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BRPI0709894A2 - inibidores de dipeptidil peptidase iv e processos para sua preparaÇço e composiÇço farmacÊuticas contendo-os - Google Patents

inibidores de dipeptidil peptidase iv e processos para sua preparaÇço e composiÇço farmacÊuticas contendo-os Download PDF

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Publication number
BRPI0709894A2
BRPI0709894A2 BRPI0709894-4A BRPI0709894A BRPI0709894A2 BR PI0709894 A2 BRPI0709894 A2 BR PI0709894A2 BR PI0709894 A BRPI0709894 A BR PI0709894A BR PI0709894 A2 BRPI0709894 A2 BR PI0709894A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
carbonitrile
salts
formula
mmol
pyrrolidine
Prior art date
Application number
BRPI0709894-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Dhamjewar Ravi
Mohammed Rasheed
Swamy Keshavapura Hosamane Sreedhara
Ahmad Ishtiyaque
Original Assignee
Matrix Lab Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Matrix Lab Ltd filed Critical Matrix Lab Ltd
Priority claimed from PCT/IB2007/000830 external-priority patent/WO2007113634A1/en
Publication of BRPI0709894A2 publication Critical patent/BRPI0709894A2/pt

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Abstract

<B>INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE IV E PROCESSOS PARA SUA PREPARAÇçO E COMPOSIÇÕES FARMA- CÊUTICAS CONTENDO-OS<D>A presente invenção refere-se a novos compostos representados pela Fórmula (1), onde R, R1, R2, R3, X, Y, m, n são como definidos. A presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula geral I seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus diastereômeros, seus biolsósteres, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições farmaceuticamente aceitáveis contendo-os cujos são predominantemente inibidores de dipeptidil peptidase IV. A presente invenção também refere-se ao processo para a preparação de novos compostos de Fórmula (1) e seu uso no tratamento de diabetes tipo II e complicações diabéticas destas e também para o tratamento dislipidemia, hipercolesterolemia, obesidade e hiperglicemia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE DIPEPTIDIL PEPTIDASE IV E PROCESSOS PARA SUA PREPARA-ÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO-OS".
Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente da In-dia N° 610/CHE/2006 depositado em 3 de Abril de 2006 e Pedido Provisóriodos Estados Unidos N° USA 60/801.437, depositado em 18 de Maio de2006, ambos os quais são pelo presente incorporados por referência.
Campo da Invenção:
A presente invenção refere-se aos novos compostos represen-tados pela Fórmula I, seus derivados, seus análogos, suas formas tautomé-ricas, seus estereoisômeros, seus bioisósteres, seus diastereômeros, seuspolimorfos, seus solvatos, sais farmaceuticamente aceitáveis e composiçõesfarmaceuticamente aceitáveis contendo-os, que são úteis no tratamento dadiabetes tipo II e complicações diabéticas bem como para o tratamento dedislipidemia, hipercolesterolemia, obesidade, e hiperglicemia.
Mais especificamente, a presente invenção refere-se aos com-postos de Fórmula I, que são predominantemente inibidores de serina prote-ase, particularmente inibidores de dipeptidila peptidase, mais particularmenteinibidores de dipeptidila peptidase IV, bem como aos seus derivados, seusanálogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus bioisóste-res, seus diastereômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamenteaceitáveis e solvatos. Adicionalmente, a presente invenção refere-se àscomposições farmaceuticamente aceitáveis contendo os compostos anteri-ormente mencionados.
Os compostos da presente invenção são representados pela
Fórmula I
<formula>formula see original document page 2</formula>
seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, bioisóste-res, diastereômeros, polimorfos, sais farmaceuticamente aceitáveis e solva-tos farmaceuticamente aceitáveis, em que:
X= CH2, CHF, CF2, CHCI, CHOH, CHOCH3, NH, NCOCH3,CHPh, O, ouS, Y = CN,
R1 e R5 são selecionados de hidrogênio, C1-C4 alquila, e hidróxi,
R2 é selecionado de hidrogênio, C1.C4 alquila, alquila substituída,C1-4 alcóxi C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, R5NHC1.4 alquila, eR5NHC(NH)NHCm alquila,
R3 é selecionado de hidrogênio e Ci-C4 alquila,
R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, alquila substituída,
C1-C4 alcóxi, Ci-C4 alcanoilóxi, hidróxi, amino, nitro, C2-Ce alquenila, acila, ehalogênio,
η =1 ou 2, m = O, 1, ou 2,
R = Rn, Ri2, ou R-13, em que
Rn compreende pelo menos um dos grupos selecionados deabaixo a), b), ou c), onde os grupos cicloalquila, heterociclila, e heteroarilaopcionalmente substituída são ligados à porção nor-adamantila diretamenteou por meio de um metileno ou etileno adjacente, por ligação de C-C ou porligação de C-N.
a) Um grupo cicloalquila, que é opcionalmente substituído porC1-C4 alquila, dialquila, ou oxo, preferivelmente um sistema de anel C4-C7,mais preferivelmente um sistema de anel C5-C6, que pode ser também fun-cionalizado ou substituído com múltiplos graus de substituição. Exemplos depossíveis grupos cicloalquila são ciclopentano, cicloexano, ciclopentano dio-na, cicloexano diona e as possíveis substituições incluem C1.C4 alquila, dial-quila, e oxo.
b) Um grupo heteroarila opcionalmente substituído, preferivel-mente um sistema de anel de 5 a 10 membros, em que o anel heteroarila éum sistema de anel aromático monocíclico ou um sistema de anel aromáticobicíclico compreendendo um, dois, ou mais heteroátomos selecionados denitrogênio, enxofre, e oxigênio. Grupos heteroarila possíveis incluem, porémnão estão limitados a, tetrazol, triazol, pirazol, imidazol, oxadiazol, piridina,pirimidina, indol, furano, benzofurano, benzimidazol, indazol, tiofeno, e ben-zotiofeno e as substituições no anel heteroarila podem ser iguais ou diferen-tes e são selecionados de R6 e R7, em que R6 é hidrogênio, C1-C4 alquila,C2-C4 alquenila, hidróxi, hidroxialquila, alquilamino, haloalquila, amino, acila,COOR9, ou COR9, e R7 é selecionado de um grupo consistindo em hidrogê-nio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, C1-C8 alquila, C2-C4 alquenila, COOR9,CONR8R9, COR9, NHCOOR8, NHS(O)2R8, NHS(O)R8, NHS(O)2NHR8,NR8COOR9, NR8COR9, NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9, NR8C(S)NR8R9,NHC(O)NHS(O)2R8, OSO2R8, OCONR8R9, SO2R8, SOR8, SR8, SO2NR8R9, eS(O)2OR8. Quando R6 e R7 estiverem presentes em átomos de carbono ad-jacentes do sistema anel, eles podem juntos formar um anel aromático deseis membros tal como fenila ou um anel heterocíclico tal como piridina comoutras substituições tais como amino, hidróxi, alquila, alquil sulfonila, alquilti-o, alquil sulfínila, carbóxi, ou oxo.
c) Um grupo heterociclila opcionalmente substituído por gruposC1-C3 alquila, dialquila e oxo, em que o sistema de anel heterocíclico é umsistema de anel mono- ou bicíclico de 4 a 10 membros com um ou mais he-teroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, enxofre, e oxi-gênio, em que os heteroátomos podem também estar presentes como gru-pos funcionais, tal como N-óxidos, óxidos de enxofre, e dióxidos de enxofre,em que o sistema de anel heterocíclico podem conter uma ou duas ligaçõesduplas, e em que o anel monocíclico heterocíclico pode ser opcionalmentefundido a um anel heteroarila, arila, ou um cicloalquila opcionalmente substi-tuído com C1-C5 alquila, halogênio, hidróxi, amino, nitro, haloalquila, alquila-mino, carbóxi, NH(CO)R8, NHS(O)2R8, NHC(O)NHR9, NHSOR8,NHS(O)2NHR8, NR8COOR9, NR8COR9l NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9,NR8C(S)NR8R9l ou NHC(O)NHS(O)2R8. Exemplos de tais radicais de anelheterocíclico incluem, porém não estão limitados à, imidazolidinona, isotiazo-lidina- 1,1 -dióxido, pirrolidina, pirrolidinadiona, oxopirrolidina, isoxazolidina-diona, isoindoldiona, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina- 1,1 -dióxido, tiofe-no-1,1- dióxido, tiazolidinadiona, piperidina, piperazina, tetraidro pirimidinona,[1,2]-tiazinano- 1,1 -dióxido, tetraidro tiofeno- 1,1 -dióxido, piperidinona, etetraidrotiopiran-1, 1 -dióxido.
R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, haloalquila, hidróxi,carbóxi, nitro, amino, ciano, alquil sulfinila, alquilsulfonila, alquiltio, amidinila,alcóxi, alcóxi carbonilamino, ureído, tioureído, alcanoíla, alcanoilóxi, alcanoilamino, carbamoíla, guanidila, Ci-C8 alquila, e C2-Ce alquenila opcionalmentesubstituída.
R13 é arila opcionalmente substituída, em que os substituintespodem ser iguais ou diferentes e compreendem pelo menos um dos gruposselecionados de
a) hidrogênio;
b) C1-C8 alquila, C2-C6 alquenila, halo, alquilhalo, alcóxi, alquil-sulfonila, alquilsulfinila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, acilamino, carbonilami-no, guanidila, nitro, amino, COOR9, R8NHC(O)R9, COR9, CONR8R9,NHC(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)NR8R9, NHC(O)NR8R9, NHS(O)2R8lNHS(O)R8l NHS(O)2NHR8, NHS(O)2NHC(O)R8, NRSCOORg, NR8COR9lNR8S(O)2R9, NR8CONR8R9, NR8C(S)NR8R9l NHC(O)NHS(O)2R8, S(O)2R8lSOR8l SR8, S(O)2NR8R9, OCF3, OS(O)2R8, ou OC(O)NR8R9.
c) Sistema de anel saturado, parcialmente saturado, ou insatu-rado, mono- ou bicíclico heterocíclico opcionalmente substituído por um oumais grupos selecionados de C1-C3 alquila, C2-C8 alquenila, dialquila, e oxo,em que o sistema de anel heterocíclico é um anel de 4 a 10 membros comum ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio,enxofre, e oxigênio, em que os heteroátomos podem também estar presen-tes como grupos funcionais, tal como N- óxidos, óxidos de enxofre, e dióxi-dos de enxofre. Exemplos de tais radicais de anel heterocíclico incluem, po-rém não estão limitados à, piridina, pirimidina, imidazolidinona, imidazolidina-tiona, indazol, indol, isoindol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, cinalona,isotiazolidina- 1,1 -dióxido, pirrolidinona, 2-piperidinona, tetraidropirimidino-na, azitidinona, e tiazano-1, 1 -dióxido.
Os grupos R8, R9, e Rio, que são opcionalmente substituídos porgrupos halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro, alquila, acila, acilóxi, hidroxial-quila, amino, alquiltio, ou tioalquila, podem ser iguais ou diferentes e são in-dividualmente selecionados de hidrogênio, Ci-Ce alquila opcionalmentesubstituída, arila, arilalquila, alcóxi carbonila, e arilalcóxi carbonila. QuandoR8 e R9 estão presentes juntamente em um átomo de nitrogênio eles podemformar um sistema de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou insaturado cíclico contendo átomos de carbono, pelo menos um átomo denitrogênio e opcionalmente um ou mais outros heteroátomos selecionadosde oxigênio, enxofre, e nitrogênio.
A presente invenção também refere-se a um processo para apreparação de compostos de Fórmula I, seus derivados, seus análogos, su-as formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus bioisósteres, seus dias-tereômeros, seus polimorfos, seus solvatos, e seus sais farmaceuticamenteaceitáveis.
A presente invenção também refere-se a novos intermediários,processos para sua preparação, seu uso na preparação de compostos deFórmula I, e seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seusestereoisômeros, seus bioisósteres, seus diastereômeros, seus polimorfos,seus solvatos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Antecedentes da Invenção
A diabetes é caracterizada por níveis elevados de glicose deplasma ou hiperglicemia no estado de jejum ou após a administração de gli-cose durante um teste de tolerância à glicose oral. Existem dois tipos dediabetes. A diabetes tipo 1 é geralmente diagnosticada em crianças e adul-tos jovens, e foi previamente conhecida como diabetes juvenil. Na diabetestipo T1 o corpo não produz insulina. A diabetes tipo 2 é a forma mais comumde diabetes. Na diabetes tipo 2, ou o corpo não produz insulina suficiente ouas células ignoram a insulina. Pacientes com a diabetes tipo 2 estão em ris-co aumentado de complicações macrovasculares e micro vasculares, inclu-indo doença da artéria coronária, acidente vascular cerebral, hiperten-são, nefropatia, doença vascular periférica, neuropatia, e retinopatia.
Uma significante fração da população humana de rápido desen-volvimento é afetada por diabetes tipo 2, uma doença caracterizada por ní-veis elevados de glicose sangüínea e insuficiência relativa de insulina. Re-centemente pesquisadores descobriram que a atividade de dois estimulado-res potentes de secreção de insulina, GLP-1 e GIP, é rapidamente abolidapela serina peptidase dipeptidila peptidase IV (DPP-IV). DPP-IV é um mem-bro da família de serina peptidases. CD26 ou DPP-IV é uma peptidase asso-ciada à membrana de 766 aminoácidos que é amplamente distribuída emnumerosos tecidos. DPP-4 também existe como uma forma circulante solú-vel em plasma e atividade similar a DPP-4- significante é detectável emplasma de seres humanos e roedores. A atividade biológica principal deCD26 (DPP-IV) é sua função enzimática. DPP-IV prefere substratos comuma prolina ou alanina de terminal amino na posição 2,pode também clivarsubstratos com aminoácidos não preferidos na posição 2. A estrutura deGIP, GLP-1 e GLP-2 revela uma alanina altamente conservada na posição 2,tornando estes peptídeos substratos putativos ideais para aminopeptidasedipeptidil peptidase 4 (DPP- 4). Eur J. Biochem. 1993, 214(3), 829- 35.
Uma alusão aos tratamentos disponíveis para a diabetes tipo 2,que não mudaram substancialmente em muitos anos, torna claro que todoseles têm suas limitações. Existem muitas estratégias farmacológicas paraexecutar estes objetivos. Os primeiros destas séries são inibidores de alfaglicosidade tais como acarbose e miglitol, que funcionam interferindo com aação das alfa-glicosidases presentes na borda escova do intestino delgado.A conseqüência desta inibição é uma redução na digestão e conseqüenteabsorção de glicose na circulação sistêmica. A redução na captação de gli-cose permite as células beta-pancreáticas regularem a secreção de insulinamais eficazmente. A vantagem do uso dos inibidores de alfa-glicosidade éque eles funcionam localmente no intestino e não têm nenhuma ação sistê-mica principal. Hipoglicemia geralmente não ocorre com o uso de inibidoresde alfa-glicosidade, porém eles são eficazes na redução de níveis de glicosede plasma de jejum (FPG) e níveis de hemoglobina glicosilada (HbA-ic). Osefeitos colaterais adversos comuns destes inibidores são distensão abdomi-nal e desconforto, diarréia, e flatulência.
As classes sulfoniluréias e meglitinida de fármacos de hipogli-cemia orais são referidas como secretagogos de insulina endógena porqueeles induzem a liberação pancreática de insulina endógena. Porque estesfármacos podem induzir hipoglicemia pronunciada, o tratamento é iniciadocom a dose mais baixa o possível e cuidadosamente monitorado até a doseresultar em um FPG de 110-140 mg/dL. Sulfoniluréias funcionam ligando-see inibindo o canal de potássio dependente de ATP pancreático que está nor-malmente envolvido na secreção de insulina mediada por glicose. As sulfoni-luréias não têm efeitos significantes sobre os triglicerídeos, lipoproteínas oucolesterol circulantes. Os secretagogos de insulina de não-sulfoniluréia sãotanto de rápida ação quanto de curta duração. Entretanto, meglitinidas (se-cretagogos de insulina de não-sulfoniluréia) exercem efeitos sobre a condu-ção de potássio. Semelhantes às sulfoniluréias, as meglitinidas não têm efei-tos diretos sobre os níveis circulantes de lipídeos de plasma.
As biguanidas reduzem os níveis de glicose de soro realçando asupressão mediada por insulina de produção de glicose hepática e realçan-do a captação de glicose estimulada por insulina por músculo esqueletal.Metformina é um membro desta classe e é atualmente o fármaco de sensibi-lização à insulina mais amplamente prescrito em uso clínico. A administra-ção de metformina não induz à liberação de insulina aumentada do pâncrease como tal o risco de hipoglicemia é mínimo. Porque o maior sítio de açãopor metformina é o fígado seu uso pode ser contra-indicado em pacientescom disfunção de fígado. Em fêmeas adolescentes com a diabetes tipo 2, ouso de metformina é altamente recomendado para reduzir a incidência bemcomo o potencial para síndrome do ovário policístico. Entretanto, as duasbiguanidas, fenformina e metformina podem induzir acidose láctica e náu-sea/diarréia.
A família de receptor nuclear ativado por proliferador de peroxis-soma (PPAR) tem recebido exame minucioso particular no campo de diabe-tes e como um resultado as tiazolidinadionas têm aparecido como uma clas-se terapêutica. As primeiras tiazolidinadionas de geração foram os agonistasde receptor PPAR gama-receptor e foram capazes de reduzir a resistência àinsulina. Um efeito adverso associado com agonistas de receptor de PPARgama é, entretanto, ganho de peso. Mais recentemente foram desenvolvidasmoléculas que ativam PPAR alfa. Esta classe é capaz de reduzir níveis detriglicerídeos e é também capaz de melhorar a sensibilidade à insulina e co-mo um resultado agonistas de PPAR alfa/PPAR gama duais foram desen-volvidos com efeitos benéficos propostos sobre os fármacos preferenciais dePPAR gama- e alfa-existentes no tratamento de diabetes tipo 2. Porém, mo-tivos de segurança reduziram a adoção destes fármacos.
Uma das classes excitantes de agentes em desenvolvimentosão agonistas de GLP-1. As respostas metabólicas primárias à liberação deGLP-1 das células L enteroendócrinas da gota são inibição de secreção deglucagon e realce de liberação de insulina dependente de glicose do pân-creas, ambos os efeitos induzem à excursão glicêmica diminuída. Porém, aação hormonal de GLP-1 é rapidamente terminada como uma conseqüênciade clivagem enzimática por DPP IV. Evidência clínica recente tem mostradoque a infusão de GLP-1 ou inibição de DPP IV pode resultar em reduçõesdramáticas em concentrações de glicose de plasma, reduções em HbA1c, emelhora na função de célula beta-pancreática. Desse modo, ambas repre-sentam alvos potenciais para a prevenção da hiperglicemia associada comdiabetes e função de insulina prejudicada. Existem vantagens e desvanta-gens com os métodos terapêuticos atuais alvejando a ação de GLP-1 empacientes diabéticos. Uso atual de miméticos de GLP-1 e/ou agonistas dereceptor de GLP-1 receptor (GLP-1 R) focaliza em peptídeos ou peptídeosmodificados e estes devem ser administrados por injeção, que induz aosproblemas com a submissão do paciente.
Outros novos mecanismos para o tratamento de diabetes tipo 2são inibidores de Dipeptidil peptidase-IV. Dipeptidil peptidase IV é uma pro-teína envolvida em clivagem de hormônios de incretina, portanto, servindopara regular homeostase de glicose e conseqüentemente revista como umalvo para o controle de diabetes tipo 2. A utilidade de dipeptidil peptidase IVno tratamento de Diabetes tipo 2 è baseada no fato de que dipeptidil pepti-dase IV in vivo facilmente inativa GLP-1 e GIP. Estas são as incretinas quesão produzidas quando alimento é consumido. Estas incretinas estimulam aprodução de insulina. A inibição de dipeptidil peptidase IV induz à inativaçãode incretinas, sucessivamente a eficácia aumentada de incretinas em produ-ção de insulina estimulante pelo pâncreas. Portanto, a inibição de dipeptidilpeptidase IV resulta em um nível aumentado de insulina de soro, uma ob-servação interessante é que as incretinas são apenas produzidas quandoalimento é consumido. Desse modo a inibição de dipeptidil peptidase IV nãoé suposta aumentar o nível de insulina refeições que podem induzir à hipo-glicemia. A inibição de Dipeptidil peptidase IV é, portanto, esperada aumen-tar a insulina sem aumentar o risco de hipoglicemia. Inibidores de dipeptidilapeptidase IV investigacionais oferecem uma vantagem sobre outras novasterapias desde que eles sejam oralmente administrados. A submissão empacientes é muito maior com fármacos oralmente liberados do que com a-queles que requerem injeção. Desse modo, inibidores de dipeptidila peptida-se IV, um novo método promissor para tratar a diabetes tipo 2, que funciona,pelo menos em parte, como estimuladores indiretos de secreção de insulina.
Mecanismo e uso de inibidores de DPPIV em várias doenças são bem expli-cados nos Pedidos de Patentes de Técnica Anterior como WO 2005/033106e são aqui incorporados por referência em sua totalidade.
Técnica Anterior
em que R é adamantila substituída.
O Pedido de Patente Internacional WO 03/04498 descreve oscompostos da Fórmula genérica
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O Pedido de Patente Internacional WO 00/34241 descreve oscompostos da Fórmula genérica
<formula>formula see original document page 10</formula>
Pedido dos Estados Unidos US 2005/038020 descreve os com-postos da Fórmula Genérica<formula>formula see original document page 11</formula>
em que A é um grupo adamantila opcionalmente substituída.
O Pedido de Patente Internacional WO 2006/090244 descreveos compostos de Fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que η é 0, 1,2, ou 3.
R2 é alquila substituída, alquenila substituída ou não-substituída, alquinilasubstituída ou não-substituída, cicloalquila substituída ou não-substituída,cicloalquilalquila substituída ou não-substituída, alquenila substituída ou não-substituída, cicloalquenilalquila substituída ou não-substituída, arila substitu-ída ou não-substituída, arilalquila substituída ou não-substituída, heteroarilasubstituída ou não-substituída, grupo heterocíclico substituído ou não-substituído, heterociclilalquila substituída ou não-substituída, heteroarilalquilasubstituída ou não-substituída,
-NR3R4, -NH-S(O)ITi-R3, -NH-CR3R4, C(O)-R5, -C(O)O-R3, -C(O)NR3R4, -S(0)m-, NR3R4, nitro, ciano, formila, acetila, halogênio, -SRa, ou um grupode proteção.
O Pedido de Patente Internacional WO 2005/021536 descreveos compostos de Fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que um dos possíveis substituintes de B é adamantil amina.
Um dos exemplos representativos é<formula>formula see original document page 12</formula>
O Pedido de Patente Internacional WO 2006/012395 descreveos compostos de Fórmula
<formula>formula see original document page 12</formula>
como inibidores de peptidase. Um dos exemplos representativos é
<formula>formula see original document page 12</formula>
O Pedido de Patente Internacional W02005095339 descreve oscompostos de Fórmula
como inibidores de DPPIV.
US20050215784 descreve os compostos de Fórmula
como inibidores de DPPIV.
Embora existam alguns inibidores de DPPIV em diferentes está- gios de testes clínicos tais como os exemplos acima fornecidos (LAF-237,MK-0431, BMS-477118, GSK23A), existe ainda uma necessidade de novoscompostos nesta área e o objetivo da presente invenção é fornecer novoscompostos de pirrolidina de ciano de nor-adamantila representados pelaFórmula I que tem uma atividade inibidora de DDPIV bem como processospara sua preparação.Sumário da Invenção
O objetivo da presente invenção é fornecer novos compostos deFórmula I, tendo atividade de inibição de serina protease, particularmenteatividade de inibição de dipeptidil peptidase IV para reduzir os níveis de gli-cose sangüínea, níveis de lipídeos, níveis de glicose e reduzir o peso corpo-ral, contra a diabetes tipo Il e complicações diabéticas. O objetivo principalda presente invenção é, portanto, fornecer novos compostos de pirrolidinade ciano de nor-adamantila representados pela Fórmula I, seus derivados,seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus bioi-sósteres, seus diastereômeros, seus polimorfos, seus solvatos, sais farma-ceuticamente aceitáveis e composições farmaceuticamente aceitáveis con-tendo-os.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer um processo pa-ra a preparação de compostos de pirrolidina de ciano de nor-adamantila re-presentados pela Fórmula I, seus derivados, seus análogos, suas formastautoméricas, seus estereoisômeros, seus bioisósteres, seus diastereôme-ros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus solva-tos farmaceuticamente aceitáveis.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer novos intermedi-ários, processos para sua preparação e uso destes intermediários em pro-cessos para a preparação dos referidos compostos de pirrolidina de ciano denor-adamantila representados pela Fórmula I e seus derivados, seus análo-gos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus polimorfos, seusbioisósteres, seus diastereômeros, seus solvatos, e sais farmaceuticamenteaceitáveis.
Outro aspecto da presente invenção é fornecer composiçõesfarmacêuticas contendo os compostos da presente invenção representadospela Fórmula I, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas,seus estereoisômeros, seus bioisósteres, seus diastereômeros, seus poli-morfos, seus sais, solvatos, ou suas misturas em combinação com veículos,solventes, veículos adequados e outros meios normalmente empregados napreparação de tais composições.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção é para fornecer compostos representadospela Fórmula I
<formula>formula see original document page 14</formula>
seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estereoisô-meros, seus bioisósteres, seus diastereômeros, seus polimorfos, seus saisfarmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveisem que
X= CH2, CHF, CF2, CHCI, CHOH, CHOCH3, NH, NCOCH3, CHPh, O, ou S,
Y = CN,
R1 e R5 são selecionados de hidrogênio, C1-C4 alquila, e hidróxi,
R2 é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, alquila substituída,
C1-4 alcóxi C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, R5NHC1-4 alquila, eR5NHC(NH)NHC1-4 alquila,
R3 é selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquila,
R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, alquila substituída,C1-C4 alcóxi, C1-C4 alcanoilóxi, hidróxi, amino, nitro, C2-C6 alquenila, acila, ehalogênio, η =1 ou 2, m = O, 1, ou 2,
R = R11,R12, Ou R13, em que
R11 compreende pelo menos um dos grupos selecionados de a),b), ou c), onde os grupos cicloalquila, heterociclila, e heteroarila opcional-mente substituída são ligados à porção nor-adamantila diretamente ou pormeio de um metileno ou etileno adjacente, por ligação de C-C ou por ligaçãoa) Um grupo cicloalquila, que é opcionalmente substituído porC1-C4 alquila, dialquila, ou oxo, preferivelmente um sistema de anel C4-C7,mais preferivelmente um sistema de anel C5-C6, que pode ser também fun-cionalizado ou substituído com múltiplos graus de substituição. Exemplos depossíveis grupos cicloalquila são ciclopentano, cicloexano, ciclopentano dio-na, cicloexano diona e as possíveis substituições incluem C1-C4 alquila, dial-quila, e oxo.
b) Um grupo heteroarila opcionalmente substituído, preferivel-mente um sistema de anel de 5 a 10 membros, em que o anel heteroarila éum sistema de anel aromático monocíclico ou um sistema de anel aromáticobicíclico compreendendo um, dois, ou mais heteroátomos selecionados denitrogênio, enxofre, e oxigênio. Grupos heteroarila possíveis incluem, porémnão estão limitados à, tetrazol, triazol, pirazol, imidazol, oxadiazol, piridina,pirimidina, indol, furano, benzofurano, benzimidazol, indazol, tiofeno, e ben-zotiofeno e as substituições no anel heteroarila podem ser iguais ou diferen-tes e são selecionados de Ffe e R7, em que Ffe é hidrogênio, C1-C4 alquila,C2-C4 alquenila, hidróxi, hidroxialquila, alquilamino, haloalquila, amino, acila,COOR9, ou COR9, e R7 é selecionado de um grupo consistindo em hidrogê-nio, hidróxi, halogênio, amino, nitro, Ci-Ce alquila, C2-C4 alquenila, COOR9,CONR8R9, COR9, NHCOOR8, NHS(O)2R8, NHS(O)R8, NHS(O)2NHR8,NR8COOR9, NR8COR9, NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9, NR8C(S)NR8R9,NHC(O)NHS(O)2R8, OSO2R8, OCONR8R9, SO2R8, SOR8, SR8, SO2NR8R9, eS(O)2OR8. Quando R6 e R7 estão presentes em átomos de carbono adjacen-tes do sistema anel, eles podem juntamente formaR um anel aromático deseis membros tal como fenila ou um anel heterocíclico tal como piridina comoutras substituições tal como amino, hidróxi, alquila, alquil sulfonila, alquiltio,alquil sulfínila, carbóxi, ou oxo.
