BRPI0709007A2

BRPI0709007A2 - inibidores de 8-heteroarilpurina mnk2 para tratamento de distúrbios metabólicos

Info

Publication number: BRPI0709007A2
Application number: BRPI0709007-2A
Authority: BR
Inventors: Andrew G Cole; Marc-Raleigh Brescia; Joan J Zhang; Zahid Hussain; David J Diller; Axel Metzger; Gulzar Ahmed; Ian Henderson
Original assignee: Pharmacopeia Inc
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-09
Publication date: 2011-06-21
Also published as: CA2646429A1; EA014907B1; AU2007222982A1; EP1991547A2; WO2007104053A2; KR20080107466A; EA200801897A1; CN101454325A; WO2007104053A3; US7951803B2; US20110230480A1; MX2008011525A; JP2009529541A; US20080032971A1; ZA200807715B

Abstract

INIBIDORES DE 8-HETEROARILPURINA MNK2 PARA TRATAMENTO DE DISTúRBIOS METABóLICOS. A presente invenção refere-se a inibidores de 8-Heteroarilpurina Mnk2 que são úteis para o tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos tais como obesidade e diabetes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE 8-HETEROARILPURINA MNK2 PARA TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS METABÓLICOS".

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos inibidores de 8-heteroarilpurina de Mnk2, que são úteis para o tratamento e prevenção dedoenças metabólicas.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Um dos principais hormônios que influencia o metabolismo é ainsulina, que é sintetizada nas células beta das ilhotas de Langerhans dopâncreas. Insulina primeiramente regula a direção do metabolismo, mudan-do muitos processos com respeito à armazenagem de substratos e ausentesde sua degradação (para revisões, veja por exemplo Shepherd, P.R. E outro(1998) Biochem. J. 333: 471-490; Alessi, D. R. & Downes, C. P. (1998) Bio-chim. Biophys. Acta 1436: 151-164). Insulina é acreditada estar envolvida notransporte de glicose e aminoácidos bem como minerais chave tais comopotássio, magnésio, e fosfato do sangue para o interior das células. Insulinaé também acreditada regular uma variedade de reações enzimáticas dentrodas células, que envolvem a síntese de moléculas grandes a partir de unida-des de bloco de construção menores. Uma deficiência na ação de insulina(diabetes melito) pode causar prejuízo severo (i) na armazenagem de glico-se na forma de glicogênio e na oxidação de glicose para energia; (ii) na sín-tese e armazenagem de gordura a partir de ácidos graxos e seus precurso-res e na conclusão de oxidação de ácido graxo; e (iii) na síntese de proteí-nas a partir de aminoácidos.

Existem duas variedades de diabetes. Tipo I é diabetes melitodependente de insulina (IDDM; anteriormente referida como diabetes de iní-cio na juventude), para a qual a administração de insulina é requerida. Nestetipo, insulina não é secretada pelo pâncreas e portanto deve ser administra-da. Diabetes tipo II, isto é, diabetes melito não dependente de insulina(NIDDM), é caracterizada clinicamente por hiperglicemia e resistência à insu-lina e é comumente associada com a obesidade. Diabetes tipo Il é um grupoheterogêneo de distúrbios em que hiperglicemia tipicamente resulta tanto deuma resposta secretória de insulina prejudicada à glicose quanto de eficáciade insulina diminuída em estimulação de captação de glicose por músculoesquelético e em impedimento de produção de glicose hepática (resistênciaà insulina). Antes de diabetes desenvolver-se, pacientes geralmente perdema resposta secretória de insulina precoce à glicose e podem secretar quanti-dades relativamente grandes de pró-insulina. Em diabetes estabelecidas,embora níveis de insulina plasmáticos em jejum possam ser normais ou ain-da aumentados em pacientes de diabetes tipo II, a secreção de insulina es-timulada por glicose é claramente diminuída. Os níveis de insulina diminuí-dos tipicamente reduzem a captação de glicose mediada por insulina e dei-xam de impedir produção de glicose hepática.

Homeostase de glicose depende de um equilíbrio entre produ-ção de glicose pelo fígado e utilização de glicose por tecidos dependentesde insulina, tais como gordura e músculo, e tecidos não dependentes de in-sulina, tais como cérebro e rim. Em diabetes tipo II, a entrada de glicose emgordura e músculo é reduzida e a produção de glicose no fígado é aumenta-da, devido à resistência à insulina nos tecidos.

Os receptores tirosina cinases (RTKs) são uma classe de recep-tores de superfície celular. Os Iigandos para RTKs incluem hormônios depeptídeo/proteína incluindo fator de crescimento de nervo (NGF), fator decrescimento derivado de plaqueta (PDGF), fator de crescimento epidérmico(EGF), e insulina. Ligação de um ligando a um RTK é acreditada estimular aatividade da proteína tirosina cinase intrínseca de receptor, que subseqüen-temente pode estimular uma cascata de transdução de sinal levando a mu-danças em fisiologia celular e padrões de expressão genética. Séries de re-ação de sinalização de RTK têm um amplo espectro de funções incluindoregulação de diferenciação e proliferação celular, promoção de sobrevivên-cia celular, e modulação de metabolismo celular.

O receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDG-FR) e o tirosina cinase 3 similar a Fms (FLT-3) foram implicados em váriaspatologias, especialmente em vários cânceres, e são portanto consideradoscomo alvos de fármaco. Ambos são membros da família de receptor tirosinacinase (RTK) de classe III, que também inclui os receptores para o fator decélula tronco (c-KIT), e para o fator 1 de estimulação de colônia (CSF1R). Oreceptor de PDGF está envolvido em cicatrização de ferimento e regulaçãode homeostase do compartimento de tecido conjuntivo. Ele é expresso sobrecélulas-tronco precoces, mastócitos, células mielóides, células mesenqui-mais, e células de músculo liso. Superatividade/-expressão de PDGFR foiimplicada em malignidades bem como em diferentes doenças envolvendocrescimento celular excessivo tais como aterosclerose e fibrose. O receptorFLT-3 é crucial para o processo de manutenção, proliferação, e diferencia-ção em hematopoiese. FLT-3 é expresso por progenitores precoces linfóidese mielóides normais bem como por células leucêmicas. Inibição da atividadede tirosina cinase do receptor é um conceito terapêutico de atual interesseem pesquisa de fármaco antileucemia. Este novo método para o tratamentode leucemia mielóide aguda (AML) tem emergido seguindo a evidência deque a ativação constitutiva do receptor FLT-3 desempenha um papel impor-tante no desenvolvimento desta malignidade hematológica agressiva para aqual nenhuma cura eficaz existe no momento (veja por exemplo Markovic, A.E outro (2005) Int. J. Biochem Cell Biol. 37(6): 1168-1172).

Ras é uma proteína chave de ligação de GTP que age de umamaneira similar a uma molécula de sinalização chave em séries de reaçãodisparadas por ativação de RTKs. Em geral, RTKs ligados a Ras em célulasde mamífero parecem utilizar uma série de reação de transdução de sinalaltamente conservada em que Ras ativada induz uma cascata de cinase queculmina na ativação de MAP cinase (proteína cinase ativada por mitógeno).

Esta serina/treonina cinase, que pode translocar no núcleo, fosforila muitasproteínas diferentes incluindo fatores de transcrição que regulam a expres-são das quais são consideradas ser importantes proteínas específicas dediferenciação e ciclo celular.

Os produtos dos genes MNK1 e MNK2 de murino ("cinase deinteração com MAP cinase" ou "cinase de integração de sinal de MAP cina-se" 1 e 2) são serina/treonina cinases de domínio único que compartilham72% de identidade de seqüência (Waskiewicz A.J. E outro (1997) EMBO J.16: 1909-1920; GenBankAccession NoS. Y11091 e Y11092). MNK1 humanofoi também descrito (Fukunaga, R. E outro (1999) EMBO J. 16: 1921-1933;Ne. de Acessão GenBank AB000409). Todas essas três proteínas foram i-dentificadas, em parte, por sua capacidade de ligar-se firmemente às MAPcinases. Tanto MNK1 quanto 2 ligam-se às cinases ERK1 e ERK2 reguladaspor sinal extracelular, e MNK1 também liga-se à cinase ativada por estresse,p38. O fator de iniciação eucariótico 4E (elF4E) foi identificado como um dossubstratos fisiológicos de Mnkl e MNK2 (Scheper, G.C. E outro (2001) Mol.Cell. Biol. 21: 743-754).

De acordo com as descobertas de Harris e outro (Blood (2004),vol. 104:5, páginas 1314-1323), alguns elFs, tal como elF4E, expressão se-letivamente realçada de mRNAs relacionados à metástase (por exemplo fa-tor de crescimento endotelial vascular) e promoção de crescimento (por e-xemplo ciclina D), desse modo sugerindo que o controle de translação atra-vés de regulação de eiFs pode desempenhar um papel no controle de cres-cimento de tumor.

O gene mnk2 humano foi identificado e caracterizado através deuma avaliação de dois híbridos de levedura em que a proteína MNK2 intera-giu com o domínio de ligação de ligando do receptor de estrogênio (ERp)(Slentz-Kesler, Κ. E outro (2000) Genomics 69: 63-71). Foi mostrado que ogene mnk2 humano tem duas variantes de união de terminal C, designadasmnk2a (Ng. de Acessão GenBank AF237775) e mnk2b (N° de AcessãoGenBank AF237776). As duas isoformas foram mostradas ser idênticas so-bre os primeiros 385 aminoácidos da seqüência de codificação e diferem-seapenas no éxon final, que codificam um adicional de 80 resíduos para mnk2ae 29 resíduos para mnk2b. Foi também mostrado que a interação de MNK2foi seletiva para o receptor de estrogênio (ER) quando oposta a ERI e que ainteração foi específica para MNK2b quando oposta a MNK2a ou MNK1.

WO 02/103361 descreve que MNK2 está envolvida na série dereação de sinalização de insulina e caracteriza um método para identificaçãode um modulador de captação de glicose. WO 03/037362 sugere que MNKcinases, particularmente MNK2 (MNK2a e MNK2b), estão envolvidas na re-gulação de peso corporal e termogênese, e desse modo podem ser associa-das com doenças metabólicas tal como obesidade, bem como distúrbios re-lacionados tais como distúrbio de alimentação, caquexia, diabetes melito,hipertensão, doença cardíaca coronária, hipercolesterolemia, dislipidemia,osteoartrite, cálculo biliar, e apnéia do sono, e distúrbios relacionados à de-fesa de ROS, tais como diabetes melito, distúrbios neurodegenerativos, ecâncer, por exemplo cânceres dos órgãos reprodutivos. De acordo com WO2005/003785, as MNK cinases são acreditadas ser alvos promissores paraterapia antiinflamatória.

Obesidade é um dos distúrbios de peso corporal mais prevalen-tes no mundo. Obesidade é definida como um peso corporal maior do que20% em excesso do peso corporal ideal. É associada com um risco aumen-tado para doença cardiovascular, hipertensão, diabetes, hiperlipidemia euma taxa de mortalidade aumentada. Obesidade é considerada uma condi-ção com causas múltiplas potenciais e é caracterizada por insulina plasmáti-ca em jejum elevada e uma resposta de insulina exagerada à ingestão deglicose oral.

A proteína MNK1 foi mostrada por Worch e outro (Oncogene(2004); 23:9162-9172) ser induzida por produtos de translocação de leuce-mia mielóide aguda (AML), PML-RARa, PLZF-RARa e AML1-ETO, em li-nhagens celulares, por estabilização da proteína MNK1. Inibição de Mnklrealçou a diferenciação de célula hematopoiética. Em pacientes de AML 25de 99 amostras de medula óssea mostraram expressão de MNK1 com Ioca-lização citoplasmática e nestes pacientes expressão de MNK1 foi associadacom a expressão de proteína de oncogene, c-Myc.

Compostos que inibem Mnk2 são importantes para a prevençãoe tratamento de doenças e distúrbios relacionados à regulação de peso cor-poral e termogênese. Em particular, pedido de PCT WO 03/037362 e refe-rências citadas a esse respeito descrevem inibidores de Mnk2 de moléculapequena tal como CGP57380 que são referidos ser úteis para a prevenção etratamento de doenças metabólicas tais como obesidade e diabetes.<formula>formula see original document page 7</formula>

Uma correlação clara existe entre obesidade e diabetes tipo 2.Diabetes tipo 2, de outra maneira conhecida como diabetes melito, desen-volve-se mais freqüentemente em indivíduos obesos. É caracterizada porhiperglicemia resultante de sensibilidade à insulina prejudicada acopladacom a incapacidade do corpo de compensar a produção de insulina aumen-tada, em vez de uma deficiência real de secreção de insulina como com dia-betes tipo 1. Diabetes tipo 2 e obesidade são caracterizadas por uma super-expressão de Mnk2. Portanto, inibição de Mnk2 auxilia no tratamento e pre-venção dessas duas doenças muito difundidas.

Diversas descobertas sugerem que Mnk2 modula a série de rea-ção de RAS/ MAP cinase e desse modo modula resposta à insulina e home-ostase de glicose. Em sistemas de mamífero, superexpressão de Mnk2bresulta em defeitos na sinalização de MAP cinase e captação de glicose(WO 02/103361). Superexpressão de Mnk2b diminui a captação de glicoseem adipócitos de camundongo e células neuronais humanas in vitro. Capta-ção de glicose na linhagem celular neuronal pode ser aumentada pela redu-ção de Mnk2 endogena utilizando-se RNAi (RNA de interferência). Como umresultado dessas descobertas, pessoas experientes acreditam que um inibi-dor de Mnk2 será benéfico em níveis de glicose sangüínea limitantes.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se aos compostos de 8-heteroarilpurínio utilizados para inibir Mnk-2 para o tratamento e prevençãode distúrbios metabólicos.

