, apos um tratamento de 7 dias com ο composto 1, administrado a 25, 50, 100 e 200 mpk ou ο composto 21
administrado a 10, 30 ou 100 mpk. A figura 5b mostra que ο tratamento, durante 7 dias, dos animais com ο composto 21 carreou uma modificapao da separa9ao do colesterol nas fra^Ses lipoproteicas com uma diminui^ao significativa das fra9oes de VLDL e LDL e uma aumento significativo da fra9ao de colesterol HDL.
Analise da expressao genica por meio de RT-PCR quantitativa
Os resultados apresentados nas figuras 4c, 4d, 5d e 5e mostram que os compostos de acordo com a invenySo induzem um aumento significativo da expressao hepatica do gene codificante para a PDK-4 e uma aumento significativo da expressao hepatica do gene codificante para a ACO.
Os resultados apresentados na figura 4e mostram que os compostos de acordo com a invengao induzem uma baixa significativa da expressao hepaticad da Apo CIII. Os resultados apresentados na figura 4f mostram que os compostos de acordo com a invengao induzem um aumento significativo e dependente- da-dose da expressao no tecido adiposo do gene codificante para PEPCK. Conclusao Os inventores demonstraram que os compostos de acordo com a ίηνεηςδο apresentam propriedades hipolipemiantes baixando as taxas de colesterol e de triglicerideos plasmaticos. Os compostos de acordo com a inven9ao tambem apresentam a propriedade de aumentar a fra^So benefica de colesterol HDL. Alem disso, os inventores demonstraram que os compostos de acordo com a inven9ao sao reguladores da expressao de genes codiflcantes para enzimas fortemente implicadas no metabolismo dos lipideos e dos glicideos. Estes resultados, obtidos in vivo, indicam potencial terapeutico dos compostos de acordo com a invenfao relativamente a patologias importantes, como as dislipidemias.
Exemplo 20. Avaliacao in vivo, na camundongo femea db/db, das propriedades antidiabdtica e hipolipemiantes dos compostos de acordo com a inven9ao.
Principio
As propriedades sobre a insulino-resistencia e as propriedades hipolipemiantes dos compostos de acordo com a inven9ao sao avaliadas in vivo por meio de dosagem dos lipideos plasmaticos, por meio de medigao das taxas plasmaticas de glicose e de insulina e por meio de analise da expressao genica de genes-alvos dos PPAR apos tratamento por via oral, com os compostos de acordo com a invenfao, da camundongo femea db/db.
Protocolo
Tratamento dos animais
Camundongos db/db femeas foram mantidos em um ciclo de luz/escuridao de 12/12 horas a uma temperatura constante de 20 士 30C. Apos uma aclimatayao de uma semana, os camundongos foram pesados e reunidos em grupos de 8 animais selecionados de tal modo que a distribui?ao de seus pesos corporais e de suas taxas de lipideos plasmaticos, determinados uma primeira vez antes da experiencia, sejam uniformes. Os compostos testados foram suspensos em carboximetilcelulose (Sigma C4888) e administrados por meio de gavagem intragastrica, a razao de uma vez ao dia durante 28 dias na dose selecionada. Os animais obtiveram acesso livre a agua e ao alimento (regime padrao). O consumo de alimento e ο aumento em peso sao registrados ao longo de todo ο experimento. A titulo de experiencia, os animais foram anestesiados apos um jejum de 4 horas, efetuou-se uma coleta de sangue sobre anticoagulante (EDTA), depois os camundongos foram pesados e eutanizados. O plasma foi separado por meio de centrifuga9ao a 3000 rota9oes/minuto durante 20 minutos, as amostras foram conservadas a + 4°C. Coletou-se amostras de tecido hepatico e de tecido adiposo epididimal, e foram congeladas imediatamente em nitrogenio liquido, depois conservadas a -80°C para as analises ulteriores.
Medicao dos lipideos plasmaticos
As concentra^oes plasmaticas de lipideos (colesterol total e triglicerideos) sao medidas por meio de dosagens enzimaticas (BioMerieux- Lyon-France) de acordo com as recomenda^Ses do fornecedor.
Medicao da glicemia e da insulinemia plasmatica
A glicose plasmatica murina e dosada de acordo com um metodo enzimo-colorimetrico usando ο kit glicose RTU (Biomerieux). A glicose e transformada em acido gluconico por agao da glicose oxidase e esta rea^ao libera peroxido de hidrogenio. ο peroxido de hidrogenio e dosado de acordo com a rea9ao de Trinder que, por agao de um uma peroxidase na presenpa de fenol e de amino-4-antipirina, produz agua e um produto colorido, a quinoneimina. A intensidade da coloragao devida a quinoneimina e proporcional a quantidade de glicose presente na amostra.
A dosagem de insulina murina e efetuada por meio do metodo Elisa (usando ο kit INSKR020 do fornecedor Crystal chem). Um anticorpo anti-insulina de camundongo e revestido sobre uma microplaca. O soro a ser
dosado para a insulina e depositado em seguida sobre esta placa. Um anticorpo anti-insulina de cobaia reconhecera ο complexo insulina/anticorpo monoclonal anti-insulina de camundongo e fixar-se ali. Finalmente, um anticorpo anti-cobaia marcado com peroxidase e adicionado fixando-se ao anticorpo anti-insulina de cobaia. A reagSo colorimetrica e realizada por meio de adifao da enzima OPD (Orto Fenil Diamina). A intensidade da coloragao e proporcional a quantidade de insulina presente na amostra.
Analise de expressao genica por meio de RT-PCR quantitativa
Tecido hepatico
O ARN total foi extraido a partir de fragmentos de figado usando ο kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Franca) de acordo com as instru9oes do fabricante.
Tecido adiposo epididimal
O ARN total de tissu adiposo foi extraido a partir de fragmentos de tecidos por meio de uma metodo de extra^So com tiocianato de guanidina. Em resumo, os tecidos foram homogeneizados em 5 ml de tampao de Iise (tiocianato de guanidina 4M, EDTA pH 8, 10 mM, Tris HCl pH 7,5 50 mM e b-mercaptoetanol 1,4 %) com ο auxilio de um politron. Para a separa9ao de fases, 500 μΐ de acetato de sodio 2M pH4, adicionou-se 5 ml de fenol e 2 ml de mistura de cloroformio/alcool isoamilico (49:1). Apos centrifbgayao, a fase aquosa foi recuperada e os ARN foram precipitados na presen9a de isopropanol. Apos uma segunda precipita9ao, os ARN foram lavados com etanol a 70°, depois secados antes de serem suspensos em um voluem de agua isento de ARNase. Uma etapa de purifica9ao/tratamento DNase I dos ARN e realizada em seguida usando-se ο kit Nucleospin 96 (Macherey-Nagel) de acordo com as recomenda9oes do fornecedor.
