BRPI0709187A2 - benzotiazóis tendo atividade no receptor h3 de histamina - Google Patents

Abstract

BENZOTIAZóIS TENDO ATIVIDADE NO RECEPTOR H3 DE HISTAMINA. Certos benzotiazóis e benzoxazóis novos, por exemplo, 2-(piperazin-1-il)benzotiazóis e 2-(piperazin-1-il)benzoxazóis, opcionalmente substituídos nas posições 3 e/ou 4 dos anéis piperazina, de fórmula geral (1): tendo atividade antagonística H3 histamina podem ser utilizados em composições farmacêuticas.

Description

"BENZOTIAZÓIS TENDO ATIVIDADE NO RECEPTOR H3 DE HISTAMINA"

A presente invenção relaciona-se a novos benzotiazóis e benzoxazóis tendo ativi-dade antagonística em histamina H3, para o uso desses compostos nas composições far-macêuticas, para composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e aos méto-dos de tratamento empregando esses compostos ou composições. Os presentes compostosmostram uma alta e seletiva afinidade de ligação para o receptor de histamina H3, indicandoatividade agonística, agonística inversa, antagonística ao receptor H3. Como um resultado,os compostos são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios relacionados ao recep-tor H3 de histamina.

ANTECEDENTE DESTA INVENÇÃO

A existência do receptor de H3 de histamina tem sido conhecida por vários anos e oreceptor é de corrente interesse para o desenvolvimento de novos medicamentos (ver, porexemplo, Drugs Fut. 1996, 21:507-20; Progress in drug Research 1995; 45: 107-65). Recen-temente, o receptor H3 de histamina humana tem sido clonado, cf. Molecular Pharmacology,1999, 55:1101-7. O receptor H3 de histamina é um autoreceptor pré-sináptico localizado emambos, no sistema nervoso periférico e central, a pele e em órgãos como o pulmão, o intes-tino, provavelmente o baço e o trato gastrointestinal. Evidência recente sugere que o recep-tor H3 mostra atividade intrínseca constitutiva, in vitro bem como in vivo (isto é, ele está ati-vo na ausência de um agonista, ver, por exemplo, Nature 2000, 408:860-4). Compostos a-gindo como agonistas inversos pode inibir esta atividade. O receptor H3 de histamina temsido demonstrado regular a liberação de histamina e também de outros neurotransmissorestais como serotonina e acetilcolina. Um antagonista ou agonista inverso do receptor H3 dehistamina pode então ser esperado aumentar a liberação desses neurotransmissores nocérebro. Um agonista do receptor H3 de histamina, ao contrário, leva a uma inibição da bi-ossíntese de histamina e uma inibição da liberação da histamina e também de outros neuro-transmissores tais como serotonina e acetilcolina. Essas descobertas sugerem que agonis-tas, agonistas inversos e antagonistas do receptor H3 de histamina, podem ser importantesmediadores de atividade neuronal. Consequentemente, o receptor H3 de histamina é umalvo importante para novos terapêuticos.

Várias publicações revelam a preparação e uso de agonistas e antagonistas de H3de histamina. Alguns desses são derivados imidazol (ver, por exemplo, Drugs Fut 1996; 21:507-20; Expert Opinion on Therapeutic Patents 2000; 10: 1045-55). Entretanto, uma varie-dade de Iigantes livres de imidazol do receptor H3 de histamina é também descrita (ver, porexemplo, Arch Pharm Pharm Med Chem 1999; 332: 389-98; J Med Chem 2000; 43:2362-70;Arch Pharm Pharm Med Chem 1998; 395-404; Il Farmaco 1999; 54:684-94; WO 99/42258,EP 0 978 512, WO 97/17345, US 6.316.475, WO 01/66534, WO 01/44191, WO 01/74815,WO 01/74773, WO 01/74813, WO 01/74814 e WO 02/12190). O estado da arte é tambémrevisado em Drug Discovery Today1 2005; 10:1613-17 e Nat Rev Drug Discov 2005; 4:107.

Em vista do interesse da arte em agonistas, agonistas inversos e antagonistas do receptorH3 de histamina, novos compostos que interagem com o receptor H3 de histamina podemser um contribuição altamente desejável para a técnica. A presente invenção provê tal umacontirbuição para a técnica sendo baseada no descobrimento que uma nova classe de ben-zotiazóis e benzoxazóis têm uma alta e específica afinidade e potência para o receptor H3de histamina.

Devido a sua interação com o receptor H3 de histamina, os presentes compostossão úteis no tratamento de uma grande variedade de condições e distúrbios em que umainteração com o receptor H3 de histamina é benéfico. Então, os compostos podem encontraruso, por exemplo, no tratamento de doenças do sistema nervoso central, o sistema nervosoperiférico, o sitema cardiovascular, o sistema pulmanar, o sistema gastrointestinal e o siste-ma endócrino.

Em US 6.130.217, coluna 120, exemplo 85, o 2-(4-metilpiperazin-1-il)benzotiazol-7-ol é mencionado. Nenhuma propriedade farmacológica é mencionada para este composto.

Em JP 11199573, os seguintes compostos são mencionados: 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol fumarato; 2-(piperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol fumarato; 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol fumarato; 2-(piperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol fumarato; 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol fumarato e dicloreto de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol.

Em JP 2869561, o seguintes compostos são mencionados: cloreto de 2-(piperazin-1-il)-6-cloro-benzotiazol e 2-(piperazin-1-il)-6-(o-clorobenzilamino)benzotiazol. É declaradoque os compostos são inibidores da adesão de plaquetas.

Em JP 4316565, os seguintes intermediários são mencionados: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-metoxibenzotiazol e 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-hidroxibenzotiazol. Nenhuma propieda-de farmacológica é mencionada para esses compostos.

O objeto dessa invenção é superar ou melhorar pelo menos uma das desvantagensda técnica anterior, ou prover uma alternativa útil.

DEFINIÇÕES

Na fórmula estrutural dada aqui e através da presente especificação, os seguintestermos têm o significado indicado:

O termo "hidróxi" deverá significar o radical -OH, o termo "óxi" deverá significar oradical -O-, o termo "oxo" deverá significar o radical =0, o termo "carbonil"deverá significar oradical -C(=0), o termo "sulfinil" deverá significar o radical -(S=O)-, o termo "sulfonil"deverásignificar o radical -S(=0)2-, o termo "carbóxi" deverá significar o radical -(C=O)O- e -C(=0)0H, o termo "amino"deverá significar o radical -NH2, o termo "nitro" deverá significar oradical -NO2 e o termo "ciano" deverá significar o radical -CN.O termo "alquenilC2-6" como aqui utilizado representa um grupo hidrocarboneto ra-mificado ou simples tendo de 2 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla, porexemplo, alquenilC2-6, alquenilC3^, e semelhantes. Exemplos representativos são etenil (ouvinil), propenil (por exemplo, prop-1-enil e prop-2-enil), butadienil (por exemplo, buta-1,3-dienil), butenil (por exemplo, but-1-en-1-il e but-2-en-1-il), pentenil (por exemplo, pent-1-en-1-il e pent-2-en-2-il), hexenil (por exemplo, hex-1-en-2-il e hex-2-en-1-il), 1-etilprop-2-enil,1,1-(dimetil)prop-2-enil, 1 -etilbut-3-enil, 1,1-(dimetil)but-2-enil, e semelhantes.

O termo "alcóxi-CiV' como aqui utilizado refere-se ao radical alquil-Ci.6-0-. Exem-plos representativos são metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, 1-propóxi e 2-propóxi), butóxi(por exemplo, 1-butóxi, 2-butóxi e 2-metil-2-propóxi), pentóxi (1-pentóxi e 2-pentóxi), hexóxi(1-hexóxi e 3-hexóxi), e semelhantes.

O termo "alcóxi-C^-alquil-Ci-6" como aqui utilizado refere-se a alquil-C^ substituídocom alcoxiC^ em qualuqer átomo de carbono. Exemplos representativos são metoximetil,etoximetil, 2-metoxietil, 2-etoxietil, 3-metoxiprop-1-il, e semelhantes.

O termo "alcoxicarbonil-Ci_6" como aqui utilizado refere-se ao radical alcóxi-Ci_6-C(=0)-. Exemplos representativos são metoxicarbonil, etoxicarbonil, 1-propoxicarbonil, 2-propoxicarbonil, 1-butoxicarbonil, 2-butoxicarbonil, 2-metil-2-propoxicarbonil, 3-metilbutoxicarbonil, 1-hexoxicarbonil, e semelhantes.

O termo "alquil-C^" como aqui utilizado representa um grupo hidrocarbono ramifi-cado ou simples tendo de 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, alquil-Ci.3, SlquiICv4, al-quilC2-6, alquilC3.6, e semelhantes. Exemplos representativos são metil, etil, propil (por e-xemplo, prop-1-il e prop-2-il (ou isopropil)), butil (por exemplo, 2-metilprop-2-il) (ou tert-butil),but-1-il e but-2-il), pentil (por exemplo, pent-1-il, pent-2-il e pent-3-il), 2-metilbut-1-il, 3-metilbut-1-il, hexil (por exemplo, hex-1-il), heptil (por exemplo, hept-1-il) e semelhantes.

Analogamente, o termo "alquil-C1-C6" como aqui utilizado representa um grupo de hi-drocarboneto ramificado ou simples tendo de um 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos repre-sentativos são metil, etil, propil (por exemplo, prop-1-il e prop-2-il (ou isopropil) e semelhantes.

O termo "alquilcarbonil-C1-6" como aqui utilizado refere-se ao radical alquil-C^-(=0)-. Exemplos representativos são acetil (por exemplo, metilcarbonil), propionil (por exem-plo, etilcarbonil), butanoil (por exemplo, prop-1-ilcarbonil e prop-2-ilcarbonil), e semelhantes.

O termo "alquilcarbonilamino-C1-6" como aqui utilizado, refere-se a alquilCi.6 substi-tuído em qualquer carbono com alquilcarbonilaminoC^. Exemplos representativos são ace-tilaminoetil, 1-(acetilamino)etil, propionilaminometil, e semelhantes.

O termo "alquilcarbóxi-C^" como aqui utilizado refere-se ao radical alquil-C1-6-C(=0)0-. Exemplos representativos são metilcarbóxi, etilcarbóxi, propilcarbóxi (por exemplo,prop-1-ilcarbóxi, prop-2-ilcarbóxi), e semelhantes.O termo "alquileno-C1-6" como aqui utilizado refere-se a um grupo hidrocarbonetoramificado ou simples tendo de 1 a 6 átomos de carbono e duas ligações livres. Exemplosrepresentativos são metileno, etileno, propilenos, por exemplo, 1,3-propileno, e butilenos,por exemplo, 1,4-butileno (1,4-butanodiil), e semelhantes.

Analogamente, o termo "alquileno-C1-4" refere-se a um grupo hidrocarboneto ramifi-cado ou simples tendo de 1 a 4 átomos de carbono e duasligações livres.

O termo "alquilsulfanilC1-6" como aqui utilizado refere-se ao radical alquil-C1-6-S-. E-xemplos representativos são metiltio, etiltio, propiltio (por exemplo, 1-propiltio, 2-propiltio e 3-propiltio), butiltio, pentiltio, hexiltio, e semelhantes.

O termo "alquilsulfinilC1-6" como aqui utilizado refere-se ao radical BlquiIC1^-Si=O)-.Exemplos representativos são metilsulfinil, etilsulfinil, propilsulfinil, butilsulfinil, pentilsulfinil,hexilsulfinil e semelhantes.

O termo "alquilsulfonilC^e" como aqui utilizado refere-se ao radical alquilCi^-S(=0)2-Exemplos representativos são metilsulfonil, etilsulfonil, propilsulfonil, butilsulfonil, pentilsul-fonil, hexilsulfonil e semelhantes.

O termo "alquinilC2-8" como aqui utilizado representa um grupo hidrocarboneto rami-ficado ou simples tendo de 2 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla. E-xemplos representativos são etinil, propinil (por exemplo, prop-1-inil e prop-2-inil), butinil (porexemplo, but-1-inil e but-2-inil), pentinil (por exemplo, pent-1-inil e pent-2-inil), hexinil (porexemplo, hex-1-inil e hex-2-inil), 1-etilprop-2-inil, 1,1-(dimetil)prop-2-inil, 1-etilbut-3-inil, 1,1-(dimetil)but-2-inil, e semelhantes.

O termo "aril"como aqui utilizado é tencionado incluir anéis aromáticos carbocíclicosbicíclicos, poli-cíclicos ou monocíclicos. Exemplos representativos são fenil, naftil (por e-xemplo, naftil-1-il e naft-2-il), antril (por exemplo, antr-1-il e antr-9-il), fenantril (por exemplo,fenantr-1-il e fenantr-9-il), e semelhantes. Aril é também tencionado incluir anéis aromáticosmonocíclicos, bicíclicos, ou policíclicos substituídos com anéis aromáticos carbocíclicos.

Exemplos representativos são bifenil (por exemplo, bifenil-2-il, bifenil-3-il e bifenil-4-il), e se-melhantes. Aril é também tencionado incluir parcialmente anéis carbocíclicos bicíclicos oupoliciclicos com pelo menos uma fração insaturada (por exemplo, uma fração benzo). E-xemplos representativos são, indanil (por exemplo, indan-1-il, indan-5-il), indenil (por exem-plo, inden-1-il e inden-5-il), 1,2,3,4-tetraidronaftil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidronaft-1-il,1,2,3,4-tetraidronaft-2-il e 1,2,3,4-tetraidronaft-6-il), 1,2-diidronaftil (por exemplo, 1,2-diidronaft-1-il, 1,2-diidronaft-4-il e 1,2-diidronaft-6-il), fluorenil (por exemplo, fluoren-1-il, fluo-ren-4-il e fluoren-9-il), e semelhantes. Aril é também tencionado incluir parcialmente anéisaromáticos carbocíclicos policíclicos ou bicíclicos saturados contendo um ou duas pontes.

Exemplos representativos são, benzonorbornil (por exemplo, benzonorborn-3-il e benzonor-born-6-il), 1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronaftil (por exemplo, 1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronaft-2-il e1,4-etano-1,2,3,4-tetraidronaft-10-il), e semelhantes. Aril é também tencionado incluir parci-almente anéis aromáticos carbocíclicos policíclicos ou bicíclicos saturados contendo um oumais átomos espiro. Exemplos representativos são espiro[ciclo-pentano-1,1'-indano]-4-il,espiro[ciclopentano-1,1'-indeno]-4-il, espiro[piperidina-4,1'-indano]-1-il, espiro[piperidina-3,2'-indano]-1-il, espiro[piperidina-4,2'-indano]-1-il, espiro[piperidina-4,1'-indano]-3'-il, espi-ro[pirrolidina-3,2'-indano]-1 -il, espiro[pirrolidina-3,1'—(3',4',-diidro=naftaleno)]-1 -il, espi-ro[piperidina-3,1 '-(3',4'-diidronaftaleno)]-1 -il, espiro[piperidina-4,1 '-(3',4'-diidronaftaleno)]-1 -il,espiro[imidazolidina-4,2'-indano]-1-il, espiro[piperidina-4,1'-indeno]-1-il, e semelhantes.

O termo "arilcarbonil"como aqui utilizado refere-se ao radical aril-C(=0)-. Exemplosrepresentativos são benzoil, naftilcarbonil, 4-fenilbenzoil, antrilcarbonil, fenantrilcarbonil, esemelhantes.

O termo "arilcarbonilamino"como aqui utilizado, refere-se ao radical aril-C-(=0)-NH-.Exemplos representativos são benzoilamino, naftilcarbonilamino, 4-fenilbenzoilamino, e se-melhantes.

O termo "arilcarbonilamino-alquilC^" como aqui utilizado, refere-se ao alquilC^substituído em qualquer carbono com arilcarbonilamino. Exemplos representativos são ben-zoilaminometil, nagtilcarbonilaminometil, 2-(4-fenilbenzoilamino)etil, e semelhantes.

O termo "ciano-alquilC1-6" como aqui utilizado refere-se a alquilC1-6, substituídoem qualquer átomo(s) carbono(s) com ciano. Exemplos representativos são benzoilamino-metil, naftilcarbonilaminometil, 2-(4-fenilbenzoilamino)etil, e semelhantes.

O termo "ciano-alquilCWcomo aqui utilizado refere-se a alquilC^, substituído emqualquer átomo(s) de carbono com ciano. Exemplos representativos são cianometil, 2-cianoetil, e semelhantes.

O termo "cianoalquenilC5.8" como aqui utilizado representa um anel carbocíclicomonocíclico saturado tendo de 5 a 8 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla.

Exemplos representativos são ciclopentenil, cicloexenil, cicloeptenil, ciclooctenil, cicloex-1,3-dienil, e semelhantes.

Obviamente, o termo "cicloalquenilC5-8-alquenilC2V é uma combinação de cicloal-quenilC5^e alquenilC2-6 como aqui definido.

Obviamente, o termo "cicloalquenilC5-8-alquilCi-6" é uma combinação de cicloalque-nilC5.ee alquilCi-6Como aqui definido.

Obviamente, o termo "cicloalquenilC5^-alquinilC2V é uma combinação de cicloal-quenilC5^e alquinilC2-6Como aqui definido.

O termo "cicloalqUiIC3V como aqui utilizado representa um anel carbocíclico mono-cíclico saturado tendo de átomos 3 a 8 átomos, por exemplo, alquilC3^, e semelhantes. E-xemplos representativos são ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil, cicloeptil, ciclooctil, esemelhantes. CicloalquilC3-8 é também tencionado representar um anel carbocíclico bicícli-co saturado tendo de 4 a 8 átomos de carbono. Exemplos representativos são decaidronaf-talenil, biciclo-[3.3.0]octanil, e semelhantes. CicloalquilC3_8 é também tencionado representarum anel carbocíclico saturado tendo de 3 a 8 átomos de carbono e contendo uma ou duasligações de carbono. Exempos representativos são adamantil, norbomanil, nortriciclil, bici-clo[3.2.1]octanil, biciclo-[2.2.2]octanil, triciclo[5.2.1.0/2,6]decanil, biciclo[2.2.1]heptil, e seme-lhantes. CicloalquilC3-8 é também tencionado representar um anel carbocíclico saturadotendo de 3 a 8 átomos de carbono e contendo um ou mais átomos espiro. Exemplos repre-sentativos são espiro[2.5]octanil, espiro[4.5]decanil, e semelhantes.

Obviamente, o termo "cicloalquilC3^-alquenilC2-6" é uma combinação de cicloal-quilC3^ e alquenilC2-6 como aqui definido.

Obviamente, o termo "cicloalquilCs-e-alquil^" é uma combinação de cicloalquilC3.8 ealquilCi.6. Exemplos representativos são ciclopropilmetil, 2-cicloexiletil, 3-ciclopentilprop-1-il,1-cicloexiletil, adamantilmetil, e semelhantes. Neste substituinte, o grupo alquil não cíclicopreferivelmente não tem mais que 3 átomos de carbono.

Obviamente, o termo "cicloalquilC3-8-alquinilC2^" é uma combinação de cicloalquilC3.8e alquinilC2-6Como aqui definido.

Obviamente, o termo "diícicloalquilCa-sJ-alquila é uma combinação de dois ciclo-alquilC3.8e alquilaeComo aqui definido.

O termo "haloalquila como aqui utilizado refere-se a alquila, substituído umaou mais vezes em qualquer átomo(s) de carbono com qualquer halogênio. Exemplos repre-sentativos são trifluormetil, 2,2,2-trifluoretil, e semelhantes.

O termo "haloalcóxiCi.6" como aqui utilizado refere-se a alcóxiC^, substituído umaou mais vezes em qualquer (s) átomo(s) de carbono com qualquer halogênio. Exemplosrepresentativos são trifluormetóxi e 2,2,2-trifluoretóxi, e semelhantes.

O termo "halogênio" ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.

