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BRPI0715236A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, combinaÇço farmacÊutica e mÉtodo para o tratamento de uma doenÇa ou de uma condiÇço mÉdica em um mamÍfero associada com a atividade de receptor adrenÉrgico de b2 - Google Patents

composto, composiÇço farmacÊutica, combinaÇço farmacÊutica e mÉtodo para o tratamento de uma doenÇa ou de uma condiÇço mÉdica em um mamÍfero associada com a atividade de receptor adrenÉrgico de b2 Download PDF

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Publication number
BRPI0715236A2
BRPI0715236A2 BRPI0715236-1A2A BRPI0715236A BRPI0715236A2 BR PI0715236 A2 BRPI0715236 A2 BR PI0715236A2 BR PI0715236 A BRPI0715236 A BR PI0715236A BR PI0715236 A2 BRPI0715236 A2 BR PI0715236A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
phenyl
difluoro
mmol
amino
hydroxyethyl
Prior art date
Application number
BRPI0715236-1A2A
Other languages
English (en)
Inventor
Jordi Bach Tana
Maria Isabel Crespo Crespo
Carlos Puig Duran
Silvia Gual Roig
Alberto Ortega Munoz
Original Assignee
Almirall Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38084359&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0715236(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Almirall Lab filed Critical Almirall Lab
Publication of BRPI0715236A2 publication Critical patent/BRPI0715236A2/pt

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, COMBINAÇçO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇçO MÉDICA EM UM MAMÍFERO ASSOCIADA COM A ATIVIDADE DO RECEPTOR ADRENÉRGICO DE <225>2. A presente invenção proporciona um composto tendo a fórmula (I): na qual: R^ 1^ é um grupo selecionado a partir de -CR~ 2~OH,-NH(CO)H e R^ 2^ é um átomo de hidrogênio; ou em conjunto com R^ 2^ formam o grupo -NH-C(O)-CHCH-, no qual o átomo de hidrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R^ 1^ e o átomo de carbono é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R^ 2^; R^ 3a^ e R^ 3b^ são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de átomos de hidrogênio e de grupos de alquila C~ 1~-C~ 4~; X e Y são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de ligação direta e de átomo de hidrogênio n, m e q, cada um independentemente tem um valor selecionado a partir de O, 1, 2 e 3 p tem um valor selecionado a partir de 1, 2 e 3 R^ 4^e R^ 5^ são independentemente selecionados a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, alquila C~ 1~-C~ 4~, alcóxi C~ 1~-C~ 4~, -CONH~ 2~, -NHCONH~ 2~, -SR^ 7^, -SOR^ 7^,-S0~ 2~R^ 7^,-SO~ 2~NHR^ 5^ e os grupos, no qual R^ 7^ é selecionado a partir de alquila C~ 1~-C~ 4~ e de cicloalquila C~ 1~-C~ 8~ e R^ 8^ é selecionado a partir de átomos de hidrogênio e de grupos de alquila C~ 1~-C~ 4~; R^ 6^ é selecionado a partir grupo consistindo de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, alquila C~ 1~-C~ 4~ e alcóxi C~ 1~-C~ 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um estereoisômero a partir do mesmo.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA E MÉTODO PARA O TRATAMENTO DE UMA DOENÇA OU DE UMA CONDIÇÃO MÉDICA EM UM MAMÍFERO ASSOCIADA COM A ATIVIDADE DO RECEPTOR
ADRENÉRGICO DE β2"
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a novos agonistas de
receptor adrenérgico β2. A invenção também refere-se a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, a métodos usando tais compostos para tratar doenças associadas à atividade do receptor adrenérgico β2, e a processos e intermediários úteis para a
preparação de tais compostos. Antecedentes da Invenção
Os agonistas de receptor adrenérgico β2 são
reconhecidos como drogas eficientes para o tratamento de doenças pulmonares tais como a asma e a obstrução pulmonar crônica (incluindo a bronquite crônica e o enfisema).
Os agonistas de receptor adrenérgico β2 também são
úteis para o tratamento do trabalho de parto pré-natal, glaucoma e são potencialmente úteis para o tratamento de desordens
neurológicas e desordens cardíacas.
Independente do sucesso que foi conseguido com certos
agonistas de receptor adrenérgico β2, os agentes atuais possuem uma potência, uma seletividade, uma pronta atuação e/ou uma duração de ação menor do que a desejada. Assim sendo há uma necessidade para agonistas de receptor adrenérgico β2 adicionais que tenham propriedades aperfeiçoadas. Os agentes preferidos podem possuir, entre outras propriedades, uma potência, uma seletividade, uma pronta ação aperfeiçoadas, margens de segurança aperfeiçoadas, janelas terapêuticas aperfeiçoadas e/ou uma duração de ação também aperfeiçoada.
Sumário da invenção
A invenção proporciona compostos inovadores que
possuem uma atividade de agonista de receptor adrenérgico β2. Em conformidade, é aqui proporcionado um composto da invenção o qual é um composto tendo a fórmula (I): R2 OH
na qual
R1 é um grupo selecionado a partir de -CH2OH,-NH(cO)H
R2 é um átomo de hidrogênio; ou
R1 em conjunto com R2 formam o grupo -NH-C(O)-CH=CH-, no qual o átomo de hidrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R1 e o átomo de carbono é ligado ao átomo de
carbono no anel de fenila mantendo R2
R3a e R3b são independentemente selecionados a partir
do grupo consistindo de átomos de hidrogênio e de grupos de alquila Ci-C4
X e Y são independentemente selecionados a partir do
grupo consistindo de ligação direta e de átomo de hidrogênio
n, m e q, cada um independentemente tem um valor
selecionado a partir de 0, 1, 2 e 3
ρ tem um valor selecionado a partir de 1, 2 e 3 R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -CONH2, -NHCONH2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NHR8 e os
grupos O fl
ã ^X
N NH
0
nos quais R7 é selecionado a partir de alquila C1-C4 e de cicloalquila C1-C8 e R8 é selecionado a partir de átomos de
hidrogênio e de grupos de alquila C1-C4
R6 é selecionado a partir do grupo consistindo de
átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, alquila C1-C4 e alcóxi C1-C4
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato
ou um estereoisômero a partir do mesmo.
A invenção também refere-se a uma composição
farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável. A invenção proporciona, adicionalmente, combinações compreendendo um composto da invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos e composições
farmacêuticas compreendendo tais combinações.
A invenção também refere-se a um método para tratar
uma doença ou uma condição carente de cuidados médicos, associada com a atividade do receptor adrenérgico β2 (por exemplo, uma doença pulmonar tal como a asma ou uma obstrução pulmonar crônica, trabalho de parto pré-natal, glaucoma, uma desordem neurológica, uma desordem cardíaca, ou uma inflamação) em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto da invenção.
A invenção proporciona, adicionalmente, um método de tratamento compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de uma combinação de um composto da invenção em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos. No que diz respeito a aspectos separados e distintos,
a invenção também proporciona processos sintéticos e
intermediários aqui descritos, os quais são úteis para a
preparação dos compostos da invenção.
A invenção também proporciona um composto da invenção
conforme é aqui descrito, para o uso em terapia medicinal bem como o uso de um composto da invenção quando da fabricação de uma formulação ou um medicamento para o tratamento de uma doença ou de uma condição carente de atenção médica, associada com a atividade do receptor adrenérgico β2 (por exemplo, uma doença pulmonar tal como a asma ou uma obstrução pulmonar crônica, trabalho de parto pré-natal, glaucoma, uma desordem neurológica, uma desordem cardíaca, ou uma inflamação) em um mamífero.
Descrição Detalhada da Invenção
Quando da descrição dos compostos, das composições e
dos métodos da invenção, os seguintes termos têm os seguintes significados, a não ser que seja indicado de uma outra maneira.
O termo "quantidade terapeuticamente eficiente" refere-se a uma quantidade que seja suficiente para efetivar o tratamento quando administrada a um paciente que está em
necessidade de tal tratamento.
O termo "tratamento" conforme é aqui usado refere-se
ao tratamento de uma doença ou de uma condição médica em um
paciente humano, o qual inclui:
{a) prevenir com que a doença ou a condição médica
ocorra, por exemplo, um tratamento profilático de um paciente;
(b) aplacar e abrandar a doença ou a condição médica,
por exemplo, causar a regressão da doença ou da condição mérdica
em um paciente;
(c) suprimir a doença ou a condição médica, por exemplo, reduzir o desenvolvimento da doença ou da condição médica
em um paciente; ou
(d) aliviar os sintomas da doença ou da condição
médica em um paciente.
A frase "doença ou condição que carece de atenção
médica associada com a atividade de receptor adrenérgico β2" inclui todos os estados de doença e/ou de condições médicas que são agora conhecidas ou que serão encontradas no futuro, que serão
associadas com a atividade de receptor adrenérgico β2 .
Tais estados de doença incluem, mas não são limitados a doenças pulmonares tais como a asma e doenças crônicas de obstrução pulmonar (incluindo bronquite crônica e enfisema), bem como as desordens neurológicas e as desordens cardíacas. A atividade de receptor adrenérgico β2 também é conhecida como algo que é asssociado ao trabalho de parto Pré-natal (ver o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 98/09632), com glaucoma e com alguns tipos de inflamação (ver o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 99/30703 e o pedido de
patente européia publicado sob o No. EP 1 078 629) .
0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a
Um sal que é preparado a partir de uma base ou de um ácido o qual
é aceitável para a administração em um paciente, tal como um
mamífero. Tais sais podem ser derivados a partir de bases
inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis e a partir
de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
j = nsrtir de ácidos
Os sais derivados a partir
farmaceuticamente aceitáveis incluem acético, benzenosulfônico,
benzóico, camfosulfônico, citrico, etanosulfônico, fu.ârico,
Licônico, glutamico, hidrobrômico, hirocl6rico, lâtico, maie.co,
91: málico, mandélico, metanosulfônico, múcico, nítrico, pantotênico, fosfórico, succinico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfônico, xinafóico (ácido l-hidróxi-2-naftóico) , napadisilico (ácido 1,5- naftalenodisulfônico) e os similares. Os sais particularmente preferidos são aqueles derivados a partir dos ácidos fumárico, hidrobrômico, hidroclórico, acético, sulfúrico, metanosulfônico,
xinafóico e tartárico.
Os sais derivados a partir de bases inorgânicas
farmaceuticamente aceitáveis incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, litio, magnésio, manganico, manganoso, potássio, sódio, zinco e os similares. Os sais particularmente preferidos são: amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio.
Os sais derivados a partir de bases orgânicas
farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de aminos primários, secundários e terciários, incluindo os aminos substituídos, os aminos cíclicos, os aminos que ocorrem naturalmente e os similares tais como arginino, betaino, cafeína, colina, N,N'- dibenziIetilaenodiamino, dietilamino, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamino, etilaenodiamino,
etilamorf olino, N-etilapiperidino, gücamino, glicosamino,
histidino, hidrabamino, isopropilamino, üsino, metilaglicamino, morfolino, piperazino, piperidino, resinas de poliamino, procaino, purinos, teobromino, trietilamino, trimetilamino, tripropilamino,
trometamino e os similares.
0 termo "solvato" refere-se a um complexo ou a um
agregado formado por uma ou mais moléculas de um material soluto,
por exemplo, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente
aceitável do mesmo, e uma ou mais moléculas de um sdvente. Tars
solvatos s,o tipicamente cristalinos e sólidos tendo uma razão
itiolar substancialmente fixa de soluto e de solvente. Os solventes representativos incluem por meio de exemplo, água, metanol, etanol, isopropanol, ácido acético, e os similares, Quando o
solvente é água, o solvato formado é um hidrato.
Deverá ser apreciado e devidamente compreendedido que
o termo "ou um sal ou um solvato farmaceuticamente aceitável de um
estereoisômero do mesmo", tem como intenção incluir todas as
permutações de sais, de solvatos e de estereoisomeros tais como um
solvato de um sal farmaceuticamente aceitável de um estereoisômero
de um composto tendo a fórmula (I). L0 o termo "grupo protetor de amino" refere-se a um
grupo protetor adequado para prevenir contra reações indesejáveis
em um amino de nitrogênio. Os grupos protetores de amino
representativos incluem, mas não são limitados a, formila; grupos
de acila, por exemplo, grupos alcanoila tais como acetila; grupos
de alcoxicarbonila, tais como tert-butoxicarbonila (boc,; grupos
de arilametóxicarbonila, tais como benziloxicarbonila (cbz) e 9-
fluorenilametóxicarboniIa (Fmoc); grupos de arilametila, tais como
benzila (bn), tritila (Tr), β 1,1-di-(4·-metôxifrenila)metila;
Hp _ilila tais como trimetilasilila (TMS) e tert- grupos de siii-La, uaxo
butiladimetilasilila (TBS); β os similares.
o termo "grupo protetor de hidrôxi" refere-se a um
grupo protetor adequado para prevenir contra reações indesejáveis
em um grupo de hidrôxi. Os grupos protetores de hidrôxi
representativos incluem, mas nào sâo limitados aos; grupos de
lquila tais como metila, etila, e tert-butila; grupos de acla,
por exemplo, os grupos de alcanoila tais como acetila,· os grupos
de arilametila, tais como benzila (bn,, p-metoxibenzila (PHB), 9-
fluorenilmetila <FW . . difenilametila (ben.hidrila, DPM,; os
„ ,ήlila tais como trimetilasilila (TMS) e tert- grupos de silila, tais
butiladimetilasiliIa (TBS); e o= similares.
a] Os compostos da invenção contêm pelo menos um centro chiral. Em conformidade, a invenção inclui misturas racêmicas, enanciômeros, e as misturas enriquecidas em um ou mais estereoisômeros. 0 escopo da invenção conforme o que é descrito e reivindicado engloba as formas racêmicas dos compostos bem como os enanciômeros individuais, os diaestereômeros, e as misturas
enriquecidas com estereoisômeros.
Em uma realização, os compostos tendo a fórmula (!)
têm um valor de ρ igual a 1.
Em uma outra realização, os compostos tendo a fórmula
(I) têm um valor de η igual a 0.
Em ainda uma outra realização, os compostos tendo a
fórmula (!) tem um valor de m igual a 1 ou 2, preferivelmente igual a 1.
Em ainda uma outra realização, os compostos tendo a fórmula <1, tem um valor de , igual a 0 ou 1, preferivelmente
igual a 0.
Em uma outra realização nos compostos tendo a fórmula
(I), X representa um átomo de oxigênio.
Em ainda uma outra realização nos compostos tendo a
fórmula (I), Y representa uma ligação direta.
Em ainda uma outra realização nos compostos tendo a
fórmula (I), R3a representa um átomo de hidrogênio β R3b é selecionado a partir do grupo consistindo do átomo de hidrogênio e do grupo de metila, preferivelmente ambos r'· β R3> representam um
átomo de hidrogênio.
Em ainda uma outra realização nos compostos tendo a
fórmula (I), R4 representa um átomo de hidrogênio.
Em ainda uma outra realização nos compostos tendo a
fórmula (D, K4 representa um átomo de hidrogênio e R> é selecionado a partir dos átomos de hidrogênio, dos átomos de halogênio, de -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7 e -SO2NHR8, mais preferive lmente, R4 representa um átomo de hidrogênio e R5 é um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e de grupos de
-CONH2 e -NHCONH2.
Em ainda uma outra realização nos compostos tendo a
fórmula (I), R6 é selecionado a partir do grupo consistindo do
átomo de hidrogênio, do átomo de flúor, do grupo de metila e do
grupo de metóxi, preferivelmente R6 representa um átomo de
hidrogênio e um grupo de metóxi, mais preferivelmente um átomo de
hidrogênio.
Em uma outra realização nos compostos tendo a fórmula (I), R1 em conjunto com R2 formam o grupo de -NH-C(O)-CH=CH-, no qual o átomo de nitrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R1 β o átomo de carbono é ligado ao átomo de
carbono no anel de fenila mantendo R2.
Em ainda uma outra realização nos compostos tendo a
fórmula (I), R1 em conjunto com R2 formam o grupo de -NH-C(O)-
CH=CH-, no qual o átomo de nitrogênio é ligado ao átomo de carbono
no anel de fenila mantendo R1 β o átomo de carbono é ligado ao
átomo de carbono no anel de fenila mantendo R2, η e q têm um valor
igual a 0 e m e ρ têm um valor igual a 1.
Em ainda uma outra realização nos compostos tendo a
fórmula (I), X representa um átomo de oxigênio, Y representa uma ligação direta e R4, R5 e R6 independentemente representam átomos
de hidrogênio.
Em ainda uma outra realização no= compostos tendo a
fórmula (I), em conjunto com formam o grupo de -NH-C(O)-
CH-CH-. no qual o 4tomo de nitrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de íenila mantendo R' e o átomo de carbono é ligado ao átomo da carbono mantendo R2, η e q têm um valor igual a 0, m e ρ têm um valor igual a 1, X representa um átomo de oxigênio, Y representa uma ligação direta e R<, R5 - independentemente
representam átomos de hidrogênio.
s compostos individuais em particular da invenção
O
incluem:
fenila]-1-metiletil}amino ona
5-[(1Λ,SJ-2-({(1K,S)-2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)
-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)
acetato de 4-[ (1*,S)-2-(US) -2-[4-(2,2-difluoro-2- feniletóxi)fenila]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietila]-2- (hidroximetila)fenol
r /1 r> C\ 9 MMR cn-2-Γ4-(2, 2-difluoro ácido fórmico-{5- [ (IR, S) -2 - ({ (i-Rr ^ ι* ν /
Λ fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila]-2-
-2-fenxletoxi) renixdj
hidroxifenila}formamido (1:1)
5-((IR)-2-({ <1*,S)-2-[3-(2 , 2-difluoro-2-feniletóxi)
fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2(IH)
-ona
4-[(IR)-2-(((IR,s)-2-[3-(2 , 2-difluoro-2-feniletóxi) fenila,-1-metiletila)amino)-1-hidroxietila] -2-,hidroximetila)fenol
acetato de 4-((IR)-2-[((IR, S)"2-<3-l<2,2-difluoro-2- feniletóxi)metila] fenila} -1-metiletila) amino] -1-hidroxietila) -2-
(hidroximetila)fenol
5_ [2- (í2- [ (IR,S)-4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
5- [ (IR) -2- ({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona
4-[(IR,S)-2-((2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-2-(hidroximetila)fenol {5-[(1R,S>-2-({2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
• ν ι hiHrnvietilal-2-hidroxifenila}formamido -
-1-metiletila} amino)-1-hidroxietiiaj formato
5-[(IRfS)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
5-[(IR)-2- ({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
4-[ (li?,S)-2-({2-[3-(2, 2-dif luoro-2-f eniletóxi) fenila]
etilalamino)-1-hidroxietila]-2-(hidroximetila)fenol
<5-[(1K,S)-2-((2-[3-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-2-hidroxifenila}formamido
- { (lJR,S)-2-[ (2 - {4 - [2, 2-dif Iuor o-2- (2-metoxi fenila) etóxi] fenila} etila) amino] -1-hidroxietila} -8-hidroxiquinolin-2 (IH) -
ona
5-[(IK)-2-(((IR,S)-2-[4-(2, 2-difluoro-3-fenilapropôxi)
fenila] -1-metila-etila}amino) - l-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-
2 (IH) -ona
5-[ (IR, S)-[2-{[4-(3,3-difluoro-3-fenilapropóxi)
1 ■ «ι ι hiriroxietila)]"8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
benzila] amino}-1-hiaroxieui.La; j
- [ (lf?,S)-[2-({2-[4-(2, 2-dif luoro-3-f enóxipropóxi) fenila]etila}-amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
5-[(IRfS) -[ [2-((2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)-3
metoxifenila] -etila}amino) -1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) ona, formato
5- [ (2f?,S) -2- ({2- [4- (2,2-difluoro-3-fenilapropôxi) fenila] etila,amino, -1-hidroxietila, -8-hidroxiquinolin-2 (1» -ona, formato
5-[(lR,S)-2-((2-[4-(2, 2-difluoro-4-fenilabutóxi) fenila, -1-metiletila,amino, -!-Mdroxietila1 -8-hidroxiquinolin- 2 (IH)-ona,
5-[ (IR)-2-({ {IR,S) -2-[4-(1, 1-difluoro-2-fenóxietila) fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin- 2 (IH)-ona
5-[(IR)-2-({2-[4-(3,3-difluoro-3-fenilapropóxi) fenila]etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
5-[(IR,S)-2-({2-[4-(4,4-difluoro-4-fenilabutóxi) fenila]etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH)-ona
5- [ (IR, S) -2- ({2-[4- (2, 2-difluoro-2-feniletóxi) -3- metilfenila]etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) - ona
5-[(IR,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3- fluorofenila]etila}amino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) - ona
3-{l,l-difluoro-2-[4-((1*, S) -2-{ [2-hidróxi-2-(8- hidróxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-ila) etila]amino}etila)fenóxi]
etilaJbenzamido
N-({IR,S)-3-{l,l-difluoro-2-[3-(2-{[(2R)-2-hidróxi-2-
(8-hidróxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-ila) etila]amino}propila)
fenóxi]etila}fenila)uréia
5-{(IR,S)-2-[(2-{4-[2,2-difluoro-2-(3-fluorofenila)
etóxi]fenila}etila)amino]-1-hidroxietila}-8-hidroxiquinolin-2 (IH) - ona
5-((IR,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(ciclopentiltio)fenila]-2,2-
difluoroetóxi}fenila)etila]amino}-1-hidroxietila)-8-
hidroxiquinoIin-2(IH)-ona
5-((IR,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(ciclopentilsulfonila)
fenila]-2,2-difluoroetóxi}fenila)etila]amino}-1-hidroxietila)-8- hidroxiquinolin-2(IH)-ona 5-[(1Λ,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]- 1,l-dimetiletila}amino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2(IH) -
ona,
e os sais e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis
dos mesmos.
Os compostos com um interesse excepcional são os
seguintes:
acetato de 4-[(IKfS)-2-({(1*,5)-2-[4-(2,2-difluoro-2- feniletóxi)fenila]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietila]-2-
(hidroximetila)fenol
ácido fórmico-{5-[(IR, S) -2-({ (1RfS)-2-[4- (2,2-
difluoro-2-feniletóxi) fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila]-
2-hidroxifenila} formamido (1:1)
5-[2-({2-[(1RrS)-4-(2,2-difIuorο-2-feniletóxi)fenila]
etila}-amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
5-[ (IR) -2- ({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH)-ona
- { (lí?,S)-2-[ (2-{4-[2, 2-dif Iuor o-2- (2-metoxif enila) etóxi]fenila} etila)amino]-1-hidroxietila}-8-hidroxiquinolin-2(IH) -
ona
- [ (l.R,S)-2-{ [ 4 — (3, 3-dif luoro-3-fenilapropóxi) benzi la]
amino}-1-hidroxietila)]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
- { (lí?,S)-2-[ (2-{4-[2, 2-dif luoro-2- (3-f luorof enila)
etóxi]fenila}-etila)amino]-1-hidroxietila}-8-hidroxiquinolin-2(IH) - ona
5-[(IR,S)-2-(|2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]- 1,1-dir.etila-etilaU-ino, -1-hidroxietila] -S-hidroxiquinolin-2 < 1H, -
ona
A
invenção também compreende as composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto conforme aqui acima definido e um transportador farmaceuticamente aceitável.
Em uma realização da presente invenção a composição farmacêutica compreende adicionalmente uma quantidade farmaceuticamente eficiente de um ou mais agentes terapêuticos.
Também é uma realização da presente invenção o fato que a composição farmacêutica é formulada para a administração por meio de inalação.
Os compostos da presente invenção conforme aqui acima definidos também podem ser combinados com um ou mais agentes terapêuticos, em particular com uma ou mais drogas selecionadas a partir do grupo consistindo de corticosteróide, um agente anticolinérgico e inibidores PDE4.
Em uma realização preferida da presente invenção a combinação compreende um composto tendo a fórmula (I) conforme aqui acima definido e uma droga selecionada a partir do grupo consistindo de proprionato de fluticasona, éster de S-fluorometila de ácido 6a,9a-difluoro-17a-[-(2-furanilacarbonila)oxi]-11β- hidróxi-16a-metila-3-oxo-androsta-l, 4-diene-17p-carbotióico, e
éster de S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-ila) de ácido 6a,9a- difluoro-11β-hidróxi-l6a-metila-3-oxo-l7a-propionilóxi-androsta- 1,4-diene-17p-carbotióico, fluorato de mometasona, brometo de 3 (R) - (2-hidróxi-2,2-ditieno-2-ilacetóxi)-1-(3-fenóxipropila)-1- azoniabiciclo[2.2.2]octano e brometo de (3R)-l-fenetila-3-(9H- xanteno-9-carbonolóxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
A invenção também é direcionada a um método de tratamento para uma doença ou para uma condição carente de atenção médica em um mamífero associada com a atividade do receptor adrenérgico β2. o método compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficiente de uma composição farmacêutica compreendendo um agonista de receptor adrenérgico β2 de acordo com a presente invenção. É de uma relevância em particular o fator que o método aplicado no tratamento de uma doença ou de uma condição carente de atenção médica seja uma doença pulmonar, preferivelmente as» ou uma obstrução pulmonar
crônica.
0 método de tratamento da doença também pode ser aplicado dentro do escopo da presente invenção, no tratamento de uma doença ou de uma condição carente de atenção médica selecionada a partir do grupo consistindo de trabalho de parto pré-natal, glaucoma, desordens neurológicas, desordens cardíacas e
inflamação.
Procedimentos Sintéticos gerais
os compostos da invenção podem ser preparados usando
os métodos e os procedimentos aqui descritos, ou usando métodos e
procedimentos similares. Deverã ser apreciado o fato que onde as
condições de processo tipicas ou preferidas (Por exemplo,
temperatura de reação, tempo, razões molares de reagentes,
solventes, pressão, etc, são fornecidas, outras condições de
processo também podem ser usadas, a não ser que seja expressamente
indicado. AS condições otimizadas de reação podem variar com os
«agentes ou com os solventes em particular sendo usados, mas tars
condições podem ser determinadas por aqueles indivíduos com
especialização na técnica por meio de procedimentos de otimização
rotineiros.
Adicionalmente, como serão prontamente aparentes para aqueles individuos com especialização na técnica, grupos protetores convencionais podem ser necessários para prevenir que certos grupos funcionais sofram reações indesejáveis. A escolha de um grupo protetor adequado para um grupo funcionai em particular, bem como as condições adequadas para a proteção e a desproteçào, é algo bastante conhecido na técnica. Por exempic, numerosos grupos protetores e a sua introdução e a sua remoção são descritos no documento de T. W. Greene e β. Μ. Wut., intitulado Brotectinç Grupos in Orç.nic Synthesis (Grupos Protetores em Sintese orgânica,, Terceira Edição, «iley, »ew Vork, I999, · nas referências ali citadas.
=> nrpnaracão dos compostos da Os processos para a preparaçao
invenção são proporcionados como realizações adicionais da
invenção e são ilustrados pelos procedimentos abaixo mencionados,
Em termos gerais os compostos tendo a fórmula (!)
podem ser obtidos pela reação de um composto tendo a fórmula (II)
no qual:
,2
Ri é um grupo selecionado a partir de -CH2OH, -NH-
C(O)H e R2 é um átomo de hidrogênio ou
R^ em conjunto com R2 formam o grupo de -NH-C(O)-
CH=CH- no qual o átomo de nitrogênio é ligado ao átomo de carbono
no anel de fenila mantendo * · o átomo de carbono é ligado ao
átomo de carbono no anel de fenila mantendo R2 e
pi é um grupo protetor de hidróxi convencional tal
como um grupo de benzila ou um grupo de p-metoxibenzila ou
ri em conjunto com P1 formam o grupo de -CH2O-C(CH3)2- no qual o átomo de carbono suportando dois átomos de hidrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R' e o átomo de carbono suportando dois grupos de metila é ligado ao átomo de oxigênio mantendo P' e R> é um átomo de hidrogênio ccm um composto
tendo a fórmula (III):
F F
H-brlsW:
(III)
na qual
,3a o 3b
são independentemente selecionados a partir
de átomos de hidrogênio e de grupos de alquila inferior
grupo selecionado a partir de -NH2 β NHP* no qual P2 é um grupo
protetor de amino convencional tal como um grupo de benzila.
R3* é um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila
inferior e R3b em conjunto com G2: formam um grupo de =0 (oxo) e R< e R5 são selecionados a partir de átomos de hidrogênio ou átomos de halogênio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4, alcóxi cl-c4, -COHH2,-NHCONH2, -SR', -SOR', -SO2R', SO2NHR8 e
dos grupos
0 fl
o
.,Awh ^N NH
N NH 'ι ι
R* é selecionado a partir de átomos de hidrogênio ou átomos de halogênio ou de grupos seiecionados a partir de alguila
Ci-C4 e alcóxi Ci-C4
R^ é um grupo de alquila Ci-C4 ou de cicloalquila C3-
r8 é um átomo de hidrogênio ou um grupo de alquila C]_—C4 6
Χ, Y, m, η, ρ e q são conforme acima definidos.
A natureza dos grupos de reação G1 e G2 dependem da reação de acoplamento que é empregada para obter os compostos tendo a fórmula (I). As diferentes reações de acoplamento entre o composto (II) (a metade de fenilaetanolamino) e o composto (III) correspondente (a extremidade fluorada) são sumarizadas no Esquema 1 e são descritas abaixo.
Esquema 1
R2 0
T 11 KO
O-^^ (IV) P1O-a^
no qual R representa um grupo tendo a fórmula F F
Em uma primeira alternativa, os fenilaglioxais tendo a fórmula (Ha) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula geral II na qual G1 é um grupo de -CO-CHO) podem reagir com um composto tendo a fórmula (IHa) (correspondente aos compostos tendo a fórmula geral (II) na qual G2 é um grupo de -NH2) para fornecer, em uma etapa de alquilação redutiva, os intermediários
tendo a fórmula (XI)·
Esta etapa pode ser conseguida com uma variedade de
solventes, tais como tetrahidrofurano, alcóois como metanol,
etanol ou álcool de isopropila, bem como com uma mistura de
solventes tais como metanol/tetrahidrofurano, etanol/
tetrahidrofurano ou dimetilsulfóxido/metanol, a variação de
temperatura sendo entre 5 °C e 100 °C; ou mais especificamente
entre 15 °C e 70 °C. O agente redutor pode ser um hidreto tal como
borohidreto de sódio, cianoborohidreto de sódio ou
triacetoxiborohidreto de sódio bem como hidrogênio mais um
catalizador de hidrogênio tal como paládio sobre carvão.