Em seguida, 1 pg de ARN total (quantificado por meio de espectrofotometria) foi transcrito de forma invertida em ADN complementar por meio de uma rea^So de 1 hora a 37°C em um volume total de 20 μΐ
contend。tampao IX (Sigma), 1,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 3OU de inibidor de RNase (Sigma) e 1 μΐ de MMLV-RT (Sigma).
As experiencias de PCR quantitativa foram efetuadas usandos- e ο Sistema de DetecgSo de PCR em tempo real, de cor simples, MyiQ (Biorad, Marnes-la-Coquette, Franca) e foram realizadas usando ο kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomendaQSes do fornecedor, em placas de 96 po?os, sobre 5 μΐ de reayao de transcrigSo invertida diluida com uma temperatura de hibrida9ao de 550C. Usou-se pares de amostras especificas dos estudados.
• PDK4: iniciador no-sentido: 5'- TACTCCACTGCTCCAACACCTG-S' (SEQ ID NO:l) e iniciador anti- sentido 5'-GTTCTTCGGTTCCCTGCTTG-3' (SEQ ID NO: 2))
• CPT lb: iniciador no-sentido: 5'- GGACTGAGACTGTGCGTTCCTG-S' (SEQ
ID NO: 7) e iniciador anti-sentido 5'- AGTGCTTGGCGGATGTGGTT-3'
(SEQ ID NO: 8)
• ApoCIII: iniciador no-sentido: 5'- CTCTTGGCTCTCCTGGCATC-S' (SEQ ID NO: 5) e iniciador anti-sentido 5'-GCATCCTGGACCGTCTTGGA-3'
(SEQ ID NO: 6)
• FGb: iniciador no-sentido: 5'- AAGAAGATGGTGGTGGCTGGTG-S' (SEQ
ID NO: 9) e iniciador anti-sentido 5'- GGGACTATTGCTGTGGGAAG-3' (SEQ ID NO: 10)
• PEPCK: iniciador no-sentido: 5'- AAGGAAAACGCCTTGAACCT-3' (SEQ ID
NO: 11) e iniciador anti-sentido 5'-
GTAAGGGAGGTCGGTGTTGA-3* (SEQ ID NO: 12)
A quantidade de fluorescencia emitida e diretamente proporcional a quantidade de ADN complementar presente no inicio da rea9ao e amplificado ao longo da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama e realizada por meio de dilui^Ses sucessivas de um combinado [pool] constituido de alguns microlitros de diferentes reafoes de transcri9ao invertida. Os niveis de expressao relativos de cada alvo sao determinados desta forma usando-se as curvas de eficacia obtidas com os pontos de gama.
Os niveis de expressao dos genes de interesse foram normalizados em seguida no tecido hepatico com relafao ao nivel de expressao do gene de referencia 36B4 (cujos iniciadores especificos sao: iniciador no-sentido: 5'-CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO: 15) e iniciador anti-sentido: 5'-
GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG-S' (SEQ ID NO: 16)) e, no tecido adiposo com relaySo ao nivel de expressao do gene de referencia 18S (sendo que os iniciadores especificos sao: iniciador no-sentido: 5'- CGGACACGGACAGGATTGACAG-3' (SEQ ID NO: 17) e l'iniciador anti- sentido: 5'-AATCTCGGGTGGCTGAACGC-3' (SEQ ID NO: 18)). O fator de indufao, foi calculado em seguida para cada amostra. Quanto mais elevado ο fator, tanto mais ο composto apresenta um carater ativador de expressao genica. O resultado final e representado como media dos valores de indu9ao em cada grupo experimental.
Resultados
Medipao dos lipideos plasmaticos As figuras 6a, 6b, 7a e 7b comparam as taxas plasmaticas de
triglicerideos e de acidos graxos livres apos 28 dias de tratamento com ο composto 1 administrado a 10, 30 ou 100 mpk e ο composto 21 administrado a 100 mpk nas taxas obtidas com os animais de controle. De maneira
inesperada, as taxas de triglicerideos e de acidos graxos livres foram significativamente diminuidas (e de maneiras dependentes-das-doses) por meio do tratamento com os compostos de acordo com a invengao.
Medigao da glicemia e da insulinemia
As figuras 6c, 6d, 7c e 7d comparam as taxas plasmaticas de glicose e de insulina apos 28 dias de tratamento com ο composto 1 administrado a 10, 30 ou 100 mpk e ο composto 21 administrado a 100 mpk nas taxas obtidas com os animais de controle. De maneira inesperada, a glicemia e a insulinemia sao significativamente diminuidas (e de maneiras dependentes-das-doses) por meio do tratamento dos animais com os compostos de acordo com a invenfao.
Analise da expressao genica por meio de RT-PCR quantitativa
Os inventores tambem demonstraram que os compostos de acordo com a invengao sao, in vivo, reguladores da expressao de genes-alvos dos PPARs. Os resultados apresentados nas figuras de 6e a 6h e de 7e a 7i mostram que os compostos 1 e 21 administrados a 50 mpk durante 28 dias, a camundnogos db/db, induzem no figado um aumento significativo da expressao dos genes que codificam para PDK4 (figuras 6e e 7e) e CPTIb (figuras 6f e 7f) e tambem uma diminuigao significativa da expressao dos genes que codificam para ApoCIII (figuras 6g e 7g) e FBb (figuras 6h e 7h). Os dados experimentais tambem mostram que os compostos de acordo com a inven^So induziriam a um aumento significativo da expressao do gene que codifica para a PEPCK no tecido adiposo.
O conjunto destes genes que codificam para enzimas fortemente implicadas no metabolismo dos lipideos, glicidios e a resposta antiinflamatoria e ο fato de que sua expressao e modulada pelos compostos de acordo com a invenfao, refor^a a ideia de que estes compostos apresentam um interesse potencial importante no ambito das patologias metabolicas.