O termo "heteroaril" como aqui utilizado é tencionado incluir anéis aromáticos hete-rocíclicos monocíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxi-gênio, enxofre, SO e S(=0)2. Exemplos representativos são pirrolil (por exemplo, pirrol-1-il,pirrol-2-il e pirrol-3-il), furanil (por exemplo, furan-2-il e fiuran-3-il), tienil (por exemplo, tien-2-il e tien-3-il), oxazolil (por exemplo, oxazol-2-il, oxazol-4-il e oxazol-5-il), tiazolil (por exemplo,tiazol-2-il, tiazol-4-il e tiazol-5-il), imidazolil (por exemplo, imidazol-2-il, imidazol-4-il e imida-zol-5-il), pirazolil (por exemplo, pirazol-1-il, pirazol-3-il e pirazol-5-il), isoxazolil (por exemplo,isoxazol-3-il, isoxazol-4-il e isoxazol-5-il), isotiazolil (por exemplo, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il eisotiazol-5-il), 1,2,3-triazolil (por exemplo, 1,2,3-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-4-il e 1,2,3-triazol-5-il), 1,2,4-triazolil (por exemplo, 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,4-triazol-3-il e 1,2,4-triazol-5-il), 1,2,3-oxadiazolil (por exemplo, 1,2,3-oxadiazol-4-il e 1,2,3-oxadiazol-5-il), 1,2,4-oxadiazol (porexemplo, 1,2,4-oxadiazol-3-il e 1,2,4-oxadiazol-5-il), 1,2,5-oxadiazolil (por exemplo, 1,2,5-oxadiazol-3-il e 1,2,5-oxadiazol-4-il), 1,3,4-oxadiazolil (por exemplo, 1,3,4-oxadiazol-2-il e1,3,4-oxadiazol-5-il), 1,2,3-tiadiazolil (por exemplo, 1,2,3-tiadiazol-4-il e 1,2,3-tiadiazol-5-il),1,2,4-tiadiazolil (por exemplo, 1,2,4-tiadiazol-3-il e 1,2,4-tiadiazol-5-il), 1,2,5-tiadiazolil (porexemplo, 1,2,5-tiadiazol-3-il e 1,2,5-tiadiazol-4-il), 1,3,4-tiadiazolil (por exemplo, 1,3,4-tiadiazol-2-il e 1,3,4-tiadiazol-5-il), tetrazolil (por exemplo, tetrazol-1-il e tetrazol-5-il), piranil(por exemplo, piran-2-il), piridinil (por exemplo, piridina-2-il, piridina-3-il e piridina-4-il), pirida-zinil (por exemplo, piridazin-2-il e piridazin-3-il), pirimidinil (por exemplo, pirimidin-2-il, pirimi-din-4-il e pirimidin-5-il), pirazinil, 1,2,3-triazinil, 1,2,4-triazinil, 1,3,5-triazinil, tiadiazinil, azepi-nil, azecinil e semelhantes. Heteroaril é também tencionado incluir anéis aromáticos hetero-cíclicos bicíclicos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio,enxofre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representativos são indolil (por exemplo, indol-1-il, indol-2-il, indol-3-il e indol-5-il), isoindolil, benzofuranil (por exemplo, benzo[b]furan-2-il, ben-zo [b]furan-3-i I, benzo[b]furan-5-il, benzo[c]furan-2-il, benzo[c]furan-3-il e benzo[c]furan-5-il),benzotienil (por exemplo, benzo[b]tien-2-il, benzo[b]tien-3-il, benzo[b]tien-5-il, benzo[c]tien-2-il, benzo[c]tien-3-il e benzo[c]tien-5-il), indazolil (por exemplo, indazol-1-il, indazol-3-il e inda-zol-5-il), indolizinil (por exemplo, indolizin-1-il e indolizin-3-il), benzopiranil (por exemplo, ben-zo[b]piran-3-il, benzo[b]piran-6-il, benzo[c]piran-1-il e benzo[c]piran-7-il), benzimidazolil (porexemplo, benzimidazol-1-il, benzimidazol-2-il e benzimidazol-5-il), benzotiazolil (por exem-plo, benzotiazol-2-il e benzotiazol-5-il), benzisotiazol, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzoxa-zinil, benzotriazolil, naftiridinil (por exemplo, 1,8-naftiridin-2-il, 1,7-naftiridin-2-il e 1,6-naftiridin-2-il), ftalazinil (por exemplo, ftalazin-1-il e ftalazin-5-il), pteridinil, purinil (por exem-plo, purin-2-il, purin-6-il, purin-7-il, purin-8-il e purin-9-il), quinazolinil (por exemplo, quinazo-lin-2-il, quinazolin-4-il e quinazolin-6-il), cinolinil, quinilini (por exemplo, quinolin-2-il, quinolin-3-il, quinolin-4-il e quinolin-6-il), isoquinolinil (por exemplo, isoquinolin-1-il, isoquinolin-3-il eisoquinolin-4-il), quinoxalinil (por exemplo, quinoxalin-2-il e quinoxalin-5-il), pirrolopiridinil (porexemplo, pirrol[2,3-b]piridinil, pirrol[2,3-c]piridinil e pirrol[3,2-c]piridinil), furopiridinil (por e-xemplo, furo[2,3-b]piridinil, furo[2,3-c]piridinil e furo[3,2-c]piridinil), tienopiridinil (por exemplo,tieno[2,3-b]piridinil, tieno[2,3-c]piridinil e tieno[3,2-c]piridinil), imidazopiridinil (por exemplo,imidazo[4,5-b]piridinil, imidazo[4,5-c]piridinil, imidazo[1,5-a]piridinil e imidazo[1,2-a]piridinil),imidazopirimidinil (por exemplo, imidazo[1,2-a]pirimidinil e imidazo[3,4-a]pirimidinil), pirazol-piridinil (por exemplo, pirazol[3,4-b]piridinil, pirazol[3,4-c]piridinil e pirazol [1,5-a]piridinil), pi-razolpirimidinil (por exemplo, pirazol[1,5-a]pirimidinil e pirazol[3,4-d]pirimidinil), tiazolpiridinil(por exemplo, tiazol[3,2-d]piridinil), tiazolpirimidinil (por exemplo, tiazol[5,4-d]pirimidinil), imi-dazotiazolil (por exemplo, imidazo[2,1-b]tiazolil), triazolpiridinil (por exemplo, triazol[4,5-bjpiridinil), triazolpirimidinil (por exemplo, 8-azapurinil), e semelhantes. Heteroaril é tambémtencionado incluir anéis aromáticos heterocíclicos policíclicos contendo um ou mais heteroá-tomos selecionados de nitrogênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representativos sãocarbozolil (por exemplo, carbazol-2-il, carbazol-3-il, carbazol-9-il), fenoxizinil (por exemplo,fenoxazin-10-il), fenazinil (por exemplo, fenazin-5-il), acridinil (por exemplo, acridin-9-il e a-cridin-10-il), fenoltiazinil (por exemplo, fenotiazin-10-il), carbolinil (por exemplo, pirido[3,4-b]indol-1-il, piridol[3,4-b]indol-3-il), fenantrolinil (por exemplo, fenantrolin-5-il), e semalhantes.

Heteroaril é também tencionado incluir anéis heterocíclicos monocíclicos, bicíclicos ou poli-cíclicos parcialmente saturados contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitro-gênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representativos são pirrolinil, pirazolinil,imidazolinil (por exemplo, 4,5-diidroimidazol-2-il e 4,5-diidroimidazol-1-il), indolinil (por e-xemplo, 2,3-diidroindol-1-il e 2,3-diidroindol-5-il), diidrobenzofuranil (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]furan-2-il e 2,3-diidrobenzo[b]furan-4-il), diidrobenzotienil (por exemplo, 2,3-diidrobenzo[b]tien-2-i, e 2,3-diidrobenzo[b]tien-5-il), 4,5,6,7-tetraidrobenzo[b]furan-5-il), dii-drobenzopiranil (por exemplo, 3,4-diidrobenzo[b]piran-3-il), 3,4-diidrobenzo[b]piran-6-il, 3,4-diidrobenzo[c]piran-1-il e diidrobenzo[c]piran-7-il), 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-6-il, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-5-il, 2,3-diidrobenzo[1,4]dioxin-2-il, benzo[1,3]dioxol-4-il, ben-zo[1,3]dioxol-5-il, benzo[1,3]dioxol-2-il; 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il, 4-metil-2,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-il, oxazolinil (por exemplo, 4,5-diidrooxazol-2-il, 4,5-diidrooxazol-4-il e4,5-diidrooxazol-5-il), isoxazolinil, e oxazepinil, tetraidroindazolil (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroindazol-1-il, 4,5,6,7-tetraidroindazol-3-il, 4,5,6,7-tetraidroindazol-4-il e 4,5,6,7-tetraidroindazol-6-il), tetraidrobenzimidazolil (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-1-ile 4,5,6,7-tetraidrobenzimidazol-5-il), tetraidromidazo[4,5-c]piridil (por exemplo, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-1-il, 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-5-il e 4,5,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]pirid-6-il), tetraidroquinilinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinolinil e5,6,7,8-tetraidroquinolinil), tetraidroisoquinolinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinil e5,6,7,8-tetraidroisoquinolinil), tetraidroquinoxalinil (por exemplo, 1,2,3,4-tetraidroquinoxalinile 5,6,7,8-tetraidroquinoxalinil), e semelhantes. Heteroaril é também tencionado incluir parci-almente anéis heterocíclicos bicíclicos ou policíclicos parcilamente saturados contendo umou mais átomos espiro. Exemplos representativos são espiro[isoquinolina-3,1'-cicloexan]-1-il, espiro[piperidina-4,1 'benzo[c]tiofen]-1 -il, espiro[piperidina-4,1 'benzo[c]furan]-1 -il, espi-ro[piperidina-4,3'benzo[b]furan]-1-il, espiro[piperidina-4,cumarin]-1-il, e semelhantes.

O termo "heteroarilcarbonil"como aqui utilizado refere-se ao radical heteroaril-C(=0)-. Exemplos representativos são piridinilcarbonil (por exemplo, piridin-2-ilcarbonil epiridin-4-il-carbonil), quinolinilcarbonil (por exemplo, 2-(quinolin-2-il)carbonil e 1-(quinolin-2-il)carbonil), imidazolilcarbonil (por exemplo, imidazol-2-ilcarbonil e imidazol-5-ilcarbonil), esemelhantes.

O termo "heteroarilcarbonilamino"como aqui utilizado, refere-se ao radical heteroa-ril-C(=0)-NH-. Exemplos representativos são piridinilcarbonilamino (por exemplo, piridin-2-ilcarbonilamino e piridin-4-ilcarbonilamino), quinolinilcarbonilamino (por exemplo, 2-(quinolin-2-il)-carbonilamino e 1-(quinolin-2-il)carbonilamino), e semelhantes.

O termo "heteroarilcarbonilamino" como aqui utilizado, refere-se ao radical heteroa-ril-C(=0)-NH-. Exemplos representativos são piridinilcarbonilamino (por exemplo, piridin-2-ilcarbonilamino e piridin-4-ilcarbonilamino), quinolinilcarbonilamino (por exemplo, 2-(quinolin-2-il)-carbonilamino e 1-(quinolin-2-il)carbonilamino) e semelhantes.

O termo "heteroarilcarbonilamino-alquilC1-6" como aqui utilizado, refere-se ao al-quilC1-6 substituído em qualquer átomo de carbono com heteroarilcarbonilamino. Exemplosrepresentativos são piridinilcarbonilaminometil (por exemplo, piridin-2-ilcarbonilaminometil epiridin-4-il-carbonilaminometil), 2-(quinolinilcarbonilamino)etil (por exemplo, 2-(2-(quinolin-2-il)carbonil-amino)etil e 2-(1-(quinolin-2-il)carbonilamino)etil), e semelhantes.

O termo "heterociclil" como aqui representa um anel monocíclico saturado de 3 a 8membros, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxo-fre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representativos são aziridinil (por exemplo, aziridin-1-il), aze-tidinil (por exemplo, azetidin-1-il e azetidin-3-il), oxetanil, pirrolidinil (por exemplo, pirrolidin-1-il, pirrolidin-2-il e pirrolidin-3-il), imidazolidinil (por exemplo, imidazolidin-1-il, imidazolidin-2-ile imidazolidin-4-il), oxazolidinil (por exemplo, oxazolidin-2-il, oxazolidin-3-il e oxazolidin-4-il),tiazolidinil (por exemplo, tiazolidin-2-il, tiazolidin-3-il e tiazolidin-4-il), isotiazolidinil, 1,1-dioxo-isotiazolidin-2-il, pirperidinil (por exemplo, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il e piperi-din-4-il), homo-piperidinil (por exemplo, homopiperidin-1-il, homopiperidin-2-il, homopiperi-din-3-il e homopiperidin-4-il), piperazinil (por exemplo, piperazin-1-il e piperazin-2-il), morfoli-nil (por exemplo, morfolin-2-il, morfolin-3-il e morfolin-4-il), tiomorfolinil (por exemplo, tiomor-folin-2-il, tiomorfolin-3-il e tiomorfolin-4-il), 1-oxo-tiomorfolinil, 1,1-dioxo-tiomorfolinil, tetraidro-furanil (por exemplo, tetraidrofuran-2-il e tetraidrofuran-3-il), tetraidrotienil, tetraidro-1,1-dioxotienil, tetraidropiranil (por exemplo, 2-tetraidropiranil), tetraidrotiopiranil (por exemplo, 2-tetraidrotiopiranil), 1,4-dioxanil, 1,3-dioxanil, e semelhantes. Heterociclil é também tenciona-do representar um anel bicíclico saturado de 6 a 12 membros contendo um ou mais heteroá-tomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2. Exemplos representa-tivos são octaidroindolil (por exemplo, octaidroindol-1-il, octaidroindol-2-il, octaidroindol-3-il eoctaidroindol-5-il), decaidroquinilinil (por exemplo, decaidroquinolin-1-il, decaidroquinolin-2-il,decaidroquinolin-3-il, decaidroquinolin-4-il e decaidroquinolin-6-il), decaidroquinoxalinil (porexemplo, decaidroquinoxalin-1-il, decaidroquinoxalin-2-il e decaidroquinoxalin-6-il) e seme-lhantes. Heterociclil é também tencionado representar um anel de 6 a 12 membros saturadocontendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, S(—O) eS(=0)2 e tendo uma ou duas pontes. Exemplos representativos são 3-azabi-ciclo[3.2.2]nonil,2-azabiciclo[2.2.1]heptil, 3-azabiciclo[3.1.0]hexil, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-heptil, atropinil, tropi-nil, quinuclidinil, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octanil, e semelhantes. Heterociclil também tenciona-da representar um anel saturado de 6 a 12 membros contendo um ou mais heteroátomosselecionados de nitrigênio, oxigênio, enxofre, S(=0) e S(=0)2 e contendo um ou mais áto-mos espiro. Exemplos representativos são 1,4-dioxaespiro[4.5]decanil (por exemplo, 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-2-il e 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-7-il), 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decanil (por exemplo, 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-2-il e 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decan-8-il), 8-azaespiro[4.5]decanil (por exemplo, 8-azaespiro[4.5]decan-1-il e8-azaespiro[4.5]decan-8-il), 2-azaespiro[5.5]undecanil (por exemplo, 2-azaespiro[5.5]undecan-2-il), 2,8-diazaespiro[4.5]decanil (por exemplo, 2,8-diazaespiro[4,5]decan-2-il e 2,8-diazaespiro[4,5]decan-8-il), 2,8-diazaespiro[5.5]undecanil(por exemplo, 2,8-diazaespiro[5.5]undecan-2-il), 1,3,8-triazaespiro[4.5]decanil (por exemplo,1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-1-il e 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-3-il, 1,3,8-triazaespiro[4.5]decan-8-il) e semelhantes.

O termo "heterociclil-alcóxiC1-6" como aqui utilizado refere-se ao radical heteroci-clilalcóxiC1-6. Exemplos representativos são piperidin-1-ilmetóxi, 2-(piperidin-1-il)etóxi, 3-(piperidin-1 -il)prop-3-óxi, piperazin-1 -ilmetóxi, 2-(piperazin-1 -il)etóxi, 3-(piperazin-1 -il)prop-3-15 óxi, morfolin-1-ilmétoxi, 2-(morfoIin-1-il)etóxi, 3-(morfolin-1-il)prop-3-óxi e semelhantes.

O termo "heterociclil-alquilC1-6" como aqui utilizado refere-se ao radical heterociclil-alquilC1-6. Exemplos representativos são piperidin-1 -ilmetil, 2-(piperidin-1-il)etil, 3-hidróxi-3-(piperin-1 -il)propil, piperazin-1 -ilmetil, 2-(piperazin-1 -il)etil, 3-hidróxi-3-(piperazin-1 -il)propil,morfolin-1-ilmetil, 2-(morfolin-1-il)etil, 3-hidróxi-3-(morfolin-1-il)propil, e semelhantes.

O termo "heterociclilcarbonil" como aqui utilizado refere-se ao radical heterociclil-C(=0)-. Exemplos representativos são piperidinilcarbonil (por exemplo, piperidin-2-ilcarbonil,piperidin-3-ilcarbonil e piperidin-4-ilcarbonil), piperazinilcarbonil (por exemplo, piperazin-1-il-carbonil e piperazin-2-ilcarbonil) e semelhantes.

O termo "hidróxi-alquilC1-6" como aqui utilizado refere-se ao alquilC1-6 substituídouma ou mais vezes em qualquer (s) átomo(s) de carbono com hidroxil. Exemplos represen-tativos são hidroximetil, hidroxietil (por exemplo, 1-hidroetil e 2-hidroxietil) e semelhantes.

O termo "ponte" como aqui utilizado representa uma conexão em um anel saturadoou parcialmente saturado entre dois átomos de tal anel que são não vizinhos através deuma cadeia de 1 a 4 átomos selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. E-xemplos representativos de tais cadeias conectoras são -CH2-, -CH2CH2-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2OCH2-, e semelhantes.

O termo "átomo espiro" como aqui utilizado representa um átomo de carbono emum anel saturado ou parcialmente saturada que conecta ambas as terminações de uma ca-deia de 3 a 8 átomos selecionados de carbono, nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplosrepresentativos são -(CH2)5-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH2NHCH2CH2-, -CH2CH2NHCH2CH2-, -CH2NHCH2CH2CH2-, -CH2CH2OCH2-, -OCH2CH2O- e semelhantes.

O termo "opcionalmente substituído" como aqui utilizado significa que os grupos emquestão são ou não substituídos ou substituídos com um ou mais substituintes especifica-dos. Quando o(s) grupo(s) em questão é(são) substituído(s) com mais que um substituinte,os substituintes podem ser os mesmos ou diferentes.

Certos dos termos definidos podem ocorrer mais que uma vez na fórmula estrutural,e sob tal ocorrência cada termo deve ser definido independentemente do outro. Certo dostermos definidos podem ocorrer em combinações, e é para ser entendido que o primeiroradical mencionado é um substituinte no radical subseqüentemente mencionado, onde oponto de substituição, isto é, o ponto de ligação para outra parte da molécula, é no últimomencionado dos radicais.

O termo "solvato" como aqui utilizado é um complexo de estequiometria definidaformado por um soluto (no caso, um composto de acordo com a presente invenção) e umsolvente. Solventes são aqueles comumente utilizados na técnica farmacêutica, por meio deexemplo, água, etanol, ácido acético, e semelhantes. O termo "hidrato" refere-se ao comple-xo onde a molécula de solvente é água.

O termo "tratamento" como aqui utilizado significa que a administração e cuidado deum paciente para o propósito de combate a uma doença, distúrbio ou condição. O termo étencionado incluir o atraso da progressão da doença, distúrbio ou condição, o alívio ou redu-ção dos sintomas e complicações, e/ou a cura ou eliminação da doença, distúrbio ou condi-ção. O paciente a ser tratado é preferivelmente um mamífero, em particular sendo um humano.

Os termos "doença", "condição" e "distúrbio" como aqui utilizado são utilizados in-tercambiáveis para especificar o estado de um paciente que não está no estado fisiológiconormal do homem.

O termo "medicamento" como aqui utilizado significado uma composição farmacêu-tica adequada para administração do composto farmaceuticamente ativo a um paciente.

O termo "pró-fármaco" como aqui utilizado inclui amidas bioidrolizáveis e ésteresbioidrolizáveis e também compreende a) compostos em que a funcionalidade bioidrolizávelem tal pró-fármaco é compreendida no composto de acordo com a presente invenção, e b)compostos que podem ser oxidados ou reduzidos biologicamente em um dado grupo fun-cional para produzir subtâncias do fármaco de acordo com a presente invenção. Exemplosdesses grupos funcionais incluem, 1,4-diidropiridina, N-alquilcarbonil-1,4-diidropiridina, 1,4-cicloexadieno, tert-butil e semelhantes.

O termo "éster bioidrolizável" como aqui utilizado é um éster de um fármaco sub-tância (nesta invenção, um composto de fórmula I) que ou a) não intefere com a atividadebiológica da substância parente mas confere nesta substância propriedades vantajosas invivo tal como duração de ação, início da ação, e semelhantes, ou b) é biologicamente inativamas é facilmente convertida in vivo pelo paciente ao princípio biologicamente ativo. A vanta-gem é que, por exemplo, o éster bioidrolizável é oralmente absorvido da saliva e é transfor-mado para (I) no plasma. Muitos exemplos de tais são conhecidos na técnica e incluem porvia de exemplo alquil ésteres inferiores (por exemplo, alquilC1-4 éster), aciloxialquil ésteresinferiores, alcoxiaciloalquil ésteres inferiores, alcoxialicóxi ésteres, alquil acilamino alquil és-teres, e ésteres de colina.

O termo "amida bioidrolizável" como aqui utilizado é uma amida de uma substânciafármaco (nesta invenção, um composto de fórmula geral I) que ou a) não interfere com aatividade biológica da substância parente mas confere a esta substância propriedades van-tajosas in vivo tal como duração de ação, início da ação, e semelhantes,ou b) é biologica-mente inativa mas é facilmente convertida in vivo pelo paciente para o princípio biologica-mente ativo. A vantagem é que, por exemplo, a amida bioidrolizável é oralmente obsorvidada saliva e é transformada para (I) no plasma. Muitos exemplos de tais são conhecidos einluem, por meio de exemplo, alquil ésteres (por exemplo, alquilC1-4 ésteres), aciloxialquilésteres inferiores, alcoxialciloxialquil ésteres inferioes, alcoxiacilóxi ésteres, alquil acilaminoalquil ésteres, ésteres de colina.

O termo "amida bioidrolizável" como aqui utilizado é uma mida de um fármaco sub-tância (nesta invenção, um composto de fórmula geral I) que ou a) não interfere com a ativi-dade biológica da subtância parente mas confere nesta substância propriedades vantajosasin vivo tal como duração de ação, início da ação, e semelhantes, ou b) é biologicamete inati-vo mas é facilmente convertido in vivo pelo paciente para o princípio biologicamente ativo. Avantagem é que, por exemplo, a amida bioidrolizável é oralmente absorvida da saliva e étransformada e (I) no plasma.Muitos exemplos de tais são conhecidos na técnica e incluempor meio de exemplo, alquil amidas inferiores, σ-aminoácidos amidas, alcoxiacil amidas, ealquilaminoalquilcarbonil amidas.

O termo "farmaceuticamente aceitável" como aqui utilizado significa adequado paraaplicações farmacêuticas, isto é, dando aumento aos não efeitos adversos em pacientes etc.

O termo "quantidade efetiva" como aqui utilizado significa uma dose que é suficien-te a fim de tratamento do paciente para ser efetiva comparada com nenhum tratamento.

O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto como aqui utilizadasignifica uma quantidade suficiente para curar, aliviar ou parcialemente interromper as mani-festações clínicas de uma dada doença e suas complicações. Uma quantidade adequadapara cumprir isto é definida como "quantidade terapeuticamente efetiva". Quantidade efeti-vas para cada propósito dependerá da severidade da doença ou injúria bem como o peso eestado geral do paciente. Será entendido que determinação de uma dose apropriada por seralcançada utilizando experimentação rotineira, por construção de uma matriz de valores etestando diferentes pontos na matriz, que está toda dentro do conhecimento de um médicoou veterinário treinados.O termo "metabólito" como aqui utilizado é qualquer intermediário ou produto resul-tando de metabolismo.

O termo "metabolismo" como aqui utilizado refere-se a biotransformação de umfármaco substância (nesta invenção, um composto de fórmula geral I) administrado a umpaciente.

Os exemplos representativos mencionados acima são modalidades específicasdesta invenção.

SUMÁRIO DESTA INVENÇÃO

A invenção relaciona-se a compostos de fórmula geral I especificados nas reivindi-cações abaico. Os compostos desta invenção diferem estruturalmente de compostos conhe-cidos.

A invenção também se relaciona ao uso dos referidos compostos na terapia, e emparticular a composições farmacêuticas compreendendo os referidos compostos.