Em uma segunda alternativa os amino alcóois tendo a fórmula (He) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula geral II na qual G1 é um grupo de -CH(OH)-CH2NH2) pode reagir com um aldeido ou um cetona tendo a fórmula (IIIb) (correspondente aos compostos tendo a fórmula geral III na qual R- em conjunto com G2 formam um grupo de =0) para fornecer, em um processo redutivo de alquilação análogo, os mesmos intermediários tendo a fórmula (XI)- Esta etapa é realizada sob condições e com solventes similares
conforme fora previamente descrito. Em uma terceira alternativa, os brometos de fenacila tendo a fórmula (IIb) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula geral II na qual G> um grupo de -CO-CH2-br) podem reagir com aminos protegidos tendo a fórmula (IHc) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula geral IH na qual G* 6 um grupo de NHP2 (sendo que P2 6 um grupo protetor de amino convencional)) para fornecer cetoaminos tendo a fórmula (VIII). Este processo pode ser realizado usando vários solventes tais como tetrahidrofurano ou diclorometano na presença de um ácido lavador/limpador tal como um amino terciário como trietilamino, e em temperaturas entre 5 °C e
60 0C.
Os compostos tendo a fórmula (VIII) podem então ser reduzidos para produzir os amino alcóois tendo a fórmula (IX). A reação pode ser realizada usando um solvente tal como
tetrahidrofurano, metanol, etanol ou álcool de isopropila ou
.,hira de solventes tais como
usando uma mistura ae
metanol/tetrahidrofurano, etanol/ tetrahidrofurano ou
dimetilsulfóxido /metanol, e em uma variação de temperatura entre -c e 100 0C. O agente redutor pode ser um hidreto tal como borohidreto de sódio, triacetoxiborohidreto de sàdio ou cianoborohidreto de sódio bem oomo hidrogênio mais um catalisador de hidrogênio tal como paládio sobre carvão. Finalmente o grupo protetor P* - usualmente sendo um grupo de benzila - pode ser removido por meio de hidrogenizaçâo com paládio sobre carvão ou di6xido de platina, usados como catalizadors em um solvente tal como metanol, etanol, acetato de etila, ácido acético ou dimetilformamido, em um meio neutro ou levemente acidico, em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até ,0 -C e em uma pressão a partir de 1 a 3 bar para produzir os compostos tende a
fórmula (XI)· Em uma quarta alternativa os bromohidrinos tendo a fórmula (IId) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula geral II na qual G1 é um grupo de -CH (OP3)-CH2-br (sendo que P3 é um grupo protetor de hidróxi convencional tal como um éter de silila)) pode alquilar os aminos primários tendo a fórmula (IHa) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula III na qual G2 é um grupo de -NH2) para fornecer os intermediários tendo a fórmula (X) . Esta reação é realizada na presença de um ácido lavador/limpador, tal como um amino terciário, um carbonato de potássio ou um bicarbonato de sódio, usando uma variedade de solventes tais como dioxano, dimetilsulfóxido ou também sem um solvente e em uma variação de temperaturas entre 60 °C e 140 °C. A remoção do grupo protetor de P3, usualmente um éter de silila, é conseguida por meio do anion fluoreto, por exemplo, na forma de um sal de amônio quaternário tal como fluoreto de tetrabutilamônio
para fornecer os intermediários tendo a fórmula (XI).
Em uma quinta alternativa, epóxidos tendo a fórmula
(Ilc) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula geral II na qual G1 é um grupo de oxirano) também pode reagir com os aminos protegidos tendo a fórmula (IHc) (correspondentes aos compostos tendo a fórmula geral II na qual G2 é um grupo de -NHP2 (sendo que p2 é um grupo protetor de amino convencional tal como um grupo de benzila)) para fornecer os intermediários tendo a fórmula (IX). Este processo pode ser realizado usando vários solventes tais como alcóois, tetrahidrofurano ou sem solvente algum, em uma variação
de temperaturas entre 20 0C e 140 °C.
Como uma última etapa, os compostos tendo a fórmula
{XI) são desprotegidos para os compostos alvos tendo a fórmula (I) por meio de métodos convencionais. Quanto o grupo protetor P1 é um grupo de benzila, a debenzilação é realizada com hidrogênio e com 10
15
um catalizador de hidrogenaçâo tal como paládio sobre carvão. Esta etapa é conseguida usando mna variedade de solventes tais como alcôois, tetrahidrofurano ou com misturas dos mesmos em u. meio neutro ou levemente acidico. A pressão do hidrogênio encontra-se entre 0,6 e 3 bar e a temperatura entre 10 »C e 30 °C.
Quando o grupo protetor P> é um grupo de p- metoxibenzila, isto pode ser clivado por meio de hidrogenólise (usando os mesmos catalizadors e as mesmas condizes acima descritas) ou por meio de um tratamento com um ácido, por exemplo, com ácido acético, ácido trifluoroacético ou ácido hidroclórico, opcionalmente na presença de um solvente tal como água, cloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano ou dioxano e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até o ponto de
ebulição do solvente.
Se R1 em conjunto com P1 formam o grupo de -CH2O-
C10H112-, a desproteção do grupo de acetal de isopropilideno pode
ser conseguida por meio de um tratamento com - ácido ,usando os
smos ácidos e as mesmas condições conforme acima descritas).
OS intermediários das fórmulas (IIa) , (Hb) , (HO,
(IId) . (He) sáo tanto comercialmente disponíveis quanto podem
ser obtidos por meio de métodos bastante conhecidos em literatura
a começar a partir dos fenilaglioxais tendo a fórmula (Iia) ou dos
hidrates correspondentes - preparados a partir dos acetofenonas
tendo a fórmula (IV) (por exemplo, ver o pedido de patente
9- a atente norte-americana No. US européia EP 147719, exemplo 2, a patente
• ~ 54 ou o pedido de patente GB 1247370, exemplo 4.753.962, descrição 54 ou o peaiuu u v
Por exemplo, os fenilaetanolaminos tendo a fórmula (Iie) podem ser obtidos seguindo os métodos descritos no a. Med. Chem., 1976, 19(9), »38, composto 19,- pedido de patente alemã OB
me:
20
25 24 61861, exemplo 24. Os brometos de fenacila tendo a fórmula (Hb) podem ser obtidos seguindo os métodos descritos no Chem. Pharm. BUll., 1977, 25(6), 1368, composto II; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 49; pedido de patente européia EP 147719, exemplo 1. Os bromohidrinos protegidos tendo a fórmula (IId) podem ser obtidos seguindo os métodos descritos no pedido de patente norte-americana publicado sob o No. US2004059116, exemplo 9C; no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 2004/011416, exemplo 2 e no pedido de patente internacional publicado sob o No. „0 2004/016578, exemplo lii. Os oxiranos tendo a fórmula (IIc) podem ser obtidos seguindo os métodos descritos no pedido de
T nnhlirado SOb o No. WO 01036375, preparação patente internacional publicado sod
12; J. Med. Chem., 1974, 17(1), 55.
Muitos desses intermediários também podem existir em
uma forma enanciomericamente pura (refira-se, por exemplo, ao documento Organic Process Research & Oevelopment 1998 (Pesquisa e Desenvolvimento do Processo Orgânico), 2, 96; Tetrahedron Lett., !994, 35(50), 9375; pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 02070490 exemplo l/X; β patente européia EP 0147719).
Como já foi explicado anteriormente, por um lado a
natureza do grupo de G* nos compostos tendo a fórmula (III) depende da reação de acoplamento que é seguida para obter os compostos (!) da presente invenção, e por outro lado da natureza
dos grupos de R3a, R3b, R4' e r6'
? 3 4 e 5 ilustram a preparação dos Os Esquemas l, 3, ι «
«. a fórmula (III) tendo diferentes grupos de G2, R3a,
compostos tendo a formuia um
R3b, R4 e R5.
D
0 trajeto mostrado no Esquema 2 pode ser usado para Qbter os compostos tendo a fórmula (IIIe) ,correspondendo aos compostos tendo a fórmula (III) ) na ,uai tf é um grupo de -NH1 group, R3b é hidrogênio, R3a, é alquila C1-C4, cada um dos R4 e R5 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogênio, átomo de flúor, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, -CONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NHR8 e R6 é selecionado a partir do grupo
compreendendo hidrogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 . Esquema 2
4ch2]n-x-[ch2]m[cf2]p[ch2]q-y—ç^
-r5a
ύ r+
(xii) r68 <xi">
Ο^^^ΙΟΗ^-Χ-ΙΟΗ^ΟΡ^ΟΗ,Ι,-Υ-ζ^^
MtJ (IIId)
r6
_3a
ΓΛ
h2n-<^
4a
[ch2]n-x-[ch2]m[cf2]p[ch2]q (Ille)
10
15
no qual:
R3a é uma alquila C1-C4
R<* e R5a são selecionados a partir do átomo de hidrogênio ou do átomo de flúor ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4, -CONH2, -S-R7, -SOR7, -SO2R7 e - SO2NHR8
R- é selecionado a partir do átomo de hidrogênio ou
de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4 e alcóxi C1-C4
tf· representa um átomo de halogênio ou um sulfonato
Ho = rila tal como metilsulfonato, de alquila ou de ariia
triflurometilsulfonato ou p-toluenosulfonato, e
R7, n, m, p, q, X e Y são conforme acima definidos Os cetonas tendo a fórmula (IHd) (correspondendo aos
compostos tendo a fórmula geral IH na qual R- em conjunto com G*
formam um grupo de =0 (oxo) ) podem ser preparados por meio de um
acoplamento mediado por paládio de um haleto ou um sulfonato de
arila tendo a fórmula (XIII) na qual R9a representa um átomo de
halogênio ou um grupo de sulfonato.
Em um procedimento padrão, o composto tendo a fórmula
(XIII) é reagido com um enolato de estanho gerado in situ por meio
de um tratamento de um vinilacetato substituído tendo a fórmula
(XI1) com metóxido de tri-n-butilatina na presença de um
catalizador de paládio adequado tal como acetato de paládio e um
fosfino tal como tri-orto-tolifosfino em um solvente polar tal
como tolueno. Preferivelmente, a reação 6 realizada em uma
temperatura compreendida entre 80 0C e 110 °C.
As cetonas tendo a fórmula (IIId) (correspondendo aos
compostos tendo a fórmula geral III na qual R- em conjunto com G* formam um grupo de =O (oxo)) podem ser facilmente convertidos aos aminos correspondentes tendo a fórmula (IHe) (correspondendo aos compostos tendo a fórmula geral IH na qual R- é um átomo de hidrogênio e G* é um grupo de -NH2) por meio de uma reação com acetato de amônio ou hidróxido de amônio na presença de um agente
redutor.
A reação pode ser realizada usando uma variedade de solventes tais oomo tetrahidrofurano, alcôois tais como metano!, etanol ou alcôois de isopropila, bem como com uma mistura de solventes tais como metanol/tetrahidrofurano ou etanol /tetrahidrofurano. A variado da temperatura pode estar entre 5 -C 3 !00 °C, mas mais especificamente entre 15 °C e 90 °C. O agente redutor pode ser um hidreto tal como um borohidreto de sódio, um cianoborohidreto de sódio ou um triacetoxiborobidreto de sbdio bem como hidrogênio mais um Raney® Níquel.
catalizador de hidrogenação tal como
No caso especial dos compostos tendo a fórmula
(Ille2) (correspondendo aos compostos tendo a fórmula geral (IH)
9 , ja μη R3b ρ hidrogênio e R5 é -NHCONH2) ou
na qual G2 é um grupo de -NH2, R e nxaxuy
dos grupos:
Esquema 3:
10
no qual:
0
χ
-N NH
O
U
"N NH
0 trai)
eto mostrado no Esquema 3 pode ser usado.
^O R3a
=X ^R
51
[CH2]n-X-[CH2]m[CF2]p[CH2]q-Y (XIV)
R'
4b
R
3a
=N ^R
5f
R
[CH2]n-X-[CH2]m[CF2]p[CH2]q-Y (iiid2)
R
,4 b
,3a
H2N-
[CH2]n-X-[CH2]m[CF2]p[CH2]q-Y-<(^F (Ille2)
,5f
.4b
R3a é alquila Ci-C4
15
é selecionado a partir de átomos de hidrogênio ou de átomos de halogênio ou de grupos selecionados a partir de
r" é selecionado a partir de -NHCONH2 ou dos grupos: O 9
à ^A
O
e R6, R7, n, m, p, q, X e Y são conforme acima
definidos
As cetonas tendo a fórmula (IIId2) (correspondendo aos compostos tendo a fórmula geral III na qual R- em conjunto com G2 formam um grupo de =O (oxo) ) podem ser preparados pela desproteção dos acetais correspondentes tendo a fórmula (XIV). A desproteção pode ser realizada por meio de um tratamento com um ácido tal como o ácido hidroclórico ou o ácido sulfúrico em um solvente tal como a água, o metanol, etanol ou o tetrahidrofurano e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até o ponto
de ebulição do solvente.
As cetonas tendo a fórmula (IIId2) (correspondendo
aos compostos tendo a fórmula geral IH na qual R^ em conjunto
com G2 formam um grupo de =0 (oxo)) podem ser facilmente
convertidos aos aminos correspondentes tendo a fórmula (IIIe2.,
correspondendo aos compostos tendo a fórmula geral III na qual R3b
átomo de hidrogênio, R5 é -NHCONH2 ou um grupo tendo a
é um fórmula:
O fl
o
N NH \X
na qual G2: é um grupo -NH2) pela reação com acetato de amônio ou hidr6xido de amônio na presence de um agente redator. A reação pode ser realizada usando uma variedade de solventes tars como tetrahidrofurano, alcôois como metanol, etanol ou álcool de como
isopropila, bem como as misturas de solventes tais
metanol/tetrahidrofurano ou etanol/tetrahidrofurano. A variação de
temperatura pode ser entre 15 °C e 90 °C. O agente redutor pode
ser um hidreto tal como borohidreto de sódio, cianoborohidreto de
sódio ou triacetóxihidreto de sódio bem como um hidrogênio mais um
catalizador de hidrogenação tal como Raney® Níquel.
Para a preparação dos compostos tendo a fórmula
(IIIf) na qual G2 é um grupo -NH2 group, R3b é diferente a partir
do hidrogênio e R4 e R5 são selecionados a partir do grupo
consistindo de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, alquila
C1-C4, alcóxi C1-C4, -SR7 o trajeto mostrado no Esquema 4 pode ser
usado. Esquema 4:
/=^R5d
[CH2]n-X-[CH2UCF2]p[CH2]q-Y-^^
R4d
(Illd3)
R3b-MgCI
=wR5d
HO ^
,4d
R6' (XVi)
H2NAiTy
1V^ Re/ (IIIf)
R4d
no qual:
R3a e R3b são alquila C1-C4
β R-* são selecionados a partir de átomos de hidrogênio e de átomos de halogênio ou de grupos selecionados a
partir de alquila Ci-C4, alcóxi C1-C4 e -SR7 e
R6, R7, n, m, p, q, X e Y são conforme acima
definidos.
As cetonas tendo a fórmula (IIId3) (correspondendo aos compostos tendo a fórmula geral III na qual R3b em conjunto com G2 formam um grupo de =0 (oxo)) pode reagir com reagentes de Grignard tendo a fórmula R3bMgCl em um solvente tal como éter de dietila, tetrahidrofurano ou dioxano e em uma temperatura a partir de -78 0C a 50 0C para fornecer os alcóois tendo a fórmula (XVI).
Os alcóois terciários tendo a fórmula (XVI) podem ser tratados com um nitrilo alquila (tal como acetonitrila ou cloroacetonitrila) na presença de um ácido (tal como o ácido sulfúrico ou o ácido acético) para fornecer um amido intermediário o qual por sua vez é clivado por meio de hidrólise acidica para fornecer os aminos correspondentes tendo a fórmula (IIIf) (correspondendo aos compostos tendo a fórmula geral III na qual G2 é um grupo de -NH2) . A clivagem do amido intermediário pode ser realizada com ácidos tais como o ácido acético ou o ácido hidroclórico, opcionalmente na presença de um solvente (tal como a água ou o etanol) e em uma temperatura a partir da temperatura
ambiente a temperatura de ebulição do solvente.
0 trajeto mostrado no Esquema 5 pode ser usado para
obter os compostos tendo a fórmula (IIIg) (correspondendo aos compostos tendo a fórmula (III) na qual G2 é um grupo de -NH2 e ambos R3a e R3b são átomos de hidrogênio, Esquema 5 R5
R
[CH2]n-X-[CH2UCF2]p[CH2]q-Y— 6/ - (XV)
H,N
"V
R6
[CH2]n-X-[CH2]m[CF2]p[CH2]q-Y-^^
(HIg)
no qual:
R4, R5, R6, n, m, p, q, X e Y são conforme acima
definido e Z é selecionado a partir de grupos de -CN e de -CONH2.
Quando R4 e R5 são selecionados a partir de átomos de hidrogênio ou de átomos de halogênio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4 ou -SR7, o agente redutor pode ser um hidreto tal como hidreto de aluminio litio, diborano ou borohidreto de sódio em um solvente tal como éter de dietila ou tetrahidrof urano, em um meio neutro ou acidico e em uma temperatura a partir de 0 0C até o ponto de ebulição do solvente. Quando R4 e R5 são definidos como o acima descrito, e Z é um grupo de - CN, o agente redutor pode ser hidrogênio mais um catalizador de hidrogenação tal como dióxido de platina ou Raney® Niquel. A hidrogenação pode ser realizada usnado um solvente tal como metanol ou etanol em um meio neutro, acidico ou básico, em uma temperatura a partir de 10 0C a 30 °C e sob uma pressão a partir
de 1 a 3 bar.
Os compostos da fómula (XIII), (XIV) e (XV) usados
como os materiais de disparo nos Esquemas de 2 a 5 podem ser
obtidos por meio de uma variedade de métodos alguns dos quais são
descritos nos Esquemas de 6 a 13.
Os compostos tendo a fórmula geral (XIIIa)
(correspondendo aos compostos tendo a fórmula (XIII) na qual R4d e R- são selecionados a partir de átomos de hidrogênio ou de átomos de halogênio ou de grupos selecionados a partir de grupos de alquila C1-C4 e alcóxi C1-C4 e -SR7, R9a é um átomo de halogênio, - grupo de CH2CN ou um sulfonato de alquila ou de arila tal c metilsulfonato, trifluorometilsulfonato ou P-toluenosulfonato) podem ser preparados conforme é mostrado no Esquema 6. Esquema 6:
um como
^^ICHA-R" /T-^R5d
R9a-|7 T + HO-[CH2]m[CF2]p[CH2]q-Y-^^R4d
R6/ ~ (XVII) (*vm>
R9a-
[CH2]n-0-[CH2]m[CF2]p[CH2]q-Y
R5d
/u,
R4d
R6 (XIIIa)
no qual:
R10 representa um átomo de halogênio ou um sulfonato de alquila ou arila tal como metilsulfonato, triflurometil
sulfonato ou p-toluenosulfonato.
Os alcóois tendo a fórmula (XVIII) podem reagir com
os haletos ou com os sulfonatos tendo a fórmula (XVII) para fornecer os éteres tendo a fórmula (XIHa) . A reação pode ser realizada com uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidreto de potássio, opcionalmente na presença de um catalizador de transferência de base tal como brometo de tetrabutilamônio com um solvente tal como água, dimetilformamido, éter de dietileno glicol dimetila ou dimetilsulfóxido, e em uma
temperatura a partir de 20 °C a 100 °C.
Os compostos tendo a fórmula geral (XIIIb)
(correspondendo aos compostos tendo a fórmula (XIH) na qual R- β R- são selecionados a partir de átomos de hidrogênio ou de átomos de halogênio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4, alcóxi C1-C4, SR1, SOR7 e SO2R7, R9a é a um átomo de halogênio, um grupo de CH2CN ou um sulfonato de alquila ou de arila tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato ou p-toluenosulfonato) pode ser preparado conforme é mostrado no Esquema 7. Esquema 7:
r98_0-OH + HO-[CH2UCF2]p[CH2]q-Y-^^*c R6
(XIX) (XX)
R9a-
-β::
(Xlllb)
A reação entre os fenóis tendo a fórmula (XIX) e os alcóois tendo a fórmula (XX) pode ser realizada com trifenilafosfina e com dietila azodicarboxilato (dietil azodicarboxilato = DEAD) em um solvente tal como diclorometano e tetrahidrofurano em uma temperatura a partir da temperatura
ambiente até a temperatura de ebulição do solvente.
Os compostos tendo a fórmula geral (XlIIc)
(correspondendo aos compostos tendo a fórmula (XIH) na qual Y representa uma ligação simples, R« β R5d são selecionados a partir de átomos de hidrogênio ou de átomos de halogênio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4, alcóxi C1-C4 β SR7, R- é um átomo de halogênio ou um sulfonato de alquila ou de arila tal como metilsulfonato, triflurometilsulfonato ou p-toluenosulfonato e R- é selecionado a partir de um átomo de hidrogênio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4 ou alcóxi C1-C4) podem ser preparados conforme é mostrado no Esquema 8. Esquema 8 ^./0-[CH2]-C(0)0H
R93-T T + GMCH2ImC(O)OH --R9-
R6a
(XIXb) v(XXII)
R5d
\
0
Rea
(XXV)
/=É\ R6
(XXlll)
CIMg-[CH2]q-^J^R4d
R5d
R9afpY°"[CH2]m"CFf"[CH2lí^R R (XINC)
R6a
no qual
G3 é um átomo de cloro ou um átomo de bromo
A alquilação dos fenóis tendo a fórmula (XIXb) com os ácidos tendo a fórmula (XXI) é realizada copm uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, em um solvente tal como água, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrila ou dimetilformamido em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até a temperatura de ebulição do solvente para fornecer a fórmula (XXII) .
Os ácidos tendo a fórmula (XXII) podem ser facilmente
convertidos aos amidos de Weinreb correspondentes tendo a fórmula (XXIII) por meio de uma reação com N-metila-N-metóxiamino na presença de cloroformato de isobutila ou de etila, hidrocloreto de 1- (3-dimetilaminopropila)-3-etilacarbodiimido hidrocloreto (1- (3- dimetilaminopropila)-3-etilacarbodiimido hidrocloreto = EDC) ou 1- [bis(dimetilamino)metileno]-lH-benzotriazolium 3-oxido
hexafluorofos fato (i-[bis(dimetilamino)metilaene]-IH-
benzotriazolium 3-oxide hexafluorophosphate = HBTU) e uma amino tal como trietilamino, diisopropilaetilamino ou
dime tilaminopiridino, em um solvente tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou dimetilformamido e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até a temperatura de ebulição do solvente.
Os amidos de Weinreb tendo a fórmula (XXIII) podem reagir com os derivados de Grignard tendo a fórmula (XXIV) em um solvente tal como éter de etila, tetrahidrofurano ou dioxano e em uma temperatura a partir de -78 °C a 50 °C para fornecer as
cetonas tendo a fórmula (XXV).
As cetonas tendo a fórmula (XXV) podem ser
convertidas aos compostos fluorados tendo a fórmula (XIIIc) por meio de uma reação com um agente fluorado tal como (dietilamino) enxofre trifluoreto ((dietilamino) enxofre trifluoreto = DAST) ou [di (metoxietila) amino]enxofre trifluoreto ([di(metoxietila)amino] enxofre trifluoreto = DE0X0FLU0R®) , opcionalmente na presença de um solvente tal como cloreto de metileno, clorofórmio, metanol, etanol ou tetrahidrofurano, e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente até a temperatura de ebulição do solvente.
Os compostos tendo a fórmula geral (XIIId) (correspondendo aos compostos tendo a fórmula (XIII) na qual X é um átomo de oxigênio, η é zero e ambos m, ρ e q são um) pode ser preparado conforme é mostrado no Esquema 9. Esquema 9:
(XIX)
0^-yWr5
R'
* (XXVIII)
(XIIId)
A sintese dos éteres d» -hidróxi tendo a fórmula (XXVII) consiste da abertura do anel de oxiranos (XXVI) com os fen0is (XIX) na present de a^nos ou sob condi.aes alcalinas, tal
como !,^diazabiciclot2.2.2]octano, fluoreto de c.sio, carbonate
de pot,ssio ou hidr6xido de s6dio, em 咖-^ente tal coxae
dimetilformamido, dimetilacetamido, ou etanol, e em uma
temperature a partir de 80 。C a 150 °C.
Os eteres de β-hidroxi tendo a f6rmula (XXVII) podem
ser convertidos a as cetonas tendo a f6rmula (XXVIII) P°r meio de
uma reagao com trioxido de cromo, di6xido de -nganes, dicromato
de potassio, clorocromato de piridinio, cloreto de oxalila em
dimetilsulfoxido ou de um reagente de Dess-martin em um solvente
tal como piridino, cloreto de metileno, cloroformio,
dimetilsulf6xido ou acetonitrila, e em uma temperature a partir de
-78 0C a 130 °C.
As cetonas tendo a f0rmula (XXVIII〉 podem ser
convertidas nos compostos fluorados tendo a f0rmula (XIIId) por
meio de uma reagao com um agente fluorado tal como (dietilamino)
enxofre trifluoreto ((dietilamino) enxofre trifluoreto = DAST) ou
[di(metoxietila) amino] enxofre trifluoreto ([di (metoxietila)amino]
enxofre trifluoreto = DE0X0FLU0R®) , opcionalmente na presenga de
um solvente tal como cloreto de metileno, cloroformio, metanol,
etanol ou tetrahidrofurano, e em uma temperatura a partir da
temperatura ambiente at6 a temperatura de ebuligao do solvente.
Os compostos tendo a formula geral (XIIIe)
(correspondendo aos compostos tendo a f0rmula (XIII) na qual X
represents um ^tomo de oxigenio, ambos η e q sSo igual a zero,
ambos m e ρ sao igual a um, Y represents uma ligagao simples e R4g
e sao selecionados a partir do grupo consistindo de ^tomos de
hidrogenio ou de ^tomos de halogenio e de grupos de alquila C1-C4
,alcoxi C1-C4 , -CONH2,-SR7, -SOR7, -SO2R7) podem ser preparados
conforme e mostrado no Esquema 10· Esquema 10:
R8-
OH
(XIX)
(XXIX)
(XXX)
>59
(XIIIe)
A alquilagSo dos fen6is tendo a f0rxnula (XIX) com os haletos de fenacila tendo a f0rmula (XXIX) έ realizada com uma baSe tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potassio, carbonate de s0dio ou carbonato de potassio, em urn solvente tal como ^gua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrila ou
dimetilformamido em uma temperature a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligSo do solvente para fornecer
as cetonas tendo a f0rmula (XXX)·
As cetonas tendo a f6rmula (XXX) podem ser
convertidas aos compostos fluorados tendo a f0rmula (XIIIe) por
meio de uma reagao com um agente fluorado tal como (dietilamino)
enxofre trifluoreto ((dietilamino) enxofre trifluoreto = DAST) ou
[di(metoxietila)amino] enxofre trifluoreto ([di(metoxietila)amino] enxofre trifluoreto = DE0X0FLU0R®) opcionalmente na presenga de um solvente tal como cloreto de metileno, clorof6rmio, metanol, etanol ou tetrahidrofurano, e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligao do solvente.
os compostos tendo a formula (XVa) (correspondendo
aos compostos tendo a formula (XV) na qual R5 έ -NHCONH2 e Z e um grupo de -CN) podem ser preparados conforme e mostrado no Esquema
11 Esquema 11: R
(XXXl) (XXXII)
节^Xb
R
(XVa)
As anilinas (XXXII) podem ser facilmente preparadas peia redugao do nitro derivados correspondents (XXXI). Esta etapa pode se conseguida em uma variedade de solventes tais como dimetilformamido, acetato de etila, metanol ou etanol, em um meio neutro ou acidico e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligSo do solvente. O agente redutor pode ser dicloreto de estanho bem como hidrogenio mais um catalizador de hidrogenagao como Raney® niquel ou pal^dio sobre
carvao sob uma pressao a partir de 1 a 3 bar.
As ureias tendo a formula (XVa) podem ser preparadas a partir das anilinas (XXXII) por meio de uma reagao com cianato de potassio na presenga de um acido tal como acido hidroclorico ou acido acetico. A reagao pode ser realizada em um solvente tal como agua e em uma temperatura a partir de O 0C a 100 °C.
Os compostos tendo a f6rmula (XIVa) na qual R3a έ uma alquila C1-C4 , R4a e selecionado a partir do grupo consistindo de um atomo de hidrogenio ou um atomo de fluor ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4 , alcoxi Ci-C4 , -CONH2, SR7, SOR7, SO2R1 ou SO2NHR8, R5f έ NHCONH2, e R6a έ selecionado a partir de hidrogenio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4 ou alcoxi C1-C4 podem ser preparado conforme e mostrado no
Esquema 12 Esquema 12:
。〜::2 + -Ύγ
Rea
(XXXIV) (x")
R6a
I (XXXVI)
Rea
(XIVa)
no qual:
R9a § um atomo de halogenio ou um sulfonato de aiquila ou de arila tal como metilsulfonato,
triflurometilsulfonato ou p-toluenosulfonato.
As cetonas tendo a formula (IIIh) podem ser preparadas por meio de um acoplamento mediado por um haleto de arila ou por um sulfonato tendo a formula (XXXIV) . Em um procedimento padrao, ο composto tendo a f6rmula (XXXIV) is reagido com um enolato de estanho gerado in-situ por meio de um tratamento de um vinilacetato substituido tendo a f0rmula (XII) com metoxido tri_n-butilatina na presenga de um catalizador de paladio adequado tal como acetato de paladio e um fosfino tal como tri-orto- tolilafosfino em um solvente nao polar tal como tolueno. Preferivelmente, a reagSo e realizada em uma temperature compreendida entre 80 0C a 110 °C.
R6a
(IIIh)
R6a
(XXXV) As cetonas tendo a f0rmula (IIIh) podem ser facilmente convertidas nos acetais tendo a f6rmula (XXXV) por meio de sua rea?ao com etileno glicol sob uma catalizador ^cido. Esta etapa pode ser realizada em um solvente tal como benzeno, tolueno ou diclorometano, em uma temperature a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligao do solvente e com ^cido p- toluenosulfonico como um catalizador. Quando a rea^ao e realizada com benzeno ou com tolueno como solventes, um sistema de Dean- Stark pode ser usado com ο objetivo de eliminar a agua formada quando da reagao e de forgar a reagao ate ο seu termino.
As anilinas (XXXVI) podem ser facilmente preparadas por meio da redugao dos nitros derivados correspondentes tendo a f0rmula (XXXV). Esta etapa pode ser realizada usando uma variedade de solventes tais como dimetilformamido, acetato de etila, metanol ou etanol, em um meio neutro ou acidico e em. uma temperatura a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligao do solvente. O agente redutor pode ser dicloreto de estanho bem como hidrogenio mais um catalizador de hidrogenagao tal como niquel ou paladio Raney® sobre carvao a uma pressSo a partir de 1 a 3 bar.