Em um aspecto, a invenção refere-se aos compostos de fórmulaI, que inibem Mnk2.<formula>formula see original document page 8</formula>

Nestes compostos R1 é escolhido de arila, heteroarila, e C1-C10alquila, arila entitulada, heteroarila entitulada, e C1-C10 alquila entitulada. R1aé hidrogênio ou metila e R2 é escolhido de hidrogênio, Ci-C6 alquila, e C1-C6alquila entitulada com CN, alcóxi inferior, e flúor. R3 é escolhido de arila enti-tulada com um ou dois alcóxi, e heteroarila opcionalmente entitulada com uma três substituintes escolhidos do grupo consistindo em alquila inferior, hi-droxila, alcóxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, e alcoxicarbonila deacilamino, e halogênio.

Em outro aspecto, a invenção refere-se às formulações farma-cêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e umcomposto de fórmula I. Em outro aspecto a invenção refere-se aos métodospara tratamento e prevenção de distúrbios metabólicos (tal como obesida-de), diabetes tipo 2 compreendendo administrar compostos da invenção aum paciente em necessidade de tal prevenção ou tratamento. Um outro as-pecto da invenção refere-se a um método de prevenção ou tratamento dedistúrbios de alimentação, caquexia, melito, osteoartrite, cálculo biliar, ap-néia do sono, distúrbios neurodegenerativos, e câncer, compreendendo ad-ministrar uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1-18 a um paciente em necessidade de tal prevenção ou tra-tamento. A invenção também refere-se a um método de inibir a atividade deMnk2 compreendendo expor uma célula ativa por Mnk2 a qualquer um doscompostos descritos aqui, bem como método de inibir a atividade de Mnklcompreendendo expor uma célula ativa por Mnkl a qualquer um dos com-postos descritos aqui. Além disso, a invenção refere-se a um método de ini- bir a atividade de Flt-3 compreendendo expor uma célula ativa por Flt-3 aqualquer um dos compostos descritos aqui.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃOEm todo este pedido, referências são citadas. As descriçõesdestas publicações em suas totalidades são por meio deste incorporadas porreferência como se escrito aqui.

Definições

Neste relatório descritivo os termos e substituintes são definidosquando introduzidos e mantêm suas definições do princípio ao fim.

Alquila destina-se a incluir estruturas de hidrocarboneto lineares,ramificadas, ou cíclicas e combinações destas. Quando não de outra manei-ra restringido, o termo refere-se a alquila de 10 ou menos carbonos. Alquilainferior refere-se aos grupos alquila de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 átomos de carbono.

Exemplos de grupos alquila inferior incluem metila, etila, propila, isopropila,butila, s- e t-butila e similares. Grupos alquila e alquileno preferidos são a-queles de C10 ou abaixo (por exemplo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, Ci0);mais preferidos são alquila inferior. Cicloalquila é um subgrupo de alquila eindui grupos hidrocarbonetos cíclicos de 3, 4, 5, 6, 7, e 8 átomos de carbo-no. Exemplos de grupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila,norbornila, adamantila e similares.

C1 a C2O hidrocarboneto (por exemplo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7,C6, C9, C10) inclui alquila, cicloalquila, alquenila, alquinila, arila e combina-ções destes. Exemplos incluem benzila, fenetila, cicloexilmetila, canforila enaftiletila.

Alcóxi ou alcoxila refere-se aos grupos de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8átomos de carbono de uma configuração linear, ramificada, cíclica e combi-nações desta ligados à estrutura origem através de um oxigênio. Exemplosincluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, cicloexilóxi e simila-res. Alcóxi inferior refere-se aos grupos contendo um a quatro carbonos. Me-tóxi é preferido. Para o propósito deste pedido, alcóxi e alcóxi inferior inclu-em metilenodióxi e etilenodióxi.

Acila refere-se aos grupos de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 átomos decarbono de uma configuração linear, ramificada, cíclica, saturados, insatura-dos e aromáticos e combinações destes, ligados à estrutura origem atravésde uma funcionalidade de carbonila. Um ou mais carbonos no resíduo deacila podem ser entitulados por nitrogênio, oxigênio ou enxofre contanto queo ponto de ligação à origem permaneça na carbonila. Exemplos incluemformila, acetila, propionila, isobutirila, f-butoxicarbonila, benzoíla, benziloxi-carbonila e similares. Acila inferior refere-se aos grupos contendo um a qua-tro carbonos.

Arila e heteroarila referem-se aos anéis aromáticos ou heteroa-romáticos, respectivamente, como substituintes. Heteroarila contém um, doisou três heteroátomos selecionados de O, N, ou S. Ambos referem-se aosanéis aromáticos ou heteroaromáticos de 5 ou 6 membros monocíclicos, a-néis aromáticos ou heteroaromáticos de 9 ou 10 membros bicíclicos e anéisaromáticos ou heteroaromáticos de 13 ou 14 membros tricíclicos. Resíduosde arila bicíclicos e tricíclicos que são pelo menos parcialmente aromáticos,porém todos os anéis não necessitam ser aromáticos. Anéis carbocíclicos de6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14 membros aromáticos incluem, por exemplo,benzeno, naftaleno, indano, tetralina, e fluoreno e os anéis heterocíclicosaromáticos de 5, 6, 7, 8, 9 e 10 membros incluem, por exemplo, imidazol,piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, benzimidazol, quinolina,isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol. Arilalquilasignifica um resíduo de alquila ligado a um anel de arila. Exemplos são ben-zila, fenetila e similares.

O termo "heterociclo" significa um resíduo monocíclico, bicíclicoou tricíclico com 1 a 13 átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos escolhidosdo grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo podeser fundido a um radical hidrocarboneto aromático. Exemplos adequadosincluem pirrolila, piridinila, pirazolila, triazolila, pirimidinila, piridazinila, oxazo-lila, tiazolila, imidazolila, indolila, tiofenila, furanila, tetrazolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolindinila, 1,3-dioxolanila, imidazolinila, imidazolidinila, pirazoli-nila, pirazolidinila, isoxazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,3-triazolila,1,3,4-tiadiazolila, 2H-piranila, 4H-piranila, piperidinila, 1,4-ditianila, tiomorfoli-nila, pirazinila, piperazinila, 1,3,5-triazinila, 1,2,5-tritianila, benzo(b)tiofenila,benzimidazolila, quinolinila, e similares. Um heterociclo de nitrogênio é umheterociclo contendo pelo menos um nitrogênio no anel; pode conter nitro-gênios adicionais, bem como outros heteroátomos. Exemplos incluem pipe-ridina, piperazina, morfolina, pirrolidina e tiomorfolina. Heteroarila de nitrogê-nio é um subgrupo de heterociclo de nitrogênio; exemplos incluem piridina,pirrol e tiazol.

Alquila1 arila, cicloalquila, heterociclila etc. entituladas referem-sea alquila, arila, cicloalquila, ou heterociclila em que até três átomos de H emcada resíduo são entitulados com halogênio, alquila, haloalquila, haloalcóxi,hidróxi, alcóxi inferior, que para o propósito da presente descrição inclui me-tileno dióxi e etileno dióxi, oxaalquila, carbóxi, carboalcóxi (também referidocomo alcoxicarbonila), carboxamido (também referido como alquilaminocar-bonila), ciano, carbonila, nitro, amino, hidroxialquila, alquilamino, dialquilami-no, aminoalquila, (alqui!)(aril)aminoalquila, alquilaminoalquila (incluindo ci-cloalquilaminoalquila), dialquilaminoalquila, dialquilaminoalcóxi, heterocicli-lalcóxi, mercapto, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, acilamino, acilami-noalquila, acilaminoalcóxi, amidino, fenila, benzila, heteroarila, heterociclilal-quila, fenóxi, benzilóxi, ou heteroarilóxi. Haloacila refere-se a um grupo alqui-la em que um ou mais hidrogênios são entitulados por halogênio. Por exem-plo, trifluorometila, trifluorometóxi, tricloroetila, e difluorometila.

Oxaalquila refere-se aos resíduos de alquila em que um ou maiscarbonos (e seus hidrogênios associados) foram entitulados por oxigênio.Exemplos incluem metoxipropóxi, 3,6,9-trioxadecila e similares. O termo o-xaalquila destina-se a ser como entendido na técnica [veja Naminq and In-dexinq of Chemical Substances for Chemical Abstracts. publicado pela Ame-rican Chemical Society, 196, porém sem a restrição de 127(a)], isto é, refere-se aos compostos em que o oxigênio é ligado por meio de uma ligação sim-ples aos seus átomos adjacentes (formando ligações de éter).

O termo "halogênio" ou "halo" refere-se ao flúor, cloro, bromo ouiodo.

O termo "pró-fármaco" refere-se a um composto que é tornadomais ativo in vivo. Comumente a conversão de pró-fármaco em fármacoocorre por processos enzimáticos no fígado ou sangue do mamífero.

Será reconhecido que os compostos da invenção podem existirem forma radiorotulada, isto é, os compostos podem conter um ou mais á-tomos contendo uma massa atômica ou número de massa diferente da mas-sa atômica ou número de massa usualmente encontrado em estado natural.

Radioisótopos de hidrogênio, carbono, fósforo, enxofre, e flúor incluem 3H,14C, 32P, 35S, e 18F, respectivamente. Compostos que contêm aqueles radioi-sótopos e/ou outros radioisótopos de outros átomos incluem-se no escopoda invenção. Tritiado, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, radioisótopos sãoparticularmente preferidos para sua facilidade de preparação e detectabili-dade. Compostos radiorrotulados de fórmula I da invenção e pró-fármacosdestes podem geralmente ser preparados por métodos bem conhecidos poraqueles versados na técnica. Convenientemente, tais compostos radiorrotu-lados podem ser preparados realizando-se os procedimentos descritos nosExemplos e Esquemas substituindo-se um reagente radiorotulado facilmentedisponível por um reagente não radiorotulado.

Os termos "métodos de tratamento ou prevenção" significammelhora, prevenção ou alívio dos sintomas e/ou efeitos associados com dis-túrbios de lipídio. O termo "prevenção" como utilizado aqui refere-se a admi-nistração de um medicamento antecipadamente para antecipar ou embotarum episódio agudo ou, no caso de uma condição crônica para diminuir aprobabilidade ou gravidade da condição. A pessoa versada na técnica médi-ca (à qual as reivindicações do presente método são direcionadas) reconhe-ce que o termo "prevenir" não é um termo absoluto. Na técnica médica éentendido referir-se à administração profilática de um fármaco para diminuirsubstancialmente a probabilidade ou gravidade de uma condição, e este é osentido pretendido nas reivindicações dos requerentes. Como utilizado aqui,referência ao "tratamento" de um paciente é entendido incluir profilaxia. Emtodo este pedido, várias referências são citadas. As descrições destas publi-cações em suas totalidades são por meio deste incorporadas por referênciacomo se escrito aqui.

O termo "mamífero" é utilizado em seu sentido de dicicionário. Otermo "mamífero" inclui, por exemplo, camundongos, hamsters, ratos, vacas,ovelha, porcos, cabras, cavalos, macacos, cães (por exemplo, Canis família-ris), gatos, coelhos, cobaias, e primatas, incluindo seres humanos.

Os compostos podem ser utilizados para tratar ou prevenir dia-betes tipo 2 e distúrbios metabólicos relacionados, tal como obesidade. Arelação de Mnk2 e tais distúrbios é descrita nos pedidos PCT WO 02/103361e WO 03/037362 e são incorporados aqui por referência.

Quando R1 e R2 contêm centros assimétricos, compostos podemdesse modo dar origem aos enantiômeros, diastereômeros, e outras formasestereoisoméricas. Cada centro quiral pode ser definido, em termos de este-reoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção é entendidaincluir todos tais possíveis isômeros, bem como, suas formas racêmicas eoticamente puras. Isômeros oticamente ativos (R)- e (S)-, podem ser prepa-rados utilizando-se síntons quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utili-zando-se técnicas convencionais. Quando os compostos descritos aqui con-têm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, ea menos que de outra maneira especificado, é entendido que os compostosincluem ambos isômeros geométricos E e Z. Igualmente, todas as formastautoméricas são também pretendidas ser incluídas.

A configuração de qualquer ligação dupla de carbono-carbonoque aparece aqui é selecionada por conveniência apenas e não é pretendidapara designar uma configuração particular; desse modo uma ligação duplade carbono-carbono representada arbitrariamente aqui como E pode ser Z,E, ou uma mistura dos dois em qualquer proporção.

A terminologia que refere-se às funcionalidades de "proteção","desproteção" e "protegido" é bem entendida por pessoas versadas na téc-nica e pode ser utilizada no contexto de processos que envolvem tratamentoseqüencial com uma série de reagentes. Naquele contexto, um grupo deproteção refere-se a um grupo que é utilizado para mascarar uma funcionali-dade durante uma etapa de processo na qual ela de outra maneira reagiria,porém na qual a reação é indesejável. O grupo de proteção impede a reaçãonaquela etapa, porém pode ser subseqüentemente removido para exibir afuncionalidade original. A remoção ou "desproteção" ocorre após a conclu-são da reação ou reações em que a funcionalidade interferiria. Desse modo,quando uma seqüência de reagentes é especificada uma pessoa versada natécnica pode facilmente considerar aqueles grupos que seriam adequadoscomo "grupos de proteção".