Também grupos heteroarila preferidos compreendemestes exemplos não limitam a invenção.
c) Um grupo heterociclila opcionalmente substituída por Ci-C3alquila, dialquil e grupos oxo, em que o sistema de anel heterocíclico é umsistema de anel mono- ou bicíclico de 4 a 10 membros com um ou mais he-teroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, enxofre, e oxi-gênio, em que os heteroátomos podem também estar presentes como gru-pos funcionais, tal como N- óxidos, óxidos de enxofre, e dióxidos enxofre,em que o sistema de anel heterocíclico podem conter uma ou duas ligaçõesduplas, e em que o anel monocíclico heterocíclico pode ser opcionalmentefundido a um anel heteroarila, arila, ou um cicloalquila opcionalmente substi-tuído com Ci-C5 alquila, halogênio, hidróxi, amino, nitro, haloalquila, alquila-mino, carbóxi, NH(CO)R8, NHS(O)2R8, NHC(O)NHR9, NHSOR8,NHS(O)2NHR8, NR8COOR9, NR8COR9, NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9,NR8C(S)NR8R9, ou NHC(O)NHS(O)2R8. As possíveis substituições do siste-ma de anel heterocíclico incluem grupos C1-C3 alquila, dialquila, e oxo. E-xemplos de tais radicais de anel heterocíclico incluem, porém não estão limi-tados A, imidazolidinona, isotiazolidina- 1,1 -dióxido, pirrolidina, pirrolidinadi-ona, oxopirrolidina, isoxazolidinadiona, isoindolediona, morfolina, tiomorfoli-na, tiomorfolina-1,1. dióxido, tiofeno-1,1 -dióxido, tiazolidinadiona, piperidina,piperazina, tetraidropirimidinona, [1, 2] -tiazinano- 1,1 -dióxido, tetraidro tio-feno-1,1 -dióxido, piperidinona, e tetraidrotiopiran-1,1 -dióxido.
Outros grupos heterociclila preferidos compreendem<formula>formula see original document page 17</formula>
em que R7 é como acima descrito e Z é CH2, O, S1 SO2, NH, NR6, ouCH(OH). Estes exemplos não limitam a presente invenção.
R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, haloalquila, hidróxi,carbóxi, nitro, amino, ciano, alquil sulfinila, alquilsulfonila, alquiltio, amidinila,alcóxi, alcóxi carbonilamino, ureído, tiureído, alcanoíla, alcanoilóxi, alcanoilamino, carbamoíla, guanidila, opcionalmente substituída Ci-Ce alquila, e C2-C6 alquenila.
R13 é arila opcionalmente substituída, em que os substituintes podem seriguais ou diferentes e compreendem pelo menos um dos grupos seleciona- dos de
a) hidrogênio;
b) Ci-C8 alquila, C2-C6 alquenila, halo, alquilhalo, alcóxi, alquil-sulfonila, alquilsulfonila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, acilamino, carbonilami-no, guanidila, nitro, amino, COOR9, R8NHC(O)R9, COR9, CONR8R9,NHC(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)NR8R9, NHC(O)NR8R9, NHS(O)2R8,NHS(O)R8, NHS(O)2NHR8, NHS(O)2NHC(O)R8, NR8COOR9, NR8COR9,NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9, NR8C(S)NR8R9, NHC(O)NHS(O)2R8, S(O)2R8,SOR8, SR8, S(O)2NR8R9, OCF3, OS(O)2R8, ou OC(O)NR8R9.
c) Sistema de anel saturado, parcialmente saturado, ou insatu-rado, mono- ou bicíclico heterocíclico opcionalmente substituído por um ou
mais grupos selecionados de C1-C3 alquila, C2-C6 alquenila, dialquila, e oxo,em que o sistema de anel heterocíclico é um anel de 4 a 10 membros comum ou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio,enxofre, e oxigênio, em que os heteroátomos podem também estar presen-tes como grupos funcionais, tal como N- óxidos, óxidos de enxofre, e dióxi-dos de enxofre. Exemplos de tais radicais de anel heterocíclico incluem, po-rém não estão limitados à, piridina, pirimidina, imidazolidinona, imidazolidina-tiona, indazol, indol, isoindol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, cinalona,isotiazolidina- 1,1 -dióxido, pirrolidinona, 2-piperidinona, tetraidropirimidino-na, azitidinona, e tiazano-1,1 -dióxido.
Outros grupos heterociclila preferidos compreendem
<formula>formula see original document page 18</formula>
estes exemplos não limitam a presente invenção.
Os grupos Re, Rg1 e Rio, que são opcionalmente substituídos porgrupos halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro, alquila, acila, acilóxi, hidroxial-quila, amino, alquiltio, ou tioalquila, podem ser iguais ou diferentes e são in-dividualmente selecionados de hidrogênio, opcionalmente substituída Ci-Cealquila, aril, arilalquila, alcóxi carbonila, e arilalcóxi carbonila. Quando Rs eR9 estão presentes juntamente em um átomo de nitrogênio eles podem for-mar um sistema de 5 ou 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ouinsaturado cíclico contendo átomos de carbono, pelo menos um átomo denitrogênio e opcionalmente um ou mais outros heteroátomos selecionadosde oxigênio, enxofre, e nitrogênio.
Finalmente os compostos da invenção são obtidos em formalivre ou como sais destes, se os grupos de formação de sal estiverem pre-sentes. Os compostos da presente invenção podem ser convertidos em saisfarmaceuticamente aceitáveis reagindo-os com ácidos ou bases apropria-dos.
Certos compostos da presente invenção de Fórmula I podemconter um e/ou mais centros quirais e a presente invenção incorpora os este-reoisômeros isolados, suas misturas, bem como os racematos correspon-dentes.
Listadas abaixo estão as definições de vários termos usadospara descrever esta invenção.
O termo "alquila" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto satu-rada linear ou ramificada alifática que opcionalmente pode ser substituídacom múltiplos graus de substituição. Exemplos de "alquila" incluem, porémnão estão limitados à, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, n-pentila, e isobutila. As substituições podem ser selecionadas de halogênio,hidróxi, alcóxi, acila, amino, e nitro. A menos que diferentemente especifica-do, por exemplo, pela frase "Cx-Cy alquila" que refere-se a um grupo alquilacom número específico de carbonos, na especificação completa o termo"grupo alquila" refere-se a um grupo C1-C8. Uma terminologia similar aplica-se a outras extensões também preferidas.
O termo "alquenila" usado aqui, sozinho ou em combinação comoutros radicais, significa uma cadeia alifática C2-C6 linear ou ramificada con-tendo uma ou mais ligações de carbono-a-carbono que podem ser opcio-nalmente substituídas com múltiplos graus de substituição. O termo "alqueni-la" inclui dienos e trienos de cadeias lineares e ramificadas e incluem grupostais como vinila, alila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4- pen-tenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-heptenila, 3-heptenila, 4-heptenila, 5-heptenila, e 6- heptenila.
O termo "acila" refere-se a um grupo -C(O)Ra-, em que Ra é C1-C4 alquila ou arila linear ou ramificada.
O termo "acilamino" usado aqui é representado por um grupo -NHC(O)Ra-, em que Ra é definido como acima e exemplos são CH3CONH,C2H5CONH, C3H7CONH, C6H5CONH.
O termo "alcanoilóxi" refere-se a um grupo -OC(O)Ra-, em queR3 é C1-C4 alquila linear ou ramificada como acima definido; exemplos sãoacetilóxi e propanilóxi.
O termo "alcanoila" refere-se a um grupo -C(O) Ra-, em que R3 éC1-C4 alquila linear ou ramificada como acima definido; exemplos são acetilae propanoíla.
O termo "alcanoilamino" refere-se a um grupo -NH-C(O)Ra-, emque Ra é C1-C4 alquila linear ou ramificada como acima definido; exemplossão CH3CONH- e C2H5CONH-.
O termo "alcóxi" refere-se a um grupo -ORa-, em que Ra é alquilacomo definido aqui. Exemplos representativos incluem, porém não estão limitados a, metóxi e etóxi.
O termo "alcoxicarbonila" refere-se a um grupo -C(O)ORa-, emque R3 é alquila como definido aqui.
O termo "Alcoxicarbonilamino" refere-se a urrí grupo -NHC(O)ORa- onde Ra é alquila como definido aqui. O termo "alquilamino" refere-se a um grupo -N(Ra)2-, em que umRa é alquila e o outro Ra é independentemente H ou alquila como definidoaqui.
O termo "alquil sulfinila" refere-se a um grupo -S(O)Ra-, em queRa é alquila como definido aqui. O termo "alquil sulfonila" refere-se a um grupo -S(O)2Ra-, em queR3 é alquila como definido aqui
O termo "alquiltio" refere-se a um grupo -SRa-, em que Ra é al-quila como definido aqui. Exemplos representativos incluem, porém não es-tão limitados à, -S-CH3, -S-CH2CH3. O termo "alquilhalo" refere-se a um grupo RaX-, em que Ra é al-quila como acima definido e X representa um átomo halogênio selecionadode flúor, cloro, bromo, e iodo.
O termo "halogênio" refere-se um flúor, cloro, bromo, ou iodo.
O termo "hidroxialquila" refere-se a um grupo RaOH-, em que Ra é alquila como definido aqui e exemplos representativos incluem, porém nãoestão limitados a, hidróxi meti Ia, hidróxi etila, e hidróxi propila.
O termo "arila" refere-se a um sistema de anel aromático comcinco a dez átomos de carbono, que pode ser monocíclico ou bicíclico e in-saturado ou parcialmente saturado, e um ou mais carbonos podem opcio-nalmente ser substituídos por um ou mais heteroátomos selecionados de N,O, e S. O termo "arila" inclui anel(anéis) opcionalmente substituído com múl-tiplos graus de substituição e as substituições podem incluir alquila, alquile-no, dialquila, e oxo.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo Ar-Ra-, em que Ar e Rasão como acima definido.
O termo "arilalcoxicarbonila" refere-se a um grupo -C(O)ORaAr-,em que Ar e R3 são como acima definido.
O termo "heteroarila" refere-se a um sistema de anel aromáticomonocíclico ou um sistema de anel aromático fundido compreendendo doisou mais anéis aromáticos, preferivelmente dois anéis. Estes anéis heteroari-la contêm um ou mais heteroátomos, tal como nitrogênio, enxofre, e oxigê-nio, em que grupos funcionais, tal como N-óxidos, óxidos de enxofre, e dió-xidos são permissíveis como substituições de heteroátomo. O termo "hete-roarila" inclui sistemas de anel opcionalmente substituídos. Exemplos degrupos heteroarila incluem furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol,tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, pirida-zina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno,indol, indazol, e versões substituídas destes.
O termo "heterociclila" refere-se a um anel de 3 a 15 membrosque é saturado ou tem uma ou mais ligações duplas. Estes anéis heterocícli-cos contêm um ou mais e heteroátomos tais como átomos de nitrogênio,enxofre, e/ou oxigênio, em que grupos funcionais tal como N-óxidos, óxidosde enxofre, e dióxidos são substituições de heteroátomo permissíveis. Talanel pode ser opcionalmente fundido a um ou mais anéis heterocíclicos, a-néis arila ou anel (anéis) cicloalquila.
O termo "estereoisômeros" refere-se a certos compostos descri-tos aqui que contêm um ou mais centro quirais ou podem de outro modo sercapazes de existir como estereoisômeros múltiplos. O escopo da presenteinvenção inclui estereoisômeros puros, misturas de estereoisômeros tal co-mo diastereômeros/enantiômeros purificados ou misturas enantiomerica-mente/diastereomericamente enriquecidas, e racematos.
O termo "bioisósteres" refere-se a compostos ou grupos quepossuem volumes e formas moleculares próximos, aproximadamente amesma distribuição de elétrons e que exibem propriedades físicas similarestais como hidrofobicidade. Os compostos bioisosteréicos afetam os mesmosistemas bioquimicamente associados como agonista ou antagonistas edesse modo, produzem as propriedades biológicas que são relacionadasumas com as outras.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" inclui sais deriva-dos de bases inorgânicas tais como Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Al, e Mn,sais de bases orgânicas tais como N1N'- diacetiletilenodiamina, 2-dimetilaminoetanol, isopropilamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaí-na, dietilamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, ada-mantil amina, dietanolamina, etilenodiamina, N1N- benzil feniletilamina, hi-dróxido de colina, dicicloexilamina, metformina, benzilamina, feniletilamina,dialquilamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina,pirimidina, e espermidina, bases quirais tipo alquilfenilamina, glicinol, e fenilglicinol, sais de aminoácidos naturais tais como glicina, alanina, valina, leu-cina, isoleucina, norleucina, tirosina, cisteína, cistina, metionina, prolina, hi-dróxi prolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, e fenilalani-na, aminoácidos não-naturais tais como D-isômeros ou aminoácidos substi-tuídos, sais de aminoácidos acídicos tais como ácido aspártico e glutâmico,guanidina, guanidina substituída em que os substituintes são selecionadosde sais de nitro, amino, alquila, alquenila, alquinila, amônio, ou amônio subs-tituído. Sais podem incluir sais de adição de ácido tais como sulfatos, nitra-tos, fosfatos, percloratos, boratos, hidrohaletos selecionados de HCl, HBr,Hl, acetatos, tartaratos, maleatos, citratos, sucinatos, palmoatos, metanos-sulfonatos, benzoatos, salicilatos, hidroxinaftoatos, benzenossulfonatos, as-corbatos, glicerofosfatos, e cetoglutaratos.
O termo "solvatos farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a a-duzidos e co-cristalatos, tal como hidratos ou solvatos compreendendo ou-tros solventes, por exemplo, álcoois.
O termo "compostos da invenção" ou "presente invenção" refere-se aos compostos da presente invenção representados pela Fórmula I comodefinido aqui, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas,seus estereoisômeros, seus bioisósteres, seus diastereômeros, seus poli-morfos, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos.
O termo "veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados"inclui cargas sólidas ou diluentes e soluções aquosas estéreis ou orgânicas.O ingrediente ativo estará presente em tais composições farmacêuticas emquantidades suficientes fornecer os efeitos desejados como acima descrito.Desse modo, para administração oral, os compostos podem ser combinadoscom um sólido adequado, veículo líquido ou diluente para formar cápsulas,comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões etc. As composiçõesfarmacêuticas podem conter componentes adicionais tais como aromatizan-tes, adoçantes, e excipientes.
Compostos preferidos da presente invenção são representadospela Fórmula Ia e a estrutura genérica fornecidas abaixo. Adicionalmente,modalidades preferidas são representadas por seus derivados, seus análo-gos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus bioisósteres,seus diastereômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitá-veis e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que:
η = 1 ou 2
m = 0, 1, ou 2
X= CH2, CHF, ou S
Y = CN
R3 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C4 al-quila
R4 é hidrogênio, C1-C4 alquila, alquila substituída, C1-C4 alcóxi,C1-C4 alcanoilóxi, hidróxi, amino, nitro, C2-C6 alquenila, acila, ou halogênioRé R11, Ri2Ou R13 e R11, R12, R13 são como acima definidos.
Compostos preferidos da presente invenção compreendem osseguintes compostos:
(2S)-1 -[1 Η-1,2,4-triazol-1 -ilmetil (triciclo[3.3.1.03,7]non-3-ilamino) acetil] pirro-lidina-2-carbonitrila
(2S,4S)-4-flúor-1 -{N-[ 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S,4f?)-4-flúor-1 -{N-[2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
(4R)-3-{N-[2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 Hj-il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila
(2S)-1 -{N-[2-(1 H-tetrazol-1 -ilmetil)hexaidro-2, 5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil} pirrolidina -2-carbonitrila
(2S)-1-{N-[2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil} pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1-{H-[2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-iljglicil} pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1-{N-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1-{N-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1 -{N-[ 2-[(1, 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila(2S)-1-{N-[2-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-3-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1 -{N-[2-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
((2S)-1 -{N-[ 2-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidin-2-il)acetonitrila(2S)-1-{N-[2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil] hexaidro -2,5-metano penta-len-3a(1H)-il] glicil}pirrolidina-2-carbonitrila(2S,4S)-1-{N-[2-[4-(1,1 -dioxidoisbtiazolidin-2-il) fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila(2S,4R)-1 -{?/-[2-[4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il] glicil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila(4F?)-3-{N-[2-[4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila(2S)-1 -{A/-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il) fenil] hexaidro-2,5-metano pentalen-3a(1 H)-il] glicil} pirrolidina-2-carbonitrila(2SI4S)-4-flúor-1-{A/-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-l)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila(4/?)-3-{/\/-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]hexaidro -2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila (2S)-1 -{N-[ 2-[4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1-{N-[2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
((2S)-1 -{N-[2-[4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il) fenil] hexaidro-2,5- metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidin-2-il)acetonitrila
(2S)-1 -[(triciclo [3.3.1.03,7]non-3-ilamino) acetil]pirrolidina-2-carbonitrilasal de cloridrato de (2S)-1 -[(triciclo [3.3.1.03,7]non-3-ilamino) acetil]pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1 -{[(1 -hidroxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1-{[(1-hidroxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1-{[(1-metoxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-i^)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila sal de cloridrato de (2S)-1 -{[(1 -metoxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1 -{[(1 -etoxitriciclo [3.3.1.03,7] non-3-il) amino] acetil} pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1 -{[(1 -etoxitriciclo [3.3.1.03,7] ηοη-3-il) amino] acetil}pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1-{[(1-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il) ami-no]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1-[N-(2-fluorohexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1-[N-(2-fluorohexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1 -{N- [2- (2-oxopirrolidin-1 -il) hexaidro-2,5-metanopentalen-3a (1H)-il]glicil} pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1-{N- [2- (2-oxopirrolidin-1-il) hexaidro-2,5-metanopentalen-3a (1H)-il]glicil} pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1 -{N-[2-(1, 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il) hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il] glicil} pirrolidina-2-carbonitrila
sal de cloridrato de (2S)-1-{N-[2-(1, 1 -dioxidoisotiazolidin-2-il) hexaidro-2,5-metanopentalen-3a (1H)-il] glicil} pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1-[N-(2-fenilhexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila
20 sal de cloridrato de (2S)-1 -[N-(2-fenilhexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1-{N-[2-(4-nitrofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
(2S)-1 -{N-[2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila
Outro aspecto da presente invenção fornece processos para apreparação dos compostos de Fórmula Geral I como acima descrito.
Esquema I :<formula>formula see original document page 27</formula>
em que
P é H ou um grupo de proteção
L é um grupo de partida selecionado do grupo consistindo emhalogênios, tosilatos, mesilatos, e triflatos
R, R1l R2, R3, R4, n, m, X, e Y são como acima descritosOs compostos de Fórmula I são preparados pelas seguintes e-tapas compreendendo:
a. Acoplar um equivalente de um compostos de Fórmula Ill comcerca de 1 a 5 equivalentes de um composto de amina de Fórmula Il em suaforma livre ou como um sal ou como um composto, em que a amina é prote-gida, na presença de uma ou mais bases, tais como, porém não estão limi-tadas a, hidretos de metal alcalino tipo NaH e KH; organolítios tais comoCH3Li e BuLi; alcóxidos tipo NaOMe1NaOEt, e KOtBu; aminas terciárias tipotrietilamina e DBU; carbonatos tipo carbonato de potássio, bicarbonato depotássio, carbonato de sódio, e carbonato de césio.
b. O referido acoplamento é realizado em uma temperatura vari-ando em torno de -5°C a cerca de 120°C em um solvente inerte tal comodiclorometano, dimetil formamida, tetraidrofurano, acetonitrila, DMSO etc.
c. O referido acoplamento é realizado durante 0,5 a 72 horas,preferivelmente durante 0,5 a 60 horas.
d. Isolar o composto resultante de Fórmula I.
Os compostos de Fórmula Ill podem ser preparados por méto-dos encontrados no estado da Técnica (lNO 2003/002553, WO 00/034241,WO 98/19998, US 2005/0038020, Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters1996, 6, 1163-66, Journal of Medicinal Chemistry 2003, 46, 2774-2789)
O intermediário Il pode ser obtido por meio de uma seqüência dereação que é sumariada nos esquemas Il e III.Esquema II:
<formula>formula see original document page 28</formula>
O esquema Il é descrito nas seguintes etapas compreendendo:
1a. Reação Friedel Crafts de benzeno com adamantanona de 5-hidróxi na presença de ácido tríflico durante um período em torno de 1-4 ho-ras em temperatura de refluxo para obter adamantanona de 5-fenila.
1b. Contração de anel de adamantanona em noradamantanonaocorre em 2 etapas, primeiro convertendo em 2-metil-5-fenil adamantan-2-olpor reação Grignard, em que o reagente Grignard é selecionado do grupocompreendendo haletos de metais de metila tipo CH3MgCI, CH3MgBr,CH3MgI seguido por contração de anel na presença de um agente de oxida-ção em solventes tipo água, THF, benzeno, ou uma combinação dos referi-dos solventes seguido por tratamento com uma base um solvente prático talcomo água, álcoois para formar Ib. Álcoois preferidos são CrC4 álcoois euma base é selecionada de álcalis tipo NaOH e KOH. O agente de oxidaçãopode ser selecionado de monóxido de cloro, hipocloretos tipo NaOCI ou te-traacetato de chumbo na presença de iodo.
II. O grupo fenila de compostos Ib é convertido em grupo ácidocarboxílico na presença de um agente de oxidação tipo NaIO4ZRuCI3 emtemperatura ambiente para formar Ic.
III. O grupo carboxílico de composto Ic é convertido e, seu ésterde alquila, o grupo ceto é protegido com um 1,2-diol tal como 1,2-etano diolou um 1,3-diol tal como 1,3-propano diol na presença de solventes orgânicostipo benzeno ou tolueno em sua temperatura de refluxo utilizando um catali-sador de ácido tal como p-TSA, CSA, e BF3 esterato. Na etapa seguinte, oéster é reduzido a álcool por um agente de redução tal como LiAIH4, NaBH4,e DIBAL-H em um solvente inerte tipo THF, éter, ou misturas destes em umatemperatura em torno de O0C para formar Id.Esquema III
<formula>formula see original document page 29</formula>
O esquema Ill é descrito nas seguintes etapas:
Ia. O grupo hidróxi de Ia, na 5â posição é alquilado por um agen-te de alquilação tipo haletos de alquila (tais como CH3I, CH3Br ou brometode isopropila) utilizando bases fortes tais como NaH, KH1 ou NaOCH3 paraformar adamantanona de 5-hidróxi; seguido por contração de anel.
Ib. Adamantanona de 5-alcóxi é convertido em 5-alcóxi norada-mantil etanona convertendo-a em 2-metil-5-alcoxiadamantan-2-ol por reaçãoGrignard seguido por contração de anel de adamantanona em noradaman-tano na presença de um agente de oxidação em um solvente tipo água,THF, benzeno, ou uma combinação de tais solventes seguido pelo tratamen-to com uma base em um solvente prótico tal como água, álcoois, ou misturasdestes para formar 5-alcóxi noradamantil etanona.
IIa. O grupo etanona no composto obtido pela etapa 1 é conver-tido em um ácido carboxílico por tratamento com um agente de oxidação tipohipobrometos, hipocloritos (tais como NaOBr, NaOCI), etc. a cerca de O0Cseguido por uma etapa de aminação.
Ilb. A conversão do ácido em uma função de amina por trata-mento com uma azida tipo NaN3 ou nBu4NN3 sob condições acídicas na pre-sença de solventes tipo CHCI3, CH2CI2, CH3CN em uma temperatura em tor-no de 35 a 50° C para obter noradamantilaminas de alcóxi (1).
11Ia. Em outra rotina, o grupo hidroxila de composto Ia é benzila-do por reação com benzilhaletos tipo benzilbrometo em um solvente (porexemplo, THF, DMF, NMP) a cerca 0°C durante cerca de 10-18 horas paraformar adamantanona de benzilóxi seguido por contração de anel para for-mar benzilóxi noradamantil etanona.
IV. A benzilóxi noradamantil etanona obtido na etapa III é con-vertida no ácido correspondente por um agente de oxidação seguido por e-tapa de aminação (b).A amina, desse modo formada é protegida por gruposde proteção de amina convencionais tipo Boc, Cbz ou Fmoc seguido pordesbenzilação (d). A desbenzilação é realizada em uma atmosfera de H2 sobcatálise de Pd/C em solventes práticos tipo metanol, etanol ou IPA em tem-peratura ambiente durante 1-3 horas para formar hidróxi noradamantil ami-na, em que o grupo amina é protegido.
V. A halogenação do grupo hidroxila seguida por desproteção daamina do composto obtido a partir da etapa IVd produz uma nor-adamantilahalossubstituída em forma de sal 2.
VI. A desproteção da amina do composto obtido a partir da etapaIVd produz uma noradamantilamina hidroxissubstituída em forma de sal 3.
Os compostos de intermediário 1, 2, 3 desse modo obtidos sãoreagidos com pirrolidinas de cloroacetilciano para formar os compostos finaiscorrespondentes de acordo com o Esquema I
Esquema IV
<formula>formula see original document page 30</formula>Esquema IV é descrito pelo seguinte
Ia. O grupo fenila de composto Ib (como obtido no esquema I) énitratado por uma mistura de nitração em um procedimento convencional porHNO3/H2SO4 a cerca de 0°C.
Ib. A nitrofenil noradamantil etanona obtida na etapa Ia é oxida-da para converter a etanona no ácido correspondente por um agente de oxi-dação seguida por uma etapa de aminação.
Ic. A conversão do ácido em amina é realizada por tratamentocom uma azida tipo NaN3 ou /7-BU4NN3 sob condições acídicas na presençade solventes tipo CHCI3, CH2CI2, ou acetonitrila em uma temperatura emtorno de 35 a 50°C.
IIa. O grupo amina no composto obtido a partir da etapa I é pro-tegido por um grupo de proteção de amina convencional tipo Boc1 Cbz, ouFmoc.
llb. O grupo nitro é reduzido em uma amina por agentes de re-dução tal como Pd/C, Pd(OAc)2, Zn/formiato de amônio, ou Fe/NH4CI etc. Napresença de solventes tipo ésteres (por exemplo, acetato de etila), álcoois(por exemplo, metanol, etanol), THF, água ou uma combinação destes paraformar o composto fenil amino (4).
III. O composto fenil amino (4) obtido pela etapa Il é reagido comX1(CH2)nY1X1, em que X1 é um grupo halo selecionado de F, Cl, Br, I, Y1 éSO2 ou CO1 na presença de uma base orgânica tipo trietilamina ou DBU eum solvente inerte tipo THF, CH2CI2, acetonitrila, ou DMF seguido por cicli-zação na presença de hidróxido de metal alcalino tais como LiOH, NaOH, ouKOH em água com catalisador de transferência de fase tal como haletos detetraalquilamônio (por exemplo, amonioiodeto de tetrabutila) e desproteçãodo grupo de proteção de amina para obter o composto de fenil noradamantilamina substituído por heterociclo correspondente (5).
IV. Em outro método o composto (2) obtido a partir da etapa Il éreagido com Xi(CH2)NCO na presença de bases orgânicas tipo trietilaminaou DBU, um solvente tipo THF, CH2CI2, acetonitrila, DMF, ou misturas des-tes; seguido por ciclização para obter o composto substituído por heterociclocorrespondente, que, por outra desproteção de amina, formar os compostosde fenil noradamantil amina substituídos por heterociclo correspondente (6).
V. Em outro método, o composto fenil amino (2) obtido a partirda etapa Il é reagido com tetraidrofurano de 2,5-dimetóxi em ácido acéticoglacial em temperatura de refluxo para formar compostos substituídos porpirrol, que, em outra desproteção de amina, formam os compostos de fenilnoradamantil amina substituídos por pirrol correspondente (7).
Via. O grupo etanona da fenilnoradamantiletanona (Ib) (comoobtido no esquema II) é convertido em grupo ácido por um agente de oxida-ção seguido por uma etapa de aminação.
Vlb. A conversão de ácido em amina por azidas como acimadescrito, forma os compostos de nor-adamantila substituídos por fenila cor-respondente (8).
Os compostos de amina intermediária obtidos 4, 5, 6, 7, 8 sãoreagidos com pirrolidinas de cloroacetilciano para formar os compostos finaiscorrespondentes de acordo com o Esquema I.
Esquema V
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema V é descrito pelo seguinte:
la. O grupo ácido carboxílico de composto Ic (obtido por meio doesquema II) é convertido na amina por tratamento com uma azida tipo NaN3em um meio acídico ou com difenilfosforilaziada na presença de bases orgâ-nicas tipo trietilamina, solventes tipo benzeno ou tolueno em temperatura derefluxo.
Nb. O grupo amina de composto se obtido a partir da etapa I, éprotegido com um grupo de proteção de amina convencional tipo Boc, Cbz,ou Fmoc, seguido por uma etapa de oxidação.
IIIc. A oxidação do composto do composto obtido pela etapa Il érealizada por agentes de oxidação para obter um derivado de ácido carboxí-lico.
IIId. Este grupo ácido carboxílico do composto obtido a partir daetapa IIIc é convertido em uma amina por tratamento com azida com, porexemplo, NaN3 em um meio acídico ou com difenilfoforilazida na presençade bases orgânicas tipo trietilamina, em um solvente tipo benzeno ou toluenoem temperatura de refluxo seguido por hidrólise com um hidróxido de metaltal como KOH, NaOH, LiOH em água em temperatura ambiente para formara noradamantilamina substituída por amina correspondente (9).
IV. O composto amino (If) obtido a partir da etapa I é reagidocom X1(CH2)nY1X1, em que X1 é halogênio e Y1 is -SO2- ou -CO- na presençade bases orgânicas tipo trietilamina e um solvente tipo THF ou CH2CI2 se-guido por ciclização utilizando hidróxidos de metal alcalino em água com umcatalisador de transferência de fase tal como iodeto de tetrabutilamônio paraobter os compostos substituídos por heterociclo correspondente com umgrupo etanona, que após as etapas de oxidação e aminação como descritoem IIIc e IIId, é convertido nas noradamantilaminas substituídas por hetero-ciclo correspondente (10).