As Ur6ias tendo a formula (XIVa) podem ser preparadas a partir das anilinas tendo a formula (XXXVI) por meio de sua rea?ao com cianato de potassio na presenga de um ^cido tal como acido acetico. A reagao pode ser realizada em um solvente tal como agua e em uma temperatura a partir de O 0C a 100 0C.
Os compostos tendo a formula (XIIIh) na qual R4g e R5g sao, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de hidrogenio ou um atomo de halogenio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, -CONH2, SR7, SOR7 e SO2R7 podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 13
Esquema 13: O
,Br
(XXXVII)
HO
Sg
R
(XXXVIII)
(XXXIX)
(XIIIh)
A alquilagao dos fenois tendo a f0rmula (XXXVIII) com os haletos de fenacila tendo a formula (XXXVII) έ realizada com uma base tal como hidroxido de sodio, hidroxido de potassio, carbonato de sodio ou carbonato de potassio, em um solvente tal como agua, metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetonitrila ou dimetilformamido em uma temperature a partir da temperature ambiente ate a temperature de ebuligao do solvente para fornecer
as cetonas tendo a formula (XXXIX).
As cetonas tendo a formula (XXXIX) podem ser
convertidas aos compostos fluorados tendo a f0rmula (XIIIh) por meio de sua rea?ao com um agente fluorado tal como (dietilamino) enxofre trifluoreto ((dietilamino) enxofre trifluoreto = DAST) ou [di(metoxietila)amino] enxofre trifluoreto ([di(metoxietila)amino] enxofre trifluoreto = DE0X0FLU0R®) , opcionalmente na presenga de um solvente tal como cloreto de metileno, cloroformio, metanol, etanol ou tetrahidrofurano, e em uma temperature a partir da temperatura ambiente at6 a temperatura de ebuligSo do solvente.
Os compostos tendo a formula (XVb) (correspondendo aos compostos tendo a formula (XV) na qual η e m sSo igual a zero, χ έ uma ligagao direta, ρ e q sao igual a 1, Y έ oxigenio, R4e e R5e sao selecionados a partir de atomos de hidrogenio ou de atomos
de halogenio ou de grupos selecionados a partir de alc6xi C1-C4,- CQNH2, SR7, SOR1 e SO2R7 e R6b e selecionado a partir de atomos de hidrogenio ou de atomos de halogenio ou de grupos selecionados a partir de alcoxi C1-C4) podem ser preparados conforme έ mostrado no
Esquema 14: Esquema 14:
R K
(XLl) (XVb)
(XL)
Os compostos tendo a formula (XL) podem ser convertidos nos brometos benzilaicos correspondentes tendo a f0rmula (XLI) por meio de sua reagao com N-bromosuccinimido na presenga de um iniciador radical tal como 2-2'-azobis (isoburiironitrila) (2-2'-azobis(isoburiironitrila = AIBN) ou peroxide de benzoila. A rea?ao pode ser realizada usando uma varieade de solventes tais como tetracloreto de carbono, cloroformio, cloreto de metileno ou acetato de etila em uma temperature a partir da temperature ambiente ate a temperature de
ebuli?So do solvente.
Os brometos benzilaicos tendo a f0rmula (XLI) podem
reagir com cianeto de sodio ou com cianeto de potassio para fornecer as nitrilas benzilaicas tendo a formula (XVb). A reagSo pode ser realizada usando uma variedade de solventes tais como acetonitrila, dimetilsulfoxido ou etanol bem como usando uma mistura de solventes tais como dioxano/agua ou etanol/agua e em uma temperatura a partir da temperature ambiente ate a temperature
de ebuligao do solvente.
Os alc6ois tendo a f6rmula geral (XX) (correspondendo
aos compostos da formula XVIII na qual R4g e R5g sao selecionados a
partir de atomos de hidrogenio ou de Atomos de halogenio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4, alcoxi C1-C4, CONH2, SR7, SOR7 e SO2R1) e os alcoois tendo a f0rmula geral (XVIIIa) (correspondendo aos compostos tendo a f0rmula XVIII na qual R4d e sao selecionados a partir de atomos de hidrogenio ou de ^tomos de halogenio ou de grupos selecionados a partir de alquila C1-C4, alc0xi C1-C4 e SR7) podem ser preparados por meio de uma variedade de metodos, alguns dos quais sao descritos nos Esquemas 15-17:
Os alcoois tendo a formula (XXa) (correspondendo aos compostos tendo a formula (XX) na qual Y έ uma ligagao direta e ambos m e ρ sao igual a 1) podem ser preparados seguindo ο Esquema 15.
Esquema 15:
(XLII) (XLIII) (_
na qual
R10 e um grupo alquila C1-C4
Os compostos tendo a formula (XLII) podem ser transforraados nos compostos tendo a formula (XLIII) por meio de sua reagao com um agente fluorado tal como (dietilamino) enxofre trifluoreto ( (dietilamino) enxofre trifluoreto = DAST) ou [di (metoxietila)amino] enxofre trifluoreto ([di(metoxietila)amino] enxofre trifluoreto = DEOXOFLUOR®) , opcionalmente na presenga de um solvente tal como cloreto de metileno, cloroformio, metanol, etanol ou tetrahidrofurano, e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligao do solvente.
Os alcoois tendo a f0rmula (XXa) podem ser obtidos por meio de um tratamento dos esteres tendo a formula (XLIII) com um hidreto tal como hidreto de aluminio litio, borohidreto de sodio ou hidreto de diisobutilaluminio em um solvente tal como 6ter de etila, et.er de diisopropila, tetrahidrofurano ou metanol, e em uma temperatura a partir de O °C ate ο ponto de ebuli?So do solvente.
Os alcoois tendo a formula (XXb) (correspondentes aos compostos tendo a f6rmula (XX) na qual Y e uma ligagao direta, q e igual a zero, ρ e igual a 1 e m e igual a 2 ou 3) podem ser preparados seguindo ο Esquema 16: Esquema 16
O
pJ^J R5=
(XLIV) (XLV)
(XXb)
no qual
G3 represents um atomo de cloro ou um atomo de bromo. Os compostos tendo a formula (XLIV) podem reagir com acetato de sodio ou com acetato de pot^ssio, com iodeto de sodio ou iodeto de potassio, em um solvente tal como ^cido acetico glacial e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligao do solvente para fornecer os compostos
tendo a formula (XLV).
Os esteres tendo a formula (XLV) podem ser
convertidos nos compostos fluorados tendo a formula (XLVI) por meio de sua reagao com um agente fluorado tal como (dietilamino) enxofre trifluoreto ((dietilamino) enxofre trifluoreto = DAST) ou [di (metoxietila)amino] enxofre trifluoreto ([di(metoxietila)amino] enxofre trifluoreto = DEOXOFLUOR) , opcionalmente na presen?a de um
[CH2J1 solvente tal como cloreto de metileno, cloroformio, metanol, etanol ou tetrahidrofurano, e em uma temperatura a partir da temperature ambiente ate a temperatura de ebuligao do solvente.
Os alcoois fluorados tendo a formula (XXb) podem ser preparados a partir de esteres fluorados tendo a formula (XLVI). A rea?ao pode ser realizada com uma solugao aquosa de hidroxido de s0dio, hidroxido de potassio ou carbonato de sodio, opcionalmente na presenga de um solvente tal como etanol, metanol ou ^lcool de isopropila, e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente
ate a temperatura de ebuli<?ao do solvente.
Os alcoois tendo a formula (XXc) (correspondendo aos
compostos tendo a formula (XX) na qual Y e uma ligagao direta, q e igual a zero, ρ έ igual a 1 e m e igual a 3) podem ser preparados
sguindo ο Esquema 17: Esquema 17
Rtd ρ
r-XJ^Coh
(XLVll)
F R'
F (R12)3P=CH-COOR11
(XLIX) OR
no qual
R11 represents alquila C1-C4 e R12 represents alquila
Ci-C4 ou um grupo fenila.
Os alc6ois tendo a formula (XLVII) podem ser convertidos nos aldeidos tendo a formula (XLVIII) por meio'de sua rea?ao com trioxido de cromo, dioxido de manganes, dicromato de potassio, clorocromato de piridinio, cloreto de oxalila em dimetilsulfoxido ou em um reagente de Dess-martin em um solvente tal como piridino, cloreto de metileno, cloroformio, dimetilsulfoxido ou acetonitrila, e em uma temperatura a partir de
-78 0C a 130 °C.
Os aldeidos tendo a formula (XLVIII) podem reagir com
um fosforano tendo a formula (R12)3P=CH-COORi1 para fornecer os esteres tendo a formula (XLIX) . A reagao pode ser realizada em um solvente tal como cloreto de metileno, tetrahidrofurano, eter de etila ou tolueno, e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente ate a temperatura de ebuligao do solvente.
A hidrogenagao dos compostos tendo a formula (XLIX) fornece os 6steres tendo a f0rmula (L) . A rea?ao pode ser realizada com um catalizador tal como paladio sobre carvSo ou dioxido de platina em um solvente tal como etanol, metanol, acetato de etila ou dimetilformamido, em uma temperatura a partir da temperatura ambiente ate 70 0C e sob uma pressao a partir de 1 a 3 bar.
Os alcoois tendo a formula (XXc) podem ser obtidos por meio de um tratamento dos esteres tendo a formula (L) com um hidreto tal como hidreto de aluminio litio, borohidreto de sodio ou hidreto de diisobutilaluminio em um solvente tal como 6ter de etila, eter de diisopropila, tetrahidrofurano ou metanol e em uma temperatura a partir da temperatura ambiente at6 a temperatura de ebuligao do solvente. Exemplos
De uma maneira geral, os reagentes, os materials de disparo e os solventes foram adquiridos e comprados a partir de fornecedores comerciais e foram usados conforme foram recebidos. A concentragao refere-se a evaporagao sob vacuo usando um evaporador rotativo de Buchi. Os produtos de reagao foram purificados, quando necessario, por cromatografia relampago sobre gel de silica (40-63 um) com ο sistema de solvente indicado. Os dados de espectroscopia foram registrados em um espectrometro Varian Gemini 300 e em um espectrometro Varian Inova 400. Os pontes de ebuligao foram registrados em um aparelho Buchi 535. HPLC-mS foram desempenhados em um instrument。 Gilson equipado com um bomba de pistao Gilson 321, um desgassificador a vacuo Gilson 864, um manipulador de liquid。 Gilson 215, um modulo de inje?So Gilson 189, um Gilson Valvemate 7000, um divisor de 1/1000, uma bomba de operagao Gilson 307, um detector de diodo de disposi^ao de elementos em uma ou mais dimensoes Gilson 170, e um detector Thermoquest Finnigan aQa· As purificagoes semi-preparativas foram realizadas usando uma coluna de fase reversa SunFire C18 (100 A, 5 μπι, 19 χ 100 mm,
adquirida a partir de Waters).
Intermediario 1.2 (4-bromofenoxi)-1-feniletanona A uma solugao de 4-bromofenol (4,56 g, 26,38 mmol) e de brometo de fenacila (5,00 g, 25,12 mmol) em acetonitrila (250 itiL) foi adicionado carbonato de potassio (3,86 g, 27,63 mmol). A mistura resultante foi misturada em refluxo durante a toda noite antes do solvente ser removido sob uma pressao reduzida. O residuo foi particionado entre acetato de etila (100 mL) e agua (100 mL). A camada organica foi separada e foi lavada com 2N hidroxido de s6dio (2 χ 100 mL) , ^gua (2 χ 100 mL) e salmoura (100 mL) , foi seca (Na2SO4) e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. O residuo foi triturado com n-hexano e ο material precipitado foi coletado por meio de filtragem para obter ο composto titular como um material solido de coloragSo amarela claro (6,32 g, 86%). Intermediario 2.l-bromo-4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) benzeno
A uma suspensSo do Intermedi^rio 1 (5,65 g, 19,40 mmol) em cloreto de metileno (20 mL) foi adicionado DAST (7,8 mL, 59,1 mmol). A mistura foi misturada a uma temperature ambiente durante toda a noite. A reagSo bruta foi diluida com cloreto de metileno (50 mL) e foi despejada em uma mistura ja misturada com agua (100 mL) e com gelo (100 g). A camada organica foi separada e lavada com agua (2 χ 100 mL) , com uma solugao saturada de bicarbonato de sodio (2 χ 100 mL) e de salmoura (100 mL) , e foi seca (Na2SO4).〇 solvente foi removido a uma pressao reduzida e ο residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 1:1).〇 composto titular foi obtido como um oleo amarelo
(4,86 g, 80%).
Intermedi^rio 3.1 4-(2, 2-difluoro-2-feniletoxi)fenila]acetona Uma solugao do Intermedi^rio 2 (3,86 g, 12,33 mmol), acetato de isopropenila (2,04 mL, 18,49 mmol), metoxido de tri-n- butilatina (4,26 mL, 14,79 mmol), acetato de paladio (II) (0,14 g, O, 62 mmol) e tri-o-tolilafosfina (0,38 g, 1,23 mmol) em tolueno (200 mL) foi desgassif icada e entao aquecida ate 100 0C sob argonio durante toda a noite. A mistura de reagSo foi resfriada ate a temperatura ambiente, foi diluida com acetato de etila (20 mL·) e uma solu?ao de fluoreto de pot^ssio (9,1 g, 156,74 mmol) em agua (40 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi misturada a uma temperatura ambiente por 2 horas e foi filtrada atrav^s de uma almofada de Celite®, ο material precipitado sendo lavado com acetato de etila (100 mL) . A fase organica do material filtrado foi separada, foi lavada com agua (50 mL) e com salmoura (50 mL), foi secada (Na2SO4) e os solventes foram removidos a uma pressao reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 7:3) para fornecer ο composto titular como um
oleo amarelo (1,37 g, 38%).
Intermediario 4.8 (benzil0xi)-5-[ (1^ S) -2- ( { (1^ S) -2- [4- (2 , 2-di f luoro-2-f eniletoxi) fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila] quinolin-2(IH) -ona
Uma solugao do Intermediario 3 (0,32 g, 1,1 mmol) e
de (RfS) -5- (2-amino-l-hidroxietila)-8-(benzil6xi)quinolin-2(1H)-
ona (0,34 g, 1,1 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano (4 mL) e etanol (4 mL) foi aquecida ate ο refluxo por 5 horas. A mistura de reagao foi resfriada ate a temperatura ambiente e foi diluida com tetrahidrofurano (2 mL) e etanol (2 mL) . Borohidreto de s0dio (0,13 g, 3,3 mmol) foi adicionado a O 0C e a mistura resultante foi misturadas a uma temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos a uma pressSo reduzida e ο material bruto foi particionado entre cloreto de metileno (50 mL) e uma soiugao de bicarbonato de s0dio (50 mL) . A camada organica foi separada, foi lavada com uma solugao saturada de bicarbonato de s0dio (2 χ 25 mL) e com salmoura (50 mL) , seca (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:2 a 8:2) para fornecer ο composto titular como um oleo amarelo (0,25
g, 40%).
Exemplo 1
5-[ (lK,S)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi) fenila]-1- metiletil}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona
OH u
O A uma solugao do Intermediario 4 (0,30 g, 0,51 iranol) em metanol (14 mL) foram adicionadas 7 gotas de uma solugSo saturada em etanol de acido hidroclorico e de paladio sobre carvSo (10%, 32 mg) . A mistura foi hidrogenada a uma pressao de 30 psi durante a noite. O catalizador foi filtrado atraves de Celite® e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O material bruto foi dissolvido em uma mistura de cloreto de metileno/metanol/hidr0xido de amonio (20 mL) a 80:20:2 e os solventes foram removidos a uma pressao reduzida. O oleo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna purificando com cloreto de metileno/metanol/hidr0xido de am6nio (a partir de 90:10:1 a 80:20:2) para fornecer ο composto titular (0,19 g, 76%) como uma
espuma .
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulf0xido-d6) : 0,86 (d, J=6,0 Hz, 6H) ； 2,30-2, 50 (m, 2H) ； 2, 50-2, 80 (m, 8H) ； 4,54 (t, JF.h =13,5
Hz, 2H (um diaestereoisomero))； diasestereoisSmero) ) ,· 4, 90-5, 00 6, 80-6, 93 (m, 6H) ； 6, 95-7,08 (m, (m, 4H) ； 8,14 (d, J=9,0 Hz, IH
4,56 (t, JF-u =13,5 Hz, 2H (outro (m, 2H) ； 6,50 (d, J=9, 0 Hz, 2H); 6H) ； 7, 45-7, 55 (m, 6H) , 7, 60-7, 68 (um diasestereoisdmero))； 8,15 (d,
j=9,ο Hzr IH (outro diasestereoisomero)). MS (M+): 495.
Intermediario 5
(Ii^ S)-2-({ (1R, S) -2-[4-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]_1_
metiletil}amino)-l-(2,2-dimetila-4H-l,3-benzodioxin-6-ila)etanol
Obtido a partir do Intermediario 3 (0,40 g, 1,38 mmol) e de (RfS) -2-amino-l-(2, 2-dimetila-4H-l, 3-benzodioxin-6- ila)etanol (0,31 g, 1,38 mmol) pelo procedimento descrito no
Intermediario 4.
Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e com cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (97:3:0,3) como um purificador produziu ο composto titular (0,34 g, 49%) como um oleo.
Exemplo 2
acetato de 4-[(1^,5)-2-({ (1^, S)-2-[4-(2, 2-difluoro-2-fenilet6xi) fenila]-1-metiletil}amino)-1-hidroxietila]-2-(hidroximetila)fenol
Uma solugao do Intermediario 5 (0,33 g, 0,66 mmol) em uma mistura de ^cido acetico (1,3 mL) e agua (0,7 mL) foi aquecida ate 80 °C por 30 minutos.〇 solvente foi removido a uma pressao reduzida para fornecer ο composto titular (0,31 g, 91%〉 como um
material solido.
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) : 0,87 (d, J=6,0
Hz, 6H)； 2,33-2, 56 (m, 4H) ； 2,48 (s, 6H) ; 2, 58-2, 70 (m, 4H); 2,73- 2, 83 (m, 2H) ； 4, 42-4, 47 (m, 2H) ； 4,44 (s, 4H) ； 4,54 (t, JF-h=13,5 Hz, 2H (um diasestereoisomero) ) ； 4,55 (t, JF_h=13,5 Hz, 2H (outro diasestereoisomero)); 6,67 (d, J=9,0 Hz, 2H) ; 6,82-6, 89 (m, 4H); 6, 93-6, 98 (m, 2H) ； 7,01-7,09 (m, 4H) ； 7,23 (s, 2H) ； 7, 48-7, 55 (m, 6H) ； 7, 59-7, 65 (m, 4H). MS (Μ+): 458,
Intermediario 6
(2R,S)-1-[4-(2,2_difluoro_2_fenilet6xi)fenila] propan-2-amino
A uma solugao do IntermediArio 3 (0,2 g, 0,69 mmol) em metanol (6,7 mL) foram adicionados acetato de amonio (0,53 g, 6,9 mmol) cianoborohidreto de sodio (0,17 g, 2,76 mmol) e a mistura resultante foi aquecida at6 ο refluxo sob argonio por 90 minutos.〇 solvente foi removido a uma pressSo reduzida e ο material bruto foi sucessivamente tratado a O 0C com agua (3 mL), com uma solugao de 2N acido hidroclorico (3 mL) e com uma solugao de 5N acido hidroclorico (4 mL) . A solugao resultante foi misturada a uma temperature ambiente por 30 minutos e foi lavada com cloreto de metileno (20 mL) . A fase aquosa foi entao basificada ate um pH = 8-9 com carbonato de potassio solido e foi extraida com acetato de etila (3 χ 50 mL) · As camadas organicas combinadas foram lavadas com agua (20 mL) e com salmoura (20 mL), foram secas (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. 0 residue foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (80:20:2) para fornecer ο composto titular como um oleo (0,14 g, 70%)·
Intermediario 7
{2- (benziloxi)-5-[5)-1-{[tert-butila (dimetila)silila]oxi}-2- ({ (1R, S) -2-[4-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]-1-metiletila}
amino)etila]fenila} formamido A uma solugao de (RrS) -[2-(benziloxi)-5-(2-bromo-l- { [tert-butila(dimetila)silila]oxi}-etila) fenila]formamido (0,30 g, 0,65 mmol) e do Intermediario 6 (0,19 g, 0,65 mmol) em dimetilsulfoxido (0,8 mL) foram adicionados carbonato de potassio (0,36 g, 2,59 mmol) e iodeto de sodio (0,1 g, 0,75 mmol)· A mistura foi aquecida a 125 0C por 1 hora. Depois do resfriamento, a reagao foi diluida com (15 mL) e foi extraida com acetato de etila (2 χ 30 mL). Os extratos org^nicos combinados foram lavados com agua (2 χ 20 mL) e com salmoura (20 mL), foram secos (Na2SO4), e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (95:5) para fornecer ο
composto titular (0,31 g, 70%) ‘
Intermediario 8 {2-(benzil0xi)-5-[ (1Λ, S) -2- ({ (1_R, S) -2-[4-(2 , 2-dif luoro-2- feniletoxi)fenila]-l-metiletila}amino)-1 hidroxietila]
fenila}formamido A uma solugao do Intermedi^rio 7 (0,18 g, 0,27 mmol) em tetrahidrofurano (1,6 mL) foi adicionado trihidrato de fluoreto de amonio tetra-n-butila (0,14 g, 0,43 mmol). A mistura foi misturada a 45 0C por 3 horas. O solvente foi removido a uma pressao reduzida e ο residuo foi particionado entre ^gua (20 mL) e cloreto de metileno (20 mL) . A camada organica foi separada, foi lavada com agua (2 χ 20 mL) , foi seca (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida.〇 residuo foi triturado com n- hexano e ο material precipitado foram coletados por meio de filtragem para obter ο composto titular como um material solido de
colora?ao amarela claro (0,12 g, 81%).
Exemplo 3
acido f0rmico-{5-[ (l«,S)-2-({ (IRfS)-2-[4-(2,2-difluoro-2- feniletoxi)fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila] -2- hidroxifenila}formamido (1:1)
A uma solugao do Intermedi^rio 8 (0,27 g, 0,483 mmol) em etanol (17 mL) foram adicionados 5 gotas de uma solugSo saturada em etanol de acido hidroclorico e pal^dio sobre carvSo (10%, 41 mg) . A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar durante a noite.〇 catalizador foi filtrado atrav^s de Celite® e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida.〇 oleo resultante foi purificado por meio de um semi preparativo HPLC purificando com agua/acetonitrila/formiato de amonio (a partir de 100/0/0,1 a um
50/50/0,1) para fornecer ο composto titular (0,09 g, 37%) como
material solido amarelo.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) : 1,19 (d, J=6, 0 Hz, 3H (um
stereoisomer)); 1,20 (d, J=6,0 Hz, 3H (outro stereoisomer))； 2,72-
2,61 (m, 2H); 3,22-3, 05 (m, 6H) ; 3, 47-3, 35 (m, 2H) ; 4,44 (t, JF-h
=12 Hz, 4H) ； 4, 90-4, 76 (m, 2H) ； 6,91-6,84 (m, 6H) ； 7,11-7,00 (m,
2H) , 7,16-7,13 (m, 4H) ； 7, 49-7, 44 (m, 6H) ； 7,61-7,57 (m, 4H) ； 8,13
(bs, 2H)； 8,29 (bs, 2H) ； 8,52 (bs, 2H).
MS (M+)： 471.
Intermediario 9 2-(3-bromofenoxi)-1-feniletanona Obtido a poartir de 3-bromofenol (5,0 g, 28,9 mmol), brometo de fenacila (5,48 g, 27,52 mmol) e carbonate de potassio (4,39 g, 31,79 mmol) pelo procedimento descrito para ο Intermediario 1. O composto titular foi obtido (7,62 g, 95%) como
um material solido amarelo.
Intermedi^rio 10 l-bromo-3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)benzeno
Obtido a partir do Intermediario 9 (6,53 g, 22,42 mmol) e DAST (8,81 mL, 67, 26 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermedi^rio 2. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e n-hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 4:1) como ο purificador forneceu ο composto titular (5,62 g, 80%) como um oleo amarelo.
Intermedi^rio 11 1_ [3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila]acetona
Obtido a partir do Intermediario 10 (0,80 g, 2,56 mmol), acetato de isopropenila (0,42 mL, 3,84 mmol), metoxido de tri-n-butilatina (0,88 mL, 3,07 mmol), acetato de paladio (II)
(0,03 g, 0,13 mmol) e tri-o-tolilafosfina (0,08 g, 0,26 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 3. Purificagao por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica e n- hexano/acetato de etila (10:1) como ο purificador forneceu ο composto titular (0,47 g, 63%) como um 01eo amarelo.
Intermediario 12 (2RfS) -1- [3- (2, 2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila] propan-2-amino
Obtido a partir do Intermedi^rio 11 (1,00 g, 3,44 腿ol), acetato de amonio (2,65 g, 34,4 mmol), cianoborohidreto de S0dio (0,87 g, 13,8 mmol) e duas gotas de ^cido acetico por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 6. Purificagao por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (80:20:2) como um purificador produziu ο composto titular (0,73 g, 73%) como um oleo amarelo.
Intermediario 13 8_ (benziloxi)-5- ( {1R)-1-{ [ tert-butila (dimetila) silila] 0xi}-2- ({ (1R, S) -2- [3- (2,2-difluoro-2-feniletoxi) fenila] -1-metiletila} amino) -etila] quinolin-2 (IH) -ona A uma solu?§o de 8-(benzil6xi)-5-((IR)-2-bromo-l- { [tert-butila (dimetila) silila] 6xi} etila) quinolin-2 (IH)-ona (0,84 g, 1,72 mmol) e de Intermediario 12 (0,5 g, 1,72 mmol) em dimetilsulfoxido (2,3 mL) foi adicionado carbonato de pot^ssio (0,94 g, 6,82 mmol) e iodeto de sodio (0,28 g, 1,89 mmol). A mistura foi aquecida a 125 0C por 90 minutos. Depois do resfriamento, a reagSo foi diluida com ^gua (45 mL) e foi extraida com acetato de etila (2 χ 30 mL) . Os extratos organicos combinados foram lavados com agua (2 χ 20 mL) e com salmoura (20 mL) , foram secos (MgSO4) , e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (97:3) para fornecer ο composto titular como um 61eo (0,58 g, 48%). Intemediario 14
8- (benziloxi)-5- ( (IK) -2-({ (1Λ, S) -2- [3- (2, 2-dif luoro-2-feniletoxi) fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila] quinolin-2 (IK) -ona
Obtido a partir do Intermedi^rio 13 (0,57 g, 0,82 mmol) e trihidrato de fluoreto de amonio tetra-n-butila (0,41 g, 1,31 mmol) por meio do procedimento descrito para oe Intermediario 8. Purificagao por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno./metanol (a partir de 95:5 a 90:10) com um purificador produziu ο composto titular (0,35 g, 72%).
Exemplo 4
5_ ( (i^) -2-({(1R,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]-1- metiletila}amino) -1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
O
Obtido a partir do Intermediario 14 (0,35 g, 0,59 mmol) e paladio sobre carvao (10%, O, 05 g) por meio do procedimento descrito no Exemplo 1· PurificagSo por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (90:10:1) como um purificador forneceu ο composto titular (0,23 g, 78%) como um material solido.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1, 06 (d, J=S, O Hz, 3H (um diasestereoisomero))； 1,08 (d, J=S, O Hz, 3H (outro diasestereoisomero))； 2,56-2, 69 (m, 4H) ； 2,71-2,82 (m, 2H)； 2,87- 3,03 (m, 4H) ； 4,41 (t, JF.h =13,5 Hz, 2H (um diasestereois6mero))； 4,44 (t, JF-h =13,5 Hz, 2H (outro diasestereoisomero) ) ； 5,06-5,15 (m, 2H)； 6,57-6,81 (m, 8H)； 6, 86-6, 94 (m, 2H) ； 7,03-7,18 (m, 4H)‘ 7, 42-7, 48 (m, 6H) ； 7, 53-7, 62 (m, 4H) ； 8,28 (d, J=9,O Hz, 2H).
MS (Μ+): 495. Intermediario 15 {1R) -2-({(IR, S) -2-[3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]-1-
metiletila}amino)-l-(2,2-dimetila-4H-l,3-benzodioxin-6-ila)etanol
Obtido a partir do Intermediario 11 (0,37 g, 1,26
腿ol) , (R) -2-amino-l-(2, 2-dimetila-4H-l, 3-benzodioxin-6-ila) etanol
(0,28 g, 1,26 mmol) e 2 gotas de kido acetico por meio do procedimento descrito no Intermediario 4. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (97:3:0,3) como um purificador produziu composto titular (0,34 g, 54%) como um 01eo.
Exemplo 5
4_[ (Ijr) -2-({(lRf S) -2-13-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila] -1- metiletila}amino)-1-hidroxietila] -2-(hidroximetila) fenol
Obtido a partir do Intermedi^rio 15 (0,34 g, 0,67 醒 ol), ^cido acetico (1,33 mL) e agua (0,66 mL) por meio do procedimento descrito no Exemplo 2. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (80:20:2) como um purificador produziu ο composto titular (0,22 g, 72%) como um material solido.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1,04 (d, J=6,0 Hz, 6H); 2, 53-2, 70 (m, 6H) ; 2,76-2,91 (m, 4H) ; 4,42 (t, J^h =12,0 Hz, 2H (um diasestereoisomero)); 4,44 (t, JF-h =12,0 Hz, 2H (outro diasestereoisomero) ) ； 4, 56-4, 60 (m, 2H) ; 4,60 (s, 2H (um diasestereoisomero)); 4,61 (s, 2H (outro diasestereoisomero)); 6,64-6,81 (m, 8H)； 6, 97-7, 03 (m, 2H) ； 7,09-7,23 (m, 4H) , 7,45-7,52
(m, 6H)； 7,56-7,63 (m, 4H).
MS (Μ+): 458. Intermediaries 16
l-bromo-3-[ (2/2-difluoro-2-fenilet0xi)metila]benzeno
A uma SGlugao de 2,2-difluoro-2-fenilaetanol (0,30 g, 1,90 itrniol) em dimetilformamido (2,2 mL) foi adicionado a O °C 60% hidreto de sodio (0,08 g, 2,09 mmol) e l-bromo-3-(bromometila) benzeno (0,52 g, 2,09 mmol) . A mistura foi misturada a uma temperatura ambiente por 2 horas. O material bruto foi diluido com cloreto de metileno (50 mL) e foi lavado com agua (3 x 50 mL) , foi seco (MgSO4) e foi concentrado. O material bruto foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica usando n- hexano/acetato de etila (10:1) como urn purificador. O composto titular foi obtido (0,50 g, 81%) como um material s0lido.