Em outra modalidade, a invenção relaciona-se aos métodos de tratamento, o méto-do compreendendo administração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantida-de efetiva de um ou mais compostos de acordo com a fórmula I.

Em uma ainda uma modalidade adicional, a invenção relaciona-se ao uso de com-postos de acordo com a fórmula I na fabricação de medicamentos.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS

Devido a sua interação com o receptor H3 de histamina, os compostos desta inven-ção como definido nas reivindicações abaixo e em outro lugar desta especificação são úteisno tratamento de uma ampla variedade de condições e distúrbios em que uma interaçãocom o receptor H3 de histamina é benéfica. Então, os compostos podem encontrar uso, porexemplo, no tratamento de doenças do sistema nervoso central, o sistema nervoso periféri-co, o sistema cardiovascular, o sistema pulmonar, o sistema gastrointestinal e sistema en-dócrino.

A seguir, modalidades diferentes e individuais e cláusulas desta invenção são me-cionadas e essas modalidades individuais e cláusulas podem ser combinadas em qualquerforma apropriada e/ou ordem:a) R1 é ciclopentil, ciclopropil ou isopropil.

b) R1 é alquilC^ ou cicloalquilC3.8.

c) R2 é hidrogênio.

d) R1 e R2 são juntos 1,4-butileno.

e) R1 e R2 são juntos alquilenoC^, preferivelmente alquilenoC-M.

f) R3 é hidrogênio.

g) R3 não é hidrogênio.

h) R4 é hidrogênio.i) R4 não é hidrogênio.

j) R5 é cloro, ciano, Ν,Ν-dimetilaminocarbonil, Ν,Ν-dimetilaminometil, metóxi, 5-metil-[1,2,4]oxodiazol-3-il, piperidin-1 -ilcarbonil, piperidin-1 -ilmetil, 5-piridin-4-il-[1,2,4]-oxadiazol-3-il ou pirrolidin-1-ilmetil.

k) R5 é halogênio, ciano, alcóxiCi^, heterociclilalquilC^, heterociclilcarbonil ou umgrupo de fórmula geral -Y-(CH2)s-(C=0)r-NR7R8, em que R7, R8, r, s e Y cada é como defi-nido aqui.

I) R5 é heteroaril opcionalmente substituído com alquilCI-6, aril ou heteroaril.

m) R5 é hidrogênio.

n) R5 não é hidrogênio.

o) R6 é cloro, ciano, Ν,Ν-dimetilaminocarbonil, Ν,Ν-dimetilaminometil, metóxi, 5-metil-[1,2,4]oxodiazol-3-il, morfolin-4-ilcarbonil, morfolin-4-ilmetil, 5-fenil-[1,2,4]oxodiazol-3-il,piperidin-1-ilcarbonil, piperidin-1-ilmetil, 5-piridin-4-il-[1,2,4]-oxodiazol-3-il ou pirrolidin-1 -ilmetil.

p) R6 é halogênio, ciano, alcóxiCi.6, heterociclilalquilC^, heterociclilcarbonil ou umgrupo de fórmula geral -Y-(CH2)s-(C=0)r-NR7R8, em que R71 R8, r, s, e Y cada é um definidoaqui.

q) R6 é heteroaril opcionalmente substituído com alquilCi.6, aril ou heteroaril.

r) R6 é hidrogênio.

s) R6 não é hidrogênio.

t) Pelo menos dois dos símbolos R3, R4, R5 e R6 são diferentes de hidrogênio.

u) R7 é metil.

v) R7 é alquilC1-6.

w) R8 é metil.

x) R8 é alquilC1-6.

y) X é óxi (-0-).

ζ) X é enxofre (-S-).

aa) Y é uma ligação.

bb) m é 0.

cc) m é 1.

dd) m é 2.

ee) r é 0 ou 1.

ff) s é 0 ou 1.

Combinando as modalidades individuais acima resultam em ainda modalidade napresente invenção relaciona-se a todas as possíveis combinações das modalidades indivi-duais acima e todas as possíveis combinações com as reivindicações individuais abaixo. Éóbvio para o versado na técnica que essas modalidades não podem ser combinadas.Exemplos de compostos específicos de fórmula I são:

1)6-cloro-2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)benzotiazol,

2) 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-metoxibenzotiazol,

3) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-metoxibenzotiazol,

4) 2-(6-metoxibenzotiazol-2-il)octaidropirido[1,2-a]pirazina,

5) 2-(4-isopropilpirerazin-1 -il)benzotiazol-6-carbonitrila,

6) [2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-il]piperidin-1 -ilmetanona,

7) dimetilamida do ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico,

8) [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]morfolin-4-ilemtanona,

9) 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-piperidin-1 -ilmetilbenzotiazol,

10) 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol,

11) [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-ilmetil]dimetilamina,

12) 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol,

13) 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol,

14) 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol,

15) 2-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-carbonitrila,

16) [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-ilmetil]dimetilamina,

17) 2-(4-ciclopropiIpiperazin-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -ilmetil)benzotiazol,

18) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benztotiazol,

19) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(piperidin-1 -ilmetil)benzotiazol,

20) N-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il)acetamida,

21) [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1 -il)metanona,

22) 2-(4-ciclopropílpiperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxifenil)benzotiazol,

23) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)benzotiazol,

24) 6-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol,

25) 2-(6-piperidin-1 -ilmetilbenzotiazol-2-il)octaidropirido[1,2-a]pirazina,

26) N-{4-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]fenil}acetamida,

27) ciclopropil-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-ilmetil]amina,

28) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(1,1-dioxo-1Â6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzotiazol,

29) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-il)benzotiazol,

30) 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-5-carbonitrila,

31) 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-pirrolidin-1 -ilmetilbenzotiazol,

32) [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-ilmetil]dimetilamina,

33) [2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-5-il]pirrolidin-1 -ilmetanona,

34) 5-(1,1-dioxo-1Â6-isotiazolidin-2-ilmetil)-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol,

35) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzooxazol-5-carbonitrila,

36) [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzoxazol-5-il]pirrolidin-1 -ilmetanona,37) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoxazol,

38) 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-5-pirrolidin-1 -ilmetilbenzoxazol e

39) [2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzoxazol-5-ilemtil]dimetilamina,

e, em um aspecto, esta invenção relaciona-se relaciona-se especificamente a cadaum desses compostos individualmente. Em outro aspecto, esta invenção relaciona-se espe-cificamente a um sal farmaceuticamente aceitável de cada um desses compostos individu-almente, mais especificamente a sais específicos mencionados nos exemplos específicosabaixo.

Em uma modalidade desta invenção, todos exceto 4, preferivelmente todos exceto3, mais preferido todos exceto 2, e mais preferido todos, exceto 1, os símbolos mencionadosna reivindicação 1 abaixo são aqueles grupos ou frações presentes em um composto defórmula I mencionado individualmente em qualquer um dos exemplos abaixo e o símboloremanescente ou símbolos é/são aqueles mencionados em qualquer das modalidades indi-viduais a) até w).

Os compostos da presente invenção interage com o receptor H3 de histamina e sãoconsequentemente particularmente úteis no tratamento de uma variedade de doenças oucondições em que interações H3 histamina são benéficos.

Em um aspecto, a invenção provê o uso de um composto de acordo co a fórmula Iem uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode em outro aspecto dainvenção compreender, como um ingrediente ativo, pelo um dos compostos de acordo coma fórmula I junto com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Emoutro aspecto, a invenção provê tal uma composição farmacêutica em uma forma de doseunitária, compreendendo de cerca de 0,05 mg a cerca de 1000 mg, por exemplo, de cercade 0,1 mg a cerca de 500 mg, tal como de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg do compostode acordo com a fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I como defi-nido acima para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamente de doen-ças e distúrbios em que uma inibição do receptor H3 de histamina tem um efeito benéfico.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica tendo atividade antagonística H3 de histamina ouatividade agonística inversa no H3 de histamina.

Em outro aspecto a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica para a redução de peso.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento de sobrepeso ou obesidade.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento de sobrepeso ou obesidade.Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica para a supressão do apetite ou para indução desaciedade.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para apreparação de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de distúr-bios e doenças relacionadas ao sobrepeso ou obesidade tal como dislipidemina, doençacoronária do coração, doença da vesícula biliar, osteoartrite e vários tipos de câncer tal co-mo cânceres endometrial, de mama, próstata e cólon.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica para a prevenção e/ou tratamento de distúrbiosalimentares, tal como bulimia ou ataques de voracidade alimentar.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica para o tratamento de TGI (tolerância à glicoseimpedida).

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica para o atraso ou prevenção de diabetes do tipo 2.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para apreparação de uma composição farmacêutica para o atraso ou prevenção da progressão deTGI para o diabetes do tipo 2.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para apreparação de uma composição farmacêutica para o atraso ou prevenção da progressão dediabetes do tipo 2 não requerendo insulina para diabetes do tipo 2 requerendo insulina.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição farmacêutica tendo atividade agonística no H3 de histamina.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paraçãi de uma composiçãi farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica, úlcera ou ano-rexia.

Em outro aspecto, a invenção provê o uso de um composto de fórmula I para a pre-paração de uma composição para o tratamento de doença de Alzheimer, narcolepsia, dis-túrbio de déficit de atenção ou redução de insônia, ou para a regulação do sono.

Em outro aspecto, a invenção relaciona-se ao uso de um composto de fórmula I pa-ra a preparação de uma preparação farmacêutica para o tratamento de distúrbios das viasaéreas, tais como asma, para regulação de secreção do ácido gástrico, ou para o tratamen-to de diarréia.

Em outro aspecto, a invenção provê um método de tratamento de distúrbios ou do-enças relacionadas ao receptor H3 de histamina, o método compreendendo administração aum paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade efetiva de um composto defórmula geral I como definido acima, ou de uma composição farmacêutica compreendendotal um composto.

Em outro aspecto, a invenção provê um método como descrito acima, em que aquantidade efetiva do composto de fórmula geral I como definido acima está na variação decerca de 0,05 mg a cerca de 2000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 500 mg por dia.

Em um aspecto, a invenção relaciona-se aos compostos que exibem atividade an-tagonística ao receptor H3 de histamina ou atividade agonística inversa e que pode conse-quentemente ser útil no tratamento de uma grande variedade de condições e distúrbios emque o bloqueio do receptor H3 de histamina é benéfico.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para redução de peso, o métodocompreendendo administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantida-de efetiva de um composto de fórmula I como definido acima.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para tratamento de sobrepeso ouobesidade, o método compreendendo administração a um paciente em necessidade domesmo de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para supressão de apetite ou paraindução de saciedade, o método compreendendo administração a um paciente em necessi-dade do mesmo uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para prevenção e/ou tratamento dedistúrbios ou doenças relacinadas ao sobrepeso ou obesidade, tais como dislipidemia, do-ença coronária do coração, doença da vesícula biliar, osteoartrite e vários tipos de câncer,por exemplo, câncer endometrial, de mama, próstata ou cólon, o método compreendendoadministração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade efetica de umcomposto de fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para prevenção e/ou tratamento dedistúrbios alimentares, tais como bulimia e ataques de voracidade alimentar, o método com-preendendo adminsitração a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade efeti-va de um composto de fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para o tratamento de TGI (tolerân-cia à glicose impedida), o método compreendendo administração a um paciente em neces-sidade do mesmo uma quantidade efetiva de um compost de fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para o tratamento de diabetes dotipo 2, o método compreendendo administração a um paciente em necessidade do mesmode uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção provê um método para o atraso ou prevenção daprogressão da TGI para o diabetes do tipo 2, o método compreendendo administração a umpaciente em necessidade do mesmo de uma quantidade efetiva de um composto de fórmula I.

Em outro aspecto, o invenção provê um método para o atraso ou prevenção daprogressão de diabetes do tipo 2 não requerendo insulina para diabetes do tipo 2 requeren-do insulina, o método compreendendo administração a um paciente em necessidade domesmo de uma quantidade de um composto de fórmula I.

Em outro aspecto, a invenção relaciona-se a compostos que exibem atividade ago-nística ao receptor H3 de histamina e que podem consequentemente serem úteis no trata-mento de uma ampla variedade de condições em que a ativição do receptor H3 de histaminaé benéfica.

Compostos da presente invenção podem também serem úteis para o tratamento dedistúrbios das vias aéreas (tal como asma), como anti-diarrêicos, e para a modulação desecreção de ácido gástrico.

Além disso, compostos da presente invenção podem ser úteis para o tratamento dedoenças associadas com a regulação de sono e da insônia, e para o tratamento de narco-lepsia e distúrbios de déficit de atenção.

Além disso, compostos da invenção podem ser utilizados como estimulantes doSNC ou com sedativos.

Os presentes compostos podem também ser utilizados para o tratamento de condi-ções associadas com epilepsia. Adicionalmente, compostos da invenção podem ser utiliza-dos para o tratamento da náusea de enjôo e vertigem. Além disso, eles podem ser úteis co-mo reguladores da secreção hipotálamo-hipófise, como antidepressivos, como moduladoresda circulação cerebral, e no tratamento da síndrome do intestino irritável.

Adicionalmente, compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tra-temtno de demência ou doença de Alzheimer.

Compostos da presente invenção podem também ser úteis para o tratamento de ri-nite alérgica, úlcera ou anorexia.

Compostos da presente invenção podem além disso ser úteis para o tratamento deenxaqueca [ver, por exemplo, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics1998; 287:43-50] e para o tratamento de infarto do miocárdio [ver Expert Opinion on Investi-gational Drugs 2000; 9:2537-42].

Em um aspecto adicional da invenção, tratamento de um paciente com um compos-to da presente invenção é combinado com dieta e/ou exercício.

Em um aspecto adicional da invenção, um de mais compostos da presente inven-ção é/são administrado(s) em combinação com uma ou mais substâncias ativas adicionaisem qualquer (s) proporção(s) adequada(s). Tais agentes ativos adicionais podem, por e-xemplo, ser selecionados de agentes antiobesidade, antidiabéticos, agentes anti-dislipidêmicos, agentes anti-hipertensivos, agentes para o tratamento de complicações re-sultando de ou associado com diabetes, e agentes para o tratamento de complicações edistúrbios resultando de ou associado com obesidade.

Então, em um aspecto adicional da invenção um ou mais compostos da presenteinvenção podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes anti-obesidadeou agentes reguladores do apetite. Tais agentes podem, por exemplo, ser selecionados dogrupo consistindo de agonistas CART (cocaína anfetamina regulada por transcrição), anta-gonistas NPY (neuropeptídeo Y), agonistas MC4 (melanocortina 4), agonistas MC3 (mela-nocortina 3), antagonistas orexina, agonistas TNF (fator de necrose tumoral), agonistas CRF(fator de liberação de corticotropina), antagonistas CRF BP (proteína Iigadora do fator deliberação de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos β3 tais comoCL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 ou AZ-40140, agonistas do MSH(hormônio estimulante de melanócito), antagonistas do MCH (hormônio de concentração demelanócito), agonistas CCK (colecistoquina), inibidores da recaptação de serotonina taiscomo fluoxetina, seroxato ou citalopram, inibidores da recaptação de serotonina e noradre-nalina, compostos noradrenérgicos e serotonina misturados, agonistas 5HT (serotonina),agonistas de bombesin, antagonistas de galanina, hormônio de crescimento, fatores decrescimento tais como prolactina ou lactogênio placental, compostos de liberação do hor-mônio de crescimento, agonistas de TRH (hormônio de liberação de tireotropina), modulado-res de UCP 2 ou 3 (proteína não acoplada 2 ou 3), agonistas de leptina, agonistas de DA(bromocriptina, doprexina), inibidores de lipase/amilase, modulares de PPAR (receptor ati-vado por proliferador de peroxisoma), moduladores de RXR (receptor X de retinóide), ago-nistas TR/?, inibidores AGRP (proteína relacionada a Agouti), antagonistas opióides (tal co-mo naltrexona), exendin-4, GLP-1 e fator neurotrófico ciliar.

Em uma modalidade desta invenção, um agente antiobesidade administrado emcombinação com um ou mais compostos da invenção é leptina.

Em outra modalidade, tal um agente antiobesidade é dexanfetamina ou anfetamina.

Em outra modalidade, tal um agente antiobesidade é fenfluramina ou dexfenflura-mina.

Em ainda outra modalidade, tal um agente antiobesidade é sibutramina.

Em uma modalidade adicional, tal um agente antiobesidade é orlistate.

Em outra modalidade, tal um agente antiobesidade é mazindol ou fentermina.

Em ainda outra modalidade, tal um agente antiobesidade é fendimetrazina, dietil-propiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato ou ecopipam.

Em ainda um aspecto adicional da invenção, um ou mais compostos da presenteinvenção pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes antidiabéticos.Agentes antidiabéticos relevantes incluem insulina, análogos de insulina e derivados taiscomo aqueles revelados em EP 0 792 290 (Novo Nordisk A/S), por exemplo, insulina huma-na Asp828, US 5.504.188 (Eli Lilly), por exemplo, insulina humana Lys828 Pro629, EP 0 368187 (Aventis), por exemplo, Lantus®, todos os quais são incorporadas aqui por referência,derivados GLP-1, tais como aqueles revelados em WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), aquiincorporado por referência, bem como agentes hipoglicêmicos oralmente ativos.

Os agentes hipoglicêmicos oralmente ativos preferivelmente compreendem imida-zóis, sulfoniluréias, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidinedionas, tiazolidinadionas, sensibi-Iizadores de insulina, inibidores de σ-glucosidase, agentes atuando no canal de potássiodependente de ATP ou células β, por exemplo, abridor de canal de potássio, tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas do glucagon, tais como um daqueles revelados em WO99/01423 e WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), ambos dosquais são aqui incorporados por referência, agonistas GLP-1, tais como aqueles reveladosem WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S e Agouron Pharmaceuticals, Inc.), aqui incorporadospor referência, inibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidase-IV), inibidores de PTPase (proteínatirosina fosfatase), inibidores das enzimas hepáticas envolvidas na estimulação da gliconeo-gênese e/ou glicogenólise, modulares da captação de glicose, inibidores da GSK-3 (glicogê-nio sintase quinase - 3), compostos modificadores do metabolismo de glicose tal como a-gentes antilipidêmicos, compostos reduzindo a captação de comida, agonistas PPAR (re-ceptor ativado por proliferador de peroxisomo) e RXR (receptor X retinóide) tais como ALRT-268, LG-1268 ou LG-1069.

Em uma modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente invençãopodem ser administrados em combinação com insulina ou um análogo de insulina ou deri-vado, tais como insulina humana NeB29-tetradecanoil des(B30), insulina humana Asp628, insu-lina humana Lys628 ProB29, Lantus®, ou uma preparação mistura compreendendo uma oumais dessas.

Em uma modalidade adicional da invenção, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser administrados em combinação com uma sulfoniluréia, por exemplo, tolbu-tamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, glicazida ou gliburida.

Em outra modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente invençãopodem ser administrados em combinação com uma biguanida, por exemplo, metformina.

Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser administrados em combinação com uma meglitinida, por exemplo, repa-glinida ou nateglinida.

Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser administrados em combinação com um sensibilizador de insulina tiazoli-dinodiona, por exemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona,darglitazona, englitazona, CS-011/CI-1037 ou T 174, ou um composto revelado em WO97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 e WO 98/45292, todos os quais sãoaqui incorporados por referência.

Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser administrados em combinação com um sensibilizador de insulina, porexemplo, tais como Gl 261570, YM-440, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544,CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, GW-501516, ou um composto revelado emWO 99/19313, WO 00/ 50414, WO/63191, WO 00/63192 ou WO 00/63193 ou em WO00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/62190 ou WO 00/63189 (Novo NordiskA/S), todas as quais são aqui incorporadas por referência.

Em uma modalidade adicional da invenção, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser administrados em combinação com um inibidor de σ-glucosidase, porexemplo, voglibose, emiglitato, miglitol ou acarbose.

Em outra modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente invençãopodem ser administrados em combinação com um agente agindo no canal de potássio de-pendente de ATP das células β, por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazi-da, BTS-67582 ou repaglinida.

Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser administrados em combinação com nateglinida.

Em ainda outra modalidade, um ou mais compostos da presente invenção podemsser administrados em combinação com um agente anti-hiperlipidêmico ou agente anti-lipidêmico, por exemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravas-tatina, simvastatina, probucol ou dextrotiroxina.

Em ainda outra modalidade da invenção, um ou mais compostos da presente in-venção podem ser administrados em combinação com um agente anti-lipidêmico, por exem-plo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina,probucol ou dextrotiroxina.

Em outro aspecto da invenção, um ou mais compostos da presente invenção po-dem ser adminsitrados em combinação com mais que um dos compostos acima menciona-dos, por exemplo, em combinação com metformina e uma sulfoniluréia tal como gliburida;uma sulfoniluréia e acarbose; nateglinida e metformina; acarbose e metformina; uma sulfoni-luréia, metformina e troglitazona; insulina e uma sulfoniluréia; insulina e metformina; insulina,metformina e uma sulfoniluréia; insulina e troglitazona; insulina e lovastatina etc.

Além disso, um ou mais compostos da presente invenção podem ser administradosem combinação com um ou mais agentes anti-hipertensivos. Exemplos de agentes anti-hipertensivos são /?-bloqueadores tais como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, proprano-lol e metoprolol, inibidores da ECA (enzima conversora de angiotensina) tais como benaze-pril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril e ramipril, bloqueadores de canal decálcio tais como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem e vera-pamil, e σ-bloqueadores tais como doxazosin, urapidil, prazosin e terazosin. Referência adi-cional pode ser feita em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição,Gennaro1 Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Deve ser entendido que qualquer combinação adequada dos compostos de acordocom a invenção com dieta e/ou exercício, um ou mais dos compostos acima mencionados eopcionalmente uma ou mais das substâncias ativas são considerados ser dentro do objetivoda presente invenção.

Os compostos da presente invenção podem ser quiraiss, e é tencionado que qual-quer enantiômero, como enatiômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou mis-turas racêmicas dos mesmos são incluídas dentro do objetivo da invenção.

Além disso, quando uma ligação dupla ou um sistema de anel parcialmente satura-do ou mais que um centro de assimetria ou uma ligação com rototabilidade está presentenos diastereômeros da molécula pode ser formado. É tencionado que qualquer diastereôme-ro, como diastereômeros parcialmente purificados ou puros ou separados ou misturas dosmesmos são incluídos dentro do objetivo da invenção.

Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem existir em diferen-tes formas tautoméricas e é tencionado que qualquer forma tautomérica, em que os com-postos são capazes de formar, são incluídos dentro do objetivo da presente invenção.

Apresente invenção também compreende sais farmaceuticamente aceitáveis dospresentes compostos. Tais sais incluem sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis,sais metais farmaceuticamente aceitáveis, amonio e sais de amônio alquilados. Sais de adi-ção ácida incluem sais de ácidos inorgânicos bem como ácidos orgânicos. Exemplos repre-sentaticos de ácidos inorg6anicos adequados incluem ácido clorídrico, bromídrico, iodídrico,fosfórico, sulfúrico, nítrico. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados inclu-em ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico e semelhantes. Exem-plos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem ácidos fórmico, acético, triclo-roacético, propiônico, benzóico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, lático, maléico, málico,malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanossulfônico, eta-nossulfônico, tartárico, ascórbico, pamóico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucôni-co, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzóico, glutâmico,benzenossulfônico, p-toluenossulfônico e semelhantes. Exemplos adicionais de sais de adi-ção ácido orgânico e inorgânico farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuti-camente aceitáveis listados em J Pharm Sci 1977; 66: 2, que é aqui incorporado por refe-rência. Exemplos de sais metais incluem lítio, sódio, potássio, magnésio e semelhantes.Exemplos de sais de amônio e amônio alquilados incluem sais de amônio, metiolamônio,dimetilamônio, trimetilamônio, etilamônio, hidroxietilamônio, dietilamônio, butilamônio, tetra-metilamônio e semelhantes.

Também tencionado como sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis sãoos hidratos que os presentes compostos são capazes de formar.

Os sais de adição ácida podem ser obtidos como os produtos diretos de síntese decompostos. Alternativamente, a base livre pode ser dissolvida em um solvente adequadocontendo o ácido apropriado, e o sal isolado por evaporação do solvente ou de outra formaserando o sal e o solvente.

Compostos da presente invenção podem formar solvatos com solventes de baixopeso molecular padrão utilizando métodos bem conhecidos pelos versados na técnica. Taissolvatos são também para serem entendidos como estando dentro do objetivo da presenteinvenção.

A invenção também compreende pró-fármacos dos presentes compostos que se-guindo a administração sofrem conversão química por processos metabólicos antes de setornar substâncias farmacológicas ativas. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados fun-cionais dos presentes compostos que são facilmente conversíveis in vivo no composto re-querido da fórmula I. Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de deriva-dos pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em Design of Prodrugs, ed. Bund-gaard, Elsevier, 1985.

Esta invenção também compreende metabólitos ativos dos presentes compostos.

Combinando uma ou mais modalidades descritas aqui, opcionalmente também comum ou mais dos indivíduos reivindicados abaixo, resultam em modalidades adicionais e apresente invenção relaciona-se a todas as pessíveis combinações das referidas modalida-des e reivindicações.

Em uma modalidade, esta invenção relaciona-se a compostos de fórmula I comcom as definições dadas aqui, com a condição que quando R1 é hidrogênio, alquilC^, al-quenilC2.6, cicloalquilC3.8ou cicloalquilCs^-alquilC^, R2 é hidrogênio ou alquilC^; ou R1 e R2juntos com os átomos eles são conectados para formar um anel contendo nitrogênio, opcio-nalmente outro grupo heterociclil; m é O (zero), 1 ou 2; um dos quatro substituintes R3, R4, R5e R6 é qualquer dos grupos halogênio, hidróxi, ciano ou alquilC^e três dos quatro substitu-intes R31 R41 R5 e R6 são hidrogênio, então X é diferente de -S-, e , em outra modalidade,esta invenção relaciona-se ao uso de tais compostos como medicamentos e, em ainda umamodalidade adicional, esta invenção relaciona-se ao uso de tais compostos para o tratamen-to de qualquer doença específica mencionada aqui ou qualquer condição específica men-cionada aqui.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICASOs compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinaçãocom os veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em ou doses únicas ou múlti-plas. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas comveículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis bem como com quaisquer outros adju-vantes conhecidos e excipientes de acordo com técnicas convecionais, tais como aquelasreveladas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edição, Gennaro, Ed.Mack Publishing Co. Easton, PA, 1995. As composições farmacêuticas podem ser especifi-camente formuladas para administração por qualquer rota adequada, tais como via oral,retal, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sub-lingual), transdérmica, intracisternal,intraperitoneal, vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular, intratecal, intra-venosa e intradérmica), a via oral sendo preferida. Será apreciado que a via preferida Seráapreciado que a via preferida dependerá da condição geral e idade do paciente a ser trata-do, a natureza da condição a ser tratada e ingrediente ativo escolhido.

Composições farmacêuticas para a administração incluem formas de dosagem sóli-da tais como cápsulas, comprimidos, drágeas, pílulas, pastilhas, pós e grânulos. Onde apro-priado, eles podem ser preparados com revestimentos, tais como revestimentos entéricos,ou eles podem ser formulados de forma a prover liberação controlada do ingrediente ativo,tal como liberação controlada ou prolongada de acordo com os métodos bem conhecidos natécnica.

Formas de dosagem líquida para administração oral incluem soluções, emulsões,suspensões, xaropes e elixires.

Composições farmacêuticas para administração parenteral incluem soluções injetá-veis aquosas e não aquosas, dispersões, suspensões ou emulsões bem como pós estéreisa serem reconstituídos em soluções injetáveis estéreis ou dispersões antes do uso. Formu-lações injetáveis de depósito são também para serem entendidos dentro do objetivo da pre-sente invenção.

Outras formas de administração adequada incluem supositórios, pulverizantes, po-rrada, cremes, géis, inalantes, adesivos dérmicos, implantes etc.

Uma dose oral típica na variação de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg/kg de pesocorporal por dia, preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal pordia, e mais preferivelmente de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia,administrado em uma ou mais doses, tais como de cerca de 1 a 3 doses. A dose exata de-penderá da freqüência e modo de administração, o sexo, idade, peso e condição geral dosujeito tratado, a natureza e severidade da condição tratada e qualquer doenças concomi-tantes a serem tratadas, e outros fatores evidentes àqueles versados na técnica.

As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dose uni-tária por métodos conhecidos pelo versados na técnica. Uma forma de dosagem típica paraadministração oral uma ou mais vezes por dia, tal como de 1 a 3 vezes por dia, pode conterde 0,05 a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, e maispreferivelmente de cerca de 0,5 cerca 1000 mg, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de500 mg, e mais preferivelmente de cerca de 0,5 mg a cerca de 200 mg de um composto (ouum sal ou outro derivado do mesmo como exposto), de acordo com a invenção.

Para vias parenterais, tais como intravenosa, intratecal, intramuscular e administra-ção similar, doses típicas são na ordem de cerca da metade da dose empregada para admi-nistração oral.

Os compostos desta invenção são geralmente utilizados como substâncias livres oucomo um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas. Um exemplos é um sal de adiçãoácida de um composto tendo uma funcionalidade de base livre. Quando um composto defórmula I contém uma funcionalidade de base livre, tais sais são preparados em uma formaconvencional por tratar uma solução ou suspensão da forma de base livre do composto defórmula I com um equivalente químico (equivalente ácido-base) de um ácido farmaceutica-mente aceitável. Exemplos representativos de ácidos orgânicos e inorgânicos relevantessão mencionados acima. Sais fisiologicamente aceitáveis de um composto da invenção ten-do um grupo hidróxi inclui o ânion do referido composto em combinação com um cátion a-dequado, tal como íon sódio ou amônio.

Para administração parenteral, soluções de novos compostos de fórmula I em solu-ção aquosa estéril, propileno glicol aquoso ou óleo de sésamo ou de amendoim podem serempregados. Tais soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas se necessá-rio, e o primeiro diluente líquido serve isotônico com suficiente salina ou glicose. As soluçõesaquosas são particularmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular,subcutânea e intraperitoneal. O meio aquoso estéril empregado são todos facilmente dispo-níveis por técnicas padrões conhecidas por aqueles versados na técnica.

Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou enchimentos sólidos iner-tes, solução aquosa estéril e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos sãolactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearatode magnésio, ácido esteárico ou alquil éteres inferiores de celulose. Exemplos de veículoslíquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, fosfolipídeos, ácidos graxos, aminoá-cidos graxos, polioxietilenos ou água. Similarmente, o veículo ou diluente pode incluir qual-quer material de liberação controlada com uma cera. As composições farmacêuticas forma-das por combinação de novos compostos de fórmula I e os veículos farmaceuticamente a-ceitáveis são então facilmente administrados em uma variedade de formas de dosagem a-dequadas para as vias reveladas de administração. As formulações podem conveniente-mente estar presentes em uma forma de dosagem unitária por métodos conhecidos na téc-nica da farmácia.Formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem serapresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos, cada contendouma quantidade pré-determinada do ingrediente ativo, e que pode incluir um excipiente ade-quado. Essas formulações podem ser na forma de pó ou grânulos, como uma solução oususpensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida óleo emágua ou água em óleo.

Se um veículo sólido é utilizado para administração oral, a preparação pode sercomprimida, colocada em uma cápsula de gelatina dura em pó ou na forma de microglóbu-los ou ele pode estar na forma de um pílula ou pastilha. A quantidade de veículo sólido podevariar amplamente, mas será usualmente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se um veículoliquido é utilizado, a preparação pode ser na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gela-tina mole ou liquido injetável estéril, tal como uma suspensão ou solução líquida aquosa ounão aquosa.

Um comprimido típico, que pode ser preparado por técnicas de compressão con-vencionais, pode no núcleo conter 5,0 mg de um composto da invenção, 67,8 mg de IactosePh. Eur., 31,4 mg de celulse microcristalina (Avicel), 1,0 mg de Amberlite®IRP88 (isto é,Polacrilina potássica NF, comprimido desintegrante, Rohm e Haas) e estearato de magnésioPh. Eur. q.s. com um revestimento de aproximadamente 9 mg de hidroxipropil metilcelulosee aproximadamente 0,9 mg de Mywacett 9-40 T (sendo monoglicerídeo acilado utilizadocomo plastificante para filme de revestimento).

Se desejado, a composição farmacêutica desta invenção pode compreender ocomposto de fórmula I em combinação com uma ou mais substâncias farmacologicamenteativas, por exemplo, subtâncias escolhidas entre aquelas descritas anteriormente.

Brevemente, os compostos desta invenção podem ser preparados em uma formaconhecida por si ou análoga com processos conhecidos.

Todas as referências, incluindo publicações, pedidos de patentes, e patentes, cita-das aqui são aqui incorporadas por referência em sua totalidade e na mesma extensão co-mo se cada referência fosse individualmente e especificamente indicada para ser incorpora-da por referência e foram expostas em sua totalidade aqui (para a máxima extensão permi-tida por lei).

Todas os títulos e subtítulos são aqui utilizadas por conveniência somente e nãodevem ser construídas como Iimitante da invenção em qualquer forma.

O uso de qualquer e todos os exemplos, ou linguagens exemplares (por exemplo,"tal como") providos aqui, são tencionados meramente melhor iluminar a invenção e não poruma limitação no objetivo da invenção a menos que de outra forma reivindicado. Nenhumalinguagem na espeficação deve ser construída como indicando qualquer elemento não rei-vindicado como essencial para a prática da invenção.A citação e incorporação de documentos de patentes aqui é feito por conveniênciasomente e não reflete qualquer visão de validade, patentabilidade, e/ou enforceabilidade detais documentos de patente. A menção aqui de referências não é admissão que elas consti-tuem técnica anterior.

Aqui, a palavra "compreende" é para ser interpretada amplamente significando "in-cluído", "contém" ou "compreende" (EPO linhas de orientação C 4.13).

Esta invenção inclui todas as modificações e equivalente da matéria sujeita recitadanas reivindicações em apêndice no mesmo como permitido pela aplicabilidade da lei.

Os seguintes exemplos são oferecidos por via de ilustração, não por limitação.

EXEMPLOS

Os exemplos representativos mencionados acima são modalidades específicasdesta invenção. Nos exemplso abaixo, os seguintes termos são tencionados ter o seguintesignificado geral: d é dia(s), g é grama(s), h é hora(s), Hz é hertz, kD é quiloDalton(s), L élitro(s), M é molar, mbar é milibar, mg é miligrama(s), min é minuto(s), mL é mililitro(s), mM émilimolar, mmol é milimol(s), mol é mol(s), N é normal, ppm é parter por milhão, psi é librapor polegada quadrada (pounds per square inch), APCI é ionização química da pressão at-mosférica, ESI é ionização eletropulverização, i.v. é intravenoso, m/z é proporção massa porcarga, mp/Mp é ponto de fusão, MS é espectrometria de massa, HPLC é cromatografia lí-quida de alta pressão, FR é fase reversa, HPLC-MS é cormatografia de alta pressão líquida- espectrometria de massa, RMN é espectroscopia de ressonância nuclear magnética, p.o.é por oral, Rf é relativo a mobilidade de CCD, ta é temperatura ambiente, s.c. é subcutâneo,CCD é cromatografia de camada delgada, tr é tempo de retenção, BOP é (1-benzotriazolilóxi)tris(dimetilamino)fosfonioexafluorfosfato, CDI é carbonildiimidazol, DCM édiclorometano, CH2CI2, cloreto de metileno, DBU é 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,DEAD é dietil azodicarboxilato, DIC é 1,3-diisopropilcarbodiimida, DIPEA é N,N-diiso-propiletilamina, DMA é Ν,Ν-dimetilacetamida, DMF é Ν,Ν-dimetilformamida, DMPU é N,N-dimetilpropilenouréia, 1,3-dimetil-2-oxoexaidropirimidina, DMSO é dimetilsulfóxido, EDAC écloridrato 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, Et20 é dietil éter, EtOAc é acetato deetila, HMPA é ácido hexametilfosfórico triamida, HOAt é 1-hidróxi-7-azabenzotriazol, HOBt é1-hidroxibenzotriazol, LAH é hidreto de lítium alumínio (LiAIH4), LDA é diisopropilamida delítio, MeCN é acetonitrila, MeOH é metanol, NMM é N-metilmorfolina (4-metilmorfolina), NMPé N-metilpirrolidin-2-ona, TEA é trietilamina, TFA é ácido trifluoracético, THF é tetraidrofura-no, THP é tetraidropiranil, TTFH é hexafluorfosfato flúor-N,N,N',N'-tetraetilformamidinium,CDCI3 é deutério clorofórmio, CD3OD é tetradeutério metanol e DMSO -d6 é hexadeutériodimetilsulfóxido.

Brevemente, os compostos desta invenção podem ser preparados em uma maneiraconhecida por si ou análogas com processos conhecidos.PROCEDIMENTOS EXPERIMENTAIS GERAIS

Espectros de RMN foram gravados em um espectrômetro Bruker 300 ou 400 MHz.Mudanças (δ) são dados em partes por milhão (ppm) abaixo do campos de tetrametilsilanocomo padrão de referência interno.

HPLC Método A. A análise RP foi feita em um Shimadzu LC-20 utilizando um YMC-ODS1 5,0 μιη, 4,6 χ 50 mm; gradiente de eluição, 0% a 30% de solvente B (0,1% TFA emacetonitrila) em solvente A (0,1% de TFA em água) dentro de 6 minutos, e então mantidopor 2 minutos, 2,5 mL/min, detecção a 220 nm, temperatura 30°C.

HPLC Método Β. A análise RP foi feita em um Shimadzu LC-20 utilizando um YMC-ODS, 5,0 pm, 4,6 χ 50 mm; gradiente de eluição, 0% a 60% de solvente B (0,1% TFA emacetonitrila) em solvente A (0,1% de TFA em água) dentro de 8 minutos, e então mantidopor 2 minutos, 2,5 mL/min, detecção a 220 nm, temperatura 30°C.

Os exemplos abaixo e procedimentos gerais descritos aqui referem-se aos compos-tos intermediários e produtos finais para fórmula geral I identificada na especificação e emesquemas de sínteses. A preparação dos compostos de fórmula geral I da presente inven-ção é descrita em detalhes em detalhes utilizando os seguintes exemplos. Ocasionalmente,a reação pode não ser aplicável como descrita para cada composto incluso dentro do objeti-vo revelado da invenção. Os compostos para os quais serão facilmente reconhecidos poraqueles versados na técnica. Nesses casos, as reações podem ser feitas com sucesso pormodificações convecionais conhecidas por aqueles versados na técnica que é, por proteçãoapropriada de grupos interferentes, mudando para outros reagentes convencionais, ou pormodificação da rotina das condições de reação. Alternativamente, outras reações reveladasaqui ou de outra forma convecionais serão aplicáveis para a preparação dos compostos cor-respondentes da invenção. Em todos os métodos preparativos, todos os materiais de partidasão conhecidos ou podem ser preparados por um versado na técnica em analogia com apreparação de compostos conhecidos similares ou por Procedimentos Gerais de A a G aquidescritos. Os seguintes exemplos são oferecidos por meio de ilustração, não por limitação.

Procedimento Geral A

Compostos de fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e m é como definidopor fórmula I1 (cujos compostos aqui são designados por fórmula Ia) podem ser preparadoscomo descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 30</formula>Uma amina da fórmula A-1, em que R1, R2 e m é como definido aqui, pode ser rea-gido com um benzotiazol substituído de fórmula A-2 em que R3, R4, R5, e R6 cada é comoaqui definifo, e Lg representa um grupo abandonador tais como metiltio, cloro, bromo ouiodo, para dar um composto de fómrula Ia. Esta reação pode ser realizada em um solventeadequado tipo, por exemplo, dimetilsulfóxido, em uma temperatura acima da de refluxo.Compostos de fórmula A-2 podem ser preparadas de, por exemplo, o correspondente hete-rociclos 2-amino- ou 2-mercapto de acordo com os procedimentos conhecidos.

Procedimento Geral B

Compostos de fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e m é como definido porfórmula I, (cujos compostos aqui são designados por fórmula Ib) podem ser preparados co-mo descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 31</formula>

Uma amina da fórmula B-1, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e m cada é cada definidoaqui pode ser reagido com um halóide alifático, para dar um composto de fórmula Ib. Estareação pode ser realizada em um solvente tipo, por exemplo, dimetilformamida, dimetilsulfó-xido, acetonitrila ou 2-butanona, em uma temperatura acima da de refluxo. A reação podeser realizada em presença de uma base tal como, por exemplo, hidreto de sódio, carbonatode potássio ou Ν,Ν-diisopropiletilamina, e um catalisador tipo, por exemplo, iodeto potássio.Compostos de fórmula B-1 podem ser preparados de acordo com outro(s) Procedimento(s)Geral(s) descrito aqui.

Procedimento Geral C

Compostos de fórmula I, em que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e m é como definido porfórmula I, (cujos compostos aqui são designados por fórmula Ic) podem ser preparados co-mo descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 31</formula>

Uma amina da fórmula C-1, em que R1, R2, R3, R41 R5, R6 e m cada é cada definidoaqui pode ser reagido com uma cetona ou aldeído em presença de uma agente redutor,para dar um composto de fórmula Ic. Esta reação pode ser realizada em um solvente ade-quado do tipo, por exemplo, tetraidrofurano ou 1,2-dicloroetano, em uma temperatura acimada de refluxo. O agente redutor pode ser, por exemplo, NaCNBH3 ou NaBH(OAc)3, eventu-almente em presença de um catalisador acídico tipo, por exemplo, ácido acético. Compostosde fórmula C-1 podem ser preparados de acordo com outro(s) Procedimento(s) Geral(s)descritos aqui.

Procedimento Geral D

Compostos de fórmula I, em que R3, R4, R5, R6 e -(C=O)-NR7R8 e R7 e R8 são co-mo definido por fórmula I, (cujos compostos aqui são designados por fórmula Id) podem serpreparados como descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Um ácido carboxílico de fórmula D-2 podem ser reagidos com uma amina de fórmu-la R7R8NH para dar uma amida de fórmula Id. Esta reação pode ser realizada por ativaçãode ácido carboxílico com, por exemplo, HOBt/EDAC em um solvente adequado tipo, porexemplo, THF e a uma temperatura de acima para refluxo. Um ácido carboxílico de fórmulaD-2 pode ser preparado por hidrólise de um nitrole de fórmula D-1. Esta reação pode serrealizado sob fortes condições acídicas, por exemplo, em 6 N de ácido clorídrico em umatemperatura acima da de refluxo. Compostos de fórmula D-1 podem ser preparados de a-cordo com outro(s) Procedimento(s) Geral(s) descrito aqui.

Procedimento Geral E

Compostos de fórmula I, em que R3, R4, R51 R6 e -CH2-NR7R8 e R7 e R8 são comodefinido por fórmula I, (cujos compostos aqui são designados por fórmula le) podem serpreparados como descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 32</formula>

Um carboxaldeído de fórmula E-2 pode ser reagidos com uma amina de fórmulaR7R8NH sob condições redutoras para dar um amina de fórmula le. Esta reação pode serrealizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, tetraidrofurano ou 1,2-dicloroetano,em uma temperatura acima de refluxo. O agente redutor pode ser, por exemplo, NaCNBH3ou NaBH(Oac)3, eventualmente em presença de um catalisador acídico tipo, por exemplo,ácido acético. Um carboxaldeído de fórmula E-2 pode ser preparado por redução de umanitrila de fórmula E-1. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado tipo, porexemplo, tetraidrofurano ou 1,2-dicloroetano, em uma temperatura de acima de refluxo. Oagente redutor pode ser, por exemplo, DIBAH. Compostos de fórmula E-1 podem ser prepa-rados de acordo com outro(s) Procedimento(s) Geral(s) descritos aqui.

Procedimento Geral F

Compostos de fórmula I, em que R31 R41 R51 R6 e 1,2,4-oxadiazol-3-il como definidopor fórmula I, (cujos compostos aqui são designados por fórmula If) podem ser preparadoscomo descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 33</formula>

Uma hidroxiamidina de fórmula F-2 pode ser reagida com um cloreto ou anidreto deácido carboxílico de fórmula F-3 para dar um composto de fórmula Id. Esta reação pode serrealizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, N.N-dimetilacetamida ou ácido acéti-co, em uma temperatura acima de refluxo. Compostos de fórmula F-2 podem ser prepara-dos por reação de uma nitrila de fórmula F-1 com hidroxilamida. Esta reação pode ser reali-zada em um solvente adequado tipo, por exemplo, etanol e água, em uma temperatura aci-ma da de refluxo em presença de uma base tipo, por exemplo,carbonato de potássio. Com-postos de fórmula F-1 podem ser preparados de acordo com outro(s) Procedimento(s) Ge-ral(s) descritos aqui.

