BRPI0709847A2 - composiÇço farmacÊutica, tablete deglutÍvel, uso de uma composiÇço, processo para preparar uma composiÇço farmacÊutica - Google Patents

Abstract

<B>COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, TABLETE DEGLUTÍVEL, USO DE UMA COMPOSIÇçO, PROCESSO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA<D>Uma composição farmacêutica tal como uma formulação em tablete ou cápsula para deglutição é descrita, compreendendo paracetamol, carbonato de cálcio, pelo menos um agente de aglutinação e pelo menos um agente desintegrante na forma de um granulado, opcionalmente combinados com um ou mais componentes extragranulares farmaceuticamente aceitáveis.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, TABLETE DEGLUTÍVEL, USO DEUMA COMPOSIÇÃO, PROCESSO PARA PREPARAR UMACOMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA"

A presente invenção diz respeito a composições farmacêuticascontendo N-acetil-p-aminofenol, conhecido pelos nomes genéricos deparacetamol, acetaminofeno e APAP (doravante referido como paracetamol).

Em particular, a invenção diz respeito a uma formulação de paracetamol deliberação imediata e atuação rápida, contendo carbonato de cálcio.

O paracetamol é um medicamento analgésico e antipiréticocomumente usado, que se acha disponível em muitos países por mais de 40anos. Uma profusão de experiências claramente o estabelece como oantipirético e analgésico padrão para os estados de dores brandas amoderadas. O paracetamol se acha disponível em muitos países para vendadireta sem receita médica nas formas de dosagem convencionais líquidas, emsupositório, cápsula, tablete e cápsula pequena. Em seguida à ingestão doparacetamol na forma sólida, por exemplo como um tablete ou cápsula, avelocidade de absorção do medicamento e o começo da atividadefarmacológica podem variar de paciente para paciente. Por exemplo, tem sidomostrado que a absorção do paracetamol na forma de tablete é grandementeafetada pelo alimento e que as concentrações terapêuticas mínimas doparacetamol nem sempre são alcançadas, o que pode ter implicações quantoao alívio da dor em alguns pacientes (Stillings, M. et al., Current MedicaiResearch and Opinion 16(2): 115-124, 2000).

Muitas tentativas têm sido feitas para melhorar a velocidade docomeço da atividade, por exemplo provendo-se tabletes solúveis, tais comoaqueles disponíveis comercialmente sob a marca registrada de Panadol®. Taistabletes foram observados terem uma velocidade mais rápida de absorção(Rygnestad, T. et al., Eur J Clin Pharmacol 56: 141-143, 2000) e um começomais rápido da ação analgésica em comparação com os tabletes convencionaisde paracetamol (Moeller, P. L. et al., J Clin Pharmacol. 40: 370-378, 2000).Entretanto, os tabletes solúveis nem sempre são convenientes, já que eles têmde ser dissolvidos em água antes da administração e de mais a mais assoluções contendo paracetamol são de sabor desagradável para algunspacientes. Além disso, muitos tabletes solúveis também contêm altos níveisde bicarbonato de sódio, e assim não são apropriados para uso em todos ospacientes, por exemplo em pacientes que estejam em uma dieta de sódiorestrita.

Uma forma de dosagem alternativa que compreende umaforma rapidamente absorvida de paracetamol, acha-se comercialmentedisponível na forma de tablete deglutível sob a marca registrada de Panadol, asaber Panadol Actifast®. Entretanto, este tablete deglutível tambémcompreende uma grande quantidade de bicarbonato de sódio. Além do mais,este tablete é de um grande tamanho e alguns pacientes têm dificuldade emengoli-lo.

Conseqüentemente, permanece a necessidade de formulaçõesmelhoradas, idealmente tais formulações devendo oferecer uma ou mais dasseguintes vantagens:

i.) um perfil de dissolução rápida, resultando em cinética deabsorção melhorada, independente do estado dietético dopaciente;

ii.) demonstrar absorção menos variável (tanto entre os pacientesquanto dentro dos pacientes);

iii.) ser adequadas para uso em longo prazo, por exemplo como possaser requerido pelos usuários que sofram de doença crônica e quepossam necessitar de alívio da dor em uma base diária;

iv.) ser adequadas para uso pelos usuários que estejam em uma dietarestrita de sódio ou de potássio;

v.) permitir a conveniência de um tablete deglutível, incluindo queseja de um tamanho pequeno e fácil de se engolir.

vi.) prover um produto de estabilidade de armazenagem de longoprazo aceitável; e

vii.) ser de fabricação econômica e suficientemente resistentes demodo a que sejam capazes de resistir à embalagem, ao embarquee às operações de manipulação.

É um objeto da presente invenção fornecer uma tal formulaçãomelhorada.

Um aspecto da invenção fornece uma composição deparacetamol estável de liberação rápida, compreendendo paracetamol,carbonato de cálcio, pelo menos um agente de aglutinação e pelo menos umagente de desintegração na forma de um granulado.

Uma composição de paracetamol de liberação rápida deacordo com a invenção se desintegra e dissolve rapidamente no estômago, demodo a facilitar a absorção rápida do paracetamol dentro do sistemacirculatório. Para os fins do presente relatório descritivo, "liberação rápida"significa a liberação em que pelo menos 60 %, por exemplo pelo menos 70 %,por exemplo pelo menos 80 %, por exemplo pelo menos 90 %, doparacetamol se tenham dissolvido da composição em 180 segundos, como determinado pelo método de teste de dissolução aqui descrito. Este método deteste de dissolução utiliza as mesmas condições usadas no métodoapresentado na WO 02/100391, a saber, um aparelho de pás USP girando em30 rpm, empregando 900 ml de HCl 0,05 M a 37 °C, como o meio dedissolução, só que o percentual de paracetamol dissolvido é determinado em180 segundos, ao invés dos quinze minutos determinados no método descritona WO 02/100391, a qual fica aqui incorporada como referência. Umamedição realizada em 180 segundos, ao invés de quinze minutos, foiobservada ser mais interessante e mais prenunciadora da velocidade dedissolução in vivo das composições de acordo com a invenção. A velocidadede liberação do paracetamol foi determinada para vários produtos deparacetamol comercialmente disponíveis e observou-se variar de cerca de 12% a cerca de 32 %, determinado em 180 segundos pelo método de teste dedissolução descrito neste relatório. Vantajosamente uma composição deacordo com a invenção, compreendendo uma velocidade de liberação de 60 %ou mais, representa um aumento significativo na velocidade de liberação e,conseqüentemente, na velocidade de absorção do paracetamol, emcomparação com os produtos testados de paracetamol comercialmentedisponíveis.

Para os fins da presente invenção, "estável" significa em que acomposição, quando adequadamente embalada, é estável na embalagem sobcondições ambientais de temperatura e umidade, por um período de tempo,adequadamente por pelo menos vários meses. Em um aspecto, umacomposição farmacêutica da invenção é suficientemente estável de modo aque se forneça um produto comercialmente viável tendo uma vida deprateleira de pelo menos dezoito meses, tipicamente de dois a três anos,incluindo uma velocidade de dissolução que não se deteriore negativamenteem armazenagem. A determinação da estabilidade e da vida em prateleira dosprodutos farmacêuticos pode ser determinada realizando-se os testes deestabilidade em armazenagem em "tempo real" sob condições ambientais, oualternativamente pode ser prevista de provas de estabilidade aceleradas decurto prazo. As provas de estabilidade aceleradas são uma prática comum naindústria farmacêutica, e são um indicador importante e reconhecido daviabilidade comercial de qualquer dada formulação farmacêutica. Um teste deestabilidade acelerada aqui usado envolve armazenar a composiçãofarmacêutica, em uma placa de Petri aberta, sob condições de temperaturaacentuadas, por exemplo 40 °C ± 2 °C, e umidade relativa (RH) de, porexemplo, 75 % de RH ± 5 % de RH, por um período de tempo relativamentecurto, por exemplo cinco dias ou mais, adequadamente dez dias, e depoisaplicando-se o método de teste de dissolução para determinar a velocidade deliberação do paracetamol, isto é, o percentual de paracetamol dissolvido em180 segundos. Uma composição de acordo com a invenção é consideradasuficientemente estável de modo a assegurar uma vida de prateleira de pelomenos dezoito meses quando a velocidade de liberação do paracetamol dacomposição, determinada pelo teste de estabilidade acelerado aqui usado,permaneça em pelo menos 60 %, por exemplo pelo menos 70 %, por exemplopelo menos 80 % liberados em 180 segundos.