Os compostos de amina intermediária obtidos 9, 10 são reagidoscom pirrolidinas de cloroacetilciano para formar os compostos finais corres-pondentes de acordo com o Esquema I.Esquema VI:
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema Vl é descrito pelo seguinte:
I. Para produzir o composto le, o grupo hidroxila de composto Idé transformado em um grupo de partida L por, por exemplo, mesilação, tosi-lação, ou halogenação na presença de uma base orgânica tipo trietilamina,Ν,Ν-diisopropil-etilamina, piridina, NMP, ou N-metil-morfolina em uma tem-peratura em torno de 0°C.
II. O grupo de proteção L de Ie é substituído por grupo R11napresença de uma base e um solvente em uma temperatura em torno de 80-120°C para formar li. As bases são selecionadas de bicarbonatos ou carbo-nates de álcali tipo Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, ou KHCO3. Os solventes sãoselecionados de dimetilformamida, DMSO1 NMP, ou similar.
Illa. O grupo ceto protegido de composto Ii obtido a partir da e-tapa Il é desprotegido por, por exemplo, reação com p-TSA em acetona emtemperatura de refluxo para formar um composto de etanona.
11lb. O composto de etanona é oxidado no ácido carboxílico cor-respondente na presença de um agente de oxidação, que pode ser selecio-nado de monóxido de cloro, hipocloretos tipo NaOCI ou tetraacetato dechumbo na presença de iodo.
11lc. O ácido carboxílico é convertido em uma amina por reaçãocom uma azida tipo NaN3 sob condições acídicas na presença de solventestipo CHCI3, CH2CI2, ou acetonitrila a cerca de 35 a 45°C para formar a nora-damantilamina substituída por R11 (11).
IV. Em outra rotina, o grupo hidroxila de Id como obtido a partirdo esquema II, é benzilado por reação com benzilhaletos tipo benzilbrome-tos em solventes tipo THF, DMF, ou NMP a cerca de O0C durante cerca de10-18 horas para formar o noradamantano de benzilóxi substituído por ceto(lg).
Va. O grupo ceto protegido de composto Ig é desprotegido paraobter a etanona como descrito na etapa llla.
Vb. O grupo etanona do composto de noradamantiletanona debenzilóxi é oxidado para produzir o ácido carboxílico como descrito na etapalllb.
Vc. O grupo carboxílico do composto obtido a partir da etapa Vbé convertido em uma amina por reação com difenilfosforilazida na presençade bases orgânicas tipo trietilamina, solventes tipo benzeno, ou tolueno emtemperatura de refluxo seguido por hidrólise com hidróxidos de.metal taiscomo KOH, NaOH, ou LiOH em água em temperatura ambiente para formarnoradamantilamina de benzilóxi (Ih).
Via. O grupo amina do composto Ih obtido a partir da etapa Vc éprotegido por grupos de proteção de amina convencionais com anteriormen-te descritos seguido por uma etapa de desbenzilação.
Vlb. A desbenzilação é realizada na presença de atmosfera deH2 sobre Pd/C em solventes próticos solventes tipo metanol, etanol, ou IPAem temperatura ambiente durante 1 -3 horas para formar o composto Ij.
Vila. O grupo hidroxila de composto Ij é mesilado, tosilado, ouhalogenado para formar um grupo de partida na presença de bases orgâni-cas tipo trietilamina, Ν,Ν-diisopropil etilamina, piridina, N-metil-piperidina, ouN-metil-morfolina em temperatura ambiente.
Vllb. O composto obtido a partir de Vlla é reagido com um grupoR11 na presença de uma base e um solvente em uma faixa de temperaturaem torno de 80-120°C. As bases são selecionadas de bicarbonatos ou car-bonatos de álcali tipo Na2CO3, NaHCO3, K2CO3, e KHCO3. Solventes are se-lecionadas de DMF, DMSO, NMP etc.Vllc. O grupo amina protegida do composto substituído por R11obtido a partir da etapa Vllb é desprotegido métodos convencionais, por e-xemplo, por tratamento com HCI seco em solventes tipo EtOAc1 éter, ou 1,4-dioxano em uma temperatura entre O0C e temperatura ambiente para formaruma noradamantilamina substituída por R11 como sal de cloridrato (12).
VlIIa. Em outro método, o grupo hidroxila de Ij é reagido com ogrupo R11 na presença de trifenilfosfina, diisopropilazodicarboxilato, e umsolvente orgânico tipo benzeno, tolueno, ou THF em uma temperatura decerca de 20°C a cerca 1100C durante cerca de 2-6 horas para formar ocomposto substituído por R11.
VlMb. O grupo amina protegida do composto substituído por R11-obtido a partir da etapa Vllla é desprotegido por tratamento com ácido trifluo-roacético em um solvente tipo CH2CI2 ou CHCI3 em torno de O0C para formara noradamantanomina substituída por R11- como um sal de TFA (13).
Os compostos intermediários obtidos 11,12, 13 são reagidoscom pirrolidinas de cloroacetilciano para formar os compostos finais corres-pondentes de acordo com o Esquema I.
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema VII:
Esquema Vll é descrito pelo seguinte:
Ia. Para formar um grupo de partida L, o grupo hidróxi de com-posto Ij é mesilado, tosilado, ou halogenado na presença de bases orgânicastipo trietilamina, Ν,Ν-diisopropil etilamina, piridina, N- metil-piperidina, ou N-metil-morfolina em uma temperatura ambiente. O composto obtido a partir deIa é reagido com um agente de cianação tipo NaCN na presença de um sol-vente aprótico tipo DMF a 100-110°C durante cerca de 12-15 horas para ob-ter um composto (Ik).
IIa. O composto Ik é reagido com cloridrato de hidroxilamina pa-ra formar amidoxima, que sob reação com trimetilortoformiato na presençade uma quantidade cataiítica de ácido canforsulfônico. A desproteção finalproduz o composto 14.
O composto intermediário obtido 14 é reagido com pirrolidinasde cloroacetilciano para formar os compostos finais correspondentes de a -cordo com o Esquema I.
Entende-se que em qualquer um dos esquemas acima, qualquergrupo reativo na molécula de substrato pode ser protegido de acordo comqualquer procedimento convencional conhecido na técnica anterior. Gruposde proteção adequados compreendem butildimetilsilila terciária, metoximeti-Ia, trifenil metila, benziloxicarbonila, THP etc. para a proteção de grupo hi-droxila ou hidróxi fenólico; N-Boc1 N-Cbz, N-Fmoc, e benzofenoneimina paraa preparação de grupos amino ou anilino; proteção de acetal por aldeídos,proteção de cetal por cetona. Os método para a formação e remoção de taisgrupos dependem da molécula a ser protegida que são conhecidos na técnica.
Também como parte da invenção, na realização da invençãoonde exista um é um grupo de partida ele pode selecionado do grupo com-preendendo halogênios (tipo cloro, bromo), sulfonila de o-tolueno, sulfonilade o-metila.
Os estereoisômeros dos compostos de acordo com esta inven-ção podem ser preparados utilizando reagentes em sua forma enantioméricasimples no processo onde possível ou conduzindo-se a reação na presençade reagentes ou catalisador em sua forma enantiomérica simples ou resol-vendo-se a mistura de métodos convencionais de estereoisômeros. Algunsdos métodos preferidos incluem o uso de resolução microbiana, resolvendoos sais diastereoméricos formados com ácidos quirais tais como ácido man-délico, ácido canforsulfônico, ácido tartárico, ácido, ou ácido láctico ondeaplicável ou bases quirais tais como brucina, cinchona alcalóides, ou seusderivados.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparadosreagindo-se o composto de Fórmula I com cerca de 1 a 5 equivalentes debases tais como hidróxidos de metal alcalino, alcóxidos de metal alcalino,hidróxido de cálcio, ou hidróxido de magnésio em solventes práticos ou apró-ticos tipo metanol, etanol, propanol, IPA, éter, THF, dioxano etc. Alternativa-mente, onde aplicável os sais de adição de ácido são preparados por trata-mento com ácidos tais como ácidos hidroálicos tipo HCI, HBr; ácido nítrico,ácido sulfúrico, ácidos fosfórico, ácido p-toluenossulfônico, ácido metanos-sulfônico, ácido acético, ou ácido cítrico em solventes compreendendo pelomenos um selecionado de acetato de etila, éteres, álcoois, acetona, THF,dioxano, ou misturas destes.
Diferentes polimorfos de um composto de Fórmula geral I dapresente invenção podem ser preparados por cristalização do composto deFórmula I sob condições diferentes. Por exemplo, fazendo uso de solventescomumente utilizados ou suas misturas para recristalização, cristalização emdiferentes faixas de temperatura, diferentes técnicas de resfriamento, tiporesfriamento muito rápido a muito lento durante a cristalização, expondo-se ocomposto à temperatura ambiente, aquecendo ou fundindo-o seguido porresfriamento gradual etc. A presença de polimorfos pode ser determinadapor um ou mais métodos tipo espectrometria de RMN de sonda sólida, DSC,TGA, difração de Pó de Raio X ou IR.
Em outra modalidade da presente invenção, os compostos po-dem ser purificados utilizando técnicas tais como cristalização a partir desolventes tais com pentano, dietiléter, éter isopropílico, clorofórmio, dicloro-metano, acetato de etila, acetona, metanol, etanol, isopropanol, água, ousuas combinações, ou o composto I pode ser purificado por cromatografia decoluna utilizando alumina ou sílica-gel e eluindo a coluna com solventes taiscomo hexano, éter de petróleo, diclorometano, clorofórmio, acetato de etila,acetona, metanol, ou combinações destes.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti-cas contendo os compostos como acima definido, seus derivados, seus aná-logos, suas formas tautoméricas, seus estereoisômeros, seus bioisósteres,seus polimorfos, seus enantiômeros, seus sais farmaceuticamente aceitá-veis, ou seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis em combinação comdiluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados. As compo-sições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são úteis comoantidiabético, hiperlipidêmicos e anti-hipercolesterolêmicos.
Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem car-gas sólidas, diluentes, e soluções estéreis aquosas ou orgânicas. O ingredi-ente ativo estará presente em tais composições farmacêuticas em quantida-des suficientes para fornecer os efeitos desejados como acima descrito.Desse modo, para administração oral, os compostos podem ser combinadoscom um diluente ou um veículo sólido ou líquido adequado para formar, porexemplo, cápsulas, comprimidos, pós, xaropes, soluções ou suspensões. Ascomposições farmacêuticas, podem, se desejado, conter componentes adi-cionais tais como aromatizantes, adoçantes, ou excipientes.
A rotina de administração pode ser oral, nasal, pulmonar, bucal,subdérmica, intradérmica, transdérmica, ou parenteral, por exemplo, retal,depósito, subcutânea, intravenosa, intra-uretral, intramuscular, intranasal,como uma solução oftálmica ou um ungüento, que eficazmente transporta ocomposto ativo da presente invenção que inibe a atividade enzimática deDPPIV para o sítio apropriado ou desejado de ação. Para administração oral,se um veículo sólido for utilizado, a preparação pode ser em forma de com-primido, ou pode ser colocada em cápsula de gelatina dura ou em forma depó ou pélete, ou pode ser em forma de uma pastilha ou um tablete. Se o véi-culo líquido for utilizado, a preparação pode ser na forma de um xarope, e-mulsão, cápsula de gelatina mole, ou um líquido injetável estéril tal comouma solução ou suspensão líquida aquosa Ou não aquosa. Para administra-ção nasal um veículo líquido, em particular um veículo aquoso, é utilizadocomo uma aplicação de aerosol. Para aplicação parenteral, composiçõesadequadas são suspensões ou soluções injetáveis, preferivelmente soluçõesaquosas.
Um outro aspecto da presente invenção é o uso de compostosda invenção como uma composição farmacêutica em uma quantidade tera-peuticamente eficaz para o tratamento de distúrbios metabólicos, diminuiçãode glicose sangüínea, para o tratamento de diabetes tipo II, para o tratamen-to de tolerância à glicose prejudicada, para o tratamento de glicose de jejumprejudicada, para o tratamento de obesidade, para a prevenção de hipergli-cemia, para o tratamento de dislipidemia, hipercolesteromia, e hipolipidemia.
Os compostos da presente invenção são eficazes sobre umaampla faixa de dosagem. Por exemplo, no tratamento de humanos, as dosa-gens podem estar em torno de 0,05 a 1000 mg, e preferivelmente em torno0,1 a 500 mg por dia. A dosagem exata depende do modo de administra-ção, da terapia requerida, da forma em que o ingrediente ativo é administra-do e do paciente a ser tratado; do peso corporal do indivíduo a ser tratado eda preferência e experiência do médico interino. Aqui, o indivíduo é conside-rado como um ser humano.
A invenção também abrange pró-fármacos de composto da in-venção, que sob administração sofrem conversão por processo metabólicoantes de tornar-se substâncias farmacológicas ativas. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais de compostos da invenção, que sãofacilmente conversíveis in vivo em compostos da invenção.
A invenção também abrange os metabólitos ativos dos compos-tos da presente invenção.Ensaio de atividade de Dipeptidil peptidase IV
A inibição de atividade proteolítica de DPP-IV foi ensaiada se-guida por hidrólise de Ala-Pro-7-amino-4-trifíüorometilcumarina (Ala-Pro-AFC) e quantificação fluorométrica do AFC liberado. DPP-IV humano re-combinante (expresso em células Sf9 de insetos) foi utilizado para o ensaio.Os compostos teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO). Ge-ralmente, a enzima (cerca de 20 ng/ml em 100 mM de tampão de Tris-HCI,pH 8,0) foi pré-incubada na ausência (1% de DMSO) e presença de váriasconcentrações dos compostos teste durante 15 minutos a 37°C. A reação foiiniciada pela adição de 20 μΜ de AIa-Pro-AFC e também incubada durante30 minutos a 37°C. O AFC liberado foi avaliado em um espectrofluorômetrocom comprimentos de ondas de excitação e emissão fixados a 400 nm e 510nm, respectivamente. Os resultados foram expressos como percentual deinibição de atividade de enzima. Uma referência padrão (um inibidor conhe-cido de DPP-IV) foi sempre incluída no ensaio.Os compostos da presente invenção foram descobertos inibir afluorescência induzida por DPPIV com constantes inibidores em uma faixade cerca de 0,5 nM a 500 nM .Em uma faixa preferida, os compostos da pre-sente invenção a fluorescência induzida por DPPIV inibida com constantesinibidores de cerca de 0,1 nM a 300 nM e em uma faixa mais preferida, oscompostos da presente invenção a fluorescência induzida por DPPIV inibidacom constantes inibidores de cerca de 1 nM a 120 nM.
Como mostrado na Tabela abaixo, os exemplos exerceram inibi-cão potente de DP P-IV.
<table>table see original document page 41</column></row><table>
Os seguintes exemplos são fornecidos para facilitar alguém ver-sado na técnica praticar a invenção, e são meramente ilustrativos da inven-ção, porém não limitam o escopo da invenção.
Preparação I
1 -(1 -feniltriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)etanona<formula>formula see original document page 42</formula>
Etapa I: adamantanona (12 g, 80 mmols) foi adicionada sob agi-tação ao ácido nítrico (98%, 100 mL) em temperatura de banho de gelo du-rante um período de 15 minutos. A mistura reacional foi agitada em tempera-tura ambiente durante 72 horas, e em seguida aquecida para 60 0C durante2 horas até a maioria do dióxido de nitrogênio ser evaporado. Ácido nítricoem excesso foi destilado sob pressão reduzida. O óleo amarelo claro solidifi-cou sob resfriamento (NO3 aduzido do hidroxicetona). Água (40 mL) e H2SO4concentrado (98%, 15 mL) foram adicionados. A solução amarela clara re-sultante foi aquecida no banho de vapor em uma coifa (gás nitroso) durante1 hora. A solução foi em seguida resfriada e extraída com uma mistura de2:1 de n-hexano e dietiléter para remover adamantanona não reagida (1,0g). A camada de ácido foi neutralizada com 30% de solução de NaOH aquo-sa, e durante o aquecimento, extraída com clorofórmio. Os extratos foramcombinados, lavados com solução de salmoura, e concentrados a vácuo. Oproduto bruto foi dissolvido em CH2CI2 (15 mL) e hexano foi adicionado aténenhum precipitado ser formado. O material sólido foi isolado por filtração esecado para obter 5-hidróxi-adamantan-2-ona. Produção: 9,0 g (70%), Sóli-do; M.R: 278,8-300 0C (decompõe-se) m/z (M+1) 167; 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 2,70-2,55 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 10H), 13C RMN(CDCI3) 75 MHz δ 217,0, 66,7, 46,7, 46,6, 44,7 (2C), 43,8, 37,9 (2C), 29,5.
Etapa II: a uma solução agitada de composto 5-hidroxiadamantan-2-ona (10,0 g, 60,2 mmols) em benzeno (180 mL) foi adi-cionado ácido trifluorometanossulfônico (5,3 mL, 60,2 mmols) durante umperíodo de 30 minutos em temperatura ambiente. Após agitação da misturareacional durante 5 minutos em temperatura ambiente, foi refluxada durante4 horas. A mistura reacional foi resfriada para 0°C e NaHCO3 aquoso satu-rado (76 mL) foi adicionado durante um período de 30 minutos. Duas cama-das foram separadas, a camada aquosa foi extraída com éter e a camadaaquosa foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-feniladamantan-2-ona (10,5 g) como um sólido branco em 80% de produção. M.R: 53,8-60,90C, m/z (M+1) 227; IR (cm1): 2921,2853, 1717, 1446, 1060, 758, 698, 1HRMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,37-7,30 (m, 4H), 7,26-7,19 (m, 1H), 2,70-2,63 (m,2H), 2,30-2,0 (m, 11H). 13C RMN (CDCI3) 75 MHz δ 217,8, 147,8, 128,3 (2C),126,1,124,6 (2C), 46,9 (2C), 44,3 (2C), 41,9, 35,9, 38,4 (2C), 28,0.
Etapa III: iodeto de metilmagnésio recentemente preparado eméter (1 M, 85 ml_) foi adicionada através de uma cânula ao 5-feniladamantan-2-ona (9,6 g, 42,5 mmols) obtido na etapa II, em THF (85 mL) a O0C. Apósagitação a 0 °C durante 0,5 horas, a mistura reacional foi extinguida agitan-do solução de NH4CI aquosa saturada. A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída com diisopropiléter. As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre NaaSO4anidroso, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 2-metil-5-fenil-adamantan-2-ol (9,9 g) como um sólido esbranquiçado em 97% deprodução. M.R: 98-100,4 °C. m/z (M+23) 265; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ7,42-7,28 (m, 4H), 7,24-7,18 (m, 1H), 2,47-2,26 (m, 2H), 2,14-2,09 (m, 3H),1,96-1,70 (m, 6H), 1,61-1,57 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 13C RMN (CDCI3) 75 MHzδ 150,0, 128,1 (2C), 125,7, 124,8 (2C), 73,3, 44,0 (2C), 40,5 (2C), 39,6 (2C),35,9, 32,0, 27,6.
Etapa IV: 2-metil-5-fenil-adamantan-2-ol (20 g, 82,6 mmols) obti-do na etapa III, (86 g, 355,4 mmols), dissolvido em uma mistura de AcOH(76,3 mL) e THF (360 mL) foi adicionado gota a gota por meio de um funil deadição à solução de NaOCI resfriada em banho de gelo (4%, 3,5 L) duranteum período de 15 minutos. H-Bu4NI sólido (13,1 g, 35,6 mmols) foi adiciona-do e a mistura reacional foi agitada durante 1,5 hora. As duas camadas fo-ram separadas, a camada aquosa foi extraída com diisopropiléter e a cama-da orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobreNa2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dis-solvido em metanol (165 mL), KOH (39,8 g, 300 mmols) foi adicionado, e amistura foi refluxada durante 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna paraproduzir composto 1-(1-feniltriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)etanona (50,0 g) em59% de produção como líquido viscoso. m/z (M+1) 241; IR (cm"1): 2924,2867, 1697, 1445, 1356, 1223,757, 699, 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,38-7,19 (m, 5H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,23(s, 3H), 2,10-1,99 (m, 4H), 1,90-1,79 (m, 4H), 1,78-1,71 (m, 1H), 13C RMN(CDCI3) 75 MHz δ, 211,7, 146,7, 128,2 (2C), 125,7 (2C), 124,7, 61,9,50,2,49,0, 47,9, 45,7, 42,4, 42,3, 37,6, 26,4.
Preparação 2
Metanossulfonato de [3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03'7]non-1-il]metiía
<formula>formula see original document page 44</formula>
Etapa I: a uma mistura agitada de 1-(1-feniltriciclo[3.3.1.0 "3'7 ]non-3-il)etanona (8,0 g, 33,3 mmols) como obtida na preparação 1, carbontetra-cloreto (66 ml_), acetonitrila (66 mL) e água (100 mL), resfriada para 0 0C, foi adicionado sodioperiodato (31,9 g, 149 mmols) e hidrato de cloreto de rutê-nio (III) (0,44 g, 1,7 mmol). A mistura reacional foi gradualmente aquecidapara temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foidiluída com diisopropiléter (100 mL) e agitada durante 15 minutos para pre-cipitar RuO2 preto. A mistura reacional foi em seguida filtrada através de umaalmofada de celite e a camada orgânica foi extraída com 1N de solução deNaOH (3x25 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2S04 e o solventefoi evaporado a vácuo para obter material de partida não reagido (3,04 g12,67 mmols). A camada aquosa foi acidificada com HCI concentrado e ex-traída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre Na2SO^ e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para obter ácido 3-acetiltriciclo[3.3.1.03,7]nonano-1-carboxílico (4,0g) como sólido esbranquiçado em 57% de produção. M.R: 90-95,0 °C. m/z(M+1) 209. IR cm"1 2935, 1694, 1413, 1357, 974, 746, 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 2,77-2,73 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,44-2,34 (m, 1H), 2,20 (s, 3H),2,18-2,09 (m, 1Η), 7,38-7,19 (m, 5Η), 2,86-2,80 (m, 1 Η), 2,59-2,50 (m, 1 Η),2,32-2,25 (m, 1Η), 2,23 (s, 3Η), 2,18-2,09 (m, 1 Η), 2,06-1,74 (m, 7Η), 1,73-1,61 (m, 1 Η), 13C RMN (CDCI3) 75 MHz δ 211,0, 181,3, 61,5, 50,3, 47,9,45,9, 45,6, 42,6, 41,9, 36,8, 35,6, 26,4.
Etapa II: ao ácido 3-acetiltriciclo[3.3.1.03,7]nonano-1 -carboxílico(2,4 g, 11,4 mmols) obtido na etapa I, no MeOH (48 mL) resfriado para tem-peratura de banho de gelo, foi adicionado cloreto de acetila (1,64 mL, 22,8mmols). A mistura reacional foi gradualmente aquecida para temperaturaambiente e agitada durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pres-são reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de colunapara obter 3-acetiltriciclo[3.3.1.03,7]nonano-1-carboxilato de metila (2,4 g) em93% de produção como líquido viscoso. m/z (M+1) 223. IR cm"1 2953, 1728,1698, 1461,1234, 1078, 755, 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,66 (s, 3H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 2,15-2,05(m, 1H), 2,03-1,60 (m, 8H), 13C RMN (CDCI3) 75 MHz δ 210,9, 175,3, 61,4,53,4, 51,6, 50,5, 48,0, 45,9, 45,6, 42,6, 41,9, 36,8, 35,9, 26,4.
Etapa III: uma mistura de 3-acetiltriciclo[3.3.1.03,7]nonano-1-carboxilato de metila (2,0 g, 8,9 mmols) obtida na etapa II, 1,2-etanodiol (8,9mL), p-TSA (47 mg, 5% em mol) e benzeno (36 mL) foi refluxada utilizandoum aparelho Dean-Stark durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriadapara temperatura ambiente, 10% de NaHCO3 aquoso (36 mL) foram adicio-nados, e as duas camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou-ra, secadas sobre Na2S04, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara obter 3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]nonano-1-carboxilatode metila (2.2 g) em 93% de produção como líquido viscoso. m/z (M+1) 267,IR cm"1 2954, 1731,1698, 1460, 1236, 1046, 752, 1H RMN (CDCI3) 300 MHzδ 4,07-3,94 (m, 4H), 3,66 (s 3H), 2,44-2,36 (m 2H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,12-2,02 (m, 1H), 1,94-1,81 (m, 8H), 1,30 (s, 3H).
Etapa IV: 3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]nonano-1-carboxilato de metila (2,3 g, 8,64 mmols) obtida na etapa III, em THF (15 mL)foi adicionada lentamente sob atmosfera de N2 através de um funil de gote-jamento a uma suspensão de LiAlH4 (0,32 g, 8,64 mmols) em éter (15 mL)em temperatura de banho de gelo. A mistura reacional foi agitada durante 30minutos antes de ser extinguida por adição de solução de NH4CI aquosa sa-turada (9 mL), seguido por 1N de solução de NaOH (9 mL) e a mistura rea-cional foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, antes foifiltrada através de uma almofada de celite. A camada orgânica foi lavadacom salmoura, secada sobre Na2S04 e o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida para obter [3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]non-1-il]metanol (1,9 g) em 94% de produção como líquido viscoso. m/z (M+1) 269;IR cm"1 3436, 2936, 1634, 1459, 1373, 1309, 1047, 757, 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 4,15-3,80 (m, 4H), 3,53 (s 3H), 2,50-2,30 (m 2H), 1,90-1,30 (m,10Η), 1,29 (s, 3H).
Etapa V: a uma solução de [3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03'7]non-1-il]metanol (2,0 g, 8,47 mmols) obtida na etapa IV,em THF (35 mL) em temperatura de banho de gelo, foram seqüencialmenteadicionados trietilamina (3,5 mL, 25,4 mmols), DMAP (52 mg, 0,42 mmol), ecloreto de metanossulfonila (0,97 mL, 12,7 mmols). Após agitação da mistu-ra reacional na mesma temperatura durante 0,5 horas, foi diluída com águae extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom salmoura, secadas sobre NaaSO4 e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna paraobter o composto do título sulfonato de metano de [3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03'7]non-1-il]metila (2,4 g) em 90% de produção como líquidoviscoso. m/z (M+1) 317, IRcm-1 2954, 1461,1356, 1216, 1174, 1048, 756, 1HRMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,15-3,90 (m, 4H), 3,00 (s 3H), 2,44-2,36 (m 2H),1,89-1,79 (m, 2H), 1,78-1,42 (m, 8H), 1,29 (s, 3H), 13C RMN (CDCI3) 75 MHzδ 112,1, 76,3, 64,95, 64,9, 57,3, 46,6, 45,3, 44,9, 44,5, 42,9, 39,8, 36,9, 36,7,36,3, 20.
Preparação 3
Metanossulfonato de (3-[(terc-butóxi carbonil)amino1triciclor3.3.1.03,7] non-1-il}metila<formula>formula see original document page 47</formula>
Etapa I: a uma suspensão de NaH (60% dispersos em nujol,3,36 g, 21 mmols) em THF (84 mL) resfriada para temperatura de banho degelo, foi adicionada uma solução de [3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]non-1-il]metanol (10,0 g, 42,0 mmoles) (como obtido napreparação 2 etapa IV) em THF (84 mL) por meio de uma seringa duranteum período de 30 minutos. Após agitação da mistura reacional durante 30minutos em temperatura ambiente, DBu4NI (0,37 g, 1,0 mmol) foi seqüenci-almente adicionado; seguido por benzilbrometo (5,0 mL, 42,0 mmols). A mis-tura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 16horas até TLC revelar a conclusão da reação. Após resfriamento da misturareacional para temperatura de banho de gelo, NaH em excesso foi extingui-do agitando solução de NH4CI aquoso saturado. As duas camadas foramseparadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgâni-cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 ani-droso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter umamassa de reação bruta, que foi purificada por cromatografia de coluna paraproduzir 2-[1 -(benziloximetil)triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]-2-metil-1,3-dioxolano(11,0 g) como líquido viscoso em 80 % de produção, m/z (M+1) 329; 1HRMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,38-7,22 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,02-3,92 (m, 4H),3,24 (s, 2H), 2,38-2,30 (m, 2H), 1,88-1,71 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 4H), 1,55-1,39 (m, 4H), 1,27 (s, 3H).
Etapa II: uma mistura de 2-[1-(benziloximetil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]-2-metil-1,3-dioxolano (2,6 g, 7,9 mmols), ácido p-toluenossulfônico(0,3 g, 1,6 mmol), e acetona (31,6 mL) foi refluxada durante 4 horas. Os vo-láteis foram removidos a vácuo e o resíduo foi diluído com EtOAc, lavadocom 10% de NaHCOe aquoso e salmoura, secado sobre Na2SO4, e o solven-te foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1-{1-[(benzilóxi)metil]triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il}etanona (2,1 g) como um líquidoviscoso em 93% de produção, m/z (M+1) 285; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ7,40-7,22 (m, 5Η), 4,50 (s, 2Η), 3,27 (s, 2Η), 2,70-2,62 (m, 1Η), 2,47-2,40(m, 1 Η), 2,16 (s, 2Η), 2,0-1,90 (m, 2Η), 1,81-1,56 (m, 7Η), 1,50 (dd, J = 3,0,11,0 Hz, 1 Η).