Intermediario 17 1_{3_[(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)metila]fenila}acetona
Obtido a partir do Intermediario 16 (0,50 g, 1,54
mmol), acetato de isopropenila (0,25 mL, 2,31 mmol), metoxido de
tri-n-butilatina (0,53 mL, 1,84 mmol), acetato de paladio (II)
(0,02 g, 0,08 mmol) e tri-o-tolilafosfina (0,05 g, 0,15 mmol) por
meio do procedimento descrito para ο Intermediario 3. Purificagao
por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica e n-
hexano/acetato de etila (9:1) como um purificador forneceu ο
composto titular (0,28 g, 60%).
Intermedi^rio 18
(IiR) -2 [ ( (IRr S) -2-{3- [ (2,2-difluoro-2-fenilet0xi)metila] -fenila}-l- metiletila) amino]-1- (2, 2-dimetila-4H-l, 3-benzodioxin-6-ila) etanol Obtido a partir do Intermedi^rio 17 (0,28 g, 0,92
itimol) , (R) -2-amino-l-(2,2-dimetila-4H-l,3-benzodioxin-6-ila) etanol
(0,21 g, 0,92 mmol) e 2 gotas de ^cido acetico por meio do procedimento descrito no Intermediario 4. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidr0xido de amonio (97:3:0,3) como um purificador produziu ο composto titular (0,15 g, 31%) como um
material solido amarelo.
Exemplo 6
acetate de 4-{ (IiR)-2-[ ( (S)-2-{ 3-[ (2 , 2-dif luoro-2-
fenilet0xi)metila]-fenila}-l-metiletila) amino]-l-hidroxietila}-2-
(hidroximetila)fenol
H
Obtido a partir do Intermedi^rio 18 (0,15 g, 0,29 腿 ol), acido acetico (0,6 mL) e agua (0,3 mL) por meio do procedimento descrito no Exemplo 2. O composto titular foi obtido (0,15 g, 95%) como um material solido amarelo.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) : 1,16 (d, J=6,0 Hz, 3H (um
diasestereoisomero))； 1,17 (d, J=6,0 Hz, 3H (outro diasestereoisomero)); 1,91 (s, 6H); 2,63-2,73 (m, 2H); 3,00-3,15 (m, 6H) ； 3,30-3, 40 (m, 2H) ； 3,90 (t, JF-h =13,5 Hz, 2H (um diasestereoisomero) ) ； 3,91 (t, JF-h =13,5 Hz, 2H (outro diasestereoisomero) ) ； 4,54 (s, 4H) ; 4,64 (s, 4H) ； 4, 75-4, 85 (m, 2H) ； 6, 72-6, 78 (m, 2H) ； 7,09-7,16 (m, 8H) ； 7,23-7,36 (m, 4H)； 7,40-7,45 (m, 6H)； 7,48-7,55 (m, 4H). MS (M+)： 472.
Intermedi^rio 19 [4-(2-oxo-2-feniletoxi)fenila]acetonitrila Obtido a partir de (4-hidroxifenila)acetonitrila (12,8 g, 64,3 itimol) , brometo de fenacila (9,00 g, 67, 59 mmol) e carbonato de potassio (9,8 g, 71,01 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 1. O composto titular foi obtido
(15,50 g, 96%) como um material solido amarelo. Intermediario 20 [4- (2,2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila]acetonitrila
Obtido a partir do Intermediario 19 (15,50 g, 56,71 腿ol) e DAST (40,5 mL, 309 mmol) por meio do procedimento descrito para ο lntermediario 2. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/n-hexano (a partir de 5:1 a 9:1) como um purificador forneceu ο compos to titular
(13,16 g, 78%) como um 61eo amarelo.
lntermediario 21 2-[4-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila]ethanamino
A uma solu?ao de lntermediario 20 (11,10 g, 40,54 mmol) em etanol (29 mL) foram adicionados uma solugao de hidroxido de sodio (3,73 g, 93,25 mmol) em etanol (110 mL) e Raney Niquel® (10 g of a 50% pasta fluida em agua) . A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar por 3 horas. 0 catalizador foi filtrado atrav^s de Celite® e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O material bruto foi particionado entre ^gua (200 mL) e acetato de etila (350 mL) . A camada aquosa foi separada e foi lavada com acetato de etila (2 χ 150 mL) . Os extratos organicos combinados foram lavados com salmoura (20 mL) , foram secos (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (a partir de 100:0:0 a 90:10:1) para fornecer ο composto titular (11,01 q, 98%) como um oleo de cor alaranjada.
lntermediario 22
8-(benzil0xi)-5-[ (l«,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)
fenila]etila}amino)-1-hidroxietila]quinolin-2 (IH) -ona
Uma solugSo do lntermediario 21 (0,57 g, 2,07 mmol) e 8- (benziloxi)-5-(dihidroxiacetila)quinolin-2(IH) -ona (0,57 g, 1,76 丽ol) em dimetilsulf6xido (5,9 mL) foi misturado a uma temperature arobiente per 3,5 horas. Depois deste tempo de reagao, metanol (5,9 mL) e borohidreto de s6dio (0,2 g, 5,31 ^ol) foram adicionados sucessivamente e a mistura de rea?ao foi ^isturada a uma temperature ambiente durante a noite. 0 material bruto da reagio foi particionado entre acetato de etila (90 mL) e uma solu?5o saturada de bicarbonato de sodio (60 mL) . A camada organica foi separada, foi lavada com agua (2 χ 30 mL) , foi seca (MgSO4) e os solventes foram removidos a uma pressSo reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 75:1 a 9:1) para fornecer ο composto titular como um oleo de coloragSo
alaranjada (0,85 g, 84%).
Exemplo 7
5- [2- ({2- [ (Ii^S) -4- (2, 2-difluoro-2-feniletoxi) fenila] etila}- amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona
Obtido a partir do Intermediario 22 (0,85 g, 1,49 mmol) e palidio sobre carvSo (0,085 g, 10%) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 (tempo de reagao: 48 horas). O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 75:1 a 10:1) para obter ο composto titular como um
material solido amarelo (0,48 g, 66%).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfoxido-d6) : 2, 76-2, 80 (m,
2H) ; 2,89-2, 96 (m, 4H) ； 4,58 (t, JF-h =13,46 Hz, 2H) ; 5,22 (bs,
1H); 6,54 (d, J=9,89 Hz, 1H) ； 6,91-6,97 (m, 3H) ； 7,10-7,15 (m, 3H); 7,52-7, 56 (m, 3H) ； 7,63-7,66 (m, 2H) ； 8,19 (d, J=9,89 Hz, 1H).
MS (Μ+): 481,
Intermediario 23
8- (benziloxi) -5- [ (IR)-1-{ [ tert-butila (dimetila) silila] 6xi}-2-({2-
[4-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi) ίβηΙΙ^βί^ΙβΜιηίηο^ί^ίΗΜιιίηοΙίη-
ζ (IH) -ona
Obtido a partir de 8-(benzil6xi)-5-((IR)-2-bromo-l- {[tert-butila(dimetila)silila]oxi}etila) quinolin-2 (IH)-ona (2,01 g, 4,11 mmol), Intermediario 21 (1,72 g, 6,21 mrnol), carbonato de potassio (1,72 g, 12,47 mmol) e iodeto de potassio (0,76 g, 4,58 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 13· Purifica?ao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e acetato de etila/metanol (a partir de 100:0 a 15:1) como um purificador forneceu ο composto titular (1,36 g, 48%) como um oleo .
Intermediario 24
8-(benzil6xi) -5- [ (li?) -2-({2-[4-(2, 2-di f luoro-2-f eniletoxi) -f enila] etila}amino)-1-hidroxietila] quinolin-2(IH) -ona
Obtido a partir do Intermediario 23 (1,70 g, 2,48 mmol) e trihidrato de fluoreto de amonio tetra-n-butila (1,25 g, 3,96 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 8. Purifica?ao por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidrdxido de amonio (a partir de 100:0:0 a 90:10:1) como um purificador produziu ο composto
titular (1,40 g, 99%) como um oleo.
Exemplo 8
5_ [ (i^)-2-({2—[4一（2,2_difluoro_2_fenilet0xi)fenila]etila}amino)-1- hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona OH
O
Obtido a partir do IntermediArio 24 (1,40 g, 2,45 mmol) e paladio sobre carvao (10%, 0,14 g) por meio do procedimento descrito no Exemplo 1. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amSnio (80:20:2) como um purificador forneceu ο composto titular (1,05 g, 89%) como um material solido
amarelo.
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulf6xido-d6) : 2, 69-2,77 (m, 2H) ； 2, 80-2, 93 (m, 4H) ； 4,56 (t, JF-h =13,5 Hz, 2H) ; 5,16 (t, J=S1Q Hz, 1H)； 6,52 (d, J=9,0 Hz, 1H) ； 6, 88-6, 97 (m, 3H) ; 7,07-7,12 (m, 3H) ； 7,50-7,55 (m, 3H)； 7,61-7,64 (m, 2H) ； 8,17 (d, J=9,0 Hz, 1H). MS (Μ+)： 481,
Intermediario 25 {1R,S) -1- [4-(benzil6xi)-3-(hidroximetila)fenila]-2-({2- [4- (2,2- difluoro-2-fenilet6xi)fenila]etila}amino)etanol
Obtido a partir do Intermedicirio 21 (0,33 g, 1,19
mmol) e (benzil0xi)_3_(hidroximetila)fenila] (oxo)acetaldeido
(0,32 g, 1,19 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermedi^rio 4· Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/hidroxido de am0nio (90:10:1) como um purificador produziu ο composto titular (0,27 g, 43%) como um oleo.
Exemplo 9
4_[ (IRrS)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenila]
etila}amino)-1-hidroxietila]-2-(hidroximetila)fenol A uma solugao do Intermedi^rio 25 (0, 27 g, 0,51 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado paladio sobre carvao (10%, 21 mg). A mistura foi hidrogenada sob 20 psi por 6 horas. O catalizador foi filtrado atraves de Celite® e 。 solvente foi removido a uma pressao reduzida. O oleo resultante foi purificado por meio de cromatografia de coluna purificando com cloreto de metileno/metanol/hidroxido de amonio (a partir de 100:0:0 a 80:20:2) para fornecer ο composto titular (0,14 g, 63%). 1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) : 2, 54-2, 63 (m,
4H) ； 2, 65-2, 74 (m, 2H)； 4,44 (s, 2H) ； 4, 44-4, 49 (m, 1H) ； 4,55 (t, J?_h =14,0 Hz, 2H) ； 4, 90-4, 95 (bs, 1H) ； 5, 02-5, 07 (bs, 1H) ； 6,66 (d, J=8,0 Hz, 1H) ； 6,87 (d, J=QfO Hz, 2H) ； 6,95 (d, <J=8, 0 Hz, 1H)； 7,09 (d, J=StO Hz, 2H) ； 7,23 (s, 1H) ； 7, 49-7, 55 (m, 3H) ； 7,61-7,65
(m, 2H)； 9,12-9,23 (bs, 1H)·
MS (M+) ： 444.
Intermediario 26
{2- (benziloxi) -5- [ {1R,S) -l-{ [tert-butila (dimetila) silila] όχι }-2- ({2- [4- (2, 2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila] etila} amino) etila] fenila} formamido
Obtido a partir do (RfS) -[2-(benzil6xi)-5- (2-bromo-l- { [ tert-butila (dimetila) silila] oxi} etila) fenila] formamido (0,56 g, 1,21 mmol), Intermediario 21 (0,35 g, 1,27 mmol), carbonato de potassio (0,66 g, 3,63 mmol) e iodeto de s0dio (0,20 g, 1,33 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediario 7· PurificagSo por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol (95:5) como um purificador produziu ο composto titular (0,37 g, 46%). 10
15
20
25
Intermediario 27 {2-(benziloxi)-5-[(1R,S)-2-({2-[4-(2, 2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila]etila}amino)-1-hidroxietila] fenila}formamido
Obtido a partir do IntermediArio 26 (0,37 g, 0,55 mmol) e trihidrato de fluoreto de amonio tetra-n-butila (0,28 g, 0,89 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 8. O residuo foi triturado com n-hexano e ο material precipitado foram coletados por meio de filtragem para produzir ο composto titular como um material solido de coloragao amarela claro (0,27 g, 88%).
Exemplo 10
{5- [ -2- ( {2- [4- (2, 2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila] -1-
metiletila} amino)-1-hidroxietila] -2-hidroxifenila}formamido
formato
U
A uma solugao do IntermediArio 27 (0,27 g, 0,49 mmol) em etanol (17 mL) foi adicionado pal^dio sobre carvSo (10%, 41 mg) . A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar durante a noite. 0 catalizador foi filtrado atrav^s de Celite® e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. O oleo resultante foi purificado por meio de um semi-preparativo HPLC purificando com agua/acetonitrila/formiato de amSnio (a partir de 100/0/0,1 a 50/50/0, 1) para fornecer ο composto titular (83 mg, 34%) como um
material s01ido amarelo.
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulfoxido-d6) : 2, 67-2, 75 (m,
4H); 2, 81-2, 90 (m, 2H) ; 4, 55-4, 60 (m, IH) ； 4,56 (t, JF-h =12,0 Hz,
2H)； 6,79-6,91 (m, 4H); 7,11 (d, J=8,0 Hz, 2H)； 7,50-7,54 (m, 3H);
7,61-7,64 (m, 2H) ； 8,05 (s, 1H) ； 8,25 (S, 1H) ； 8,30 (s' 1H)； 9,58 5
10
15
20
25
(s, 1H).
MS (Μ+)： 457.
Intermediario 28 (3-hidroxifenila)acetonitrila A uma solugao do (3-metoxifenila)acetonitrila (1,89 mL, 13,59 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado por gotejamento a 0 0C uma solugSo de IM de tribrometo de boro em cloreto de metileno (65,22 mL, 65,22 mmol) sob nitrogenio. A mistura resultante foi misturada a uma temperature ambiente por 3 horas, esfriada rapidamente e temperada por uma lenta adigao de etanol (100 mL) a 0 0C e foi derramada em uma solugao saturada em excesso de bicarbonato de sodio. A camada organica foi separada e foi lavada com acetato de etila (3 χ 100 mL) . As camada organicas combinadas foram lavadas com ^gua (2 χ 100 mL) , foram secas (MgSO4) e os solventes foram removidos a uma pressao reduzida. O composto titular foi obtido (1,78 g, 98%) como um oleo marrom e foi usado na proxima etapa sem quaisquer purificag5es adicionais.
Intermedi^rio 29 [3- (2-oxo-2-fenilet0xi)fenila]acetonitrila Obtido a partir do Intermedi^rio 28 (2,0 g, 15,02 mmol) , brometo de fenacila (2,85 g, 14,30 mmol) e carbonato de potassio (2,28 g, 16,52 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 1. PurificagSo por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/n-hexano (a partir de 1:1 a 100:0) como um purificador produziu ο composto titular (1,70 g, 45%) como um material s01ido de coloragSo alaranjada e
clara.
Intermedi^rio 29 [3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenila]acetonitrila
30
Obtido a partir do Intermediario 28 (1,70 g, 6,76 mmol) e DAST (4,43 mL, 33,8 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 2. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e n-hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 10:4〉como um purificador produziu ο composto titular (1,55 g, 84%) como um 01eo marrom.
Intermediario 30 [3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila]acetonitrila
Obtido a partir do Intermediario 29 (1,70 g, 6,76 mmol) e DAST (4,43 mL, 33,8 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermedi^rio 2. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e n-hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 10:4) como um purificador produziu ο composto titular (1,55 g, 84%) como um oleo marrom.
Intermedi^rio 31 2- [3-(2,2_difluoro_2_fenilet6xi)fenila]ethanamino
A uma solugSo do Intermedi^rio 30 (1,55 g, 5,67 mmol) em metanol (39 mL) foram adicionados uma solugao de ^cido hidroclorico (37%, 1,12 mL) concentrado e 0xido de platina (IV) (0,13 g, O,57 mmol) e a mistura resultante foi hidrogenada durante a noite.〇 catalizador foi filtrado atraves de Celite® e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. O material bruto foi particionado entre solugSo saturada de carbonato de pot^ssio (100 mL) e acetato de etila (100 mL) . A camada aquosa foi separada e foi lavada com acetato de etila (2 χ 50 mL) . Os extratos organicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), foram secos (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. 0 composto titular foi obtido (0,90 g, 57%) e foi usado na pr6xima etapa sem
qualquer purificagao adicional.
Intermediario 32
5-acetila-8-[ (4-metoxibenzila) όχι] quinolin-2 (IJi) _ona A uma solugao de 5-acetila-8-hidroxiquinolin-2(IH)- ona (14,40 g, 71 mmol) em dimetilformamido (360 mL) foram adicionados bicarbonato de sodio (9,9 g, 117,85 mmol) e iodeto de sodio (0,1 g, O, 67 mmol) . A suspensao resultante foi entao aquecida ate 40 0C e uma solugao de 1-(clorometila)-4- metoxibenzeno (10,7 mL, 79,25 mmol) em dimetilformamido (47 mL) foi lentamente adicionada durante 4 horas. A mistura de reagSo foi misturada a 40 0C durante a noite. Depois deste tempo de reagao, bicarbonato de sodio (3,30 g, 39 mmol) foi adicionado a mistura de reagao seguido pela lenta adig§o a 40 0C de uma solugao de 1 一 (clorometila)-4-metoxibenzeno (5,35 mL, 39,63 mmol) em dimetilformamido (23,5 mL) durante um periodo de 4 horas. A mistura foi continua durante a noite na mesma temperatura antes do solvente ser removido a uma pressSo reduzida. O residuo foi sucessivamente triturado com ^gua e com acetato de etila. O material solido resultante foi dissolvido em cloreto de metileno, foi lavado com ^gua, foi seco (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O residuo foi triturado com dieter de etila e ο material precipitado foi coletado por meio de filtragem para obter ο composto titular como um material s61ido de coloragSo
amarela claro (18,5 g, 81%).
Intermedi^rio 33
5- (dihidroxiacetila)-8-[(4-metoxibenzila) oxi]quinolin-2 (IH) -ona A uma solugao do Intermediario 32 (2,5 g, 7,73 mmol) em dioxano (39 mL) e agua (1,7 mL) foi adicionado dioxido de selenio (1,28 g, 11,60 mmol). A mistura resultante foi misturada em refluxo durante a noite antes de ser filtrada atraves de uma almofada de Celite®. Este primeiro material filtrado foi descartado. Celite® foi entSo lavada v^rias vezes com um excesso de dioxano fervente. Os materials filtrados foram combinados e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida para produzir ο composto titular (2,01 g, 73%) como um material solido amarelo.
Intermediario 34
5-[(IRfS)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]etila}amino)- l_hidroxietila]-8-[(4-metoxibenzila)όχι]quinolin-2 (IH) -ona
Uma solugao do Intermediario 31 (0,18 g, O,65 mmol) e do Intermediario 33 (0,30 g, 0,84 mmol) em dimetilsulfoxido (3 mL) foi misturado a temperature ambiente por 3 horas· Depois deste tempo de reagao, metanol (3 mL) e borohidreto de sodio (0,10 g, 2,60 mmol) foram adicionados sucessivamente e a mistura de rea?So foi misturada em uma temperatura ambiente por 2 horas antes de ser particionada entre acetato de etila (25 mL) e uma solugao saturada de bicarbonato de sodio (25 mL) . A camada organica foi separada, foi lavada com agua (2 χ 20 mL) , foi seca (MgSO4) e os solventes foram removidos a uma pressMo reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 75:1:0 a 80:20:2) para fornecer ο composto titular como um oleo (0,21 g, 54%).
Exemplo 11
5- [ (IRfS)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]etila}amino)- 1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona
O
A uma solugSo do Intermediario 34 (0,15 g, 0,25 mmol) em cloreto de metileno (1,5 mL) foi adicionado trifluoroacido ac6tico (0,19 mL, 2,5 mmol). A mistura resultante foi misturada a uma temperatura ambiente por 3 horas antes de ο solvente ser removido a uma pressSo reduzida. O material bruto foi dissolvido em uma mistura de 80:20:2 de cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (10 mL) e os a solventes foram removidos a uma pressao reduzida. O oleo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna purificando com cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 90:10:1 a 80:20:2) para fornecer ο composto titular
(0, 08 g, 67%) como um material solido amarelo. 1H- -NMR (400 MHz, dimetilsulfoxido- •d6) : 2, 65- -2,73 (m, 2H); 2,76-2,79 (m, 4H); 2, 82- -2,90 (m ,2H); 4,57 (t, JF-h ■ =14,0 Hz, 2H)； 5,05-5,08 (m, 1H)； 6, 50 (d, J=8, 0 Hz, 1H); 6, 80-6,83 (m, 3H); 6, 91 (d, J=8, 0 Hz, 1H)； 7,06 (d, J=8, 0 Hz, 1H); 7,18 (t, J=8,0 Hz, 1H); 7,50-7,54 (m, 3H); 7, 61- 7, 64 (m, 2H); 8,14 (d, J=8,0 Hz, 1H). MS (M+): 481.
Intermediario 35
8-(benziloxi)-5-[(IR)-l-{[tert-butila(dimetila)silila]oxi}-2- ({2- [3_ (2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]etila}amino)etila]quinolin-
2(IH)-ona
A uma solugao de 8-(benzil6xi)-5-((1^)-2-bromo-l- { [ tert-butila(dimetila)silila]oxi} etila)quinolin-2(1H) -ona (0,64 g, 1,31 mmol) e do Intermedi^rio 31 (0,4 g, 1,36 mmol) em dimetilsulfoxido (2 mL) foi adicionado carbonato de hidrogenio de s6dio (0,13 g, 1,57 mmol) e iodeto de s0dio (0,18 g, 0,12 mmol). A mistura foi aquecida a 140 0C por 1 hour. Depois do resfriamento, a reagao foi diluida com agua (26 mL) e foi extraida com acetato de etila (2 χ 30 mL) . Os extratos organicos combinados foram lavados com agua (2 χ 10 mL) e com salmoura (10 mL) , foram secos (MgSO4), e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com hexano/acetato de etila (a partir de 4:1 a 1:8) para fornecer ο composto titular como um oleo amarelo (0,65 g, 70%).
Intermediario 36 8- (benziloxi)-5-[(IR)-2-({2-[3-(2, 2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila]etila}amino)-1-hidroxietila] quinolin-2(IH)-ona
Obtido a partir do uma solu?ao do Intermediario 35 (0,65 g, 0,93 mmol) em tetrahidrofurano e trihidrato de fluoreto de tetrabutilamonio (0,47 g, 1,49 mmol) por meio do procedimento descrito para ο IntermediArio 8. PurificagSo por meio de cromatografia de coluna com clorof0rmio/metanol (a partir de 75:1 a 10:1) como um purificador produziu ο composto titular (0,35 g, 67%) como um oleo.
Exemplo 12
5-[ (IR)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]etila} amino)- 1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
A uma solugSo do Intermediario 36 (0, 350 g, O, 61 mmol) em metanol (12 mL) foi adicionado pal^dio sobre carvao (10%, mg) . A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar por 20 horas. O catalizador foi filtrado atraves de Celite® e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. 0 61eo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 90:5:0,5 a 80:20:2) para fornecer ο composto titular (0,21 g,
70%) como uma espuma.
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulf0xido-d6): 2,80-2,85 (m,
2H); 2,90 (d, J=6,31 Hz, 2H) ； 2,97 (bs, 2H) ; 4,63 (t, JF-h=13,4
Hz, 2H); 5,21 (t, J=5,50 Hz, 1H) ； 6,56 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,80- 6,88 (m, 3H) ； 6, 99 (d, J=I ,91 Hz, 1H) ； 7,14 (d, J^l ,91 Hz, 1H)； 7,25 (t, J=7, 41 Hz, 3H) ； 7,50-7, 58 (m, 3H) ； 7, 65-7,70 (m, 2H)； 8,22 (d, J=9,89 Hz, 1H).
MS (Μ+) : 481.
Intermediario 37
(1R,S)-l-[4-(benziloxi)-3-(hidroximetila)fenila]-2-({2-[3- (2,2- difluoro-2-fenilet0xi)fenila] etila}amino)etanol
Obtido a partir do Intermediario 31 (0,30 g, 1,08 mxnol) e [4- (benziloxi) -3- (hidroximetila) fenila] (oxo) acetaldeido (0,30 g, 1,11 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediario 4. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 15:1:0 a 90:10:1) como um ,purificador produziu ο composto titular (0,26 g, 45%) como um oleo.
Exemplo 13
4- [ (Ii^lS) -2- ({2- [3- (2, 2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila] etila}amino)- 1-hidroxietila]-2-(hidroximetila)fenol
Obtido a partir do Intermediario 37 (0,26 g, 0,49 mmol) e paladio sobre carvao (10%, 0,03 g) por meio do procedimento descrito no Exemplo 8. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 90:10:1 a 80:20:2) como um purificador produziu ο composto titular (0,042 g, 22%)
como um material solido.
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulf0xido-d6): 2,83-2,99 (m,
4H); 3,05-3,12 (m, 2H) ; 4,46 (s, 2H) ; 4,59 (t' JF-h =14,0 Hz, 2H); 4,75-4,80 (m, IH)； 4,99-5,03 (m, 1H); 5,80-5,90 (bs, IH)； 6,74 (d, j=8,0 Hz, 1H) ； 6, 82-6, 89 (m, 3H) ； 7,02 (d, J=8 r 0 Hz, 1H) ; 7,20- 7,25 (m, 1H); 7,30 (s, 1H)； 7,49-7,56 (m, 3H)； 7,61-7,65 (m, 2H)； 9,38-9,46 (bs, 1H).
MS (Μ+): 444 .
Intermediario 38
{2-(benzil6xi)-5-[(IRfS)-l-{[tert-butila(dimetila)silila]oxi}-2- ({2_ [3-(2,2-difluoro-2-fenilet0xi)fenila]etila}amino)etila]
fenila}formamido Obtido a partir do (iR,S) - [2- (benziloxi) -5- (2-bromo-l- {[tert-butila(dimetila)silila]0xi}etila) fenila]formamido (0,45 g, 0,97 mmol), Intermediario 31 (0,30 g, 1,08 mmol), carbonato de potassio (0,45 g, 3,25 mmol) e iodeto de s6dio (0,18 g, 1,19 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermedi^rio 7· Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol (10:1) como um purificador produziu ο composto titular (0,43 g, 61%) como um 01eo amarelo.
Intermediario 39 {2- (benziloxi)-5-[(IRfS)-2-({2-[3-(2, 2-difluoro-2-fenilet0xi) fenila]etila}amino)-1-hidroxietila]fenila}formamido
Obtido a partir do Intermediario 38 (0,43 g, 0,65 mmol) e trihidrato de fluoreto de amonio tetra-n-butila (0,33 g, 1,04 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 8. O composto titular foi obtido (0,26 g, 75%) como um oleo e foi usado na proxima etapa sem qualquer purificagSo.
Exemplo 14
{5_[(IRrS)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenila]etila} amino)-1-hidroxietila]-2-hidroxifenila}formamido Obtido a partir do Intermediario 39 (0,26 g, 0,48 mmol) e paladio sobre carvao (10%, 0,03 g) por meio do procedimento descrito no Exemplo 10. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e acetato de etila/metanol (a partir de 100:0 a 100:20) como um purificador produziu ο composto titular (0,09 g, 41%) como um material solido.
1H-NMR (400 MHz, dimetilsulf0xido-d6): 2,70-2,76 (m, 4H) ； 2,85-2,93 (m, 2H) ； 4, 55-4, 58 (m, IH) ； 4,58 (t, JF.h =14,0 Hz, 2H) ； 5,40-5, 60 (bs, 1H) ； 6, 78-6, 89 (m, 6H) ； 7,19 (t, J=8,0 Hz, 1H) ； 7,50-7,55 (m, 3H)； 7,61-7,65 (m, 2H) ； 8,06 (s, 1H)； 8,25 (s,
1H)； 9,56 (s, 1H).
MS (M+)： 457.
Intermediario 40 {4- [2-(2-metoxifenila)-2-oxoetoxi]fenila}acetonitrila
Obtido a partir do (4-hidroxifenila)acetonitrila (3,05 g, 22,92 mmol), 2-bromo-l-(2-metoxifenila)etanona (5,00 g, 21,87 mmol) e carbonato de potassio (3,32 g, 24,00 mmol) por meio do procedimento descrito para ο Intermediario 1. O composto titular foi obtido (6,12 g, 99%) com um material solido de
coloragao alaranjada.
Intermedi^rio 41 {4_ [2,2-difluoro-2- (2-metoxifenila)etoxi]fenila}acetonitrila
A uma solugSo do Intermedi^rio 40 (6,12 g, 21,83 mmol) em cloreto de metileno (22 itiL) foi adicionado DAST (8,58 mL, 65, 48 mmol) . A raistura de reagao foi misturada 12 horas a uma temperatura ambiente e por 5 horas em refluxo. Depois deste tempo de rea?ao, DAST (4 mL, 30,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reagao foi aquecida em refluxo durante a noite. A mistura de reagao foi entSo diluida com cloreto de metileno (20 mL) e ιοί derramada em uma mistura ja mesclada de uma solugao saturada de carbonato de potassio (100 mL) e gelo (100 g) . A camada aquosa foi separada e foi lavada com cloreto de metileno (2 χ 50 mL) . As camada organicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL), foram secas (Na2SO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 1:1) para fornecer ο composto titular (4,71 g, 71%) como um material solido amarelo.
Intermediario 42 2-(4- [2,2-difluoro-2-(2-metoxifenila)etoxi]fenila}etanina
A uma solugSo do Intermedi^rio 41 (1,00 g, 3,29 mmol) em metanol (22 mL) e tetrahidrofurano (8 mL) foram adicionados uma solu?ao de acido hidroclorico concentrado (37%, 0,61 mL) e oxido de platina (IV) (0,07 g, 0,30 mmol) . A mistura resultante foi hidrogenada por 4 horas. O catalizador foi filtrado atraves de Celite® e os solventes foram removidos a uma pressao reduzida. O material bruto foi particionado entre uma solugao saturada de carbonato de potassio (50 mL) e cloreto de metileno (50 mL) . A camada aquosa foi separada e foi lavada com cloreto de metileno (2 χ 25 mL) . Os extratos orgSnicos combinados foram lavados com salmoura (50 mL), foram secos (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 95:5:0 a 80:20:2) para fornecer ο composto titular (0,51 g, 51%).
Intermedi^rio 43
8-(benzil0xi)-5-{ (1JR, S)-2-[ (2-{ 4-[2, 2-dif luoro-2-(2-metoxifenila)
etoxi]fenila}etila)amino]-l-hidroxietila}quinolin-2 (IH) -ona
Obtido a partir do Intermedi^rio 42 (0,50 g, 1,62 mmol), 8-(benzil0xi)-5-(dihidroxiacetila) quinolin-2(IH) -ona (0,53 g, 1,62 mmol) e borohidreto de sodio (0,18 g, 4,85 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediiirio 34. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol (a partir de 100:0 a 9:1) como um purificador
produziu ο composto titular (0,44 g, 46%).