Conseqüentemente, um aspecto da invenção provê umacomposição farmacêutica contendo paracetamol, carbonato de cálcio, pelomenos um agente de aglutinação, e pelo menos um agente desintegrante,como componentes intragranulares na forma de um granulado, e em que pelomenos 60 % do paracetamol seja liberado da composição em 180 segundos,determinado por um método de dissolução que utiliza um aparelho de pásUSP girando a 30 rpm, empregando 900 ml de HCl 0,05 M, seguindo-se aarmazenagem da composição por dez dias em uma placa de Petri aberta, em40 °C ± 2 °C, e 75 % ± 5 % de umidade relativa (RH).

O granulado pode opcionalmente ser combinado com um oumais componentes extragranulares adequados, como será definido daqui pordiante. Na forma de dosagem unitária, uma composição farmacêutica dainvenção se acha na forma de uma formulação deglutível que deva serengolida completa e não se pretenda que seja dispersa na boca ou dissolvidaou colocada em suspensão em água antes da administração. Em uma forma derealização, a composição acha-se na forma de um tablete, isto é, um tabletedeglutível. O termo "tablete", como aqui usado, inclui tabletes de qualquerforma, e inclui cápsula pequenas que são tabletes tendo uma configuração decápsula. Adequadamente, um tablete de acordo com a invenção é comprimidoaté uma dureza de 5 a 16 kP. Tipicamente, os tabletes redondos sãocomprimidos até uma dureza de 5 a 10 kP. Tipicamente, as cápsula pequenassão comprimidas até uma dureza de IOa 16 kP.

Um tablete de acordo com a invenção pode ser revestido ounão revestido e pode ser formulado como uma unidade homogênea, ou comoum tablete de múltiplas camadas, por exemplo um tablete de duas camadas.

Um tablete de duas camadas pode ter composições idênticas, semelhantes oudiferentes em cada uma de suas camadas.

Apresentações de dosagens unitárias alternativas são tambémconsideradas dentro do escopo da invenção. Por exemplo, uma composição deacordo com a invenção pode estar na forma de uma cápsula, ou de um póadequadamente embalado em um pacote, tal como em um sachê deembalagem em bastão. Adequadamente o método de teste de dissolução aquidescrito é realizado em uma composição farmacêutica de acordo com ainvenção quando a composição se acha em uma forma de dosagem unitária,tal como um tablete deglutível, uma preparação em pó ou uma cápsula. Seráentendido que, quando a composição esteja na forma de uma cápsula, umauxiliar de imersão, tal como um "imersor", pode ser usado para impedir quea cápsula flutue na superfície do meio de dissolução. Quando umacomposição de acordo com a invenção esteja na forma de material "emmassa" antes de ser adaptado em uma forma de dosagem unitária, aquantidade do material da dosagem unitária pode ser amostrado e testado deacordo com o método de teste da dissolução aqui descrito.

Um aspecto da invenção é um granulado, isto é, um materialque tenha sido adaptado e pré-processado por meios adequados tais como aaplicação de força, a granulação aquosa ou úmida não aquosa, a granulação debase fluidizada, a secagem por pulverização ou a compactação em cilindropara formar os grânulos. Para os fins desta invenção, um componente dogranulado é referido como "intragranular" ou um "componente intragranular",enquanto um componente que seja misturado com o granulado é referidocomo "extragranular" ou um "componente extragranular". O granuladocompreende paracetamol, carbonato de cálcio, um agente de aglutinação e umagente desintegrante e opcionalmente um ou mais outros componentesintragranulares farmaceuticamente aceitáveis. Os componentesintragranulares podem compreender um ou mais ingredientes adicionais,incluindo, porém sem limitar, um auxiliar de processamento, diluente ouenchedor, colorante, tintura, agente edulcorante, ou uma mistura destes.

O granulado assim formado fornece uma mistura íntima deuma combinação de ingredientes e pode então ser misturado com um ou maiscomponentes extragranulares farmaceuticamente aceitáveis da composição,isto é, com qualquer ingrediente farmaceuticamente aceitável, por exemplo,um diluente, um aromatizante, agente edulcorante, deslizante, lubrificante,antiaderente, agente antiestático, antioxidante, dessecante; ou um agentefarmaceuticamente ativo; para formar uma mistura padrão. É reconhecido queo mesmo ingrediente pode estar presente tanto como um componenteintragranular quanto como extragranular. A mistura padrão pode sercomprimida em tabletes ou carregada em cápsulas.

Em uma forma de realização, o granulado é formado por umprocesso de granulação úmida em que o paracetamol é misturado com outroscomponentes intragranulares, incluindo o carbonato de cálcio, um agente deaglutinação e um agente desintegrante, em um granulador adequado paraformar uma mistura em pó. Agua ou um solvente adequado ou mistura desolventes são adicionados e misturados completamente com a mistura em pó.

Este processo permite que a mistura em pó se torne úmida e se aglomere paraformar grânulos. Em uma forma de realização alternativa, o agente deaglutinação ou um segundo agente de aglutinação podem ser dissolvidos oudispersos na água ou solvente adequado. Os grânulos úmidos são entãosecados em um secador de bandeja convencional e depois geralmente moídose filtrados para se obter grânulos com uma distribuição de tamanho departícula desejada.Em outra forma de realização, o granulado é formado por umprocesso de granulação de base fluidizada, em que o paracetamol, o carbonatode cálcio, o agente de aglutinação e o agente desintegrante, e quaisquer outroscomponentes intragranulares desejados, sejam fluidizados em um secador deleito fluido, e depois pulverizados com água ou solvente adequado. Osgrânulos úmidos assim formados são secados e são então, em geral, moídos epeneirados para se obter grânulos com uma distribuição de tamanho departícula desejada.

Em outra forma de realização, a granulação por pulverização éusada como um método para granular pós para se obter grânulos esféricos decirculação livre. Em uma operação de granulação por pulverização, oparacetamol, o carbonato de cálcio, o agente de aglutinação, o agentedesintegrante e outros componentes intragranulares desejados, são colocadosem suspensão em água ou solvente adequado. Esta suspensão é pulverizadacom o uso de um atomizador em um secador de pulverização. As gotículasassim geradas pelo atomizador são secadas para formar grânulos, os quais sãoentão em geral moídos e peneirados para se obter grânulos com umadistribuição de tamanho de partículas desejada.

Em ainda outra forma de realização, a compactação por rolopode ser usada como um método para fabricação do granulado, em que umamistura seca de paracetamol, carbonato de cálcio, agente de aglutinação eagente desintegrante, e quaisquer outros componentes intragranularesdesejados são forçados através de um par de rolos mantidos sob alta pressão,dessa forma compactando-se o pó para formar folhas como pastilhas, as quaissão então geralmente moídas e peneiradas para se obter grânulos com umadistribuição de tamanho de partículas desejada. Pequenas quantidades de águapodem ser pulverizadas sobre a mistura em pó antes de alimentá-la aos rolospara reforçar as propriedades de ligação dos ingredientes neste processo. Osgrânulos assim obtidos por qualquer dos processos de granulação descritos,podem ser ainda processados para se obter os tabletes.

Outro aspecto da invenção fornece um processo para o preparode uma composição farmacêutica. Este processo compreende preparar umgranulado conforme descrito acima, e opcionalmente misturar o granuladocom qualquer outro componente extragranular desejado para formar umamistura padrão. O granulado da mistura padrão pode ser carregado nascápsulas. Alternativamente, a mistura padrão pode ser comprimida emtabletes.

Uma composição farmacêutica de acordo com a invençãocompreende paracetamol intragranular. Vantajosamente a quantidade deparacetamol presente intragranularmente é relativamente elevada emcomparação com a quantidade dos outros componentes presentes nacomposição, e tipicamente compreende pelo menos 60,0 % em peso dacomposição. Por exemplo, em uma forma de realização, a quantidade deparacetamol presente intragranularmente é de cerca de 70,0 % a cerca de 90,0% em peso da composição, ou de cerca de 60,0 % a cerca de 80,0 % em pesoda composição, em uma forma de realização alternativa. O uso de quantidadesrelativamente pequenas de outros componentes, por exemplo excipientes,possibilita comparativamente quantidades maiores de paracetamol a seremusadas sem resultarem na produção de formas de dosagem maiores emcomparação com as outras formas de dosagem contendo a mesma quantidadede paracetamol.

Quando, em uma forma de dosagem unitária, uma composiçãode acordo com a invenção compreende uma quantidade de paracetamolterapeuticamente eficaz, pela qual denota-se uma quantidade de paracetamolsuficiente para se obter uma vantagem terapêutica. Adequadamenteuma tal quantidade situa-se na faixa de 250 mg a 1000 mg por forma dedosagem unitária (por exemplo por tablete) e tipicamente é ou de 325 mg oude 500 mg.Embora o paracetamol esteja presente como um componenteintragranular, é reconhecido que uma quantidade limitada do paracetamol, porexemplo até um adicional de cerca de 20,0 % em peso do conteúdo deparacetamol intragranular da composição, pode também estar presenteextragranularmente. Em uma forma de realização, uma composição de acordocom a invenção compreende, como um componente extragranular,paracetamol em uma quantidade variando de cerca de 0,1 % a cerca de 10,0 %em peso da quantidade de paracetamol intragranular nela existente.