Etapa III: a uma mistura de NaOH (30,6 g, 765 mmols), H2O(255 mL) e 1,4-dioxano (51 mL) em temperatura de banho de gelo, foi adi-cionado Br2 (15,2 mL, 285,6 mmols) e agitada durante 15 minutos. Esta so-lução de hipobrometo foi adicionada gota a gota a uma solução agitada de 1 -{1-[(benzilóxi)metil]triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il}etanona (14,5 g, 51,0 mmols) em1,4-dioxano (51 mL) em temperatura de banho de gelo. A mistura reacionalfoi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura de banho de gelo eextinguida agitando AcOH (46,7 mL, 765 mmols). A mistura reacional foi dilu-ída com água, extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas fo-ram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, e o solvente foi removi-do sob pressão reduzida para obter ácido 1 -[(benzilóxi)metil]triciclo[3.3.1.03'7]nonano-3-carboxílico (8,0 g) como sólidobranco em 55% de produção, m/z (M-1), 285; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ7,40-7,22 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,27 (s, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 3,47-3,38(m, 1H), 2,16 (s, 2H), 2,12-1,98 (m, 2H), 1,90-1,55 (m, 7H), 1,50 (dd, J = 3,0,11,0 Hz, 1H).
Etapa IV: a uma mistura agitada de ácido 1-[(benzilóxi)metil]triciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico (1,8 g, 6,3 mmols)obtido na etapa III, trietilamina (2,6 mL, 18,9 mmols) e tolueno (25 mL) emtemperatura de banho de gelo, foi adicionada azida de difenilfosforila (1,5mL, 6,93 mmols). A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambi-ente, agitada durante uma hora, e em seguida refluxada durante 4 horas. Naconclusão da reação, a mistura reacional foi transferida para um funil sepa-ratório e lavada com água. A camada orgânica foi agitada com solução deKOH aquosa (50% de peso/volume, 12,6 mL), e HBu4NI (120 mg, 0,32 mmol)durante 2 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura de banhode gelo, acidificada com 2N de KHSO4 para pH 2, extraída com éter, a ca-mada aquosa foi basificada com solução de NaOH aquosa (50% de pe-so/volume) e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadasforam secadas sobre Na2S04 anidroso e o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida para obter 1-[(benzilóxi)metil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina(0,82 g) como líquido viscoso em 51% de produção, m/z (M+1) 258; 1H RMN(CDCI3) 300 MHz δ 7,37-7,24 (m, 5H), 4,50 (s, 2H), 3,24 (s, 2H), 2,37-2,29(m, 1H), 2,0-1,81 (m, 3H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,70-1,45 (m, 7H), 1,40 (dd, J =2,9, 10,7 Hz, 1H).
Etapa V: a uma solução agitada de 1-[(benzilóxi)metil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (0,82 g, 3,2 mmols) obtida na etapa IV em diclo-rometano (13 mL) em temperatura de banho de gelo, foi adicionado Et3N(0,67 mL, 4,8 mmols) e butildicarbonato diterciário (0,77 g, 3,5 mmols). Apósagitação da mistura reacional em temperatura ambiente durante 1 hora, osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o produto bruto foi purifica-do por cromatografia de coluna para obter [1-(benziloximetil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]carbamato de terc-butila como um líquido viscoso (1,0 g) em 88% deprodução, m/z (M+1) 358; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,37-7,24 (m, 5H),4,49 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,10-1,87(m, 2H), 1,82-1,67 (m, 2H), 1,67-1,39 (m, 6H), 1,44 (s, 9H).
Etapa VI: A uma mistura agitada de [1-(benziloximetil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]carbamato de terc-butila (1,0 g, 2,8mmols) obtida na etapa V no MeOH (11 mL), Pd/C (10%, 0,2 g) foi adiciona-do. A pressão de H2 foi em seguida aplicada com o balão durante 2 horas. Amistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foiconcentrado sob pressão reduzida para obter [1 -(hidroximetil)triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]carbamato de terc-butila como um líquido viscoso (0,7g)em 95% de produção, m/z (M+1) 268; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,74 (s(br), 1H), 3,45 (s, 2H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,05-1,87 (m,4H), 1,80 (dd, J = 2,4, 10,3 Hz, 1H), 1,65 (dd, J = 3,0, 10,0 Hz, 1H), 1,54-1,40 (m, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (dd, J= 3,1,10,0 Hz, 1H).
Etapa VII: a uma solução agitada de [1 -(hidroximetil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]carbamato de terc-butila (0,65 g, 2,45 mmols) obtida naetapa Vl em THF (10 mL) em temperatura de banho de gelo, foram seqüen-cialmente adicionados Et3N (1,0 mL, 7,35 mmols), DMAP (20 mg, 0,16mmol), e cloreto de metanossulfonila (0,29 mL, 3,7 mmols). Após agitaçãoda reação na mesma temperatura durante 0,5 horas, foi diluída com água eextraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas comsalmoura, secadas sobre Na2S04, e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna paraobter o composto do título sulfonato de {3-[(carbonila de terc-butóxi carbo-nil)amino]triciclo[3.3.1.03'7]non-1-il}metilmetano como um líquido viscoso(0,84 g) em 100% de produção, m/z (M+1) 358; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ4,76 (s (br), 1H), 4,02 (s, 2H), 3,01 (s, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,54-2,44 (m, 1H),2,42-2,35 (m, 1H), 2,20-1,87 (m, 4H), 1,82 (dd, J= 2,2, 10,5 Hz, 1H), 1,76-1,58 (m, 4H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,45 (s, 9H).Preparação 4
[2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1 H)-il]carbamato de ben-zila
<formula>formula see original document page 50</formula>
Etapa I: mistura de nitração (1 mL) [a mistura de nitração foi pre-parada por mistura de 10,5 g de ácido nítrico (d 1,375 a 22 °C), 180,0 g deácido sulfúrico concentrado (d 1,84 a 22 °C), e 16 g de H2O) foi adicionadagota a gota a uma solução agitada de 1-(1-feniltriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)etanona (240 mg, 1,0 mmol) obtida na preparação 1, em nitrometano (4mL) a 0 °C. Após agitação durante 2 horas, a mistura reacional foi despeja-da em água gelada e extraída com EtOAc, as camadas orgânicas combina-das foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foievaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por croma-tografia de coluna para obter 1-[1-(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]etanona como um sólido esbranquiçado (250 mg) em 88% de produção.M.R: 61,3-66,6 0C m/z (M+1) 286; IR CirT1 2953, 1697, 1598, 1519, 1217,1110, 852, 768, 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 8,17 (d, J= 8,7 Hz, 2Η), 7,43 (d,J = 8,7 Hz, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,34-2,26 (m, 1H),2,23 (s, 3H), 2,13-1,98 (m, 4H), 1,90-1,71 (m, 5H).
Etapa II: a uma solução agitada de NaOH (6,3 g, 158,0 mmols),H2O (54,0 mL) e 1,4 dioxano (7 mL) em temperatura de banho de gelo, foiadicionado Br2 (3,2 mL, 59,0 mmols) e agitada durante 5 minutos. A soluçãode hipobrometo formada foi adicionada gota a gota a uma solução agitadade 1-[1-(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]etanona (3,0 g, 10,53 mmoles)obtida na etapa I, em 1,4-dioxano (14 mL) em temperatura de banho de gelo.A mistura reacional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente eapós 1 hora, foi resfriada para temperatura de banho de gelo e acidificadacom HCI concentrado, diluída com água, e extraída com EtOAc. A camadaorgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, e osolvente foi removido sob pressão reduzida para obter ácido 1-(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03,7] nonano-3-carboxílico (2.27 g) em 75% de produ-ção como sólido esbranquiçado; M.R: 145-150 0C m/z (M-1) 286; IR cm"13437, 2945, 1693, 1596, 1511,1408, 1352, 946, 839, 749, 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,96-2,88 (m,1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,23-2,03 (m, 4H), 2,02-1,68 (m,5H).
Etapa III: a solução agitada de ácido 1-(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico (3,0 g, 10,45 mmols) obtidona etapa II, em CHCI3 (21 mL) foi adicionado H2S04 concentrado (4,2 mL,78,9 mmols), em seguida NaN3 sólido foi adicionado em porções, para que atemperatura da reação não elevar acima de 40°C. A mistura reacional foiaquecida para 45°C e após agitação durante 2 horas, foi resfriada novamen-te para temperatura de banho de gelo, diluída com água e extraída com E-tOAc. A camada aquosa foi basificada com 50% de solução de NaOH e ex-traída com CHCI3. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura,secada sobre Na2SO,*, e o solvente foi removido sob pressão reduzida paraobter 1-(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03,7] nonan-3-amina como um sólido es-branquiçado (2,0 g) em 74% de produção. M.R: 201,0-205,9 0C m/z (M+1)259; IR cm"1 3435, 2941,1643, 1596, 1518, 1400, 1349, 1013,750, 1H RMN(CDCI3) 300 MHz δ 8,14 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,70-3,60 (d (br), 2H), 2,62-2,50 (m, 2H), 2,38-2,23 (m, 3H), 2,15-2,0 (m, 3H),1,95-1,60 (m, 4H).
Etapa IV: a uma mistura agitada de 1-(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (2,0 g, 8,0 mmols) obtida na etapaIII, K2CO3 (3,5 g, 24 mmols) em THF (80 mL), resfriada para temperatura debanho de gelo, foi adicionado benzilcloroformiato (50% de peso/volume emtolueno, 2,2 mL, 12 mmols). Após agitação da mistura reacional em tempe-ratura ambiente durante 2 horas, foi diluída com água e extraída com EtOAc.As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadassobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter [2-(4-nitrofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]carbamato de benzilacomo um sólido esbranquiçado (2,1 g) em 70% de produção. M.R: 104,1-105,9 °C; m/z (M+1) 393; IR cm"1 3440, 2952, 1714, 1518, 1349, 1216, 757;1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50-7,27 (m, 7H),5,20-5,0 (s (br), 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,50-1,55 (m, 11H). 13C RMN (CD-Cl3) 75 MHz δ 155,1,154,2, 146,1,136,4, 131,1,128,5 (2C), 128,1 (2C), 126,6(2C), 123,4 (2C), 66,3, 64,4, 49,248,0, 47,5, 43,8, 42,1,40,8, 37,0.
Etapa V: a uma solução agitada de [2-(4-nitrofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]carbamato de benzila (1,0 g, 2,55 mmols) comoobtida na etapa IV em uma mistura de 1:2:4 de água, THF, e etanol respecti-vamente (10 mL) foi adicionado NH4CI sólido (0,5 g, 9,3 mmols) e pó de Fe(0,5 g, 9,0 mmols). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 2horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente e filtradaatravés de uma pequena almofada de celite. O filtrado foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4 anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para ob-ter [2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1H)-il]carbamato debenzila como sólido esbranquiçado (0,75 g) em 81% de produção, m/z (M+1)363; IR cm"1 3441,2950, 1715, 1517, 1346, 1216, 756, 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 7,45-7,05 (m, 9Η), 5,20-5,0 (s (br), 2Η), 2,65-2,50 (m, 1H), 2,50-2,40(m, 1 Η), 2,36-1,57 (m, 10H).
Preparação 5
(2S, 4S)-1 -(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 53</formula>
Etapa I: a uma solução agitada de ácido (2S, 4R)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico (13,1 g, 0,1 mol) em metanol (400 mL) resfria-da para 0°C, foi adicionado cloreto de acetila (14,3 mL, 0,2 mol) durante umperíodo de 30 minutos. A mistura reacional foi aquecida para temperaturaambiente e agitada durante 2 horas. Os voláteis foram removidos sob pres-são reduzida e o resíduo foi triturado com éter diversas vezes para obter salde cloridrato de (2S,4/?)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxilato de metila como umsólido branco (14,5 g) em 100% de produção, m/z (M+1) 145; 1H RMN (DM-SO-d6) 300 MHz δ 5,7-5,5 (s (br), 1H), 4,55-4,35 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,35(d, J= 12 Hz 1H), 3,10 (d, J= 12 Hz 1H), 2,25-2,0 (m, 2H).
Etapa II: a uma suspensão agitada do sal de cloridrato obtido naetapa I (14,5 g, 0,1 mol) em CH2CI2 (400 mL) resfriada para 0°C, foram adi-cionados Et3N (28 mL, 0,2 mol), DMAP (0,61 g, 5 mmols), e anidrido de Boc(27,5 mL, 0,12 mol). A mistura reacional foi gradualmente aquecida paratemperatura ambiente e agitada durante 2 horas. O solvente foi em seguidaremovido a vácuo e éter foi adicionado ao sólido residual. O sólido foi filtradoatravés de um funil sintetizado e lavado inteiramente com éter. O filtrado foievaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em CH2CI2 e lava-do com NaCI saturado e NaHCO3 saturado seguido por secagem sobreNa2SÜ4 anidroso. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obteróleo amarelo claro que solidificou sob alto vácuo. O sólido resultante foi tritu-rado diversas vezes com hexanos. O sólido foi secado sob alto vácuo produ-zindo (2S, 4/?)-4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metilacomo um sólido branco (24,5 g) em 100% de produção. (M+1) 245; 1H RMN(CDCI3) 300 MHz δ 4,54-4,37 (m, 2Η), 3,75 (s, 3Η), 3,70-3,40 (m, 2Η), 2,48-2,21 (m, 2Η), 2,13-2,0 (m, 1 Η), 1,46 (s, 3Η), 1,41 (s, 6Η).
Etapa III: a uma solução agitada do composto obtido na etapa Il(24,5 g, 0,1 mol) em 1,2-dicloroetano (300 mL) resfriada para -10°C, foi adi-cionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (19,7 mL, 0,15 mol) durante um pe-ríodo de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura du-rante 1 hora, em seguida em temperatura ambiente durante 16 horas. A mis-tura reacional foi extinguida agitando mistura de gelo comprimido (300 g) eNaHCO3 sólido (25,2 g, 0,3 mol). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combi-nada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, e o solventefoi removido sob pressão reduzida para obter (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil 2-metila como um líquido viscoso (24,7 g) em100% de produção. [a]D~53,3, (c, 1,0, CHCI3), m/z (M+1) 248; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 5,20 (ddd, J = 3,8, 3,8, 49,1 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 9,5 Hz, 1/2H), 4,42 (d, J= 8,9 Hz, 1/2 H), 3,90-3,55 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,55-2,20 (m,2H), 1,46 (s, 3H), 1,41 (s, 6H).
Etapa IV: a solução agitada de (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-terc-butil-2-metila (24,7 g, 0,1 mol) obtida na etapa Ill emTHF (200 mL) resfriada para 0°C, foi adicionada uma solução de LiOH (3,6g, 0,15 mol) em água (200 mL) durante um período de 30 minutos. A misturareacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 12 ho-ras até o TLC revelar a conclusão da reação. A mistura reacional foi diluídacom água, éter, e duas camadas foram separadas. A camada aquosa foiacidificada com HCI concentrado e extraída com EtOAc. A camada orgânicacombinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SÜ4 anidroso,e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter ácido (2S, 4S)-1-(ferc-butoxicarbonil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxílico como um sólido esbran-quiçado (21 g) em 90% de produção. [a]D,~65,7 (c, 1,0, CHCI3); m/z (M-1)232; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 5,22 (ddd, J = 3,8, 3,8, 52,3 Hz, 1H), 4,60-4,40 (m, 1H), 3,95-3,50 (m, 2H), 2,78-2,15 (m, 2H), 1,6-1,35 (m, 9H).
Etapa V: a uma solução agitada de ácido obtido na etapa IV(17,3 g, 0,074 mol) em acetonitrila (220 mL) em temperatura ambiente foiadicionada piridina (6,6 mL, 0,082 mol), anidrido de Boc (20 mL, 0,089 mol).Após 1 hora, NH4HCO3 sólido (9,4 g, 0,12 mol) foi adicionado e a misturareacional foi agitada durante 12 horas. A mistura reacional foi diluída comEtOAc e lavada com uma mistura (1:1 por v/v) de salmoura e 1N de HCl. Acamada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e o solvente foi removi-do a vácuo para obter (2S, 4S)-2-(aminocarbonil)-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (17 g) como um líquido viscoso. O produto foi utili-zado para a reação seguinte sem outra purificação, m/z (M+1) 233; ^1H RMN(CDCl3) 300 MHz δ 6,70-6,60 (s (br), 1/2 H), 6,30-6,10 (s (br), 1/2 H), 5,50-5,40(s (br), 1H), 5,22 (ddd, J = 3,4, 3,4, 52,0 Hz, 1H), 4,50-4,30 (m, 1H), 3,95-3,50 (m, 2H), 2,90-2,10 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa VI: a uma solução agitada da amida obtida na etapa ante-rior (17,9 g, 0,077 mol) em EtOAc (35 mL) a 0°C foi adicionado HCl seco emEtOAc (4 N, 225 mL) durante um período de 30 minutos. Após agitação a0°C durante 1 hora, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e oresíduo foi triturado com éter diversas vezes para obter (2S,4S)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida, sal de cloridrato como um pó esbranquiçado(12 g) em 92% de produção, m/z (M+1) 133; ^1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz δ10,60-10,30 (s (br), 1/2 H), 8,90-8,60 (s (br), 1/2 H), 8,10 (s (br), 1H), 7,72 (s(br), 1H), 5,38 (ddd, J = 3,7, 3,7, 52,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 10,5 Hz 1H), 4,28(d, J = 10,4 Hz 1H), 3,64-3,29 (m, 2H), 2,73-2,50 (m, 1H), 2,41 -2,24 (m, 1H).
Etapa VII: a uma suspensão agitada de sal de cloridrato comoobtida na etapa VI (12 g, 0,071 mol) em diclorometano (140 mL) resfriadapara 0°C, foi adicionado Et3N (30 mL, 0,213 mol), cloreto de cloroacetila (8,1mL, 0,107 mol). A mistura reacional foi gradualmente aquecida para tempe-ratura ambiente e agitada durante 1 hora. A massa de reação foi filtrada a-través de um funil sintetizado, lavada, o leito de sal com éter e o filtrado fo-ram evaporados a vácuo para obter um produto bruto (2S1 4S)-1-(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carboxamida (14,8 g) como um líquido vis-coso em mistura de rotômeros 3:1. m/z (M+1) 209; ^1H RMN (DMSO-d6) 300MHz δ 7,26 (s (br), 1/2 H), 7,04 (s (br), 1/2 H), 5,34 (d, J= 52,5 Hz, 0,8H), 5,25(d, J = 53,0 Hz1 0,21-1), 4,58-4,30 (m, 3H), 3,90-3,50 (m, 2H), 2,60-2,20 (m,2H).
Etapa VIII: a uma solução agitada do composto obtido na etapaVll (14,7 g, 0,07 mol) em THF seco (140 mL) sob atmosfera de N2 a 0°C, foiadicionado anidrido trifluoroacético (15 mL, 0,107 mol). A mistura reacionalfoi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1hora. Água foi adicionada e as duas camadas foram separadas. A camadaaquosa foi extraída com EtOAc e a camada orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso. O solvente foi evaporadosob pressão reduzida para obter produto bruto, que foi purificado por croma-tografia de coluna para produzir (2S,4S)-1-(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila como um sólido castanho (8,7 g) em 64% de produção (3:1 mis-tura de dois rotômeros). [a]D,~51,0 (c, 1,0, CHCI3); IR cm"1 3031,3007, 2962,2241,1679, 1407, 1280, 12225, 1076, 860; m/z (M+1), 191; 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 5,45 (ddd, J = 3,4, 3,4, 51,3 Hz, 0,8 H), 5,37 (ddd, J = 3,4, 3,4,51,0 Hz, 0,2 H), 5,06 (d, J = 8,9 Hz, 0,2 H), 4,95 (d, 9,3 Hz, 0,8 H), 4,30-3,55(m, 2 H), 4,06 (s, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,50-2,25 (m, 1H).
Preparação 6
(2S,4R)-1-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 56</formula>
O composto (2S,4R)-1-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila é sintetizado de ácido (2S,4S)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílicoutilizando a mesma seqüência das etapas e procedimentos como delineadoacima para (2S,4S)-1-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila partindode ácido (2S,4fl)-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico. (2S,4R)-1-(2-cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila: Sólido, 4:1 de mistura de dois rotômeros;m/z (M+1) 191; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 5,38 (d (br), J= 51,3 Hz, 0,8 H),5,33 (d (t), J= 51,0 Hz, 0,2 H), 5,02 (d, J= 8,5 Hz, 0,2 H), 4,72 (d, 8,5 Hz,0,8 H), 4,40-3,30 (m, 2 H), 4,06 (s, 2H), 3,0-2,65 (m, 1H), 2,62-2,40 (m, 1H).
Preparação 7(4fl)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila
<formula>formula see original document page 57</formula>
Etapa I: a uma solução agitada de formaldeído a 40% aquoso(40 mL) a 0°C, foi adicionada em porções L-cisteína sólida (12,1 g, 0,1 mol)durante um período de 30 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 4horas, depois que a mistura reacional foi filtrada através de um funil sinteti-zado. Os sólidos foram lavados com etanol absoluto em seguida com éterdietílico. Os sólidos foram secados sob alto vácuo para obter ácido (4fl)-1,3-tiazolidina-4-carboxílico (12,5 g) em 94% de produção. M.R, 215-217°C; m/z(M+1) 134; IR cm"1 3429, 3049, 2357, 1629, 1463, 1383, 1343, 1014, 862; 1HRMN (D2O) 300 MHz δ 4,40-4,30 (m, 2H), 4,30-4,22 (m, 1H), 3,40-3,18 (m,2H).
Etapa II: a uma mistura agitada do composto obtido na etapa I(13,3 g, 0,1 mol) em acetonitrila (400 mL) resfriada para 0°C, foram adiciona-dos piridina (20,1 mL, 0,22 mol) e Boc-anidrido (58 mL, 0,24 mol). Após agi-tação da mistura reacional durante 1 hora em temperatura ambiente,NH4HCO3 sólido (11,8 g, 0,15 mol) foi adicionado e a mistura reacional foiagitada durante outras 2 horas. A mistura reacional foi dividida entre acetatode etila e 1:1 de mistura de 2N de HCI e solução de salmoura. A camadaaquosa foi extraída com etilacetato, as camadas orgânicas combinadas fo-ram secadas sobre Na2SÜ4 anidroso, e o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida para obter (4fí)-4-(aminocarbonil)-1,3-tiazolidina-3-carboxilatode terc-butila (23 g) como um líquido quantitativamente gomoso. O produtofoi utilizado na reação seguinte sem outra purificação, m/z (M+1) 233; IR cm"1 3334, 2978, 2932, 1682, 1392, 1163,763; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 5,70-5,50 (s (br), 1H), 4,80-4,60 (m, 2H), 4,48-4,30 (m, 1H), 3,50-3,10 (m, 2H).
Etapa III: a uma solução agitada de (4fl)-4-(aminocarbonil)-1,3-tiazolidina-3-carboxilato de terc-butila (23 g, 0,1 mol) em acetato de etila (50mL) a 0°C, foi adicionado HCI seco em acetato de etila (3,5 N, 250 mL). Amistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado comacetato de etila diversas vezes para obter sal de cloridrato de (4fl)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida como um pó esbranquiçado (16,5 g) quantativa-mente. M.R, 201,8-203,9 °C; m/z (M+1), 133; IR cm"1 3387, 3250, 3189,2857, 1706, 1675, 1612, 1371,1123, 894; 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz δ10,30-9,60 (s (br), 1/2 H), 8,10 (s (br), 1/2 H), 7,77 (s (br), 1H), 4,40 (t, J = 7,0Hz, 1H), 4,31 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,50-3,30 (m, 1H),3,15 (dd, J = 7,0, 11,7 Hz, 1H).
Etapa IV: a uma suspensão agitada do sal de cloridrato obtidona etapa Ill (16,5 g, 0,1 mol) em diclorometano (200 ml_) resfriada para 0°C,foram adicionados Et3N (41 mL, 0,3 mol) e cloreto de cloroacetila (8,8 ml_,0,11 mol). A mistura reacional foi lentamente aquecida para temperaturaambiente e agitada durante 1 hora. A massa de reação foi filtrada através deum funil sintetizado, o leito de sal foi lavado com éter, e o filtrado foi evapo-rado a vácuo para obter o produto bruto (4F?)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (20,8 g) como líquido viscoso, que foi utilizado na etapa seguin-te sem outra purificação, m/z (M+1) 209; IR cm"1 3418, 2925, 1736, 1667,1416, 1219, 771; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 6,60-6,30 (s (br), 1/2 H), 6,0-5,65 (s (br), 1/2 H), 5,02 (dd, J= 3,6, 6,9 Hz, 0,8H), 4,88-4,75 (m, 0,4H), 4,70(d, J= 8,8 Hz, 0,8H), 4,62 (d, J= 8,8 Hz, 0,8H), 4,51 (d, J= 10,0 Hz, 0,2H),4,16 (s, 1,6H), 4,11 (s, 0,4H), 3,56 (dd, J =3,4, 11,8 Hz, 0,8H), 3,44 (dd, J =4,7, 8,0 Hz, 0,4H), 3,15 (dd, J= 7,1,11,8 Hz1 0,8H), 1,28 (s, 1,6H), 1,25 (s,7,4H).
Etapa V: a uma solução agitada do composto obtido na etapa IV(20,7 g, 0,1 mol) em THF seco (200 mL) sob atmosfera de N2 a 0°C, foi adi-cionado anidrido trifluoroacético (21 mL, 0,15 mol). A mistura reacional foigradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora.A mistura reacional foi diluída com água e as duas camadas foram separa-das. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicascombinadas foram lavadas com salmoura e secadas sobre Na2S04 anidro-so. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificadopor cromatografia de coluna para produzir (4fí)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila (10,0 g) como sólido esbranquiçado em 53% de produção. [a]D,"147,24 (c, 0,5, CHCI3); M.R, 85,9-87,3 °C; m/z (M+1) 191; IR CnV1 2982,2936, 2245, 1679, 1666, 1393, 1284, 1261, 984, 788; 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 5,29 (t, J= 4,3 Hz), 4,72 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J= 8,8 Hz1 1H),3,45-3,30 (m, 2H).
Preparação 8
(3-aminotriciclo[3.3.1.0.3'7]non-1-il)carbamato de terc-butíla
<formula>formula see original document page 59</formula>
Etapa I: a uma solução do ácido carboxílico obtido na prepara-ção 2, etapa I (2,7 g, 12,9 mmols) em tolueno (52 mL) em temperatura debanho de gelo, Et3N (5,8 mL, 38,7 mmols) e azida de difenilfosforila (3,3 mL,15,5 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi gradualmente aque-cida para temperatura ambiente, agitada durante uma hora, e refluxada du-rante 4 horas. Em resfriamento para temperatura ambiente, a mistura rea-cional foi transferida para um funil separatório e lavada uma vez com água.
A camada orgânica foi transferida para um frasco RB1 resfriada para tempe-ratura de banho de gelo, e solução de KOH aquosa (50% de peso/volume,26 mL) e A7BU4NI (476 mg, 1,29 mmol) foram adicionados. A mistura foi agi-tada em temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão da reação, amistura reacional foi resfriada para temperatura de banho de gelo, acidifica-da para pH 2 com HCI concentrado, extraída uma vez com éter, a camadaaquosa foi basificada com solução de NaOH aquosa (50% de peso/volume),e extraída com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram seca-das sobre Na2SO4 anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara obter o 1-(1-aminotriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]etanona de composto de amino como um líquido viscoso (1,3 g) em 56% de produção, m/z (M+1) 180;1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 2,68-2,61 (m, 1H), 2,49-2,43 (m, 1H), 2,17 (s,3H), 2,05 (ddd, J= 2,3, 2,3, 10,6 Hz, 1H), 1,95-1,78 (m, 3H), 1,78-1,43 (m,6H).