Procedimento Geral G

Compostos de fórmula I, em que R31 R4, R51 R6 é ciano, (cujos compostos aqui sãodesignados por fórmula Ig) podem ser preparados como descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 33</formula>

Um brometo de fórmula G-1 pode ser reagido com cobre(l) cianida em presença deum catalisador do tipo, por exemplo, cobre(l) iodeto para dar uma nitrila de fórmula le. Estareação pode ser realizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, N-metilpirrolidonaem uma temperatura acima da de refluxo. Compostos de fórmula G-1 podem ser preparadosde acordo com outro(s) Procedimento(s) Geral(s) descritos aqui.

Procedimento Geral H

Compostos de fórmula I, em que R3, R4, R5, R6 é -NH(C=O)-R, (cujos compostosaqui são designados por fórmula Ih) podem ser preparados como descrito abaixo:<formula>formula see original document page 34</formula>

Um brometo de fórmula H-1 pode ser reagido com um carboxamida de fórmula H-2em presença de um catalisador tipo, por exemplo, Pd(Oac)2, para dar uma amina acilada defórmula Ih. Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, 1,4-dioxano em presença de uma base do tipo, por exemplo, Cs2CO3, em uma temperatura aci-ma da de refluxo. Compostos de fórmula H-1 podem ser preparados de acordo com outro(s)Procedimento(s) Geral(s) descritos aqui.

Procedimento Geral I

Compostos de fórmula I, em que R31 R4, R5, R6 é A', (cujos compostos aqui são de-signados por fórmula li) podem ser preparados como descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 34</formula>

Um composto de fórmula 1-1, em que Hal representa clorine, bromine ou iodine, po-dem ser reagidos com um ácido (hetero)aromaticoborônico derivado da fórmula I-2, ou umcorrespondente do derivado éster do ácido borônico, para dar um composto de fórmula li.

Esta reação pode ser realizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, acetonitri-la/água, em uma temperatura de acima de 150°C em presença de um catalisador adequadotipo, por exemplo, dicloreto de bistrifenilfosfinpaládio(ll) e carbonato de sódio. Esta reaçãopode também ser feita em outro caminho em volta de começar de reagentes em que as fra-ções halogênio e ácido borônico têm sido alternadas. Esta reação pode ser realizada sobcondições similares como descritos acima. Compostos de fórmula 1-1 podem ser preparadosde acordo com outro(s) Procedimento(s) Geral(s) descritos aqui.

Procedimento Geral N

Compostos de fórmula I, em que R31 R4, R5, R6 é uma sulfonamida cíclica e em quepé 1-4, como definido por fórmula I, cujos compostos aqui são designados por fórmula In,podem ser preparados como descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 34</formula>

Uma amina aromática de fórmula N-1 pode ser reagido com um ácido sulfônico ati-vado de fórmula N-2, em que ρ é 1-4 e LG1 e LG2 representa grupos abandonadores ade-quados tal como, por exemplo, halogênio, para dar um composto de fórmula N-3. Esta rea-ção pode ser realizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, DMF, em uma tempe-ratura acima da de refluxo e em presença de uma base tipo, por exemplo, TEA. Um com-posto de fórmula N-3 pode ser anel-fechado para dar um composto de fórmula In. Esta rea-ção pode ser realizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, DMF, em uma tempe-ratura acima para refluxo e em presença de uma base tipo, por exemplo, NaH. Compostosde fórmula N-1 podem ser preparados de acordo com outro(s) Procedimento(s) Geral(s)descritos aqui.

Procedimento Geral O

Compostos de fórmula I, em que R3, R4, R5, R6 é -CH2-NR7R8 e R7 e R8 são comodefinido pela fórmula I, (cujos compostos aqui são designados por fórmula Io) podem serpreparados como descrito abaixo:

<formula>formula see original document page 35</formula>

Um carboxaldeído de fórmula 0-2 pode ser reagido com uma amina de fórmulaR7R8NH sob condições redutoras para dar uma amina de fórmula Io. Esta reação pode serrealizada em um solvente adequado tipo, por exemplo, tetraidrofurano ou 1,2-dicloroetano,em uma temperatura acima da de refluxo. O agente redutor pode ser, por exemplo, NaCN-BH3 ou NaBH(Oac)3, eventualmente em presença de um catalisador acídico tipo, por e-xemplo, ácido acético. Um carboxaldeído de fórmula 0-2 pode ser preparado de um halóidede fórmula 0-1 por reação com uma base forte tipo, por exemplo, n-butillítio seguido poradição de um agente formulante tipo, por exemplo, DMF. Esta reação pode ser realizada emum solvente adequado tipo, por exemplo, tetraidrofurano em uma temperatura abaixo de -78°C. Compostos de fórmula 0-1 pode ser preparado de acordo com outro(s) Procedimen-to(s) Geral(s) descritos aqui.

Exemplo 1 (Procedimento Geral A)

Cloridrato de 6-cloro-2-(4-ciclopentilpiperazin-1 -il)benzotiazol,

<formula>formula see original document page 35</formula>

Uma mistura de 2,6-diclorobenzotiazol (0,39 g, 1,9 mmol), 1-ciclopentilpiperazina(0,22 g, 1,4 mmol) e dimetilsulfóxido (2,0 ml_) foi agitada a 130°C por 23 horas. A mistura dereação foi permitida arrefecer e água (50 mL) e carbonato de potássio (1 g) foi adicionado. Amistura resultante foi extraída foi extraída com uma mistura de acetato de etila e diclorome-tano e filtrada. O filtrado foi separado e o extrato orgânico foi lavado com solução salina (2x)e seco (MgS04). Os voláteis foram evaporados para dar um resíduo sólido que foi dissolvi-do em uma mistura de etanol (30 mL) e 1 N de ácido clorídrico (2,5 mL). Tolueno foi adicio-nado e a mistura foi concentrada. Etanol e tolueno foram adicionados e a mistura foi concen-trada novamente. Isto resultou um sólido que foi tratado com etanol (50 mL) e aquecido paraa temperatura de refluxo. A mistura resultante foi deixada por uma noite para cristalização.

Esta permitida após filtração e secagem 0,35 g (69%) de cloridrato de 6-cloro-2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)benzotiazol.

Exemplo 2 (Procedimento Geral A)

Cloridrato de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-metoxibenzotiazol,

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma mistura de 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (0,20 g, 1,0 mmol) e 1-isopropilpiperazina (0,26 g, 2,0 mmol) foi agitada a 120 0C por 2 horas. A mistura de reaçãofoi permitida arrefecer e trabalhada por extração com acetato de etila. O extrato orgânico foilavado com uma solução de NaHC03 e água (3x). A fase orgânica foi extraída com 0,25 Mde ácido clorídrico (10 mL). O extrato aquoso acídico foi concentrado e re-evaporado cometanol. O resíduo foi cristalizado de uma mistura de etanol e acetato de etila para dar 260mg (80 %) de cloridrato de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-metoxibenzotiazol. 1H-RMN (400MHz,DMSO-Cf6) <511.7 (brs, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.97 (dd, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 5H), 3.55-3.47 (m, 3H), 3.28-3.15 (m, 2H), 1.32 (d, 6H).

Exemplos 3 (Procedimento Geral A)

Cloridrato de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-metoxibenzotiazol,

<formula>formula see original document page 36</formula>

Uma mistura de 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (0,20 g, 1,0 mmol) e 1-ciclopropil-piperazina (0,25 g, 2,0 mmol) foi agitada a 120°C por uma noite. A mistura reacional foi per-mitida arrefecer e dissolvida em uma mistura de acetato de etila and solução de NaHC03.

As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (3x) e então extraída com0,25 M de ácido clorídrico (20 mL). O extrato aquoso acídico foi concentrado e re-evaporadocom etanol. O resíduo foi cristalizado a partir de uma mistura de etanol e acetato de etilapara dar 60 mg (18%) de cloridrato de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-metoxibenzotiazol.

1H-RMN (400MHz, DMSO-Cf6) δ 11.3 (brs, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.93 (dd,1 Η), 4.18-4.06 (m, 2Η), 3.89-3.75 (m, 5Η), 3.68-3.52 (m, 2Η), 3.44-3.33 (m, 2Η), 2.94-2.86(m, 1 Η), 1.21-1.15 (m, 2Η), 0.85-0.79 (m, 2Η).Exemplo 4 (Procedimento Geral A)

Cloridrato de 2-(6-metoxibenzotiazol-2-il)octaidropirido[1,2-a]apirazinaa]-pirazina (0,21 g, 1,0 mmol), DIPEA (0,51 mL) e dimetilsulfóxido (1 mL)foi agitada a 115°Cpor uma noite. A mistura reacional foi permitida arrefecer e dissolvida em uma mistura deacetato de etila e solução de NaHC03. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lava-da com água (3x) e então extraída com 0,25 M de ácido clorídrico (20 mL). O extrato acídicoaquoso foi concentrado e re-evaporado com etanol. O resíduo foi cristalizado a partir de umamistura de etanol e acetato de etila para dar 193 mg (57%) de cloridrato de 2-(6-metoxibenzotiazol-2-il)octaidropirido[1,2-a]apirazina.

1H-RMN (400MHz, DMSO-Cf6) δ 11.2 (brs, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 6.93 (dd,1H), 4.15-4.08 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.71-3.62 (m, 1H), 3.46-3.32 (m, 4H), 3.24-3.13 (m,1H), 3.02-2.91 (m, 1H), 1.98-1.76 (m, 4H), 1.70-1.58 (m, 1H), 1.54-1.42 (m, 1H).

<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma mistura de 2-cloro-6-metoxibenzotiazol (0,17 g, 1,0 mmol), octaidropirido[1,2-

Exemplos 5 (Procedimento Geral B)2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila

Passo A:

2-clorobenzotiazol-6-carbonitrila

Para uma mistura de 4-aminobenzonitrila (23,6 g, 0,2 mol) e rodanato de amônio(30,4 g, 0,4 mol) foi adicionado ácido acético glacial (600 mL) e a solução resultante foi arre-fecida a 13,5 0C em um banho de gelo. Uma mistura de bromo e ácido acético glacial foiadicionada gota a gota e lentamente. A mistura resultante foi agitada por 1 hora a 13,5°C efiltrada. A massa filtrada foi lavada com ácido acético (6 χ 100 mL) e colocada em águaquente (1000 mL) com agitação. A mistura foi filtrada e pH do filtrado foi ajustado para 7com uma solução de carbonato de sódio saturada. O precipitado foi isolado e seco para dar19,5 g (56%) de 2-aminobenzotiazol-6-carbonitrila. Uma mistura de ácido clorídrico concen-trado (113 mL) e água (52 mL) foi aquecida a 90°C enquanto 2-aminobenzotiazol-6-carbonitrila (19 g, 0,108 mol) foi adicionada. A mistura foi arrefecida a -5°C em um banho degelo e uma solução de nitrito de sódio (7,72 g, 0,112 mol) em água (20 mL) foi adicionadagota a gota, mantendo a tempetura abaixo que O0C. Quando a adição foi completa a misturafoi agitada por 0,5 horas e uma solução de CuCI2 (16 g) em água (108 mL) foi adicionadagota a gota. Quando a adição foi completa a mistura foi agitada por 10 minutos, e o banhode gelo removido. Agitação foi continuada por 2 horas e a mistura foi arrefecida a temperatu-ra ambiente. A mistura foi filtrada e o sólido foi lavado para neutralidade com água e seco.Isto produziu 12,8 g (61%) de 2-clorobenzotiazol-6-carbonitrile. 1H-RMN δ 8.14 (s, 1H), 8.03(d, 1H), 7.75 (d, 1H).

Passo B:

Uma solução de 2-clorobenzotiazol-6-carbonitrila (14,9 g, 0,077 mol) em DMF (250mL) foi adicionada gota a gota a 10°C a uma mistura de piperazina anidra (60 g, 0,698 mol)e DMF (300 mL). Então a mistura foi agitada por 2 horas. Água (1,550 mL) foi adicionada e amistura foi extraída com diclorometano (5 χ 500 mL). Os extratos orgânicos combinadosforam lavados com água (6 χ 500 mL), secos (Na2SO4)1 filtrados e evaporados para dar umresíduo que foi re-cristalizado a partir de acetato de etila. Isto produziu 10,5 g (56%) de 2-(piperazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila. Uma mistura deste derivado de piperazina (19,4 g,0,08 mol), iodeto de sódio (1,94 g), trietilamina (9,6 g, 0,095 mol) e DMF (80 mL) foram adi-cioandos com agitação para dar um líquido vermelho. Uma solução de 2-bromopropano(14,7 g, 0,12 mol) em DMF (80 mL) foi adicioanda gota a gota a 117°C dentro de 1 hora. Amistura de ração foi agitada a 110-117°C por outras 3 horas e então permitida arrefecer emtemperatura ambiente. Água (110 mL) foi adicionada e a mistura foi filtrada. A massa filtradafoi lavada até o filtrado ficar incolor e então seca. O sólido foi dissolvido em DMF (250 mL) efiltrado para remover um resíduo sólido. Água (1000 mL) foi adicionada ao filtrado com agi-tação para dar um precipitado. O sólido foi isolado, lavado com água e seco para dar 9,4 g(41 %) de 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-carbonitrila.

1H-RMN δ 8.25 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 3.55 (t, 4H), 2.68 (m, 1H), 2.51(m, 4H), 0.93 (d, 6H).

Exemplos 6 (Procedimento Geral D

Trifluoracetato de [2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-il]piperidin-1 -ilmetanona,<formula>formula see original document page 39</formula>

A uma solução de ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico (800mg, 2,1 mmol) em THF (14 mL) foi adicionado HOBt (342 mg, 2,5 mmol), EDAC (807 mg,4,2 mmol), trietilamina (1,7 g, 17 mmol) e piperidina (718 mg, 8,5 mmol) em temperaturaambiente. A mistura de reação foi agitada a 40-50°C por 12 horas sob uma atmosfera denitrogênio. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna em sílica gel eluindo com um gradiente de CH2CI2/MeOH (100:1 —>50:1) par adar oproduto bruto, que foi ainda purificado por HPLC preparativa para dar 167 mg (21%) de [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]piperidin-1-ilmetanona como um sal trifluoracetato.

1RMN (300 MHz, D2O) δ 7.64 (d, 1 H), 7.43 (d, 2 H), 7.28 (dd, 1 H), 4.08-4.28 (m, 2H), 3.42-3.62 (m, 7 H), 3.08-3.35 (m, 4 H), 1.48-1.59 (m, 4 H), 1.36-1.40 (m, 2 H), 1.23 (d, 6H).

Exemplo 7 (Procedimento Geral D)

Trifluoracetato de dimetilamida do ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico

A uma solução de ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico (800mg, 2,1 mmol) em THF (14 mL) foi adicionado HOBt (342 mg, 2,5 mmol), EDAC (807 mg,4,2 mmol), trietilamina (1,7 g, 17 mmol) e cloridrato de dietilamina (689 mg, 8,4 mmol) emtemperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada a 40-50°C por 12 horas sob uma at-mosfera de nitrogênio. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cro-matografia em coluna em sílica gel com um gradiente de CH2CI2/MeOH (100:1 50:1)como eluente para dar o produto bruto, que foi ainda purificado por HPLC preparativa paradar 178 mg (25%) de dimetilamida do ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico como sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz, D2O) δ 7.66 (d, 1 H), 7.42 (d, 2 H), 7.32 (dd, 1 H), 4.08-4.22 (m,2H), 3.42-3.65 (m, 5 H), 3.11-3.28 (m, 2 H), 2.92 (s, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 1.21 (d, 6 H),

Exemplos 8~t^rocedimento Geral D)

Trifluoracetato de [2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-il]morfolin-4-ilmetanona,<formula>formula see original document page 40</formula>

A uma solução de ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico (800mg, 2,1 mmol) em THF (14 mL) foi adicionado HOBt (342 mg, 2,5 mmol), EDAC (807 mg,4,2 mmol), trietilamina (1,7 g, 17 mmol) e morfolina (735 mg, 8,4 mmol) em temperatura am-biente. A mistura de reação foi agitada a 40-50°C por 12 horas sob uma atmosfera de nitro-gênio. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia emcoluna em sílica gel eluindo com um gradiente de CH2CI2ZMeOH (100:1 —> 50:1) como eluen-te para dar o produto bruto, que foi ainda purificado por HPLC preparativa para dar 224 mg(28%) de [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]morfolin-4-ilmetanona como um saltrifluoracetato.

1RMN (300 MHz, D2O) δ 7.64 (s, 1 H), 7.40 (d, 2 H), 7.29 (dd, 1 H), 4.02-4.23 (m, 2H), 3.49-3.69 (m, 11 H), 3.35-3.49 (m, 2 H), 3.07-3.28 (m, 2 H), 1.19 (s, 6 H)

Exemplo 9 (Procedimento Geral E)2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-piperdin-1 -ilmetilbenzotiazol

A uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila (5,0 g,0,0175 mol) em THF (150 mL) a -78oC, DIBAL-H (175 mL, 0,0175 mol) foi adicionado gota agota. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer a -40oC e foi agitada por uma hora nestatemperatura. Uma mistura de H20/THF (1:4, 250 mL) foi adicionada gota a gota. A misturafoi permitida aquecer a temperatura ambiente e então fiiltrada. Os voláteis foram evaporadosa partir do filtrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluin-do com CH2CI2/MeOH (20:1), para dar 2,5 g (49%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído

PASSO A:

2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído

<formula>formula see original document page 40</formula>

H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 1.10 (d, 6 H), 2.69 (t, 4 H), 2.81-2.85 (M, 1 H), 3.74 (t,4 Η), 7.58 (d, 1 Η), 7.79 (dd, 1 Η), 8.12 (d, 1 Η), 9.92 (s, 1 Η).

Passo Β:

A uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído (0,5 g,1,73 mmol) e AcOH (11 mg, 0,173 mmol) em THF (5 mL), piperazina (0,34 mL, 3,46 mL,3,46 mmol) e NaCNBH3 (132 mg, 2,08 mmol) foram adicionados um após o outro. A misturade reação foi aquecida a 63oC por 12 horas. O solvente foi removido e a mistura foi extraídacom acetato de etila, lavada com água e solução salina e seca (MgS04). Os voláteis foramevaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel, eluindocom acetato de etila e metanol (10:1) para produzir 160 mg (26%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-piperdin-1 -ilmetilbenzotiazol.

1RMN (300 MHz, CD3OD) δ 1.10 (d, 6 H), 1.59 (m, 2 H), 1.72-1.76 (m, 4 H), 2.70 (t,4 H), 2.72-2.79 (m, 1 H), 2.92 (brs, 4 H), 3.65 (t, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 7.35 ( dd, 1 H), 7.49 (d, 1H), 7.75 (s, 1 H).

Exemplos 10 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído (0,5 g,1,73 mmol) e AcOH (11 mg, 0,173 mmol) em THF (5 mL), morfolina (0,31 mL, 3,46 mmol) eNaCNBH3 (132 mg, 2,08 mmol) foram adicionados um após o outro. A mistura de reação foiaquecida a 63oC por 12 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi extraído com acetatode etila, lavado com água e solução salina e seco (MgSO4). Os voláteis foram evaporados eo resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir 130 mg (21%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz, D2O) δ 1.25 (d, 6 H), 3.07-3.32 (m, 6 H), 3.49-3.66 (m, 7 H),3.96 (d, 2 H), 4.20 (d, 2 H), 4.31 (s, 2 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H).

Exemplo 11 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol-6-ilmetiljdimetilamina

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído (0,7 g,2,42 mmol) e AcOH (291 mg, 4,84 mmol) em THF, cloridrato de dimetilamina (397 mg, 4,84mmol) e NaCNBH3 (245 mg, 3,88 mmol) foram adicionados um após o outro. A mistura dereação foi aquecida a 63oC por 12 horas. O solvente foi removido e o resíduo foi extraídocom acetato de etila, lavado com água e solução salina e seco (MgSO4). Os voláteis foramevaporados e o resíduo purificado por HPLC preparativa para produzir 250 mg (32%) de [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-ildimetilamina como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz1 D2O) δ 1.22 (d, 6 H), 2.69 (s, 6 H), 3.12-3.22 (m, 2 H), 3.47-3.51(m, 5 H), 4.14- 4.20 (m, 4 H), 7.32 (dd, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H).

Exemplo 12 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol,

Passo A:

N-hidróxi-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxamidina

<formula>formula see original document page 42</formula>

A uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-benzotiazol-6-carbonitrila (5,0 g, 17,5mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (3,6 g, 52,4 mmol), água(8 mL) e carbonato de potássio (7,2 g, 52m4 mmol). A mistura reacional foi aquecida poruma noite em refluxo. A mistura foi permitida arrefecer e então concentrada a vácuo. O resí-duo foi dissolvido em THF (30 mL) e então filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo paradar 4 g de N-hidróxi-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazaol-6-carboxamidina bruta.

1H RMN (300 MHz1 DMSO-Cf6): δ 9.50 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.36 (d, 1H), 5.73 (s, 2 H), 3.47-3.52 (m, 4 H), 2.61-2.72 (m, 1 H), 2.49-2.59 (m, 4 H), 0.94 (d, 6 H).

Passo B:

Uma solução de N-hidróxi-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazaol-6-carboxamidina(700 mg, 2,19 mmol) em anidrido acético (20 mL) foi aquecido a 130oC por 6 horas. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativapara dar 125 mg (16,7%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(5-metil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol como um sal trifluoracetato.1H RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 8.38 (s, 1 Η), 8.01 (dd, 1 Η), 7.62 (d, 1 Η), 4.21-4.59(m, 2 Η), 3.31-3.83 (m, 7 Η), 2.64 (s, 3 Η), 1.42 (d, 6 Η).Exemplo 13 (Procedimento Geral F)

2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazolcarboxamidina (650 mg, 2,04 mmol) em ácifo acético (40 mL) foi adicionada cloreto de ben-zoila (3 mL). A mistura reacional foi agitada por uma noite em temperatura ambiente e entãodeixada em refluxo por 2 horas. A mistura reacional foi concentrada a vácuo e o resíduo foidissolvido em 0,5 N de ácido clorídrico (30 mL). A solução quosa foi extraída com dietil éter(3x15 mL). A camada orgânica foi descartada e a fase aquosa foi basificada para pH 13com 4 N de hidróxido e então extraída com acetato de etila (4x10 mL). Os extratos orgâni-cos combinados foram evaporados e o resíduo foi recristalizado três vezes a partir de umamistura de CH2CI2 e MeOH para dar 189 mg (26%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8.41 (s, 1 H), 8.21 (d, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.48-7.72 (m,4 H), 3.57-3.82 (m, 4 H), 2.70-2.92 (m, 1 H), 2.53-2.70 (m, 4 H), 1.08 (d, 6 H).