Uma composição farmacêutica de acordo com a invençãocompreende paracetamol e carbonato de cálcio além de outros componentes.As composições de paracetamol contendo carbonato de cálcio foramanteriormente descritas na técnica.

Em conformidade com a publicação da patente do ReinoUnido GB 2 103 087 (Bristol-Myers), a velocidade de absorção doparacetamol na corrente sangüínea, medida pela tmàx, pode ser aumentada se oparacetamol for coadministrado com uma dose de um antiácido que se situena faixa de cerca de 60 mg a cerca de 1200 mg, com uma faixa preferidasendo de cerca de 400 mg a cerca de 1000 mg, e a faixa ótima sendo de cercade 450 mg a cerca de 880 mg. A GB 2 103 087 relata que um aumento navelocidade de absorção, na faixa de 7 a 31 %, medido pelo valor da tmáx,acompanhou a administração das composições da invenção (da patente). OExemplo um da GB 2 103 087 descreve um tablete de duas camadascompreendendo 325 mg de paracetamol em uma camada e 200 mg decarbonato de cálcio e 100 mg de carbonato de magnésio na outra camada. Otablete é preparado formando-se uma primeira camada envolvendo a misturaseca do paracetamol com excipientes selecionados, e formando-se umasegunda camada pela mistura do carbonato de cálcio e carbonato de magnésiocom amido de milho, e granulando-se com pasta de amido; carregando-se aprimeira camada dentro de uma perfuração do tablete, alimentando-se nasegunda camada e depois comprimindo-se as camadas combinadas paraformar um tablete de duas camadas.

De acordo com Shijue et al. [Shijue, L. et al, Yiyao Gongye(2); P21-25 (1984)], a adição de carbonato de cálcio à formulação de tabletesde paracetamol pode aumentar a dissolução dos tabletes, o efeito efervescentedo carbonato de cálcio sendo relatado como o mecanismo principal paramelhorar a dissolução. Entretanto, os detalhes da composição dos tabletes nãosão apresentados, e o carbonato de cálcio é descrito como sendo acrescentado"externamente" às formulações.

De acordo com Xiuzhi et al. (Xiuzhi et al., Chinese Journal ofPharmaceuticals, 1992, 23 (9) 400-402) a adição do carbonato de cálcio,hidroxipropil celulose de baixa substituição ou amido carboximetílico, aostabletes de paracetamol, pode acelerar sua desintegração ou dissolução eaumentar a biodisponibilidade. Entretanto, nem os detalhes da composiçãodos tabletes, nem a localização do carbonato de cálcio nos tabletes, sãodescritos.

A WO 98/38983 (SmithKline Beecham) relata que umaformulação de tablete ou cápsula contendo uma combinação de bicarbonatode sódio com paracetamol, em que o paracetamol esteja presente em umaquantidade de pelo menos 300 mg, e a relação em peso do bicarbonato para oparacetamol seja de pelo menos 0,74 a 1, dá uma melhora estatisticamentesignificativa na velocidade de absorção sobre aquela obtida de um tablete deparacetamol comercialmente disponível não contendo nenhum bicarbonato desódio. Nenhuma melhora foi observada quando o carbonato de cálcio foicombinado com paracetamol em uma forma de dosagem sólida em níveisequivalentes.

A WO 98/38983 (SmithKline Beecham) descreve no ExemploComparativo A, uma composição farmacêutica na forma de um tablete. Otablete, compreendendo 500 mg de paracetamol e 375 mg de carbonato decálcio (como o componente antiácido), foi formulado como um grânulo e,depois, comprimido em um tablete. Em um bioestudo nela relatado,conduzido em voluntários em abstinência, a AUC0-20 foi determinada comosendo de 76,0 mg.min/litro para o tablete, em comparação com 245mg.min/litro e 177 mg.min/litro para os tabletes contendo bicarbonato desódio como o componente antiácido. Um tal tablete não é um tablete de"liberação rápida", com apenas 28 % do conteúdo de paracetamol do tabletetendo sido dissolvido em 180 segundos, como determinado pelo método deteste de dissolução nele descrito.

De acordo com Grattan et ai., (Grattan, T. et al., Eur JPharmBiopharm. 43(3): 225-229, 2000), as composições de paracetamol quecompreendem um componente antiácido, em que o antiácido constitui 400 mgou 630 mg de bicarbonato de sódio, apresentam uma velocidade aumentadade absorção do paracetamol em relação aos tabletes convencionais deparacetamol não contendo nenhum antiácido em voluntários saudáveis emabstenção. Os autores sugerem que o efeito do bicarbonato de sódio sobre aabsorção do paracetamol possa ser dependente da dose.

A WO 02/100391 (SmithKline Beecham) apresenta umaformulação em tablete ou cápsula deglutíveis contendo paracetamol e baixosníveis de um antiácido, consistindo de bicarbonato de sódio ou de potássio, oumisturas destes. Em um estudo nela relatado, em que os tabletes deparacetamol contendo outros antiácidos foram pesquisados, incluindo várioscarbonatos tais como o carbonato de cálcio e o carbonato de sódio, nenhummelhoramento significativo na velocidade de dissolução foi observado, emrelação à velocidade observada nos tabletes de paracetamol comercialmentedisponíveis contendo um antiácido. O seu Exemplo 6C descreve umacomposição farmacêutica compreendendo 500 mg de paracetamol e 50 mg decarbonato de cálcio, formulada como uma mistura contendo um grânulomisturado com ingredientes adicionais, e comprimidos em um tablete. Oparacetamol estava presente como um componente intragranular do grânulo,enquanto o carbonato de cálcio estava presente como um componenteextragranular na formulação. Um outro exemplo nela constante, o Exemplo 9,foi relatado que o percentual de paracetamol dissolvido do tablete doExemplo 6C, em 15 minutos, foi de 40 %, em comparação com os 98,5 %dissolvidos (em 15 minutos) de um tablete contendo uma quantidadeequivalente de bicarbonato de sódio (Exemplo 8). É estabelecido na WO02/100391 (página 4, linhas 8 e 9) que uma velocidade de dissoluçãointensificada é conhecida na técnica como sendo prognóstico de umavelocidade de absorção melhorada in vivo. Os resultados do Exemplo 9indicam que um tablete que contenha carbonato de cálcio como umcomponente antiácido é provável que confira um perfil farmacocinéticoinferior em relação a um tablete correspondente contendo bicarbonato desódio.

A WO 2005/115344 (Imaginot Pty) diz respeito a formulaçõesdeglutíveis contendo paracetamol, as quais facilitam a rápida liberação doparacetamol no sistema circulatório.

Uma formulação deglutível é descrita como contendoparacetamol, um ou mais agentes moduladores do pH, e um ou mais agentesque facilitam a absorção de água. O carbonato de cálcio é um dentre osmuitos agentes moduladores do pH listados, mas não é exemplificado.

A WO 2006/049978 (Novartis), depositada antes maspublicada após a data de prioridade do presente pedido, diz respeito acomposições contendo paracetamol, cafeína e opcionalmente aspirina,juntamente com um agente alcalino para absorção intensificada, por exemploum carbonato, um bicarbonato, ou misturas destes.

Foi agora surpreendentemente observado que, quando ostabletes são formados de um granulado em que o paracetamol e o carbonatode cálcio sejam combinados intragranularmente na presença de um agente deaglutinação e um agente de desintegração de acordo com a invenção, avelocidade de dissolução é significativamente intensificada por meio dostabletes convencionais de paracetamol não contendo nenhum carbonato decálcio, cuja intensificação não é adversamente afetada em armazenagem. Nacomparação em que o carbonato de cálcio esteja presente extragranularmente(e não intragranularmente), a velocidade de dissolução do paracetamoldecresce significativamente em armazenagem, resultando em farmacocinéticain vivo variável e inaceitável em um ser humano. Uma forma de dosagemdando origem a tal farmacocinética variável deve ser improvável de atenderàs sanções reguladora e, assim, não deve ser viável para a comercialização.