Conclusao
De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invengao induzem in vivo uma melhora da sensibilidade a insulina em paralelo com um efeito hipolipemiante (diminui9ao das taxas plasmaticas de triglicerideos e acidos graxos livres). Alem disso, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a invengao modulam a expressao de genes regulados pela ativa9ao dos PPARs que codificam para enzimas fortemente implicadas no metabolismo dos lipideos, dos glicidios e a resposta antiinflamatoria. Exemplo 21. Avaliacao in vivo das propriedades antagonistas da angiotensina II dos compostos de acordo com a invenpao no rato (administrapao intravenosa)
de acordo com a invengao foram avaliadas in vivo por meio de uma administra9ao intravenosa em ratos normotensos de tipo Wistar.
Principio
Este protocolo experimental destina-se a demonstrar os efeitos anti-hipertensivos dos compostos de acordo com a invengao no rato Wistar em que uma hipertensao e induzida, seja por meio de uma administragao intravenosa continua de angiotensina II (exemplo 21.1.), ou por meio de administra9oes intravenosas repetidas deangiotensina II (exemplo 21.2.). Os animais foram tratados com os compostos de acordo com a invengao por via intravenosa em doses crescentes. Para validar ο estudo, animais de controle receberam as mesmas condiq^es, seja ο veiculo sozinho, ou uma referencia. Exemplo 21.1. Avaliacao in vivo das propriedades antagonistas da angiotensina II dos compostos de acordo com a invengao no rato (administracao intravenosa): tratamento dos animais sob perfusao de angiotensina II
Protocolo
Ratos Wistar (sexo masculino, de 200 a 250 g, com idades de
a 6 semanas -CERJ) foram instrumentados cirurgicamente sob anestesia com pentobarbital (50 mg/kg). Um cateter em veia jugular direita permitiu a perfixsao de angiotensina II. Um cateter em veia jugular esquerda permitiu a administra^ao dos compostos de acordo com a inven^ao. A perfusao de angiotensina II a 100 ng/kg/min foi realizada com ο auxilio de uma seringa auto-propelida a 5 ml/hora (veiculo: NaCl 0,15M). Os compostos de acordo com a inven^ao foram veiculados gramas a uma solugao de Na2C03/NaHC03 (50 mM pH 9,6). As medifoes de pressao arterial foram realizados com ο auxilio de um captador inserido via um cateter em arteria carotida. Resultados
A medi^ao da pressao arterial do animal foi efetuada durante
alguns minutos nas condi9oes basais, depois realizou-se a perfusao de angiotensina II. A pressao arterial media (P), expressa em mm de Hg, e elevada e atingiu um valor em plato. Quanto e estabilizada, realizou-se inje9oes sucessivas de compostos de acordo com a ΐηνεηςδο. Os parametros foram acompanhados em tempo real, e foram efetuados quando os efeitos da inje^ao precedente atingiram seu maximo. Sob perfusao de angiotensina II, os compostos de acordo com a invenyao em doses crescentes mostraram um efeito antagonista da angiotensina II de maneira significativa e dependente- da-dose como ο mostram os resultados obtidos com ο compsto 1 (figura 8a) e ο composto 21 (figura 8b).
Exemplo 21.2. Avalia9ao in vivo das propriedades antagonistas da angiotensina II dos compostos de acordo com a inven9ao no rato (administrapao intravenosa): tratamento dos animais sob administracpdes repetidas deangiotensina II Protocol。
Ratos Wistar (sexo masculino, de 200 a 250 g, com idades de a 6 semanas - CERJ) foram instrumentados cirurgicamente sob anestesia com pentobarbital (50 mg/kg). Um cateter em veia jugular direita permitiu a
administra9ao de angiotensina II. Um cateter em veia jugular esquerda permitiu a administra9ao dos compostos de acordo com a invenfao. Os bolos de angiotensina II foram realizados em tempos definidos pelo experimentador com ο auxilio de uma seringa manual.
Resultados
A medi9ao da pressao arterial do animal foi efetuada durante
alguns minutos em condi?5es basais, depois efetuou-se 3 administra9oes intravenosas sucessivas de angiotensina II (50, 100 e 200 ng/kg). A cada bolo de angiotensina II a pressao arterial media (P), expressa em mm de Hg, e elevada de maneira muito transitoria. Os compostos de acordo com a ΐηνεηφείο foram injetados em seguida por via intravenosa (20 mpk) e repetiu- se ο ciclo de 3 bolos de angiotensina II. As propriedades anti-hipertensivas dos compostos de acordo com a inven?So foram avaliados comparando-se a amplitude da resposta a angiotensina II antes e apos a administrayao dos compostos de acordo com a invengao. Antes das administra9oes repetidas deangiotensina II, os compostos de acordo com a ίηνεηςδο em dose iinica mostraram um efeito antagonista da angiotensina II como ο mostra ο composto 1 na figura 8c.
Exemplo 22. Avaliapao in vivo das propriedades cardio-protetoras dos compostos de acordo com a invenyao Principio
Os dois exemplos precedentes (Exemplo 20 e Exemplo 21) mostraram que os compostos de acordo com a inven^ao apresentaram pelo menos duas propriedades farmacologicas in vivo: antagonista da angiotensina II e agonista de PPAR. O objeto deste estudo έ ο de medir ο efeito terapeutico das moleculas de acordo com a invengao sobre uma patologia importante: a hipertensao arterial associada ou nao com uma dislipidemia.
Protocol。
Tratamento dos animais
Ratos SHR (Spontaneous Hypertensive Rats) (sexo masculino, de 300 a 320 g, com idades de 16 semanas -Charles River France) foram mantidos sob um ciclo de luz/escuridao de 12/12 horas a uma temperatura constante de 20 士 3°C. Os compostos de acordo com a inven9ao testados foram suspensos em carboximetilcelulose (Sigma C4888) e administrados por meio de gavagem intragastrica, a razao de uma vez por dia, durante 14 dias, na dose selecionada. Os animais obtiveram uma acesso livre a agua e a alimentayao.
Medi9ao da pressao arterial
A titulo de experiment。，apos 5 horas de jejum, os animais foram instrumentados cirurgicamente sob anestesia com pentobarbital (50 mg/kg). Um cateter heparinado foi colocado na arteria carotida, e permitiu a medi9ao de pressao, um segundo cateter foi colocado na veia jugular para a administra9ao de angiotensina II. A medifao da pressao arterial nas condi9oes basais foi registrada durante 15 minutos. Neste estagio ο valor medio da pressao arterial dos animais de controle foi comparada com aquela dos animais que receberam os compostos de acordo com a ίηνεηςδο. Apos 15 minutos realizou-se 3 administra9oes intravenosas sucessivas de angiotensina II (50 ng/kg) para avaliar a resposta a angiotensina II dos animais tratados com os compostos de acordo com a ϊηνβηςδο. No que se refere as medigdes de pressao arterial, efetuou-se uma coleta sanguinea sobre anticoagulante (EDTA), depois os animais foram eutanizados. O plasma foi separado por meio de centrifugagao a 3000 rota9oes/minutos durante 20 minutos, as amostras foram conservadas a + 4°C. Coletou-se amostras de figado e tecido adiposo epididimal, que foram pesadas e congeladas imediatamente em nitrogenio liquido, depois conservadas a -80°C para as analises ulteriores.