Exemplo 14 (Procedimento Geral F)

2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol(1,30 g, 4,07 mmol) em ácido acético (50 mL) foi adicionado cloreto de isonicotinoil (1,42 g,10,0 mmol). A mistura de reação foi agitada por uma noite em temperatura ambiente e entãoaquecida em refluxo por 8 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e o resíduofoi dissolvido em 0,5 N de ácido clorídrico (40 mL). A solução aquosa foi extraída com dietiléter (3x15 mL). Os extratos orgânicos foram descartados e a fase aquosa foi basificadapara pH 13 com 4 N de hidróxido de sódio e então extraído com acetato de etila (4x10 ml).Os extratos orgânicos combinados foram evaporados e o resíduo foi recristalizado a partir

A uma solução de N-hidróxi-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazaol-6-

A uma solução de N-hidróxi-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxamidinade uma mistura de CH2CI2 e MeOH para dar 175 mg (11%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-(5-piridin-4-il-[1,2,4]oxadiazol-3-il)benzotiazol.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8.88 (dd, 2 H), 8.41 (d, 1 H), 8.03-8.12 (m, 3 H), 7.62(d, 1 H), 3.70 (t, 4 H), 2.72-2.87 (m, 1 H), 2.67 (t, 4 H), 1.08 (d, 6 H).

Exemplos 15 (Procedimento Geral G)

2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila

<formula>formula see original document page 44</formula>

Passo A:

6-bromo-2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)benzotiazol

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de 6-bromo-2-clorobenzotiazol (3 g, 12,1 mmol) em etanol (50 mL)foi adicionado trietilamina (5,04 mL, 36,3 mmol) e 1-cianopentilpiperazina (1,86 g, 12,1mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo por 16 horas e então concentrada sobpressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila e os extratos orgânicos combi-nados fora lavados com solução salina, secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzi-da para produzir 4,3 g (99%) de 6-bromo-2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)benzotiazol.

Passo B:

A uma solução de 6-bromo-2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)benzotiazol (0,54 g, 1,50mmol) em N-metilpirrolidin-2-ona (100 mL) foi adicionado iodeto de cobre (I) (344 mg, 1,80mmol) e cianeto de cobre (I) (270 mg, 3,0 mmol). A mistura foi aquecida a 160oC por 4 ho-ras, então permitida arrefecer em temperatura ambiente e filtrada. A massa filtrada foi lava-da com acetato de etila e o filtrado foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicoscombinados foram lavados com solução salina, secos (Na2SO4) e concetrados sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para permitir 130 mg (30%) de 2-(4-ciclopentilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila.

1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7.86 (s, 1 H), 7.55 (d, 2 H), 3.85-3.75 (t, 4 H), 2.82-2.64 (m, 5 H), 1.95-1.55 (m, 8 H).

Exemplo 16 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-ilmetil]dimetilamina<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído (500 mg,1,7 mmol) em metanol (14 mL) e THF (28 ml_) foi adicionado cloridrato de dimetilamina (277mg, 3,4 mmol), ácido acético (22 mg, 0,4 mmol) e NaCNBH3 (158 mg, 2,7 mmol). A misturafoi agitada a 63°C por uma noite. Então a mistura resultante foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (15 mL). A mistura foi lavada com solu-ção salina e a fase orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resí-duo foi purificado por HPLC preparativa para dar 367 mg (32%) de [2-(40ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-ilmetil]dimetil-amina como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz, D2O) δ 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.36 (dd, 2 H), 4.24 (s, 2 H),

4.15-3.15 (m, 8 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.73 (s, 6 H), 0.98-0.88 (m, 4 H).

Exemplo 17 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -ilmetil)benzotiazol

<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxialdeído (500mg, 1,7 mmol) em MeOH (14 mL) e THF (28 mL) foi adicionado pirrolidina (242 mg, 3,4mmol), ácido acético (22 mg, 0,4 mmol) e NaCNBH3 (158 mg, 2,7 mmol). A mistura foi agita-da a 63°C por uma noite. Então a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diclorome-tano (15 mL) foi adicionado. A mistura foi lavada com solução salina e o fase orgânica foiseca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC pre-parativa para dar 318 mg (27%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)-benzotiazol como um sal trifluoracetato.

1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7.80 (s, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 4.34 (s, 2 H),4.30-3.48 (m, 8 H), 3.48-3.35 (m, 2 H), 3.19-3.05 (m, 2 H), 2.90-2.80 (m, 1 H), 2.15-1.97 (m,2 H), 1.97-1.80 (m, 2 H), 1.05-0.88 (m, 4 H).HPLC (Método B): tr = 2.02 min (97.9 %).

Exemplo 18 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol

<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído (500mg, 1,7 mmol) em MeOH (14 mL) e THF (28 mL) foi adicionado morfolina (296 mg, 3,4mmol), ácido acético (22 mg, 0,4 mmol) e NaCNBH3 (158 mg, 2,7 mmol). A mistura foi agita-da a 63°C por uma noite. Então a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida eo resíduo foi diluído com diclorometano (15 mL). A mistura foi lavada com solução salina,seca (MgSO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC pre-parativo para dar 306 mg (31%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz, D2O) δ 7.75 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 4.30 (s, 2 H),4.20-3.40 (m, 12 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.18-3.02 (m, 2 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 0.98-0.88 (m,4 H).

HPLC (Método B): tr = 2.70 min (95.1 %).

Exemplo 19 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-(piperidin-1 -ilmetil)benzotiazol

<formula>formula see original document page 46</formula>

Passo A:

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila

Ums suspensão de 2-clorobenzotiazol-6-carbonitrila (3,5 g, 18 mmol), 1-ciclopropil-piperazina (3,63 g, 28,8 mmol) e cloreto de amônio (0,96 g, 18 mmol) e butan-1-ol (112 mL)foi aquecido em refluxo por 48 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o re-síduo foi diluído com água (30 mL). A mistura foi feita alcalina com carbonato de potássio eextraída com CH2CI2 (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos foram concentrados para dar umresíduo que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etilaem éter de petróleo) para dar 2,2 g (43 5) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-carbonitrila.

Passo B:

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carbaldeído

<formula>formula see original document page 46</formula>

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(morfolin-4-ilmetil)benzotiazol (2g, 7 mmol) em tolueno foi adicionado DIBAH (15,5 mL, 15,5 mmol, 1 M em tolueno) gota agota em temperatura ambiente e agitação foi continuada pror 1 hora em temperatura ambi-ente. A mistura de reação foi extinta com H2SO4 (5% de solução em água). A mistura foifiltrada e o filtrado foi extraído com acetato de etila (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos com-binados foram concentrados para dar 1,7 g (85%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 9.92 (s, 1 H), 8.12 (d, 1 H), 7.79 (dd, 1 H), 7.57 (d, 1H), 3.66 (t, 4 H), 2.75 (t, 4 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 0.55-0.40 (m, 4 H).

Passo C:

A ums solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxaldeído (500mg, 1,7 mmol) em MeOH (14 mL) e THF (28 mL) foi adicionado piperidina (290 mg, 3,4mmol), ácido acético (22 mg, 0,4 mmol) e NaCNBH3 (158 mg, 2m7 mmol). A mistura foi agi-tada a 63oC por uma noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida eCH2CI2 (15 mL) foi adicionada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC pre-parativo para dar 332 mg (28%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-(piperidin-1-ilmetil)benzotiazol como um sal trifluoracetato.

1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7.84 (s, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 4.28 (s, 2 H),4.24-3.50 (m, 8 H), 3.45-3.32 (m, 2 H), 2.98-2.80 (m, 3 H), 1.95-1.80 (m, 2 H), 1.80-1.70 (m,1 H), 1.70-1.52 (m, 2 H), 1.49-1.30 (m, 1 H), 1.10-0.90 (m, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 2.78 min (99 %).

Exemplo 20 (Procedimento Geral H)

Trifluoracetato de N-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]-acetamida

<formula>formula see original document page 47</formula>

Passo A:

6-bromo-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol

A uma soluçãp de 6-bromo-2-clorobenzotiazol (8,2 g, 33 mmol) em EtOH (115 mL)foi adicionado Et3N (16,7 g, 165 mmol), seguido por 1-ciclopropilpiperazina (5 g, 39,6 mmol).

A mistura foi aquecida a refluxo por 12 horas. Então a mistura foi evaporada para removerEtOH. Água (120 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com CH2CI2 (3 χ 50mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos (Na2S04)e concentrados para dar um resíduo, que foi purificado por cromatografia em coluna em síli-ca gel eluindo com uma mistura de EtOAc/éter de petróleo (1:10 com 0,1% de NH4OH adi-cionado) para dar 3,46 g (31%) de 6-bromo-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7.70 (t, 1 H), 7.38 (dd, 2 H), 3.60 (d, 4 H), 2.80 (d, 4H), 1.68 (d, 1 H), 0.50-0.39 (m, 4 H).

Passo B:

Uma mistura de 6-bromo-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol (480 mg, 1,42mmol), acetamida (251 mg, 4,26 mmol), Pd(Oac)2 (15,9 mg, 0,071 mmol), Cs2CO3 (694 mg,2,12 mmol) e xantphos (62 mg, 0,107 mmol) em 1,4-dioxano (10 ml_) foi aquecido em refluxopor 12 horas. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído comEtOAc (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina,secos (Na2SO4) e concentrado para dar um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativapara dar 108 mg (24%) de N-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il)-acetamida comoum sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz1 D2O): δ 7.82 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.28 (d, 1 H), 4.20-3.30 (m,8 H), 2.81-2.78 (m, 1 H), 2.02 (s, 3 H), 0.91-0.89 (d, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 3.60 min (95.4 %).

Exemplo 21 (Procedimento Geral D)

Trifluoracetato de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1 -il)

<formula>formula see original document page 48</formula>

Passo A:

Ácido 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-carboxílico

Uma mistura de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila (500 mg, 1,7mmol) e HCI concentrado (5 mL) foi aquecido em refluxo por uma noite. O solvente foi re-movido sob pressão reduzida para dar ácido 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico bruto.

Passo B:

A uma suspensão de ácido 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-(piperidin-1-il)benzotiazol-6-carboxílico (530 mg, 1,76 mmol), 1-metilpiperazina (350 mg, 3.54 mmol) eDIEA (0,92 mL, 5,28 mmol) em DMF foi adicionado PyBop (1,8 g, 3,52 mmol). A soluçãoresultante foi agitada por uma noite em temperatura ambiente. O solvente foi removido sobpressão reduzida e o resíduo foi diluído com água e diclorometano. As fases foram separa-das e a fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para dar o produto bruto, que foi puri-ficado por HPLC preparativa. Isto forneceu 296 mg (20%) da dada [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-il]-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-6-il]-(4-metilpiperazin-1 -il)metanona como um sal trifluoracetato.

1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.89-3.49(m, 8 H), 2.78 (t, 4 H), 2.58-2.38 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.79-1.62 (m, 1 H), 0.58-0.42 (m, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 5.27 min (95.9 %).

Exemplo 22 (Procedimento Geral I)

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il) -6-(3,4-dimetoxifenil)benzotiazol

<formula>formula see original document page 49</formula>

A uma solução de 6-bromo-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol (500 mg, 1,48mmol) e 3,4-ácido dimetoxifenilborônico (323 mg, 1,78 mmol) em THF-H20 (20 mL, 5:1) foiadicionado Pd2(dba)3 (240 mg, 0,148 mmol), seguido por P(t-Bu)3BF4 (86 mg, 0,296 mmol)e K3P04H20 (1,97 g, 7,4 mmol). A mistura foi aquecida a 60oC por 3 horas. A mistura foifiltrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído comCH2CI2 (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram água (Na2SO4) e concentradopara dar o produto bruto, que foi puricado por cromatografia em coluna em sílica gel eluindocom CH2CI2'MeOH (1:50). Esta forneceu 258 mg (49%) de 2-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)-6-(3,4-dimetoxibenzo)benzotiazol.

1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.16-7.11(m, 2 H), 6.94 (d, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.63 (t, 4 H), 2.76 (t, 4 H), 1.69 (m, 1 H),0.52 (m, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 5.71 min (96.5 %).

Exemplos 23 (Procedimento Geral I)

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il) -6-(6-metoxipiridin-3-il)benzotiazol<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução de 6-bromo-2-(4-ciclopropilpiperazin-2-il)benzotiazol (400 mg, 1,18mmol) e ácido 2-metóxi-5-piridinobórico (217 mg, 1,42 mmol) em THF-H20 (16 mL, 5:1) foiadicionado Pd2(dba)3 (191 mg, 0,118 mmol), seguindo por P(t-Bu)3BF4 (68 mg, 0,236 mmol)e K3P04.H20 (1,57 g, 5,9 mmol). A mistura foi aquecida a 60oC por 3 horas. A mistura foifiltrada e o filtrado foi evaporado. O resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído comCH2CI2 (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentradospara dar o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel comCH2CI2/MeOH (1:50). Este forneceu 253 mg (58%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)benzotiazol.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 8.38 (d, 1 H), 7.80 (dd, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.59 (d, 1H), 7.46 (d, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.646 (m, 4 H), 2.77 (m, 4 H), 1.61 (m, 1 H),0.50 (m, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 4.12 min (96.5 %).

Exemplo 24 (Procedimento Geral I)

Trifluoracetato de 6-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol

<formula>formula see original document page 50</formula>

A uma solução de 6-bromo-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol (500 mg, 1,48mmol) e ácido 5-cloro-2-metoxipiridin-4-il-4-borônico (224 mg, 1,78 mmol) em DMF (20 mL)foi adicionado PdCI2 (dppf) (108 mg, 0,148 mmol), seguido por CH3COOk (581 mg, 5,92mmol). A mistura foi aquecida a 80oC por 2 horas, filtrada e os voláteis evaporados. Água (5mL) foi adicionada e a mistura foi extráida com CH2CI2 (3x5 mL). Os extratos orgânicoscombinados foram secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por HPLC pre-parativa para dar 35 mg (6%) de 6-(5-cloro-2-metoxipiridin-4-il)-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz1 D2O): □ 7.99 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.37 (d, 2 H), 6.58 (s, 1 H),4.00-3.40 (m, 11 H), 2.82-2.67 (m, 1 H), 1.03-0.83 (m, 4 H).HPLC (Método Β): tr = 4.83 min (98.5 %).

Exemplo 25 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de 2-(6-piperidin-1-ilmetilbenzotiazol-2-il)octaidro-pirido[1,2-a]pirazinaa]pirazina

<formula>formula see original document page 51</formula>

1H RMN (300 MHz, D2O): □ 7.76 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.39 (dd, 1 H), 4.30-4.10(m, 4 H), 3.70-3.20 (m, 8 H), 3.05-2.75 (m, 3 H), 2.00-1.25 (m, 12 H).

HPLC (Método B): tr = 2.90 min (98.8 %).

Exemplo 26 (Procedimento Geral I)

Trifluoracetato de N-{4-[2-(4-ciclopropilpirazin-1 -il)benzotiazol-6-il]fenil}-acetamida,

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução de 6-bromo-2-(4-ciclopropilpiperazin1-il)benzotiazol (500 mg, 1,48mmol) e ácido 4-acetamidofenilborônico (319 mg, 1,78 mmol) em uma mistura 5:1 de THF eH20 (20 mL) foi adicionada Pd2(dba)3 (240 mg, 0,148 mmol), seguido por P(t-Bu)3BF4 (86mg, 0,296 mmol) e K3PO4-H2O (1,97 g, 7,4 mmol). A mistura foi aquecida a 60oC por 3 ho-ras, filtrada e os voláteis foram evaporados. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi extra-ída com CH2CI2 (3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) econcentrado. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo para dar 42 mg (7%) de N-{4-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-6-il]fenil}-acetamida como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): □ 7.98 (s, 1 H), 7.78-7.55 (m, 6 H), 4.05-3.85 (m, 4 H),3.70-3.46 (m, 4 H), 3.05-2.88 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 1.15-1.00 (m, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 4.17 min (96.0 %).

Exemplos 27 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de ciclopropil-[2-(4-ciclopropilpirazin-1 -il)benzotiazol-6-ilmetil]-amina

<formula>formula see original document page 51</formula>

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpirazin-1-il)benzotiazol-6-carbaldeído (400 mg,1,39 mmol) e ciclopropilamina (159 mg, 2,78 mmol) em uma mistura de 1:3 de CH30H eTHF (40 mL) foi adicionado AcOH (417 mg, 6,95 mmol), seguido por NaCNBH3 (140 mg,2,22 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 12 horas e então os voláteis foram evapo-rados. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com CH2CI2 (3 χ 15 mL). Os ex-tratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi purificadopelo HPLC preparativo para dar 362 mg (79%) de de ciclopropil-[2-(4-ciclopropilpirazin-1-il)benzotiazol-6-ilmetil]-amina como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz1 CD3OD): □ 7.87 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 4.38 (s, 2H), 4.10-3.85 (m, 4 H), 3.65-3.55 (m, 4 H), 2.95-2.85 (m, 1 H), 2.85-2.72 (m, 1 H), 1.15-0.80(m, 8 H).

HPLC (Método B): tr = 2.63 min (99.8 %).

Exemplo 28 (Procedimenro Geral N)

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(1,1-dioxo-1Â6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzotiazolPasso A:

Síntese de 1-aminometil-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpirazin-1-il)benzotiazol-6-carbonitrila (1 g, 3,52mmol) emMeOH-THF (120 mL, 5:3) foi adicionado NH40H (15 mL) e Raney Ni (200 mg). Amistura foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente sob 50 psi de atmosfera de H2.Após filtração, a mistura foi concentrada para dar 6-aminometil-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol (500 mg, 49,3%), que foi utilizada no próximo passo sem purificação adicional.Passo B:

[2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)benzotiazol-6-ilmetil]-amida do ácido 3-cloropropano-1-sulfônicoA uma solução de 6-aminometil-2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzotiazol (500 mg,1,74 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado trietilamina (879 mg, 8,2 mmol). A mistura foiagitada a O0C por 5 minutos e então cloreto 3-cloropropano-1-sulfonil (308 mg, 1,74 mmol)foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a O0C por 1 hora e então permitida gradu-almente alcançar a temperatura ambiente. Então a amistura foi agitada por outra 1 hora emtemperatura ambiente. Os voláteis foram evaporados e o resíduo foi extráido com CH2CI2.Este forneceu um produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel(eluído: 5% de CH2CI2 em metanol) para dar [2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)benzotiazol-6-ilmetil]-amida do ácido 3-cloropropano-1-sulfônico 300 mg (39,5%).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.60 (s, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.58-4.48(m, 1 H), 4.34 (d, 2 H), 3.68-3.58 (m, 6 H), 3.10 (t, 2 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 2.30-2.20 (m, 2H), 1.75-1.68 (m, 1 H), 0.55-0.42 (m, 4 H).

Passo C:

Uma mistura de [2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)benzotiazol-6-ilmetil]-amida do ácido3-cloropropano-1-sulfônico (300 mg, 0,70 mmol) e hidróxido de potássio (396 mg, 7,0 mmol)em EtOH (5 mL) foi aquecido em refluxo por 1 hora. Os voláteis foram evaporados e o resí-duo foi extraído com CH2CI2, lavado com solução salina e concentrado a vácuo. O resíduobruto purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluído: 5% de CH2CI2 em meta-nol) para dar 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzotiazol193 mg (49%).

1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7.84 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 4.45-4.30 (m,4 H), 3.90-3.68 (m, 5 H), 3.55-3.40 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 2.48-2.35 (m, 2 H), 1.45 (d, 6 H).

Exemplo 29 (Procedimento Geral N)

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(1,1-dioxo-1Â6-isotiazolidin-2-il)benzotiazol

Passo A:

2-(4-ciclopropilpiperazina-1-il)benzotiazol-6-ilamina

A uma solução de N-[2-(4-ciclopropilpirazin-1-il)benzotiazol-6-il]-acetamida (679 mg,2,15 mmol) em EtOH (36 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (7,2 mL). A misturafoi aquecida em refluxo por 2 horas. Após arrefecimento, a mistura foi neutralizada com 15%de hidróxido de sódio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida e o resíduo foidissolvido em metanol (10 mL). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo paradar 512 mg (87%) de 2-(4-ciclopropilpirazin-1-il)benzotiazol-6-ilamina.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7.36 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 6.68 (dd, 1 H), 3.65-3.50(m, 6 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 0.52-0.42 (m, 4 H).mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (220 mg, 5,46 mmol) a O0C. A mistura foi permi-tida aquecer a temperatura ambiente e então agitada por 30 minutos. Uma solução de clore-to de 3-cloropropano-1-sulfonil (450 mg, 2,55 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada e a mis-tura de reação foi agitada por 2 horas. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila(3 χ 20 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrado sobpressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna emsílica gel (eluído: 2% de diclorometano em metanol). Este forneceu 217 mg (31%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-6-( 1,1 -dioxo-1 Â6-isotiazolidin-2-il)benzotiazol

1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7.61 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 3.78 (t, 2H), 3.65-3.55 (m, 4 H), 3.38 (t, 2 H), 2.80-2.70 (m, 4 H), 2.60-2.48 (m, 2 H), 1.72-1.65 (m, 1H), 0.55-0.41 (m, 4 H).

Passo B:

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpirazin-1-il)benzotiazol-6-ilamina (500 mg, 1,82

HPLC (Método A): tr = 2.19 min (95 %).Exemplos 30 (Procedimento Geral A)

Trifluoracetato de 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-5-carbonitrila

Passo A:

2-tioxo-2,3-d iid robenzotiazol-5-carbonitrila

Uma mistura de 3-amino-4-clorobenzonitrila (200 mg, 1,32 mmol) e o-etil-xantato depotássio (422 mg, 2,64 mmol) em N-metil-2-pirrolidona (1,5 mL) foi aquecido a 140°C por 2horas. Após arrefecimento, a msitura foi derramada em água gelada. Então ácido clorídrico(0,2 mL) foi adicionado. O sólido foi coletado, lavado com água e seco para dar 2-tioxo-2,3-diidrobenzotiazol-5-carbonitrila 250 mg (99%).