Embora não se estando ligados a qualquer teoria particular, ocarbonato de cálcio, quando usado intragranularmente em mistura íntima oparacetamol, parece contribuir para o processo de desintegração, resultandona formação de partículas finas contendo paracetamol que servem paraaumentar a área superficial para dissolução. Esta contribuição pode ser devidaà alteração da hidrodinâmica do fluido gástrico na interfacefluido/composição, auxiliada em parte pela efervescência produzida pelareação dos íons do carbonato com o ácido clorídrico. Além disso, o carbonatode cálcio intragranular parece facilitar a formação de uma suspensãohomogênea de paracetamol in vivo, o que também se acredita intensifique adissolução do paracetamol. Considera-se que uma composição de acordo coma invenção compreenda carbonato de cálcio como o único componente decarbonato, embora outros carbonatos tais como o carbonato de magnésio, obicarbonato de sódio e o bicarbonato de potássio não sejam excluídos,contanto que eles não afetem adversamente a velocidade de liberação doparacetamol. Em conseqüência, em uma forma de realização, umacomposição pode compreender outro(s) carbonato(s) em uma quantidade atécerca de 5,0 % em peso da composição.

Uma ampla faixa de tamanhos de partículas e graduações docarbonato de cálcio, acha-se comercialmente disponível, incluindo ocarbonato de cálcio diretamente comprimível, o carbonato de cálcio nãocomprimível e o carbonato de cálcio precipitado, todos os quais sendoadequados para uso na presente invenção.

Em um aspecto, uma composição farmacêutica de acordo coma invenção compreende uma baixa quantidade de carbonato de cálcio emrelação ao conteúdo de paracetamol. De modo a obter-se os benefícios dopequeno tamanho de tabletes, do elevado conteúdo de paracetamol e davelocidade rápida de dissolução, a relação de paracetamol para carbonato decálcio no granulado é adequadamente de pelo menos cerca de 3,0:1,0, porexemplo em uma modalidade na faixa de cerca de 3,0:1,0 a cerca de 30,0:1,0,tal como de 3,0:1,0 a cerca de 25,0:1,0; em uma modalidade alternativa decerca de 5,0:1,0, por exemplo de cerca de 5,0:1,0 a cerca de 30,0:1,0, ou decerca de 5,0:1,0 a cerca de 25,0:1,0, ou de cerca de 5,0:1,0 a cerca de15,0:1,0; em outra modalidade de cerca de 8,0:1,0 a cerca de 10,0:1,0, emuma outra modalidade de cerca de 6,0:1,0 a cerca de 10,0:1,0.

Em um aspecto alternativo, uma quantidade mais elevada decarbonato de cálcio pode ser usada, por exemplo em que a relação em peso doparacetamol para o carbonato de cálcio seja de pelo menos cerca de 1,3:1,0;ou em uma modalidade alternativa, pelo menos de 1,5:1,0, sem adversamenteafetar a velocidade de dissolução.

Uma composição farmacêutica de acordo com a invençãocontém carbonato de cálcio intragranular. Adequadamente o conteúdo decarbonato de cálcio no granulado não excede dos 20,0 % em peso dacomposição e, por exemplo, em uma forma de realização se acha presente emuma quantidade de cerca de 5,0 % a cerca de 20,0 % em peso, adequadamentede cerca de 5,0 % a cerca de 15,0 % em peso da composição. Em uma formade realização alternativa, o conteúdo de carbonato de cálcio é de cerca de 8,0% a cerca de 15 % em peso da composição.Em uma forma de realização de acordo com a invenção, oconteúdo de paracetamol no granulado situa-se na faixa de 70,0 % a 80,0 %em peso da composição, e o carbonato de cálcio no granulado situa-se nafaixa de 8,0 % a 15,0 % em peso da composição. Por exemplo, umacomposição de paracetamol de 500 mg pode compreender 30 mg a 110 mg decarbonato de cálcio intragranular, e uma composição de paracetamol de 325mg pode compreender de 20 mg a 72 mg de carbonato de cálcio intragranular.

Embora o carbonato de cálcio esteja presente como umcomponente intragranular, sabe-se que uma quantidade limitada de carbonatode cálcio, por exemplo até um adicional de cerca de 25,0 % em peso doconteúdo de carbonato de cálcio intragranular da composição, pode tambémestar presente extragranularmente. Em uma forma de realização, umacomposição de acordo com a invenção compreende, como um componenteextragranular, carbonato de cálcio em uma quantidade variando de cerca de 0,1 % a cerca de 10,0 % em peso da quantidade nela existente de carbonato decálcio intragranular.

Uma composição de acordo com a invenção compreendeintragranularmente um componente que funciona como um aglutinante, talcomo um ou mais agentes de ligação. Adequadamente, o agente deaglutinação pode compreender um primeiro agente de aglutinação e umsegundo agente de aglutinação. Agentes de ligação adequados para uso nesterelatório incluem os agentes de ligação convencionais usados na técnica, taiscomo amidos, polímeros e derivados de celulose, ou combinações destes.

Se o agente de aglutinação incluir um amido, adequadamenteele será de origem vegetal, tal como o amido de milho, o amido de milhomodificado, o amido de trigo, o amido de trigo modificado, a amido de batata,ou o amido pré-gelatinizado como, por exemplo, o comercialmente disponívelcomo Starch 1500 G ou Prejel; ou uma combinação de dois ou mais destes.As combinações do amido com outros agentes de ligação, tais como aquelesaqui descritos, são também consideradas dentro do escopo da invenção. Emuma forma de realização, o amido, adequadamente, é amido pré-gelatinizado,em que ele é o único ou um primeiro agente de aglutinação. O amido pré-gelatinizado é um amido que tenha sido química e/ou mecanicamenteprocessado. O amido tipicamente pré-gelatinizado contém 5 % de amilaselivre, 15 % de amilopectina livre, e 80 % de amido não modificado. O amidopré-gelatinizado pode ser obtido do amido do milho, da batata ou do arroz. Avelocidade de dissolução do paracetamol é negativamente afetada em umacomposição compreendendo, como componentes intragranulares,paracetamol, carbonato de cálcio, amido de milho, amido pré-gelatinizado,Povidona K25 e sorbato de potássio, e em que a relação em peso do amidopré-gelatinizado para o amido de milho é de cerca de 2,3:1.Conseqüentemente, se o agente de aglutinação compreender uma mistura deamido de milho com amido pré-gelatinizado, então a relação em peso doamido pré-gelatinizado para o amido de milho é de pelo menos 3,0:1,0. Emuma forma de realização, a relação em peso do amido pré-gelatinizado para oamido de milho é de pelo menos 5,0:1,0.

Adequadamente, quando presente em uma composição dainvenção, o amido se acha presente no granulado em uma quantidade de cercade 1,0 % a cerca de 30,0 % em peso da composição, tipicamente de cerca de5,0 % a cerca de 20,0 %, por exemplo de cerca de 8,0 % a cerca de 15,0 % empeso da composição.

Se o agente de aglutinação incluir um polímero,adequadamente ele será a polivinil pirrolidona ou povidona (PVP), álcoolpolivinílico (PVA), óxido de polietileno, poloxâmero, polimetacrilato, porexemplo um carbômero, poletileno glicol (PEG) tal como o PEG 3350 epolicarbófilo de cálcio; ou uma combinação de dois ou mais destes. Ascombinações de um polímero com outros agentes de ligação, tais comoaqueles descritas neste relatório, são também consideradas dentro do escopoda invenção. Quando o polímero compreender PVP, ele adequadamentecompreenderá um peso molecular de cerca de 30.000, por exemplo ocomercialmente disponível como PVP K25. Adequadamente, quando presenteem uma composição da invenção, o polímero estará presente no granulado emuma quantidade de cerca de 1,0 % a cerca de 10,0 % em peso da composição,tipicamente de cerca de 1,5 % a cerca de 5,0 % em peso da composição.

Em uma forma de realização, um polímero tal como o PVP seacha presente como um segundo agentes de ligação. Em uma forma derealização, um amido, tal como o amido pré-gelatinizado, se acha presentecomo um primeiro agente de aglutinação, em uma quantidade que varia decerca de 10,0 % a cerca de 15,0 % em peso da composição, e um polímero, talcomo o PVP, se acha presente como um segundo agente de aglutinação, emuma quantidade que varia de cerca de 1,5 % a cerca de 5,0 % em peso dacomposição. Adequadamente, uma tal forma de realização é substancialmentelivre de amido de milho, por exemplo compreendendo não mais do que umaquantidade variando de cerca de 0,0 % a cerca de 1,0 % de amido de milho.