Etapa II: a uma solução agitada do composto de amino obtido naetapa I (1,3 g, 7,26 mmols) em diclorometano (29 mL) em temperatura debanho de gelo, Et3N (2 mL, 14,5 mmols), anidrido de Boc (2,1 mL, 8,7mmols), e DMAP (44 mg, 0,36 mmol) foram adicionados. Após agitação du-rante 1 hora em temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressãoreduzida e a massa de reação bruta foi purificada por cromatografia de colu-na para obter (3-acetiltriciclo[3.3.1.03'7]non-1-il)carbamato de ferc-butila (1,8g) como um líquido viscoso em 90 % de produção, m/z (M+1) 280; 1H RMN(CDCI3) 300 MHz δ 4,73 (s (br), 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,1 Ο-1 ,78 (m, 8H), 1,78-1,1,68 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Etapa III: a uma mistura de NaOH (1,32 g, 33,0 mmols), H2O(8,8 mL), e 1,4 dioxano (2 mL) em temperatura de banho de gelo, foi adicio-nado Br2 (0,6 mL, 12,3 mmols) e agitado durante 5 minutos. A solução dehipobrometo resultante foi adicionada gota a gota a uma solução agitada docomposto obtido na etapa II (0,6 g, 2,2 mmols) em 1,4-dioxano (2,4 mL) emtorno de 10°C. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para tempera-tura ambiente, agitada durante 1 hora, em seguida resfriada para 0°C e ex-tinguida agitando ácido acético (2 mL, 36,3 mmoles). A mistura foi diluídacom água e extraída em EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para obter ácido 1-[(ferc-butoxicarbonil)amino] trici-clo[3.3.1.03'7]nonano-3-carboxílico (0,54 g) como um líquido viscoso em 87%de produção, m/z (M-1) 280; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,75 (s (br), 1H),2,78-2,60 (m, 1H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,33-2,22 (m, 1H), 2,18-1,72 (m, 8H),1,62-1,53 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa IV: a uma solução do ácido (0,55 g, 1,95 mmol) obtido naetapa III em tolueno (8 mL) em temperatura de banho de gelo, Et3N (1,2 mL,8,8 mmols) e difenilfosforil azida (0,5 mL, 2,3 mmols) foram adicionados. Amistura reacional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente,agitada durante uma hora, e em seguida refluxada durante 4 horas. Em res-friamento para temperatura ambiente, a mistura reacional foi transferida paraum funil separatório e lavada uma vez com água. A camada orgânica foitransferida para um frasco RB, resfriada para temperatura de banho de gelo,e uma solução de KOH aquosa (50% de peso/volume, 4 mL) e /?Bu4NI (10mg, 0,02 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em tem-peratura ambiente durante 2 horas. Na conclusão da reação, a mistura rea-cional foi resfriada para temperatura de banho de gelo, acidificada para pH 2com HCI concentrado, extraída uma vez com éter, e a camada aquosa foibasificada com solução de NaOH aquosa (50% de peso/volume) e extraídacom clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobreNa2SO4 anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para ob-ter o composto do título terc-butil(3-aminotriciclo[3.3.1.0.3,7]non-1-il)carbamato como um líquido viscoso (0,3 g) em 60% de produção, m/z(M+1) 253; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 2,35-2,28 (m, 1H), 2,20-1,80 (m,5H), 1,78-1,53 (m, 5H), 1,52-1,47 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Preparação 9
1 -(3-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-1 -il)pirrolidin-2-ona
<formula>formula see original document page 61</formula>
Etapa I: a uma solução agitada do composto obtido pela prepa-ração 8, etapa I (0,9 g, 5,0 mmols) em THF (20 mL) a 0°C, Et3N (2,1 mL, 15mmols) e cloreto de 4-clorobutiroíla (1,02 g, 7,5 mmols) foram adicionados.Após agitação da mistura reacional em temperatura ambiente durante 1 ho-ra, uma solução aquosa de NaOH (50%, 10 mL) foi adicionada gota a gotaseguido por adição de n-Bu4NI (182 mg, 10% em mol). Após agitação damistura reacional durante 16 horas, foi diluída com água e extraída em EtO-Ac. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, seca-das sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produ-to bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter 1-(3-acetiltriciclo[3.3.1.03,7]non-1-il)pirrolidin-2-ona como líquido viscoso (1,0 g)em 81% de produção, m/z (M+1) 248; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,42 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,51 -2,40 (m, 2H), 2,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H),2,28-2,12 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,87 (m, 5H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 2Η).
Etapa II: a uma mistura agitada de NaOH (2,4 g, 60,6 mmoles),H2O (16 mL) e 1,4 dioxano (4 mL) em temperatura de banho de gelo, foi adi-cionado Br2 (1,13 mL, 22,6 mmoles) e agitada durante 5 minutos. A soluçãode hipobrometo resultante foi adicionada gota a gota a uma solução agitadado composto obtido na etapa I (1,0 g, 4,04 mmoles) em 1,4-dioxano (18 mL)a 10°C. A temperatura da reação foi levada para temperatura ambiente e amistura reacional foi agitada durante 1 hora. Em seguida foi resfriada paratemperatura de banho de gelo e extinta agitando ácido acético (3,9 mL, 65,7mmoles). A mistura reacional foi diluída com água, extraída com EtOAc, e ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadassobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter áci-do 1-(2-oxopirrolidin-1-il)triciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico como um lí-quido viscoso (1,3 g) em 100% de produção, m/z (M+1) 250; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 3,42 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,78-2,71 (m, 1H), 2,47-2,23 (m, 6H),2,08-1,90 (m, 6H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,62 (dd, J = 2,4, 11,0 Hz, 1H).
Etapa III: a uma solução agitada do ácido obtido na etapa Il (0,5g, 2,0 mmoles) em CHCI3 (21 mL) em temperatura ambiente, foi adicionadoH2SO4 concentrado (1,0 mL, 20 mmoles) seguido por NaN3 (0,39 g, 6,0mmoles) em porções durante um período de 30 minutos, para que a tempe-ratura da reação não eleve acima de 40°C. A reação foi aquecida para 45°Ce agitada durante 2 horas, em seguida resfriada para temperatura de banhode gelo, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada aquosa foi basi-ficada agitando 50% de solução de NaOH e extraída com CHCI3. A camadaorgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e o sol-vente foi removido sob pressão reduzida para obter 1-(3-aminotriciclo[3.3.1.03'7]non-1-il) pirrolidin-2-ona como um sólido esbranqui-çado (0,25 g) em 74% de produção, m/z (M+1) 221; 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 3,41 (t, J = 7,0 Hz1 2H), 2,46 (dd, J = 2,4, 10,3 Hz, 1H), 2,38-2,28 (m,1H), 2,30 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 2,16-1,82 (m, 9H), 1,78 (dd J= 2,6, 10,8 Hz,1H), 1,66-1,58 (m, 1H), 1,51 (dd, J= 2,5, 10,8 Hz, 1H).
Preparação 101-(1 J-dioxidoisotiazolidin-2-il)triciclo[3.3.1O3,7]nonan-3-amina
<formula>formula see original document page 63</formula>
Etapa I: a uma solução agitada do composto obtido da prepara-ção 8, etapa I (1,0 g, 5,6 mmols) em THF (23 mL) a 0°C foi adicionado Et3N(1,2 mL, 8,4 mmols), seguido pela adição de 4-clorobutirilcloreto (1,02 g, 7,5mmols). Após agitação da mistura reacional em temperatura ambiente du-rante 1 hora, uma solução de NaOH aquosa (50% peso/volume, 11 mL) foiadicionada; seguido pela adição de n-Bu4NI (182 mg, 0,56 mmol). A misturareacional foi agitada durante 16 horas, diluída com água, e extraída com E-tOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobreNa2S04, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna para obter 1-[1-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)triciclo[3.3.1.03'7] non-3-il]etanona como um líquidoviscoso (1,0 g) em 61% de produção, m/z (M+1) 284; 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 3,37 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H),2,53-2,47 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,22-2,07 (m, 4H), 2,20(dd, J= 3,2, 11,0 Hz, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,61 (dd, J =2,7, 11,0 Hz1 1H).
Etapa II: a uma mistura agitada de NaOH (2,1 g, 53,0 mmols),H2O (14 mL), e 1,4-dioxano (4 mL) em temperatura de banho de gelo, foiadicionado Br2 (1,0 mL, 19,8 mmols) e a mistura foi agitada durante 5 minu-tos. A solução hipobrometo desse modo formada foi adicionada gota a gotaa uma solução agitada do composto obtido na etapa I (1,0 g, 3,53 mmols)em 1,4-dioxano (7 mL) a 10°C. A temperatura da reação foi gradualmentelevada para temperatura ambiente e a reação foi agitada durante 1 hora, emseguida foi resfriada para temperatura de banho de gelo e extinguida agitan-do AcOH (3,9 mL, 65,7 mmols). A mistura reacional foi diluída com água eextraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmou-ra, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzidapara obter ácido 1-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico como um líquido viscoso (0,9 g) em 90% de produção, m/z (M+1)286; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,37 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,8 Hz,2H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,52-2,41 (m, 2H), 2,38-2,26 (m, 2H), 2,25-1,98 (m,6H), 1,85-1,72 (m, 2H), 1,61 (dd, J = 2,2, 11,3 Hz, 1H).
Etapa III: a uma solução agitada do ácido obtido na etapa Il(0,29 g, 1,0 mmol) em CHCI3 (5 ml_) em temperatura ambiente, foi adiciona-do H2SO4 concentrado (0,53 mL, 10 mmols) seguido pela adição de NaN3(0,2 g, 3,0 mmols) em porções durante um período de 30 minutos; ao mes-mo tempo mantendo a temperatura abaixo de 40°C. A mistura reacional foiaquecida para 45°C e agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi resfri-ada para temperatura de banho de gelo, diluída com água e extraída comEtOAc. A camada aquosa foi basificada agitando uma solução de NaOH a50% e extraída com CHCI3. A camada orgânica combinada foi lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão re-duzida para obter 1-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina como um líquido viscoso (0,17 g) em 66% de produção, m/z (M+1)257; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,15 (t, J= 7,5 Hz,2H), 2,40-2,24 (m, 4H), 2,18 (dd, J = 3,0, 10,4 Hz, 1H), 2,13-1,83 (m, 6H),1,76 (dd, ( J = 2,4, 10,8 Hz1 1H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 2,4, 10,8Hz, 1H).
Preparação 11
(1-hidroxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)carbamato de ferc-butila
<formula>formula see original document page 64</formula>
Etapa I: a uma suspensão de NaH (60% dispersos em nujol,1,92 g, 80 mmols) em THF (80 mL) resfriada para temperatura de banho degelo, foi adicionado 4-hidroxiadamantanona (6,64 g, 40 mmols) dissolvidoem THF (80 mL) por meio de uma seringa durante um período de 15 minu-tos. Após agitação da mistura reacional durante 30 minutos, nBu4NI (1,4 g, 4mmols) foi adicionado seguido pela adição de benzilbrometo (5,26 mL). Amistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante16 horas até TLC revelar desaparecimento de hidroxiadamantanona. NaHem excesso foi extinguido agitando solução de NH4CI aquosa saturada paraa mistura reacional resfriada. As duas camadas foram separadas e a cama-da aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada sobre NaaSO4 anidroso, e o solvente foi evaporadosob pressão reduzida para obter uma massa de reação bruta que foi purifi-cada por cromatografia de coluna para obter 5-(benzilóxi)adamantan-2-onacomo um líquido gomoso (7,93 g) em 77 % de produção, m/z (M+1), 257; 1HRMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,60-7,20 (m, 5 H), 4,51 (s, 2H), 2,72-2,63 (m, 2H),2,40-2,36 (m, 1H), 2,35-1,92 (m, 10H).
Etapa II: iodeto de metilmagnésio recentemente preparado eméter (0,5M, 114 mL) foi adicionado através de uma cânula ao composto obti-do na etapa I (7,3 g, 28,5 mmols) em THF (57 mL) a O0C. Após agitação du-rante 0,5 horas, a mistura reacional foi extinguida agitando solução de NH4CIaquosa saturada. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foiextraída com isopropiléter. A camada orgânica combinada foi lavada comágua e salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, e o solvente foi removidosob pressão reduzida para obter 5-(benzilóxi)-2-metiladamantan-2-ol comoum líquido gomoso (4:6 de mistura de □ e isômeros □) (7,5 g) em 95% deprodução, m/z (M+1), 273; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,42-7,20 (m, 5H),4,51 (s, 0,8H), 4,48 (s, 1,2H), 2,40-1,30 (m, 13H), 1,40 (s, 1,2H), 1,35 (s,1,8H).
Etapa III: o composto obtido na etapa Il (7,5 g, 27,5 mmols) foidissolvido em uma mistura de AcOH ((5,5 mL) e THF (28 mL) e adicionadogota a gota através de um funil adicional à solução gelada de NaOCI (4%,275 mL) durante um período de 15 minutos. H-Bu4NI (210 mg, 2% em mol)foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 1,5 hora. A misturareacional foi despejada em um funil de separação e duas camadas foramseparadas. A camada aquosa foi extraída em diisopropiléter e a camada or-gânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre NaaSO4, eo solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi refluxadocom solução de KOH metanólica (3,0 g de KOH em 55 mL de MeOH) duran-te 1 hora. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto foi pu-rificado por cromatografia de coluna para obter 1-[1-(benzilóxi)triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]etanona de metilcetona como um líquidogomoso (4,84 g) em 65% de produção, m/z (M+1), 271; 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 7,40-7,20 (m, 5H), 4,52 (s, 2H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,58-2,52 (m,1H), 2,33-2,27 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,11-1,88 (m, 5H), 1,78-1,58 (m, 4H).
Etapa IV: a uma mistura de NaOH (10,8 g, 270 mmols), H2O (72ml_) e 1,4-dioxano (20 ml_) em temperatura de banho de gelo, foi adicionadoBr2 (5,2 mL, 100,8 mmols) e agitado durante 5 minutos. Esta solução de hi-pobrometo foi adicionada gota a gota a uma solução do composto obtido daetapa III (4,84 g, 18 mmols) em 1,4-dioxano (18 mL) mantida em temperatu-ra de banho de gelo. A mistura reacional foi gradualmente aquecida paratemperatura ambiente e agitada durante 1 hora, depois que foi resfriada paratemperatura de banho de gelo e extinguida agitando AcOH (3,9 mL, 65,7mmols), diluída com água, e extraída em EtOAc. A camada orgânica combi-nada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04, e o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida para obter ácido 1-(benzilóxi)triciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico como um líquido gomoso(4.1 g) em 83% de produção, m/z (M+1), 273; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ7,40-7,20 (m, 5H), 4,52 (s, 2H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,18-1,50 (m, 9 H).
Etapa V: a uma solução do ácido obtido da etapa IV (1,36 g, 5mmols) em tolueno (20 mL) em temperatura de banho de gelo, foi adiciona-do Et3N (2,1 mL, 15 mmols) e difenilfosforila azida (DPPA, 1,3 mL, 6 mmo-les). A mistura reacional foi lentamente aquecida para temperatura ambientee agitada durante uma hora, depois que a temperatura foi enxagüada ao re-fluxo durante 4 horas. Em resfriamento para temperatura ambiente, foi trans-ferida para um funil separatório e lavada uma vez com água. A camada or-gânica foi transferida posteriormente para o frasco RB resfriado para tempe-ratura de banho de gelo, e solução de KOH aquosa (50% de peso/volume,10 mL) e nBu4NI (92 mg, 0,25 mmol) foram adicionados. A mistura reacionalfoi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Na conclusão da rea-ção, a mistura reacional foi resfriada para temperatura de banho de gelo,acidificada para pH 2 com HCI concentrado, extraída uma vez com éter, e acamada aquosa foi basificada com solução de NaOH aquosa (50% de pe-so/volume), e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foisecada sobre Na2SO4 anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão re-duzida para obter 1-(benzilóxi)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina de amina pu-ro como um líquido gomoso (614 mg) em 80% de produção, m/z (M+1), 244;1H RMN (CDGI3) 300 MHz δ 2,40-2,20 (m, 5H), 2,70-2,48 (m 3H), 2,40 (s(br), 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,10-1,40 (m, 9H).
Etapa VI: a uma solução do composto de amino obtido da etapaV (590 mg, 2,4 mmols) em diclorometano (10 mL) em temperatura de banhode gelo, foi adicionado Et3N (0,5 mL, 3,6 mmols) seguido por adição de ani-drido de Boc (654 mg, 3,0 mmols). A mistura reacional foi agitada em tempe-ratura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzi-da e a massa de reação bruta foi purificada por cromatografia de coluna utili-zando EtOAc/hexanos como eluente para obter o derivado de Boc de (1-benziloxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)carbamato de ferc-butila como um líquidogomoso (740 mg) em 90% de produção, m/z (M+1), 343; 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 7,40-7,20 (m, 5H), 4,80-4,70 (s (br), 1H), 4,51 (s, 2H), 2,50-2,25(m, 4H), 2,0-1,75 (m, 6H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa VII: uma mistura do composto obtido da etapa Vl (730 g,2,1 mmols) e Pd(OH)2/C (20% wet, 150 mg) em MeOH (9 mL) foi agitadasob atmosfera de H2 em temperatura ambiente durante 2 horas. A misturareacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida para obter (1-hidroxitriciclo[3.3.1.03,7] non-3-il)carbamato de ferc-butila como um sólido esbranquiçado (520 mg) em 97%de produção, m/z (M+1), 254; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,72 (s (br), 1H),2,48-2,35 (m, 2H), 2,32-2,18 (m, 2H), 1,93-1,70 (m, 6H), 1,55-1,35 (m, 2H),1,45 (s,9H).
Exemplo 1<formula>formula see original document page 68</formula>
Etapa I: uma mistura agitada de metanossulfonato de [3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]non-1-il]metila (2,4 g, 7,5 mmols) [comoobtido da preparação 2], K2CO3 (4,5 g, 34,2 mmols), e 1,2,4-triazol (1,5 g,22,5 mmols) em DMF (30 mL) foi aquecida para 1100C durante 5 horas. Amistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água,e extraída com etilacetato. A camada orgânica combinada foi lavada comsalmoura, secada sobre Na2SC^1 e o solvente foi removido sob pressão re-duzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter1 -{[3-(2 metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]non-1 -il]metil}-1 H-1,2,4-triazol(1,82 g) como um líquido viscoso em 85% de produção, m/z (M+1) 290; IRcm"1 2932, 1668, 1506, 1441,1373, 1311,1211,1140, 1047, 876, 753, 1HRMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,03-3,92(m, 4H), 2,42-2,32 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,52-1,37(m, 8H), 1,26 (s, 3H).
Etapa II: uma solução agitada de 1-{[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]non-1 -il] metil}-1 H-1,2,4-triazol (2,6 g, 9,09 mmoles) obtidoda etapa I e ácido p-toluenossulfônico (0,16 g) em acetona (36 mL) foi reflu-xada durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e oresíduo foi diluído com etilacetato, lavado com 10% de NaHCO3 aquoso esalmoura, secado sobre Na2SO^ e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para obter 1-[1-(1 H-1,2,4-triazol- 1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]etanona (2.2 g, 86% de produção) como um líquido viscoso. m/z (M+1)246; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,99 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,10 (s, 2H),2,75-2,65 (m, 1H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 2,0-1,45 (m, 10H), 13CRMN (CDCI3) 75 MHz δ 211,0, 151,6, 143,6, 61,6, 56,9, 48,2,45,9, 45,7,42,6,41,9,37,3,36,6,26,3.
Etapa III: a uma solução agitada de NaOH (1,75 g, 43,8 mmols),H2O (14,6 mL) e 1,4 dioxano (2 mL) em temperatura de banho de gelo, foiadicionado Br2 (0,8 mL, 16,4 mmols) e a mistura foi agitada durante 5 minu-tos. A solução de hipobrometo resultante foi adicionada gota a gota a umasolução agitada de 1-[1-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]etanona (0,7 g, 2,92 mmols) em 1,4-dioxano (4 mL) em temperatura de ba-nho de gelo. A mistura reacional foi gradualmente aquecida para temperatu-ra ambiente e agitada durante 1 hora. Em seguida foi resfriada para tempe-ratura de banho de gelo e extinguida agitando AcOH (3,9 mL, 65,7 mmols).A mistura reacional bruta foi diluída com água e extraída com EtOAc. A ca-mada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4,e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter ácido 1-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7] nonano-3-carboxílico (0,54 g) em 75% deprodução como um sólido esbranquiçado. M.R: 230-235 °C. m/z (M+1) 248,IR cm"1 3436, 3102, 2924, 2511,1937, 1689, 1523, 1308, 1137, 979, 732, 1HRMN (CD3OD) 300 MHz δ 8,43 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,70-2,62(m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,84-1,1,43 (m, 8H).
Etapa IV: a uma suspensão agitada de ácido 1-(1/7-1,2,4-triazol-1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico (0,13 g, 0,52 mmol) obtido naetapa III, em CHCI3 (2,6 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (0,25 mL, 5,2mmols). A esta solução homogênea, NaN3 (0,1 g, 1,56 mmol) foi adicionadoem porções durante um período de 30 minutos, ao mesmo tempo mantendoa temperatura da reação abaixo de 40°C. Após agitação da mistura reacionaldurante 2 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional foi resfriadapara temperatura de banho de gelo, diluída com água e extraída com EtOAc.A camada aquosa foi basificada por agitação de solução de NaOH a 50%aquosa e extração com CHCI3. A camada orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressãoreduzida para obter 1-(1/-/-1,2,4-triazol-1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina (0,08 g) como um líquido viscoso em 70% de produção, m/z (M+1)219; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,98 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,07 (s, 2H),2,38-2,30 (m, 1H), 2,06-1,98 (m, 1H), 1,96-1,80 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 4H),1,55-1,36 (m, 4H).Etapa V: A uma mistura agitada de 1-(1/-/-1,2,4-triazol-1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (0,06g, 0,38 mmol) e K2CO3 (0,13 g,0,96 mmol) em DMSO (1 mL) em uma temperatura de banho de gelo, foiadicionado composto (2S)-1-(cloroacetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,07 g,0,32 mmol). A mistura reacional foi gradualmente aquecida para temperaturaambiente e agitada durante 3 horas. Na conclusão da reação (checada porTLC), a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e sal-moura, secada sobre NaaSO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter oderivado de tiazol de (2S)-1 -[1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil(triciclo[3.3.1.03,7]non-3-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila (0,07 g) em 60% de produção comoum sólido esbranquiçado, M.R: 230-235 0C, m/z (M+1) 355, IR cm'1 3429,2929, 2224, 1658, 1511, 1426, 1330, 1276, 1141,1018, 747, 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 8,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 4,78 (bd, J= 6,3 Hz, 1H), 4,09 (s,2H), 3,65-3,35 (m, 4H), 2,40-2,05 (m, 8H), 1,80-1,62 (m, 4H), 1,58-1,32 (m,4H).
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma mistura agitada do triazolamina como obtido na etapa IVno exemplo 1 (0,65 g, 3 mmols) e K2CO3 (1,24 g, 9 mmols) em DMSO (12mL) em temperatura de banho de gelo, foi adicionado (2S, 4S)-1-(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila (0,57 g, 3 mmols). A mistura re-acional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada du-rante 3 horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacio-nal foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobreNa2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna para obter (2S,4S)-4-flúor-1-{/V-[2-(1H-1,2,4-triazóM -ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 /-/)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um pó esbranquiçado (0,4 g) em 36%de produção. IR cm"1 3444, 2951, 1672, 1518, 1416, 1301, 1135, 935; m/z(M+1) 373; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 8,0 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,44 (ddd, J = 3,4, 3,4, 51,2 Hz, 0,8 H), 5,35 (ddd, J = 3,4, 3,4, 51,3 Hz, 0,2 H), 5,04 (t, J= 8,8 Hz, 0,2 H), 4,95 (d, 9,2 Hz, 0,8 H), 4,10 (s, 2H), 4,05-3,51 (m, 2,4 H),3,4 (s (br), 1,6 H), 2,82-2,62 (m, 1H), 2,45-2,16 (m, 5 H), 1,91-1,69 (m, 4H),1,57-1,38 (m, 4H).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma mistura agitada do triazolamina como obtido na etapa IVno exemplo 1 (0,4 g, 1,83 mmol) e K2CO3 (0,4 g, 2,8 mmols) em DMSO (4mL) em temperatura de banho de gelo, foi adicionado (2S, 4R)-1-(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila (0,35 g, 1,83 mmol). A misturareacional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitadadurante 3 horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura rea-cional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobreNa2S04, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna para obter (2S, 4/?)-4-flúor-1-{A/-[2-(1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um líquido gomoso (0,21 g) como umamistura de dois rotâmeros em 25% de produção, m/z (M+1), 373; 1H RMN(CDCI3) 300 MHz δ 8,0 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,35 (d (br), J = 51,5 Hz, 0,8 H),5,30 (d (br), J = 51,3 Hz, 0,2 H), 4,97 (t, J = 8,4 Hz, 0,2 H), 4,80 (t, 8,4 Hz,0,8 H), 4,20-3,32 (m, 4 H), 4,10 (s, 2H), 2,87-2,40 (m, 1H), 2,40-2,33 (m, 1H),2,25-2,15 (m, 1H), 1,98-1,38 (m, 11 H).
Exemplo 4<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma mistura agitada do triazolamina como obtida na etapa IVexemplo 1 (0,27 g, 1,05 mmol) e K2CO3 (0,58 g, 4,2 mmols) em DMSO (4mL) em temperatura de banho de gelo, foi adicionado (4fl)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila (0,2 g, 1,05 mmol). A mistura reacional foi gra-dualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas.
Na conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi diluída com EtOAce lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi re-movido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia de coluna para obter (4R)-3-{N-[2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila como um sólidoamarelo claro (0,18 g) em 46% de produção, m/z (M+1) 373; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 7,99 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,32 (t, J= 4,1 Hz, 1H), 4,70-4,55(m, 2H), 4,08 (s, 2H), 3,62-3,48 (m, 2H), 3,40-3,26 (m, 2H), 2,42-2,35 (m,1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,90-1,39 (m, 10H).
Exemplo 5
Etapa I: uma mistura de metanossulfonatos de {3-[(terc-butóxicarbonil)amino]triciclo[3.3.1.03'7]non-1-il}metila como obtida na preparação 3(0,8 g, 2,3 mmoles), K2CO3 (0,95 g, 6,9 mmoles), tetrazol (0,24 g, 3,45 mmo-les), e DMF (10,0 mL) foi aquecida para 110°C durante 12 horas. A misturareacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água, e extra-ída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura,secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter [1-(1 H-tetrazol-1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]carbamato de terc-butila como umlíquido viscoso (0,2 g) em 27% de produção, m/z (M+1) 320; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 8,48 (s, 1H), 4,72 (s (br), 1H), 4,56 (s, 2H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 1H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,72 (ddd, J= 2,7, 12,3, 15,4 Hz,2H), 1,56-1,38 (m, 4H), 1,44 (s, 9H).
Etapa II: a uma solução agitada do composto obtido na etapa Iacima (0,2 g, 0,62 mmol) em EtOAc (2,0 mL) resfriada para temperatura debanho de gelo, foi adicionada uma solução de HCI seco em EtOAc (3N,3mL). A mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2 horase os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter o produtobruto, que foi triturado com éter diversas vezes para obter sal de cloridratopuro de 1-(1/-/-tetrazol-1-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (160 mg) em100% de produção, m/z (M+1) 220; 1H RMN (CD3OD) 300 MHz δ 8,72 (s,1H), 4,70 (s, 2H), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,42-2,37'(m, 1H), 2,0-1,80 (m, 5H),1,70-1,50 (m,
Etapa III: a uma solução agitada do sal de cloridrato obtido naetapa Il (0,162g, 0,62 mmol) em DMSO (2,5 mL) em temperatura ambientesob atmosfera de nitrogênio foi adicionado (2S)-1-(cloroacetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,11 g, 0,62 mmol) e K2CO3 (0,34 g, 2,48 mmoles). Após agita-ção da mistura reacional durante 3 horas, foram diluídos com EtOAc, e lava-dos com água e salmoura, secados sobre Na2SO^ e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna para obter (2S)-1-{A/-[2-(1H-tetrazol-1-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um sólido es-branquiçado (0,09 g) em 40% de produção, m/z (M+1) 355; 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 8,49 (s, 1H), 4,77 (d, J = 6,7 Hz1 1H), 4,56 (s, 2H), 3,64-3,38 (m,2H), 3,40 (s, 2H), 2,40-2,05 (m, 6H), 1,80-1,65 (m, 5H), 1,60-1,40 (m, 5H).
Exemplo 5A: sal de cloridrato: a uma solução agitada do com-posto obtido no exemplo 5 (36 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C, foi adicionado TMS-CI (25 μί, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter para obter sal de cloridrato esbranquiçado de (2S)-1-{/\/-[2-(1 H-tetrazol-1 -ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 /-/)-il]glicil}pirroli-dina-2-carbonitrila (38 mg).
Exemplo 6
<formula>formula see original document page 74</formula>
Etapa I: uma mistura de metanossulfonatos de {3-[(carbonila deterc-butóxido)amino]triciclo[3.3.1.03'7]non-1-il}metila como obtida na prepara-ção 3 (0,85 g, 2,4 mmoles), K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmoles), N-metilpiperazina(0,37 mL, 3,6 mmoles) e DMF (10,0 mL) foi aquecida para 1100C durante 12horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água e extraída em EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavadacom salmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressãoreduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna paraobter [1-(4-metilpiperazin-1-il) metil]triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]carbamato deterc-butila como um líquido viscoso (0,39 g) em 46% de produção, m/z (M+1) 350; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,72 (s (br), 1H), 2,55-2,25 (m, 10H), 2,48(s, 3H), 2,38 (s, 2H), 2,0-1,85 (m, 4H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,70-1,40 (m, 4H),1,45 (s, 9H), 1,35-1,22 (m, 1H).
Etapa II: a uma solução agitada do composto obtido de acordocom a etapa I (0,38 g, 1,09 mmol), em EtOAc (4,0 mL) resfriada para tempe- ratura de banho de gelo, foi adicionada uma solução de HCI seco em EtOAc(3 N, 6 mL). A mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2horas e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter osprodutos brutos, que foram triturados com éter dietílico diversas vezes paraobter sal de cloridrato de 1-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (330 mg) em 85% de produção.