1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 7.53-7.50 (m, 2 H); 7.49 (s, 1 H).Passo B:

2-metilsulfonilbenzotiazol-5-carbonitrila

A uma solução de 2-tioxo-2,3-diidrobenzotiazol-5-carbonitrila (260 mg, 1,35 mmol)em EtOH (10,8 mL) foi adicionado Et3N (137 mg, 1,35 mmol) e metiliodeto (193 mg, 1,35mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por uma hora. Os voláteis foram evaporados e oresíduo foi extraído com CH2CI2 (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com solução salina, secos (Na2SO4) e concentrado para dar 2-metilsulfonilbenzotiazol-5-carbonitrila 271 mg (97%).

1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8.13 (s, 1 H), 7.84 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 2.82 (s, 3H).

Uma mistura de 2-metilsulfonilbenzotiazol-5-carbonitrila (500 mg, 2,43 mmol), 1-isopropilpiperazina (3,11 g, 24,3 mmol) e piridina (1,92 g, 24,3 mmol) foi aquecida a 160oCpor 5 horas. Após remoção da piridina, a mistura foi extraída com CH2CI2 (3x10 mL). Osextratos irgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos (Na2SO4) e concen-trados para dar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa. Esta forneceu 81 mg(12%) 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carbonitrila como um sal trifluoacetato.

1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7.74 (d, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 4.30-4.20 (m,2 H), 3.60-3.50 (m, 5 H), 3.30-3.20 (m 2 H), 1.29 (d, 6 H).

HPLC (Método B): tr = 3.95 min (97.0 %).

Exemplo 31 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)-5-pirrolidin-1 -ilmetilbenzotiazol

Passo C:

A ums solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carbaldeído (270 mg,0,93 mmol) e pirrolidina (133 mg, 1,86 mmol) em CH3OH/THF (12 mL, 1:2) foi adicionadoácido acético (179 mg, 2,98 mmol) e NaCNBH3 (173 mg, 2,98 mmol). A mistura foi aquecidaem refluxo por 12 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi diluído com água (5ml_). A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (3x10 mL). Os extratos orgânicos com-binados foram secos (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida para dar um resíduoque foi purificado por HPLC preparativa. Esta forneceu 306 mg (48%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-5-pirrolidin-1-ilmetilbenzotiazol como um sal trifluoracetato.

1H RMN (400 MHz1 D2O): δ 7.78 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 4.36 (s, 2 H),4.30-4.20 (m, 2 H), 3.70-3.52 (m, 5 H), 3.48-3.38 (m, 2 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.18-3.05 (m,2 H), 2.12-2.00 (m, 2 H), 1.90-1.80 (m, 2 H), 1.29 (d, 6 H).

HPLC (Método B): tr = 2.28 min (98.3 %).

Exemplo 32 (Procedimento Geral O)

Trifluoracetato de [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-ilmetil]dimetil-amina

<formula>formula see original document page 56</formula>

Passo A:

5-bromobenzotiazol-2-tiol

<formula>formula see original document page 56</formula>

A uma solução de 5-bromo-2-fluorbenzenamina (200 mg, 1,28 mmol) em N-metil-2-pirrolidina (1,5 mL) foi adicionado o-etil carbonoditioato de potássio (410 mg, 2,56 mmol). Amistura foi aquecida a 140°C por 2 horas. A mistura de reação foi vertida em uma grandequantidade de [agua, acidificada com ácido clorídrico concentrado, e filtrada para dar 5-bromo-benzotiazol-2-tiol 300 mg (95%).

Passo B:

5-bromo-2-(metiltio)benzo[d]tiazol

<formula>formula see original document page 56</formula>

A uma solução de 5-bromobenzo9d0tiazol-2-tiol (24 mg, 0,098 mmol) em EtOH (1,5mL) foi adicionada trietilamina (10 mg, 0,098 mmol) e metiliodeto (14 mg, 0,098) mmol). Amistura foi aquecida em refluxo por 1,5 hora. Então a mistura foi lavada com solução salina,seca (Na2SO4) e concentrada para dar 5-bromo-2-(metiltio)benzotiazol 20 mg (80%).1H RMN (400 MHz1 CDCI3): δ 8.02 (s, 1 Η), 7.60 (d, 1 Η), 7.39 (d, 1 Η), 2.79 (s, 3 Η).

Passo C:

5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol

<formula>formula see original document page 57</formula>

Uma mistura de 5-bromo-2-(metiltio)benzotiazol (200 mg, 0,77 mmol), 1-isopropilpiperazina (985 mg, 7,7 mmol) e piridina (610 mg, 7,7 mmol) foi aquecida a 160 oCpor 36 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi ex-traído com diclorometano (3x10 ml_). Os extratos orgânicos combinados foram lavadoscom solução salina, secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatigra-fia em coluna em sílica gel (eluente: 2% EtOAc em éter de petróleo) para dar 200 mg (77%)de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol.

Passo D:

2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carbaldeído

<formula>formula see original document page 57</formula>

A ma solução de 5-bromo-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol (300 mg, 0,88mmol) em THF seco foi adicionado n-BuLi gota a gota por 10 minutos a -78°C. Após 30 mi-nutos, DMF foi adicionado gota a gota a -78°C. A mistura reacional foi então agitada por 1,5horas a -78°C, extinta com água e extraída com acetato de etila para dar um resíduo que foipurificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluente: 1% diclorometano em meta-nol). Este forneceu 240 mg (94%) de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carbaldeído.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.60 (d, 1H), 3.66 (s, 4 H), 2.85-2.75 (m, 1 H), 2.70-2.60 (m, 4 H), 1.09 (d, 6 H).

Passo E:

A uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carbaldeído (500 mg,1,73 mmol) e cloridrato de dimetilamina (282 mg, 3,46 mmol) em THF (27,5 mL) e MeOH(13,7 mL) foi adicionado ácido acético (166 mg, 2,22 mmol), seguido por NaCNBH3 (160mg, 2,77 mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por uma noite. A mistura foi concentradasob pressão reduzida, neutralizada com solução aquosa de Na2CO3 a pH 7, e filtrada. Oresíduo foi extraído com diclorometano (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados fo-ram lavados com solução salina, secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificadopor HPLC preparativa para dar 251 mg (46%) de [2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-ilmetil]dimetil-amina como sal trifluoracetato.

1H RMN (400 MHz1 D2O): δ 7.78 (d, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 4.29 (s. 2 H),4.23 (d, 2 H), 3.65-3.50 (m, 5 H), 3.32-3.20 (m, 2 H), 2.774 (s, 6 H), 1.29 (d, 6 H).

HPLC (Método B): tr = 2.05 min (96.0 %).

Exemplo 33 (Procedimento Geral D)

Trifluoracetato de [2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-5-il]pirrolidin-1 -ilmetanona

<formula>formula see original document page 58</formula>

Passo A:

Ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1 -il)benzotiazol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 58</formula>

Uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carbonitrila (300 mg, 1,04mmol) em um ácido clorídrico concentrado (10 mL) foi aquecido em refluxo por 3 horas. Amistura foi concentrada sob pressão reduzida para dar 315 mg (99%) de ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carboxílico, que foi utilizado diretamete no próximo passo.

Passo B:

Uma solução de ácido 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carboxílico (530 mg,1,75 mmol), pirrolidona (149 mg, 2,10 mmol) e DIEA em THF (7,3 mL) foi agitada por 30minutos em temperatura ambiente. Então PyBOP foi adicionado e a mistura de reação foiagitada em temperatura ambiente por uma noite. A mistura foi concentrada e o resíduo foineutralizado com uma solução aquosa de Na2CO3 a pH 7. Então a mistura foi extraída comdiclorometano (3x10 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com soluçãosalina, secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado com HPLC preparativa pa-ra dar 490 mg (78%) de (2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-il]pirrolidin-1-ilmetanonacomo um sal trifluoeacetato.

1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7.77 (d, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.24 (d, 2 H),3.65-3.50 (m, 5 H), 3.49 (t, 2 H), 3.36 (t, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 1.95-1.85 (m, 2 H), 1.83-1.73 (m,2 Η), 1.29 (d, 6 Η).

HPLC (Método Β): tr = 2.86 min (96.9 %).Exemplo 34 (Procedimento Geral N)

Trifluoracetato de 5-(1,1-dioxo-1Â6-isotiazolidin-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol

<formula>formula see original document page 59</formula>

Passo A:

5-aminometil-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol

<formula>formula see original document page 59</formula>

A uma solução de 2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol-5-carbonitrila (500 mg,1,75 mmol) em MeOH-THF (66 mL, 3:5) foi adicionado NH40H (7 mL) e Raney Ni (100 mg).A mistura foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2. Amistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 5-aminometil-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol 507 mg (100%), que foi utilizado no próximo passo sem purificação adicio-nal.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 7.54 (d, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 3.90 (s, 2H), 3.70-3.62 (m, 4 H), 2.85-2.75 (s, 1 H), 2.70-2.60 (m, 4 H), 1.08 (d, 6 H).

Passo B:

A uma solução de 5-aminometil-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol (439 mg,1,51 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (181 mg, 4,53 mmol) a OoC. A mistura foipermitida aquecer a temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de ácido 3-cloropropano-1-sulfônico (373 mg, 2,11 mmol) em DMF (1,67 mL) foi adicionado em tempe-ratura ambiente. A mistura de reação foi agitada com acetato de etila. O extrato orgânico foilavado com solução salina e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC representativapara dar 267 mg (45%) de 5-(1,1-dioxo-1Â6-isotiazolidin-2-(4-isopropilpiperazin-1-il)benzotiazol como um sal trifluoracetato.

1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7.84 (d, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 4.45-4.30 (m,4 H), 3.90-3.68 (m, 5 H), 3.55-3.40 (m, 4 H), 3.35 (t, 2 H), 2.48-2.35 (m, 2 H), 1.45 (d, 6 H).

HPLC (Método B): tr = 2.76 min (95.6 %).

Exemplo 35 (Procedimento Geral A)2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-carbonitrila<formula>formula see original document page 60</formula>

Passo A:

4-hidróxi-3-nitrobenzonitrila

Uma mistura de ácido nítrico (1,16 g, 12 mmol) e ácido acético glacial (1 ml_) foi a-quecida a 40°C. A esta mistura foi adicionado rapidamente uma solução de 4-hidroxibenzonitrila (1 g, 8,4 mmol) em ácido acético glacial (4 mL) até a temperatura do fras-co se elevar a 50oC. Então a solução foi adicionada em uma taxa tal que a temparatura foimantida em 50-60°C. Quando a adição foi completa a mistura foi agitada por outros 20 minu-tos a 55°C, e então vertida em água gelada (24 mL). A mistura foi filtrada e o sólido foi Iava-do com água para dar 4-hidróxi-3-nitrobenzonitrila 1,09 g (79%) como um sólida.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 10.91 (s, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.82 (dd, 1 H), 7.28 (dd,1 H).

Passo B:

3-amino-4-hidroxibenzonitrila

<formula>formula see original document page 60</formula>

Uma mistura de 4-hidróxi-3-nitrobenzonitrila (100 mg, 0,61 mmol), paládio em car-vão (10 mg, 10%), EtOH (0,67 mL) e acetato de etila (0,33 mL) foi hidrogenada em tempera-tura ambiente por 2 horas. Então a mistura foi filtrada e concentrada para dar 3-amino-4-hidroxibenzonitrila 60 mg (73%) como um sólido.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 6.92 (dd, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.74 (dd, 1 H).

Passo C: 2-tioxo-2,3-diidrobenzooxazol-5-carbonitrila<formula>formula see original document page 61</formula>

Uma mistura de 3-amino-4-hidroxibenzonitrila (50 mg, 0,37 mmol) e O-etil-xantatode potássio (65 mg, 0,41 mmol) em piridina (0,75 mL) foi aquecida em refluxo por 2 horas.Após arrefecimento, a mistura foi vertida em água gelada. Então ácido clorídrico concentra-do (0,2 mL) foi adicionado. O sólido foi coletado, lavado com água e seco para dar 2-tioxo-2,3-diidrobenzooxazol-5-carbonitrila 30 mg (46%).tionilcloreto (14,1 mL) foi adicionado duas gotas de DMF. A mistura foi aquecida a 65-70°Cpor 1 hora. Então a mistura foi arrefecida a temperatura ambiente e diluída com CH2CI2. Osolvente e excesso de tionilcloreto foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foipurificado por cromatografia em coluna em sílica gel (eluindo: 20% EtOAc em éter de petró-leo) para dar 2-clorobenzooxazol-5-carbonitrila 1,69 g (65%).

1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80-7.62 (m, 3 Η).

A uma solução de 2-clorobenzooxazol-5-carbonitrila (1,69 g, 9,5 mmol) em EtOH(34 mL) foi adicionada Et3N (4,8 g, 47,5 mmol), seguido por 1-ciclopropilpiperazina (1,44 g,11,4 mmol) e a mistura foi aquecida e refluxo por 12 horas. Então os voláteis foram evapo-rados para remover EtOH e água (120 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com CH2CI2(3 χ 50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos(Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por clormatografia em coluna em sílica gel(eluído: 10% acetato de etila em éter de petróleo, 0,1% NH40H adicionado) para 1,34 g(53%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-carbonitrila.1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7.58 (d, 1 H), 7.55-7.38 (m, 2 H), 3.80-3.65 (m, 4 H),2.85-2.70 (m, 4 H), 1.82-1.68 (m, 1 H), 0.60-0.40 (m, 4 H).

HPLC (Method B): tr = 2.10 min (99.7 %).

Exemplo 36 (Procedimento Geral D)

Trifluoracetato de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzooxazol-5-il]pirrolidin-1 -H RMN (400 MHz1 DMSO-d6): δ 7.80-7.62 (m, 3 H).

Passo D:

2-clorobenzooxazol-5-carbonitrila

A uma mistura de 2-tioxo-2,3-diidrobenzooxazol-5 carbonitrila (2,56 g, 14,5 mmol) e

Passo E:ilmetanona

<formula>formula see original document page 62</formula>

Passo A:

Ácido 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzooxazol-5-carboxílico

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma mistura de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-carbonitrila (322 mg,1,2 mmol) em ácio clorídrico concentrado (10 ml_) foi aquecido em refluxo por 4 horas. Entãoa mistura de reaçãp foi concentrada para dar ácido 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-carboxílixo (340 mg, 99%), que foi utilizada no próximo passo sem purifica-ção adicional.

Passo B:

A uma mistura de ácido 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-carboxílico (340mg, 1,18 mmol), pirrolidina (102 mg, 1,44 mmol) e diisopropiletilamina (372 mg, 2,88 mmol)em THF (5 mL) foi adicionado PyBop (1,25 g, 2,4 mmol) aos poucos a 25°C. Após agitar por15 horas, a mistura foi diluída co água e extraída com acetato de etila (3x10 mL). Os extra-tos orgânicos combinados foram lavados com solução salina, secos (Na2SO4) e concentra-dos. O resíduo foi purificado por HPLC preparativo para dar 141 mg (35%) de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-il]pirrolidin-1-ilmetanona como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7.55-7.42 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 4.20-3.53 (m, 10H), 3.30 (t, 2 H), 3.02-2.88 (m, 1 H), 2.08-1.85 (m, 4 H), 1.12-0.98 (m, 4 H).HPLC (Método B): tr = 2.44 min (95.0 %).

Exemplo 37 (Procedimento Geral N)

Trifluoracetato de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(1,1-dioxo-1Â6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoxazol

<formula>formula see original document page 62</formula>Passo A:

5-aminometil-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol

<formula>formula see original document page 63</formula>

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-carbonitrila (500 mg,1,85 mmol) em MeOH-THF (12 mL, 5:3) foi adicionado NH4OH (1,5mL) e Raney Ni (100mg). A mistura foi agitada por 12 horas em temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2.Após filtração, a mistura foi concentrado para dar 5-aminometil-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol (500 mg, 99%), que foi utilizado no próximo passo sem purificação adicional.

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.28 (s, 1 H), 7.19 (d, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 3.88 (s, 2 H),3.75-3.62 (m, 4 H), 2.78-2.68 (m, 4 H), 1.72-1.65 (m, 1 H), 0.56-0.40 (m, 4 H).

Passo B:

[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol-5-ilmetil]-amida do ácido 3-cloropropano-1-sulfônico

<formula>formula see original document page 63</formula>

A uma solução de 5-aminometil-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzooxazol (500 mg,1,84 mmol) em CH2CI2 (15 mL) foi adicionado Et3N (929 mg, 9,2 mmol). A mistura foi agitadaa OoC por 5 minutos e então cloreto de 3-cloropropano-1-sulfonil (326 mg, 1,84 mmol) foiadicionada gota a gota. A mistura foi agitada a OoC por 1 hora e trazida gentilmente a tem-peratura ambiente. Então a mistura foi agitada por outra 1 hora. Os voláteis foram removi-dos e o resíduo foi extraído com CH2CI2- O resíduo resultante foi purificado em cromatogra-fia em coluna de sílica gel (eluída: 5% de CH2CI2 em metanol) para dar [2-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)benzooxazol-5-ilmetil]amida do ácido 3-cloropropano-1-sulfônico (315 mg,42%).

1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7.24 (s, 1 H), 7.17 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 4.55-4.45(m, 1 H), 4.30 (d, 2 H), 3.70-3.52 (m, 6 H), 3.04 (t, 2 H), 2.75-2.65 (m, 4 H), 2.78-2.62 (m, 2H), 1.70-1.52 (m, 1 H), 0.52-0.38 (m, 4 H).

Passo C:

Uma mistura de dar [2-(4-ciclopropil-piperazin-1-il)benzooxazol-5-ilmetil]amida doácido 3-cloropropano-1-sulfônico (315 mg, 0,76 mmol) em EtOH (5 mL) e hidróxido de po-tássio (430 mg, 7,6 mmol) foi aquecido em refluxo por 1 hora. Os voláteis foram evaporadose o resíduo foi extraído com CH2CI2. O extrato orgânico foi lavado com solução salina e con-centrado para dar um resíduo que foi purificado por HPLC representativa. Esta fornceceu 97mg (34%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-5-(1,1-dioxo-1A6-isotiazolidin-2-ilmetil)benzoxazolcomo um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz1 D2O): δ 7.36 (dd, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.17 (dd, 1 H), 4.17 (s, 2H), 4.10-3.70 (m, 8 H), 3.27 (t, 2 H), 3.15 (t, 2 H), 2.90-2.75 (m, 1 H), 2.30-2.18 (m, 2 H),0.98-0.88 (m, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 2.26 min (95.7 %).

Exemplo 38 (Procedimento Geral E)

2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-5-pirrolidin-1 -ilmetilbenxazol

Passo A:

2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzoxazol-5-carboxaldeído

<formula>formula see original document page 64</formula>

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzoxazol-5-carbonitrila (1,5 g, 5,6mmol) em THF-tolueno (50 mL, 2:1) foi adicionado DIBAL (16,8 mL, 16,8 mmol) gota a gotaa -78oC sob uma atmosfera de nitrogênio. Então a mistura foi permitida aquecer a 20oC eentão agitada por 1 hora. Metanol (5 mL) foi adicionado gota a gota, seguido por água (20mL). A mistura afoi extraída com acetato de etila (3 χ 20 mL) e os extratos orgânicos com-binados foram secos (Na2S04) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografiaem coluna em síiica gel (eluído: 2% diclorometano em metanol) para dar 1,1 g (72%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzoxazol-5-carboxaldeído.

1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 9.99 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.34 (dd, 1H), 3.78-3.68 (m, 4 H), 2.78-2.69 (m, 4 H), 1.75-1.65 (m, 1 H), 0.58-0.40 (m, 4 H).

Passo B:

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzoxazol-5-carboxaldeído (400mg, 1,48 mmol) e pirrolidina (210 mg, 2,96 mmol) em CH3OH/THF (36 mL, 1:3) foi adiciona-do ácido acético (142 mg, 2,37 mmol) seguido por NaCNBH3 (137 mg, 2,37 mmol). A mistu-ra foi aquecida em refluxo por 12 horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi diluídocom água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com CH2CI2 (3x10 mL) e o extratos or-gânicos combinados foram secos (Na2SO4) e concentrados. O resíduo foi purificado porcromatografia em coluna em sílica gel (eluído: 2% de diclorometano em metanol) para dar193 mg (40%) de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-pirrolidin-5-ilmetilbenzooxazol.

1H RMN (400 MHz1 D2O): δ 7.48 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.12 (broad m,4H), 3.51 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.05 (m, 4H).

Exemplo 39 (Procedimento Geral E)

Trifluoracetato de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)benzoxazol-5-ilmetil]dimetilamina

<formula>formula see original document page 65</formula>

A uma solução de 2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzoxazol-5-carboxaldeído (350mg, 1,29 mmol) e cloridrato de dimetilamina (210 mg, 2,58 mmol) em CH30H/THF (32 mL,1:3) foi adicionado ácido acético (124 mg, 2,06 mmol), seguido por NaCNBH3 (120 mg, 2,06mmol). A mistura foi aquecida em refluxo por 12 horas. Os voláteis foram removidos sobpressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (5 mL). A mistura foi extraída com CH2CI2(3x10 mL) e os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4) e concentrado. O resíduo foi puri-ficado por HPLC preparatativa para dar 233 mg (60%) de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)benzoxazol-5-ilmetil]dimetilamina como um sal trifluoracetato.

1H RMN (300 MHz, D2O): δ 7.41 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 4.25 (s, 2H),4.20-3.25 (m, 8 H), 2.86-2.78 (m, 1 H), 2.72 (s, 6 H), 1.00-0.88 (m, 4 H).

HPLC (Método B): tr = 2.00 min (99.0 %).

Exemplo 40

Cloridrato de [2-(4-ciclopropilpiperazin-1-il)-6-(pirrolidin-1-ilmetil)benzotiazol

<formula>formula see original document page 65</formula>

Métodos Farmacológicos

A habilidade dos compostos interagiram com o receptor H3 de histamina pode serdeterminada pelos seguintes ensaios de ligação in vitro.