Se o agente de aglutinação incluir um derivado celulósico,adequadamente ele será hidroxipropil celulose (HPC) (suas versões de baixa amédia viscosidade), por exemplo como se pode encontrar comercialmente sobo nome registrado de Klucel® da divisão Aqualon da Hercules Inc., DowChemical Company, por exemplo Klucel GF, Klucel JF, Klucel LF e KlucelEF; hidroxipropilmetil celulose (HPMC) (suas versões de baixa a médiaviscosidade), por exemplo como se pode encontra comercialmente sob onome registrado de Methocel® da Dow Chemical Company, por exemploMethocel E15Premium, Methocel E3Premium LV, Methocel K100LV;celulose microcristalina (MCC), carboximetilcelulose (MC),carboximetilcelulose sódica; ou uma combinação de duas ou mais destas. Ascombinações de um derivado de celulose com outros agentes de ligaçãomencionadas acima são também consideradas dentro do escopo da invenção.A expressão "baixa a média" viscosidade, como aqui usada, significa umaviscosidade na faixa de cerca de 15 a cerca de 1000 mPa.s. É reconhecido natécnica que a determinação da viscosidade dos derivados celulósicos baseia-seem técnicas e graduações padrão na prática, por exemplo quanto à HPMC, aviscosidade pode ser determinada em 20°C com uma solução a 2%, com ouso de um viscosímetro Ubbelohde, ou quanto à HPC, a viscosidade pode serdeterminada em 25°C com uma solução a 2-10%, com o uso de umviscosímetro Brookfield LVF. Em geral, o derivado celulósico se achapresente no granulado em uma quantidade variando de cerca de 0,5% a cercade 5,0% em peso da composição. É reconhecido na técnica que certosderivados celulósicos, tais como a HPMC, terão papéis variáveis em umaformulação, dependendo da quantidade usada. Por exemplo, a HPMC (baixaou média viscosidade) pode funcionar como um agente de aglutinação, umagente de revestimento, ou como um agente formador de matriz. Foiobservado que, quando a HPMC (baixa ou média viscosidade) é usada emcerca de 10,0% em peso da composição, a velocidade de dissolução doparacetamol é reduzida, provavelmente por causa das propriedades deliberação prolongada da HPMC. De acordo com a presente invenção, quandousada como um agente de aglutinação, a HPMC se acha presente em umaquantidade tipicamente de não mais do que 2,5% em peso da composição,por exemplo em uma quantidade de cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em pesoda composição.

A quantidade total do agente de aglutinaçãointragranularmente presente em uma composição de acordo com a invenção,situa-se adequadamente em uma quantidade que varia de cerca de 1,0% acerca de 30,0% em peso da composição, por exemplo de cerca de 2,0% acerca de 25,0% em peso da composição, ou alternativamente de cerca de 5,0% a cerca de 20,0% em peso da composição.

Embora um agente de aglutinação esteja presente como umcomponente intragranular, reconhece-se que uma quantidade moderada doagente de aglutinação, por exemplo até cerca de um adicional de 5,0 % a 10,0% em peso do conteúdo de agente de aglutinação intragranular dacomposição, pode também estar presente extragranularmente. Em uma forma de realização, uma composição de acordo com a invenção compreende, comoum componente extragranular, um agente de aglutinação em uma quantidadevariando de cerca de 0,1 % a cerca de 10,0 % em peso da quantidade deagente de aglutinação intragranular nela existente.

Uma composição de acordo com a invenção compreende,como um componente intragranular, um componente que funcione como umdesintegrante, tal como um ou mais agentes desintegrantes. Agentesdesintegrantes adequados incluem um desintegrante não superior, umdesintegrante superior, ou uma combinação de ambos. Desintegrantes nãosuperiores adequados incluem os desintegrantes convencionais tais como o amido (de milho), o amido pré-gelatinizado, por exemplo o Starch 1500 G,argilas (Veegum ou Bentonite), celulose microcristalina, celulose ou celuloseem pó. É reconhecido na técnica que alguns excipientes podem desempenharmais do que um papel em uma dada formulação farmacêutica. Por exemplocertos excipientes, por exemplo os amidos, incluindo o amido pré-gelatinizado e a celulose microcristalina (daqui em diante identificados comoagentes de ligação) funcionam tanto como aglutinantes quanto comodesintegrantes. Desta maneira, será entendido que o mesmo excipiente podeatuar tanto como agente de aglutinação quanto como agente desintegrante.Em tais casos, a inclusão de um agente desintegrante além de um agente de aglutinação é inteiramente opcional. Igualmente, em tais casos, a inclusão deum agente de aglutinação além de um agente de desintegração é inteiramenteopcional.

Um aspecto da invenção fornece uma composiçãofarmacêutica, tal como um tablete deglutível, compreendendo comocomponentes intragranulares o paracetamol, carbonato de cálcio, pelo menosum agente de aglutinação que seja celulose microcristalina ou amido, em queo amido seja amido de milho, amido de milho modificado, amido de trigo,amido de trigo modificado, amido de batata, amido pré-gelatinizado ou umacombinação de dois ou mais destes amidos, com a condição de que, se oagente de aglutinação compreender uma mistura de amido de milho comamido pré-gelatinizado, então a relação em peso do amido pré-gelatinizadopara o amido de milho seja de cerca de 3,0 a 1,0; e opcionalmente um agentede desintegração; e um ou mais ingredientes farmaceuticamente aceitáveiscomo componentes extragranulares.

Um desintegrante não superior pode estar presenteintragranularmente, extragranularmente ou tanto intragranularmente quantoextragranularmente. Quando um desintegrante não superior esteja ou ausenteda composição ou esteja presente apenas extragranularmente, o agentedesintegrante compreenderá um desintegrante superior, intragranularmentepresente. Adequadamente um desintegrante não superior estará presenteintragranularmente em uma quantidade variando de cerca de 5,0 % a cerca de30,0 % em peso da composição, adequadamente de cerca de 5,0 % a cerca de20,0 % em peso da composição. Quando presente extragranularmente, oagente desintegrante não superior pode também estar presente em umaquantidade, por exemplo, até cerca de um adicional de 5,0 % a 10,0 % empeso do conteúdo de agente desintegrante não superior intragranular dacomposição.

Os "desintegrantes superiores" representam uma classe deagente desintegrante que pode geralmente ser usada em quantidades menoresnas preparações farmacêuticas, em comparação com desintegrantesconvencionais. Exemplos de desintegrantes superiores incluem o glicolato deamido sódico, o sal sódico de amido carboximetílico, a celulose modificada ea polivinil pirrolidona reticulado. O glicolato de amido sódico acha-sedisponível comercialmente sob os nomes registrados de Explotab® (EdwardMendell Co.), Primojel® (Generichem Corp.) e Tablo® (Blanver, Brasil). Umexemplo de celulose modificada inclui a croscarmelose, o sal sódico decarboximetil celulose. A croscarmelose acha-se disponível comercialmentesob os nomes registrados de AcDiSol® (FMC Corp.), Nymcel ZSX® (Nyma,Países Baixos), Primellose® (Avebe, Países Baixos), Solutab® (Blanver,Brasil). Um exemplo de uma poli vinil pirrolidona reticulado inclui acrospovidona, e acha-se comercialmente disponível sob os nomes registradosde Kollidon CL® ou Kollidon CL-M (Basf Corp.), e Polyplasdone XL® (ISPCorp.). Adequadamente o agente desintegrante compreende a polivinilpirrolidona reticulado. Quando presente, um desintegrante superior pode estarpresente intragranularmente, extragranularmente ou tanto intragranularmentequanto extragranularmente. E sabido que, quando um desintegrante superioresteja ou ausente da composição ou apenas extragranularmente presente, oagente desintegrante compreenderá um desintegrante não superior, presenteintragranularmente. Um desintegrante superior pode ser usado intragranularou extragranularmente, em uma quantidade variando de cerca de 0,5 % acerca de 5,0 % em peso da composição. A quantidade total do desintegrantesuperior pode variar de cerca de 0,5 % a cerca de 10,0 % em peso dacomposição.

Uma composição de acordo com a invenção podeopcionalmente conter outros componentes extragranulares adicionaisfarmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, uma composição de acordo coma invenção pode compreender um colóide hidrofílico tal como o ácidoalgínico, carragenina, gelan, pectina e/ou agar, como um componenteextragranular. Adequadamente o colóide hidrofílico é o ácido algínico.Quando presente, um colóide hidrofílico se acha presente em uma quantidadeque varia de cerca de 1,0 % a cerca de 5,0 % em peso da composição.

Em um aspecto, uma composição de acordo com a invençãocompreende o ácido algínico como um componente extragranular. Emboranão se estando ligados a qualquer teoria particular, acredita-se que o alginatode cálcio, formado pela reação dos íons de cálcio com o ácido algínico nasambientes ácidos do estômago, em combinação com dióxido de carbono,gerado do carbonato de cálcio, facilite a formação de uma suspensão uniformede partículas finas com área superficial aumentada, conduzindo à dissoluçãointensificada.

Outros componentes extragranulares farmaceuticamenteaceitáveis incluem, sem limitar, um agente antimicrobiano, por exemplo o sorbato de potássio ou um parabeno, isto é, um ou mais ésteres de ácidohidróxi benzóico, por exemplo metila, etila, propila ou butila, adequadamentede forma isolada ou como misturas. Vantajosamente o uso de um parabeno,tal como aquele comercialmente disponível sob a denominação registrada deNipa®, por exemplo o Nipasept® sódico, possibilita um processo de produção eficiente com a necessidade menos freqüente de limpeza do equipamentoentre as operações de produção.