Etapa III: a uma solução agitada do cloridrato (0,33 g, 0,92mmol) obtido na etapa II, em DMSO (3,7 mL) em temperatura ambiente sobatmosfera de nitrogênio (2S)-1-(cloroacetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,16 g,0,92 mmol) e K2CO3 (0,76 g, 5,53 mmoles) foram adicionados. Após agita-ção da mistura reacional durante 3 horas, foi diluída com EtOAc e lavadacom água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colunapara obter (2S)-1-{N-[2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]hexaidro-2,5-metano-pentalen-3a(1H)-il]glicil} pirrolidina-2-carbonitrila como um sólido esbranqui-çado (0,12 g) em 47% de produção, m/z (M+1) 386; 1H RMN (CD-CI3+CD3OD) 300 MHz δ 4,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,85-3,50 (m, 4H), 3,30-3,10 (m, 5H), 2,85-2,70 (m, 8H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,38-2,20 (m, 4H), 2,ΙΟ-Ι ,90 (m, 4H), 1,70-1,40 (m, 5H), 1,40-1,27 (m, 1H).
Exemplo 6A: sal de cloridrato: a uma solução agitada do com-posto obtido no exemplo 7 (39 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C foi adicionado TMS-CI (25 μL, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter dietílico para obter sal de cloridrato de (2S)-1 -{N-[2-[(4-metilpiperazin-1 -il)metíl]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um sólido esbranquiçado (41 mg).
Exemplo 7
<formula>formula see original document page 75</formula>
Etapa I: uma mistura de metanossulfonatos de {3-[(terc-butóxicarbonil)amino]triciclo[3.3.1.03,7] non-1-il}metila como obtido na preparação 3(0,85 g, 2,4 mmoles), K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmoles), tiomorfolina (0,4 mL, 3,6mmoles) e DMF (10,0 mL) foi aquecida para 110°C durante 12 horas. A mis-tura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água eextraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmou-ra, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Oproduto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter [1-(tiomorfolin-4-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]carbamato de terc-butila comoum líquido viscoso (0,18 g) em 21% de produção, m/z (M+1) 353; 1H RMN(CDCI3) 300 MHz δ 4,72 (s (br), 2,75-2,66 (m, 4H), 2,65-2,58 (m, 4H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,17 (s, (2H), 2,0-1,85 (m, 4H), 1,80-1,72 (m, 1H), 1,62-1,50(m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,35-1,20 (m, 1H).
Etapa II: a uma solução agitada do composto (0,22 g, 0,63mmol) obtido na etapa I, em EtOAc (2,0 ml) resfriada para temperatura debanho de gelo, foi adicionada uma solução de HCI seco em EtOAc (3 N,4 mL). A mistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2 ho-ras e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter um produtobruto, que foi triturado diversas vezes com éter dietílico para obter sal decIoridrato de 1-(tiomorfolin-4-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7] nonan-3-amina (180mg) em 88% de produção.
Etapa III: a uma solução agitada do sal de cloridráto (0,17 g,0,51 mmol) obtido na etapa Il acima em DMSO (2,0 mL) em temperaturaambiente sob atmosfera de nitrogênio, foram adicionados (2S)-1-(cloroacetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,09 g, 0,52 mmol) e K2CO3 (0,35 g,2,55 mmoles). Após agitação da mistura reacional durante 3 horas, foi diluí-da com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 e osolvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter (2S)-1-{N-[2-(tiomorfolin-4-il-metil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrilacomo um sólido esbranquiçado (0,07 g) em 35% de produção, m/z (M+1)389; 1H RMN (CDCl3) 300 MHz δ 4,83-4,75 (m, 1H), 3,90-3,45 (m, 4H), 2,85-2,70 (m, 4H), 2,70-2,60 (m, 4H), 2,48-2,35 (m, 2H), 2,35-2,15 (m, 4H), 2,0-1,75 (m, 4H), 1,68-1,40 (m, 5H), 1,38-1,25 (m, 1H).
Exemplo 7A: sal de cloridráto: a uma solução agitada do com-posto obtido no exemplo 7 (39 mg, 0,1 mmol), em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C, foi adicionado TMS-CI (25 μL, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter dietílico para obter o sal de cloridráto de (2S)-1-{N-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como sólido esbranquiçado (41 mg).Exemplo 8
<formula>formula see original document page 77</formula>
Etapa I: uma mistura agitada de metanossulfonato de [3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]non-1-il]meti!a como obtida na preparação2 (1,0 g, 2,9 mmoles), K2CO3 (1,16 g, 8,7 mmoles) e isotiazolidina-1,1-dióxido (0,53 g, 4,35 mmoles) em DMF (12,0 ml_) foi aquecida para 1100Cdurante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambien-te, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinadafoi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna para obter 1,1-dióxido de 2-{[3-(2-metil-1,3-dioxolan-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]non-1-il] metiljisotiazolidina como um líquido viscoso (0,69g) em 70% de produção, m/z (M+1) 342; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,04-3,92 (m, 4H), 3,30 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,94 (d, J =14,6 Hz, 1H), 2,87 (d, J= 14,6 Hz, 1H), 2,40-2,27 (m, 4H), 1,88-1,72 (m, 2H),1,72-1,55 (m, 4H), 1,55-1,38 (m, 4H), 1,27 (s, 3H).
Etapa II: uma solução agitada do composto obtido pela Etapa I(0,68 g, 2,0 mmoles) e ácido p-toluenossulfônico (38 mg, 0,2 mmol) em ace-tona (8 ml_) foi refluxada durante 4 horas. A mistura reacional foi diluída comEtOAc e lavada com 10% de NaHCO3 aquoso e salmoura, secada sobreNa2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 1-{1-[(1,1-dioxido isotiazolidin-2-il)metil]triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il}etanona (0,55g)em 92% de produção como um líquido viscoso.
Etapa III: a uma mistura agitada de NaOH (1,2 g, 27,8 mmoles),H2O (8 mL), e 1,4 dioxano (1 ml_) em temperatura de banho de gelo, foi adi-cionado Br2 (0,56 mL, 10,4 mmoles) e a mistura foi agitada durante 15 minu-tos. A solução de hipobrometo resultante foi adicionada gota a gota a umasolução agitada do composto obtido na etapa Il (0,55 g, 1,85 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) em temperatura de banho de gelo. A mistura reacional foigradualmente aquecida para temperatura ambiente e após agitação durante1 hora; foi resfriada para temperatura de banho de gelo e extinguida agitan-do AcOH (1,7 mL, 27,8 mmoles). A mistura reacional foi diluída com água eextraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmou-ra, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzidapara obter ácido 1 -[(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]triciclo[3.3.1.03,7] nona-no-3-carboxílico (0,39 g) em 70% de produção, m/z (M-1) 298; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 3,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J= 7,4 Hz1 2H), 2,95 (s, 2H),2,80-2,73 (m, 1H), 2,43-2,41 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 2H), 2,10-2,0 (m, 2H),1,82-1,72 (m, 3H), 1,67-1,54 (m, 4H), 1,46 (dd, J = 3,2, 11,0 Hz, 1H).
Etapa IV: A uma solução agitada do ácido obtido na etapa Ill(0,39 g, 1,31 mmol) em CHCI3 (7 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (1,4mL, 26 mmoles). NaN3 sólido (0,26 g, 3,93 mmoles) foi adicionado lentamen-te em porções mantendo a temperatura de reação abaixo de 40°C. A misturareacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguidafoi resfriada para temperatura de banho de gelo, diluída com água, e extraí-da com EtOAc. A camada aquosa fòi basificada agitando 50% de solução deNaOH e extraída com CHCI3. A camada orgânica combinada foi lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para obter 1-[(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (0,26 g) como líquido viscoso em 74% de produção, m/z(M+1) 271; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10 (t, J =7,4 Hz, 2H), 2,92 (s, 2H), 2,40-2,28 (m, 3H), 2,01-1,83 (m, 3H), 1,75-1,52 (m,6H), 1,50-1,43 (m, 1H), 1,39-1,32 (m, 1H).
Etapa V: A uma mistura agitada da amina obtida na etapa IV(0,26 g, 0,96 mmol) e K2CO3 (0,42 g, 2,9 mmoles) em DMSO (4,0 mL) emtemperatura de banho de gelo, foi adicionado sob atmosfera de nitrogênio(S)-1-(2-cloro-acetil) pirrolidina-2-carbonitrila (0,17 g, 1,0 mmol). Após agita-ção da mistura reacional durante 3 horas em temperatura ambiente, foi diluí-da com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o sol-vente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna para obter (2S)-1 -{N-[2-[(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il] glicil}pirrolidina-2-carbonitrilacomo um sólido esbranquiçado (0,17 g) em 43% de produção, m/z (M+1)407; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,87-4,76 (m, 1H), 3,70-3,40 (m, 2H), 3,44(s, 2H), 3,32 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 3,10 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,93 (s, 2H), 2,41-2,10 (m,8H), 1,90-1,46 (m, 7H), 1,43-1,35 (m, 1H).
Exemplo 9
<formula>formula see original document page 79</formula>
Etapa I: uma mistura do composto obtido na preparação 3 (0,9 g,2,6 mmoles), K2CO3 (1,1 g, 7,8 mmoles) e tiazolidina-2,4-diona (0,47 g, 4,0mmoles) em DMF (10,5 mL) foi aquecida para 1100C durante 12 horas. Amistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com água,e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com sal-moura, secada sobre Na2SO^ e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter 3{3-[(íerc-butoxicarbonil)amino] triciclo[3.3.1.03,7]non-1 -il}metil-1,3-tiazolidina-2,4-diona como um líquido viscoso (0,28 g) em 25% de produção, m/z (M+1)367; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,72 (s (br), 1H), 3,96 (s, 2H), 3,57 (s, 2H),2,46-2,38 (m, TH), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 4H), 1,80-1,70 (m, 1H),1,63 (dd, J = 2,9, 10,5 Hz, 1H), 1,52-1,40 (m, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,37 (dd, J =3,0, 11,0 Hz, 1H).
Etapa II: A uma solução agitada do composto obtido na etapa I(0,2 g, 0,54 mmol) em EtOAc (2,0 mL) resfriada para temperatura de banhode gelo, foi adicionada uma solução de HCI seco em EtOAc (3N, 3mL). Amistura reacional foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas e o sol-vente foi removido sob pressão reduzida para obter um produto bruto, quefoi triturado com éter dietílico diversas vezes para obter o sal de cloridrato(165 mg) em 100% de produção, m/z (M+1) 267; 1H RMN (CD3OD) 300 MHzδ 4,10 (s, 2H), 3,60 (dd, J = 9,0, 11,0 Hz, 2H), 2,48-2,42 (m, 1H), 2,34 (ddd, J= 1,6, 6,9, 8,5 Hz, 1Η), 1,88-1,68 (m, 6Η), 1,68-1,53 (m, 3Η), 1,50 (dd, J =2,0, 11,4 Hz, 1 Η).
Etapa III: a uma solução agitada do sal de cloridrato obtido naetapa Il (0,165g, 0,54 mmol) em DMSO (2.2 mL) em temperatura ambientesob atmosfera de nitrogênio, (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila(0,1 g, 0,54 mmol) e K2CO3 (0,23 g, 1,62 mmol) foram adicionados seqüen-cialmente. Após agitação da mistura reacional durante 3 horas, foi diluídacom EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO^ e o sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna para obter (2S)-1-{A/-[2-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-3-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrilacomo um sólido esbranquiçado (0,11 g) em 50% de produção, m/z (M+1)358; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,77 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,75-3,38 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,40-2,10 (m, 6H), 1,90-1,57 (m,10H), 1,57-1,33 (m, 4H).
Exemplo 10
<formula>formula see original document page 80</formula>
Etapa I: a uma solução agitada de [1 -(hidroximetil)triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il]carbamato de terc-butila (como obtida na etapa VI, prepa-ração 3) (0,67 g, 2,5 mmoles) em tolueno (10 mL) foram adicionados ftalimi-da (0,52 g, 3,5 mmoles), trifenilfosfina (1,05 g, 4,0 mmoles), e diisopropilazo-dicarboxilato (0,8 mL, 4,0 mmoles). A mistura reacional foi aquecida para90°C durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e oresíduo foi purificado por cromatografia de coluna para obter terc-butil [2-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)metil]hexaidro-2,5-metano pentalen-3a(1H)-il]carbamato (0,45 g) como um líquido viscoso em 46% de produção,m/z (M+1) 397; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,90-7,80 (m, 2H), 7,77-7,68 (m,2H), 4,75 (s (br), 1H), 3,60 (s, 2H), 2,47-2,35 (m, 1H), 2,36-2,29 (m, 1H),2,02-1,84 (m, 4H), 1,77-1,65 (m, 2H), 1,64-1,35 (m, 5H), 1,41 (s, 9H), 1,34-1,24 (m, 1 Η).
Etapa II: a uma solução agitada do composto obtido da etapa I
(0,45 g, 1,12 mmol) em diclorometano (1,1 ml_) a 0°C foi adicionado ácidotrifluoroacético (1,1 ml_). A mistura reacional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Os voláteis foram removidosa vácuo e o resíduo foi triturado diversas vezes com éter dietílico para obter2-[(3-aminotriciclo[3.3.1O3,7]non-1-il)metil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (0,4 g)como seu sal de ácido trifluoroacético em 86% de produção, m/z (M+1) 297;1H RMN (DMSOd6) 300 MHz δ 8,05 (s (br), 2H), 7,92-7,80 (m, 4H), 3,51 (s,2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,30-2,22 (m, 1H), 1,85-1,66 (m, 6H), 1,60-1,50 (m,3H), 1,45-1,38 (m, 1H).
(0,4 g, 0,98 mmol) e K2CO3 (0,54 g, 3,92 mmoles) em DMSO (4,0 mL) emtemperatura de banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado(S)-1-(2-cloro-acetil) pirrolidina-2-carbonitrila (0,17 g, 1,0 mmol). Após agita-ção da mistura reacional em temperatura ambiente durante 3 horas, foi diluí-da com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e osolvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter (2S)-1-{N-[2-[(1,3-dioxo-1,3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um sólido esbranquiçado (0,18 g) em 43% de produção,m/z (M+1) 433; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,90-7,80 (m, 2H), 7,75-7,65 (m,2H), 4,86-4,72 (m, 1H), 3,72-3,38 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,40 (s, 2H), 2,40-2,05 (m, 7H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 3H).
Exemplo 11
Etapa III: a uma mistura agitada do composto obtido da etapa IlEtapa I: a uma solução agitada de benzil [2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metano pentaleno-3a(1H)-il]carbamato (1,1 g, 3,03mmoles) obtido da preparação 4, em THF (30 mL) a 0°C, foi adicionado Et3N(0,66 mL, 4,6 mmol) e 3-cloropropanossulfonilcloreto (0,42 mL, 3,3 mmoles).A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada duran-te 1 hora. Uma solução aquosa de NaOH (50% de peso/volume, 6 mL) foiadicionada seguido por adição de n-Bu4NI (56 mg, 0,15 mmol). Após agita-ção da mistura reacional durante 16 horas, foi diluída com água e extraídaem EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secadasobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida e o produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter [2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1H)-il]carbamato de benzila como um sólido esbranquiçado (0,93 g) em 66% deprodução. M.R: 215,6-219,2 0C m/z (M+1) 467; IR cm-1 3441,2953, 1716,1516, 1314, 1215, 770, 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,40-7,16 (m, 9H), 5,13-5,0 (bs, 2H), 3,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,35 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,59-2,38 (m,4H), 2,30-1,60 (m, 10H).
Etapa II: uma mistura de [2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1H)-il]carbamato de benzila (0,8 g,1,7 mmol) obtida na etapa I, Pd/C (10%, 0,4 g) em MeOH (17 mL) foi agitadaem temperatura ambiente sob atmosfera de H2 durante 2 horas. A misturareacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi con-centrado sob pressão reduzida para obter 1-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]triciclo[3.3.1.03'7] nonan-3-amina como um sólido esbranquiçado (0,49g) em 85% de produção, m/z (M+1) 333; IR cm"1 3418, 1652, 1137, 772. 1HRMN (CDCI3) 300 MHz, δ 7,31 (d, J= 8,8 Hz1 2H), 7,22 (d, J= 8,8 Hz1 2H),3,78 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,43 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,58-2,47 (m, 3H), 2,40-2,34(m, 1H), 2,27-2,11 (m, 2H), 2,10-1,95 (m, 4H), 1,93-1,70 (m, 4H).
Etapa III: a uma mistura agitada de 1-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) fenil]triciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina (0,4 g, 1,2 mmol) e K2CO3 (0,48 g,3,6 mmoles) em DMSO (4,8 mL) em temperatura de banho de gelo, foi adi-cionado (2S)-1-(cloroacetil) pirrolidina-2-carbonitrila (0,25 g, 1,44 mmol). Amistura reacional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente eagitada durante 3 horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mis-tura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secadasobre Na2S04, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter (2S)-1-{N-[2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um sólido branco (0,28 g) em 50% deprodução. M.R, 214-216 0C m/z (M+1) 469; IR cm"1 3436, 2932, 2240, 1658,1517, 1414, 1308, 1137, 952, 740, 1H RMN (300 MHz1 CD3OD)Ô: 7,35 (d, J =8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,85 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 4,15-3,95 (m,2H), 3,81-3,70 (m, 3H), 3,60-3,50(m, 1H), 3,42(t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,65-2,45(m, 4H), 2,40-1,75 (m, 14 H).
Exemplo 12
A uma mistura agitada de 1-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (como obtido no exemplo 8 etapa II)(0,17 g, 0,5 mmol) e K2CO3 (0,21 g, 1,5 mmol) em DMSO (2 mL) em umatemperatura de banho de gelo, foi adicionado (2S, 4S)-1-(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila (0,1 g, 0,5mmol). A mistura reacional foi gra-dualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas.
Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacional foi diluídacom EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o sol-vente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado porcromatografia de coluna para obter (2 S, 4S)-1-{N-[2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il) fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il] glicil} -4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila como um pó esbranquiçado (0,09 g) em 37%de produção como uma mistura de 3:1 de dois rotômeros. IR cm"1 3438,2953, 2776, 1673, 1518, 1427, 1301,1135, 1078, 955; m/z (M+1) 487; 1HRMN (CDCl3) 300 MHz δ 7,25 (d, J=6,2 Hz, 2 Η), 7,20 (d, J=8,6 Hz, 2 Η),5,42 (d(br), J=51,0 Hz, 0,8 H), 5,34 (d(br), J=50,4 Hz, 0,2 H), 5,15 (d, J=10,2 Hz, 0,2 H), 4,98 (d, J=7,4 Hz, 0,8 H), 4,0-3,50 (m, 4H), 3,76 (t, J=6,5horas, 2H), 3,35 (t, J=6,5 Hz, 2 H), 2,80-2,28 (m, 6H), 2,15-1,58 (m, 10H).
Exemplo 13
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma mistura agitada de 1-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina como obtido no exemplo 8 etapa II(0,22g, 0,7 mmol) e K2CO3 (0,3 g, 2,1 mmoles) em DMSO (3,4 mL) em tem-peratura de banho de gelo, foi adicionado (2S,4R)-1 -(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila (0,13 g, 2,1 mmoles). A mistura reacional foigradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 ho-ras. Na conclusão da reação (por TLC), a mistura reacional foi diluída comEtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solventefoi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por croma-tografia de coluna para obter (2S,4fí)-1-{/\/-[2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila como um pó esbranquiçado (0,14 g) como uma mistura de 3:1 dedois rotômeros em 43% de produção, m/z (M+1) 487; 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 7,25 (d, J=7,9 Hz, 2 H), 7,20 (d, J=8,7 Hz, 2 H), 5,35 (d(br), J=51,4 Hz, 0,8 H), 5,28 (d(br), J=50,7 Hz, 0,2 H), 5,02 (t, J=7,2 Hz, 0,2 H),4,80 (t, J=8,4 Hz, 0,8 H), 4,02-3,41 (m, 4H), 3,76 (t, J=6,6 horas, 2H), 3,37(t, J=7,4 Hz, 2 H), 2,85-2,25 (m, 6H), 2,15-1,55 (m, 10H).
Exemplo 14<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma mistura agitada de 1-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]triciclo[3.3.1.03,7] nonan-3-amina como obtido no exemplo 8 etapa Il(0,25 g, 1,1 mmol) e K2CO3 (0,46 g, 3,3 mmples) em DMSO (5 mL) em tem-peratura de banho de gelo, foi adicionado (4fí)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila (0,2 g, 1,1 mmol). A mistura reacional foi gradualmente aqueci-da para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Na conclusão dareação (checada por TLC), a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lava-da com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removidosob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia decoluna para obter (4R)-3-{N-[2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila como um póesbranquiçado (0,1 g) em 40% de produção, m/z (M+1) 487; IR cm"1 3444,2952, 2873, 1672, 1518, 1416, 1301,1135, 953; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ7,25 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 5,38-5,48 (m, 1H), 4,72-4,51 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,36 (t, J = 7,4 Hz12H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 4H), 2,20-1,58 (m, 10).
Exemplo 15
<formula>formula see original document page 85</formula>
Etapa I: a uma solução agitada de [2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1H)-il]carbàmato de benzila (1,1 g, 3,03 mmoles) obtidana preparação 4, em THF (30 mL) a 0°C foi adicionado seqüencialmenteEt3N (0,66 mL, 4,6 mmoles) e 4-clorobutirilcloreto (0,37 mL, 3,3 mmoles). Amistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante1 hora. Uma solução aquosa de NaOH (50% de peso/volume, 6 mL) foi adi-cionada seguido por adição de n-Bu4NI (56 mg, 0,15 mmol) e a reação foiagitada durante 16 horas. A mistura reacional foi diluída com água e extraídaem EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secadasobre Na2SO4, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter [2-[4-(2-Oxopirrolidin-1-il)fenil)hexaidro-2,5- metanopentaleno-3a(1 H)-il]carbamato debenzila como um sólido esbranquiçado (0,9 g, 69% de produção), m/z (M+1)431; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,42-7,20 (m, 7H),5,15-5,0 (bs, 2H), 3,87 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67-2,53 (m, 3H), 2,48-2,42 (m,1H), 2,35-1,55 (m, 12H).
Etapa II: uma mistura de [2-[4-(2-Oxopirrolidin-1-il)fenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1H)-il]carbamato de benzila (0,73 g, 1,7 mmol) ob-tida na etapa I e Pd/C (10%, 0,4 g) em MeOH (17 mL), foi agitada em tempe-ratura ambiente sob atmosfera de H2 durante 2 horas. A mistura reacional foifiltrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sobpressão reduzida para obter 1-[4-(3-aminotriciclo[3.3.1.03'7]non-1-il)fenil]pirrolidin-2-ona como um sólido esbranquiçado (0,43g, 85% de produ-ção). m/z (M+1) 297; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,52 (d, J= 8,6 Hz, 2H),7,25 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 7,9 Hz, 2H),2,52-2,42 (m, 1H), 2,32-1,60 (m, 13H).
Etapa III: a uma solução agitada de 1-[4-(3-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-1-il)fenil]pirrolidin-2-ona obtida na etapa II (0,36 g, 1,2 mmol) em DMSO (4,8mL) em uma temperatura de banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, foiadicionado K2CO3 (0,48 g, 3,6 mmoles) seguido por adição de (2S)-1-(cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,21 g, 1,2 mmol). Após agitação da misturareacional em temperatura ambiente durante 3 horas, foi diluída com EtOAc elavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi remo-vido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografiade coluna para obter o composto do título (2S)-1-{N-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrilacomo um sólido branco (0,26 g) em 50% de produção. M.R: 254-256°C; m/z(M+1) 433; 1H RMN (300 MHz, CDCI3)δ: 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J =8,5 Hz, 2H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,06-4,18 (m, 2H), 3,87 (t, J = 7,0 Hz, 1H),3,80-3,50 (m, 4H), 2,64 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,58-1,60 (m, 18 H).
Exemplo 16
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma mistura agitada de lactam amina, 1-[4-(3-aminotriciclo[3.3,1.0^3.7]non-1-il)fenil]pirrolidin-2-ona como obtido no exemplo12, etapa II, (0,15 g, 0,5 mmol) e K2CO3 (0,21 g, 1,5 mmol) em DMSO (2 mL)em uma temperatura de banho de gelo, foi adicionado (2S, 4S)-1-(cloroacetil)-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila (0,1 g, 0,5 mmol). A mistura rea-cional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada du-rante 3 horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacio-nal foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobreNa2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna para obter (2S, 4S)-4-flúor-1-{N-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-I)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como pó esbranquiçado (0,11 g) em 49% deprodução, m/z (M+1) 451; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,51 (d, J= 8,5 Hz,2H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,43 (ddd, J = 3,1, 3,1, 51,3 Hz, 1H), 5,12 (d, J= 8,7 Hz, 0,2 H), 4,97 (d, J = 9,5 H), 4,05-3,62 (m, 2H), 3,85 (t, J= 6,9 Hz,2H), 3,55-3,40 (m, 2H), 2,81-2,61 (m, 1H), 2,60 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,49-2,40(m, 1H), 2,32-2,25 (m, 1H), 2,21-2,05 (m, 4H), 2,0-1,60 (m, 9H).
Exemplo 17<formula>formula see original document page 88</formula>
A uma mistura agitada da Iactam amina obtida no exemplo 12,etapa II (0,15 g, 0,5 mmol) e K2CO3 (0,21 g, 1,5 mmol) em DMSO (2 mL) emtemperatura de banho de gelo, foi adicionado (4Ft)-3-(cloroacetil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila (0,1 g, 1,1 mmol). A mistura reacional foi gradual-mente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Naconclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacional foi diluída comEtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SÜ4 e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna para obter (4fí)-3-{/V-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila como um póesbranquiçado (0,09 g) em 40% de produção, m/z (M+1), 451; 1H RMN(CDCI3) 300 MHz δ 7,51 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 5,34 (t,J = 4,1 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 7,5 Hz1 1H), 3,85 (t, J =6,9 Hz, 2H), 3,70-3,55 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H), 2,60 (t, J = 7,8 Hz, 2H),2,49-2,42 (m, 1H), 2,33-2,25 (m, 1H), 2,21-2,02 (m, 4H), 2,0-1,6 (m, 8H).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 88</formula>
Etapa I: a uma solução agitada de [2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1H)-il]carbamato de benzila obtida da preparação 4(1,09 g, 3,0 mmoles) em ácido acético glacial (12 mL), foi adicionado 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (0,44 g, 3,3 mmoles). A mistura reacional foi aque-cida sob refluxo durante 1 hora. A mistura foi diluída com etilacetato, lavadacom água, 10% de NaHCOs aquoso e salmoura. A camada orgânica combi-nada foi secada sobre Na2SO4 anidroso e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de colunapara obter [2-[4-(1H-pirrol-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/^)-il]carbamato de benzila (0,8 g) em 65% de produção como um líquido visco-so, m/z (M+1) 413; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,50-7,20 (m, 9H), 7,08-7,04(m, 2H), 6,37-6,30 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,50-2,42 (m,1H), 2,402,12 (m, 2H), 2,10-1,70 (m, 6H), 1,70-1,52 (m, 2H).
Etapa II: a uma solução agitada do composto obtido da etapa I(0,8 g, 1,94 mmol) em MeOH (20 ml), Pd/C (10%, 0,1 g) foi adicionado. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sobpressão de H2 com um balão. A mistura reacional foi filtrada através de umaalmofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida paraobter 2-[4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-amina(0,45 g) como um líquido viscoso (0,45 g) em 83% de produção, m/z (M+1)279; 1H RMN (CD3OD) 300 MHz δ 7,40-7,25 (m, 4H), 7,20-7,05 (m, 2H),6,30-6,20 (m, 2H), 2,57-2,46 (m, 1H), 2,46-2,38 (m, 1H), 2,30-2,13 (m, 2H),2,13-1,81 (m, 7H), 1,80-1,70 (m, 1H).
Etapa III: a uma mistura agitada do composto obtido da etapa Il(0,41 g, 1,5 mmol) e K2CO3 (0,62 g, 4,5 mmoles) em DMSO (6 mL) em tem-peratura de banho de gelo sob atmosfera de N2, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,26 g, 1,5 mmol). A mistura reacionalfoi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacional foidiluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, eo solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter (2S)-1-{/\/-[2-[4-(1 H-pirrol-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrilacomo um sólido branco (0,2 g) em 32% de produção como sólido esbranqui-çado. m/z (M+1) 415; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,38-7,26 (m, 4H), 7,10-7,05 (m, 2H), 6,36-6,32 (m, 2H), 4,84-4,78 (m, 1H), 3,75-3,40 (m, 2H), 3,50(Sj 2Η), 2,50-2,42 (m, 1 Η), 2,38-2,28 (m, 2Η), 2,25-2,0 (m, 6Η), 2,0-1,70 (m,7Η).
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 90</formula>
Etapa I: a uma solução agitada de [2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentaleno-3a(1H)-il]carbamato de benzila obtida pela preparação 4(1,09 g, 3,0 mmoles) em THF (12 mL) a 0°C, foi adicionado Et3N (0,65 mL,4,5 mmoles), seguido por adição de 2-cloroetiliisocianato (0,3 mL,3,3 mmoles). A mistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente eagitada durante 1 hora. Uma solução aquosa de NaOH (50% de pe-so/volume, 6 mL) foi adicionada seguido por /I-Bu4NI (55 mg, 0,15 mmol) e amistura reacional foi agitada durante 16 horas. As duas camadas foram se-paradas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânicacombinada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2S04 e o solvente foievaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna para obter [2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-il]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]carbamato de benzila (0,7 g) como um sólido es-branquiçado em 54% de produção, m/z (M+1) 432; 1H RMN (CDCI3) 300MHz Ô 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,21 (d, J= 8,8 Hz, 2H),5,09 (s, 2H), 3,92 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,59-2,50 (m,1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,30-2,11 (m, 3H), 2,11-1,90 (m, 3H), 1,89-1,66 (m,2H), 1,64-1,46 (m, 2H).