As abreviações Me, Et, Ph, Tf, Ts e Ms representam metila, etila,fenila, trifluorometanossulfonila, toluenossulfonila e metanossulfonila respec-tivamente. Uma lista completa de abreviações utilizadas por químicos orgâ-nicos (isto é pessoas de experiência ordinária na técnica) aparece na primei-ra emissão de cada volume do Journal of Organic Chemistrv. A lista, que étipicamente apresentada em uma tabela entitulada "Standard List of Abrevia-tions" é incorporada aqui por referência.

Ao mesmo tempo que pode ser possível para os compostos defórmula I ser administrados como química bruta, é preferível apresentá-lacomo uma composição farmacêutica. De acordo com um outro aspecto, apresente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendoum composto de fórmula I com um ou mais veículos farmaceuticamente a-ceitáveis deste e opcionalmente um ou mais outros ingredientes terapêuti-cos. O(s) veículo(s) deve(m) ser "aceitável(eis)" no sentido de ser(em) com-patível(eis) com os outros ingredientes da formulação e não deletérios aorecepiente desta.

As formulações incluem aquelas adequadas para administraçãooral, parenteral (incluindo subcutânea, intradérmica, intramuscular, intrave-nosa e intraarticular), retal e tópica (incluindo dermal, bucal, sublingual e in-traocular). A via mais adequada pode depender da condição e distúrbio dorecipiente. As formulações podem convenientemente ser apresentadas emforma de dosage única e podem ser preparadas por qualquer um dos méto-dos bem conhecidos na técnica de farmácia. Todos os métodos incluem aetapa de trazer em associação um composto de fórmula I e um veículo far-maceuticamente aceitável, que constitui um ou mais ingredientes acessórios.

Em geral, as formulações são preparadas uniformemente e intimamente tra-zendo-se em associação o ingrediente ativo com veículos líquidos ou veícu-los sólidos bem divididos ou ambos e então, se necessário, moldando-se oproduto na formulação desejada.Formulações da presente invenção adequadas para administra-ção oral podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsu-las, selos ou comprimidos cada qual contendo uma quantidade predetermi-nada do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como uma solução ouuma suspensão em um líquido aquoso ou um líquido não-aquoso; ou comouma emulsão líquida óleo-em-água ou uma emulsão líquida água-em-óleo.O ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolo, eletuário ou pasta.

Um comprimido pode ser preparado por compressão ou molda-gem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Comprimidosprensados podem ser preparados por compressão em uma máquina ade-quada do ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tais como um pó ougrânulos, opcionalmente misturados com um agente aglutinante, lubrificante,diluente inerte, de lubrificação, ativo de superfície ou dispersante. Comprimi-dos moldados podem ser preparados moldando-se em uma máquina ade-quada uma mistura do composto em pó umedecido com um diluente líquidoinerte. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados epodem ser formulados a fim de fornecer liberação sustentada, retardada oucontrolada do ingrediente ativo nesse sentido.

As composições farmacêuticas podem incluir um "veículo inertefarmaceuticamente aceitável", e esta expressão destina-se a inluir um oumais excipientes inertes, que incluem amidos, polióis, agentes de granula-ção, celulose microcristalina, agentes diluentes, lubrificantes, aglutinantes,desintegrantes, e similares. Se desejado, dosagens de comprimido dascomposições descritas podem ser revestidas por técnicas aquosas ou nãoaquosas padrão, "veículo farmaceuticamente aceitável" também abrangemétodos de liberação controlada.

Composições da presente invenção podem também opcional-mente incluir outros ingredientes terapêuticos, agentes antiaglutinação, con-servantes, agentes adoçantes, colorantes, aromatizantes, secantes, plastifi-cantes, tinturas, e similares. Qualquer tal ingrediente opcional deve, de fato,ser compatível com o composto da invenção para garantir a estabilidade daformulação.

A faixa de dose para seres humanos adultos é geralmente de0,005 mg a 10 g/dia oralmente. Comprimidos ou outras formas de apresen-tação fornecidas em unidades distintas podem convenientemente conteruma quantidade de composto da invenção que é eficaz em tal dosagem oucomo um múltiplo da mesma, por exemplo, unidades contendo 5 mg a 500mg, habitualmente em torno de 10 mg a 200 mg. A quantidade precisa decomposto administrada a um paciente será da responsabilidade do médicoassistente. Entretanto, a dose empregada dependerá de vários fatores, inclu-indo a idade e sexo do paciente, o distúrbio preciso a ser tratado, e sua se-veridade.

Como utilizado aqui, e como seria entendido pela pessoa versa-da na técnica, a recitação de "um composto" destina-se a incluir sais, solva-tos e complexos de inclusão daquele composto.

O termo "solvato" refere-se a um composto de fórmula I no esta-do sólido, em que moléculas de um solvente adequado são incorporadas natreliça de cristal. Um solvente adequado para administração terapêutica éfisiologicamente tolerável na dosagem administrada. Exemplos de solventesadequados para administração terapêutica são etanol e água. Quando águafor o solvente, o solvato será referido como um hidrato. Em geral, solvatossão formados por dissolução do composto no solvente apropriado e isola-mento do solvato por resfriamento ou utilizando-se um anti-solvente. O sol-vato é tipicamente secado ou azeotropado sob condições ambiente. Com-plexos de inclusão são descritos em Reminqton: The Science and Practice ofPharmacv 19g Ed. (1995) volume 1, páginas 176-177, que é incorporado a-qui por referência. Os complexos de inclusão mais comumente empregadossão aqueles com ciclodextrinas, e todos os complexos de ciclodextrina, natu-rais e sintéticos, são especificamente abrangidos nas reivindicações.

O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos saispreparados de ácidos ou bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveisincluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Quando oscompostos da presente invenção são básicos, sais podem ser preparadosde ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis incluindo ácidos orgâni-cos e inorgânicos. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveisadequados para os compostos da presente invenção incluem ácidos acético,benzenossulfônico (besilato), benzóico, canforsulfônico, cítrico, etanossulfô-nico, fumárico, glucônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isotiônico, lático,maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pan-totênico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenossulfônico, e simi-lares. Quando os compostos contêm uma cadeia lateral acídica, sais de adi-ção de base farmaceuticamente aceitáveis adequados para os compostosda presente invenção incluem sais metálicos feitos de alumínio, cálcio, Iftiojmagnésio, potássio, sódio e zinco ou sais orgânicos feitos de, cloroprocaína,colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina) e procaína.

Compostos do gênero representado pela fórmula I acima sãoinibidores de Mnk2. Como tal, eles têm utilidade no tratamento e prevençãode diabetes tipo 2 e distúrbios metabólicos relacionados, tal como obesida-de, bem como distúrbios relacionados tais como distúrbios de alimentação,caquexia, hipertensão, doença cardíaca coronária, hipercolesterolemia, disli-pidemia, osteoartrite, cálculo biliar, apnéia do sono, distúrbios neurodegene-rativos, câncer, e outras doenças e distúrbios.

De acordo com a presente invenção, certos derivados de 8-heteroarilpurina inibem MAP cinase que interage com as cinases MNK2a eMNK2b.

Adicionalmente, os compostos da invenção surpreendentementeforam descobertos pelos presentes inventores também ter atividade deMNK1. Com base nos compostos testados, as atividades de MNK1 e MNK2(testadas como MNK2a) dos compostos da invenção são acreditadas ser deuma magnitude similar, tal como geralmente dentro de uma relação de ativi-dade de Mnkl :MNK2 de 1:20 a 20:1.

De acordo com W02005/003785, as MNKs (abrangendo ΜΝΚ1e MNK2) são acreditadas ser alvos promissores para terapia antiinflamatória.Uma vez que os presentes compostos foram descobertos ser altamente ati-vos na inibição de MNK2, e também MNK1, como descrito acima, os presen-tes compostos são desse modo prováveis de ser úteis em terapia antiinfla-matória.

MNK1 como um alvo de interesse para terapia antiinflamatória étambém reforçado pelas descobertas de Buxadé e outro (Immunity (2005);vol. 23:177-189) de acordo com o que a ribonucleoproteína nuclear hetero-gênea A1, hnRNP A1, é mostrada ser outro substrato para MNK1. hnRNPA1 está envolvida na síntese de TNFa.

Os compostos descritos aqui podem ser utilizados no tratamentoou profilaxia de qualquer distúrbio ou condição associada com a atividade deMnk1, MNK2a, MNK2b e/ou FLT-3, tal como doenças metabólicas, por e-xemplo obesidade, bem como distúrbios relacionados tais como distúrbio dealimentação, caquexia, diabetes melito, hipertensão, doença cardíaca coro-nária, hipercolesterolemia, dislipidemia, hiperlipidemia, hiperglicemia, osteo-artrite, cálculo biliar, e apnéia do sono, e distúrbios relacionados com defesade ROS, tais como diabetes melito, distúrbios neurodegenerativos, e câncer,por exemplo cânceres dos órgãos reprodutivos, leucaemia, por exemploLeucemia mielóide aguda (AML), e condições inflamatórias. Podem tambémser utilizados no tratamento ou profilaxia de distúrbios relacionados à sériede reação de sinalização de insulina. Exemplos de tais distúrbios são diabe-tes tipo 2.

Em um aspecto da invenção, R3 é escolhido de heteroarila op-cionalmente entitulada por um a três substituintes escolhidos do grupo con-sistindo em alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, amino, alquilamino, dialqui-lamino, e acilamino. Em outro aspecto da invenção, R1 é escolhido de arila,heteroarila, e C1-C10 alquila, cada qual opcionalmente entitulada com um atrês substituinte(s) escolhidos de alquila inferior, halo, alcóxi inferior, haloal-quila, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, aminoalquila,alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila, mercapto, alquiltio, alquilsulfinila,alquilsulfonila, sulfona, acilamino, oxaalquila, heterociclilacila, dialquilamino-alcóxi, (alquil)(acil)aminoalquila, trifluorometóxi, acilaminoalcóxi, heterocicli-lalcóxi, e acilaminoalquila. Em um outro aspecto da invenção, R1 é fenila en-titulada com um substituinte escolhido de metilenodióxi, halogênio, alquila,aminometila, alquilaminometila, dialquilaminometila, oxaalquila, dialquilami-noalcóxi, (alquil)(acil)aminoalquila, trifluorometóxi, acilaminoalcóxi, heteroci-clilalcóxi, e

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onde

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é um heterociclo de nitrogênio; e q é 1 - 3.

R1 pode também ser fenila ou fenila entitulada com metilenodió-xi, alquila inferior, halogênio, alquila, aminometila, alquilaminometila, dialqui-laminometila, acilamino, e acilaminoalquila, ou quando R1 for tienila η será 2.

Em uma outra modalidade, R1 é alquila inferior e η é 0. Também, R1a podeser H. Em um aspecto da invenção, R2 é CrC3 alquila, Ci-C3 alquila fluori-nada, e ciano C1-C3 alquila. Em um outro aspecto da invenção, R2 é escolhi-do de ciclopropila, isopropila, 2-cianoetila, etila, trifluoroetila, hidrogênio, emetila e R3 é escolhido de heteroarila de nitrogênio e heteroarila de nitrogê-nio entitulada.

Em um outro aspecto da invenção, R3 é a fórmula II

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e X é escolhido de CH, C-halogênio, e nitrogênio, Y é escolhido de H, halo-gênio, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, NHAc, OH, OMe, OEt, Me, e Et. Em umoutro aspecto, R3 é fenila entitulada ou R3 é escolhido de 4-piridinila, 2-aminopirimidin-4-ila e 2-(metilamino)pirimidin-4-ila ou R3 é escolhido de 4-piridila, 4-pirimidinila, 4-(2-aminopirimidila), e 4-(2-aminopiridinila). Em umaoutra modalidade, R1 é fenila e fenila entitulada com alcóxi, alquila inferior,halogênio, aminoalquila, ou acilaminoalquila, η é escolhido de 0,1, e 2, R1a éhidrogênio, R2 é ciclopropila, isopropila, etila, 2-ciano-etila, trifluoroetila, hi-drogênio, e metila. Em um outro aspecto, R3 é escolhido de 4-piridila, 4-pirimidinila, 4-(2-aminopirimidila), e 4-(2-aminopiridinila).

A presente invenção é também direcionada aos métodos de pre-venção ou tratamento de diabetes tipo 2 e distúrbios metabólicos, tal comoobesidade por exposição de células ativas por Mnk2 aos compostos da fór-mula geral I acima.

Um aspecto da invenção refere-se aos compostos descritos parauso na terapia, para a prevenção ou tratamento de distúrbios metabólicos,diabetes, obesidade, leucemia, e para a fabricação de um medicamento paraa prevenção ou tratamento de distúrbios metabólicos, diabetes, obesidade, e leucemia.