Medipao dos parametros lipidicos
As concentrates plasmaticas de colesterol total, triglicerideos, acidos graxos livres e glicose foram medidas por meio de
dosagens enzimaticas (bioM0rieux-Lyon-Fran?a e Wako-Japao) de acordo com as recomenda?0es do fornecedor. As insulinemias foram determinadas por meio de um metodo ELISA (Crystal Chem Inc-USA) de acordo com as recomenda9oes do fornecedor.
Analise de expressao genica por meio de RT-PCR quantitativa Realizou-se analises de expressao genica por meio de RT-PCR
quantitativa de acordo com ο procedimento descrito previamente (exemplo 20).
Resultados
Medicao dos parametros lipidicos A figura 9 mostra a taxa de triglicerideos apos 14 dias de
tratamento com ο composto 1 a 150 mpk. De maneira inesperada, a taxa de triglicerideos plasmaticos foi diminuida por meio do tratamento.
Medicao de pressao arterial
Antes de administracoes intravenosas repetidas de
anpiotensina II
Apos tratamento crdnico, os compostos de acordo com a inven^ao mostram um efeito anti-hipertensivo, como ο mostra ο composto 1 a 150 mpk na figura 10a.
Apos administracoes intravenosas repetidas de anpiotensina II. Apos tratamento cronico e administrates repetidas de
angiotensina II, os compostos de acordo com a inven^ao mostram um efeito antagonista da angiotensina II significativo, como ο mostra ο composto 1 a 150 mpk na figura IOb e ο composto 21 a 100 mpk na figura 10c: a diminui9ao da hipertensao induzida pela angiotensina II reflete ο efeito antagonista dos compostos de acordo com a inven?ao.
Analise da expressao genica por meio de RT-PCR quantitativa
Os resultados apresentados nas figuras Ilae 11 b mostram que os compostos de acordo com a inven^ao induzem uma aumento significativo
da expressao hepatica dos genes que codificam respectivemente para ο ACO e a PDK-4. Conclusao
A baixa da taxa de triglicerideos plasmaticos permitiu demonstrar as propriedades hipolipemiantes dos compostos de acordo com a inven9ao. Adicionalmente, os inventores demonstraram que os compostos de acordo com a ίηνεηςδο possuem propriedades anti-hipertensivas.
Estes resultados, obtidos in vivo em um modelo de ratos hipertensos, indicam ο potencial terapeutico dos compostos de acordo com a inven9ao relativamente a patologias importantes, como a hipertensao associada ou nao as dislipidemias.
Exemplo 23. Avaliacao in vitro das propriedades antiinflamatorias dos compostos de acordo com a invengao nos monocitos
Principio
Os efeitos antiinflamatorios dos compostos de acordo com a inven9ao foram avaliados por meio da medi^ao da secregao de MCPl (proteina quimiotactica de monocitos-1)
pelos monocitos THPl tratados durante 24 horas com os compostos de acordo com a inver^ao e estimulados simultaneamente com PMA (Forbol 12-miristato 13-acetato, que provoca uma resposta inflamatoria das celulas e sua diferenciafao em macrofagos). Quanto mais diminui a quantidade de MCPl secretada, tanto mais ο composto de acordo com a ΐηνεηςδο inibe a reagao inflamatoria.
Protocolo
Cultura e tratamento das celulas THP-1.
A linhagem de monocitos humanos THPl (provenientes da ATCC) e cultivada em meio RPMI1640 adicionado de Hepes 25 mM (Gibco; 42401-018), 1 % de glutamina (Gibco; 25030-24) 1 % de penicilina/estreptomicina (Biochrom AG; A 2213) e 10 % de soro de bezerro fetal descomplementado (SVF. Gibco; 26050-088). As celulas semeadas sobre placas de 24 popos (Primaria BD Falcon) a densidade de 870000 celulas/po^os, sao incubadas entao a 37°C e 5 % de CO2 durante 24 h em meio de cultura contendo 0,2 % de soro de bezerro fetal na presen?a de 5 ng/ml de Forbol 12-miristato 13-acetato (PMA) e 1 μΜ do composto 8 de acordo com a inven^ao. O composto de acordo com a inven9ao e dissolvido em sulfoxido de dimetila (DMSO, Fluka; 41640). O efeito dos compostos de acordo com a ίηνεηςδο e comparado com ο efeito do DMSO sozinho.
Extracao dos ARN, transcricao invertida e PCR quantitativa.
Apos tratamento, ο ARN total e extraida das celulas usando ο kit NucleoSpin® 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, Franca) de acordo com as instrufdes do fabricante.
Em seguida, 1 pg de ARN total (quantificado por meio de leitura espectrofotometrica) foi transcrito de maneira invertida em ADN complementar por meio de uma rea^o de 1 hora a 37°C em um volume total de 20 microlitros contendo tampao IX (Sigma), 1,5 mM de DTT, 0,18 mM de dNTPs (Promega), 200 ng de pdN6 (Amersham), 30U de inibidor de RNase (Sigma) e 1 μΐ de MMLV-RT (Sigma).
As experiencias de PCR quantitativa foram efetuadas usando- se ο sistema de detec9ao de PCR em tempo real, de cor simples, MyiQ (Biorad, Marnes-la-Coquette, Franca) e foram realizadas usando ο kit iQ SYBR Green Supermix de acordo com as recomenda9oes do fornecedor, em placas de 96 pogos, sobre 5 μΐ de rea?5es de transcrigSo invertida diluidas com uma temperatura de hibrida^ao de 55°C. Usou-se pares de amostras especificas dos genes estudados:
• MCPl:iniciador no-sentido: 5'-
AGTCTTCGGAGTTTGGGTTTG-3' (SEQ ID NO: 13)
iniciador anti-sentido: 5'-AGGAAGATCTCAGTGCAGAGG- 3' (SEQ ID NO: 14) A quantidade de fluorescencia emitida e diretamente proporcional a quantidade de ADN complementar presente no inicio da rea9ao e amplificada no decorrer da PCR. Para cada alvo estudado, uma gama e realizada por meio de dilui?des sucessivas de um combinado [pool] constituido de alguns μΐ de diferentes rea9oes de transcri9ao invertida. Os niveis de expressao relativos de cada alvo sao determinados assim usando as curvas de eficacia obtidas com os pontos de gama.