Etapa II: a uma solução agitada do composto obtido da etapa I(0,65 g, 1,5 mmol) em MeOH (15 mL), Pd/C (10%, 0,1 g) foi adicionado. Amistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas sobpressão de H2 com um balão. A mistura reacional foi filtrada através de umaalmofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida paraobter 1-[4-(3-amino triciclo[3.3.1.03,7]non-1-il)fenil]imidazolidin-2-ona (0,4 g)como um sólido esbranquiçado em 90% de produção. M.R: 215-220°C; m/z(M+1) 298; IR cm"1 3412, 3245, 2955, 1687, 1518, 1485, 1263, 805; 1H RMN(CDCI3+DMSO-d6) 300 MHz δ 8,26 (s (br), 2H), 7,46 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 7,16(d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,70 (s (br), 1H), 3,86 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 7,3Hz, 2H), 2,50-2,45 (m, 1H), 2,22-2,07 (m, 3H), 2,02-1,63 (m, 8H).
Etapa III: a uma mistura agitada do composto obtido da etapa II(0,4 g, 1,35 mmol) e K2CO3 (0,56 g, 4,05 mmoles) em DMSO (6 ml_) emtemperatura de banho de gelo sob atmosfera de N2, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,23g, 1,35 mmol). A mistura reacionalfoi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacional foidiluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, eo solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter (2S)-1-{A/-[2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/^-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrilacomo um sólido esbranquiçado (0,21 g) em 36% de produção, m/z (M+1)434; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8,8Hz, 2H), 4,86-4,76 (m, 1H), 4,67 (s (br), 1H), 3,93 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 3,75-3,40 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,46-2,38 (m, 1H), 2,36-2,23 (m, 2H), 2,23-1,70(m, 12H), 1,65-1,57 (m, 1H).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 91</formula>
Etapa I: A uma mistura agitada de triciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina (0,28 g, 2,0 mmoles) e K2CO3 (0,83 g, 6,0 mmoles) em DMSO (8 ml_)em temperatura de banho de gelo sob atmosfera de N2, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,34 g, 2,0 mmoles). A mistura rea-cional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada du-rante 3 horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacio-nal foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobreNa2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foipurificado por cromatografia de coluna para obter (2S)-1-[(triciclo[3.3.1.03,7]non-3-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila como um lí-quido viscoso (0,23 g) em 42% de produção, m/z (M+1) 274; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 4,87-4,76 (m, 1H), 3,71-3,40 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 2,35-2,05(m, 7H), 1,92-1,74 (m, 6H), 1,68-1,48 (m, 4H).
Exemplo 19A: Sal de cloridrato: A uma solução agitada do com-posto obtido no exemplo 18 (27 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C, foi adicionado TMS-CI (25 μΙ_, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter dietílico para obter sal de cloridrato de (2S)-1-[(tri-ciclo[3.3.1.03,7]non-3-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila como um sólidoesbranquiçado (31 mg), m/z (M+1) 274; 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz δ 9,44(s (br), 2H), 4,86 (dd, J= 4,4, 7,0 Hz, 1H), 4,10-3,88 (m, 2H), 3,78-3,65 (m,1H), 3,60-3,47 (m, 1H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,34-2,27 (m, 2H), 2,26-2,17 (m,2H), 2,10-1,99 (m, 2H), 1,99-1,83 (m, 6H), 1,63-1,43 (m, 4H).
Exemplo 21
Etapa I: A uma solução agitada de (1-hidroxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)carbamato de terc-butila como obtida na pre-paração 11 (500 mg, 1,97 mmol) em EtOAc (5 mL) resfriada para temperatu-ra de banho de gelo, foi adicionada uma solução de HCI seco em EtOAc(4N, 5 mL). Após a mistura reacional ser agitada durante 2 horas, os voláteisforam removidos sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado cométer dietílico diversas vezes para obter cloridrato de 3-aminotriciclo[3.3.1.03'7]nonan-1-ol (280 mg) em 75% de produção, m/z (M+1)154; 1H RMN (CD3OD) 300 MHz δ 2,51 -2,44 (m, 1H), 2,34 (ddd, J = 2,0, 7,0,8,9 Hz, 1H), 2,17-2,04 (m, 2H), 1,94-1,71 (m, 6H), 1,60-1,53 (m, 2H).
Etapa II: A uma mistura agitada do composto obtido na etapa I(280 mg, 1,5 mmol) e K2CO3 (820 mg, 6 mmoles) em DMSO (6 mL) em tem-peratura de banho de gelo sob atmosfera de N2, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil) pirrolidina-2-carbonitrila (205 mg, 1,2 mmol). A mistura reacionalfoi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacional foidiluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, eo solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter (2S)-1 -{[(1 -hidroxitri-ciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila como um líquidoviscoso (150 mg) em 35% de produção, m/z (M+1) 291; 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 4,78 (d, J= 7,0 Hz1 1H), 3,75-3,38 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,45-37(m 1H), 2,35-1,95 (m, 8H), 1,90-1,60 (m, 6H), 1,53-1,40 (m, 2H).Exemplo 22
<formula>formula see original document page 93</formula>
Etapa I: A uma suspensão de NaH (60% dispersos em nujol, 0,96 g, 24mmoles) em THF (40 mL) resfriada para temperatura de banho de gelo, foiadicionado hidroxiadamantanona (3,32 g, 20 mmoles) dissolvido em THF (40mL) por meio de uma seringa durante um período de 15 minutos. Após agi-tação da mistura reacional durante 30 minutos, iodometano (1,38 mL, 22mmoles) foi adicionado. A mistura reacional foi aquecida para temperaturaambiente e agitada durante 16 horas até TLC revelar conclusão da reação.NaH em excesso foi extinguido agitando solução de NH4CI aquosa saturadapara a mistura reacional gelada. As duas camadas foram separadas e a ca-mada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foilavada com salmoura, secada sobre Na2S04 anidroso, e o solvente foi eva-porado sob pressão reduzida para obter massa de reação bruta que foi puri-ficada por cromatografia de coluna para produzir 5-metoxiadamantan-2-ona(3,0 g) em 83% de produção, m/z (M+1), 181; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ3,26 (s, 3H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,39-2,33 (m, 1H), 2,20-1,93 (m, 10H).
Etapa II: Iodeto de metilmagnésio recentemente preparado eméter (1M, 32 mL), foi adicionado através de uma cânula ao 5-metoxiadamantan-2-ona (3,0 g, 16 mmoles) em THF (32 mL) a 0°C. Apósagitação da mistura a O°C durante 0,5 horas, a mistura reacional foi extingui-da agitando solução de NH4CI aquosa saturada. A camada orgânica foi se-parada e a camada aquosa foi extraída com éter dietílico. A camada orgâni-ca combinada foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4 ani-droso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 5-metóxi-2-metiladamantan-2-ol como mistura anomérica de 1:1 (3,0 g de produção,96%). m/z (M+23), 219; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,24 (s, 1 1/2 H), 3,23((s, 1 1/2 H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,40-1,55 (m, 10H), 1,53-1,35 (m, 2H), 1,38(s, 3H).
Etapa III: 5-metóxi-2-metiladamantan-2-ol (3,0 g, 15 mmoles),dissolvido em uma mistura de AcOH (3,0 mL) e THF (15 mL) foi adicionadogota a gota por um funil de gotejamento a uma solução resfriada de banhode gelo de NaOCI (4%, 150 mL) durante um período de 15 minutos. H-Bu4NI(0,55 g, 1,5 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante1,5 horas. A mistura reacional foi separada em duas camadas. A camadaaquosa foi extraída com diisopropiléter e a camada orgânica combinada foilavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi evapo-rado sob pressão reduzida para obter hipocloreto que foi diluído com meta-nol (30 mL) e KOH sólido (1,68 g, 30 mmoles) foi adicionado. A mistura rea-cional foi refluxada durante 1 hora. Os voláteis foram removidos e o produtobruto foi diluído com éter, lavado com água, salmoura, secado sobre Na2SO4anidroso, e o solvente foi evaporado a vácuo. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter 1-(1-metoxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)etanona (1,92 g) em 66% de produção, m/z (M+1) 195; 1H RMN (CDCI3)300 MHz δ 3,29 (s, 3H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,26-2,16 (m,1H), 2,18 (s, 3H), 2,10-1,61 (m, 7H), 1,59-1,52 (m, 2H).
Etapa IV: A uma mistura de NaOH (5,8 g, 147 mmoles), H2O(40,0 mL) e 1,4 dioxano (10 mL) em temperatura de banho de gelo, foi adi-cionado Br2 (2,8 mL, 55,0 mmoles) e agitada durante 5 minutos. A soluçãode hipobrometo resultante foi adicionada gota a gota a uma solução agitadade 1-(1-metoxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)etanona obtida da etapa Ill (1,9 g, 9,8mmoles), em 1,4-dioxano (10 mL) em temperatura de banho de gelo. A mis-tura reacional foi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agi-tada durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para temperatura debanho de gelo e AcOH (3,9 mL, 65,7 mmoles) foi adicionado. A mistura rea-cional foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica com-binada foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi re-movido sob pressão reduzida para obter ácido 1-metoxitriciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico (1,3 g) em 72% de produção,m/z (M+1), 197; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,30 (s, 3H), 2,78-2,70 (m, 1H),2,57-2,48 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,11-2,0 (m, 2H), 1,86-1,69 (m, 5H),1,59-1,51 (m, 2H).
Etapa V: À suspensão de ácido 1-metoxitriciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico obtido da etapa IV (0,39 g, 2,0mmol) em CHCI3 (10 mL) foi adicionado H2SO4 concentrado (1,0 mL,20 mmoles). NaN3 sólido (0,39 g, 6,0 mmoles) foi adicionado em porçõesmantendo a temperatura de reação abaixo de 40 °C. Após agitação em tem-peratura ambiente durante 2 horas, a mistura reacional foi resfriada paratemperatura de banho de gelo, diluída com água e extraída com EtOAc. Acamada aquosa foi basificada agitando 50% de solução de NaOH e extraídacom CHCI3. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secadasobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 1 -metoxitriciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina (0,23 g) em 69% de produção, m/z(M+1) 168; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,27 (s, 3H), 2,40-2,34 (m, 1H),2,16-2,08 (m, 1H), 1,97 (ddd, J= 2,0, 6,8, 8,7 Hz, 1H), 1,92-1,53 (m, 7H),1,51-1,38 (m, 2H).
Etapa VI: A uma solução agitada do composto de amino obtidopela Etapa V (0,16g, 0,95 mmol) em DMSO (4,0 mL) foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,17 g, 0,96 mmol) e K2CO3 (0,4 g, 2,9mmoles). A mistura reacional foi gradualmente aquecida para temperaturaambiente e agitada durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com E-tOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foiremovido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna para obter (2S)-1-{[(1-metoxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila (0,12 g) em 41% de produção, m/z(M+1) 304; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,82-4,75 (m, 1H), 3,75-3,40- m,4H), 3,27 (s, 3H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,35-1,68 (13H), 1,57-1,41 (m, 2H).
Exemplo 16A: Sal de cloridrato : A uma solução agitada do com- posto preparado no exemplo 16 (30 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfri-ada para 0°C foi adicionado TMS-CI (25 μΙ_, 0,2 mmol). Após 30 minutos, osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado di-versas vezes com éter dietílico para obter sal de cloridrato de (2S)-1-{[(1-metoxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila comosólido esbranquiçado (30 mg).
Exemplo 23
no exemplo 16, com a diferença que na primeira etapa, n-Bu4NI de agentede etilação e etilbrometo são utilizados; o processo restante é similar.
0,96 g, 24 mmoles) em THF (40 mL) resfriada para temperatura de banho degelo, foi adicionado hidroxiadamantanona (3,32 g, 20 mmoles) dissolvido emTHF (40 mL) por meio de uma seringa durante um período de 15 minutos. Amistura reacional foi agitada durante 30 minutos, em seguida /I-Bu4NI (0,74g, 2 mmoles) e brometo de etila (1,6 mL, 22 mmoles) foram adicionados. Amistura reacional foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante16 horas. Após resfriamento da mistura reacional para 0°C, o NaH em ex-cesso foi extinguido agitando solução de NH4CI aquoso saturada. As duascamadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobreNaaSO4 anidroso, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para ob-ter uma massa de reação bruta, que foi purificada por cromatografia de colu-na para produzir 5-etoxÍadamantan-2-ona (3,0 g) em 77 % de produção, m/z(M+1) 195; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,47 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,67-2,60(m, 2H), 2,38-2,30 (m, 1H), 2,13-1,78 (m, 10H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
O processo é como dado para o composto de metóxi preparado
Etapa I: A uma suspensão de NaH (60% dispersos em nujol,Etapa II: 5-etóxi-2-metiladamantan-2-ol de 5-etoxiadamantan-2-ona, como mistura anomérica de 1:1 (1,6 g) em 99% de produção, m/z(M+23) 233; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,51-3,41 (m, 2H), 2,31-2,23 (m,1H), 2,18-2,05 (m, 2H), 2,02-1,80 (m, 4H), 1,79-1,47 (m, 7H), 1,46-1,32 (m,4H), 1,16 (t, J= 6,5 Hz1 3H).
Etapa III: 1-(1-etoxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)etanona de 5-etóxi-2-metiladamantan -2-ol em 66% de produção, m/z (M+1) 209; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 3,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,56-2,48 (m,1H), 2,22-2,18 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 2,02-1,84 (m, 4H), 1,78-1,50 (m, 5H),1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa IV: Ácido 1-etoxitriciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílicopreparado de 1-(1-etoxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)etanona em 68% de produ-ção. m/z (M+1) 195; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,49 (q, J = 6,7 Hz1 2H),2,75-2,68 (m, 1H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H),1,83 (s, 1,86-1,68 (m, 5H), 1,54 (ddd, J= 3,0, 10,9, 13,6 Hz 2H), 1,18 (t, J =6,7 Hz, 3H).
Etapa V: 1-etoxitriciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina de ácido 1-etoxitriciclo[3.3.1.03J]nonano-3-carboxílico em 53% de produção, m/z (M+1)182; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 3,49 (q, J= 7,0 Hz, 2H), 2,39-2,32 (m, 1H),2,16-2,07 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 1H), 1,92-1,75 (m, 5H), 1,71-1,38 (m, 4H),1,17 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Etapa VI: Reação de acoplamento entre amina da etapa V ecomposto de ciano pirrolidina para formar (2S)-1-{[(1-etoxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)amino]acetil} pirrolidina-2-carbonitrila em 41%de produção, m/z (M+1) 318; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,81-4,75 (m, 1H),3,75-3,40 (m, 6H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,36-2,13 (m, 4H), 2,12-1,95 (m, 2H),1,88-1,68 (m, 6H), 1,56 (ddd, J= 3,0, 3,0, 10,5 Hz 1H), 1,49-1,41 (m, 1H),1,17 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 17A: Sal de cloridrato: A uma solução agitada do com-posto obtido de exemplo 17 (32 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C, foi adicionado TMS-CI (25 μΙ_, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter dietílico para obter o sal de cloridrato de (2S)-1-{[(1-etoxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila como umsólido esbranquiçado (30 mg), m/z (M+1) 318; 1H RMN (DMSOd6) 300 MHzδ 9,41 (s (br), 2H), 4,86 (dd, J = 4,6, 6,8 Hz, 1H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,75-3,65 (m, 1H), 3,57-3,25 (m, 3H), 2,48-2,38 (m, 2H), 2,30-2,17 (m, 2H), 2,16-2,0 (m, 4H), 1,90-1,14 (m, 6H), 1,53-1,40 (m, 2H), 1,06 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Exemplo 24
<formula>formula see original document page 98</formula>
Etapa I: A uma mistura agitada do composto obtido na prepara-ção 8 (0,3 g, 1,2 mmol) e K2CO3 (0,5 g, 3,6 mmoles) em DMSO (5 ml_) emtemperatura de banho de gelo sob atmosfera de N2 foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil) pirrolidina-2-carbonitrila (0,14 g, 0,83 mmol). A mistura reacionalfoi gradualmente aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3horas. Na conclusão da reação (checada por TLC), a mistura reacional foidiluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, eo solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter terc-butil-(2S)-1-{[(1-amino-triciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)carbamato]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila como umlíquido viscoso (0,18 g) em 40% de produção, m/z (M+1) 389; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 4,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,70 (s (br), 1H), 3,70-3,40 (m, 2H),3,46 (s, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,32-1,90 (m, 6H), 1,90-1,63 (m, 5H), 1,55-1,43 (m,1H).
Etapa II: A uma solução agitada do composto obtido na etapa I(0,04 g, 0,1 mmol) em EtOAc (2 mL) resfriada para temperatura de banho degelo, foi adicionada uma solução de HCI seco em EtOAc (3N, 2 mL). A mis-tura reacional foi agitada durante 2 horas e o solvente foi removido sob pres-são reduzida para obter um produto bruto que foi triturado com éter dietílicodiversas vezes para obter sal de dicloridrato de (2S)-1-{[(1-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila (0,02 g)em 69% de produção, m/z (M+1) 289; 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz δ 9,69(s (br), 2H), 8,57 (s (br), 3H), 4,86 (dd, J = 4,4, 7,0 Hz, 1H), 4,16-3,90 (m,2H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,65-3,50 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,50-2,43 (m,IH)-, 2,35-2,18 (m, 4H), 2,13-1,98 (m, 2H), 2,10-2,0 (m, 3H), 1,96-1,70 (m,5H), 1,68-1,60 (m, 1H), 1,50-1,43 (m, 2H).
Exemplo 25
hidroxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)carbamato de terc-butila obtida da prepara-ção 11 (1,1 g, 4,34 mmoles) em diclorometano, resfriada para -15°C, sobatmosfera de N2 foi adicionado trifluoreto de dietilaminoenxofre (0,85 mL,6,51 mmoles). A mistura reacional foi agitada nesta temperatura durante 1hora e subseqüentemente agitada em temperatura ambiente durante 16 ho-ras. A mistura reacional foi resfriada para temperatura de banho de gelo eextinguida agitando uma mistura de gelo comprimido e NaHCO3 sólido (1,1g, 13 mmoles). Duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex-traída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi lavada com sal-moura, secada sobre Na2S04 anidroso, e o solvente foi evaporado sob pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna paraobter (1-fluorotriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)carbamato de íerc-butila (0,26 g) co-mo líquido viscoso em 24% de produção, m/z (M-1) 254; 1H RMN (CDCI3)
20 300 MHz δ 2,55-2,40 (m, 1H), 2,01,75 (m, 2H), 1,70-1,40 (m, 9H), 1,57 (s,6H), 1,45 (s, 3H).
(0,25 g, 0,98 mmol) em EtOAc (1 mL) resfriada para temperatura de banhode gelo, foi adicionada uma solução de HCI seco em EtOAc (3N, 3 mL). A-pós agitação da mistura reacional durante 2 horas, os voláteis foram removi-dos sob pressão reduzida. O produto bruto foi triturado com éter diversasvezes para obter 1-fluorotriciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina, sal de cloridrato(0,19 g) em 99% de produção, m/z (M+1) 156; 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHzδ 8,45 (s (br), 2H), 2,47-2,18 (m, 4H), 1,96-1,72 (m, 6H), 1,63 (dd, J= 2,6,9,5 Hz, 1H), 1,50-1,42 (m, 1H).
Etapa I: A uma solução agitada de (1-
Etapa II: A uma solução agitada do composto obtido da etapa IEtapa III: A uma mistura agitada do sal de cloridrato obtido daetapa Il (0,19 g, 0,98 mmol) e K2CO3 (0,53 g, 4,0 mmoles) em DMSO (4,0mL) em temperatura de banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,17 g, 1,0 mmol) foi adicionado. Apósagitação da mistura reacional em temperatura ambiente durante 3 horas, amistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, se-cada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O pro-duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter (2S)-1-[N-(2-fluorohexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrilacomo um sólido esbranquiçado (0,11 g) em 38% de produção, m/z (M+1)292; 1H RMN (CDCl3) 300 MHz δ 4,80-4,73 (m, 1H), 3,77-3,32 (m, 2H), 3,52(s, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,87-2,08 (m, 6H), 2,0-1,60 (m, 6H), 1,50-1,42 (m,1H).
Exemplo 23A: Sal de cloridrato: A uma solução agitada do com-posto obtido de exemplo 23 (29 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C, foi adicionado TMS-Cl (25 μL, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter para obter sal de cloridrato de (2S)-1-[N-(2-fluoro-hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila comoum sólido esbranquiçado (30 mg).Exemplo 26
<formula>formula see original document page 100</formula>
Etapa I: A uma mistura agitada de 1-(3-aminotriciclo[3.3.1.0^3,7]non-1-il)pirrolidin-2-ona
Preparada como na preparação 9 (0,25 g, 1,1 mmol) e K2CO3(0,46 g, 3,3 mmoles) em DMSO (5 mL) em uma temperatura de banho degelo, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,2 g, 1,1mmol). A mistura reacional foi gradualmente aquecida para temperatura am-biente e agitada durante 3 horas. Na conclusão da reação (checada porTLC), a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e sal-moura, secada sobre Na2S04, e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter(2S)-1 -{N- [2-(2-oxopirrolidin-1 -il)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um líquido viscoso (0,16 g) em 40% deprodução, m/z (M+1) 357; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,78 (d, J = 7,4 Hz,1H), 3,70-3,38 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,60 (dd, J =4,0, 10,2 Hz, 1H), 2,40-1,75 (m, 17H), 1,72-1,62 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H).
Exemplo 20A: Sal de cloridrato: A uma solução agitada do com-posto obtido de exemplo 19 (36 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C, foi adicionado TMS-CI (25 μl, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter para obter o sal de cloridrato de (2S)-1-{N-[2-(2-oxopirrolidin-1-il)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como sólido esbranquiçado (38 mg).
Exemplo 27
<formula>formula see original document page 101</formula>
Etapa I: A uma mistura agitada de 1-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina preparada como na preparação 10 (0,17 g,0,66 mmol), e K2CO3 (0,28 g, 2,0 mmoles) em DMSO (2,6 mL) em tempera-tura de banho de gelo, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,13 g, 0,66 mmol). A mistura reacional foi gradualmente aque-cida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Na conclusão dareação (por TLC), a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada comágua e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para·obter (2S)-1-{N-[2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como um líquido viscoso (0,1 g) em40% de produção, m/z (M+1) 393; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 4,80-4,75 (m,1H), 3,70-3,37 (m, 4H), 3,36 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,16 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,35-2,13 (m, 9H), 2,05-1,99 (m, 1H), 1,95-1,75 (m, 5H), 1,70-1,63 (m, 1 Η), 1,54-1,47 (m, 1Η).
Exemplo 21 Α: Sal de cloridrato: A uma solução agitada do com-posto obtido no exemplo 20 (39 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 mL) resfriadapara 0°C foi adicionada TMS-CI (25 μΙ_, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter dietílico para obter, o sal de cloridrato de (2S)-1-{/V-[2-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 /-/)-il]glicil} pir-rolidina-2-carbonitrila como um sólido esbranquiçado (41 mg), m/z (M+1)393; 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz δ 9,60 (s (br), 2H), 4,86 (dd, J = 4,4, 7,0Hz, 1H), 4,12-3,96 (m, 2H), 3,59-3,47 (m, 2H), 3,28 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,19(t, J= 7,5 Hz, 2H), 2,43-2,37 (m, 1H), 2,31-2,13 (m, 8H), 2,10-1,97 (m, 3H),1,96-1,76 (m, 5H), 1,50-1,43 (m, 1H).
Exemplo 28
Etapa I: A uma mistura agitada de NaOH (2,4 g, 60,0 mmoles),H2O (16 mL), e 1,4 dioxano (2 mL) em temperatura de banho de gelo, foiadicionado Br2 (0,56 mL, 10,4 mmoles) e agitada durante 15 minutos. A so-lução de hipobrometo resultante foi adicionada gota a gota a uma soluçãoagitada de 1-(1-feniltriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)etanona obtida da preparação I(1,0 g, 4,0 mmoles) em 1,4-dioxano (6 mL) em temperatura de banho de ge-lo. Após agitação da mistura reacional em temperatura ambiente durante 1hora, foi novamente resfriada para temperatura de banho de gelo e extingui-da agitando AcOH (3,6 mL, 60 mmoles). A mistura reacional foi diluída comágua e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada comsalmoura, secada sobre Na2SO^ e o solvente foi removido sob pressão re-duzida para obter ácido 1-feniltriciclo[3.3.1.03,7]nonano-3-carboxílico (0,62 g)em 64% de produção, m/z (M+1) 243; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,40-7,25(m, 4H), 7,25-7,18 (m, 1H), 2,90-2,86 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2, 38 (ddd,J = 2,0, 2,0, 11,0 Hz, 1H), 2,20-2,05 (m, 4H), 1,98-1,78 (m, 5H), 1,70 (dd, J =2,8, 11,5 Hz, 1 Η).
Etapa II: A uma solução agitada de ácido 1-feniltriciclo[3.3.1.03'7]nonano-3-carboxílico (0,6 g, 2,48 mmoles) obtido daetapa I e trietilamina (1,0 mL, 7,44 mmoles) em tolueno (10 mL) sob atmos- fera de N2 em temperatura de banho de gelo, foi adicionado azida de difenil-fosforila (0,64 mL, 3,0 mmoles). A mistura reacional foi aquecida para tempe-ratura ambiente e agitada durante 1 hora, em seguida foi refluxada durante 4horas. A mistura reacional foi resfriada para temperatura ambiente, lavadacom água e agitada com solução de KOH aquosa (50% em peso/volume, 5,0mL) e nBu4NI (92 mg, 0,25 mmol) durante 2 horas em temperatura ambiente.A mistura reacional foi resfriada para temperatura de banho de gelo, acidifi-cada com HCI concentrado para pH 2, extraída com éter dietílico. A camadaaquosa foi basificada com solução de NaOH aquosa (50% em peso/volume)e extraída com clorofórmio. A camada orgânica combinada foi secada sobreNa2SO4 anidroso e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para ob-ter 1-feniltriciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina (0,33 g) como líquido viscoso em62% de produção, m/z (M+1) 214; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,40-7,22 (m,4H), 7,22-7,15 (m, 1H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,20-2,05 (m, 2H), 2,02-1,52 (m,9H).
Etapa III: A uma mistura agitada do composto obtido da etapa Il(0,2 g, 0,94 mmol) e K2CO3 (0,39 g, 2,8 mmoles) em DMSO (4,0 mL) emtemperatura de banho de gelo sob atmosfera de nitrogênio, (S)-1-(2-cloro-acetil) pirrolidina-2-carbonitrila (0,16 g, 0,94 mmol) foi adicionado. Após agi-tação da mistura reacional durante 3 horas em temperatura ambiente, foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, eo solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificadopor cromatografia de coluna para obter (2S)-1-[A/-(2-fenilhexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila como sólido esbran-quiçado (0,16 g) em 48% de produção, m/z (M+1) 350; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,35-7,16 (m, 5H), 4,4,85-4,76 (m, 1H), 3,76-3,40 (m, 2H), 3,50 (s,2H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,23-2,0 (m, 6H), 1,94-1,68 (m,4H), 1,66-1,60 (m, 1H).Exemplo 26A: Sal de cloridrato: A uma solução agitada do com-posto obtido de exemplo 26 (35 mg, 0,1 mmol) em metanol (2 ml_) resfriadapara 0°C, foi adicionado TMS-CI (25 μΙ_, 0,2 mmol). Após 30 minutos, os vo-láteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diver-sas vezes com éter dietílico para obter o sal de cloridrato de (2S)-1-[A/-(2-fenilhexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila co-mo um sólido esbranquiçado (38 mg).Exemplo 29
<formula>formula see original document page 104</formula>
A uma mistura agitada de 1-(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-10 3-amina como obtida na etapa Ill preparação 4 (0,77 g, 3,0 mmoles) eK2CO3 (1,25 g, 9,0 mmoles) em DMSO (12 mL) em temperatura de banho degelo sob atmosfera de N2, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,51 g, 3,0 mmoles). A mistura reacional foi gradualmente aque-cida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Na conclusão dareação, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e sal-moura, secada sobre Na2SO4 e o solvente foi removido sob pressão reduzi-da. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter(2S)-1-{A/-[2-(4-nitrofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-\\] gli-cil}pirrolidina-2-carbonitrila como um sólido esbranquiçado (0,5 g) em 42%de produção, m/z (M+1) 395; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 8,14 (d, J = 8,9Hz, 2H), 7,41 ((d, J= 8,9 Hz, 2H), 4,83-4,73 (m, 1H), 3,78-3,40 (m, 2Η), 3,48(s, 2H), 2,51 -2,45 (m, 1H), 2,37-2,06 (m, 6H), 2,02-1,60 (m, 9H).Exemplo 30
<formula>formula see original document page 104</formula>A uma solução agitada do composto obtido de exemplo 29 (0,2g, 0,51 mmol) em uma mistura de 1:2:4 de água, THF, e etanol (7 mL) res-pectivamente, foi seqüencialmente adicionado NH4CI sólido (0,1 g, 1,87mmol) e pó de Fe (0,1 g, 1,78 mmol). A mistura reacional foi aquecida aorefluxo durante 2 horas. Após resfriamento da mistura reacional para tempe-ratura ambiente, foi filtrada através de uma pequena almofada de celite e oleito lavado com EtOAc. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. A camada orgânicacombinada foi lavada com água, secada sobre NaaSO4 anidroso, e o solven-te foi evaporado sob pressão reduzida para obter (2S)-1-{A/-[2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila como sólido esbranquiçado (0,09 g) em 50% de produção, m/z(M+1) 365; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,05 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 6,63 (d, J =8,5 Hz, 2H), 4,90-4,75 (m, 1H), 3,80-3,40 (m, 4H), 2,45-1,70 (m, 15H), 1,65-1,57 (m,1H).