Além disso, um composto de acordo com a fórmula 1 pode serescolhido de:

9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N-m-tolil-9H-purin-2-amina;

N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-H-metilacetamida;

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-H-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimídin-4-il)-9-etil-N-(4-flúor-3-metilfenil)-9H-purin-2-amina;

4-(9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetilcarbamato de terc-butila;

9-Etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Ciclopropil-N-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;

N-{4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-H-metilacetamida;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-etilfenil)-9H-purin-2-amina;

9-Metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-N-(3-(trifluorometóxi)fenil)-9H-purin-2-amina;

9-Etil-N-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Metil-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

N-(3-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3-(Aminometil)fenit)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-lsopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;

N-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)quinolin-6-amiAH3-Clorofenil)-9-ciclopropil-8-(2-(metilamamina;

9-Ciclopropil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am9-Ciclopropil-N-fenetil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-isopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amin9-Ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purinamina;

9-Etil-N-(3-(2-metoxietóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8'(2-Aminopirimidin-4-i^)-N-(2,4-dimetilfenιΊ)-9-etil-9H-purin-2-amina,^9-Etil-A/-(3-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-/V-(3-(morfolinometil)fenil)-8-(piridin-4H'l)-9H-purin-2-amina;9-Metil-/V-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ammN-(4-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/\/-o-tolil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;N-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)quinolin-8-amina;

8-(2-Απίηορι'Γίηι^ΐη-4ΗΊ)-N-(4-ίΙυθΓθίβηίΙ)-9-(2,2,2-ίπίΙυθΓθβίιΊ)-9Η-ρυπη-2- amina;

N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Etil-N-(3-etilfenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-lsopropil-A/-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

N-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)isoquinolin-5-amina;N-(3-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;B-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/\/-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(3-(2-(piperidin-1 -il)etóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Metil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am^

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-p-tolil-9H-purin-2-amina;

9-Ciclopropil-N-(3,4-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(4-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-flúor-2-m

9-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9/^-purín-2-amina;N-(3-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-Metilbenzil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Etil·8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamίda;N-(3-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida;N-(4-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-am

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;N-(3-(2-(Dimetilamino)etóxi)fenil)-9-etil-8-(

9-Metil-N-(4-(piperidin-1 -i]metil)fenil)-8-(piridin-4-i!)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,5-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amm

N-(4-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N-fenil-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,5-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

9-Ciclopropil-N-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amm8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-metil-9H^urin-2-amina;4-(9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzilcarbamato de terc-butila;

9-Ciclopropil-N-(2,4-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Metil-N-(3-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9HiDurin-2-amN-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(3-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/V-m-tolil-9H-purin-2-amina;

N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9Η-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(3,4-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-aminaN-(4-Fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimIDIN-4-IL)-9-(2,2,2- TRIFLUOROETIL)9H-purin-2-amina;

N-(3-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida;

(4-(2-(4-Fluorofenilamino)-9-metil-9H-purin-8-il)piridin-2-il)metanol;N-(4-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil·

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2-cloro-5-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;

N-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-am9-Ciclopropil-A/-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;

N^1-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)- N4, N4-dimetilbenzeno-1,4-diamina;

9-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2,3-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;

N-(2,3-Diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;3-(2-(3-Metoxifenilamino)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-9-il)propanonitrila;

9-Etil-N-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimIRIDIN-4-IL)9H-PURIN-2-AMINA;

9-Etil-N-(4-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Metil-N-(4-(2-morfolinoetil)fenil)-8-(pi>idin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-fenil·9H-purin-2-amina;

9-Ciclopropil-8-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-N-(2-(tiofen-2-rl)etil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(3-flúor-4-metilfenil)-9H-purin-2-amin

9-Metil-N-(4-((4-metilpiperazin-lH'l)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purmamina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3>5-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-ami

9-Meti1-A/-(4-(morfolinometil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

N-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina

8-(2-Aminopirimidin-4H'l)-N-(3-clorof€nil)-9-etil-9HiDurin-2-amina;N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-N-metilacetamid

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;

9-Ciclopropil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenN^

9-Ciclopropil-N-(2-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(4-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(4-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Etil-N-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilam

N-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-fenil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4Hl)-N-(2,3<Jiidro

9-Etil-N-(4-(2-métoxietóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina;N-(3-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

N-(3-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami

9-Metil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(pi

3-Etil-N-(4-((metilamino)meti!)fenil)-2-(pmamina;

N-(4-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amin9-Metil-A/-(3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina;N-(2-Fluorofenetil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-^amina;

9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-N-(3)4,5-trimetoxifenil)-9H-purin-2-amina;9-Metil-8-(piridin-4-il)-/N4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-9H-purin-2-amm9-Ciclopropil-N-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamm^8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;N-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H^urin-2-il)-/V3,A/3-dimetilbenzeno-1,3-diamina;

A/-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-A/-(3,5-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida;N-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-A/-meti1acetamida;N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida;9-Etil-/V-(4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amN-(4-(2-Metoxietóxi)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-isopropil-A/-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-isopropil-A/-(3-metoxifenil)-9H^urin-2-amina;

9-Etil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopiridin-4Hl)-N-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;

9-Metil-N-(3-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am

8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-/V-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Ciclopropil-8-(pirídin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-/V-metilacetamida;

9-Ciclopropil-8-(piridin-3-il)-N-(2-(tiofen-2Hl)etil)-9H-purin-2-amina;N-(2,2-Dimetilbenzo[c(][1,3]dioxol-5-il)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amN-( 4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-A/-metilacetamida;

9-Ciclopropil-8-(tiazol-2-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,6-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(2-flúor-4-metilfenil)-9H^urin-2-amina;

8-(2-Aminopi>imidin-4Hl)-N-(4-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2amina;

9-Metil-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-lH'l)etil)fenil)-8-(piridin-4Hl)-9H-purin-2-amina;

9-Etil-N-(3-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(N-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9

N-(2-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenóxi)etil)acetami8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,5-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4Hl)-9-etil-N-(4-flúor-2-metilfenil)-9H-purin-2-amiN-(4-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(2-etilfenil)-9H-purin-2-amina;N-(4-Metoxifenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

9-Ciclopropil·8-(pirimidin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-9H-purin-2-ami

9-Ciclopropil-8-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;

N-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(2-(Dimetilamino)etóxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am^N-(Benzo[d]tiazol-6-il)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4Hl)-N-(2,3-diidro-1H-inden-4-il)-9-etil-9H-purin-2-amN-(3-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil

9-Etil-N-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amin9-Etil-N-(4-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;

3-(8-(2-Aminopi7imidin-4-il)-2-(3-metoxifenilamino)-9H-purin-9-il)propanonitrila;

8-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-metil-9H-purin-2-amina;N-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-Clorofenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-ami

9-Etil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-aminN-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4H'l)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-UNn-2-amina;N-(3-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-ilamino)benzil)acetamida;9-ΜθΙίΙ-8-(ρϊπόϊη-4-Π)-N-(3-(ρϊΓΓθΙϊ€ΐϊη-1 -ilmetil)fenil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(5-flúor-2-

8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2amina;

9-MetiI-N-(3-(2-morfolinoetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(2-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(2-Metoxifenetil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;Etil-4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9H-purin-8-il)picolinato;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-^amina;

N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-Ciclopentil-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropi1-N-(3-fluorofenil)-9H-purin-2-aminA;

9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-fenil-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4H'l)-N-(3-clorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;N-(4-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-2,2,2-trifluoroacetamida;

9-Etil-N-(3-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-ami

9-Metn-A(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piri9-Ciclopropil-N-isobutil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N- m-tolil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-fenil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-8-(1 H-pirrol-2-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-m-tolil-9H-purin-2-amina;

9-Metil-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4H'l)-9H-purin-2-amina;

8-(Piridin-4-il)-N-<2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;

N-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami

9-Ciclopropil-N-(4-metbxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(5,67,8-tetraidronaftalen-1-il)-9H-purin-2-amina.

As composições podem ser administradas sozinhas ou em com-binação com outro agente, fármaco, ou hormônio, e podem ser administra-das por qualquer número de rotinas aceitáveis. Composições farmacêuticasadequadas para uso na invenção incluem composições em que os ingredi-entes ativos estão contidos em uma quantidade eficaz para alcançar o pro-pósito pretendido. A determinação de uma dose eficaz inclui-se bem na ca-pacidade daqueles versados na técnica. Além disso para diabetes tipo 2 edistúrbios metabólicos tipo obesidade, tal composição farmacêutica pode serutilizada para tratar caquexia, osteoartrite, cálculo biliar, apnéia do sono, dis-túrbios neurodegenerativos, e câncer.

Abreviações: As seguintes abreviações e termos têm o significa-do indicado em toda a parte, a menos que de outra maneira estabelecido:

AcOH - Ácido acético

C - Carbono

CDCb - Clorofórmio Deuterado

CD3OD - Metanol Deuterado

(CD3)2SO - Sulfóxido de dimetila Deuterado

δ - Deslocamento químico de RMN referenciado a tetrametilsilano

DMA - N,N-dimetilacetamida

DMSO - Sulfóxido de dimetila

Et - Etila

Et3N - Trietilamina

EtOAc - Acetato de etila

ESI - lonização por eletrovaporização

1H RMN - Ressonância Magnética Nuclear por Próton

h - horas

i - iso

iPr2NEt - Diisopropiletilamina

m- - meta

MeOH - metanol = CH3OH

MHz - Megahertzmin - minutosN - nitrogênioRMN - Ressonância Magnética NuclearP- - paraPh - fenilar.t. - temperatura ambientesat. - saturadoTFA - ácido trifluoroacéticoTHF - tetraidrofurano

MÉTODOS BIOLÓGICOS

Ensaio de cinase MNK1 in vitro (HTRF)

Atividade de inibidor de MNK1 foi determinada utilizando-seMNK1 humana de tamanho natural recombinante com um rótulo de GST N-terminal (glutationa-S-transferase; GST-MNK2A). O constructo de proteínafoi expressa em células Sf9 e purificada utilizando-se uma coluna GlutationeSepharose 4 FF. O ensaio de cinase in-vitro utilizado para a atividade deMNK1 foi um ensaio de fluorescência resolvido com o tempo homogêneo(HTRF). O ensaio utiliza uma seqüência de peptídeo de 18 aminoácidos bio-tinilada do fator de transcrição CREB (biotina-AGAGKRREILSRRPSYRKadquirida de NeoMPS). A quantidade de peptídeo de CREB fosforilado foiquantificada por HTRF empregando-se um anticorpo fosfoespecífico conju-gado por criptato de európio (Eu3+) (CREB Ser 133 de Cisbio International)como doador e estreptavidina rotulada com XL665 (aloficocianina reticulada;StrepXLent de Cisbio International) como aceptor. A mistura reacional decinase consistiu de 0,63 nM de GST-MNK1, 100 nM de peptídeo de CREB,7,2 μΜ de ATP e 0,05% de Albumina de Soro Bovino (BSA) em um tampãocontendo 50 mM de HEPES pH 7,6, 0,25 mM de MnCI2, 1 mM de ditiotreitol(DTT) e 0,001 % de Tween 20. A mistura reacional de cinase foi incubadadurante 30 minutos em temperatura ambiente. A reação de cinase foi termi-nada por adição do anticorpo fosfoespecífico conjugado por criptato de Eu3+(CREB Ser 133) contendo 0,6 M de fluoreto de potássio. A concentraçãofinal de 0,3 M de fluoreto de potássio interrompe a reação. A etapa de detec-ção foi realizada por adição da estreptavidina rotulada com XL665. As con-centrações finais do doador e aceptor foram 0,2 nM e 42 nM, respectivamen-te. O tampão utilizado para os reagentes de detecção foi 50 mM de HepespH 7,0, 0,6 M de fluoreto de potássio e 0,1% de BSA. A mistura de detecçãofoi incubada durante 1 hora em temperatura ambiente antes da análise comuma leitora de placa (Wallac Victor2 V) para leitura de HTRF. O comprimentode onda de excitação utilizado foi 340 nm, enquanto a emissão para o cripta-to de Eu3+ e o aceptor XL665 foi detectada em 615 nm e 665 nm, respecti-vamente. A leitura de HTRF é a taxa da emissão em 665 nm e da emissãoem 615 nm, uma vez que esta taxa é independente das características óti-cas dos meios no comprimento de onda de excitação. Para determinaçõesde IC50, compostos teste foram dissolvidos em 10 mM a 100% de DMSO. Oscompostos foram adicionados na mistura reacional de cinase por diluiçõesde 1:100 e tipicamente ensaiados em uma faixa de diluição de onze pontoscom cada ponto em triplicata.

Os resultados indicaram que as relações de atividade de MNK1para MNK2a para os compostos variaram de 11 para 0,1, isto é, cerca de10:1 a 1:10. Os compostos da presente invenção são desse modo acredita-dos geralmente exibir uma atividade de MNK1 que é 1:20 a 20:1 daquelapara MNK2a.

Materiais:

Atividade inibitória de Mnk2a foi determinada utilizando-se umaMnk2a humana de tamanho natural recombinante com um rótulo de GST N-terminal (glutationa-S-transferase; GST-Mnk2A). O constructo de proteína foiexpresso em células Sf9 e purificado utilizando-se uma coluna GlutationeSepharose 4 FF seguida por uma coluna de filtração de gel. Reagentes parao ensaio de fluorescência resolvido com o tempo homogêneo incluem peptí-deo de CREB biotinilado (biotinil-Ala-Gly-Ala-Gly-Lys-Arg-Arg-Glu-lle-Leu-Ser-Arg-Arg-Pro-Ser-Tyr-Arg-Lys; NeoMPS, Strasbourg, France), anticorpoanti-fosfo-CREB (Ser133) rotulado por criptato de Európio (CisUS, Bedford,MA), e StreptXLent (CisUS). Componentes de tampão incluem HEPES (Bi-oWhittaker/Cambrex, Walkersville, MD), cloreto de manganês, albumina desoro bovino (BSA), trifosíato de adenosina, ditiotreitol, fluoreto de potássio, edimetilsulfóxido (DMSO; Sigma-AIdrich, St. Louis, MO). Ensaios foram reali-zados em placas de 1536 brancas (Nunc).