Exemplo 15
5-{ (1R,S)-2-[(2-{4-[2,2_difluoro-2-(2-metoxifenila)etoxi]fenila} etila)amino]-1-hidroxietila}-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
U
F F O、
Obtido a partir do Intermediario 43 (0,44 g, 0,74 mmol) e paladio sobre carvao (10%, 0,04 g) por meio do procedimento descrito no Exemplo 1. Purificagao por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e cloreto de metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 90:10:0,5 a 80:20:2) como um purificador forneceu ο compost。 titular (0,16 g, 42%) como
um material s01ido amarelo.
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulf0xido-d6): 2,60-2,70 (m,
2H) ； 2,71-2,85 (m, 4H) ； 3,81 (s, 3H) ； 4,59 (t, Jp_h=13,5 Hz, 2H); 5, 02-5,08 (m, 1H) ； 6,50 (d, J=B, O Hz, 1H) ; 6, 80-6, 95 (m, 3H); 7,01-7,18 (m, 5H) ； 7, 45-7,56 (m, 2H) ; 8,15 (d, J=BrO Hz, 1H) MS (M+): 511.
Intermedi^rio 44 I-(4-bromofen0xi)-3-fenilacetona A uma solu?ao de acido acetico 2-(4-bromofenoxi) (8,0 g, 34,6 mmol) em tetrahidrofurano anidrico (120 mL) foi adicionado 4-metilamorfolina (11,4 mL, 0,104 mol) e 2-cloro-4,6-dimet6xi- 1.3,5-triazina (7,3 g, 41,6 匪ol) . A mistura foi misturada a uma temperature ambiente por 1 hora e entSo, hidrocloreto de Ν,Ο- dimetilahidroxilamino (3,38 g, 34,6 mmol) foi lentamente adicionado. A rea?ao foi misturada a uma temperatura ambiente durante a noite. O material solido precipitado foi filtrado e a Solu?ao resultante foi resfriada at6 -40 °C. Entao uma solugao de 2M de cloreto de benzilamagnesio em tetrahidrofurano anidrico (17,6 mL, 35,3 mmol) foi lentamente adicionada sob nitrogenio. A mistura foi aquecida ate temperatura ambiente por 2 horas e uma solugao saturada de cloreto de amonio (200 mL) foi adicionada. O solvente foi removido a uma pressSo reduzida e ο residue aquoso fo extraido com acetato de etila (2 χ 75 mL) . A camada organica foi lavada com IN acido hidrocl0rico (2 χ 50 mL) , agua (2 χ 50 mL) , e com salmoura (50 mL) , foi seca (Na2SO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. 0 composto titular foi obtido (3,7 g, 35%) como um oleo.
Intermediario 45 l-bromo-4-(2,2-difluoro-3-fenilapropoxi)benzeno
Uma solugao do Intermediario 44 (8,0 g, 30 mmol) em DAST (17,2 mL, 130 mmol) foi misturado a 45。C em um tubo selado durante a noite. Depois do resfriamento, a mistura foi diluida com cloreto de metileno (100 mL) e uma solu?ao resfriada de uma solugSo saturada de bicarbonato de s0dio foi lentamente adicionada ate que a mistura atingisse um pH = 6. A fase organica foi separada e foi lavada com uma solugao saturada de bicarbonato de s0dio (2 χ 100 mL) e com salmoura (75 mL) , foi seca (Na2SO4), e ο solvente foi removido a uma pressSo reduzida. 0 01eo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de n-hexano puro a 90:1) para fornecer ο composto titular (5 g, 58%) como um
oleo . Intermediario 4 6 I-[4-(2,2-difluoro-3-fenilapropoxi) fenila]acetona
Obtido a partir do Intermediario 45 (5,0 g, 15,3 匪ol), acetato de isoprenila (2,52 mL, 22,9 mmol), metoxido de tri-n-butilatina (5,28 mL, 18,9 iranol), acetato de paladio (II) (170mg), e tri-o-tolilafosfina (470 mg) por meio do procedimento descrito no Intermediario 3. Purifica5So por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e n-hexano/acetato de etila (a partir de 6:1 a 4:1) como um purificador forneceu 1-[4-(2,2-difluoro-3- fenilapropoxi)-fenila]acetona (1,90 g, 41%) como um oleo.
Intermedi^rio 47
(2RfS) -1-[4-(2,2-difluoro-3-fenilaprop0xi) fenila]propan-2-amino
Obtido a partir do Intermedi^rio 46 (1,90 g, 6,2 mmol), acetato de amonio (4,81 g, 62,4 mmol), e cianoborohidreto de s6dio (1,60 g, 25,0 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermedi^rio 6. O composto titular foi obtido (0,88 g, 42%) como um 61eo.
Intermediario 48 8-(benzil0xi)-5-[(IR)-l-{[tert-butila(dimetila)silila]0xi}-2- ({ (1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilaprop0xi)fenila]-1- metiletila}amino)etila]quinolin-2(IH)-ona Obtido a partir do Intermedi^rio 47 (0,88 g, 2,88 Jlimol) , (R)-8-(benzil6xi)-5- (2-bromo-l- (tert-butiladimetila
sililaoxi)etila)quinolin-2(1H) -ona (0,94 g, 1,92 mmol), carbonate de potassio (0,80 g, 3,01 mmol), e iodeto de sodio (0,37 g, 1,16 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediario 7 (tempo de reagao: 3 horas) . Purificagao por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 100:1 a 30:1) forneceu 8- (benziloxi)-5-[(IR)-l-{[tert-butila(dimetila)silila]6xi}-2- ({ (1_R, S) -2- [4- (2, 2-difluoro-3-fenilapropoxi) fenila] _l-metiletila} amino) etila]quinolin—2 (Iii) _ona (0,32 g, 23%).
Intermediario 49 8-(benzil0xi)-5-[(IR)-2-({{lRfS)-2-[4-(2, 2-difluoro-3-fenila- prop6xi)fenila]-1-metiletila}amino)etila]quinolin-2(IH) -ona
Obtido a partir do Intermedi^rio 48 (0,32 g, 0,45 mmol) e trihidrato de fluoreto de amonio tetra-n-butila (0,23 g, 0,73 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediario 8. O composto titular foi obtido (0,26 g, 92%) como um 61eo e foi usado na pr0xima etapa sem qualquer purificagao.
Exemplo 16
5_[(i^)-2-({(1R,S)-2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilapropoxi)fenila]-1- metila-etila}amino)_1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona
OH
A uma solugao do Intermedi^rio 49 (0,26 g, 0,43 mmol)
em metanol (15 mL) foi adicionado paladio sobre carvao (10%, 40
mg) . A mistura foi hidrogenada sob 2,16 bar por 42 horas. O
catalizador foi filtrado atrav^s de Celite® e ο solvente foi
removido a uma pressao reduzida. O 01eo bruto oil obtido foi
purificado por cromatografia de coluna purificando com cloreto de
metileno/metanol/amonia aquosa (a partir de 150:40:1 a 40:8:1)
para fornecer ο composto titular (15 mg, 7%) com um material
solido de coloragao esbranquigada.
1H-NMR (300 MHz, Cl3CD): 1,08 (t, J=5,2 Hz, 3H);
2,58-2, 99 (m, 5H) ; 3,34 (t, J=16,5 Hz, 2H) ; 3,93 (t, J=Il,3 Hz, 2H); 4,81 (bs, 1H); 5,37 (bs, 2 H) 6,59-6,61 (m, 1H) ； 6,80 (d, J=Qf2 Hz, 2H); 6, 86-6, 89 (m, 1H) ； 7,06 (d, J=8,0 Hz, 2H) ; 7,26-
7,33 (m, 7H)； 8,42 (bs, 1H).
MS (Μ+): 509.
Intermediario 50 3-oxo-3-fenilapropila acetato A uma solugSo de 3-cloro-l-fenilapropan-l-ona (30,0 g, 0,18 mol) em acido ac6tico (240 mL) foi adicionado acetato de sodio (73 g, 0,89 mol) e iodeto de pot^ssio (3,0 g, 20 mmol) . A mistUra foi distribuida em tres tubes selados e foram aquecidos ate 130° C durante a noite. Depois do resfriamento, as misturas de reagao combinadas foram diluidas com agua (200 mL) e foram extraidas com cloreto de metileno (3 χ 100 mL) . Os extratos organicos combinados foram lavados com agua (2 χ 100 mL) , com uma solugao saturada de bicarbonato de s0dio (2 χ 100 mL) e com salmoura (75 mL) , foram secos (Na2SO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O composto titular foi obtido (28,0 g, 82%) com um material solido de coloragSo alaranjada.
Intermedi^rio 51 3,3-difluoro-3-fenilapropila acetato Obtido a partir do Intermedi^rio 47 (14,0 g, 70,0 mmol) e DAST (95 mL, 0,73 mol) por meio do procedimento descrito no intermediario 45. PurificagSo por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de n-hexano puro a 4:1) forneceu ο composto titular (4
g, 26%) como um oleo.
Intermediario 52
3,3-difluoro-3-fenilapropan-l-ol
A uma suspensao do Intermediario 51 (9,4 g, 43,9 mol) em etanol (125 mL) foi adicionado 35% hidroxido de sodio (30 mL). A ^iStura foi misturada a uma temperatura ambiente por 2 horas. O material bruto da reagao foi diluido com cloreto de metileno (150 iuL), foi lavada com agua (1 x 50 mL) e com IN Acido hidroclorico (2 χ 50 mL), foi seco (Na2SO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O composto titular foi obtido (6,5 g, 86%) como urn oleo, e foi usado na pr0xima etapa sem qualquer purificagao.
Intermedi^rio 53 [4_ (3,3-difluoro-3-fenilaprop6xi) fenila]acetonitrila
A uma solugao do Intermedi^rio 52 (0,80 g, 4,65 mmol) em tetrahidrofurano anidrico (25 mL) foram adicionados 2-(4- hidroxifenila)acetonitrila (0,62 g, 4,66 mmol), trifenilafosfina (1,80 g, 6,98 mmol) , e azodicarboxilato de dietila (1,30 ml, 6,98 mmol) . A mistura foi levada ao refluxo sob nitrogenio por 48 horas. Depois do resfriamento, ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O residue foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL), foi lavado com uma solugSo saturada de bicarbonato de sodio (2 χ 25 mL) e agua (50 mL) , foi seco (Na2SO4) , e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. 0 oleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 15:1 a 10:1), para produzir [ 4-(3,3-difluoro-3-fenilapropoxi)fenila]
acetonitrila (0,42 g, 31 %) como um 01eo.
Intermedi^rio 54 {2- [4- (3,3-difluoro-3-fenilaprop6xi)fenila]etila}amino
Obtido a partir do Intermediario 53 (0, 54 g, 1,9 腿ol), oxido de platina (IV) (43 mg) , e acido hidrocl6rico concentrado (0,3 mL) por meio do procedimento descrito no Intermediario 31 (tempo de reagao: 3 horas). O composto titular foi obtido (0,40 g, 73%) como um 61eo e foi usado na pr0xima etapa
sem qualquer purificagao.
Intermedi^rio 55 8-(benziloxi)-5- [ - [2- ({2- [4- (3, 3-difluoro-3-fenilaprop0xi)-
fenila]etila}amino)-1-hidroxietila] quinolin-2(IH) -ona
Uma solugao de Intermediario 54 (0,38 g, 124 mmol) e 8-(benziloxi)-5-(dihidroxiacetila)quinolin-2(IH) -ona (0,40 g, 1,37 mmol) em uma mistura de tetrahidrofurano (20 mL) e etanol (20 mL) foi misturado a temperatura ambiente por 30 rnin. A mistura de reagSo foi resfriada a 0°C. Borohidreto de sodio (0,1 g, 3,4 mmol) foi adicionado na mesma temperatura e a mistura resultante foi misturada a uma temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes foram removidos a uma pressSo reduzida e ο material bruto foi particionado entre acetato de etila (50 mL) e ^gua (50 mL) . A camada organica foi separada, foi lavada com ^gua (25 mL) e com salmoura (50 mL) , foi seca (MgSO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O residuo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 40:1 a 20:1) para fornecer ο
composto titular como um oleo (0,42 g, 58%).
Exemplo 17
5-[ (Ii^S)-2-{ [4- (3, 3-difluoro-3-fenilaprop6xi) benzila] amino} -1- hidroxietila)]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
Obtido a partir do Intermedi^rio 55 (0,42 g, 0,72 e paladio sobre carvao (10%, 80 mg) por meio do procedimento descrito no Exemplo 16 (tempo de reagSo: 5 horas). PurificagSo por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol 9:1 forneceu 5-[ (Ii^,S) - [2-{ [4-(3, 3- difluoro-3-fenilaprop0xi)benzila] amino}-1-hidroxietila)]-8_ hidroxiquinolin-2 (IH) -ona (95 mg, 27%) com urn material solido de
coloragao esbranquigada.
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulf6xido-d6): 2,74-2,96 (m,
6H) ； 3,52-3,61 (m, 2H) ； 4,12 (t, J=6,3 Hz, 2H) ； 4,85 (bs, 1H);
5,08 (t, J=5,7 Hz, 1H) ； 5,15 (t, J=5,7 Hz, 1H) ； 5,40 (s, 1H);
6,56-6,65 (m, 2H) ； 6,81-6,87 (m, 1H) ； 6,94 (bs, 1H) ； 6,69-7, 05 (m,
2H) ； 7,14-7,19 (m, 3H) ； 7, 57-7, 66 (m, 3H)； 8,22-8, 32 (m, 2H).
MS (M+)： 495.
Intermedi^rio 56 [4-(2-hidr6xi_3-fen0xiprop0xi) fenila]acetonitrila
A uma solu?ao de (4-hidroxifenila)acetonitrila (5,03 g, 37,8 mmol) in dimetilf ormamido anidrico (100 rtiL) foram adicionados 2-(fenoximetila)oxirane (5,0 mL, 33,3 mmol) e 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (0,42 g, 3,7 mmol). A mistura foi misturada a 130 0C sob nitrogenio por 6 horas · Mais 1,4- diazabiciclo[2.2.2]ocatano (0,40 g, 3,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi misturada por mais 2 horas nas mesxna condi?5es. Depois do resfriamento, a mistura foi diluida com acetato de etila (100 itiL) e foi derramada em 2N acido hidroclorico (200 mL) resfriado. A fase organica foi separada, foi lavada com 2N ^cido hidrocl0rico (3 χ 50 mL), agua (2 χ 50 mL), e com salmoura (100 mL), foi seca (Na2SO4) , e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O 61eo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila 4:1 para produzir ο compost。 titular (4,28 g, 45 %) como um 01eo.
Intermedi^rio 57 [4- (2-oxo-3-fen6xiprop0xi)fenila]acetonitrila
A uma solugao do Intermediario 56 (5,55 g, 19,6 mmol) em cloreto de metileno anidrico (60 mL) foi adicionado reagente de Dess-martin (12.5 g, 29,4 miuol) . A mistura foi misturada a uma temperatura ambiente sob nitrogenio por 1,5 horas. A mistura de rea?ao foi lavada com uma solugao saturada de bicarbonato de sodio (2 χ 30 mL), agua (2 χ 30 mL), e com salmoura (30 mL). Um material solido foi separado por filtragem. A fase organica foi seca (Na2SO4) e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O 61eo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno para fornecer [4-(2- oxo-S-fenoxipropoxi)fenila]acetonitrila (2,77 g, 50 %) como um oleo .
Intermediario 58 [4_(2,2-difluoro-3-fen0xiprop0xi)fenila]acetonitrila
Obtido a partir do Intermediario 57 (2,77 g, 9,85 mitiol) e DAST (6,5 mL, 49,6 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediario 45. O composto titular foi obtido (3,0 g, 100%) como um 01eo e foi usado na pr6xima etapa sem qua lquer
purificagao.
Intermedi^rio 59 {2_ [4_ (2,2-difluoro-3-fen6xiprop0xi)fenila]etila}amino
A uma solugao do Intermedi^rio 58 (3, 07 g, 10,1 nimol) em metanol (100 mL) foram adicionados Acido hidroclorico concentrado (1,3 mL) e oxido de platina (IV) (240 mg) . A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar durante a noite. O catalizador foi filtrado atraves de Celite® e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. O oleo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno (100 mL) , foi lavado com uma solugao saturada de bicarbonato de s6dio (3 x 100 mL) , ^gua (2 x 50 mL) , e com salmoura (50 mL) , foi seco (Na2SO4), e ο solvente foi removido a uma pressao reduzida. 0 oleo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/etanol/amônia aquosa (100:8:1) para fornecer o composto titular (1,11 g com uma pureza de 75% p, e produção de 27 %) como um óleo.
Exemplo 18
5- [ (IRfS) -[2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenóxipropóxi)fenila]etila}- amino]-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona
OH
O
Uma solução do Intermediário 59 (0, 80 g com uma pureza de 75%, 1,95 mmol) e 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila) quinolin-2 (IH)-ona (0,60 g, 1,95 mmol)' em dimetilsulfóxido (7 mL) foi misturada a uma temperatura ambiente por 4 horas. Depois deste tempo de reação, metanol (7 mL) e borohidreto de sódio (0,22 g, 5,87 mmol) foram adicionados sucessivamente e a mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente durante a noite antes de ser particionada entre acetato de etila (50 mL) e uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi separada, foi lavada com água (2 χ 20 mL) , foi seca (Na2S04) e os solventes foram removidos a uma pressão reduzida. O resíduo foi parcialmente purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/etanol/amônia aquosa (100:8:1). O óleo resultante (0,85 g com uma pureza de 54%) foi dissolvido em metanol (20 mL) antes de adicionar 10 gotas de uma soluição de 1,25 M ácido hidroclórico em metanol e paládio sobre carvão (10%, 72 mg). A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar durante a noite. O catalizador foi filtrado através de Celite® e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em uma mistura de 40:8:1 de cloreto de metileno/metanol/amônia aquosa (40 mL) . O material sólido resultante foi filtrado e foi purificado por meio de cromatografia de coluna com C18 de fase reversa, purificando com água (20 mM CH3COONH4, pH = 7) e acetonitrila/metanol (20mM CH3COONH4, pH = 7) (a partir de 100:30 a 100:80) para fornecer o composto titular (0,175 g, 18% de produção geral) como um material sólido amarelo.
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) : 2, 54-2, 84 (m, 6H); 4, 32-4, 69 (m, 4H) ; 5,02 (bs, 1H) ; 6,50 (d, J=9,61 Hz, 1H) ; 6,78-7,20 (m, 9H) ; 7,32 (t, J=7,28 Hz, 2H) ; 8,17 (d, J=9,89 Hz,
1H) .
EM (M+): 511
Intermediário 60 [3-metóxi-4- (2-oxo-2-feniletóxi)fenila]acetonitrila
A uma solução de 2-(4-hidróxi-3-metoxifenila) acetonitrila (2,27 g, 13,9 mmol) e carbonato de potássio (2,90 g, 21,27 mmol) em água (100 mL) foi adicionado brometo de tetrabutilamônio (250 mg, 0,74 mmol) e uma solução de 2-bromo-l- feniletanona (2,80 g, 14,1 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) . A mistura resultante foi levada ao refluxo durante a noite. A camada orgânica foi separada, foi lavada com água (2 χ 50 mL) e com salmoura (100 mL) , foi seca (Na2SO4) e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O residuo foi triturado com n-hexano e o material precipitado foram coletados por meio de filtragem para obter o composto titular como um material sólido de coloração
amarela claro (3,60 g, 92%).
Intermediário 61
[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3-metoxifenila]acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 60 (3,60 g, 12,8 Itutiol) e DAST (8,40 mL, 64,1 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 45. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno forneceu [4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3-
metoxifenila]acetonitrila (3,0 g, 77%) como um óleo.
Intermediário 62 {2- [4- (2, 2-dif luoro-2-feniletóxi) -3-metoxifenila] etila}amino
Obtido a partir do Intermediário 61 (3,21 g, 10,58 mmol), óxido de platina (IV) (240 mg) e ácido hidroclórico concentrado (1,3 mL) por meio do procedimento descrito no Intermediário 59 (tempo de reação: 2,5 horas). Purificação por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/etanol/amônia aquosa (100:8:1) forneceu o composto titular (1,3 g, 40%) como um óleo.
Intermediário 63
8- (benzilóxi)-5-[(1R,S)-[2-({2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)-3- metoxifenila] etila}amino) -1-hidroxietila] quinolin-2 (IH) -ona
Obtido a partir do Intermediário 62 (0,65 g, 2,11 mmol), 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila)quinolin-2 (1H) -ona (0, 65 g, 2,12 mmol) e borohidreto de sódio (0,24 g, 6,34 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 34. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/etanol/amônia aquosa (100:8:1) forneceu o composto titular (0,76 g, 60%) como um óleo.
Exemplo 19
5- [ (1R,S)-[ [2- ({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3-metoxifenila]- etilajamino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona, formiato
?H
F F
Õ
A uma solução do Intermediário 63 (0,76 g, 1,27 mmol) em metanol (25 mL) foram adicionados 10 gotas de uma solução de 1,25 M ácido hidroclórico em metanol e paládio sobre carvão (10%, 72 mg). A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar por 3,5 horas. O catalizador foi filtrado através de Celite® e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em uma mistura a 40:8:1 de cloreto de metileno/metanol/amônia aquosa (40 mL) . O material sólido resultante foi filtrado e foi purificado por meio de cromatografia de coluna com fase reversa de C18, purificando com água/acetonitrila/metanol (HCOONH4, PH=3) (a partir de 100/0/0 a 0/50/50) para fornecer o composto titular (0,22 g, 4031%) como um material sólido esbranquiçada.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 2, 93-2, 99 (m, 2H) ; 3,20-3,18 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 4,41 (t, J-12,5 Hz, 2H); 5,35-5,39 (m, 1H); 6,68 (d, J=S,8 Hz, 1H); 6,75-6,78 (m, 1H) ; 6, 85-6, 89 (m, 2H) ; 7,01 (d, J=8,2 Hz, 1H); 7,27 (d, J=8,2 Hz, 1H) ; 7, 45-7, 49 (m, 2H) ; 7,59-7, 62 (m, 2H) ; 8,35 (d, J=9,8 Hz, 1H) ; 8,53 (bs, 1H) . MS (M+): 511
Intermediário 64 [4-(2-hidróxi-3-fenilapropóxi) fenila]acetonitrila
Obtido a partir do (4-hidroxifenila)acetonitrila (4,96 g, 37,3 mmol), 2-benzilaoxirano (5,00 g, 37,3 mmol), e 1,4- diazabiciclo[2.2.2] octano (0,8 g, 7,5 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 56. O material sólido resultante foi triturado com n-hexano e o material precipitado foram coletados por meio de filtragem para obter o composto titular como um material sólido de colortação esbranquiçada (7,44
g, 75%).
Intermediário 65 [4-(2-oxo-3-fenilapropóxi)fenila]acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 64 (7,00 g, 26,2 mmol) e de um reagente de Dess-martin (16,6 g, 39,3 ramol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 57. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 4:1 a 1:1) para produzir [4-(2-oxo-3-fenilapropóxi) fenila]acetonitrila (4,54
g, 65%) .
Intermediário 66 [4- (2,2-difluoro-3-fenilapropóxi) fenila]acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 65 (4,54 g, 17,1 mmol) e DAST (11,2 mL, 85,5 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 45. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/cloreto de metileno (a partir de 2:1 para cloreto de metileno puro) forneceu o composto titular (3,45 g, 70%).
Intermediário 67 {2- [4- (2,2-difluoro-3-fenilapropóxi) fenila]etilalamino,
hidrocloreto
Obtido a partir do Intermediário 66 (2,10 g, 7,31 mmol), ácido hidroclórico concentrado (1,1 mL), e óxido de platina (IV) (200 mg) por meio do procedimento descrito no Intermediário 59 (tempo de reação: 1 hora). 0 material sólido resultante foi triturado com n-hexano e o material precipitado foram coletados por meio de filtragem para obter o composto titular como um material sólido de coloração esbranquiçada (1,73 g, 72%).
Intermediário 68
8-(benzilóxi)-5-[HRfS)-[2-({2-[4-(2 , 2-difluoro-3-fenilapropóxi)- fenila]etilajamino)-1-hidroxietila]quinolin-2(IH)-ona, formiato
Obtido a partir do Intermediário 67 (1,10 g, 3,78 mmol), 8-(benzilóxi)-5- (dihidroxiacetila) quinolin-2(IH)-ona (1,16 g, 3,77 mmol) e borohidreto de sódio (0,4 g, 11,4 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 34. Purificação por meio de cromatografia de coluna com fase reversa de C18, purificando com água/acetonitrila/metanol (HC00NH4, PH=3) (a partir de 100/0/0 a 0/50/50) forneceu o composto titular (0,83 g, 36%) como um material sólido de coloração esbranquiçada.
Exemplo 20
5-[(IR,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-3-fenilapropóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona, formiato
Obtido a partir do Intermediário 68 (0,83 g, 1,32 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 85 mg) por meio do procedimento descrito no Exemplo 16 (tempo de reação: 12 horas). O resíduo foi triturado com éter de etila/n-hexano e o material precipitado foram coletados por meio de filtragem para obter o composto titular como um material sólido de coloração esbranquiçada (0,52 g, 72%).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) : 2, 65-2, 95 (m, 6H); 3,39 (t, J=17,58 Hz, 2H) ; 4,18 (t, J=12,64 Hz, 2H) ; 5,12 (t, J=5,91 Hz, 1H); 6,52 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6, 87-6, 98 (m, 3H); 7,03- 7,19 (m, 3H); 7,25-7,39 (m, 5H) ; 8,17 (d, J=9,89 Hz, 1H); 8,29 (s,
1H) .
EM (M+): 4 95
Intermediário 69 2-(4-bromofenóxi)-N-metóxi-N-metilaacetamido
A uma solução de 2-(4-bromofenóxi)ácido acético (8 g, 34,6 mmol) em tetrahidrofurano (120 mL) foi adicionado 4- metilamorfolina (11,4 g, 103,8 mmol) e 2-Cloro-4,6-dimetóxi-l,3,5- triazina (7,3 g, 41,5 mmol) . A mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente por 1 hora. N,O-dimetilahidroxilamino (3,38 g, 34,6 mmol) foi lentamente adicionado a mistura de reação e foi mmisturado a uma temperatura ambiente durante a noite. O material precipitado foi filtrado e a solução foi usada como um composto titular na próxima reação sem qualquer purificação
adicional.
Intermediário 70 1-(4-bromofenóxi)-4-fenilabutan-2-ona A uma solução do Intermediário 69 (4,4 g, 16,09 mmol) em tetrahidrofurano anidrico foi lentamente adicionado cloreto de fenetilamagnesio (16 mL, 16 mmol) a -78 °C sob nitrogênio. A mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente durante a noite. Cloreto de amônia foi adicionado na mistura de reação e os solventes foram removidos a uma pressão reduzida. O material bruto foi particionado entre acetato de etila e água e a camada orgânica was foi lavada com água, diluída em ácido hidroclórico, salmoura e e foi seca (MgSO4) . 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno para fornecer o composto titular como um material
sólido (4 g, 78%) .
Intermediário 71 l-bromo-4-(2,2-difluoro-4-fenilabutóxi)benzeno
Obtido a partir do Intermediário 70 (5,4 g, 17,17 mmol) e DAST (11,25 mL, 85, 85 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 45. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno forneceu o composto titular (4,3 g, 73%) como um óleo.
Intermediário 72 1-[4-(2,2-difluoro-4-fenilabutóxi) fenila]acetona
Obtido a partir do Intermediário 71 (4,27 g, 12,52 mmol), acetato de isoprenila (2,07 mL, 18,77 mmol), metóxido de tri-n-butilatina (4,3 mL, 15,02 mmol), acetato de paládio (II) (0,1 g, 0,63 mmol), e tri-o-tolilafosfina (400 mg, 1,25 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 3. Purificação por meio de cromatograf ia de coluna com gel de silica e n- hexano/acetato de etila (a partir de 20:1 a 8:1) como um purificador forneceu o composto titular como um óleo (0,68 g,
17%) .
Intermediário 73 (2R,S)-{2-[4-(2,2-difluoro-4-fenilabutóxi)fenila]-1-
metiletila}amino Obtido a partir do Intermediário 72 (0,68 g, 2,14 mmol), acetato de amônio (1,6 g, 21,41 mmol), e cianoborohidreto de sódio (0,53 g, 8,53 mmol) por meio do procedimento descrito no intermediário 6. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/etanol/amônia aquosa (100:8:1) forneceu o composto
titular (0,68 g, 67%) como um óleo.
Intermediário 74 8-(benzilóxi)-5-[{IR,S)-2-((1Λ, S) -{2-[4-(2,2-difluoro-4- fenilabutóxi)fenila]-1-metiletila}amino) -1-hidroxietila]quinolin-
2(IH)-ona
Obtido a partir do Intermediário 73 (0,46 g, 1,43 mmol), 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila) quinolin-2(IH)-ona (0,44 g, 1,43 mmol) e borohidreto de sódio (0,16 g, 4,31 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 43. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/etanol/amônia aquosa (100/8/1) forneceu o composto titular (0,87 g, 85%) como um óleo.
Exemplo 21
5-[(IR,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-4-fenilabutóxi)fenila] -1- metiletila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
0H H
°
A uma solução do Intermediário 74 (0,75 g, 1,22 mmol)
em metanol (14 mL) foram adicionados 7 gotas de uma solução saturada de ácido hidroclórico em etanol e paládio sobre carvão (10%, 32 mg). A mistura foi hidrogenada sob 2,76 bar por 2 dias. O catalizador foi filtrado através de Celite® e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O óleo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna purificando com cloreto de metiIeno/metanol/amônia aquosa (a partir de 80:8:1 a 40:8:1) para fornecer o composto titular (0,23 g, 61%) como um óleo. 1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) : 0,94 (d,
J= 6,04 Hz, 3H) ; 2,31-2,51 (m, 4H) ; 2, 64-2, 89 (m, 7H) ; 4,36 (t, Jp- „=13,19 Hz, 2H); 5,03 (bs, 1H) ; 6,56 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,93-6,98 (m, 3H); 7,08-7,16 (m, 3H); 7,24-7, 38 (m, 5H) ; 8,22 (d, J=9,90 Hz, 1H) .
MS (M+): 523.