Os niveis de expressao dos genes de interesse foram normalizados em seguida, com relaq^o ao nivel de expressao do gene de referencia 36B4 (cujos iniciadores especificos sao: iniciador no-sentido: 5'- CATGCTCAACATCTCCCCCTTCTCC-3' (SEQ ID NO: 15) e iniciador anti- sentido: 5'-GGGAAGGTGTAATCCGTCTCCACAG -3' (SEQ ID NO: 16)).
O fator de indu9ao, ou seja, a rela9ao entre ο sinal relativo (induzido pelo composto de acordo com a ΐηνεηςείο) e a media dos valores relativos do grupo de controle, foi calculado em seguida. Quanto mais elevado ο fator, tanto mais ο composto apresenta um carater ativador de expressao genica. O resultado final e representado como media dos valores de indu?ao em cada grupo experimental.
Resultados
Os inventores demonstraram, sobre monocitos in vitro, que os compostos de acordo com a inven?ao apresentam efeitos antiinflamatorios. Os resultados apresentados sobre a figura 12 mostram que os compostos de acordo com a inven^ao induzem a 10 μΜ, uma diminuigSo significativa da expressao de MCPl pelos monocitos.
Conclusao
De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a inven^ao possuem uma aqao antiinflamatoria nos monocitos estimulados com PMA. Exemplo 24. Avaliacao in vitro das propriedades antiinflamatorias dos compostos de acordo com a invencao nas celulas endoteliais.
Principio
Os efeitos antiinflamatorios dos compostos de acordo com a inver^ao foram avaliados por meio da medi^ao da secre9ao de proteina quimiotactica de monocitos 1 (MCP-1 [monocyte chemotactic protein 1])，IL- 8 (Interleucina 8), Molecula de Adesao Celular Vascular, VCAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) e Molecula de Adesao Intercelular de Celulas, ICAM (Vascular Cell Adhesion Molecule) sobre celulas endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, Human Umbilical Vein Endothelial Cells) tratadas durante 24 horas com os compostos de acordo com a ίηνεηςδο e, depois estimuladas durante 24 horas pelo LPS (Lipopolissacarideo, provoca uma resposta inflamatoria das celulas). Quanto mais diminui a quantidade de marcador secretada, tanto mais ο composto de acordo com a invenpao inibe a rea9ao inflamatoria.
Protocolo
Cultura e tratamento das celulas HUYEC.
As celulas endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC, Human Umbilical Vein Endothelial Cells) (HUVEC, proveniente da ATCC) sao cultivadas em meio basal endotelial EBM (Endothelial Basal Media, CAMBREX; CC-3121) adicionado de EGM SingleQuots (CAMBREX; CC- 4133 nao adicionar a gentamicina e extrato de cerebro bovino [BBE, Bovine Brain Extract]) e de complemento HE (Heparina 0,1 g/1 final, [SIGMA; H3149] , hECGS [human Endothelial Cells Growth Factors, Becton Dickinson; 356006] 0，03g/l final).
As celulas sao ensemeadas sobre as placas de 24 popos (BD Biosciences; Biocoat 356408) a densidade de 50.000 celulas/p090, depois incubadas a 37°C e 5 % de CO2 durante 24 h em meio de cultura sem complement。HE e contendo 10 ou 50 μΜ do composto de acordo com a inven9ao. O composto de acordo com a invengao e dissolvido em sulfoxido de dimetila (DMSO, Fluka; 41640). O efeito dos compostos de acordo com a invenfao e comparado com ο efeito do DMSO sozinho.
Medicao da secrecao dos marcadores de inflamacao:
O meio de tratamento e recuperado e a concentragSo dos marcadores e medido usando-se os seguintes kits:
-Elisa «Human MCP-I ELISA Set» (BD OptElA; 555179) de acordo com as recomendagdes do fabricante.
-Elisa «Human 1L-8 ELISA Set» (BD OptEIA; 555244) de acordo com as recomenda?5es do fabricante.
-Elisa «Human VCAM-1» (R&D Biosciences; DY809) de acordo com as recomendaySes do fabricante.
-Elisa «Human ICAM-1» (R&D Biosciences; DY720) de acordo com as recomenda9oes do fabricante.
O marcador e fixado sobre uma placa e e reconhecido por um anticorpo especifico anti-marcador. Por sua vez, ο anticorpo e reconhecido especificamente por um segundo tipo de anticorpo acoplado a uma enzima peroxidase. A colora?ao resultante da atividade enzimatica e proporcionar a quantidade de marcador fixada e pode ser medida por meio de espectrofotometria. Uma gama e realizada a partir de um ponto de concentragao conhecido e permite calcular a concentra^ao de marcador de cada amostra. O resultado final e representado como media dos valores de indu9ao de cada grupo experimental. O fator de indu^So, ou seja, a rela^ao entre ο sinal induzido pelo composto de acordo com a inven^ao e ο sinal do grupo de controle, foi calculado em seguida. Quanto menor ο fator, tanto mais ο composto possui um carater inibidor da secrecao do marcador dosado.
Resultados
Os inventores demonstraram, in vitro, sobre HUVEC que os compostos de acordo com a ίηνεηφδο exercem efeitos antiinflamatorios. Os resultados apresentados nas figuras 13a, 13b, 13c, 13d mostram que os compostos de acordo com a inven?ao induzem a 10 e 50 μΜ uma diminui^ao significativa da secrefao pelas celulas endoteliais de marcadores de inflama9ao (MCP1, IL8, VCAM, ICAM).
Conclusao
De maneira inesperada, os dados experimentais apresentados mostram que os compostos de acordo com a inven^ao apresentam uma agao antiinflamatoria nas celulas endoteliais (HUVEC) estimuladas com LPS. Conclusao geral
Os inventores demonstraram que os compostos de acordo com a invengao possuem propriedades hipolipemiantes (baixando as taxas de colesterol e de triglicerideos plasmaticos) e tambem propriedades antidiabeticas (baixando as taxas de glicose e de insulina plasmaticas). Tambem se mostrou in vivo que os compostos de acordo com a inven^ao possuem a propriedade de diminuir a pressao arterial. Os inventores tambem demonstraram que os compostos de acordo com a invenyao apresentavam propriedades antiinflamatorias.