Atividade inibitória de FLT-3 foi determinada utilizando-se FLT-3humano de domínio citoplasmático recombinante (aminoácidos 564-958)com um rótulo de histidina C-terminal, expressa em células de inseto e ati-vada in vitro por autofosforilação (Invitrogen, Carlsbad, CA). Reagentes parao ensaio de fluorescência resolvido com o tempo homogêneo incluem peptí-deo poli (Glu, Ala, Tyr) biotinilado (Sigma-AIdrich, St. Louis, MO), anticorpoanti-fosfo-tirosina rotulado por Európio (PT66, PerkinEImer, Waltham, MA), eStreptXLent (CisLIS1 Bedford, MA). Componentes de tampão incluem HE-PES (BioWhittaker/Cambrex, Walkersville, MD), cloreto de magnésio, orto-vanadato de sódio, albumina de soro bovino (BSA), trifosfato de adenosina(ATP), ditiotreitol, Triton X-100, ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), edimetilsulfóxido (DMSO; Sigma-AIdrich, St. Louis, MO). Ensaios foram reali-zados em placas de 384 cavidades pretas (Corning-Costar).Métodos de Mnk2:

Mnk2: Compostos teste foram serialmente diluídos em 100% deDMSO para concentração final de 50x, antes da diluição de 25 vezes emsubstrato de ATP/ CREB 2x concentrado em tampão de ensaio (50 mM deHEPES, pH 7,6, 0,25 mM de MnCI2, 1 mM de ditiotreitol, 0,05% de BSA).2 μL da solução de substrato de composto/ATP/CREB foram em seguidacombinados com 2 μί de enzima em cavidades de ensaio. Concentraçõesfinais de reagentes foram 160 nM de peptídeo de CREB, 0,5 μΜ de ATP, e0,06 nM de enzima de Mnk2a, 2% de DMSO. A reação de cinase foi realiza-da durante trinta minutos a 25°C. Reagentes de detecção (2 μL cada) emtampão de detecção (50 mM de HEPES, pH 7,0, 0,6 M de KF, 0,1% de BSA)foram adicionados como soluções de trabalho contendo 2 μg/mL de StreptXLent (lote #8) ou criptato de anticorpo anti-fosfo-CREB (0,14 μς/L, lote#4). 4-16 horas após adição de reagentes de detecção, fluorescência resol-vida com o tempo foi avaliada em duas combinações de comprimento deonda (340/671 nm e 340/618 nm) por imageamento na ViewLux (Perkin El-mer, Boston, MA. Os dados foram ajustados utilizando-se uma equação deresposta à dose sigmoidal de inclinação variável (GraphPad Prism, Graph-Pad Software, San Diego, CA).

Métodos de FLT-3:

FLT-3: Compostos teste foram serialmente diluídos em 100% deDMSO para concentração final de 100x, antes da diluição em misturas dereação. A reação de cinase foi realizada durante uma hora no escuro a 25°Cem tampão de ensaio (50 mM de HEPES1 pH 7,6, 0,2 mM de Na3VO4, 10mM de MgCI2, 1 mM de ditiotreitol, 0,01% de BSA, 0,01% de Triton X-100),com concentrações finais de 0,12 pg/ml de FLT-3, 1,4 pg/ml de polibiotinila-da (Glu, Ala, Tyr), 3 μΜ de ATP, e 1% de DMSO. O volume de reação decinase foi 21 pL (mistura de 7 pL de composto teste em tampão/3,3% deDMSO, 7 pL de enzima, e 7 pL de biotina-poli (Glu, Ala, Tyr)/ATP). Para de-tecção, 10 pL de uma solução de trabalho de 2 pg/mL de Strept XLent/ 0.8pg/mL de Eu-PT66 em 50 mM de HEPES, pH 7,6, 12 mM de EDTA, 0,05%de BSA foram adicionados. Após incubação durante uma hora no escuro a25°C, fluorescência resolvida com o tempo foi avaliada no Victor V (PerkinElmer, Waltham, MA) em 340nmex/665nmem e 340nmex/615nmem· Os dadosajustados utilizando-se uma equação de resposta à dose sigmoidal de incli-nação variável (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA). Sobestas condições, estaurosporina inibiu FLT-3 com um valor de IC50 de 0,5 nM.

EXEMPLOS:

Exemplo 1: Síntese de derivados de aminopurina:

Compostos de fórmula I podem ser sintetizados por meio de sín-tese orgânica convencional executável por aqueles versados na técnica. Ailustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese de compostos defórmula I é detalhada no Esquema 1, aqui abaixo:

Esquema 1:<formula>formula see original document page 33</formula>

Compostos de fórmula I podem ser sintetizados em quatro eta-pas de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina comercialmente disponível (Esquema 1).N-arilação inicial de uma amina primária (R2-NH2) com 2,4-dicloro-5-nitropirimidina fornece uma mistura (tipicamente uma relação de 10:1) deregioisômeros que podem ser facilmente separados por cromatografia ins-tantânea. O regioisômero predominante (correspondendo à substituição deamino na posição C-4, 1-1) é também funcionalizado em C-2 com a aminaprimária (R1-NH2) para fornecer 1-2, e seguido por redução de nitro para for-necer 1-3. Formação de purina é obtida por aquecimento com um aldeído emDMA para fornecer 1-4.

Compostos análogos de fórmula I podem ser sintetizados Litili-zando-se procedimentos experimentais similares.

Procedimento A: Produto 1 (1-1) - 2-Cloro-N-ciclopropil-5-nitropirimidin-4-amina.

<formula>formula see original document page 33</formula>

A 10,0 g (53 mmols, 1,0 eq.) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina em40 mL de THF a -78°C foram adicionados 22 mL (120 mmols, 2,2 eq.) deN,N-diisopropiletilamina e 3,7 mL (53 mmols, 1,0 eq.) de ciclopropilamina. Amistura reacional foi agitada a -78°C durante 30 min e em seguida deixadaaquecer para a temperatura ambiente e agitada durante mais 1 h. O solventefoi removido em vácuo para fornecer um sólido amarelo. O produto foi purifi-cado por cromatografia instantânea (15% de EtOAc/hexanos) para fornecer8,8 g (8,1 mmol, 77%) de 2-cloro-N-ciclopropil-5-nitropirimidin-4-amina (1-1)como um sólido amarelo.

Procedimento B: Intermediário 3 (1-3) - N4-Ciclopropil-N2-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidina-2,4,5-triamina.

<formula>formula see original document page 34</formula>

A uma solução de 0,2 g (0,93 mmol, 1,0 eq.) de 2-cloro-N-cicloprõpil-5-nitropirimidin-4-amina (1-1) em 5 mL de THF foi adicionado 0,19mL (1,4 mmol, 1,5 eq.) de trietilamina seguido por 0,14 g (1,1 mmol, 1,2 eq.)de 2-tiofeno etilamina. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambi-ente durante 30 min e 2 mL de THF foram adicionados. Uma solução de 1,0g (-5,7 mmol, -85% de grau técnico, -6,0 eq.) de hidrossulfeto de sódio e1,0 g (12 mmol, -13 eq.) de hidrogeno carbonato de sódio em 10 mL de á-gua foi adicionada, e a mistura foi agitada vigorosamente em temperaturaambiente durante 1 hora741447. A mistura foi diluída com 20 mL de EtOAc elavada com 10 mL de salmoura saturada. A camada orgânica foi secada(Na2SO e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 0,16 g de N4-ciclopropil-A-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidina-2,4,5-triamina (I-3) bruto.

Procedimento C: Intermediário 4 (I-4) - 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9/H-purin-2-amina.

<formula>formula see original document page 34</formula>

A uma solução de 0,032 g (0,12 mmol, 1,0 eq.) de N4-ciclopropil-N-(2-(tiofen-2-il)etil)pirimidina-2,4,5-triamina (I-3) em 5 mL de DMA foi adi-cionado 0,05 mL (0,38 mmol, 3,2 eq.) de 4-piridinacarboxaldeído. A misturafoi agitada a 140°C durante 16 h e o solvente foi removido em vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc) para fornecer 0,015g (0,04 mmol, 35%) de 9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina (I-4) como um sólido amarelo.

Alternativamente, compostos de fórmula I podem ser sintetiza-dos em quatro etapas de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina comercialmente dispo-nível (Esquema 2) empregando-se uma síntese modificada envolvendo pro-dução de um intermediário de 2-cloropurina (1-6). /V-arilação inicial de umaamina primária (R2-NH2) com 2,4-dicloro-5-nitropirimidina fornece 1-1 (videsupra). Redução do grupo nitro de 1-1 fornece I-5 que é convertido no inter-mediário de 2-cloropurina (I-6) reagindo-se com um aldeído em DMA a140°C. A formação de 2-aminopurina é obtida por reação de I-6 com umaamina (R1-NH2) na presença de BINAP, Pd2(dba)3 e f-BuONa a 160°C. Ailustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese de compostos defórmula I é detalhada nos procedimentos D - F.

Esquema 2:

<formula>formula see original document page 35</formula>

Procedimento D: Produto 5 (1-5) - 2-Cloro-A/4-etilpirimidina-4,5-diamina.

<formula>formula see original document page 35</formula>

A uma solução de 10,0 g (50 mmol, 1,0 eq.) de 2-cloro-N-etil-5-nitropirimidin-4-amina (1-1) em 300 mL de THF foram adicionados -4,0 g deníquel Raney. A solução foi agitada sob 1 atm. de hidrogênio em temperatu-ra ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® ea almofada foi lavada com 100 mL de THF. O solvente foi removido em vá-cuo para fornecer 8,0 g (46 mmol, 92%) de 2-cloro-N4-etilpirimidina-4,5-diamina (1-5).

Procedimento E: Intermediário 6 (1-6) - 2-Cloro-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purina.<formula>formula see original document page 36</formula>

A uma solução de 8,6 g (50 mmol, 1,0 eq.) de 2-cloro-N4-etilpirimidina-4,5-diamina (I-5) em 200 mL de 2% de v/v de AcOH/DMA foramadicionados 6,0 mL (65 mmol, 1,3 eq.) de carboxaldeído de 4-piridina. A mis-tura foi aquecida a 140°C durante 14 h. A mistura foi deixada resfriar para atemperatura ambiente e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi pu-rificado por HPLC preparativa para fornecer 2,0 g (7,7 mmol, 15%) de 2-cloro-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purina (I-6).

Procedimento F: Intermediário 4 (I-4)

<formula>formula see original document page 36</formula>

A uma solução de 60 mg (0,23 mmol, 1,0 eq.) de 2-cloro-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purina (I-6) em 3 mL de p-dioxano foi adicionado 0,46 mmol(2,0 eq.) de uma amina primária (R1-NH2) seguido por 10 mg (0,016 mmol,0,07 eq.) de BINAP, 10 mg (0,01 mmol, 0,05 eq.) de Pd2(dba)3 e 30 mg (0,31mmol, 1,4 eq.) de í-BuONa. A mistura reacional foi submetida à irradiaçãomicroondas, mantendo uma temperatura de reação interna de 160°C durante40 min. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduoresultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer I-4.

Carboxa Ide idos de pirimidina não-disponíveis comercialmentepodem ser sintetizados por meio de síntese orgânica convencional executá-vel por aqueles versados na técnica. A ilustração de exemplos, porém não alimitação, da síntese de carboxaldeídos de pirimidina é detalhada nos proce-dimentos G - K.

Procedimento G: Intermediário 7 (I-7) - Pirimidina-4-carboxaldeído.

<formula>formula see original document page 36</formula>A uma solução de 1,0 g (10 mmol, 1,0 eq.) de 4-metilpirimidinaem 10 mL de p-dioxano foi adicionado 1,2 g (10 mmol, 1,0 eq.) de dióxido deselênio. A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 5 h e em seguidaresfriada para a temperatura ambiente. Após adicionar mais 0,25 g (2,3mmol, 0,23 eq.) de dióxido de selênio, a mistura reacional foi aquecida a100°C durante mais 1 h. A mistura foi resfriada para a temperatura ambientee filtrada através de Celite®. A massa CeHte® foi lavada com 200 mL de ace-tato de etila e o filtrado foi concentrado em vácuo. O óleo marrom escuroresultante foi suspenso em 200 mL de cloreto de metileno e filtrado. O sol-vente foi removido em vácuo para fornecer 0,3 g (2,8 mmol, 28%) de pirimi-dina-4-carboxaldeído (I-7) como óleo marrom escuro.Procedimento H: Intermediário 8 (I-8) - Dimetilacetal de 2-aminopirimidina-4-carboxaldeído.

<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma solução de 5,5 mL (41 mmols, 1,0 eq.) de dimetil acetal dedimetilformamida e 5,0 mL (41 mmols, 1,0 eq.) dimetil acetal de aldeído pirú-vico foi aquecida a 100°C durante 16 h. Metanol foi removido em vácuo parafornecer um óleo marrom. Uma solução de 1,8 g (45 mmols, 1,1 eq.) de hi-dróxido de sódio em 5 mL de água foi adicionada a uma solução de 4,3 g (45mmols, 1,1 eq.) de HCI de guanidina em 10 mL de água. A solução resultan-te foi adicionada ao óleo descrito acima. A mistura resultante foi agitada emtemperatura ambiente durante 48 h. A mistura foi filtrada para fornecer 2,5 g(15 mmols, 36%) de dimetilacetal de 2-aminopirimidina-4-carboxaldeído (I-8).Procedimento I: Intermediário 9 (I-9) - 2-Aminopirimidina-4-carboxaldeído.