Ensaio de Ligação I

Córtex cerebral de rato é homogeneizado em tampão K-Hepes gelado, 5 mM deMgCI2 pH 7.1. Após duas centrifugações diferenciais o último concentrado é ressuspensoem tampão Hepes fresco contendo 1 mg/mL de bacitracina. Alíquotas de suspensão demembrana (400 Mg/mL) são incubadas por 60 minutos a 25°C com 30 pM[125l]-iodoproxifan(um conhecido antagonista do receptor H3 de histamina) e o composto teste em várias con-centrações. A incubação é parada por diluição com meio gelado, seguida por rápida filtraçãoatravés de filtros Whatman GF/B pré-tratados por 1 hora com 0,5% de polietilenoimina. Aradioatividade retida nos filtros é contada utilizando un contador auto gama Cobra II. A ra-dioatividade dos filtros é indiretamente proporcional a afinidade de ligação do composto tes-tado. Os resultados são analisados por análises de regressão não linear.

Ensaio de Ligação Il

O ligante agonista do receptor H3- R-D-metil[3H]histamina (RAMHA) é incubadocom membranas celulares isoladas de córtex de rato isoladas a 25oC por 1 hora, seguidapor uma filtração do incubado através de filtros Wahtman GF/B. A radioatividade retida nosfiltros é medida utilizando um contador beta. Ratos Male Wistar (150-200 g) são decapita-dos, e o córtex cerebral é rapidamente dissecado e congelado imediatamente em gelo seco.Tecidos são mantidos a -80oC até a preparação da membrana. Durante a preparação damembrana o tecido é mantido no gelo todo o tempo. Córtex cerebral de rato é homogenei-zado e 10 volumes (p/p) de tampão Hepes gelado (20 mM de Hepes, 5 mM de MgCI2 pH 7.1(KOH) + 1 mg/mL de bacitracina) utilizando um homogeneizador Ultra-Turraz por 30 segun-dos. O homogenato é centrifugado a 140 g em 10 min. O sobrenadante é transferido paraum novo tubo teste e centrifugado por 30 minutos a 23000 g. Este passo curta centrifuga-ção é repetido duas vezes. Após a última centrifugação ρ concentrado é ressuspenso em 2-4 mL de tampão Hepes e a concentração de proteína é determinada. As membranas sãodiluídas a uma concentração de proteína de 5 mg/mL utilizando tampão Hepes, aliquotado eestocado a -80°C até uso.

50 pL do composto teste, 100 pL da membrana (200 pg/mL), 300 pL de tampãoHepes e 50 μΙ_ de R-a-metil[3H]histamina (1 nM) são misturado em um tubo teste. Os com-postos a serem testados são dissolvidos em DMSO e ainda diluídos em H2O para as con-centrações desejadas. Radioligante e membranas são diluídas em tampão Hepes + 1mg/mL de bacitracina. A mistura é incubada por 60 minutos a 25°C. Incubação é terminadapor adição de 5 mL de NaCI 0,9% gelado, seguindo por filtração rápida através de filtrosWhatman GF/B por 1 hora com polietilenoimina 0,5%. Os filtros são lavados com 2 χ 5 mLde NaCI gelado. Para cada filtro é adicionado 3 mL de um coquetel de cintilação, e a radioa-tividade retida é medida com um contador Packard Tri-Carb.

Valores de IC50 são calculados por análise de regressão não linear de curvas de li-gação (6 pontos mínimos) utilizando o programa de janelas GraphPad Prism, GraphPadsoftware, EUA.

Ensaio de Ligação Ill

O receptor H3 humano é clonado por PCR e subclonado no vetor de expressãopcDNA3. Células estavelmente expressando o receptor H3 sãp geradas por transfecção dosvetores de expressão H3 em células HEK 293 e utilizando G418 para selecionar clones H3.

Os clones humanos H3-HEK 293 são cultivados em DMEM (GIBCO-BRL) com glutamax,10% de soro fetal bovino, 1 % de penicilina/estreptoavidina e 1 mg/mL de G 418 a 37°C e5% de CO2. Antes de coletar, as células confluentes são rinsadas com PBS e incubadascom Versene (proteinase, GIBCO-BRL) por aproximadamente 5 minutos. As células sãorinsadas com PBS e DMEM e a suspensão de célula coletada em um tubo e centrifugadapor 5-10 minutos a 1500 rpm em uma Heraeus Sepatech Megafuge 1.0. O concentrado éressupenso em 10-20 vol. De tampão Hepes [20 mM de Hepes, 5 mM de MgCI2, pH 7.1(KOH)] e homogeneizado por 10-20 segundos utilizando um homogeneizador Ultra-Turrax.

O homogenato é centrifugado por 30 minutos a 23000 g. O concentrado é ressupenso em 5-10 mL de tampão Hepes, homogeneizado 5-10 segundos com Ultra-Turrax e centrifugadopor 10 min a 23000 g. Seguindo este passo de centrifugação, o concentrado da membrana éressuspenso em 2-4 mL de tampão Hepes, homogeneizado com uma seringa ou homoge-neizador de Teflon, e a concentração proteíca determinada. As membranas são diluídascom uma concentração de proteína de 1-5 mg

mL em tampão Hepes, aliquotadas e mantids a -80°C até o uso.

Alíquotas de suspensão de membrana são incubadas por 60minutos a 25°C com 30pM de [125l]-iodoproxifan (um conhecido composto com alta afinidade para o receptor H3) e ocomposto teste em várias concentrações. A incubação é parada por diluição com meio gela-do, seguido porfiltração rápida através de filtros Whatman GF/B pré-tratados por 1 hora com0,5% de polietilenoimina. A radioatividade retida nos filtros é contada utilizando um auto con-tador gama Cobra II. A radioatividade dos filtros é indiretamente proporcional a afinidade deligação do composto testado. Os resultados são analisados por análise de regressão nãolinear. Aquanto testado, os presentes compostos de fórmula () geralmente mostram uma altaafinidade de ligação para o receptor H3 de histamina.

Preferivelmente, os compostos de acordo com a invenção têm um valor de IC50 co-mo determinado por um ou mais dos ensaios de menos que 10 μΜ, mais preferivelmentemenos que 1 μΜ, e ainda mais preferivelmente menos que 500 nM, tal como menos que 100 nM.

Ensaio Funcional I

A habilidade dos compostos interagiram com o receptor H3 de histamina como a-gonistas, agonistas inversos e/ou antagonistas. É determinado por um ensaio funcional invitro utilizando membranas de célula HEK 293 expressando receptores H3 humanos.

O receptor H3 é clonado por OCR e subclonado no vetor de expressão pcDNA3.Células estavelmente expressando o receptor H3 são geradas por transfecção dos vetoresde expressão H3 em células HEK 293 e utilizando G418 para selecionar clones H3. Os clo-nes humanos H3-HEK-293 são cultivados em DMEM com glutamax, 10% de soro fetal bovi-no, 1% de penicilina/estreptavidina e 1 mg/mL de g 418 a 37°C e 5% de CO2.

Células expressando o receptor H3 são lavadas uma vez com salina tamponadacom fosfato (PBS) e coletadas utilizando verseno (GIBCO-BRL). PBS é adicionado e as cé-lulas são centrifugadas por 5 min. A 188 g. O concentrado celular é ressuspenso em tampãode estimulação para uma concentração de 1x106 células /ml_. Acúmulo de cAMP é medidoutilizando o ensaio Flash Plate· cAMP (NenTM Life Science Products). O ensaio é geralmen-te feito como descrito pelo fabricante. Brevemente, 50 μL de suspensão celular é adicionadoa cada poço da Flashplate que também continha 25 μL 40 μL de isoprenalina, para estimulara geração de cAMP, e 25 μΙ_ de composto teste (ou agonistas ou agonistas inversos sozi-nhos, ou agonistas e antagonistas em combinação). O ensaio pode correr no "modo agonis-ta" em que o composto teste é adicionado, em concetração crescente, por si mesmo, nascélulas, e cAMP é medido. Se cAMP aumenta, o composto em questão é um agonista inver-so; se cAMP não muda, ele é um antagonista neutral, e se cAMP diminui, ele é um agonista.O ensaio pode também correr no "modo antagonista" em que cada composto teste é adicio-nado, em concentrações crescente, junto com concentrações aumentadas de um agonistaH3 conhecido (por exemplo, RAMHA). Se o composto teste é um antagonista, concentra-ções aumentadas do mesmo causam uma mudança de desvio a direita na curvas dose-resposta dos agonistas H3. O volume final em cada poço é 100 μΙ_. Compostos testes sãodissolvidos em DMSO e diluídos em H2O. A mistura éagitada por 5 minutos, e permitidadescansar por 25 minutos em temperatura ambiente. A reação é parada com 100 μΙ_ de "De-tecção Mix"por poço. As placas são então seladas com plástico, agitadas por 30 minutos,permitidas descansar por uma η oite, e finalmente a radioatividade é contada no auto gamatopcontador Cobra II. Valores de EC50 são calculados por análises de regressão não lineardas curvas doses resposta (6 pontos mínimos) utilizando GraphPad Prism. Valores de Kbsão calculados por análise Schild plot.

Ensaio Funcional II

A habilidade dos compostos se ligarem e interagirem com o receptor H3 humanocomo agonistas, agonistas inversos e/ou antagonistas, é determinada por um ensaio funcio-nal, chamado ensaio [35S]GTPyS. O ensaio mede a ativação de proteínas G por catalizaçãoda troca de guanosina 5'-difosfato (GDP) por guanosina 5'-trifosfato (GTP) na subunidadeAs proteínas G ligadas ao GTP dissociam em duas subunidades, GGTP e ΰβγ, que porsua vez resula enzimas intracelulares e canais iônicos GTP é rapidamene hidrolisado pelaGD-subunidade (GTPases) e a proteína G é desativada e favilmete or um novo cliclo detroca de GTP. Para estudar a função da ativação do receptor acoplado de proteína G indu-zido ligante (GPCR) por um aumento na troca de nucleodídeo guanina para as proteínas G,a ligação de [35S]-guanosina-5'-0-(3-tio)trifosfato [35SJGTPyS, um análogo não hidrolizado deGTP, é determinado. Este processo pode ser monitorado in vitro por incubação de membra-nas celulares contendo o receptor H3 acoplado a proteína G com GDP e [35S] GTPyS.

Membranas celulares são obtidas a partir de células CHO estavelmente expressando o re-ceptor H3 humano. As células são lavadas duas vezes em PBS1 coletadas com PBS + 1 mMde EDTA1 pH 7,4 e centrifugada a 1000 rpm por 5 minutos. O concentrado celular é homo-geneizado em 10 mL de tampão Hepes gelado (20 mM Hepes, 10 mM de EDTA pH 7,4(NaOH)) utilizando um homogeneizador Ultra-Turrax por 30 segundos e centrifugado por 15minutos a 20.000 rpm. Seguindo este passo de centrifugação, o concentrado de membranaé ressuspenso em 10 mL tampão Hepes gelado (20 mM Hepes, 0,1 mM EDTA pH 7,4 (Na-OH)) e homogeneizada como descrito acima. Este procedimento é repetido duas vezes ex-ceto para o último apsso de homogeneização, a concentração da proteína é determinada, emembranas são diluídas para uma concentração de proteína de 2 mg/mL, alíquota e manti-da a -80°C até o uso.

A fim de estudar a presença e a potência de um agonista/antagonista inverso, o Ii-gante R-a-metil histamina (RAMHA) do agonista do receptor H3 é adicionado. A habilidadedo composto teste de cancelar o efeito de RAMHA é medida. Quando estudando o efeito deum agonista, RAMHA não é adicionado para o meio de ensaio. O composto teste é diluídoem tampão de ensaio (20 mM de HEPES, 120 mM de NaCI1 10 mM de MGCI2 pH 7,4 (Na-OH)) em várias concentrações seguidopor adição de 10-8 nM de RAMHA (somente no casode onde um agonista/antagonista inverso é examinado). 3 μΜ de GDP, 2,5 pg de membra-nas, 0,5 mg de esferas SPA e 0,1 nM [35S] GTPyS, e incubação por 2 horas com agitaçãogentil em temperatura ambiente. As placas são centrifugadas a 1500 rpm por 10 minutos eradioatividade é medida utilizando um contador Top. Os resultados são analisados por re-gressão não linear e o valor de IC50 é determinado. RAMHA e outros agonistas H3 estimu-lam a ligação de [35S]GTPyS ligando por -108 M RAMHA é medida como uma diminuição emsinal radioatividade. O valore de IC50 determinado para um antagonista é a habilidade destacomposto para inibir o efeito de 10"8 M de RAMHA por 50%. No agonista teste, a habilidadede aumentar quantidades de composto teste é medida como um aumento no sinal da ra-dioatividade. O valor de EC50 determinado por um antagonista é a habilidade deste com-posto em aumentar o sinal por 50% do sinal máximo que é obtido por 10"5 M RAMHA.

Preferivelmente, os antagonistas e agonistas de acordo com a invenção têm um va-lore de IC50/EC50 (como determinado por um ou mais dos ensaios descritos acima) de me-nos que 10 μΜ, mais preferivelmente menos que 1 μΜ, e ainda mais prepferivelmente me-nos que 500 nM, tal como menos que 100 nM.

O modelo de rato de horário-alimentação da gaiola aberta

A habilidade dos presentes compostos para reduzir o peso é determinada utilizandoo modelo in vivo de rato de horário-alimentação de gaiola aberta.

Ratos machos Sprague-Dawley (SD) de uma idade de cerca de 1 1A a 2 meses eum peso de cerca de 200-250 g são adquiridos de Mollegard Breeding e Research CentreA/S (Dinamarca). Na chegada eles são permitidos por alguns dias de aclimatação antes deserem colocados em gaiolas plásticas individuais abertas. Eles são habituados em presençade comida (comida pra rato concentrada Altromin) em sua gaila por somente 7 horas cadadia (de 07:30 a 14:30, sete dias por semana). Água está presente em liberdade. Uma vez oconsumo de comida tenha estabilizado após 7 a 9 dias, os animais estão prontos para uso.

Cada animal é utilizando somente uma vez para evitar efeitos indesejados entre ostratamentos. Durante as sessões teste, o composto teste é administrado intraperitonealmen-te ou oralmente por 30 minutos antes de iniciar as sessões. Um grupo de animais é adminis-trado o composto teste em diferentes doses, e um grupo controle de animais recebe veículo.Comida e ingestão de água são monitoradas a 1, 2 e 3 horas após administração.

Qualquer efeito colateral (manifestado como rolagem de barra, densidade do peloetc) pode rapidamente ser detectado, desde que os animais sejam mantidos em gaiolasplásticas transparentes para permitir monitoramento contínuo.

Resultados farmacológicos:

<table>table see original document page 70</column></row><table>

Claims (11)

1. Composto de fórmula geral I:<formula>formula see original document page 71</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio, alquilC1-6, alquenilC2-6, alqui-nilC2-6, cicloalquilC3-8, cicloalquenilC5-8, cicloalquilQrealquilC^e, difcicloalquilCa-sJ-alquilC1-6,cicloalquilC3^-alquenilC2-6, cicloaalquilC3-8-alquinilC2-6, cicloalquenilCs-e-alquilC1-6, cicloalque-nilC5-8-alquenilC2-6 ou cicloalquenilC5.8-alquinilC2-6;R2 é hidrogênio ou alquilci-el ouR1 e R2 juntos com os átomos eles são conectados para poderem formar um grupoheterociclil;m é 0 (zero), 1 ou 2;X é -O- ou -S-;R3 e R4 independentemente são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, ci-ano, alquilC1-6,cicloalquilC3.8, haloalquilC^, alcoxiC^, haloalcóxiC^, alquilsulfonilC^, al-quilsulfinilCi-6, um grupo de fórmula geral -Y-(CH2)s-(C=0)r-NR7R8, um grupo de fórmulageral R9-(CH2)t-(C=O)r-N(R10)-(CH2)U-, heterociclil, heterociclilalquilC^, heterociclilalcóxiCi^,heterociclilcarbonil, alquilcarbonilC^, alcoxicarbonilC^, alquilcarbóxiC^, CianoaIquiIC1^,hidroxialquilCi-e, alcoxiC^-alquilC^, alquilcarbonilaminoC^, alquilcarbonilC^-alquilC^,arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilC^, heteroarilcarbonilamino ou heteroarilcarboni-IaminoaIquiIC1-G;R5 e R6 independentemente são selecionados de hidrogênio, halogênio, hidróxi, ci-ano, SlquiiC1^l cicloalquilC3_8, haloalquilC^, alcóxiC^, haloalcóxiC^, alquilsulfonilC^, al-quilsulfinilC^, um grupo de fórmula geral -Y-(CH2)s-(C=O)r-NR7R8, um grupo de fórmulageral R9-(CH2)t-(C=O)r-N(R10)-(CH2)u-, heterociclil, heterociclil-alquilC^, heterociclilalcóxiC^,heterociclilcarbonil, alquilC^-carbonil, alcoxiC^-carbonil, alquilC^carbóxi, cianoC^-alquil,hidróxialquilC^, alcóxiC^-alquilC^, alquilcarbonilaminoC^, alquilC^-CarboniIaminoaIquiIC1^, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquilC^, heteroarilcarbonilami-no ou heterocarbonilaminoalquilC^; ouR5 e R6 independentemente são selecionados de aril ou heteroaril, cada um dosquais pode ser substituído com halogênio, hidróxi, carbóxi, ciano, alquilC^.cicloalquilCs-e,alcoXiC1-6, alquilsulfanilC1-6, alquilsulfonilC1-6, alquilcarbonilC1-6, alquilcarbonilaminoC1-6, alco-XiC1-6 carbonil alqUilC1-6 carboxi, haloalquil C1-6, haloalcóxiC1-6, hidróxialquil C1-6 alcoxi C1-6alquil C1-6, aril, arilcarbonilamino, arilcarbonilaminoalquil C1-6, heteroaril, heteroarilcarbonila-mino, heteroarilcarbonilaminoalquil C1-6 ou um grupo de fórmula geral-Y-(CH2)s-(C=0)r-N(R7R8 ou R9-(CH2)t-(C=O)r-N(R10)-(CH2)u-;r é O (zero) ou 1;s é O (zero), 1, 2 ou 3;t é O (zero), 1, 2 ou 3;u é O (zero), 1, 2 ou 3;Y representa uma ligação ou uma fração de fórmula -O-, -S- ou >NR10; em que R10é hidrogênio ou alquilC1-6;R7 e R8 independentemente são hidrogênio, alquilC1-6 ou cicloalquilC3-8; ou R7 e R8podem juntos com o nitrigênio ligado formar um grupo heterocíclico; eR9 é alquilC1-6, cicloalquilC3-8, aril ou heteroaril, em que cada um dos referidos é al-quilC1-6, cicloalquilC3-8, aril,e heteroaril podem opcionalmente serem substituídos com halo-gênio, hidróxi, ciano, alquilC1-6, cicloalquilC3-8, haloalquilC1-6, alcóxiC1-6, haloalcóxiC1-6, alquil-SulfonilC1-6, alquilsulfinilC1-6 alquild-ecarbonil, alcoxiC1-6-carbonil, alcóxiC1-6-cabóxi, CianoC1--6-alquil, hidróxialquilC1-6, alcoxiC1-6-alquilC1-6;com a condição que R31 R4, R5 e R6 nãopodem todos representarem hidrogênio aomesmo tempo, bem como qualquer diastereômero ou enatiômero ou forma tautomérica domesmo incluindo misturas desses ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelofato de que X é -S- (enxofre).

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fatode ser diferente de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-benzotiazol-7-ol; fumarato de 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; fumarato de 2-(piperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol; fumarato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol; fumarato de 2-(piperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol; fu-marato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; diidrocloreto de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol; 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; cloridrato de 2-(piperazin-1-il)-6-(o-clorobenzilamino)benzotiazol; 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-metoxibenzotiazol e 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-hidroxibenzotiazol.

4. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fatode que qualquer um dos compostos individuais mencionados individualmente na especifica-ção acima tal como os exemplos individuais, especialmente quaisquer dos exemplos de 1 a-40, preferivelmente quaisquer um dos exemplos 1 a 19, individualmente, ou quaisquer umdos componentes parentais individuais mencionados individualmente acima, especialmenteaqueles mencionados individualmente sob número 1) a 39), preferivelmente sob número 1)a 19) acima, antes da seção com exemplo 1, especialmente 2-(4-ciclopropil-piperain-1-il)-6-(pirrolidin-l-ilmetil)benzotiazol, e sais dos mesmos.

5. Composto, de acordo com as reivindicações 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fatode que os símbolos individualmente são como mencionado em quaisquer das modalidadesindividuais a) a ff) acima.

6. Composto, de acordo com quaisquer um dos precedentes produtos de reivindi-cações, CARACTERIZADO pelo fato de ser para uso como medicamento.

7. Composto, de acordo com a reivindicação precedente, CARACTERIZADO pelofato de ser diferente de fumarato de 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; fumarato de 2-(piperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol; fumarato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol;fumarato de 2-(piperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol; fumarato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; diidrocloreto de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol; 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; cloridrato de 2-(piperazin-1-il)-6-(o-clorobenzilamino)benzotiazol.

8. Uso de um composto, de acordo com qualquer um dos produtos precedentes dasreivindicações, CARACTERIZADO pelo fato de ser para preparação de uma composiçãofarmacêutica para o tratamento de quaisquer das doenças mencionadas acima.

9. Uso, de acordo com a precedente reivindicação, CARACTERIZADO pelo fato deque o composto é diferente de fumarato de 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; fumarato de-2-(piperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol ; fumarato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol;fumarato de 2-(piperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol; fumarato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; diidrocloreto de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol; 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol e cloridrato de 2-(piperazin-1-il)-6-(o-clorobenzilamino)benzotiazol.

10. Método de tratamento de quaisquer das doenças mencionadas acima, o métodoCARACTERIZADO pelo fato de compreender a administração a um paciente em necessi-dade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto conformedescrito em qualquer um dos produtos das reivindicações precedentes, preferivelmentecompostos que são diferentes de de fumarato de 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol; fuma-rato de 2-(piperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol; fumarato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-m^tilbenzotiazol ; fumarato de 2-(piperazin-1-il)-5-metilbenzotiazol; fumarato de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol;diidrocloreto de 2-(4-metilpiperazin-1-il)-5-clorobenzotiazol; 2-(piperazin-1-il)-6-clorobenzotiazol e cloridrato de 2-(piperazin-1-il)-6-(o-clorot}enzilamino)benzotiazol.

11. Qualquer nova característica ou combinação de caracterísitcasCARACTERIZADA pelo fato de ser como aqui descrita.