Intermediário 75 1-(4-bromofenila)-2-fenóxietanona Obtido a partir do 2-bromo-l-(4-bromofenila)etanona (10,3 g, 37,06 mmol), fenol (3,66 g, 38,89 mmol) e carbonato de potássio (5,63 g, 40,74 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 1. O composto titular foi obtido como um material sólido marrom (10,68 g, 89%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 7 6 l-bromo-4-(1,1-difluoro-2-fenóxietila)benzeno
Obtido a partir do Intermediário 75 (5 g, 17,17 mmol) e DAST (6,75 mL, 51,51 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 2. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 3:1) para fornecer o composto titular como um material sólido (4,5 g, 83%).
Intermediário 77 1-[4-(1,1-difIuorο-2-fenóxietila) fenila]acetona
Obtido a partir do Intermediário 76 (2 g, 6,39 mmol), acetato de isoprenila (1,06 mL, 9,62 mmol), metóxido de tri-n- butilatina (2,21 mL, 7,67 mmol), acetato de paládio (II) (0,07 g), e tri-o-tolilafosfina (190 mg) por meio do procedimento descrito no intermediário 3. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de silica e n-hexano/acetato de etila (10:1) como um purificador produziu o composto titular como um óleo (1,02 g,
55%) .
Intermediário 78 (2Rt S)-{2-[4-(1,1-difIuorο-2-fenóxietiIa)fenila]-1-
metiletila}amino Obtido a partir do Intermediário 77 (0,76 g, 2,64 mmol), acetato de amônio (2,03 g, 26,35 mmol), e cianoborohidreto de sódio (0,66 g, 10,53 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 6, 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/etanol/amônia aquosa (100:8:1) para fornecer o composto
titular (0,59 g, 76%) como um óleo.
Intermediário 79 8- (benzilóxi)-5-[ (IR)-1-{[tert-butila(dimetila)silila]óxi}-2- ({ (1R, S)-2-[4-(1,1-difluoro-2-fenóxietila)fenila]-1-metiletila}
amino)etila]quinolin-2(IH)-ona Obtido a partir do Intermediário 78 (0,25 g, 0,88 mmol) , (R) "8" (benzilóxi) -5- (2-bromo-l- (tert-ixitiladimetila
sililaóxi)etila)quinolin-2(IH)-ona (0,38 g, 0,8 mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (0,1 g, 1,19 mmol), e iodeto de sódio (0,01 g, 0,08 mmol) por meio do procedimento descrito no Intermediário 13 (tempo de reação: durante a noite). O composto titular foi obtido sem qualquer purificação adicional como um material sólido (0,45 g, 80%).
Intermediário 80 8- (benzilóxi)-5-[(IR)-2-({(1RrS) -2-[4-(1,1-difluoro-2- fenóxietila) fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila] quinolin-
2(IH)-ona
Obtido a partir do Intermediário 79 (0,4 g, 0,58 mmol) e trihidrato de trifluoreto de tetrabutilamônio (0,29 g, 0,93 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 8. O composto titular foi obtido como um sólido (0,29 g, 88%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação
adicional.
Exemplo 22
5-[ (IR) -2- ({ (1K,S)-2 - [4 - (1,1-difluoro-2-fenóxietila)fenila]-1- metiIetila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH)-ona
°H H
.Nv yv ^iv ^ ,
O
Este composto é obtido a partir do Intermediário 80 (0,3 g, 0,51 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,05 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 1. 0 material bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com clorofórmio/metanol/amônia aquosa (90:10:1) para fornecer o composto titular como um material sólido (0,21 g, 86%) .
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1,08 (bs, 3H) ; 2, 60-3, 06 (m, 5H); 4.36 (t, JF-h= 12,08 Hz, 2H) ; 5,17 (bs, 1H) ; 6,64 (d, cJ=9,89 Hz, 1H); 6,88-6,96 (m, 3H); 7,16 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,22-7,33 (m, 3H); 7,52 (t, J=7,5 Hz, 2H); 8,34 (d, J=9,88 Hz, 1H).
MS (M+): 495.
Intermediário 81
8- (benzilóxi)-5-[(IR)-l-{[tert-butila(dimetila)silila]óxi}-2- ({2- [4- (3,3-difluoro-3feniIapropóxi)fenila]etila}amino)etila]quinolin-
2 (IH)-ona
A uma solução do Intermediário 55 (1,4 g, 4,81 mmol) e (R) -8- (benzilóxi) -5- (2-bromo-l- (tert-jbutiladimetilasililaóxi)
etila)quinolin-2(IH)-ona (1,95 g, 3,99 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionado amino diisopropiletila (0,8 mL, 4,81 mmol). A mistura de reação foi misturada a 120°C por 3 horas. 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida e o material bruto foi particionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, bicarbonato e foi seca (MgSO4) . O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol/amônia aquosa (150:2,5:0,1) para fornecer o composto titular como um óleo (0,64 g, 23%).
Intermediário 82 8-(benzilóxi)-5-[(IR)-2-({2-[4-(3,3-difluoro-3-fenilapropóxi) fenila]etila}amino)-1-hidroxietila]quinolin-2(IH)-ona
Obtido a partir do Intermediário 81 (0,64 g, 0,92 mmol) e trihidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (0,36 g, 1,38 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 8 (tempo de reação: 1 hora). O composto titular foi obtido como um óleo (0,51 g, 95%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Exemplo 23
5- [ (IR) -2-({2-[4-(3,3-difluoro-3-fenilapropóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
OH
O
Obtido a partir do Intermediário 82 (0,5 g, 0,86 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,1 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 (tempo de reação: 5h) . O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:1 a 9:1) para fornecer o composto titular como um material
sólido (0,15 g, 34%) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,70-3,17 (m, 10H) ; 4,10 (t,
JF.h= 6,32 Hz, 2H); 5,48 (d, J= 9,62 Hz, 1H) ; 6,61 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,85 (d, J=8,79 Hz, 2H) ; 7,06 (d, J=8,24 Hz, 2H); 7,17-7,22 (m, 3H); 7,54-7,62 (m, 5H); 8,3 (d, J=9,89 Hz, 1H). MS (M+): 495.
Intermediário 83 4-oxo-4-fenilabutila acetato Obtido a partir do 4-cloro-l-fenilabutan-l-ona (25 g, 0,14 mol) , acetato de sódio (26,95 g, 0,33 mol) e iodeto de potássio (1,1 g, 0,01 mol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 50. 0 material bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/acetato de etila (10:1) para fornecer o composto titular como um óleo (11 g, 39%) .
Intermediário 84 4,4-difluoro-4-fenilabutila acetato Obtido a partir do Intermediário 83 (11 g, 0,05 mol) e DAST (69,9 mL, 0,53 mol) por meio do mesmo procedimento descrito no intermediário 45. A material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/acetato de etila (a partir de 45:1 a 2:1) para fornecer o
composto titular como um óleo (3,19 g, 26%).
Intermediário 85 4,4-difluoro-4-fenilabutan-l-ol Obtido a partir do Intermediário 84 (3,16 g, 13,85 mmol) e hidróxido de sódio (37%, 10 mL) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 52. O composto titular foi obtido como um óleo (1,43 g, 55%) e usado na próxima etapa sem
qualquer purificação adicional.
Intermediário 86 [4 - (4,4-difluoro-4-fenilabutóxi)fenila]acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 85 (1,1 g, 5,91 mmol), 2-(4-hidroxifenila)acetonitrila (0,76 g, 5,71 mmol), trifenilafosfina (2,4 g, 9,07 mmol), e dietila azodicarbóxilate (1,6 ml, 9,3 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no intermediário 53 (tempo de reação: 54h). O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 15:1 a 3:1) para fornecer o composto titular como um óleo (0,72 g, 42%).
Intermediário 87 {2-[4- (4,4-difluoro-4-fenilabutóxi)fenila]etila}amino Obtido a partir do Intermediário 8 6 (0,7 g, 2,32 mmol), óxido de platina (IV) (0,2 g, 0,88 mmol) e ácido hidroclórico concentrado (37%, 0,5 mL) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 31 (tempo de reação: 4 horas). 0 composto titular foi obtido como um óleo (0,5 g, 71%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 88 8- (benzilóxi)-5-[(1Λ,S)-2-({2-[4-(4, 4-difluoro-4-fenilabutóxi) fenila]etilajamino)-1-hidroxietila]quinolin-2 (IH)-ona
Obtido a partir do Intermediário 87 (0,5 g, 1,64 mmol), 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila)quinolin-2 (IH) -ona (0, 50 g, 1,63 mmol) e borohidreto de sódio (0,2 g, 4,76 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43. Purificação por meio de cromatograf ia de coluna fase reversa de C18, purificando com água (20 mM CH3COONH4, pH = 7) e acetonitrila/metanol (20mM CH3COONH4, pH = 7) (a partir de 100:30 a 100:80) forneceu o composto titular como um material sólido
(0,26 g, 27%) .
Exemplo 2 4
5-[ (1R1 S) -2-({2-[4-(4,4-difluoro-4-fenilabutóxi) fenila]etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
OH
JC^XX^O
HNvJ F F
O
Obtido a partir do Intermediário 88 (0,27 g, 0,44 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,05 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 12 (tempo de reação: 20 horas). O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com fase reversa de C18, purificando com água (20 mM CH3COONH4, pH = 7) e acetonitrila/metanol (20mM CH3COONH4, pH = 7) (a partir de 100:30 a 100:80) para fornecer o composto titular como um sal de formiato (0,06 g, 23%) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 1, 73-1, 82 (m, 2H) ; 2,29-2,45 (m, 3H); 2,51 (bs, 2H) ; 2,70-2, 89 (m, 4H) ; 3,95 (t, JF-h= 6,05 Hz, 2H); 5,15 (bs, 1H) ; 6,52 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,82 (d, J= 8,78 Hz, 2H); 6,95 (d, J=I1 96 Hz, 12H) ; 7,07-7,11 (m, 3H) ; 7,51-7,53 (m, 5H); 8,18 (d, J=9,89 Hz, 1H).
MS (M+): 555.
Intermediário 89 1-[4-(benzilóxi)-3-metilfenila]etanona Uma solução de 1-(4-hidróxi-3-metilfenila)etanona (15 g, 0,10 mol) em acetona (150 mL) e carbonato de potássio (20,7 g, 0,15 mol) foi misturada a uma temperatura ambiente por 20 minutos. Então, (bromometila)benzeno (13,7 mL, 0,11 mol) foi adicionado na solução e a mistura de reação foi misturada sob refluxo por 4 horas. 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida e o material bruto foi particionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi foi lavada com amônia diluída, água, salmoura e foi seca (MgSO4) . O extrato orgânico foi removido a uma pressão reduzida e o resíduo foi triturado com uma mistura de hexano/éter obtendo um material sólido, o qual foi separado por meio de filtragem e foi lavado com éter. O composto titular foi obtido como um material sólido branco (20 g, 83%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 90 [4- (benzilóxi)-3-metilfenila] ácido acético Uma solução de Intermediário 89 (16 g, 0,07 mol), morfolina (6,45 mL, 0,07 mol) é enxofre (2,1 g, 0,07 mol) foi misturado em refluxo por 18 horas. O material bruto obtido foi particionado entre acetato de etila/água e a camada orgânica foi extraída e foi lavada com água, ácido hidroclórico IN, salmoura e foi seca (MgSO4) . O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de etilaeno/metanol (a partir de 1:2 a 98:2) para fornecer um óleo, o qual foi tratado com uma solução de 250 mL de etanol, 70 mL de água e 50 g de hidróxido de potássio. A mistura de reação foi misturada em refluxo durante a noite e o resíduo obtido foi tratado com ácido hidroclórico e foram extraídas com cloreto de metileno. O solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto titular como um material sólido (8,1 g, 48%).
Intermediário 91 2-[4- (benzilóxi)-3-metilfenila]acetamido A uma solução de Intermediário 90 (8,1 g, 31,60 mmol) em tolueno (60 mL) foi adicionado cloreto de tionila (3,46 mL, 47,41 mmol). A mistura de reação foi misturada a IOO0C por 3 horas. O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o material bruto obtido foi adicionado em uma solução de amônia saturada em metanol. O material precipitado foi separado por meio de filtragem e o composto titular foi obtido como um material sólido (5,1 g, 63%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 92 2-(4-hidróxi-3-metilfenila)acetamido A uma solução do Intermediário 91 (5,1 g, 19,98 mmol) em ácido acético (100 mL) foi adicionado paládio sobre carvão (10%, 0,5 g). A mistura de reação foi hidrogenada sob 2,76 bar por 4 dias. O catalizador foi filtrado através de Celite® e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O resíduo foi triturado com cloreto de metileno e o material sólido obtido foi separado por meio de filtragem para fornecer o composto titular como um material sólido (2,12 g, 64%).
Intermediário 93 2-[3-metila-4-(2-oxo-2-feniletóxi)fenila]acetamido
A uma solução do Intermediário 92 (2,12 g, 12,83 mmol) em acetonitrila (70 mL) foi adicionado 2-bromo-l- feniletanona (2,81 g, 14,12 mmol) e carbonato de potássio (2 g, 14,11 mmol). A mistura de reação foi misturada sob refluxo por 2 horas. O material precipitado foi filtrado e o solvente foi removido a uma pressão reduzida e foi particionado entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi foi lavada com água, salmoura e foi seca (MgSO4) . 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida e o resíduo obtido foi triturado com hexano e éter para obter um material sólido, o qual foi coletado por meio de filtragem fornecendo o composto titular como um material sólido (3 g, 82%) .
Intermediário 94 2- [4- (2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3-metilfenila]acetamido
Obtido a partir do Intermediário 93 (3 g, 10,59 mmol) e DAST (6,94 g, 52, 96 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 45. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 10:1 a 5:1) para fornecer o composto titular como um óleo (0,43 g, 13%).
Intermediário 95 {2-[4-(2,2-difluoro-2-feniIetóxi)-3-metilfenila]etila}amino
A uma solução do Intermediário 94 (0,43 g, 1,41 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) foi adicionado sob nitrogênio um complexo de sulfeto de borano-metila (2,01 mL, 21,17 mmol). A mistura de reação foi misturada sob refluxo por 1 hora. Depois do resfriamento, ácido hidroclórico IN (3 mL) foi adicionado em uma mistura de reação e a solução foi basificada com hidróxido de sódio 5N, concentrado e foram extraídas com acetato de etila. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:1 a 9:1) para fornecer o composto titular como um óleo (0,15 g, 37%) .
Intermediário 96
8- (benzilóxi)-5-[(IRrS)-2-({2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)-3- metilfenila]etilajamino)-1-hidroxietila] quinolin-2(IH)-ona
Obtido a partir do Intermediário 95 (0,15 g, 0,51 mmol), 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila) quinolin-2(1H)-ona (0,16 g, 0,52 mmol) e borohidreto de sódio (0,06 g, 1,59 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43 (tempo de reação: durante a noite). O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:2 a 9:1) para fornecer o
composto titular (0,18 g, 52%).
Exemplo 25
5- [ (1 Rr S) -2- ({2-[4- (2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3-metilfenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
OH
o
Obtido a partir do Intermediário 96 (0,18 g, 0,3 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,03 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 12 (tempo de reação: durante um fim de semana) . 0 resíduo was cristalizado a partir de éter e o material sólido obtido foram separados por meio de filtragem fornecendo o composto titular como um material sólido (0,07 g, 50%) .
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2,05 (s, 3Η) ; 2,56 (bs, 2Η) ; 2,71-2,76 (m, 2Η) ; 2, 86-2, 93 (m, 2Η) ; 4,6 (t, J„.f= 12,9 Hz, 2Η) ; 5,19 (bs, 1H) ; 6,58 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,95-7,01 (m, 4H) ; 7,14 (d, J=9,89 Hz, 1H); 7,55-7,61 (m, 3H) ; 7,68-7,71 (m, 3H); 8,23 (d,
J= 9,88 Hz, 1H) .
MS (M+): 495.
Intermediário 97 etila (3-fluoro-4-hidroxifenila)acetato Uma solução de 2-(3-fluoro-4-hidroxifenila)ácido acético (5 g, 29,39 mmol) em 60 mL cloreto de hidrogênio saturado em etanol, foi misturada em um tubo selado a 85°C por 3 horas. O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o composto titular foi obtido como um óleo (5,80 g, 99%) e usado na próxima etapa sem
qualquer purificação adicional.
Intermediário 98 etila [3-fluoro-4-(2-oxo-2-feniletóxi)fenila]acetato
A uma solução do Intermediário 97 (5,8 g, 29,26 mmol) em acetonitrila (55 mL) foi adicionado 2-bromo-l-feniletanona (6,12 g, 30,75 mmol) e carbonato de potássio (4,5 g, 32,2 mmol). A mistura de reação foi levada ao refluxo e mantida por 3 horas. Carbonato de potássio foi filtrado e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O material bruto foi particionado entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura e foi seca (MgSO4) . O composto titular foi obtido como um óleo (9,2 g, 99%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação
adicional.
Intermediário 99 etila [4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi) -3-fluorofenila]acetato
Obtido a partir do Intermediário 98 (4 g, 12,65 mmol) e DAST (7,46 mL, 56, 93 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 41. O material bruto foi purificado por cromatografia S^oluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/n-Kèfcano (a partir de 1:3 a 1:1) para fornecer o
composto titulál ISmo um óleo (3,5 g, 82%).
Intermediário 100 [4- (2, 2-dif IuofStjS^f eniletóxi) -3-fluorofenila] ácido acético
A umã Süllíção do Intermediário 99 (3,5 g, 10,35 mmol) em etanol (20 mL) ÍOl adicionado hidróxido de sódio (2N, 15,5 mL) . A mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente por 2 horas. 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida. 0 material bruto obtido foi tratado com ácido hidroclórico, foi extraído com cloreto de metileno e o solvente foi removido a uma pressão reduzida obtendo o composto titular como um óleo o qual cristaliza
(2,89 g, 90%) .
Intermediário 101 2- [4- (2,2-difluoro-2-feniletóxi) -3-fluorofenila]acetamido
Obtido a partir do Intermediário 100 (2,89 g, 9,31 mmol) e cloreto de tionila (1,02 mL, 13,97 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 91, 0 composto titular foi obtido como um material sólido (2,05 g, 71%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 102 {2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi) -3-fluorofenila]etila}amino
Obtido a partir do Intermediário 101 (1,3 g, 4,2 mmol) e complexo de sulfito de borano-metila (5,99 mL, 63,08 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 95. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 100:0 a 90:10) para obter o composto titular como um óleo (0,48 g, 39%) .
Intermediário 103 8- (benzilóxi)-5-[2-({2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)-3- fluorofenila]etila}amino)-1-hidroxietila]quinolin-2 (IH) -ona
Obtido a partir do Intermediário 102 (0,46 g, 1,56 mmol), 8- (benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila)quinolin-2(IH)-ona (0,48 g, 1,56 mmol) e borohidreto de sódio (0,2 g, 4,76 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43 (tempo de reação: durante a noite). 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:2 a 90:10) para fornecer o composto titular como um óleo (0,53 g, 58%).
Exemplo 2 6
5- [ (IR, S) -2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3-fluorofenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona
OH
Th f
o
Obtido a partir do Intermediário 103 (0,53 g, 0,9 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,07 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 14 (tempo de reação: 24 horas). O resíduo obtido foi triturado com éter para obter o composto
titular como um material sólido (0,25 g, 78%).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): 2, 59-2, 77 (m, 6H) ; 4,65 (t,
Jh-J=I3, 45 Hz, 2H); 4, 98-5,02 (m, 1H) ; 6,49 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6, 89-6, 93 (m, 2H); 7,04-7,15 (m, 3H); 7,51-7,56 (m, 2H) ; 7,62-7,65 (m, 2H) ; 8,15 (d, J=9,88 Hz, 1H) . MS (M+): 499.
Intermediário 104 3-(bromoacetila)benzamido Obtido a partir de 3-acetilabenzamido (3,7 g, 22,77 mmo 1) e bromo (1,17 mL, 22, 84 mmol) em ácido acético (342 mL) por meio do procedimento descrito no Bioorg. Med. Chem. C.Y. Watson et al. 6 (1998) 721-734. 0 composto titular foi obtido (5,9 g, 83%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 105 3-{[4- (cianometila)fenóxi]acetila}benzamido Obtido a partir do Intermediário 104 (4,47 g, 18,47 mmol), 2-(4-hidroxifenila)acetonitrila (2,58 g, 19,39 mmol) e carbonato de potássio (2,8 g, 20,31 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 1. 0 material precipitado obtido foi coletado por meio de filtragem para fornecer o composto titular como um material sólido (3,56 g, 66%). Intermediário 106
3-{2-[4-(cianometila)fenóxi]-1, 1-difluoroetila}benzamido
Obtido a partir do Intermediário 105 (3,26 g, 11,08 mmol) e DAST (4,35 mL, 33,19 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 41. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/acetato de etila (1:2) para fornecer o composto titular como um material sólido (1,8 g, 51%).
Intermediário 107 3-{2-[4-(2-aminoetila)fenóxi]-1, l-difluoroetila}benzamido Obtido a partir do Intermediário 106 (0,6 g, 1,9
mmol), Ni-Raney (0,06 g, 1,02 mmol) e hidróxido de sódio (0,17 g, 4,38 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 21. 0 composto titular foi obtido como um material sólido branco (0,41 g, 66%) e usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Intermediário 108 3-(2-{4-[2-({ (1Λ, S) -2- [8- (benzilóxi)-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5- ila]-2-hidroxietila}amino)etila]fenóxi}-1,1-difluoroetila)
benzamido
Obtido a partir do Intermediário 107 (0,212 g, 0,66
itimo 1) , 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila) quinolin-2 (1H) -ona (0,48 g, 1,56 mmo 1) e borohidreto de sódio (0,2 g, 4,76 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43 (tempo de reação: durante a noite). 0 material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com clorofórmio/metanol/amônia aquosa (90:10:1) para fornecer composto titular como uma espuma amarela (0,28 g, 65%).
Exemplo 27
3 - {1,1-difluoro-2-[4-((1Λ,5)-2-{[2-hidróxi-2-(8-hidróxi-2-oxo-l,2- dihidroquinolin-5-ila) etila] amino}etila) fenóxi] etila}benzamido
OH
H
20
25
o
o
Obtido a partir do Intermediário 108 (0,18 g, 0,3 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,03 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 1. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com clorofórmio/metanol/amônia aquosa (a partir de 85:15:1,5 a 80:20:2) para fornecer o composto titular como um
material sólido amarelo (0,115 g, 72%).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) : 2, 74-2, 78 (m,
2H); 2, 83-2, 97 (m, 4H) ; 4,48 (t, J„_f=12,3 6 Hz, 2H) ; 5,17-5,21 (m,
1H); 6,63 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,81 (d, J=8,22 Hz, 2H) ; 6,94 (d,
J=8,24 Hz, 1H); 7,07 (d, J=8,24 Hz, 2H) ; 7,16 (d, «J=8,24 Hz, 1H) ; 7,6 (d, J= 7,96 Hz, 1H) ; 7,8 (d, J= 7,96 Hz, 1H) ; 8,01 (d, J=I, 69 Hz, 1H); 8,15 (s, 1H); 8,33 (d, J=9,89 Hz, 1H). MS (M+): 524.
Intermediário 109 2-(3-bromofenóxi)-1-(3-nitrofenila)etanona Obtido a partir do 2-bromo-l-(3-nitrofenila)etanona (10 g, 39,75 mmol), 3-bromofenol (7,44 g, 42,14 mmol) e carbonato de potássio (6,3 g, 45,06 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 1. O material precipitado obtido foi coletado por meio de filtragem e foi lavado com éter e com n- hexano para fornecer o composto titular como iam material sólido marrom (8,12 g, 61%).
Intermediário 110 3-bromofenila 2,2-difluoro-2-(3-nitrofenila)éter de etila
Obtido a partir do Intermediário 109 (6 g, 17,85 mmol) e DAST (7,02 mL, 53,57 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 2. Purificação por meio de cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 15:1 a 8:1) forneceu o composto titular como um
óleo amarelo (5,67 g, 86%).
Intermediário 111 1-{3 - [2,2-diflúoro-2-(3-nitrofenila) etóxi]fenila}acetona
Obtido a partir do Intermediário 110 (5,67 g, 15,36 mmol), acetato de isoprenila (2,62 mL, 23,58 mmol), metóxido de tri-n-butilatina (5,5 mL, 18,51 mmol), acetato de paládio (II) (0,18 g, 0,79 mmol) e tri-o-tolilafosfina (0,48 g, 1.54 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 3. O material bruto foi purificado por cromatograf ia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 10:1 a 1:1) fornecendo o composto titular (2,89 g, 54%). Intermediário 112 2-{3-[2,2-difluoro-2-(3-nitrofenila) etóxi] benzila}-2-metila-l,3-
dioxolano
Uma solução de Intermediário 111 (2,89 g, 8,62 mmol) em tolueno (20 mL), etano-1,2-diol (0,53 mL, 9,55 mmol) e monohidrato de ácido p-toluenosulfônico (0,1 g, 0,28 mmol) foi misturado sob refluxo por 4 horas e a uma temperatura ambiente durante a noite. Sulfato de magnésio anidrico foi adicionado na solução e hexano (50 mL) foi adicionado por meio de gotejamento. A mistura foi misturada a uma temperatura ambiente por 20 minutos. Então a mistura foi filtrada e o material filtrado foi lavado com hidróxido de sódio (2x50 mL) e água (2x50 mL) . O solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto titular como um óleo amarelo (2,86 g, 80%). Intermediário 113
[3- (1,1-difluoro-2-{3-[(2-metila-l, 3-dioxolan-2-ila) metila]
fenóxi}-etila)fenila]amino.
A uma solução do Intermediário 112 (1,8 g, 4,49 mmol) in metanol anidrico (21,6 mL) foi adicionado paládio sobre carvão (10%, 0,21 g) . A reação foi hidrogenada sob 30 psi por 2 horas. 0 catalizador foi filtrado através de Celite® e o solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto titular como um óleo amarelo (1,64 g, 92%), o qual foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Intermediário 114
N_ [3_(i,i-difluoro-2-{3-[(2-metila-l, 3-dioxolan-2-ila)metila]-
fenóxi}etila)fenila]uréia
A uma solução de isociaho a potássio (0,94 g, 11,12 mmol) em água (24,3 mL) foi adicionado a 0°C o Intermediário 113 (2,13 g, 5,41 mmol) em uma mistura de ácido acético (24,3 mL) e água (12,2 mL) . A mistura de reação resultante foi misturada a 0°C por 1 hora e a uma temperatura ambiente por 1 hora. O material precipitado obtido foi coletado por meio de filtragem e foi lavado com água e hexano para fornecer o composto titular como um material sólido (2,48 g, 93%), o qual foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 115 N_ (3-{i, 1-difluoro-2- [3- (2-oxopropila) fenóxi] etila} fenila) uréia Uma solução do Intermediário 114 (1,83 g, 4,04 mmol) em uma mistura de ácido acético (17,5 mL) e água (8,6 mL) foi misturado a 80°C por 3 horas. Acetato de etila foi adicionado na solução e foi extraido. A camada orgânica foi foi lavada com água (2x50 mL) , ácido hidroclórico IN (2x50 mL) , uma solução de carbonato de potássio, salmoura (50 mL) e foi seca (MgSO4), e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 20:1 a 1:5) para fornecer o composto titular como um material sólido branco (1,3 g, 93%).
Intermediário 116 N_ (3-{2- [3-((2RfS)-2-aminopropila)fenóxi]-1,1-difluoroetila}-
fenila)uréia
Obtido a partir do Intermediário 115 (1,3 g, 3,78 mmol), acetato de amônio (2,9 g, 38,1 mmol) e cianoborohidreto de sódio (1 g, 15,24 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 6 (tempo de reação: 1 hora). 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 95:1 a 90:10) fornecendo o composto titular como uma espuma (1,12 g,
77%) . Intermediário 117 N- [ (IR, S) -3-(2 — {3—[2-(2R)-1-{[tert-butila(diraetila)silila]óxi}-2- { [8- (benzilóxi)-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-ila]-2-hidroxietila} amino)propila]fenóxi}-l,1-difluoroetila)fenilajuréia Obtido a partir do Intermediário 116 (0,92 g, 2,41
mmol) , (R) -8- (benzilóxi) -5- (2-bromo-l- (tert-jbutiladimetila
sililaóxi)etila)quinolin-2 (IH) -ona (1,14 g, 2,34 mmol), carbonato de hidrogênio de sódio (0,23 g, 2,71 mmol) e iodeto de sódio (0, 036 g, 0,24 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 35 (tempo de reação: 1 hora) . O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n-hexano/acetato de etila (a partir de 1:2 a 9:1) fornecendo o composto titular como um material sólido (1,06 g, 39%) .
Intermediário 118
N- [ (IR,S)-3-(2-{3-[2-({(2R)-2-[8-(benzilóxi)-2-oxo-l,2- dihidroquinolin-5-ila]-2-hidroxietila}amino)propila]fenóxi}-1,1-
difluoroetila)fenila]uréia Obtido a partir do Intermediário 117 (0,333 g, 0,42 mmol) e trihidrato de fluoreto de tetrabutilamônio (0,21 g, 0,68 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 8. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com clorofórmio/metanol (a partir de 50:1 a 9:1) para fornecer o composto titular como uma espuma (0,25 g, 94%) .
Exemplo 2 8
N- ( (1Λ, S) -3 - {1,1-dif luoro-2- [3- (2- { [ (2R) -2-hidróxi-2- (8-hidróxi-2- oxo-1,2-dihidroquinolin-5-ila)etila]amino}propila) fenóxi]etila}fenila)uréia O
Obtido a partir do Intermediário 118 (0,25 g, 0,39 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0, 022 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 12 (tempo de reação: durante a noite). O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com
clorofórmio/metanol/amônia aquosa (a partir de 90:5:0,5 a 80:20:2) para fornecer o composto titular como uma espuma amarela (0,18 g, 86%) .
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) : 0,89 (d,
J= 6,04 Hz, 3H); 2,45 (q, J=6,04 Hz, 1H); 2, 65-2,86 (m, 2H) ; 4,52 (t, J„.f=13,46 Hz, 2H); 4,97 (bs, 1H) ; 5,94 (s, 2H) ; 6,5 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,76-6, 82 (m, 3H) ; 6,89 (d, J=8,24 Hz, 1H) ; 7,04 (d, J= 8,24 Hz, 1H); 7,14-7,20 (m, 2H) ; 7,35 (t, J=I, 69 Hz, 1H) ; 7,5 (d, J=8,2 4 Hz, 1H); 7,75 (s, 1H) ; 8,15 (d, J=9,88 Hz, 1H) ; 8,78 (s, 1H).
MS (M+): 553.
Intermediário 119 2-bromo-l-(3-fluorofenila)etanona A uma solução de 1-(3-fluorofenila) etanona (5 g,
36,2 mmol) em clorofórmio (34 mL) foi adicionado por meio de gotejamento, uma solução de bromo (1,77 mL, 34,56 mmol) em clorofórmio (89 mL) . A mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (90 mL) e foi neutralizado com carbonato de hidrogênio de sódio (30 mL) . A mistura foi misturada por alguns minutos. A camada orgânica foi extraída e foi lavada com água, salmoura e foi seca (MgSO4) . 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto titular (5,99 g, 79 %).