<formula>formula see original document page 37</formula>

"Uma solução de 2,5 g (15 mmols, 1,0 eq.) de dimetilacetal de 2-aminopirimidina-4-carboxaldeído (1-8) em 16 mL (48 mmols, 3,2 eq.) de 3Mde HCI foi aquecida a 48°C durante 14 h. A mistura foi deixada resfriar paraa temperatura ambiente e diluída com 50 mL de EtOAc. A camada aquosafoi neutralizada com NaHCO3 e em seguida extraída com EtOAc (5 χ 50 mL).

Os extratos orgânicos combinados foram secados (NaaSO/») e o solventeremovido em vácuo para fornecer 0,69 g (5,6 mmols, 37%) de 2-aminopirimidina-4-carboxaldeído (I-9) como um sólido amarelo.

Procedimento J: Intermediário 8 (1-10) - Dimetil acetal de 2-metilamino-pirimidina-4-carboxaldeído

<formula>formula see original document page 38</formula>

Uma solução de 5,5 mL (41 mmols, 1,0 eq.) de dimetil acetal dedimetilformamida e 5,0 mL (41 mmols, 1,0 eq.) de dimetil acetal de aldeídopirúvico foi aquecida a 100°C durante 16 h. Metanol foi removido em vácuopara fornecer um óleo marrom. A uma solução de 15 mL de etóxido de sódio(21% em etanol, 41 mmols, 1,0 eq.) foram adicionados 4,5 g (41 mmols, 1,0eq.) de HCI de guanidina de metila. A mistura foi agitada durante 10 min an-tes de uma solução do óleo descrito acima em 15 mL de etanol anidroso seradicionada. A mistura foi aquecida até o refluxo durante 24 h, deixada resfri-ar para a temperatura ambiente e filtrada. O solvente foi removido em vácuopara fornecer dimetil acetal de 2-metilaminopirimidina-4-carboxaldeído (1-10)como um óleo marrom escuro que foi utilizado na próxima etapa sem outrapurificação.

Procedimento K: Intermediário 11 (1-11) - 2-Metilaminopirimidina-4-carboxal-deído.

<formula>formula see original document page 38</formula>

2-Metilaminopirimidina-4-carboxaldeído (1-11) foi sintetizado deuma maneira similar ao 2-aminopirimidina-4-carboxaldeído (1-9, procedimen-to I). Reação de dimetil acetal de 2-metilaminopirimidina-4-carboxaldeídobruto (1-10) de procedimento J forneceu 1,7 g (30% de dimetil acetal de di-metilformamida) de 2-metilaminopirimidina-4-carboxaldeído (1-11) como umaespuma marrom-escura.

Compostos de fórmula I (tipo I-4) podem ser também funcionali-zados por meio de alquilação do grupo C-2 amino com um haleto de alquila.A ilustração de um exemplo, porém não a limitação, da síntese de compos-tos de fórmula I por meio de alquilação do grupo C-2 amino é detalhada noprocedimento L.

Procedimento L: Produto 12 (1-12) - 9-Ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-N-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina.

<formula>formula see original document page 39</formula>

A uma solução de 4,3 mg (0,012 mmol, 1,0 eq.) de 9-ciclopropil-N-(3-metoxifenil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (sintetizado utilizando-se osprocedimentos Α-C) em 1 mL de DMF foi adicionado 0,03 mL (0,48 mmol, 40eq.) de iodeto de metila seguido por 20 mg (0,48 mmol, 40 eq.) de hidróxidode sódio. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante16 h. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo.

Purificação do resíduo resultante por HPLC semi-preparativa forneceu 1,9mg (42%) de 9-ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-N-metil-8-(piridin-4-il)-9/H-purin-2-amina.

Compostos de fórmula I onde R3 é 4-piridila, e um substituinteamino é incorporado na posição 2 do anel de piridina (1-14), podem ser sinte-tizados utilizando-se o procedimento de Huang, X.; Buchwald, S. L. Org.Lett. 2001, 3, 3417, (Esquema 3). Intermediários do tipo 1-13 foram sintetiza-dos utilizando-se os procedimentos A-C.Esquema 3:

<formula>formula see original document page 40</formula>

Compostos da fórmula geral 1-15 e 1-16 foram sintetizados a par-tir da 2-cloropiridina correspondente (1-13) de acordo com o Esquema 4.

Esquema 4:

<formula>formula see original document page 40</formula>

A ilustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese decompostos da fórmula geral 1-15 e 1-16 é detalhada nos procedimentos M -N.

Procedimento M: Produto 15 (1-15) - 4-(2-(4-Fluorofenilamino)-9-metil-9H-purin-8-il)picolinato de etila.

<formula>formula see original document page 40</formula>

A uma suspensão de 0,8 g (2,3 mmols, 1,0 eq.) 8-(2-cloropiridina-4-il)-/V-(4-fluorofenil)-9-metil-9H-purin-2-amina (1-13) em 20 mLde EtOH e 10 mL de trietilamina foram adicionados 160 mg (0;23 mmol, 0,10eq.) de Pd(PPh3)CI2. A mistura foi aquecida a 70°C durante 18 h com satu-ração de CO constante. Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia instantânea (EtOAc/Hexano) parafornecer 42 mg de 1-15 e 700 mg de 1-13 recuperado.

Procedimento N: Produto 16 (1-16) - (4-(2-(4-Fluorofenilamino)-9-metil-9H-purin-8-il)piridina-2-il)metanol.

<formula>formula see original document page 41</formula>

A uma solução de 30 mg (0,077 mmol, 1,0 eq.) de 4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9/-/-purin-8-il)picolinato de etila (1-15) em 3 mL deetanol foram adicionados 58 mg (1,5 mmol, 20 eq.) de boroidreto de sódio. Amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Os voláteis foramremovidos em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por HPLC semi-preparativa para fornecer 0,9 mg (3%) de (4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9H-purin-8-íl)piridina-2-il)metanol (1-16).

Compostos de fórmula I, tipo I-4 que incorporam R2 como hidro-gênio podem ser sintetizados por incorporação de 2,4-dimetoxibenzila em R2de acordo com os procedimentos A-C para gerar 1-17. Desbenzilação medi-ada por ácido de 1-17 fornece 1-18 (Esquema 5).Esquema 5:

<formula>formula see original document page 41</formula>

A ilustração de um exemplo, porém não a limitação, da síntesede compostos da fórmula geral 1-18 é detalhada no procedimento O.Procedimento O: Produto 18 (1-18) - /V-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina.<formula>formula see original document page 42</formula>

Uma solução de 46 mg (0,1 mmol, 1,0 eq.) de 9-(2,4-dimetoxibenzil)-N-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (1-17) em0,6 mL de cloreto de metileno e 2,4 mL de TFA foi agitada em temperaturaambiente durante 4 h. Uma porção de 1 mL de Et3SiH foi adicionada e a mis-tura réacional resultante agitada em temperatura ambiente durante mais 1 h.

Os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo purificado por HPLC se-mi-preparativa para fornecer 7,3 mg (24%) de N-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina (1-18).

Aminas e anilinas não-disponíveis comercialmente podem sersintetizadas por meio de síntese orgânica convencional executável por aque-les versados na técnica. A ilustração de exemplos, porém não a limitação, dasíntese de aminas e anilinas não-disponíveis comercialmente e para incorpo-ração no componente R1 de compostos de fórmula I é detalhada abaixo.Compostos alvo podem ser sintetizados empregando-se as aminas e anili-nas não-disponíveis comercialmente nos procedimentos delineados nos es-quemas precedentes.

Compostos de fórmula geral I-20 podem ser sintetizados em du-as etapas de aminofenóis protegidos por N-Boc comercialmente disponíveis.O-Alquilação de um aminofenol protegido por N-Boc com um haleto de alqui-la fornece 1-19, que, seguindo a desproteção, fornece I-20 (Esquema 6).

Esquema 6:

<formula>formula see original document page 42</formula>

A ilustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese decompostos de fórmula geral 1-20 é detalhada no procedimento P.Procedimento P: Intermediário 20 (1-20) - 4-(2-Morfolinoetóxi)benzenamina.<formula>formula see original document page 43</formula>

A uma solução de 0,1 g (0,48 mmol, 1,0 eq.) de 4-hidroxifenilcarbamato de terc-butila em 5 mL de p-dioxano foram adicionados0,13 g (0,72 mmol, 1,5 eq.) de 4-(2-cloroetil)morfolina e 0,47 g (1,43 mmol,3,0 eq.) de carbonato de césio. A suspensão foi aquecida a 90°C durante 16h. A mistura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente e fil-trada. O solvente foi removido em vácuo para fornecer 4-(2-morfolino-etóxi)fenilcarbamato de terc-butila (1-19), que foi redissolvido em 30% de v/vde TFA/ cloreto de metileno e a mistura resultante foi agitada em temperatu-ra ambiente durante 1 h. O solvente foi removido em vácuo, e o resíduo foiredissolvido em cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavada comNaHCOe saturado, secada (Na2SO4) e o solvente foi removido em vácuopara fornecer 95 mg (0,43 mmol, 95%) de (4-(2-morfolinoetóxi)-benzenamina (I-20).

Compostos de fórmula geral I-22 podem ser sintetizados em du-as etapas a partir da nitrofenilalquilamina correspondente. Acilação da alqui-Iamina de nitrofenila seguida por redução de nitro fornece I-22 (Esquema 7).

Esquema 7:

<formula>formula see original document page 43</formula>

A ilustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese decompostos de fórmula geral 1-22 é detalhada nos procedimentos Q-R.

Procedimento Q: Intermediário 22 (1-21) - N-(4-Nitrobenzil)acetamida.<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de 8,0 g (42 mmols, 1,0 eq.) de cloridrato de (4-nitrofenil)metanamina em 40 mL de cloreto de metileno e 28 mL (340 mmols,8,0 eq.) de piridina foram adicionados 16 mL (170 mmols, 4,0 eq.) de anidri-do acético. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h ediluída com 200 mL de cloreto de metileno. A solução orgânica foi lavadacom salmoura saturada e secada (Na2SO4). O solvente foi removido em vá-cuo para fornecer 8,0 g (41 mmols, 98%) de N-(4-nitrobenzil)acetamida (I-21).

Procedimento R: Intermediário 22 (I-22) - N-(4-Aminobenzil)acetamida.

<formula>formula see original document page 44</formula>

A uma solução de 4,0 g (21 mmols, 1,0 eq.) de N-(4-nitrobenzil)acetamida (1-21) em 100 mL de THF foi adicionada uma quanti-dade catalítica de níquel Raney. A mistura foi agitada sob 1 atm. de hidrogê-nio em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi filtrada através deCelite® e a almofada foi lavada com 100 mL de THF. O solvente foi removi-do em vácuo para fornecer 3,4 g (21 mmols, 100%) de N-{A-aminobenzil)acetamida (I-22).

Compostos de estrutura geral I-26 foram sintetizados a partir donitrofenilalquilálcool correspondente (Esquema 8). Mesilação do álcool pri-mário (I-23) fornece I-24, que é utilizado para gerar I-25 por meio de alquila-ção de uma amina (NHR(R')). A redução de nitro de I-25 fornece I-26.Esquema 8:<formula>formula see original document page 45</formula>

A ilustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese decompostos de fórmula geral 1-26 é detalhada nos procedimentos S-U.

Procedimento S: Intermediário 24 (1-24) - Metanossulfonato de 3-nitrofenetila.

<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma solução de 1,6 g (10 mmols, 1,0 eq.)~dé 2-(3-nitrofenil) (I-23) em 20 mL de cloreto de metileno foram adicionados 2,8 mL (20 mmols,2,0 eq.) de trietilamina. Uma solução de 1,7 g (10 mmols, 1,0 eq.) de anidri-do metanossulfônico em 10 mL de cloreto de metileno foi adicionada e amistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacio-nal foi lavada com salmoura saturada e a camada orgânica foi secada(Na2SO4). O solvente foi removido em vácuo e o resíduo resultante foi purifi-cado por cromatografia instantânea para fornecer 2,2 g (9,0 mmols, 90%) demetanossulfonato de 3-nitrofenetila (I-24).

Procedimento T: Intermediário 25 (I-25) - 1-(3-Nitrofenetil)piperidina.

<formula>formula see original document page 45</formula>

A uma mistura de 0,49 g (2,0 mmols, 1,0 €q.) de metanossulfo-nato de 3-nitrofenetila (I-24) e 0,55 g (6,0 mmols, 3,0 eq.) de carbonato depotássio em 20 mL de acetonitrilo foi adicionada 0,4 mL (4,0 mmols, 2,0 eq.)de piperidina. A mistura reacional foi agitada ao refluxo durante 16 h. A mis-tura reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada e osolvente removido em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por TLCpreparativa para fornecer 0,35 g (1,5 mmol, 75%) de 1-{3-nitrofenetil)piperidina (I-25).

Procedimento U: Intermediário 26 (I-26) - 3-(2-(Piperidin-1-il)etil)benze-namina.