Adicionalmente, os inventores demonstraram que os compostos de acordo com a inven^So sao reguladores da expressao de genes que codificam para enzimas fortemente implicadas no metabolismo dos lipideos, dos glicideos e a resposta antiinflamatoria.
O conjunto destes resultados, obtidos in vivo e in vitro indicam ο potencial terapeutico dos compostos de acordo com a invenySo relativamente a patologias importantes, como as dislipidemias, ο diabetes de
tipo 2 e a obesidade. Bibliografia
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artificial
LISTAGEM DA SEQUENCIA
<1X0>
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GENFIT
"DERIVADOS DEIMTOAZOLONAS SUBSITTUlDAS, PEEPARACAO E USOS" BO500wo
FR 0606752 2006-07-24
18
Patentin version 3.3
1 22
aitificial
Iniciador sentido pdk4
<400> 1
tactccactg ctccaacacc tg
22
^210> 2
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<223> Iniciador sentido pdk4
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20
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<212> AON
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20
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<400> 6
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catgctcaac atctccccct tctcc 25
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2 2 2 < < < <210> <211> <212> <213>
<220>
<223> iniciador anti-sentido 18s <400> 18
aatctcgggt ggctgaacgc
<2i3> artificial
<220>
<223> iniciador sentido 18S <400> 17
cggacacgga caggattgac ag
N· SO0 ·ί 12 A S
itificial

Claims (30)

1. Compostos derivados de imidazolonas polissubstituidas caracterizados pelo fato de que sao de formula geral (I): cicloalquila, alquiloxi, alquiltio, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, heteroarila ou um heterociclo; R2 e R3, identicos ou diferentes, representam independentemente um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, arila, arilalquila ou um heterociclo, ou R2 e R3 podem formar, em conjunto com ο carbono a que estao ligados, um ciclo ou um heterociclo; Z representa um atomo de oxigenio ou um atomo de enxofre; X representa um grupo alquila sendo que a cadeia principal compreende de 1 a 6 atomos de carbono ou X representa um grupo alquenila ou alquinila, sendo que a cadeia principal compreende de 2 a 6 atomos de carbono; em que: Rl representa um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, Ll representa: (i) uma liga9ao covalente, ou (ii) um heterociclo, ou (iii) um grupo de formula (II) como definida a seguir <formula>formula see original document page 385</formula> (II) ΧΊ, Χ'2, Χ'3, Χ'4 e Χ'5, identicos ou diferentes, representam independentemente um atomo de hidrogenio ou de halogenio, um grupo NO2, nitrila, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, um heterociclo, sendo que um dos X'l , X'2, X’3, X'4 e X'5 e L2; L2 representa: (i) uma ligafao covalente, ou (ii) um grupamento carbonila (CO), ou (iii) um atomo de oxigenio ou de enxofre, ou (iv) um grupamento metileno (CH2); Ll e L2 nao podem representor simultaneamente uma IigagSo covalente se X compreende 1 unico atomo de carbono; Xl , X2, X3, X4 e X5, identicos ou diferentes, representam independentemente um atomo de hidrogenio ou de halogenio, um grupo NO2, nitrila, alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, -OR4, -SR4, -NR4R5, -SOR6, -S02R6, un heterociclo ou um grupo de tipo -Y-E, sendo que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 e um grupo de tipo -Y- E； R4 e R5, identicos ou diferentes, representam independentemente um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila, um heterociclo, ou R4 e R5 podem formar, em conjunto com ο atomo de nitrogenio a que estao ligados, um heterociclo; R6, substituido ou nao substituido, representa independentemente um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila ou um heterociclo; Y representa um grupamento metileno substituido ou nao substituido, um atomo de oxigenio, de enxofre ou de selenio, um grupo SO, SO2, SeO, SeO2 ou NR em que R representa um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila, arilalquila ou um heterociclo; E representa une cadeia alquila, cicloalquila, alquenila ou alquinila, compreendendo ou nao um ou varios grupamentos Yl e substituida por um ou varios grupamentos W, Yl representa um atomo de oxigenio, de enxofre ou um grupo de tipo NR, R representando um atomo de hidrogenio ou um grupo alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila ou arilalquila; W representa: (i) um acido carboxilico -COOH ou um derivado de tipo ester - COOR4, tioester -COSR4, amida -CONR4R5, tioamida -CSNR4R5, nitrila - CN, ou (ii) um grupamento acilsulfonamida -CONHSO2R^, ou (iii) um tetrazol, ou (iv) um isoxazol, ou (ν) um acido sulfonico -SO3H, ou (vi) um derivado de tipo -S03R4 ou -S02NR4R5, ou (vii) uma hidrazida -CONHNR4R5, R4, R5 e R6 sendo como definidos previamente; seus estereoisomeros (diaestereoisomeros, enanciomeros), puros ou em mistura, misturas racemicas, isomeros geometricos, tautomeros, sais, hidratos, solvatos, formas solidas, e tambem misturas dos mesmos.
2. Compostos de acordo com a reivindicagao 1, caracterizados pelo fato de que Ll representa um grupo de formula (II) como definida a seguir: <formula>formula see original document page 387</formula> sendo que X’l, Χ’2, Χ'3, Χ’4 e Χ’5 sao como definidos na reivindica9ao 1.
3. Compostos de acordo com a reivindicagSo 2, caracterizados pelo fato de que X'3 representa ο grupamento L2, L2 sendo como definido na reivindica9ao 1.
4. Compostos de acordo com uma das reivindica9oes de 1 a 3， caracterizados pelo fato de que X'l, X'2, X'4 e X’5 representam um atomo de hidrogenio e X'3 representa ο grupamento L2.
5. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que L2 representa uma ligagao covalente.
6. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicagdes de 1 a 4, caracterizados pelo fato de que L2 representa um grupamento carbonila (CO).
7. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes de 1 a 4, caracterizados pelo fato de que L2 representa um atomo de oxigenio.
8. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicafdes de 1 a 4, caracterizados pelo fato de que L2 representa um atomo de enxofre.
9. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicafSes de 1 a 4, caracterizados pelo fato de que L2 representa um grupamento metileno.
10. Compostos de acordo com a reivindicaySo 1， caracterizados pelo fato de que Ll representa um grupo de formula (X) como definida a seguir: <formula>formula see original document page 388</formula> sendo que X’ 1, X'2 sao como definidos na reivindicaQao 1.