Intermediário 120 {4-[2-(3-fluorofenila)-2-oxoetóxi]fenila}acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 119 (5,99 g, 27,6 mmol), 2-(4-hidroxifenila)acetonitrila (3,86 g, 28,99 mmol) e carbonato de potássio (4,2 g, 30, 39 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 1. 0 material bruto was cristalizado usando uma mistura de cloreto de metileno/ether/n- hexano para fornecer o composto titular como um material sólido (2,7 g, 36%).
Intermediário 121 { 4 - [2,2-difluoro-2-(3-fluorofenila)etóxi]fenila}acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 120 (2,7 g, 10,03 mmol) e DAST (4 mL, 30,52 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 2. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com n- hexano/cloreto de metileno (a partir de 1:3 a 1:9) para fornecer o
composto titular (1,09 g, 37%).
Intermediário 122 (2-{4 - [2,2-difluoro-2-(3-fluorofenila)etóxi]fenila}etila)amino
Obtido a partir do Intermediário 121 (1,09 g, 3,74 mmol), hidróxido de sódio (0,35 g, 8,75 mmol) em etanol (10 mL) e Raney Níquel® (1 g de uma pasta fluida em água a 50%) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 21. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com clorofórmio/metanol (a partir de 50:1 a 10:1) para fornecer o composto titular com um óleo incolor (0,75 g, 68%). Intermediário 123 8- (benzilóxi) -5 - { (IiirS) -2-[ (2-{4-[2, 2-dif luoro-2- (3-f luorof enila) etóxi]fenila}etila)amino]-1-hidroxietila}quinolin-2 (IH)-ona
Obtido a partir do Intermediário 122 (0,75 mg, 2,55 mmol), 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila)quinolin-2(1H)-ona (0,83 g, 2,55 mmol) e borohidreto de sódio (0,25 g, 6,56 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43 (tempo de reação: durante a noite). 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 75:1 a 9:1) para fornecer o composto titular como uma espuma (1,07 g, 69%).
Exemplo 2 9
5-{ (IR, S) -2-[(2-{4-[2,2-difluoro-2-(3-fluorofenila)etóxi]fenila}- etila)amino]-1-hidroxietila}-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona
OH
.Nk ^^ ^
JJ FF
°
Obtido a partir do Intermediário 123 (0,86 g, 1,46
mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,08 g) por meio do mesmo
procedimento descrito no Intermediário 10 (tempo de reação: 24
horas). 0 material bruto foi purificado por cromatografia de
coluna com gel de silica, purificado com clorofórmio/metanol (a
partir de 75:1 a 15:1) para fornecer o composto titular como um
material sólido branco (0,64 g, 88%).
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) : 2, 60-2, 65 (m, 2H); 2, 69-2,76 (m, 4H) ; 4,6 (t,. J„_f=13, 18 Hz, 2H) ; 5,02 (bs, 1H) ; 6,5 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,89 (s, 1H) ; 6,89 (t, ,7=8,24 Hz, 2H) ; 7,06 (d, J=Q, 51 Hz, 1H); 7,1 (d, J=8,24 Hz, 2H) ; 7,42 (t, J= 7,69 Hz, 2H); 7,51 (d, J= 7,69 Hz, 2H) ; 7,56-7, 64 (m, 1H) ; 8,16 (d, J=9,89 Hz, 1H).
MS (Μ+): 499.
Intermediário 124 1- (3-mercaptofenila)etanona A uma solução de 1-(3-aminofenila)etanona (5 g, 36,99
mmol) em ácido hidroclórico (6,5 mL) diluído com 12 g de gelo foi adicionado uma solução de nitreto de sódio (2,4 g, 34,78 mmol) em água (3 mL) . A mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente por 10 minutos. Uma solução de xantato de potássio de etila (5,9 g, 36,81 mmol) em água (8 mL) foi lentamente adicionado a 0°C na mistura de reação, então a solução foi temperada e foi misturada a 50°C por 2 horas. O material bruto foi extraído com éter e a camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio diluído, salmoura e foi seca (MgSO4) . 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer um óleo, o qual foi tratado com uma solução de hidróxido de potássio (IOg) em etanol (20 mL) . A mistura foi misturada sob refluxo por 1,5 horas. O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o material bruto foi particionado entre água e éter. A camada orgânica foi foi lavada com água, salmoura e foi seca (MgSO4) . 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto titular como um material sólido marrom (2,58 g, 54%) e foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 125 1-[3-(ciclopentiltio)fenila]etanona
A uma solução de hidróxido de sódio (0,12 g, 3 mmol) em água (2,5 mL) foi lentamente adicionado uma solução de Intermediário 124 (0,5 g, 3,28 mmol) em dioxano (6 mL) . Uma solução de bromociclopentano (0,416 mL, 3,88 mmol) em dioxano (20 mL) foi adicionado por meio de gotejamento e a mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente durante a noite. Acetato de etila foi derramado na mistura de reação e a camada orgânica foi extraída e foi lavada com água, salmoura e foi seca (MgSO4) . 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto titular como um óleo (0,23 g, 36%), o qual foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 126 2-bromo-l-[3-(ciclopentiltio)fenila]etanona A uma solução do Intermediário 125(1,2 g, 5,78 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi adicionado sob nitrogênio durante 30 minutes uma solução de bromo (0,29 mL, 5,78 mmol) em clorofórmio (4,3 mL) . A mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente por 10 minutos. 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno/n- hexano (1:1,5) fornecendo o composto titular (0,92 g, 53%).
Intermediário 127 (4-{2- [3- (ciclopentiltio)fenila]-2-oxoetóxi}fenila)acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 126 (0, 92 g, 3,09 mmol), 2-(4-hidroxifenila)acetonitrila (0,43 g, 3,24 mmol) e carbonato de potássio (0,47 g, 3,4 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 1 (tempo de reação: 3 horas). O composto titular foi obtido como um óleo marrom (1,03 g, 93%) e foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação
adicional.
Intermediário 128 (4-{2-[3- (ciclopentiltio)fenila]-2, 2-difluoroetóxi}fenila)-
acetonitrila
Obtido a partir do Intermediário 127 (1,04 g, 2,96 mmol) e DAST (1,16 mL, 8,87 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 2. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/acetato de etila (1:2) para fornecer o composto titular
(0, 66 g, 59%) .
Intermediário 129
[2-(4-{2-[3-(ciclopentiltio)fenila]-2, 2-difluoroetóxi}fenila)-
etila]amino
A uma solução de hidreto de alumínio de litio (0,15 g, 4,1 mmol) em éter anídrico (4 mL) foi lentamente adicionado a 0°C uma solução do Intermediário 128 (0,41 g, 1,10 mmol) em éter anídrico (3 mL) . A mistura de reação foi misturada a uma temperatura ambiente por 3 horas. O material bruto da reação foi diluído a 0°C com água (5 mL) , hidróxido de sódio (4N, 5 mL) e outra vez com água (10 mL). 0 catalizador foi filtrado através de Celite® e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. O composto titular foi obtido como um óleo de coloração alaranjada (0,213 g, 51%), o qual foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 130
5-({IR,S)-2-{[2-(4-{2-[3-(ciclopentiltio)fenila]-2,2-difluoro-
etóxi }fenila)etila]amino}-1-hidroxietila)-8-[(4-metoxibenzila)
óxi]quinolin-2(IH)-ona Obtido a partir do Intermediário 125 (0,34 g, 0,89 mmol), Intermediário 33 (0,32.g, 0,89 mmol) e borohidreto de sódio (0,13 g, 3,57 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43. 0 material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com clorofórmio/metanol (93:3) para fornecer o composto titular (0,23
g, 37%) .
Exemplo 30 5-((1Λ,S)-2-{[2-(4-{2-[3-(ciclopentiltio)fenila]-2,2- difluoroetóxi}-fenila)etila]amino}-1-hidroxietila)-8- hidroxiquinolin-2(IH)-ona OH H
o
A uma solução do Intermediário 130 (0,18 g, 0,26
mmo 1) em cloreto de metileno (3,5 mL) foi adicionado trifluoroácido acético (0,2 mL, 2,6 mmol). A mistura resultante foi misturada a temperatura ambiente por 3 horas antes de o solvente ser removido a uma pressão reduzida. 0 material bruto foi dissolvido em uma mistura a 80:20:2 de cloreto de . metileno/metanol/amônia aquosa (10 mL) e os solventes foram removidos a uma pressão reduzida. 0 óleo bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol/amônia aquosa (a partir de 90:10:1 a 80:20:2) para fornecer o composto titular (0,12 g, 79%) como um material sólido amarelo.
1H-NMR (300 MHz, dimetilsulfóxido-d6) : 1, 44-1, 73 (m, 6H) ; 2, 00-2,09 (m, 2H); 2, 60-2,76 (m, 6H); 3,74-3, 82 (m, 1H) ; 4,59 (t, J„_f=13,4 6 Hz, 2H) ; 5,01 (bs, 1H) ; 6,5 (d, J=9,89 Hz, 1H) ; 6,86-6, 92 (m, 3H) ; 7,04-7,11 (m, 3H); 7, 45-7, 49 (m, 3H); 7,53 (s, 1H); 8,16 (d, J=9,8 9 Hz, 1H).
MS (M+): 581.
Intermediário 131 tert-butila [2-(4-hidroxifenila) etila]carbamato A uma solução de 4-(2-aminoetila) fenol (9 g, 0,07
mol) em uma mistura de dioxano (60 mL) , água (60 mL) e tetrahidrofurano (120 mL) foi adicionado a 0°C, carbonato de 10
potássio (9 g, 0,07 mol) e di-tert-butila dicarbonato (14,3 g, 0,07 mol) em dioxano (35 mL) . A mistura de reação foi misturada a a uma temperatura ambiente durante um fim de semana. A camada orgânica foi extraída e foi lavada com água, carbonato de hidrogênio de sódio (4%), salmoura e foi seca (MgSO4). O solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto titular como um óleo (15,45 g, 99%), o qual foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 132 tert-butila [2- (4-{2-[3-(ciclopentiltio)fenila]-2-oxoetóxi}-
fenila)etila]carbamato Obtido a partir do Intermediário 131 (5,7 g, 24,02 mmol), Intermediário 126 (7,19 g, 24,03 mmol) e carbonato de potássio (3,3 g, 24,02 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 1 (tempo de reação: over-weekend). O composto titular foi obtido como um óleo (10,5 g, 95%) e foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 133 tert-butila [2-(4-{2-[3-(ciclopentilsulfonila)fenila]-2-oxoetóxi}- fenila)etila]carbamato
A uma solução do Intermediário 132 (3,7 g, 8,12 mmol) em cloreto de metileno (70 mL) foi lentamente adicionado a -78 °C, ácido 3-cloroperóxibenzoico (4,5 g, 26,37 mmol). A mistura de reação foi misturada a -78 0C por 20 minutos e a uma temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com cloreto de metileno e foi lavada com bisulfeto de sódio (10%), bicarbonato de sódio (4%), salmoura e foi seca (MgSO4). O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com n- hexano/acetato de etila (a partir de 4:1 a 3:1). O composto
25
30 titular foi obtido como um material sólido (2,27 g, 59%).
Intermediário 134 tert-butila [2-(4-{2-[3-(ciclopentilsulfonila)fenila]-2,2- difluoro-etóxi}fenila)etila]carbamato Obtido a partir do Intermediário 133 (2,27 g, 4,66 mmol) e DAST (3,05 mL, 23,27 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 45. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/acetato de etila (a partir de 4:1 a 3:1) para fornecer o composto titular como um óleo (0,73 g, 31%).
Intermediário 135 [2- (4-{2-[3-(ciclopentilsulfonila)fenila]-2,2-difluoroetóxi}-
fenila)etila]amino Uma solução do Intermediário 133 (0, 73 g, 1,43 mmol) em cloreto de hidrogênio 1,25M em etanol (10 mL) foi misturado a uma temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o material bruto foi cristalizado a partir de éter e algumas gotas de cloreto de metileno fornecendo o composto titular como um material sólido (0,46 g, 77%).
Intermediário 136 8- (benzilóxi)-5-((1Λ,S)-2-{[2-(4-{2-[3-(ciclopentilsulfonila) fenila]-2,2-difluoroetóxi}fenila)etila] amino}-1-hidroxietila)
quinolin-2(IH)-ona Obtido a partir do Intermediário 135 (0,61 g, 1,49 mmol) , 8-(benzilóxi)-5-(dihidroxiacetila) quinolin-2(IH)-ona (0,46 g, 1,5 mmol) e borohidreto de sódio (0,17 g, 4,49 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43 (tempo de reação: durante a noite). 0 material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:2 a 9:1) fornecendo o composto titular (0,095 g, 9%).
Exemplo 31
5-( (IR,S)-(2-{[2—(4—{2—[3—(ciclopentilsulfonila)fenila]-2,2- difluoroetóxi}fenila)etila]amino}-1-hidroxietila)-8- hidroxiquinolin-2(1H)-ona
JuO
O
Obtido a partir do Intermediário 136 (0,095 g, 0,14 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,01 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 10 (tempo de reação: 6 horas). O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:2 a 9:1) para fornecer o composto titular como um material sólido (0,02 g, 35%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1, 60-1, 99 (m, 8H) ; 2,96 (bs, 2H) ; 3,21 (bs, 4H) ; 3, 67-3, 74 (m, 1H) ; 4,55 (t, J„_f=12,08 Hz, 2H) ; 5,38 (bs, 1H); 6,69 (d, J= 9,61 Hz, 1H) ; 6,87-6,91 (m, 1H) ; 7,00- 7,04 (m, 1H); 7,17-7,20 (m, 2H); 7,28 (d, J=I,97 Hz, 1H); 7,79 (t, J=7,69 Hz, 1H) ; 7,99 (d, J= 7,69 Hz; 1H); 8,06 (d, J=I,69 Hz, 1H); 8,12 (bs, 1H); 8,37 (d, J=9,62 Hz, 1H). MS (M+): 613,
Intermediário 137 1- [4- (2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]-2-metilapropan-2-ol
A uma solução do Intermediário 3 (1,5 g, 5,17 mmol) em éter anidrico (2mL) foi adicionado por meio de gotejamento sob argônio a 5°C brometo de metilamagnésio (3,79 mL, 11,37 mmol). A mistura de reação foi misturada a 5°C por 5 minutos e a uma temperatura ambiente por 3 horas. O solvente foi removido a uma pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com n- hexano/acetato de etila (4:1) fornecendo o composto titular como um óleo amarelo (1,04 g, 66%).
Intermediário 138
2-cloro-N-{2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]-1,1-
dimetiletila}acetamido A uma solução do Intermediário 137 (0, 83 g, 2,71 mmol) em ácido acético glacial (1,66 mL) foi adicionado cloroacetonitrila (0,343 mL, 5,42 mmol). A mistura foi resfriada até 0°C e ácido sulfúrico concentrado (1,66 mL) foi lentamente adicionado mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. A mistura de reação foi derramada em uma mistura de água e de gelo e foi basifiçada com carbonato de potássio. O material orgânico foi extraído com acetato de etila e a camada orgânica was foi lavada com água e foi seca (MgSO4) . 0 solvente foi removido a uma pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de sílica, purificado com cloreto de metileno para fornecer o composto titular (0,45 g, 44%). Intermediário 139
{2— [4- (2,2-difluoro-2-feniIetóxi)fenila]-1, 1-dimetiletila}-amino.
A uma solução do Intermediário 137 (0,28 g, 0,75 mmol) em etanol absoluto (1,79 mL) foi adicionado tiouréia (0,068 g, 0,90 mmol) ácido acético glacial (0,36 mL) . A mistura de reação foi misturada sob relfuxo por 2 horas. O material precipitado foi separado por meio de filtragem e o solvente foi removido a uma pressão reduzida. 0 resíduo obtido foi dissolvido com cloreto de metileno e foi basificado com hidróxido de sódio 1M. A camada orgânica foi extraída com cloreto de metileno, foi lavada com salmoura e foi seca (MgSO4) . O solvente foi removido a uma pressão reduzida para fornecer o composto' titular como um óleo incolor (0,21 g, 92%), o qual foi usado na próxima etapa sem qualquer purificação adicional.
Intermediário 140
8- (benzilóxi) -5- [ (li?, S) 2-({2- [4- (2, 2-difluoro-2-feniletóxi) -
fenila]-1,1-dimetiletila}amino)-1-hidroxietila]quinolin-2(IH)-ona
Obtido a partir do Intermediário 139 (0, 36 g, 1,19 inmo 1) , 8- (benzilóxi) -5- (dihidroxiacetila) quinolin-2 (IH) -ona (0, 32 g, 1,19 mmol) e borohidreto de sódio (0,18 g, 4,76 mmol) por meio do mesmo procedimento descrito no Intermediário 43. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 98:2 a 9:1) para fornecer o composto titular (0,5 g, 69%).
Exemplo 32
5-[(ir,s)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila]-1,1-
dimetila-etila}amino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH)-ona
o
Obtido a partir do Intermediário 140 (0,24 g, 0,4 mmol) e paládio sobre carvão (10%, 0,04 g) por meio do mesmo procedimento descrito no Exemplo 1 (tempo de reação: 24 horas). O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna com gel de silica, purificado com cloreto de metileno/metanol (a partir de 95:1 a 8:1) para fornecer o composto titular (0,17 g, 82%).
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): 1,06 (s, 6H) ; 2,66 (bs, 2H) ; 2,83-3,00 (m, 2H) ; 4,43 (t, J„-f=12,3 6 Hz, 2H) ; 5,13-5,18 (m, 1H) ; 6,66 (d, J=9,89 Hz, 1H); 6,78 (d, J=7,97 Hz, 2H); 6,96 (d, J=8,24 Hz, 1H); 7,02 (d, J=8,24 Hz, 2H) ; 7,21 (d, J=7,96 Hz, 1H) ; 7,48 (bs, 3Η); 7,61 (bs, 2Η); 8,39 (d, J= 9,89 Hz, 1H) .
MS (Μ+): 509.
Composições Farmacêuticas
As formulações farmacêuticas podem ser
convenientemente apresentadas em formas de dosagem unitárias e podem ser preparadas por meio de qualquer um dos métodos já e bastante conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem a etapa de trazer o(s) ingrediente(s) ativo (s) em associação com um transportador. Em geral as formulações são preparadas por meio de uniformemente e intimamente trazer o ingrediente ativo em uma associação com transportadores líquidos ou com transportadores finamente divididos, ou ambos, e então, se necessário for, formatar o produto na formulação desjeada.
As formulações da presente invenção adequadas para uma administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas, cachets ou comprimidos, cada um dos quais contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo; como um pó ou como grânulos, como uma solução ou como uma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida do tipo óleo em água ou como uma emulsão do tipo água em óleo. O ingrediente ativo também pode ser apresentado como um comprimido de tamanho grande, um medicamento composto com
mel ou como uma pasta.
Uma formulação como um xarope geralmente consistirá
de uma suspensão ou de uma solução do composto ou do sal em um líquido transportador, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, óleo de oliva, glicerina ou água com um agente de sabor ou de
coloração.
Quando e onde a composição encontra-se no formato de um comprimido, qualquer transportador farmacêutico rotineiramente utilizado usado para a preparação de formulações sólidas pode ser usado. Os exemplos de tais transportadores incluem estearato de magnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sucrose.
Um comprimido pode ser fabricado por meio de
compressão ou por meio de moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados pela compressão, em uma máquina adequada, do ingrediente ativo de uma forma de fluxo livre tal como um pó ou em grânulos, opcionalmente mistura com um aglutinante, um lubrificante, um diluente inerte, lubrificando a superfície ativa ou o agente dispersante.
Os comprimidos moldados podem ser fabricados por meio da moldagem, em uma máquina adequada, de uma mistura dos compostos em pó umedecidos com um liluente líquido e inerte. Os comprimidos podem ser opcionalmente revestidos ou estriados e podem ser formulados de tal maneira a proporcionar uma liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo nele contido.
Quando e onde a composição encontra-se na forma de uma cápsula, qualquer rotina de encapsulamento é adequada, por exemplo, o uso dos transportadores acima mencionados em uma cápsula de gelatina dura. Quando a composição encontra-se na forma de uma cápsula de gelatina macia qualquer transportador farmacêutico rotineiramente usado para a preparação de dispersões ou de suspensões pode ser considerado, por exemplo, gomas aquosas, celulose, silicatos ou óleos, e os mesmos são incorporados em uma
cápsula de gelatina macia.
Por exemplo, as composições com pó seco para uma
liberação tópica no pulmão por inalação, podem ser apresentadas em cápsulas e em cartuchos de, por exemplo, gelatina ou de ampolas de, por exemplo, lâminas de alumínio laminadas, para usar em um inalador ou em um insuflador. As formulações geralmente contêm uma mistura de pós para a inalação do composto da invenção e uma base em pó adequada (substância transportadora) tal como lactose ou amido. 0 uso de lactose é preferido.
Geralmente, cada uma das cápsulas ou cada um dos
cartuchos podem conter entre 2 μg e 150 μg de cada um dos ingredientes terapeuticamente ativos. Alternativamente, o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser apresentado(s) sem excipientes.
A embalagem da formulação pode ser adequada para uma
liberação de dose unitária ou para uma liberação de dose múltipla. No caso da liberação de dose múltipla a formulação pode ser pré- medida ou pode ser medida quando do uso. Os inaladores de pó seco são assim classificados em três grupos: (a) de dose simples; (b) de dose múltipla e de dose unitária e (c) dispositivos de dose múltipla.
Para os inaladores do primeiro tipo, as doses simples foram pesadas e colocadas pelo fabricante em pequenos contêineres, os quais são em sua maioria, cápsulas de gelatina dura. Uma cápsula tem que ser retirada de uma caixa separada ou de um contêiner e ser inserida em uma área de receptáculo do inalador. A seguir a cápsula tem que ser aberta ou tem que ser perfurada com alfinetes ou com lâminas cortantes com o objetivo de permitir com que parte da corrente de ar inspiratória passe através da cápsula para chegar ao pó ou para descarregar o pó a partir da cápsula através destas perfurações por meio de uma força centrifuga durante a inalação. Depois da inalação, a cápsula vazia tem que ser removida a partir do inalador uma outra vez. Em sua maioria, a desmontagem do inalador é necessária para inserir e para remover a cápsula, algo que é uma operação que pode ser difícil e desgradável para alguns pacientes.
Outras desvantagens relacionadas ao uso de cápsulas de gelatina dura para a inalação de pó são (a) uma proteção fraca e pobre contra o efeito da umidade a partir do ar ambiente, (b) os problemas com a abertura ou com a perfuração depois das cápsulas terem sido expostas, previamente, a uma extrema umidade relativa, algo que causa a fragmentação ou a entalhes, e (c) a possível inalação de fragmentos das cápsulas. Ainda mais, para um número de inaladores de cápsulas, uma expulsão incompleta já foi um fator relatado (por exemplo, Nielsen et al, 1997) .
Alguns inaladores de cápsula têm um magazine a partir do qual cápsulas individuais podem ser transferidas para uma câmara de recepção, na qual a perfuração e o esvaziamento ocorrem, conforme é descrito no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 92/03175. Outros inaladores de cápsula têm magazines revolventes com câmaras de cápsulas que podem ser alinhados com um conduto de ar para a descarga da dose (por exemplo, o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 91/02558 e o documento GB 2242134) . Eles compreendem o tipo de inaladores de dose múltipla e de dose unitária em conjunto com inaladores de ampola, os quais têm um número limitado de doses unitárias pronta para a alimentação sobre um disco ou sobre uma tira.
Os inaladores de ampola proporcionam uma melhor proteção do medicamento contra a umidade do que os inaladores de cápsula. 0 acesso ao pó é obtido pela perfuração do revestimento bem como da lâmina da ampola ou por meio de destacar a lâmina de revestimento. Quando uma tira de ampola é usada ao invés de um disco, o número de doses pode ser aumentado, mas é inconveniente para o paciente substituir uma tira vazia. Portanto, tais dispositivos são ferquentemente, descartáveis com o sistema de dose incorporado, incluindo a técnica usada para transportar a
tira e abrir os bolsos da ampola.
Os inaladores de dose múltipla não contêm quantidades pré-medidas da formulção em pó. Eles consistem de um contêiner relativamente grande e um principio de medição de dose que tem que ser operado pelo paciente. 0 contêiner suporta doses múltiplas que são isoladas, individualmente, a partir do pó bruto por meio de deslocamento vôfumétrico. Existem vários princípios de medição, incluindo membranas rotativas (por exemplo, a patente européia EP 0069715) -ou discos (por exemplo, as patentes GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 e EP 0674533), cilindros rotativos (por exemplo, as patentes EP 0166294; GB 2165159 e o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 92/09322) e os troncos de cilindro rotativo (por exempolo, o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 92/00771), todos os quais têm cavidades as quais devem ser preenchidas com o pó a partir do contêiner. Outros dispositivos de dose múltipla têm cursores de medição (por exemplo, a patente norte-americana No. US 5201308 e o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 97/00703) ou êmbolos de medição com um recesso local ou circunferencial para deslocar certo volume de pó a partir do contêiner até uma câmara de liberação ou um conduto de ar, por exemplo, conforme nos documentos EP 0505321, e nos pedidos de patente internacional publicados sob os Nos. WO 92/04068 e WO 92/04928. A medição de dose reproduzível é uma das maiores
preocupações no que diz respeito aos dispositivos inaladores de
dose.
A formulação em pó tem que exibir propriedades de fluxo bom e estável devido ao fato que o preenchimento das taças ou das cavidades de medida de dose sempre sofre a influência da força da gravidade.
Para recarregar os inaladores de dose simples e de dose múltipla e dose unitária, a exatidão da medição de dose e reproducibilidade pode ser guarantida pelo fabricante. Por um outro lado, os inaladores de dose múltipla podem conter um número muito maior de doses, ao passo que o número de manuseio de uma
dose principal é geralmente inferior.
Por causa do fator que a corrente de ar inspiratório nos dispositivos de dose múltipla é, freqüentemente, diretamente transverso a cavidade de medição de dose, e por causa dos massivos e rígidos sistemas de medição dos inaladores de dose múltipla não poderem ser agitados por esta corrente de ar inspiratório, a massa do pó é simplemente entranhada a partir da cividade e pouca de- aglomeração é obtida durante a descarga. Consequentemente, os meios para uma desintegração são
necessários. Todavia, na prática, eles nem sempre formam uma parte do desenho do inalador. Por causa do alto número de doses em dispositivos de dose múltipla, a adesão do pó por sobre as paredes internas dos condutos de ar e os meios de de-aglomeração tem que ser minimizada e/ou uma limpeza regular destas partes têm que ser possívvel, sem afetar a dose residual no dispositivo. Alguns inaladores de dose múltipla têm contêineres de drogas descartáveis que podem ser substituídos depois do número prescrito das doses terem sido consumidos (por exemplo, o pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 97/000703). Para tais inaladores de dose múltipla semi permanentes com contêineres de droga descartáveis, os requerimentos para prevenir a acumulação de
droga são ainda mais restritos.
Além das aplicações através de inaladores de pó seco,
as composições da invenção podem ser administradas em aerossóis os quais operam via gases propulsores ou por meio dos assim chamados atomizadores, via os quais as soluções com substâncias farmacologicamente ativas podem ser pulverizadas sob uma alta pressão de tal maneira que uma névoa de partículas inalável resultará. A vantagem deste atomizadores é que o uso de gases propulsores pode ser completamente dispensado. Tais atomizadores são descritos, por exemplo, no pedido de patente internacional PCT No. 91/14468 e no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 97/12687, referência sendo feita ao conteúdo dos mesmos. As composições para liberação tópica ao pulmão por
meio de inalação podem ser, por exemplo, formuladas como uma solução ou como uma suspensão aquosa ou como aerossóis liberados a partir de pacotes pressurizados, tal como um inalador de dose medida com o uso de um propulsor liqüefeito adequado. As composições de aerosol adequadas para a inalação podem ser tanto em forma de uma suspensão ou de uma solução e geralmente as mesmas contêm o(s) ingrediente(s) ativo(s) e um propulsor adequado tal como um fluorocarbono ou um clorofluorocarbono contendo hidrogênio ou as misturas dos mesmos, particularmente hidrofluoroalcanos, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetra-fluoroetano, especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2, 3,3,3-heptafluoro-n-propano ou uma mistura dos mesmos. Dióxido de carbono ou um outro gás adequado também pode ser usado como propulsor.
A composição no aerossol pode ser livre de excipiente
ou pode opcionalmente conter excipientes de formulação adicionais bastantes conhecidos na técnica tal como surfactantes, por exemplo, ácido oléico ou lecitina e cosolventes, por exemplo, etanol. As formulações pressurizadas serão geralmente mantidas em uma lata (por exemplo, uma lata de alumínio) , fechadas com uma válvula (por exemplo, uma válvula de medição) e encaixadas em um
atuador proporcionado com uma peça de bocal.
Os medicamentos para a administração por inalação, desejavelmente, têm um tamanho de partícula controlado. 0 tamanho de partícula otimizado para a inalação no sistema bronquial é usualmente 1 a 10 μιη, preferivelmente 2 a 5 μπι. As partículas tendo um tamanho acima de 20 μιη são geralmente muito grandes quando inaladas para alcançar e atingir as pequenas passagens de ar. Para conseguir estes tamanhos de partículas, os ingredientes ativos conforme produzidos podem ter o seu tamanho reduzido por meio de meios convencionais, por exemplo, por meio de micronização. A fração desejada pode ser separada para fora por meio de uma classificação a ar ou por peneiramento. Preferivelmente as partículas serão cristalinas. Atingir uma alta dose de producibilidade com pós
micronizados é algo difícil devido ao fato da sua fraca ação de rfluxo e a sua tendência extrema a aglomeração. Para aperfeiçoar a eficiência das composições de pó seco, as partículas dveriam ser grandes enquanto estiverem no inalador, mas deveriam ser pequenas quando descarregadas no trato respiratório. Assim sendo, um excipiente tal como lactose ou glicose é geralmente empregado. O tamanho da partícula do excipiente será usualmente muito maior do que o do medicamento na presente invenção. Quando o excipiente é lactose o mesmo, tipicamente, estará presente como lactose, preferivelmente monohidrato cristalina de alfa lactose. As composições de aerossóis pressurizados serão preferivelmente preenchidas em latas equipadas com uma válvula, especialmente uma válvula de medição. As latas podem ser opcionalmente revestidas com um material plástico, por exemplo, um polímero de
25 f luorocarbono conforme é descrito no pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 96/32150. As latas serão equipadas no atuador adaptado para uma liberação bucal.