<formula>formula see original document page 46</formula>

A uma solução de 0,2 g (0,85 mmol, 1,0eq.) de 1-(3-nitrofenetil)piperidina (I-25) em 15 mL de THF foram adicionados -30 mg deníquel Raney. A mistura reacional foi agitada sob 1 atm. de hidrogênio emtemperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi em seguida fil-trada através de Celite® e o solvente foi removido em vácuo para fornecer 3-(2-(piperidin-1 -il)etil)benzenamina (I-26).

Compostos de estrutura geral I-28 foram sintetizados a partir dohalometil nitrobenzeno correspondente (Esquema 9). Alquilação de uma a -mina (NHR(R')) com o halometil benzeno fornece I-27. A redução de nitro deI-27 fornece I-28.

Esquema 9:

<formula>formula see original document page 46</formula>

A ilustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese decompostos de fórmula geral 1-26 é detalhada nos procedimentos V-W.

Procedimento V: Intermediário 27 (1-27) - 1-(4-Nitrobenzil)piperidina.

<formula>formula see original document page 46</formula>

A uma solução de 0,34 g (2,0 mmols, 1,0 eq.) de 1 -(clorometil)-4-nitrobenzeno em 20 mL de acetonitrilo foram adicionados 0,83 g (6,0mmols, 3,0 eq.) de carbonato de potássio e 0,4 mL (4,0 mmols, 2,0 eq.) depiperidina. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 16 h. A mistu-ra reacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada e o sol-vente removido em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por TLC prepa-rativa para fornecer 0,31 g (1,4 mmol, 70%) de 1-(4-nitrobenzil)piperidina (I-27).

Procedimento W: Intermediário 28 (I-28) - 4-(Piperidin-1-ilmetil)benzenamina.

<formula>formula see original document page 47</formula>

A uma solução de 0,22 g (1,0 mmol, 1,0 eq.) de 1-(4-nitrobenzil)piperidina (I-27) em 20 mL de THF foram adicionados -30 mg deníquel Raney. A mistura reacional foi agitada sob temperatura ambiente sob1 atm. de hidrogênio durante 12 h. A mistura reacional foi filtrada através deCelite® e o solvente removido em vácuo para fornecer 4-(piperidin-1-ilmetil)benzenamina (I-28).

Compostos de estrutura geral 1-31 foram sintetizados a partir dohalometil nitrobenzeno correspondente (Esquema 10). Alquilação de umaamina primária (R-NH2) com o halometil benzeno fornece I-29. Proteção dafuncionalidade de amino secundário com, por exemplo, um grupo de prote-ção de f-butoxicarbonila, fornece I-30. Subseqüente redução de nitro de I-30fornece 1-31.

Esquema 10:

<formula>formula see original document page 47</formula>

A ilustração de exemplos, porém não a limitação, da síntese decompostos de fórmula geral 1-31 é detalhada nos procedimentos X-Z. Gru-pos de proteção de t-butoxicarbonila podem ser removidos seguindo incor-poração de compostos de fórmula geral 1-31 nas sínteses previamente des-critas para fornecer compostos de fórmula 1.

Procedimento X: Intermediário 29 (I-29) - N-(4-Nitrobenzil)etanamina.

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma mistura de 0,34 g (2,0 mmols, 1,0 eq.) de 1-(clorometil)-4-nitrobenzeno e 1,38 g (10 mmols, 5,0 eq.) de carbonato de potássio em 20mL de acetonitrilo foi adicionado 0,33 g (4,0 mmols, 2,0 eq.) de cloridrato deetilamina. A mistura reacional foi aquecida ao refluxo durante 16 h. A misturareacional foi deixada resfriar para a temperatura ambiente, filtrada e o sol-vente removido em vácuo para fornecer 0,18 g (1,0 mmol, 50%) de N-(4-nitrobenzil)etanamina (I-29).

Procedimento Y: Intermediário 30 (I-30) - 4-Nitrobenzil(etil)carbamato de t-butila.

<formula>formula see original document page 48</formula>

A uma solução de 0,18 g (1,0 mmol, 1,0 eq.) de N-(4-nitro-benzil)etanamina (I-29) e 0,28 mL (2,0 mmol, 2,0 eq.) de trietilamina em 20mL de cloreto de metileno foi adicionado 0,44 g (2,0 mmol, 2,0 eq.) de dicar-bonato de di-terc-butila. A mistura reacional foi agitada em temperatura am-biente durante 16 h. A solução resultante foi lavada com 1M de solução deNaHCOa e salmoura saturada. A camada orgânica foi secada (Na2SO4) e osolvente foi removido em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por TLCpreparativa para fornecer 0,25 g (0,9 mmol, 89%) de 4-nitroben-zil(etil)carbamato de f-butila (I-30).

Procedimento Z: Intermediário 31 (1-31) - 4-Nitrobenzil(etil)carbamato de t-butila.<formula>formula see original document page 49</formula>

A uma solução de 0,15 g (0,53 mmol, 1,0 eq.) de 4-nitrobenzil(etil) carbamato de f-butila (I-30) em 10 mL de THF foram adicio-nados -30 mg de níquel Raney. A mistura reacional foi agitada em tempera-tura ambiente sob 1 atm. de hidrogênio durante 12 h. A mistura reacional foifiltrada através de Celite® e o solvente removido em vácuo para fornecer 4-nitrobenzil(etil)carbamato de f-butila (1-31).

ANÁLISE POR HPLC ANALÍTICA:

Método A: Sistema de separações Waters Millenium 2690/996PDA empre-gando-se uma coluna analítica fenomonex Luna 3u C8 50 χ 4,6 mm. O gra-diente de solvente com base em acetonitrilo aquoso envolve;0 - 1 min - Isocrático de 10% de (0,1% de TFA/ acetonitrilo); 1 min - 7 min -Gradiente linear de 10 - 90% de (0,1% de TFA/acetonitrilo): 7 min - 9 min -Isocrático de 90% de (0,1% de TFA/acetonitrilo); 9 min - 10 min - Gradientelinear de 90 -10% de (0,1% de TFA/acetonitrilo); 10 min -12 min - Isocráticode 10% de (0,1% de TFA/acetonitrilo). Taxa de fluxo = 1 mL/min.Método B: Sistema de separações Waters Millenium 2690/996PDA empre-gando-se uma coluna analítica de 100 χ 2,00 mm de coluna fenomenex Co-lumbus 5u C18. O gradiente de solvente com base em acetonitrilo aquosoenvolve;

0 - 0,5 min - Isocrático de 10% de (0,05% de TFA/ acetonitrilo); 0,5 min - 5,5min - Gradiente linear de 10 - 90% de (0,05% de TFA/acetonitrilo): 5,5 min -7,5 min - Isocrático de 90% de (0,05% de TFA/acetonitrilo); 7,5 min - 8 min -Gradiente linear de 90 -10% de <0,05% de TFA/acetonitrilo); 8 min -10 min -Isocrático de 10% de (0,05% de TFA/acetonitrilo). Taxa de fluxo = 0,4mL/min.

Método C: Sistema de separações Waters Millenium 2695/996PDA empre-gando-se uma coluna analítica fenomonex Luna 3u C8 50 χ 4,6 mm. O gra-diente de solvente com base em acetonitrilo aquoso envolve;0 - 1 min - Isocrático de 10% de (0,1% de TFA/ acetonitrilo); 1 min - 8 min -Gradiente linear de 10 - 90% de (0,1% de TFA/acetonitrilo): 8 min - 9 min -Isocrático de 90% de (0,1% de TFA/acetonitrilo); 9 min - 12 min - Isocráticode 10% de (0,1% de TFA/acetonitrilo). Taxa de fluxo = 1,1 mL/min.

Espectroscopia de Massa

Espectroscopia de Massa foi conduzida utilizando-se um Ther-mo-electron LCQ clássico ou um Applied Biosciences PE Sciex API150ex.Espectroscopia de Massa de Cromatografia Líquida foi conduzida utilizando-se um Thermo-electron LCQ clássico ligado a Waters Millenium2690/996PDA.

Espectroscopia de RMN

Espectroscopia de 1H RMN foi conduzida utilizando-se um Vari-an 300 MHz Gemini 2000, Bruker 300 MHz AVANCE 300 ou Bruker 400MHz AVANCE" 400.

Exemplos

Espécies representativas são mostradas abaixo na Tabela 1.Compostos exibiram valores de IC50 para Mnk2 < 10μΜ.

Tabela 1:

<table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table><table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table><table>table see original document page 65</column></row><table><table>table see original document page 66</column></row><table><table>table see original document page 67</column></row><table><table>table see original document page 68</column></row><table><table>table see original document page 69</column></row><table><table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table><table>table see original document page 72</column></row><table><table>table see original document page 73</column></row><table><table>table see original document page 74</column></row><table>

ANALISE DE RMN:

9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N-m-tolil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 74</formula>

(5h, 300 MHz1 CD3OD) 1,39 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,98 (m, 1H),7,03 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,96 (s,1H); m/z (ESI) 373,3 [M+H]+.

N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-N-metilacetam

<formula>formula see original document page 74</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD, Isômeros rotacionais) [2,18 (s) & 2,20 (s), 3H, isôme-ros rotacionais], [2,94 (s) & 3,02 (s), 3H, isômeros rotacionais], [4,05 (s) &4,05 (s), 3H, isômeros rotacionais], [4,57 (s) & 4,61 (s), 2H, isômeros rota-cionais], 7,24 (m, 2H), [7,79 (d) & 7,85 (d), 2H, isômeros rotacionais], 8,39(m, 2H), [8,87 <s) & 8,89 (s), 1H, isômeros rotacionais], 8,93 (d, 2H); m/z(E-SI) 388,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-A/-{3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 75</formula>

(5h, 300 MHz1 CD3OD) 1,23 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,99 (s, 3H),6,76 (m, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,68 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 8,12 (m,1H), 8,97 (s, 1H); m/z (ESI) 374,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-flúor-3-metilfenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 75</formula>

(5h, 400 MHz, d6DMSO) 1,40 (t, 3H), 2,21 (s, 3H), 4,78 (q, 2H), 7,08 (m, 1H),7,20 (bs, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,92 (s,1H), 9,90 (s, 1H); m/z (ESI) 365,3 [M+H]+.

Carbamato de terc-butil 4-(9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilami-no)fenetila

<formula>formula see original document page 75</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,01 (m, 2H), 1,27 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 2,78 (t, 2H),3,27 (t, 2H), 3,72 (m, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,79 (m, 2H), 8,37 (m, 2H), 8,82 (s,1H), 8,86 (d, 2H); m/z (ESI) 472,1 [M+H].

9-Ciclopropil-N-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 75</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,21 (m, 4H), 3,09 (s, 3H), 3,79 (m, 1H), 6,69 (m, 1H),7,25 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,31 <m, 1H), 8,86 (s,1H); m/z (ESI) 377,4 [M+H]+.

N-(4-(9-Etil-8-(pirídin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-N-metilacetamida<formula>formula see original document page 76</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD1 Isômeros rotacionais) 1,54 (t, 3H), [2,18 (s) & 2,20 (s),3H, isômeros rotacionais], [2,94 (s) & 3,02 (s), 3H, isômeros rotacionais],3,50 (m, 2H), [4,57 (s) & 4,61 (s), 2H, isômeros rotacionais], 7,25 (m, 2H),[7,79 (d) & 7,85 (d), 2H, isômeros rotacionais], 8,27 (m, 2H), [8,88 (s) & 8,89(s); 1H, isômeros rotacionais], 8,93 (d, 2H); m/z (ESI) 402,2 [M+H]+.8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(4-etilfenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 76</formula>

(δΗ, 400 MHz, deDMSO) 1,16 (t, 3H), 1,40 (t, 3H), 2,56 (q, 2H), 4,80 (q, 2H),6,95 (bs, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,90 (s,1H), 9,72 (s, 1H); m/z (ESI) 361,2 [M+H]+.

9-Metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 76</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,93 (s, 3H), 3,31 (m, 4H), 3,48 (m, 4H), 4,06 (s, 3H),4,14 (s, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,95 (d, 1H), 8,38 (d,2H), 8,91 (s, 1H), 8,93 (d, 2H); m/z (ESI) 415,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-A/-(3-(trifluorometóxi)fenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 76</formula>

(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 1,01 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 6,91 (dd,1H), 7,39 (m, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,40 (d, 2H), 8,87 (m, 3H); m/z(ESI) 413,2 [M+H]+.

9-Etil-N-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 77</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,55 (t, 3Η), 3,20 (m, 2Η), 3,61 (m, 2Η), 3,68 (t, 2Η),3,70 (m, 2Η), 3,85 (m, 2Η), 4,44 (t, 2Η), 4,50 (q, 2Η), 7,72 (dd, 1Η), 7,32 (m,1H), 7,48 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,94 (d, 2H); m/z(ESI) 446,2 [M+H]+.

9-Metil-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 77</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,61 (m, 8H), 4,12 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,51 (d, 2H),8,03 (d, 2H), 8,43 (d, 2H), 8,95 (s, 1H), 9,00 (bs, 2H); m/z (ESI) 401,2[M+H]+.

N-(3-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 77</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,52 (t, 3H), 1,66 (m, 4H), 1,81 (m, 2H), 2,17 (m, 2H),3,05 (t, 2H), 3,26 (t, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,51 (q, 2H), 7,01 (d, 1H), 7,35 (m,1H), 7,68 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,24 (d, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,92 (d, 2H); m/z(ESI) 428,3 [M+H]+.