11. Compostos de acordo com a reivindica9ao 2， caracterizados pelo fato de que X'2 representa ο grupamento L2, L2 sendo como definido na reivindicagao 1.
12. Compostos de acordo com a reivindicaySo 1, caracterizados pelo fato de que Ll e L2 representam simultaneamente uma ligayao covalente e X compreende mais de um atomo de carbono.
13. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica96es precedentes, caracterizados pelo fato de que Rl representa um grupo alquila.
14. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que R2 e R3, identicos ou diferentes, representam independentemente um grupo alquila, um grupo arilalquila ou R2 e R3 formam, em conjunto com ο carbono a que estao ligados, um ciclo.
15. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que Z representa um atomo de oxigenio.
16. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que X representa um grupo alquila sendo que a cadeia principal compreende 1 ou 2 atomos de carbono.
17. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que XI, X2, X3, X4 e X5, identicos ou diferentes, representam independentemente um atomo de hidrogenio, um atomo de halogenio, um grupamento alquila, um grupo alquiloxi, um grupamento nitrila, um grupo nitro ou um grupo de tipo -Y-E, sendo que pelo menos um dos grupos XI, X2, X3, X4 e X5 e um grupo de tipo -Y-E e ο grupo Y-E e como definido na reivindicagao 1.
18. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que um unico dos grupos Xl , X2, X3, X4 e X5 representa um grupo de tipo -Y-E, ο grupo Y-E e como definido na reivindicagao 1.
19. Compostos de acordo com a reivindicafao 18, caracterizados pelo fato de que ο grupamento Y-E encontra-se em posi^o meta do ciclo aromatico a que esta ligado.
20. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que Y representa um atomo de oxigenio.
21. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que E representa uma cadeia principal alquila, ramificada ou nao, substituida por um ou varios grupamentos W como definido na reivindica^ao 1.
22. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que W representa um acido carboxilico -COOH ou um derivado de tipo ester -COOR4, tioester - COSR4, amida -CONR4R5, tioamida -CSNR4R5, nitrila -CN, acilsulfonamida -C0NHS02R6, hidrazida -CONHNR4R5, ou tetrazol, R4, R5 e R6 sao como definidos na reivindicaySo 1.
23. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica96es precedentes, caracterizados pelo fato de que ο grupamento Y-E representa -O-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)3-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-CN, -O- CH2-C(CH3)2-COOH, -O-(CH2)6-C(CH3)2-COOH, -O-CH2-COOH, -O- CH(CH3)-COOH, -O-CH(CH2CH3)-COOH, -0-CH(CH(CH3)2)-C00H, -O- CH2-tetrazol, -0-CH(CH2CH3)-tetrazol, -O- C(spirociclobutila)-COOH.
24. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindica9oes precedentes, caracterizados pelo fato de que sao selecionados dentre: -2-butil-1 - [(34( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(4'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[2-(4-(( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)phenil} etil]-4- spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -1-[(5'-bromo-2'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-2-butil-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(3 -((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} carbonil]-fenil]metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(2'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(2-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} carbonil]fenil]metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [2-(3 -((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} etil]-4- spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(4-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} carbonil]-fenil]metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [2-(2-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} etil]-4- spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(3-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} carbonil]-fenil]metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -l-[(6'-bromo-3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-2-butil-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3,-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il} metil]-4,4-dimetil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-l-[[4-[(3-((l-carb0xi-l,l-dimetilmetil)0xi)fenil} carbonil]fenil]-metil]-4,4-dimetil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(3 -((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} carbonil]fenil]-metil]-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -1-[(3'-((l-carb0xi-l,l-dimetilmetil)0xi)bifenil-4-il}metil]-2- propil-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -1 -[(3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4-il}metil]-2- etil-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -l-[(3'-((l-carb0xi-l,l-dimetilmetil)0xi)bifenil-4-il}metil]-2- metil-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bi fenil-4- il}metil]-4-fenil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(4-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)fenil} carbonil] fenil] -metil] -4-fenil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -1 -[(6'-bromo-3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il} metil]-2-butil-4-spirocicloexil-l H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-(cianomet0xi)bifenil-4-il} metil]-4- spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -1 - [(5'-bromo-2'-((l -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-2-butil-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(4,-(( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -l-[(5'-bromo-2'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il} metil]-2-butil-4-fenil-l H-imidazol-5 (4H)-ona; -1 -[(3,-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4-il} metil]-2-(2- metil}propil-4-spirociclopentil-l H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-benzil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -l-[(3’-((l-carb0xi-l,l-dimetilmetil)0xi)bifenil-4-il}metil]-2- ciclopropil-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -1-[(3'-((l-carb0xi-l,l-dimetilmetil)0xi)bifenil-4-il}metil]-2- (tiofen-2-il}metil-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(4-( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} metil]fenil]-metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(4'-((4-carb0xi-4,4-dimetilbutan-1 -il} 0xi)bifenil-4- il} metil] -4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(3 '-((4-carb0xi-4,4-dimetilbutan-1 -il} 0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(4-( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} oxi] fenil]metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [[4-[(4-( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} oxi] fenil]metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(3 -(1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} metil] fenil] -metil] -4- spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(3 -(1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} metil] fenil]-metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(4'-((4-carb0xi-4,4-dimetilbutan-1 -il} 0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(3-(1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} oxi] fenil]metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(3-(1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} oxi] fenil]metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(2-( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} metil] fenil]-metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 -[(2'-((4-carb0xi-4,4-dimetilbutan- 1-il} 0xi)bifenil-4- il} metil]-4-spirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil- l-[(2'-((7-carb0xi-7,7-dimetileptan- 1-il} 0xi)bifenil-4- il} -metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil- l-[(2'-((4-carb0xi-4,4-dimetilbutan- 1-il} 0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 -[[4-[(2-( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} metil] fenil]-metil]-4-spirocicloexil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [ [4- [(3 -(1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} tio] fenil]metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(3-(1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil} tio] fenil]metil]-4-spirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[[4-[(4-( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil }tio] fenil]metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-l-[(3'-((2-carb0xi-2,2-dimetiletil-l-il}0xi)bifenil-4- il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-l-[[4-[(4-(l-carb0xi-l,l-dimetilmetil0xi)fenil}metil] fenil]-metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-l-[[4-[(4-(l-carb0xi-l,l-dimetilmetil0xi)fenil}tio] fenil]metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboximetil} 0xi)bifenil-4-il} metil]-4- spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1 -metilmetil)0xi)bifenil-4-il} metil]- -4-spirocicloexil-l H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-l-[(3'-((l-carb0xi-l-etilmetil)0xi)bifenil-4-il}metil]-4- spirocicloexil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1-(1,1 -dimetilmetil} metil} όχι) bifenil-4-il} metil]-4-spirocicloexil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboximetil} 0xi)-6'-fluoro-bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1 -metilmetil)0xi)-6'-fluoro-bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1 -etilmetil)0xi)-6'-fluoro-bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-l-[(3,-((l-carb0xi-l-(l,l-dimetilmetil}metil}0xi)-6'- fluoro-bifenil-4-il} metil]-4-spirocicloexil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-6'-fluoro- bifenil-4-il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-4-spirocicloexil-1 - [(3'-((1 -(tetrazol-5-il} metil} oxi)- bifenil-4-il}metil]-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-l-[(6'-fluoro-3'-((l-(tetrazol-5-il}metil}0xi)bifenil-4- il} metil]-4-spirocicloexil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1-(1,1 -dimetilmetil} metil} oxi)- bifenil-4-il}metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona; -2-butil- l-[(3'-((l-carb0xi-1 -etilmetil)0xi)bifenil-4-il}metil]- -4,4-dietil-1 H-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-4- il}metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1 -metilmetil)0xi)bifenil-4-il} metil]- -4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1 -spirociclobutilmetil} 0xi)-bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-((1 -carboxi-1-(1,1 -dimetilmetil} metil} 0xi)-6'- fluoro-bifenil-4-il} metil]-4,4-dietil-1 H-imidazol-5 (4H)ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-6'-fluoro- bifenil-4-il}metil]-4,4-dietil-lH-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1 -metilmetil)0xi)-2-metil-bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1 -etilmetil)0xi)-2-metil-bifenil-4- il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-l-[(3'-((l -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-2-metil-bifenil- -4-il} metil]-4-spirocicloexil-1 H-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1-(1,1 -dimetilmetil} metil} oxi)-2- metil-bifenil-4-il}metil]-4-spirocicloexil-lH-imidazol-5(4H)ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-3 - il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[(2'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-3 - il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-6'-propil- bifenil-4-il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(4'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)bifenil-3 - il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-2'-fluoro- bifenil-4-il} metil] -4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-((1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-4'-met0xi- bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-6'-etil-bifenil- -4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-(( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-4'-isobutil- bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-3 -metoxi- bifenil-4-il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-((1 -carboxi-1 -metilmetil)0xi)-6'-propil-bifenil-4- il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboximetil} 0xi)-6'-propil-bifenil-4- i 1} metil] -4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1 -etilmetil)0xi)-6'-propil-bifenil-4- il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1-(1,1 -dimetilmetil} metil} 0xi)-6'- propil-bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-6'-isobutil- bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-2-etil-bifenil-4- il} metil] -4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-6'-ciano- bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3 ’-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-2-met0xi- bifenil-4-il} metil] -4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-3 -metil-bifenil- -4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[[2-[(4-( 1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil0xi)fenil]-6-metil- thiazolo[3,2-b][l,2,4]triazol-5-il]metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol- -5(4H)-ona; -2-butil-1-[[2-[(3-( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil0xi)fenil]-6-metil- thiazolo[3,2-b] [ 1,2,4]triazol-5-il]metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol- -5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3'-((1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-2-propil- bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 - [(3 ’-((1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-4'-nitro-bifenil- -4-il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5 (4H)-ona; -2-butil-1 -[(3'-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-2- trifluorometil-bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 -[(3'-((1 -carboxi-1，1 -dimetilmetil)0xi)-2-nitro-bifenil- -4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1 -[(3,-(( 1 -carboxi-1,1 -dimetilmetil)0xi)-4'-propil- bifenil-4-il}metil]-4-spirociclopentil-lH-imidazol-5(4H)-ona; -2-butil-1-[(3'-((1 -(tetrazol-5-il}-1 -etilmetil)0xi)-bifenil-4- - il} metil]-4-spirociclopentil-1 H-imidazol-5(4H)-ona.
25. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicagSes de 1 a 24 caracterizados pelo fato de que sao como medicamentos.
26. Composi9ao farmaceutica caracterizada pelo fato de que compreende, sobre um suporte farmaceuticamente aceitavel, pelo menos um composto como definido nas reivindicagdes de 1 a 24, eventualmente em associa9ao com um ou varios outros principios ativos terapeuticos e/ou cosmeticos.
27. Composi9ao farmaceutica caracterizada pelo fato de que compreende, em um suporte farmaceuticamente aceitavel, pelo menos um composto como definido em uma das reivindica9oes de 1 a 24 em associa?ao com um ou varios compostos selecionados na lista abaixo: -um anti-diabetico - a insulina -uma molecula hipolipemiante e/ou hipocolesterolemiante -um agente anti-hipertensivo ou hipotensivo -um agente antiplaquetario -um agente anti-obesidade - um agente anti-inflamatorio -um agente anti-oxidante -um agente usado no tratamento da insuficiencia cardiaca -um agente usado para ο tratamento da insuficiencia coronaria -um agente anticanceroso - um anti-asmatico -um corticoide usado no tratamento das patologias da pele -um vasodilatador e/ou um agente anti-isquemico.
28. Composigao farmaceutica de acordo com a reivindicaySo 26 ou 27, caracterizada pelo fato de que e para ο tratamento das complica9oes associadas com a sindrome metabolica, do diabetes, das dislipidemias, da aterosclerose, das doenfas cardiovasculares, da obesidade, da hipertensao, das doen^as inflamatorias, da insulino-resistencia, das patologias neurodegenerativas, dos canceres, e/ou para permitir a diminui9ao do risco cardiovascular global.
29. Composi^ao farmaceutica de acordo com a reivindica9ao 26 ou 27 caracterizada pelo fato de que e para ο tratamento das dislipidemias e/ou da hipertensao.
30. Uso de pelo menos um composto como definido em qualquer uma das reivindica9oes de 1 a 24’ caracterizado pelo fato de que e para a prepara^o de uma composi^ao destinada ao tratamento das complica9des associadas com a sindrome metabolica, do diabetes, das dislipidemias, da aterosclerose, das doen^as cardiovasculares, da obesidade, da hipertensao, das doen?as inflamatorias, da insulino-resistencia, das patologias neurodegenerativas, dos canceres e/ou para permitir a diminui9ao do risco cardiovascular global.
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