As composições típicas para uma liberação nasal incluem aquelas acima mencionadas para inalação e, adicionalmente, incluem as composições não pressurizadas na forma de uma solução ou de uma suspensão em um veiculo inerte tal como água opcionalmente em combinação com excipientes convencionais tais como amortecedores, anti microbiais, agentes modificadores de tonicidade e agentes modificadores de viscosidade os quais podem ser administrados por meio de uma bomba nasal.
As formulações dérmicas e transdérmicas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou não aquoso, por exemplo, um creme, um ungüento, uma loção ou uma pasta ou encontram-se na forma de um curativo, um remendo ou uma mambrana medicados.
Preferivelmente a composição encontra-se na forma de uma dosagem unitária, por exemplo, um comprimido, uma cáspsula ou um aerossol de dose medida, de tal maneira que o paciente possa administrar uma simples dose.
Cada dosagem unitária contém a partir de 1 μg a 100 μg, e preferivelmente a partir de 5 μ? a 50 μg de um agonista β2
de acordo com a invenção.
A quantidade de cada um dos ingredientes ativos que
se faz necessário para alcançar e conseguir um efeito terapêutico variará, é claro, de acordo com o ingrediente ativo em particular, com a rota de administração, com o sujeito sob tratamento e com a desordem ou com a doença em particular que está sendo tratada.
Os ingredientes ativos podem ser administrados a partir de 1 a 6 vezes por dia, suficiente para exibir a atividade desejada, Preferivelmente, os ingredientes ativos são administrados uma vez ou duas vezes por dia.
As composições da invenção podem opcionalmente compreender uma ou mais substâncias ativas adicionais, as quais são bastante conhecidas como sendo algo útil no tratamento de desordens respiratórias tal como os inibidores de PDE4, os corticosteróides ou os glicocorticóides e/ou os anti colinérgicos.
Os exemplos dos inibidores de PDE4 que podem ser combinados com os agonistas β2 são denbufilina, rolipram, cipamfilina, arofilina, filaminast, piclamilast, mesopram, hidrocloreto de drotaverine, lirimilast, roflumilast, cilomilast, ácido 6-[2-(3,4-dietoxifenila)tiazol-4-ila] piridina-2-carboxilico, (R) - ( + )-4- [2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenila)-2-fenilaetila] piridina, N-(3,5-dicloro-4-piridinila) -2-[1-(4-fluorobenzila)-5- hidróxi-lH-indol-3-ila]-2-oxoacetamido, 9-(2-fluorobenzila)-N6- metila-2-(trifluorometila)adenino, N-(3, 5-dicloro-4-piridinila)-8- metóxiquinoline-5-carboxamido, N-[9-metila-4-oxo-l-fenila-3,4,6,7- tetrahidropirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3(R)-ila]piridina-4- carboxamido, hidrocloreto de 3-[3-(ciclopentilóxi)-4-
metoxibenzila]-6-(etilaamino)-8-isopropila-3H-purine, 4- [6,7-
dietóxi-2,3-bis(hidroximetila)naphthalen-l-ila]-1-(2-metoxietila) piridin-2(IH)-ona, 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilametóxi- 4-diflurorometoxifenila)ciclohexanl-ona, eis [4-ciano-4-(3-
ciclopropilametóxi-4-difluorometoxifenila)ciclohexan-l-ol, ONO-
6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) e os compostos reivindicados nos pedidos de patente PCT com os números WO 03/097613 e PCT/EP03/14722 e no pedido de patente espanhol de número P200302613. 10
Os exemplos de corticosteróides e de glicocorticóides que podem ser combinados com os agonistas de β2 são prednisolona, metilaprednisolona, dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonido, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, acetonido de triamcinolona, acetonido de fluocinolona, fluocinonido, pivalato de clocortolona, aceponato de metilaprednisolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, diproprionato de alclometasona, halometasone, suleptanato de metilaprednisolona, furuato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonido, proprionato de deprodona, proprionato de fluticasona, proprionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, proprionato de betametasona butirato, flunisolido, prednisona, fosfato de dexametasona de sódio, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, dipropionato de betametasona acetato de hidrocortisona, sccinato de hidrocortisona de sódio, fosfato de prednisolona de sódio e
probutato de hidrocortisona.
Os exemplos de M3 antagonistas adequados (anti
colinérgicos) que podem ser combinados com os agonistas de β2 são os sais de triotopium, os sais de oxitropium, os sais de flutropium, os sais de ipratropium, os sais de glicopirronium, os sais de trospium, revatropate, espatropate, os sais de 3-[2- hidróxi-2 , 2-bis(2-thienila)acetóxi]-1-(3-fenóxipropila) -1- azoniabiciclo[2.2.2]octano, os sais de 1-(2-fenilaetila)-3-(9H- xanthen-9-ilcarbonilóxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2] ocatano, os sais de éster de 2-oxo-l,2,3,4-tetrahidroquinazolina-3-ácido carboxilico endo-8-metila-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ila (dAU-5884), 3-(4-
benzilapiperazin-l-ila)-l-ciclobutila-l-hidróxi-l-fenilapropan-2-
ona (NPC-14695), N-[1-(6-aminopiridin-2-ilametila)piperidin-4- ila]-2(R) -[3, 3-difluoro-l(R)-ciclopentil]-2-hidróxi-2- fenilacetamido (J-104135), 2 (R)-Ciclopentil-2-hidróxi-N-[1-[4(S) - metilahexyl]piperidin-4-ila]-2-fenilacetamido (J-106366), 2 (R)- Ciclopentil-2-hidróxi-N-[1-(4-metila-3-pentenila)-4-piperidinila]- 2-fenilacetamido (J-104129), 1-[4-(2-aminoetila)piperidin-l-ila]- 2 (R) -[3,3-difluorociclopent-l(R)-ila]-2-hidróxi-2-fenilaetan-l-ona (banyu-280634) , N-[N-[2-[Ν-[1-(ciclohexilametila)piperidin-3(R) - ilmetila]carbamoila]etila]carbamoilametila] -3,3,3-trifenilapropi onamido (banyu CPTP), éster de 2(R)-Ciclopentil-2-hidróxi-2-fenila ácido acético 4-(3-azabiciclo[3.1,0]hex-3-ila)-2-butinila (Ranbaxy 364057), sais de UCB-101333, Merck's OrM3, 7-endo-(2-hidróxi-2,2- difenilaacetóxi)-9,9-dimetila-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0(2,4)] nonana, sais de 7-(2,2-difenilapropionilóxi)-7,9,9-trimetila-3- oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonana,sais de éster de 7- hidróxi-7,9,9-trimetila-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonana 9-metila-9H-fluoreno-9-ácido carboxilico, toods estes acima mencionados opcionalmente na forma dos seus racemates, dos seus enanciômeros, dos seus diasestereômeros e as misturas dos mesmos, e opcionalmente na forma de seus sais de adição de ácido farmacologicamente compatíveis. Entre os sais, os cloretos, os brometos, os iodetos e os metanosulfonatos são os preferidos.
As combinações da invenção podem ser usadas no tratamento de doenças respiratórias, nas quais o uso de agente brônquio dilatador é esperado como algo que conduza a um efeito benéfico, por exemplo, na asma, na bronquite crônica ou aguda, no enfisema pulmonar, ou na Doença Crônica Obstrutiva Pulmonar (chronic Obstructive Pulmonary Disease = COPD).
Os compostos ativos na combinação, por exemplo, o
agonista de β2 da invenção e os inibidores de PDE4, os corticosteróides ou os glicocorticóides e/ou os anti colinérgicos podem ser administrados em conjunto na mesma composição farmacêutica ou em composições diferentes intencionadas para uma administração separada, simultânea, concomitante ou seqüencial
pela mesma rota ou por rotas diferentes.
É aqui contemplado que todos os agentes ativos seriam
administrados ao mesmo tempo, ou em tempos muito próximos. Alternativamente, um opu dois ingredientes ativos poderiam ser tomados pela manhã e o outro mais tarde durante o dia. Ou em um outro cenário, um ou dois ingredientes ativos poderiam ser tomados duas vezes por dia e o outro (s) ser tomado uma vez por dia, tanto ao mesmo tempo conforme uma das dosagens de duas vezes por dia ocorresse, ou separadamente. Preferivelmente pelo menos dois ou mais preferivelmente todos os ingredientes ativos seriam tomados em conjunto e ao mesmo tempo. Preferivelmente, pelo menos dois, e mais preferivelmente todos os ingredientes ativos seriam administrados como uma ad mistura.
As composições de substância ativa de acordo com a invenção são preferivelmente administradas na forma de composições para a inalação liberada com o auxilio de um inalador, especialmente inaladores de pó seco, contudo, qualquer outra forma ou qualquer outra aplicação parenteral ou oral é possível. Aqui a aplicação de composições inaladas incorpora a forma preferida de aplicação especialmente na terapia de doenças obstrutivas dos
pulmões ou pára o tratamento da asma. Os transportadores adicionais para as formulações dos
compostos ativos da presente invenção podem ser encontrados em Remington: The Science e Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Os seguintes exemplos não limitantes ilustram as composições farmacêuticas representativas da invenção. Formulação do Exemplo 1 (Suspensão oral) Ingrediente Quantidade Composto ativo 3 mg Ácido citrico 0,5 g Cloreto de sódio 2,0 g Metila paraben 0,1 g Açúcar granulado 25 g Sorbitol (Solução a 70%) 11 g Veegum K 1,0 g Condimento (sabor) 0, 02 g Tintura (coloração) 0, 5 mg Agua destilada q.s. a 100 mL Formulação do Exemplo 2 (cápsula de gelatina dura para uma administração oral) Ingrediente Quantidade Composto ativo 1 mg Lactose 150 mg Estearato de magnésio 3 mg
Formulação do Exemplo 3 (cartucho de gelatina para a inalação)
Ingrediente Quantidade Composto ativo (micronizado) 0,2 mg Lactose 25 mg Formulação do Exemplo 4 (Formulação para inalação com um DPI) Ingrediente Quantidade Composto ativo (micronizado) 15 mg Lactose 3000 mg Formulação do Exemplo 5 (Formulação para um MDI) Ingrediente Quantidade Composto ativo (micronizado) 10 g 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n- propano q.s. a 200 ml
Ensaios Biólogicos Os compostos desta invenção, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem uma atividade biológica e são úteis para tratamentos médicos. A habilidade de um composto de ligar ao receptor adrenérgico β, bem como a sua seletividade, a sua potência agonista e a sua atividade intrínseca pode ser demonstrada usando os Testes de A a E abaixo, ou podem ser demonstrados usando outros testes que são conhecidos na técnica.
TESTE A
Ensaios de Ligação de Receptor Adrenérgico Humano βΐ e R2
O estudo da ligação a receptores adrenérgicos humanos
βΐ e β2 foi realizado usando membranas comerciais preparadas a
partir de células Sf9 onde as mesmas foram sobre expressas (Perkin
Elmer). As suspensões de membrana (16 pg/placa de cultivo para βΐ e 5ug/placa de cultivo para β2) em um amortecedor de ensaio, 75mM Tris/HCl com 12,5mM MgCl2 e 2mM EDTA pH=7,4, foram incubados com 0,14nM 3H-CGP12177 (Amersham) e diferentes concentrações dos compostos de teste em um volume final de 250 μΐ, placas de cultivo GFC Multiscreen 96 (Millipore) pré tratadas com + 0,3% PEI. Uma ligação não especifica foi medida na presença de ΙμΜ propanolol. Incubação ocorreu por um período de tempo de 60 minutos a uma temperatura ambiente e com uma leve agitação. As reações de ligação foram terminadas por meio de filtragem e por meio de lavagem com 2,5 volumes de Tris/HCl 50mM pH = 7,4. A afinidade de cada um dos compostos de teste ao receptor foi determinada por meio do uso de pelo menos seis concentrações diferentes realizadas em duplicata. Os valores de IC50 foram obtidos por meio de regressão não linear usando SAS.
Descobriu-se que os compostos selecionados desta invenção tinham um valor de IC50 menor do que 13 nM para o receptor de β2 e maior do que 68 nM para o receptor de βΐ, com razões de D1/D2 a partir de 30 a 200, TESTE B
Ensaio de Ligação de Receptor Adrenérgico Humano β3
Membranas preparadas a partir de células humanas de neuro tumor SK-N-mC a partir do American Type Culture Collection foram usadas como a fonte do receptor de β3. As células foram crescidas e as membranas preparadas seguindo os métodos descritos em P.K. Curran e P.H. Fishman, Cell. Signal, 1996, 8 (5), 355-364.
O procedimento do ensaio conforme detalhado na publicação acima mencionada pode ser sumarizado como a seguir: a linha de células SK-N-mC expressa ambos os receptores de βΐ e de β3 e por esta razão para a ligação seletiva a β3, as membranas foram incubadas com InM 125I-CYP ((-)-3-[125I] Iodocianopindolol (Amersham)) e com 0,3μΜ CGP20712A (um antagonista de ftl) em 50mM HEPES, 4mM MgCl2 e 0,4% de soro de albumina bovino, pH = 7,5 (amortecedor de ensaio), e com diferentes concentrações dos compostos de teste. 0 volume final do teste foi de 250μ1. Ligação não especifica foi definida por meio de ΙΟΟμΜ alprenolol. As amostras foram incubadas por 90 minutos a 300C com agitação.
Ax reações de ligação foram terminadas por meio de filtragem através de membranas de Whatman GF/C, pré-umedecidas em um amortecedor de ensaio a 4 °C, usando um coletor BRANDEL M-24. Os filtros foram lavados três vezes com 4 ml, cada um deles, de 50 mM Tris/HCl e 4mM MgCl2 pH 7,4, e a radio atividade retida nos filtros foi medida. A afinidade de cada um dos compostos de teste ao
receptor foi determinada pelo uso de pelo menos oito concentrações diferentes realizadas em duplicata. Os valores de IC50 foram obtidos por meio de regressão não linear usando SAS. Descobriu-se que os compostos exemplificados desta invenção tinham valores de IC50 values maiores do que 1200 nM para o receptor de β3.
TESTE C
Determinação de atividade agonista e disparo da ação em anéis traqueais de porcos da Guinea (tom de repouso) Compostos de teste e os produtos Os compostos de teste foram dissolvidos em água
destilada. Alguns deles precisaram ser dissolvidos usando polietileno glicol 300 a 10% e algumas gotas de HCl 0,1 N. Hemisulfato de isoprenaline (Sigma I 5752) e dissolvido em água destrilada. As soluções de estoque foram então diluídas em uma solução de Krebs Henseleit (NaCl 118mM, KCl 4,7mM, CaCl2 2,52mM, MgSO4 1,66 mM, NaHCO3 24, 9mM, KH2PO4 l,18mM, glicose 5,55 mM, piruvato de sódio 2mM) para preparar variações de concentrações diferentes para cada um dos compostos.
Procedimento experimental A atividade dos compostos no anel traqueal foi
avaliada de acordo com um procedimento previamente descrito (cortijo et al., Eur J Pharmacol. 1991, 198, 171-176). Brevemente, porcos da Guinea machos, adultos, foram sacrificados com uma pancada na cabeça com sangramento imediato (aorta abdominal). As traquéias foram cortadas e retiradas e colocadas na solução de Krebs em um prato de Petri. 0 tecido conectivo aderente foi dissecado para fora e olumen foi gentilmente lavado com a solução de Krebs. Cada uma das traquéias foi dissecada em anéis simples e individuais. Primeiro, uma linha de algodão foi fixada na cartilagem em ambos os lados do músculo liso. Os anéis foram abertos pelo corte dos mesmos através da cartilagem sobre o lado oposto da banda do músculo liso. Então uma extremidade do anel foi fixada ao calibrador de tensão e o outro foi fixado ao banho do órgão sob uma tensão de repouso de 1 g e as mudanças em tensão dos anéis foram medidas usando um transdutor isométrico. 0 banho continha a solução de Krebs gasseificada com 5% de CO2 em oxigênio a 37°C. Os tecidos foram deixados por uma hora com o objetivo de
estabilizar.
No começo do experimento, isoprenalina foi administrado em uma concentração de Ο,ΙμΜ para testar o relaxamento do anel. Os anéis foram então lavados duas vezes com uma solução de Krebs e foram deixados para recuperação por entre e 30 minutos. Para cada um dos compostos, uma variação de concentrações aumentadas e acumulativas (0,01 nM a 0,1 μΜ) foi administrada com um tempo máximo de espera de 30 minutos entre 10
cada uma das administrações. Depois da concentração máxima (o alcance do relaxamento completo), as preparações de anel foram lavadas a cada 15 minutos durante 1 hora. No final do experimento, 0,1 μΜ de isoprenalina foi administrado a cada uma das preparações para produzir um relaxamento máximo de novo.
Determinação da atividade agonista e o disparo da ação
A atividade agonista foi determinada pela avaliação das concentrações aumentadas e acumulativas dos compostos de teste preparados na solução de Krebs. A magnitude de cada uma das respostas foi medida e foi expressa como um percentual versus o relamento máximo induzido pela isoprenalina. Os valores de potência para os compostos de teste foram expressos em termos absolutos (concentração necessária para induzir a 50% de relaxamento, EC50) .
0 tempo para 50% do disparo da ação é definido como o
tempo a partir do final da administração dos compostos de teste para conseguir 50% de recuperação. O tempo de recuperação foi expresso como um percentual de recuperação (perda de relaxamento) alcançado 1 hora depois da admionistração dos compostos de teste.
Os compostos selecionados desta invenção mostraram valores de EC50 menores do que 5 nM com menos de 1 % de recuperação em 60 minutos.
TESTE D
Bronquio constrição induzida por acetilacolina em porcos da Guinea
Compostos de teste e produtos
Os compostos de teste foram dissolvidos em água
destilada. Alguns deles precisaram ser dissolvidos usando um máximo de polietileno glicol 300 a 10%. Acetilacolina HCl foi fornecido por Sigma (código A 6625) e foi dissolvido em uma
solução salina.
Experimental procedure 10
Porcos da Guinea machos (450 - 600 g) foram fornecidos por Hrlan (Holanda), e foram mantidos em uma temperatura constante de 22 ± 2° C, umidade de 40 - 70% com 10 ciclos de ar ambiente por hora. Eles foram iluminados com luz artificial em ciclos de 12 horas (a partir da 7 horas da mannhã as 7 horas da noite) Um período mínimo de aclimatização de 5 dias foi permitido antes dos animasi serem dosados com os compostos de teste. Os animais foram jejuados 18 horas antes do experimento com
água ad libitum.
Os porcos da Guinea foram expostos a um aerosol de um composto de teste ou o veículo. Estes aerossóis foram gerados a partir de soluções aquosas usando um nebulisador de Devilbiss (Model Ultraneb 2000. Somerset, PA, SA). Uma mistura de gases (c02=5%, 02=21%, N2=7 4 %) foi enviada através do nebulisador a 3 L/minuto. Este nebulisador foi conectado a uma caixa de metacrilato (17x17x25 cm) onde os animais foram colocados, um de cada vez por sessão. Cada porco da Guinea permaneceu na caixa por um tempo total de 10 minutos. Os aerossóis eram gerados a 0 e a 5 minutos durante 60 segundos, cada um deles (aproximadamente 5 mL
de solução foi nebulizado).
As concentrações de aerosol entre 0,1 e 300 ug/ml dos
compostos foram administradas. Os efeitos bronquio protetores dos compostos de teste foram avaliados uma hora ou vionte e quatro horas após a dose com um sistema Mumed PR 800, Determinação do efeito brônquio protetor e os cálculos
Os porcos da Guinea foram anestesiados com uma injeção intramuscular de cetamina (43,75 mg/kg), xilazina (83,5 mg/kg), e acepromazina (1,05 mg/kg) com um volume de 1 ml/kg. Depois do local da cirurgia ter sido raspado, uma incisão de linha média de 2 - 3 cm do pescoço foram realizados. A veia jugular foi
30 isolada e foi canulada com um catéter de polietileno (Portex Ld) para permitir de forma intravenosa, a inserção de um grande comprimido de acetilacolina (10 e 30 ug/kg iv) em intervalos de 4 minutos. A artperia carótida foi canilada e a pressão sangüínea foi medida por meio de trandutos Bentley Tracer. A traquéia foi dissecada e foi canulada com um tubo de teflon e foi conctado a um pneumatacógrafo da marca Fleisch para medir o fluxo de ar. 0 animal foi ventilado usando uma bomba da marca Uso Basile com um volume de 10 ml/kg em uma taxa de 60 respirações/minuto. A pressão transpulmonar foi medida com uma cânula esofagal (Venocath-14, Venisystems) conectada a um transdutor da marca Celesco. Uma vez que as canulações foram completadas um programa de computador de medição pulmonar da marca Mumed permitiu a coleta de valores pulmonares. Os valores de linha básica foram dentro de uma taxa de 0,3-0,9 mL/cm H2O no que diz respeito a conformidade e dentro da taxa de 0,1-0,199 cm H20/mL por segundo no que diz respeito a
resistênciado pulmão (Rl) .
0 efeito brônquio protetor dos compostos inalados foi determinado com a concentração do composto de teste causando uma inibição de 50% de brônquio constrição (EC50) induzida por meio de acetilacolina a 30 pg/kg iv.
Determinação da duração da ação Os compostos selecionados desta invenção mostram uma
longa duração de ação.

Claims (33)

1. Composto tendo a fórmula (I): <formula>formula see original document page 146</formula> caracterizado pelo fato que: R1 é um grupo selecionado a partir de -CH20H,-NH (CO)H R1 em conjunto com R2 formam o grupo -NH-C(O)-CH=CH-, no qual o átomo de hidrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R1 e o átomo de carbono é ligado ao átomo de do grupo consistindo de átomos de hidrogênio e de grupos de alquila Ci-C4 XeY são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo de ligação direta e de átomo de hidrogênio, n, m e q, cada um independentemente tem um valor selecionado a partir de 0, 1, 2 e 3, ρ tem um valor selecionado a partir de 1, 2 e 3, R4 e R5 são independentemente selecionados a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, alquila Ci-C4, alcóxi C1-C4, -CONH2, -NHCONH2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2NHR8 e os e R2 é um átomo de hidrogênio; ou carbono no anel de fenila mantendo R2 R3a e R3b são independentemente selecionados a partir grupos, <formula>formula see original document page 146</formula> no qual R7 é selecionado a partir de alquila Ci-C4 e de cicloalquila C1-C8 e R8 é selecionado a partir de átomos de hidrogênio e de grupos alquila C1-C4, R6 é selecionado a partir do grupo consistindo de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, alquila Ci-C4 e alcóxi C1-C4 0u um sal farmaceuticamente aceitável ou um solvato ou um estereoisômero a partir do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que ρ é igual a 1.
3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que η é igual a 0.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que m tem um valor selecionado a partir de 1 e 2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que m tem um valor igual a 1.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que q tem um valor selecionado a partir de 0 ou 1.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que q tem um valor igual a 0.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que X representa um átomo de oxigênio.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que Y representa uma ligação direta.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R3a representa um átomo de hidrogênio e R3b é selecionado a partir do grupo consistindo de um átomo de hidrogênio e do grupo metila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato que ambos R3a e R3b representam um átomo de hidrogênio.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R4 representa um átomo de hidrogênio.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R4 representa um átomo de hidrogênio e R5 é um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio, um átomo de halogênio, -CONH2, - NHCONH2, -SR7, -SOR7 -SO2R7 e -SO2NHR8.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato que R5 é um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos -CONH2 e -NHCONH2.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R6 é selecionado a partir do grupo consistindo de um átomo de hidrogênio e do grupo metóxi.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato que R6 representa um átomo de hidrogênio.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R1 em conjunto com R2 forma o grupo -NH-C(O)-CH=CH-, no qual o átomo de nitrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R1 e o átomo de carbono é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R2.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que R1 em conjunto com R2 forma o grupo -NH-C(O)-CH=CH-, no qual o átomo de nitrogênio é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R1 e o átomo de carbono é ligado ao átomo de carbono no anel de fenila mantendo R2, η e q têm um valor igual a 0 e m e ρ tem um valor igual a 1.
19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato que X representa um átomo de oxigênio, Y representa uma ligação direta e R4, R5 e R6 independentemente representam átomos de hidrogênio.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo sonsistindo de: -5-[(IR, S)-2-({(IR,S)-2-[4-(2, 2-difluoro-2-fenil etóxi) fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona acetato de 4-[(IR,S)-2-({ (1£, S) -2-[4-(2,2-difluoro-2- feniletóxi)fenila]-1-metilaetil}amino)-1-hidroxietila]-2- (hidroximetila)fenol ácido fórmico-{5-[(lR,S)-2-({(IRfS)-2-[4-(2,2-difluoro -2-feniletóxi)fenila]-1-metiletila} amino)-1-hidroxietila]-2- hidróxifenila}formamido (1:1) -5-((IR)-2-({(1K,S)-2-[3-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi) fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona acetato de 4-[(IR)-2-({(IR,S)-2-[3-(2,2-difluoro-2- feniletóxi)fenila]-1-metiletila}amino)-1-hidroxietila]-2- (hidroximetila)fenol -4-{(1Λ)-2-[((IR,S)-2-{3-[(2, 2-difluoro-2-feniletóxi) metila]fenila}-1-metiletila)amino]-1-hidroxietila}-2- (hidroximetila)fenol -5-[2-({2-[(IR,S)-4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona -5- [ (IR) -2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona -4- [ (1R,S) -2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-2-(hidroximetila)fenol {5- [ (1R,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi) fenila] -1-metiletila}amino) -1-hidroxietila] -2-hidróxifenila} formamido-formato -5-[(1K,S)-2-({2-[3-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH) -ona -5-[(IR)-2 - ((2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] etilajamino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona -4- [ (l£,S)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-2-(hidroximetila)fenol {5-[ (IRfS)-2-({2-[3-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] etila}amino)-1-hidroxietila]-2-hidróxifenila}formamido -5-{ (1R,S)-2-[(2-{4-[2, 2-difluoro-2-(2-metoxifenila) etóxi]fenila}etila)amino]-1-hidroxietila}-8-hidroxiquinolin-2 (IH) - ona -5-[ (IR)-2-({(IR,S)-2-[4-(2, 2-difluoro-3-fenilapropóxi) fenila] -1-metila-etila}amino) -1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin- -2 (IH) -ona -5-[ (1 R,S) -2-{[4-(3,3-difluoro-3-fenilapropóxi)benzila] amino}-1-hidroxietila)]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona -5-[(IRfS) -[2-({2-[4-(2, 2-difluoro-3-fenóxipropóxi) fenila]etila}-amino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona -5-[(1R,S)-[ [2-({2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)-3- metoxifenila] -etila}amino) -1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona, formato -5-[ (lJ?,S)-2-({2-[4 - (2, 2-dif luoro-3-fenilapropóxi) fenila] etila}amino) -1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona, formato -5-[ (IR, S)-2 - ({2-[4-(2,2-difluoro-4-fenilabutóxi) fenila] -1-metiletila}amino) -1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin- -2(IH)-ona, -5- [ (IR) -2 - ({ (li?, S) -2-[4 - (1,1-difluoro-2-fenóxietila) fenila] -1-metiletila}amino) -1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin- -2(IH)-ona -5-[ (IR)-2-({2-[4-(3,3-difluoro-3-fenilapropóxi) fenila]etilajamino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2 (IH) -ona -5-[ (IR, S) -2-({2-[4-(4,4-difluoro-4-fenilabutóxi) fenila]etilajamino)-1-hidroxietila]-8-hidroxiquinolin-2(IH)-ona -5- [ (IR, S) -2- ({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3- metilafenila]etilajamino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) - ona -5-[(IR,S)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletóxi)-3- fluorofenila]etilajamino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2 (IH) - ona -3-{1,1-difluoro-2-[4-((1Λ, S)-2-{[2-hidróxi-2-(8- hidróxi-2-oxo-l,2-dihidroquinolin-5-ila) etila] amino}etila)fenóxi] etilaJbenzamido N-( (lí?, S) -3 - {1,1-dif lüoro-2- [3- (2 - { [ (2R)-2-hidróxi-2- (8-hidróxi-2-oxo-l, 2-dihidroquinolin-5-ila) etila] amino}propila) fenóxi]etila}fenila)uréia -5-{ (IR, S) -2-[(2-{4-[2,2-difluoro-2-(3-fluorofenila) etóxi] fenila}etila) amino] -1-hidroxietila} -8-hidroxiquinolin-2 (IH) - ona -5- ( {IR, S) -(2-{[2-(4-{2-[3-(ciclopentiltio)fenila]- -2,2-difluoroetóxi}fenila)etila] amino}-1-hidroxietila)-8- hidroxiquinolin-2(IH)-ona -5-((IR,S)-(2-{[2-(4-{2-[3-(ciclopentilsulfonila) fenila]-2,2-difluoroetóxi}fenila)etila] amino}-1-hidroxietila)-8- hidroxiquinolin-2(IH)-ona -5-[(IR,S)-2-({2-[4-(2, 2-difluoro-2-feniletóxi)fenila] -1,1-dimetiletila}amino)-1-hidroxietila] -8-hidroxiquinolin-2(IH) - ona e os sais e os solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
21. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato que compreende uma quantidade terapeuticamente eficiente de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e um transportador farmaceuticamente acaitável.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato que a composição compreende adicionalmente uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou de mais do que um outros agentes terapêuticos.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato que o outro agente terapêutico é um corticosteróide, um agente anti colinérgico ou um inibidor de PDE4.
24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 21 a 23, caracterizada pelo fato que a composição é formulada para a administração por meio de inalação.
25. Combinação farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20 e um ou mais outros agentes terapêuticos.
26. Combinação de acordo com a reinvindicação 25, caracterizada pelo fato que o outro agente terapeutico é um corticosteróide, um agente anti-colinérgico ou um inibidor de PDE4 .
27. Método para o tratamento de uma doença ou de uma condição médica em um mamífero associada com a atividade do receptor adrenérgico de β2, o método caracterizado pelo fato que compreende a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica de acordo com uma das reivindicações de 21 a 24.
28. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato que a doença ou a condição médica é uma doença pulmonar.
29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato que a doença pulmonar é asma ou é uma doença crônica de obstrução pulmonar.
30. Método de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato que a doença ou a condição medica é selecionada a partir do grupo consistindo de trabalho de parto pré-natal, glaucoma, desordens neurológicas, desordens cardíacas, e inflamação.
31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizado pelo fato que o método adicionalmente compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficiente de um ou de mais do que outros agentes terapêuticos.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato que o outro agente terapêutico é um corticosteróide, um agente anti-colinérgico, ou um inibidor de PDE4
33. Método para modular a atividade de um receptor adrenérgico de β2, o método caracterizado pelo fato que compreende a estimulação do receptor adrenérgico de β2 com uma quantidade modulatória de um composto conforme é descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20.
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