Componentes extragranulares adicionais farmaceuticamenteaceitáveis incluem uma tintura, colorante, aromatizante, auxiliar decompressão, preservativo, agente umectante, agente de volume,adesivo, agente edulcorante, lubrificante tal como o estearato demagnésio, o estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico outalco, e um auxiliar de fluxo ou deslizante, tal como o dióxido de silíciocoloidal (Cab-O-Sil, Syloid®). Adequadamente, quando presentes, umlubrificante ou auxiliar de fluxo são usados, cada um, em uma quantidade variando de 0,1 % a 5,0 % em peso da composição. Reconhece-seque os componentes adicionais farmaceuticamente aceitáveis podem estarpresentes como componentes intragranulares, bem como componentesextragranulares.

Quando a composição esteja em uma forma de tablete, elapode ainda compreender uma cobertura de película, por exemplo de HPMC.Adequadamente, a cobertura de película é uma cobertura de películatransparente, por exemplo uma tintura, embora uma cobertura de películaopaca, por exemplo como a obtida quando do uso de uma cobertura depelícula em combinação com um opacificador ou um pigmento tal como odióxido de titânio ou um verniz pode também ser usado. Por exemplo, umacobertura comercialmente disponível é um sistema de revestimento Opadry daColorcon.

Além do paracetamol, as composições da invenção podemtambém conter outros agentes farmaceuticamente ativos, por exemplooutros analgésicos como a codeína, a hidrocodona, a oxicodona, otramadol e o propoxifeno; analgésicos antiinflamatórios tais como asNSAIDs, por exemplo a aspirina e o ibuprofeno; descongestionantestais como a pseudoefedrina e a fenilefrina; antitússicos tais como afolcodina e o dextrometorfano; expectorantes tais como a guaifenesina e abromexina; diuréticos tais como o pamabrom; anti-histaminas nãosedativas e sedativas, como a difenildramina, a doxilamina e amepiramina; agentes gastrintestinais tais como a metoclopramida;triptanos tais como o sumatriptano; e relaxantes musculares tais como ometocarbamol. As composições podem também conter um adjuvantefarmaceuticamente aceitável, por exemplo a cafeína. Agentes e adjuvantesfarmaceuticamente ativos, por exemplo, podem estar presentesintragranularmente, extragranularmente, ou tanto intragranularmente quantoextragranularmente.

Em um aspecto de acordo com a invenção, é fornecida umacomposição contendo pseudoefedrina intragranularmente,extragranularmente, ou tanto intragranularmente quanto extragranularmente.Adequadamente a pseudoefedrina está presente intragranularmente. Em umoutro aspecto, é fornecida uma composição contendo cafeínaintragranularmente, extragranularmente ou tanto intragranularmente quantoextragranularmente. Adequadamente a cafeína se acha presenteextragranularmente.

A expressão "agente farmaceuticamente ativo" inclui, porémsem limitar, medicamentos, agentes nutritivos, como aqui descritos. Estaexpressão inclui agentes bioativos, agentes ativos, agentes terapêuticos, oumedicamento(s) como aqui definidos, e segue as diretrizes do EuropeanUnion Guide to Good Manufacturing Practice. Pretende-se que taissubstâncias forneçam atividade farmacológica ou outro efeito direto na cura,no alívio, no tratamento ou na prevenção da doença, ou afetem a estrutura efunção do corpo. A atividade farmacológica pode ser profilática, ou para otratamento de um estado de doença.

As substâncias medicamentosas incluem aquelas destinadas àadministração oral. Uma descrição destas classes de medicamentos e umalistagem das espécies dentro de cada classe, podem ser encontradas emMartindale, The Extra Pharmacopoeia, Vigésima nona edição, ThePharmaceutical Press, Londres, 1989. As substâncias medicamentosas acham-se comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparadas pelas técnicasconhecidas na prática.

Os seguintes Exemplos (1 a 6) são ilustrações da invenção. OsExemplos 7 e 8 incluem exemplos que se situam tanto dentro quanto fora doescopo da invenção. Os Exemplos 9 e 10 são exemplos comparativos, que sesituam fora do escopo da invenção, porém são aqui incluídos para aindademonstrar as vantagens da invenção.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Os grânulos para compressão em tabletes foram preparadosdos seguintes ingredientes (1 a 6):<table>table see original document page 27</column></row><table>

Os ingredientes 1 a 6 foram peneirados através de umapeneira de malha 20 em um misturador adequado, e granulados com umaquantidade adequada de água desionizada para formar grânulos médios apesados. Os grânulos foram secados em um forno adequado em 40 a 50 °C,até que a umidade (conteúdo de água) ficasse abaixo dos 2 %. São grânulossecos resultantes foram então passados através de uma peneira de malha 12para dar grânulos brancos. Os grânulos assim produzidos (7) forammisturados em um misturador adequado com os ingredientes 8 e 9. A misturaresultante foi então comprimida em tabletes com o uso de ferramentaladequado conformado em cápsula para dar tabletes conformadosem cápsulas.

EXEMPLO 2

Os grânulos para compressão em tabletes foram preparadosdos seguintes ingredientes (1 a 6), conforme no Exemplo 1:

<table>table see original document page 27</column></row><table>Os grânulos assim produzidos (7) foram misturadosem um misturador adequado com os ingredientes 8 a 10. A misturaresultante foi então comprimida em tabletes com o uso de ferramentalconformado em cápsula adequado para dar tabletes conformadosem cápsulas.

EXEMPLO 3

Os grânulos para compressão em tabletes foram preparadosdos seguintes ingredientes (1 a 6), conforme no Exemplo 1:

<table>table see original document page 28</column></row><table>

Os grânulos assim produzidos (7) foram misturados em ummisturador adequado com os ingredientes 8 a 10. A mistura resultante foientão comprimida em tabletes com o uso de ferramental conformado emcápsula adequado para dar tabletes conformados em cápsulas.

EXEMPLO 4

As composições para compressão em tabletes (Exemplos A a F)foram preparadas dos ingredientes abaixo, com o uso da metodologia doExemplo 1. Alguns dos tabletes preparados foram subseqüentemente revestidoscom o uso de HPMC como a cobertura de películacontendo um opacificador (dióxido de titânio). Os tabletes foram aquecidos emuma autoclave de revestimento de tamanho adequado. Uma vez abase dos tabletes tivesse alcançado uma temperatura de 40 a 45 °C, asolução de revestimento foi aplicada e depois os tabletes foramcurados deixando-se a base esfriar até cerca de 30 a 35 0C. Em seguidaa isto, os tabletes foram encerados e descarregados para recipientes adequados.

Os Exemplos DeF correspondem respectivamente àsformulações dos Exemplos 2 e 1 deste relatório, respectivamente.

<table>table see original document page 29</column></row><table>

ESTUDOS DA DISSOLUÇÃO

Os estudos da dissolução foram conduzidos sobre os tabletesdos Exemplos AaF, com o uso do aparelho de pás USP girando em 30 rpm,com 900 ml de HCl 0,05 M em 37 0C como meio de dissolução. A quantidadede paracetamol dissolvido após 180 segundos (tanto para tabletes revestidosquanto para não revestidos) é mostrada na Tabela 1:

TABELA 1

<table>table see original document page 29</column></row><table>- seguindo a exposição em placa de Petri a 40 0C / 75 % deumidade relativa

RESULTADOS

Os resultados mostram que os Exemplos AaF apresentamvelocidades de dissolução comercialmente aceitas, incluindo em seguida àarmazenagem sob condições de tensão.

EXEMPLO 5

As composições de acordo com os Exemplos GaI forampreparadas para compressão em tabletes, com o uso da metodologia do Exemplo 1.

<table>table see original document page 30</column></row><table>

ESTUDOS DA DISSOLUÇÃO

Os estudos da dissolução foram conduzidos sobre os tabletesrevestidos e não revestidos dos Exemplos G a I, com o uso do aparelho II depás USP girando em 30 rpm, com 900 ml de HCl 0,05 M em 37 0C comomeio de dissolução. A quantidade de paracetamol dissolvido após 180segundos é mostrada na Tabela 2:TABELA 2

<table>table see original document page31</column></row><table>

* - seguindo a exposição em placa de Petri a 40 0C / 75 % deumidade relativa

RESULTADOS

Os resultados mostram que os Exemplos G, H e I apresentamvelocidades de dissolução comercialmente aceitáveis, incluindo em seguida àarmazenagem sob condições de tensão.