Exemplo 31
Etapa I: Uma mistura agitada do composto obtido na preparação3 (1,1 g, 3,18 mmoles), cianeto de sódio (0,164 g, 3,5 mmoles) em DMF (7,0mL) foi aquecida para 1100C durante 12 horas. A mistura reacional foi resfri-ada para temperatura ambiente, diluída com água, e extraída com EtOAc. Acamada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada sobreNa2SO4 anidroso, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produtobruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter [1-(cianometil)triciclo[3.3.1.03,7]non-3-il]carbamato de terc-butila como líquidoviscoso (0,3 g) em 34% de produção, m/z (M+1), 277; 1H RMN (CDCI3) 300MHz δ 4,73 (bs, 1H), 2,60-2,35 (m, 2H), 2,31 (s, 2H), 2,20-1,40 (s, 10H), 1,45(s, 9H).
Etapa II: A uma solução agitada do composto obtido da etapa I(0,25 g, 0,9 mmol) em um mistura de 1:1 de etanol e água (9 mL) em tempe-ratura ambiente, foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,32 g, 4,5 mmo-les) seguido por Na2C03 sólido (0,57 g, 5,4 mmoles). A mistura reacional foirefluxada durante 12 horas. Os voláteis foram removidos sob pressão redu-zida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A ca-mada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidroso e evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dissolvido em trimetilortoformiato (0,2 mL) e umaquantidade cataiítica de ácido sulfônico de cânfora foi adicionada. A misturareacional foi refluxada durante 4 horas. Os voláteis foram removidos sobpressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de colunapara obter [1-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)triciclo[3.3.1.0^3,7]non-3-il]carbamatode terc-butila (0,15 g) em 51% de produção como líquido viscoso. . m/z(M+1), 320; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 8,62 (s, 1H), 4,71 (bs, 1H), 2,79 (s,2H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,35-2,28 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 4H), 1,74 (dd, J =2,8, 10,5 Hz, 2H), 1,65-1,38 (m,4H), 1,43 (s, (H).
Etapa III: A uma solução agitada do composto obtido da etapa II(0,15 g, 0,47 mmol) em CH2CI2 (2 mL) resfriada para 0°C, foi adicionado áci-do trifluoroacético (0,5 mL). A mistura reacional foi gradualmente aquecidapara temperatura ambiente e agitada durante 1 hora. Os voláteis foram re-movidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado diversas vezes cométer para obter 1-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina.sal de ácido trifluoroacético como um sólido branco (0,12 g) em 77%de produção, m/z (M+1), 220; 1H RMN (DMSO-d6) 300 MHz δ 9,53 (s, 1H),8,09 (bs, 3H), 2,78 (s, 2H), 2,38-2,25 (m, 2H), 1,88-1,70 (m, 6H), 1,60-1,42(m, 4H).
Etapa IV: A uma solução agitada do composto obtido da etapa III(0,12 g, 0,36 mmol) em DMSO (1,5 mL) em temperatura ambiente sob at-mosfera de nitrogênio, foi adicionado (S)-1-(2-cloro-acetil)pirrolidina-2-carbonitrila (0,06 g, 0,36 mmol) e K2CO3 (0,2 g, 1,44 mmol). Após agitaçãoda mistura reacional durante 3 horas, foi diluída com EtOAc e lavada comágua e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pres-são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna paraobter ((2S)-1 -{A/-[2-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il] glicil}pirrolidin-2-il)acetonitrila como um sólido esbranquiçado (0,05g) em 40% de produção, m/z (M+1), 356; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 8,64(S, 1H), 4,84-4,75 (m, 1H), 3,75-3,40 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 2,81 (s, 2H), 2,40-2,10 (m,6H), 1,92-1,70 (m, 6H), 1,68-1,48 (m, 4H).
Exemplo 31 A: Sal de cloridrato: A uma solução agitada do com-posto obtido de exemplo 31 (20 mg, 0,056 mmol) em metanol (1 mL) resfria-da para 0°C, foi adicionado TMS-CI (15 μΙ_, 0,12 mmol). Após 30 minutos, osvoláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado di-versas vezes com éter para obter o sal de cloridrato do composto como umsólido esbranquiçado (21 mg).
Exemplo 32
Etapa I: A uma suspensão agitada de NaH (50% dispersos emnujol, 50 mg, 1,05 mmol) em THF (3 mL) resfriada para 0°C, sob atmosferade N2 foi adicionada gota a gota com uma seringa uma solução do compostoobtido no exemplo 19, etapa I (0,3 g, 0,7 mmol) em THF (4 mL). Após agita-ção da mistura reacional em temperatura ambiente durante 30 minutos, foiresfriada novamente para temperatura de banho de gelo e Mel (0,1 mL, 1,5mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi lentamente aquecida para tem- peratura ambiente e agitada durante 2 horas. NaH em excesso foi extinguidoagitando solução de NH4CI aquosa após resfriamento da mistura reacionalpara temperatura de banho de gelo. As duas camadas foram separadas e acamada aquosa foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foilavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidroso, e o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia de coluna para obter [2-[4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]carbamato de terc-butila (250mg) como umsólido esbranquiçado em 80 % de produção, m/z (M+1), 446; 1H RMN (CD-Cl3) 300 MHz δ 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43-7,30 (m, 5H), 7,28-7,18 (m,2H), 5,17-5,03 (m, 3H), 3,80 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,48-2,40 (m, 1H), 2,32-1,55 (m, 10H).
Etapa II: A uma solução agitada do composto obtido da etapa I(0,25 g, 0,56 mmol) em uma mistura de 1:1 de CH2CI2 e MeOH (10 mL), foiadicionado Pd/C (10% p/p, 0,1 g) e agitada em temperatura ambiente sobatmosfera de H2 durante 2 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzidapara obter 1-[4-(3a-aminoexaidro-2,5-metanopentalen-2(1H)-il)fenil]-3-metilimidazolidin-2-ona (0,15 g) como um sólido esbranquiçado em 86% deprodução. M.R. 227-230°C; m/z (M+1), 312; IR cm-1 3416, 3249, 2964, 1682,1519, 1485, 1261, 810; 1H RMN (CDCI3+DMSO-d6) 300 MHz δ 8,38 (bs, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 7,4 Hz,2H), 3,43 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 2H), 2,22-2,14 (m,1H), 2,10-2,0 (m,2H), 2,0-1,86 (m,4H), 1,80-1,60 (m,3H).
Etapa III: A uma mistura agitada do composto obtido da etapa II(0,15 g, 0,48 mmol) e K2CO3 (0,21 g, 1,5 mmol) em DMSO (2 mL) em tempe- ratura de banho de gelo, foi adicionado composto (S)-1-(2-cloro-acetil) pirro-lidina-2-carbonitrila (0,09 g, 0,5 mmol). A mistura reacional foi gradualmenteaquecida para temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. Na conclu-são da reação (checada por TLC), a mistura reacional foi diluída com EtOAce lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, e o solvente foi re- movido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatogra-fia de coluna para obter ((2S)-1-{N-[2-[4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidin-2-il)acetonitrilacomo um sólido esbranquiçado (0,09 g) em 42% de produção, m/z (M+1)449; 1H RMN (CDCI3) 300 MHz δ 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,85-4,76 (m, 1H), 3,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,75-3,40 (m, 4H), 3,48 (s,2H), 2,89 (s, 3H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,36-2,15 (m, 3H), 2,12-1,58 (m, 12H).

Claims (27)

1. Composto de Fórmula I,<formula>formula see original document page 109</formula>seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, bioisóste-res, diastereômeros, polimorfos,sais farmaceuticamente aceitáveis e solva-tos farmaceuticamente aceitáveis, em que:X= CH2, CHF, CF2, CHCl, CHOH, CHOCH3, NH, NCOCH3, CH-Ph, O, ou S,Y = CN,R1 e R5 são selecionados de hidrogênio, C1-C4 alquila, e hidróxi,R2 é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, alquila substituída,C1-4 alcóxi C1-4 alquila, C1-4 hidroxialquila, R5NHC1-4 alquila, eR5NHC(NH)NHC1-4 alquila,R3 é selecionado de hidrogênio e C1-C4 alquila,R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, alquila substituí-da, C1-C4 alcóxi, C1-C4 alcanoilóxi, hidróxi, amino, nítro, C2-C6 alquenila, aci-la, e halogênio,n =1 ou 2,m = O, 1, ou 2,R = R11, R12, ou R13, em queR11 compreende pelo menos um dos grupos selecionados abai-xo de a), b), ou c), sobre os quais os grupos cicloalquila, heterociclila, e hete-roarila opcionalmente substituídos são ligados à porção nor-adamantila dire-tamente ou por meio de um metileno ou etileno adjacente, ou por ligação deC-C ou por ligação de C-N;a) grupo cicloalquila preferivelmente sistemas de anel C4-C7,mais preferivelmente sistemas anel C5-C6, que é opcionalmente substituídopor C1-C4 alquila, dialquila, ou oxo,b) grupo heteroarila opcionalmente substituído, preferivelmentesistema de anel de 5 a 10 membros, em que o anel heteroarila é um sistemade anel aromático monocíclico ou um sistema de Abnel aromático bicíclicocompreendendo, um, dois ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio,enxofre, e oxigênio, e em que os substituintes do sistema de anel heteroarilasão selecionados de um grupo consistindo em R6 e R7, em queR6 é hidrogênio, CrC4 alquila, C2-C4 alquenila, hidróxi, hidróxialquila, alquilamino, haloalquila, amino, acila, COORg, ou CORg, eR7 é selecionado de um grupo consistindo em hidrogênio, hidró-xi, halogênio, amino, nitro, C1-C8 alquila, C2-C4alquenila, COOR9, CONR8R9,COR9, NHCOOR8, NHS(O)2R8l NHS(O)R8, NHS(O)2NHR8, NR8COOR9,NR8COR9, NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9, NR8C(S)NR8R9l NHC(O)NHS(O)2R8,OSO2R8, OCONR8R9, SO2R8, SOR8, SR8, SO2NR8R9l S(O)2OR8, e quandoR6 e R7 estiverem presentes em carbonos adjacentes do sistema de anel,eles podem juntamente formar um anel aromático de seis membros tais co-mo fenila ou um anel heterocíclico como piridina com outras substituiçõestais como amino, hidróxi, alquila, alquilsulfonila, alquiltio, alquilsulfinila, car-bóxi, ou oxo;c) grupo heterociclila opcionalmente substituído por grupos CrC3 alquila, dialquil e oxo,em que o sistema de anel heterocíclico é um sistema de anel mono ou bicí-clico de 4- a 10- membros com um ou mais heteroátomos selecionados dogrupo consistindo em nitrogênio, enxofre, e oxigênio, em que os heteroáto-mos podem também estar presentes como grupos funcionais, tais como N-óxidos, óxidos de enxofre, e dióxidos de enxofre,em que o sistema de anel heterocíclico pode conter uma ou duas ligaçõesduplas,em que o anel heterocíclico monocíclico pode ser opcionalmente fundido aum anel heteroarila, arila, ou um anel cicloalquila opcionalmente substituídocom Ci-C5 alquila, halogênios, hidróxi, amino, nitro, haloalquila, alquilamino,carbóxi, NH(CO)R8, NHS(O)2R8, NHC(O)NHR9, NHSOR8, NHS(O)2NHR8,NR8COOR9, NR8COR9, NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9, NR8C(S)NR8R9,NHC(O)NHS(O)2R8,R12 é selecionado de hidrogênio, halogênio, haloalquila, hidróxi,carbóxi, nitro, amino, ciano, alquilsulfinila, alquilsulfonila, alquiltio, amidinila,alcóxi, alcóxi carbonilamino, ureído, tiureído, alcanoíla, alcanoilóxi, alcanoílaamino, carbamoíla, guanidila, C1-C8 alquila opcionalmente substituída, e C2-C6 alquenila;R13 é arila opcionalmente substituída, em que os substituintespodem ser iguais ou diferentes e compreendem pelo menos um dos gruposselecionados dea) hidrogênio;b) C1-C8 alquila, C2-C6 alquenila, halo, alquilhalo, alcóxi, alquil-sulfonila, alquilsulfinila, alcóxi, alcanoíla, alcanoilóxi, acilamino, carbonilami-no, guanidila, nitro, amino, COOR9, R8NHC(O)R9, COR9, CONR8R9,NHC(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)NR8R9, NHC(O)NR8R9, NHS(O)2R8,NHS(O)R8, NHS(O)2NHR8, NHS(O)2NHC(O)R8, NR8COOR9, NR8COR9,NR8S(O)2R9, NR8CONR8R9, NR8C(S)NR8R9, NHC(O)NHS(O)2R8, S(O)2R8,SOR8, SR8, S(O)2NR8R9, OCF3, OS(O)2R8, ou OC(O)NR8R9;c) sistema de anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado,ou insaturado, mono ou bicíclico opcionalmente substituído por um ou maisgrupos selecionados de C1-C3 alquila, C2-C6 alquenila, dialquila, e oxo, emque o sistema de anel heterocíclico é um anel de 4 a 10 membros com umou mais heteroátomos selecionados do grupo consistindo em nitrogênio, en-xofre e oxigênio,em que os heteroátomos podem também estar presentes comoas grupos funcionais, tais como N-óxidos, óxidos de enxofre, e dióxidos deenxofre,em que R8, R9, e R10, que são opcionalmente substituídos porgrupos halogênio, hidróxi, alcóxi, ciano, nitro, alquila, acila, acilóxi, hidroxial-quila, amino, alquiltio, ou tioalquila, podem ser iguais ou diferentes e são in-dividualmente selecionados de hidrogênio, C1-C8 alquila opcionalmentesubstituída, arila, arilalquila, alcóxi carbonila, e arilalcóxi carbonila e quandoR8 e R9 estiverem juntamente presentes em um átomo de nitrogênio elespodem formar um sistema de anel cíclico de 5 ou 6 membros, saturado, par-cialmente insaturado ou insaturado contendo átomos de carbono, pelo me-nos um átomo de nitrogênio e opcionalmente um ou mais outro heteroáto-mos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio.
2. Composto de Fórmula Ia de acordo com a reivindicação 1,<formula>formula see original document page 112</formula>seus derivados, análogos, formas tautoméricas, estereoisômeros, bioisóste-res, diastereômeros, polimorfos,sais farmaceuticamente aceitáveis, e solva-tos farmaceuticamente aceitáveis, em queR3 é independentemente selecionado de hidrogênio e C1-C4 al-quila,R4 é selecionado de hidrogênio, C1-C4 alquila, alquila substituída,C1-C4 alcóxi, C1-C4 alcanoilóxi, hidróxi, amino, nitro, C2-C6 alquenila, acila, ehalogênio,η =1 ou 2,m = O, 1, ou 2,Ré R11, R12, ou R13,R-i 1, R12, e R13 são como definidos na reivindicação 1.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queR é R11,m é 1,R3 é hidrogênio,R4 é hidrogênio,η é 1,Y é CN,X é CH2, CHF, ou S,R11 é como definido na reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em queR é R11 ou R12,m é O,R1, R2, R3, e R4São hidrogênio,η é 1,Y é CN,Xé CH2, CHF, ou S,R11 e R12 são como definidos de acordo com a reivindicação 1.
5. Composto na reivindicação 1 ou reivindicação 2, em queR é R13,m é 0,R1, R2, R3, e R4são hidrogênios,η é 1,Y é CN,X é CH2, CHF, S,R13 é como definido na reivindicação 1.
6. Composto selecionado do grupo consistindo em(2S)-1 -[1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil-(triciclo[3.3.1.03'7]non-3-ilamino)acetil]pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomé-rica simples ou como um racemato,(2S,4S)-4-flúor-1 -{N-[ 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il] glicil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em suaforma enantiomérica simples ou como um racemato,(2S,4S)-4-flúor-1 -{N-[ 2-(1 H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il] glicil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em suaforma enantiomérica simples ou como um racemato,(4S)-3-{N-[2-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il] glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantioméri-ca simples ou como um racemato,(2S)-1 -{N-[ 2-(1 H-tetrazol-1 -ilmetil) hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil} pirrolidina-2'Càrbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica sim-pies ou como um racemato,(2S)-1-{N-[2-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il] glicil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantio-mérica simples ou como um racemato,(2S)-1-{N-[2-(tiomorfolin-4-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-\\]glicil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica sim-ples ou como um racemato,(2S)-1-{N-[2-[(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantio-mérica simples ou como um racemato,(2S)-1 -{N-[2-[(2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-3-il)metil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantio-mérica simples ou como um racemato,(2S)-1 -{N-[2-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2il)metil]hexaidro-2,5-metano pentalen-3a(1 H)-il] glicil}^irrolidina-2-carbonitrila ou seus sais emsua forma enantiomérica simples ou como um racemato, e((2S)-1-{N-[2-(1,2,4-oxadiazol-3-ilmetil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il] glicil}pirrolidin-2-il) acetonitrila ou seus sais em sua forma enantioméricasimples ou como um racemato.
7. Composto selecionado do grupo consistindo em(2S)-{N-[2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil] hexaidro-2,5-metano penta-len-3a(1H)-il] glicil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enan-tiomérica simples ou como um racemato,(2S,4S)-1 -{N-[2-[4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il) fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il]glicil}-4-fluoropirrolidiha-2-carbonitrila ou seus sais em suaforma enantiomérica simples ou como um racemato,(2S,4R)-1-{N-[2-[4-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil] hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il] glicil}-4-fluoropirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais emsua forma enantiomérica simples ou como um racemato,(4R)-3-{N-[2-[4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil] hexaidro-2,5-metano penta-len-3a(1H)-il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila ou seus sais em sua formaenantiomérica simples ou como um racemato,(2S)-1 -{A/-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1 -il) fenil] hexaidro-2,5-metano pentalen-3a(1 H)-il] glicil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantio-mérica simples ou como um racemato,(2S,4S)-4-flúor-1 -{A/-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1 -l)fenil]hexaidro-2,5-metano pen-talen-3a(1/-/)-il]glicil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma e-nantiomérica simples ou como um racemato,(4f?)-3-{/\/-[2-[4-(2-oxopirrolidin-1-il)fenil]hexaidro2,5metanopentalen-3a(1 H)il]glicil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrila ou seus sais em sua forma enan-tiomérica simples ou como um racemato,(2S)-1 -{N-[ 2-[4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]hexaidro-2,5-metano pentalen-3a(1 tf)-il]glicil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica sim-ples ou como um racemato,(2S)-1-{/N/-[2-[4-(2-oxoimidazolidin-1-il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1tf)-il] glicil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantio-mérica simples ou como um racemato,((2S)-1 -{/V-[2-[4-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1 -il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1/-/)-il]glicil}pirrolidin-2-il)acetonitrila ou seus sais em suaforma enantiomérica simples ou como um racemato.
8. Composto selecionado do grupo consistindo em(2S)-1 -[(triciclo [3.3.1.03,7]non-3-ilamino) acetil]pirrolidina-2-carbonitrila ouseus sais em sua forma enantiomérica simples ou como um racemato,(2S)-1-{[(1-hidroxitriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples ou como umracemato,2S)-1 -{[(1 -metoxitriciclo[3.3.1.03'7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples ou como umracemato,(2S)-1 -{[(1 -etoxitriciclo [3.3.1.03,7] non-3-il)amino] acetil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples ou como umracemato,(2S)-1-{[(1-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-3-il)amino]acetil}pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples ou como umracemato, e(2S)-1-[N-(2-fluorohexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples ou como umracemato.
9. Composto selecionado do grupo consistindo em(2S)-1 -{A/-[2-(2-oxopirrolidin-1 -il) hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-\\] gli-cil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica sim-ples ou como um racemato,(2S)-1-{A/-[2-(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)hexaidro-2,5-metanopentalen--3a(1/-/)-il] glicil} pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantio-mérica simples ou como um racemato,(2S)-1-[/V-(2-fenilhexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1H)-il)glicil]pirrolidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples ou como umracemato,(2S)-1 -{/V-[2-(4-nitrofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil} pirroli-dina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples ou co-mo um racemato, e(2S)-1 -{A/-[2-(4-aminofenil)hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-il]glicil} pírro-lidina-2-carbonitrila ou seus sais em sua forma enantiomérica simples oucomo um racemato.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o salfarmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo consistindo em saisderivados de bases inorgânicas tais como Li, Na, K, Ca, mg, Fe, Cu, Zn, Al,ou Mn; sais de bases orgânicas tais como Ν,Ν'-diacetiletilenodiamina, 2-dimetilaminoetanol, isopropilamina, morfolina, piperazina, piperidina, procaí-na, dietilamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, ada-mantil amina, dietanolamina, etilenodiamina, Ν,Ν-benzil feniletilamina, hidró-xido colina, dicicloexilamina, metformina, benzilamina, feniletilamina, dialqui-lamina, trialquilamina, tiamina, aminopirimidina, aminopiridina, purina, pirimi-dina, ou espermidina; bases quirais tipo alquilfenilamina, glicinol, ou fenil gli-cinol; sais de aminoácidos naturais tais como glicina, alanina, valina, leucina,isoleucina, norleucina, tirosina, cistina, cisteína, metionina, prolina, hidróxiprolina, histidina, ornitina, lisina, arginina, serina, treonina, ou fenilalanina;sais de aminoácidos não naturais tais como os D-isômeros ou aminoácidossubstituídos; sais de aminoácidos acídicos tais como ácido aspártico ou áci-do glutâmico; sais de guanidina ou guanidinas substituídas, em que os subs-tituintes são selecionados de sais de nitro, amino, alquila, alquenila, alquini-la, amônio ou amônio substituído; em que os sais podem incluir sais de adi-ção de ácido, tais como sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, hi-drohaletos selecionadas de HCI, HBr, e Hl, acetatos, tartaratos, maleatos,citrâtos, succinatos, palmoatos, metanossulfonatos, benzoatos, salicilatos,hidroxinaftoatos, benzenossulfonatos, ascorbatos, glicerofosfatos, ou ceto-glutaratos.
11. Processo para a preparação de um composto de Fórmula I<formula>formula see original document page 117</formula>compreendendo o acoplamento de um composto de Fórmula II, que está emsua forma livre, em forma de sal, ou em forma protegida, com um compostode Fórmula III<formula>formula see original document page 117</formula>em que P é hidrogênio ou um grupo de proteção, L é um grupo de partida, eR, R1, R2, R3, R4, X, Y, n, e m são como definidos na reivindicação 1.
12. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a rea-ção de acoplamento é realizada em um solvente inerte e na presença deuma base.
13. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o sol-vente inerte é selecionado de diclorometano, dimetil formamida, DMSO, te-traidrofurano, e acetonitrila.
14. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a baseé selecionada de aminas terciárias, carbonatos, hidróxidos, ou misturas des-tes.
15. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a rea-ção de acoplamento é realizada em uma temperatura variando de cerca de --5°C a cerca de 120°C.
16. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que o grupode provida L é selecionado de halogênios tais como cloro, bromo, ou iodo,O-tolueno sulfonila, e O-metil sulfonila.
17. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que P é se-lecionado de uma t-butiloxicarbonila (BOC) ou a carbobenzilóxi (Cbz).
18. Processo de acordo com a reivindicação 11, em que a rea-ção de acoplamento é realizada durante cerca de 0,5 a 72 horas, preferivel-mente durante 0,5 a 60 horas.
19. Composto intermediário de Fórmula Il em sua forma livre, emforma de um sal, ou em forma protegida<formula>formula see original document page 118</formula>em que R, R3, R4, e m são como definidos na reivindicação íePé hidrogê-nio ou um grupo de proteção.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, selecionado de-1 -(1H-1,2,4-triazol-1 -ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,-1 -(1 H-tetrazol-1 -ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,-1-[(1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)metil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,-1 -[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,-1-(tiomorfolin-4-ilmetil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,-3-[(3-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-1 -il)metil]-1, 3-tiazolidina-2, 4-diona,-2-[(3-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-1-il)metil]-1 H-isoindol-1, 3(2H)-diona,-1 -[4-(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)fenil]triciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina,-1 -[4-(3-aminotriciclo[3.3.1.03'7]non-1 -il)fenil]pirrolidin-2-ona,-3-aminotriciclo[3.3.1.03'7]nonan-1 -ol,-1 -metoxitriciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,-1 -etoxitriciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,triciclo[3.3.1.03,7]nonano-1, 3-diamina,-1 -fluorotriciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina,-1 -(3-aminotriciclo[3.3.1.03,7]non-1 -il)pirrolidin-2-ona,-1 -(1,1 -dioxidoisotiazolidin-2-il)triciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina,-1 -feniltriciclo[3.3.1.03'7]nonan-3-amina,-2-[4-(1 H-pirrol-1 -il)fenil]hexaidro-2,5-metanopentalen-3a(1 H)-amina,-1 -[4-(3-aminotriciclo[3.3.1.03'7]non-1 -il)fenil]imidazolidin-2-ona,-1 -(4-nitrofenil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-amina, e-1 -(4-aminofenil)triciclo[3.3.1.03,7]nonan-3-aminaem sua forma livre, como um sal, ou como um composto onde o grupo ami-na é protegido.
21. Composição farmacêutica compreendendo a) um compostode Fórmula I, seu sal farmaceuticamente aceitável, ou seu solvato farmaceu-ticamente aceitável, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a-10 e b) pelo menos um excipiente, diluente, ou veículo farmaceuticamenteaceitável.
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 21,que está na forma de um comprimido, cápsula, pó, xarope, solução ou sus-pensão.
23. Composto de Fórmula I, seu sal farmaceuticamente aceitá-vel, ou seu solvato farmaceuticamente aceitável como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 10 ou uma composição farmacêutica como defi-nida na reivindicação 21 ou 22 para o tratamento ou prevenção de diabetesou complicações diabéticas.
24. Composto de Fórmula I, seu sal farmaceuticamente aceitá-vel, ou seu solvato farmaceuticamente aceitável como definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 10 ou uma composição farmacêutica como defi-nida na reivindicação 21 ou reivindicação 22 para o tratamento e/ou preven-ção de diabetes tipo II, para o tratamento de distúrbios metabólicos, diminui-ção de glicose sangüínea, tolerância à glicose prejudicada, glicose de jejumprejudicada, dislipidemia, hipercolesteromia, hipolipidemia, ou obesidade,para a prevenção de hiperglicemia, ou para a redução de peso corporal oucomplicações diabéticas incluindo doença da artéria coronária, acidente vas-cular cerebral, hipertensão, nefropatia, doença vascular periférica, neuropa-tia, e retinopatia.
25. Uso de um composto de Fórmula (I), seu sal farmaceutica-mente aceitável, ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou uma composição farmacêuti-ca, como definida na reivindicação 21 ou 22, para a preparação de um medi-camento para o tratamento ou prevenção de diabetes e complicações diabé-ticas.
26. Uso de um composto de Fórmula (I), seu sal farmaceutica-mente aceitável, ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou uma composição farmacêu-tica, como definida na reivindicação 21 ou 22, para a preparação de um me-dicamento para a prevenção de hiperglicemia ou diabetes tipo II, para o tra-tamento de diabetes tipo II, distúrbios metabólicos, tolerância à glicose pre-judicada, glicose de jejum prejudicada, obesidade, dislipidemia, hipercoleste-romia, ou hipolipidemia, ou para a redução de níveis de glicose sangüínea,peso corporal, ou complicações diabéticas incluindo doença da artéria coro-nária, acidente vascular cerebral, hipertensão, nefropatia, doença vascularperiférica, neuropatia, e retinopatia.
27. Uso de um composto de Fórmula (I), seu sal farmaceutica-mente aceitável, ou seu solvato farmaceuticamente aceitável, como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou uma composição farmacêu-tica, como definida na reivindicação 21 ou 22, para a prevenção de hipergli-cernia ou diabetes tipo II, para o tratamento de diabetes tipo II, distúrbiosmetabólicos, tolerância à glicose prejudicada, glicose de jejum prejudicada,obesidade, dislipidemia, hipercolesteromia, ou hipolipidemia, ou para a redu-ção de níveis de glicose sangüínea, peso corporal, ou complicações diabéti-cas incluindo doença da artéria coronária, acidente vascular cerebral, hiper-tensão, nefropatia, doença vascular periférica, neuropatia, e retinopatia.
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