EXEMPLO 6

Os tabletes dentro do escopo da invenção foram preparadoscom a seguinte composição:

<table>table see original document page31</column></row><table>

Os itens 1 a 6 foram peneirados, misturados e depoisgranulados com água desionizada em um granulador adequado. Os grânulosresultantes foram depois secados com o uso de secador de leito fluido edepois peneirados e misturados com os itens 7, 8 e 9 antes de serem15 comprimidos em tabletes conformados em cápsulas (conteúdo de paracetamolalvo de 500 mg) com o uso de uma prensa de tabletes adequada. Os tabletesbrancos resultantes foram então revestidos por pulverização com uma misturado item 10 com água desionizada, com o uso de um tambor de revestimentopor pulverização adequado. O item 11 foi então aplicado para proporcionarum polimento adequado aos tabletes.

EXEMPLO 7

As amostras de tabletes de 500 mg de Paracetamol disponíveiscomercialmente foram originadas de vários mercados europeus e depoistestadas junto com o Exemplo 6 usando o método de dissolução delineado noExemplo 4. 12 tabletes de cada produto foram testados em cada caso. Osperfis da velocidade de liberação média são apresentados abaixo na Tabela 3.O % médio liberado em 3 minutos, a faixa e o coeficiente de variação (CV)em 3 minutos, são mostrados na tabela abaixo. Quanto ao Exemplo 7, adissolução foi rápida e essencialmente completa após 3 minutos, com umavariabilidade muito baixa entre os tabletes, como demonstrado pelo baixovalor (1,5 %) do CV para o valor de dissolução nos 3 minutos. Ao contrário,todos os outros tabletes de paracetamol dissolveram-se lentamente e com umalto grau de variabilidade entre os tabletes, como ilustrado por um elevadoCV (>10 %) para os valores de dissolução de 3 minutos em todos os casos.

TABELA 3

<table>table see original document page 32</column></row><table>

EXEMPLO 8

Os seguintes produtos foram comparados em um estudofarmacocinético de permuta de dois caminhos, empregando 75 voluntáriossaudáveis, alimentados.Tratamento A: Produto A comercial do Exemplo 7Tratamento B: Tabletes de paracetamol do Exemplo 6Cada voluntário engoliu 2 tabletes de uma das formulaçõescom 150 ml de água em duas ocasiões separadas de pelo menos um dia. Asamostras de sangue foram colhidas em intervalos regulares após a dose e osníveis de paracetamol plasmático foram determinados por HPLC. Perfisfarmacocinéticos (concentração do plasma de paracetamol versus o tempo)foram produzidos para cada voluntário em cada tratamento, e a áreaindividual sob as curvas do tempo de concentração do plasma entre 0 e 30minutos (AUC0.3o) foram obtidas. Os valores da AUC0-30 para cada tratamentoforam então comparados. Ver a Tabela 4 abaixo. O valor médio para aAUCo-30 foi significativamente mais elevado (p < 0,0001) para o tratamento B(0,98 μg.h/ml) em comparação com o tratamento A (0,10 μg.h/ml). Alémdisso, a variabilidade entre os pacientes na AUC0-30 foi significativamentemenor (p < 0,0001) para o tratamento B (CV de 84,42 %) em comparaçãocom o tratamento A (192,03 %).

TABELA 4

<formula>formula see original document page 33</formula>

EXEMPLOS COMPARATIVOS ADICIONAIS QUE SESITUAM FORA DO ESCOPO DA INVENÇÃO

EXEMPLO 9

Exemplos Comparativos JaL

Os Exemplos Comparativos JaL abaixo, contendo carbonatode cálcio extragranular, foram preparados e são aqui incluídos para finscomparativos apenas.

As composições para compressão em tabletes forampreparadas, usando-se a metodologia do Exemplo 1. Alguns dos tabletespreparados foram subseqüentemente revestidos com o uso de HPMC como acobertura de película contendo um opacificador (dióxido de titânio). Ostabletes foram aquecidos em uma autoclave de revestimento de tamanhoadequado. Logo que a base do tablete havia alcançado uma temperatura de 40a 45 °C, a solução de revestimento foi aplicada, e depois os tabletes foramcurados deixando-se a base esfriar até cerca de 30 a 35 °C. Em seguida e isto,os tabletes foram encerados e descarregados em recipientes adequados.

<table>table see original document page 34</column></row><table>

ESTUDOS DA DISSOLUÇÃO

Os estudos da dissolução foram conduzidos sobre tabletesrevestidos e não revestidos dos Exemplos J, K e L, com o uso do aparelho IIde pás USP girando a 30 rpm com 900 ml de HCl 0,05 M em 37 0C comomeio de dissolução. A quantidade de parecetamol dissolvido após 180segundos (para tabletes tanto revestidos quanto não revestidos) é mostrada naTabela 5:

TABELA 5

<table>table see original document page 34</column></row><table>

* - seguindo a exposição em placa de Petri a 40 0C / 75 % de umidade relativa

RESULTADOSOs resultados mostram que os Exemplos JaL apresentamcaracterísticas de dissolução comercialmente inaceitáveis, em seguida àarmazenagem sob condições de tenção após um período relativamente curto(5 dias).

EXEMPLO 10

Os estudos de dissolução foram conduzidos sobre tabletesapresentados na técnica anterior (Exemplo IOM e 10N), e sobre outro tabletecontendo carbonato de cálcio extragranular. O método de dissoluçãoempregado usado em um aparelho de pás da USP girando em 30 rpm, com900 ml de HCl 0,05 M em 37 0C como meio de dissolução. A quantidade deparacetamol dissolvido após 180 segundos é mostrada na Tabela 6.

TABELA 6

<table>table see original document page 35</column></row><table>

* - seguindo a exposição em placa de Petri a 40 °C / 75 % de umidade relativa

EXEMPLO 10P

Os grânulos para compressão em tabletes foram preparadosdos seguintes ingredientes (1 a 5) conforme o Exemplo 1:

<table>table see original document page 35</column></row><table>Os grânulos assim produzidos foram misturados em ummisturador adequado com os ingredientes 6 a 9, e a mistura resultante foidepois comprimida em tabletes.

RESULTADOS

Os exemplos das formulações IOM e ION formaram tabletesapresentando velocidades de dissolução significativamente menores emcomparação com aquelas da presente invenção. A velocidade de dissoluçãoinicial observada para um tablete de acordo com IOP foi rápida, porém estanão foi mantida em seguida a armazenagem sob condições de tensão.

A descrição acima apresenta completamente a invençãoincluindo suas formas de realização preferidas. As modificações emelhoramentos das formas de realização especificamente aqui apresentadasacham-se dentro do escopo das reivindicações a seguir. Sem elaboraçãoadicional, acredita-se que uma pessoa habilitada na técnica possa, com o usoda descrição precedente, utilizar a presente invenção até sua extensão maiscompleta. Portanto, os presentes Exemplos devem ser interpretados comomeramente ilustrativos e não como uma limitação do escopo da presenteinvenção sob qualquer hipótese. As formas de realização da invenção em queuma propriedade ou privilégio exclusivos sejam reivindicados, são definidascomo segue.

Claims (50)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende paracetamol, carbonato de cálcio, pelo menos um agente deaglutinação, e pelo menos um agente desintegrante, como componentesintregranulares na forma de um granulado, e em que pelo menos 60 % doparacetamol são liberados da composição em 180 segundos, determinados porum método de dissolução que utiliza um aparelho de pás da USP girando em 30 rpm, empregando-se 900 ml de HCl 0,05 M, em seguida à armazenagemda composição por dez dias em uma placa de Petri aberta em 40 °C ± 2 °C, e 75 % de umidade relativa ± 5 % de umidade relativa.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a relação em peso do paracetamol para ocarbonato de cálcio situa-se na faixa de 3,0:1,0 a 30,0:1,0.

3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o agente de aglutinação intragranularcompreende um amido, um polímero, um derivado de celulose ou umacombinação de dois ou mais destes.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o agente de aglutinação intragranularcompreende um derivado de celulose, que é a celulose microcristalina.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o agente de aglutinação intragranularcompreende um amido, em que o amido é amido de milho, amido de milhomodificado, amido de trigo, amido de trigo modificado, amido de batata ouamido pré-gelatinizado, ou uma combinação de dois ou mais destes, com acondição de que, se o agente de aglutinação compreender uma mistura deamido de milho com amido pré-gelatinizado, então a relação em peso doamido pré-gelatinizado para o amido de milho será maior do que cerca de 3,0a 1,0.

6. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente de aglutinaçãointragranular compreende amido pré-gelatinizado.

7. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que o amido está presente emuma quantidade variando de cerca de 5,0 % a cerca de 20,0 % em peso dacomposição.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o agente de aglutinação intragranularcompreende um polímero selecionado de povidona (PVP), álcool polivinílico(PVA), óxido de polietileno, polaxâmero, polimetacrilato, por exemplo umcarbômero, polietileno glicol (PEG) tal como o PEG 3350, e policarbófilo decálcio, ou uma combinação de dois ou mais destes, presentes em umaquantidade que varie de cerca de 1,5 % a cerca de 5,0 % em peso dacomposição.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,caracterizada pelo fato de que o agente de aglutinação intragranularcompreende um derivado celulósico selecionado de hidroxipropil celulose(HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), celulose microcristalina (MCC),carboximetilcelulose (MC) e carboximetiletil celulose sódica; ou umacombinação de duas ou mais destas.

10. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que o agente deaglutinação intragranular compreende um primeiro agente de aglutinação eum segundo agente de aglutinação.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-10, caracterizada pelo fato de que o primeiro agente de aglutinação é amidopré-gelatinizado em uma quantidade variando de cerca de 5,0 % a cerca de-20,0 % em peso da composição, e o segundo agente de aglutinação é PVP emuma quantidade variando de cerca de 1,5 % a cerca de 15 % em peso dacomposição.

12. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o agente dedesintegração intragranular compreende um desintegrante superiorselecionado do glicolato de amido sódico, do sal sódico de amidocarboximetílico, da polivinil pirrolidona reticulado, da croscarmelose e do salsódico de carboximetil celulose.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-12, caracterizada pelo fato de que o desintegrante superior é polivinilpirrolidona reticulado.

14. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações-12 ou 13, caracterizada pelo fato de que o desintegrante superior se acha emuma quantidade que varia de cerca de 0,5 a cerca de 5,0 % em peso dacomposição.

15. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de que o agente deaglutinação intragranular e o agente desintegrante intragranular são o mesmoexcipiente.

16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-15, caracterizada pelo fato de que o referido mesmo excipiente é amido pré-gelatinizado.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-16, caracterizada pelo fato de que o amido pré-gelatinizado se acha presenteem uma quantidade que varia de cerca de 5,0 a cerca de 20,0 % em peso dacomposição.

18. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que o paracetamolintragranular se acha presente em uma quantidade que varia de cerca de 60,0% a cerca de 80,0 % em peso da composição.

19. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 18, caracterizada pelo fato de que o carbonato de cálciointragranular se acha presente em uma quantidade que varia de cerca de 5,0 %a cerca de 20,0 % em peso da composição.

20. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que compreende umcomponente extragranular.

21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-20, caracterizada pelo fato de que o componente extragranular compreendeum agente de aglutinação em uma quantidade que varia de cerca de 0,1 % acerca de 10,0 % em peso da quantidade de agente de aglutinação intragranularnele presente.

22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-20 ou a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que o componenteextragranular compreende carbonato de cálcio em uma quantidade que variade cerca de 0,1 % a cerca de 10,0 % em peso da quantidade de carbonato decálcio intragranular nele presente.

23. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 22, caracterizada pelo fato de que o componenteextragranular compreende paracetamol em uma quantidade que varia de cercade 0,1 % a cerca de 10,0 % em peso da quantidade de paracetamolintragranular nele presente.

24. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 23, caracterizada pelo fato de que o componenteextragranular compreende um desintegrante superior em uma quantidade quevaria de cerca de 0,1 % a cerca de 5,0 % em peso da composição.

25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 24, caracterizada pelo fato de que o componenteextragranular compreende um colóide hidrofílico.

26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-25, caracterizada pelo fato de que o colóide hidrofílico é selecionado de ácidoalgínico, carragenano, gelan, pectina, agar ou uma combinação de dois oumais destes.

27. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-26, caracterizada pelo fato de que o colóide hidrofílico compreende ácidoalgínico.

28. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 25 a 27, caracterizada pelo fato de que o colóidehidrofílico se acha presente em uma quantidade que varia de cerca de 1,0 % acerca de 5,0 % em peso da composição.

29. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 28, caracterizada pelo fato de que o componenteextragranular compreende pelo menos um agente farmaceuticamente ativo,adjuvante farmaceuticamente aceitável tal como a cafeína, colorante, tintura,aromatizante, edulcorante, lubrificante, deslizante, ou uma combinação dedois ou mais destes.

30. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 a 29, caracterizada pelo fato de estar em uma forma dedosagem unitária.

31. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 20 a 30, caracterizada pelo fato de estar na forma de umtablete deglutível.

32. Tablete deglutível, caracterizado pelo fato de quecompreende paracetamol, carbonato de cálcio, amido pré-gelatinizado e ácidoalgínico, em que o paracetamol, o carbonato de cálcio, o amido pré-gelatinizado e qualquer outro componente intragranular desejado sãocombinados entre si em um processo de granulação para formar umgranulado, e depois são misturados com ácido algínico e qualquer outrocomponente extragranular opcional para formar uma mistura, e depois sãocomprimidos para formar um tablete.

33. Composição farmacêutica, tal como um tablete deglutível, caracterizada pelo fato de que compreende como componentes intragranulareso paracetamol, carbonato de cálcio, pelo menos um agente de aglutinação queseja celulose microcristalina ou amido, em que o amido seja amido de milho,amido de milho modificado, amido de trigo, amido de trigo modificado,amido de batata, amido pré-gelatinizado, ou uma combinação de dois ou mais destes amidos, com a condição de que, se o agente de aglutinaçãocompreender uma mistura de amido de milho com amido pré-gelatinizado,então a relação em peso do amido pré-gelatinizado para milho será maior doque cerca de 3,0 a 1,0; e opcionalmente um agente desintegrante; e um oumais ingredientes farmaceuticamente aceitável como componentesextragranulares.

34. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-33, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um agentedesintegrante intragranular que é um desintegrante superior, presente em umaquantidade que varia de cerca de 0,5 % a cerca de 5,0 % em peso dacomposição.

35. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-33 ou a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que o agente deaglutinação intragranular compreende amido pré-gelatinizado.

36. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 33 a 35, caracterizada pelo fato de que o amido se achapresente em uma quantidade que varia de cerca de 5,0 % a cerca de 20,0 %em peso da composição.

37. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 33 a 36, caracterizada pelo fato de que o agente deaglutinação compreende um primeiro agente de aglutinação e um segundoagente de aglutinação, em que o primeiro agente de aglutinação é o amido.

38. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-37, caracterizada pelo fato de que o segundo agente de aglutinação é PVP.

39. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 33 a 38, caracterizada pelo fato de que o paracetamolintragranular se acha presente em uma quantidade que varia de cerca de 60,0% a cerca de 80,0% em peso da composição.

40. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 33 a 39, caracterizada pelo fato de que o carbonato decálcio intragranular se acha presente em uma quantidade que varia de cerca de-5,0% a cerca de 20% em peso da composição.

41. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 33 a 40, caracterizada pelo fato de que os componentesextragranulares compreendem pelo menos um colóide hidrofílico.

42. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação-41, caracterizada pelo fato de que o colóide hidrofílico é ácido algínico,presente em uma quantidade que varia de cerca de 1,0% a cerca de 5,0% empeso da composição.

43. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 33 a 41, caracterizada pelo fato de que o componenteextragranular compreende pelo menos um agente farmaceuticamente ativo,adjuvante farmaceuticamente aceitável tal como a cafeína, colorante, tintura,aromatizante, edulcorante, lubrificante, deslizante, ou uma combinação dedois ou mais destes.

44. Composição farmacêutica de acordo com qualquer umadas reivindicações 33 a 43, caracterizada pelo fato de que se acha na forma deum tablete deglutivel.

45. Composição de acordo com qualquer reivindicaçãoprecedente, caracterizada pelo fato de que tem um perfil de concentraçãoplasmática/tempo in vivo em que o valor da Área Sob a Curva se situa entre-80 % e 125 % quanto ao Exemplo 7, conforme apresentado na Tabela 4.

46. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de paracetamol,carbonato de cálcio, um agente de aglutinação, e um agente desintegrante naforma de um granulado, em que a relação em peso do paracetamol para ocarbonato de cálcio é de pelo menos 3:1.

47. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 46, caracterizada pelo fato de ser para uso como ummedicamento.

48. Uso de uma composição como definido em qualquerreivindicação anterior, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para intensificar a velocidade de dissolução do paracetamol.

49. Uso de uma composição de acordo com qualquerreivindicação precedente, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para melhorar a atividade analgésica do paracetamol.

50. Processo para preparar uma composição farmacêuticacomo definida em qualquer reivindicação precedente, caracterizado pelo fatode que compreende as etapas de:a. preparar um granuladob. misturar o granulado com qualquer outro excipientefarmacêutico desejado, para formar uma mistura, ec. opcionalmente comprimir a mistura em tabletes.