N-(3-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 77</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,06 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 4,15 (s, 2H),7,14 <d, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,01 (dd, 1H), 8,57 (d, 2H), 8,91 (s,1H), 8,95 (d, 2H); m/z (ESI) 358,2 [M+H]+.

9-lsopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 77</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,97 (d, 6H), 3,20 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,20 (m, 1H),6,78 (m, 1 Η), 7,38 (m, 2Η), 7,62 (m, 1Η), 7,72 (m, 1Η), 8,55 (m, 1Η), 8,99 (s,1H); m/z (ESI) 391,2 [M+H]+.

N-(3-Clorofenil)-9-ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 78</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,33 (m, 2H), 1,47 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,99 (m, 1H),7,15 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,69 (m, 2H), 8,52 (m, 2H), 9,02 (s, 1H); m/z(E-Sl) 393,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-(H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 78</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,05 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 3,77 (m, 1H),4,17 (s, 2H), 7,46 (d, 2H), 8,02 (d, 2H), 8,54 (d, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,93 (d,2H); m/z (ESI) 372,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/N-(3-fluorofenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 78</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,42 (t, 3H), 4,84 (q, 2H), 6,62 (m, 1H), 7,12 (m, 1H),7.37 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,82 (s, 1H); m/z (ESI)351,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-isopropil-N-(3-metoxifenil)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 78</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 1,96 (m, 6H), 3,99 (s, 3H), 6,25 (m, 1H), 6,78 (m, 1H),7.38 (m, 2H), 7,72 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 9,01 <s, 1H) m/z (ESI)377,1 [M+H]+.

9-Etil-N-(3-(2-metoxietóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina(δΗι 300 MHz, CD3OD) 1,54 (t, 3Η), 3,45 (s, 3Η), 3,77 (t, 2Η), 4,15 (t, 2Η),4,50 (q, 2Η), 7,62 (m, 1Η), 7,23 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 8,21 (d, 2H), 8,85 (s,1H), 8,91 (d, 2H); m/z (ESI) 391,2 [M+H]+.

N-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 79</formula>

(δΗ) 300 MHz, CD3OD) 1,56 (t, 3H), 4,51 (q, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,42 (m, 1H),8,02 (m, 1H), 8,29 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,94 (b, 2H); m/z (ESI) 353,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,4-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 79</formula>

(5h, 400 MHz, d6DMSO) 1,30 (t, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,67 (q, 2H),6,82 (s, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,38 (d,1H), 8,79 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); m/z (ESI) 361,2 [M+H]+.

9-Etil-N-(3-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 79</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,29 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 3,04 (t, 2H), 3,07 (q, 2H),3,26 (t, 2H), 4,48 (q, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (m,1H), 8,23 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,92 (m, 2H); m/z (ESI) 388,3 [M+H]+.

9-Metil-N-(3-(morfolinometil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 79</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,30 (m, 2H), 3,43 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 4,05 (m,2H), 4,06 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,00(m, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,96 (bd, 2H); m/z (ESI) 402,1 [M+H]+.4-(9-Etil-2-(4-fluorofenóxi)-9H-purin-8-n)pirimidin-2-amina

<formula>formula see original document page 80</formula>

(δΗ> 300 MHz, CD3OD) 1,42 (t, 3H), 4,80 (q, 2H), 7,23 (m, 4H), 7,79 (d, 1H),8,43 (m, 1H), 9,02 (s, 1H); m/z (ESI) 352,2 [M+H]+.9-Metil-/V-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am

<formula>formula see original document page 80</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,55 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,02 (m,4H), 3,35 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 7,28 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,25(d, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,88 (m, 2H); m/z (ESI) 414,2 [M+H]+.

N-(4-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 80</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,04 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,10 (s, 2H),10 7,44 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,49 (d, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,93 (d, 2H); m/z (ESI)358,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 80</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,30 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 7,23 (m,2H), 7,74 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,53 (d, 1H), 8,99 (s, 1H); m/z (ESI) 363,3[M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-o-tolil-9/-/-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 80</formula>

(δΗ, 300 MHz, d6DMS0) 1,42 (t, 3H), 2,25 (s, 3H). 4,70 (q, 2H), 6,89 (bs, 2H),7,05 (m, 1 Η), 7,20 (m, 2Η), 7,32 (d, 1Η), 7,59 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,82 (s,1H), 8,90 (s, 1H); m/z (ESI) 347,1 [M+H]+.

N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 2,97 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 4,03 (s, 3H), 7,28 (d, 2H),7,82 (d, 2H), 8,31 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,92 (d, 2H); m/z (ESI) 346,2 [M+H]+.

9-lsopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,74 (d, 6H), 3,76 (s, 3H), 5,95 (m, 1H), 6,53 (m, 1H),7,14 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,88 (m, 1H), 9,23 (s,1H); m/z (ESI) 362,1 [M+H]+.

N-(4-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

(δΗι 300 MHz, CD3OD) 0,93 (m, 4H), 1,53 (t, 3H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (t, 2H),3,39 (t, 2H), 4,51 (q, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,21 (d, 2H), 8,88 (s,1H), 8,93 (d, 2H); m/z (ESI) 400,2 [M+H]+.

N-(3-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,52 (t, 3H), 2,41 (s, 6H), 2,72 (m, 2H), 2,85 (m, 2H),4,48 (q, 2H), 6,90 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,74 (m, 1H), 7,87 (d,2H), 8,80 (m, 3H); m/z (ESI) 388,3 [M+H]+.

9-Etil-N-(3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 81</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,55 (t, 3H), 1,90 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,62 (m, 4H),4,42 (t, 2Η), 4,50 (q, 2H), 7,70 (dd, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,63 (m,1H), 8,07 (d, 2H), 8,88 (m, 3H); m/z (ESI) 444,2 [M+H]+.

9-Meti1-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amin

<formula>formula see original document page 82</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 2,73 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,17 (s, 2H), 7,46 (d, 2H),7,96 (d, 2H), 8,49 (d, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,96 (d, 2H); m/z (ESI) 346,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 82</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 1,20 (t, 3H), 1,49 (t, 3H), 2,58 (q, 2H), 4,37 (q, 2H),6,81 (d, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,62 (s,1H), 7,92 (d, 1H), 8,76 (s, 1H); m/z (ESI) 360,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-p-tolil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 82</formula>

(ôh, 400 MHz, deDMSO) 1,38 (t, 3H), 2,25 (s, 3H). 4,79 (q, 2H), 6,91 (bs, 2H),7,10 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,73 (d, 2H), 8,39 (d, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,70 (s,1H); m/z (ESI) 347,1 [M+H]+.

9-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 82</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,01 (m, 2H), 2,18 (m, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,16 (m, 2H),3,48 (t, 2H), 3,69 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,11 (d,2H), 8,84 (m, 3H); m/z (ESI) 400,2 [M+H]+.

9-Metil-8-(piridÍn-4H'l)-N-(3-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 82</formula>(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,03 (m, 2Η), 2,19 (m, 2Η), 3,08 (t, 2Η), 3,14 (m, 2Η),3,52 (t, 2Η), 4,02 (s, 3Η), 4,41 (s, 2Η), 7,00 (d, 1Η), 7,36 (m, 1H), 7,71 (m,1H), 7,84 (dd, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,89 (m, 2H); m/z (ESI) 400,2[M+H]+.

N-(3-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 83</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 4,08 (s, 3H), 4,15 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,44 (m, 1H),7,91 (m, 2H), 8,46 (d, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,98 (d, 2H); m/z (ESI) 332,1 [M+H]+.N-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida

<formula>formula see original document page 83</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,53 (t, 3H), 2,00 (s, 3H), 4,34 (s, 2H), 4,50 (q, 2H),7,29 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,92 (d, 2H); m/z (ESI)388,2 [M+H]+.

N-(3-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-ilamino)benzil)acetamida

<formula>formula see original document page 83</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,02 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,40 (s, 2H), 6,99 (d, 1H),7,31 (m, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,93 (d,2H); m/z (ESI) 374,2 [M+H]+.

N-(4-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 83</formula>

(δΗ) 300 MHz1 CD3OD) 4,05 (s, 3H), 4,10 (s, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,94 (d, 2H),8,35 (d, 2H), 8,91 (m, 3H); m/z{ESI) 332,3 [M+H]+.8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 1,68 (t, 3Η), 4,59 (q, 2Η), 7,22 (m, 2H), 7,49 (m, 1H),7,57 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,99 (s, 1H); m/z (ESI) 350,2[M+H]+.

N-(3-(2-(Dimetilamino)etóxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 84</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,45 (t, 3H), 3,02 (s, 6H), 3,63 (t, 2H), 4,40 (t, 2H),4,53 (q, 2H), 7,73 (dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 8,27 (d,2H), 8,89 (s, 1H), 8,93 (d, 2H); m/z (ESI) 404,1 [M+H]+.

9-Metil-N-(4-(piperidin-1-ilmeti0fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 84</formula>

(5h, 300 MHz, CD3OD) 1,51 (m, 2H), 1,64 (m, 4H), 2,59 (m, 4H), 3,62 (m,2H), 3,96 (s, 3H), 7,30 (d, 2H), 7,84 (d, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,78 (d, 2H), 8,82(s, 1H); m/z (ESI) 400,1 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,5-difluorofenil)-9-etil-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 84</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,42 (t, 3H), 4,83 (q, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,98 (bs,2H), 7,35 (d, 1H), 7,66 (m, 2H), 8,42 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 10,29 (s, 1H); m/z(ESI) 369,2 [M+H]+.

N-(4-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 84</formula>

(6h, 300 MHz1 CD3OD) 1,53 (t, 3H), 2,90 (s, 6H), 3,05 (m, 2H), 3,40 (m, 2H),4,51 (q, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,82 {d, 2H), 8,19 (d, 2H), 8,79 (s, 1H), 8,91 (s,2H); m/z (ESI) 388,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N-fenil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 85</formula>

(δΗ) 300 MHz, CD3OD) 1,10 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 3,79 (m, 1H),6,97 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 8,31 (m, 1H), 8,76 (s,1H), m/z (ESI) 359,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,5-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 85</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,50 (t, 3H), 4,94 (q, 2H), 6,78 (m, 1H), 7,19 (m, 1H),7,72 (d, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,97 (s, 1H); m/z (ESI) 369,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 85</formula>

(6h, 300 MHz1 CD3OD) 1,06 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 3,60 (m,2H), 3,30 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,85 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,72(dd, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 8,57 (m, 2H), 8,89 (s, 1H),8,95 (d, 2H); m/z (ESI) 458,2 [M+H]+.

8-(2-AminopirimidÍn-4H'l)-N-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 85</formula>

(δΗ, 400 MHz1 d6DMSO) 1,42 (t, 3H), 4,81 (q, 2H), 6,93 (bs, 2H), 7,33 (m,2H), 7,45 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,41 {d, 1H), 8,95 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); m/z(ESI) 369,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amin<formula>formula see original document page 86</formula>

(6h, 300 MHz1 CD3OD) 1,51 (t, 3H), 4,89 (q, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,15 (m, 1H),7,44 (d, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,84 (s, 1H); m/z (ESI) 369,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-metil-9H-purin-2-amina

(Ôh, 300 MHz, CD3OD) 4,24 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,79 (m, 2H),8,37 (d, 1H), 8,87 (s, 1H); m/z (ESI) 337,3 [M+H]+.

Benzilcarbamato de ferc-butil 4-(9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)

<formula>formula see original document page 86</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,02 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 3,73 (m, 1H),4,22 (s, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,90 (d,2H); m/z (ESI) 458,2 [M+H]+.

9-Metil-N-(3-(2-(piperidln-1-H)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 86</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,52 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 3,05 (m,4H), 3,37 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 6,98 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,70(m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,17 (d, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,87 (d, 2H); m/z (ESI)414,2 [M+H]+.

N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,42 (t, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,10 (t, 2H), 4,37 (q, 2H),

O7,18 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,92 (d, 2H), 8,74 (m, 3H); m/z (ESI) 360,1 [M+H]+.

9-Etil-N-(3-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 87</formula>

(5h, 300 MHz, CD3OD) 1,28 (t, 3H), 1,49 (t, 3H), 2,95 (q, 2H), 4,02 (s, 2H),4,44 (q, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,85 (m, 4H), 8,80 (m, 3H); m/z (ESI)374,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-m-tolil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 87</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,34 (m, 2H), 1,44 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 3,94 (m, 1H),7,01 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,96 (m,1H); m/z (ESI) 359,3 [M+H]+.

N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida

<formula>formula see original document page 87</formula>

(δΗ> 300 MHz, CD3OD) 1,93 (s, 3H), 2,81 (t, 2H), 3,38 (t, 2H), 4,02 (s, 3H),7,22 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,9 (d, 2H); m/z (ESI)388,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,4-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 87</formula>

(δΗ, 300 MHz, d6DMSO) 1,42 (t, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 4,69 (q, 2H),7,06 (d, 1H), 7,10 (bs, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,59 (m 1H), 7,62 (s, 1H), 8,40 (d,1H), 8,92 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); m/z (ESI) 361,3 [M+H]+.

N(3-(9-Ciclopropil·8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida

<formula>formula see original document page 87</formula>(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,06 (m, 2Η), 1,34 (m, 2Η), 2,01 (s, 3Η), 3,76 (m, 1Η),4,41 (s, 2Η), 7,00 (d, 1Η), 7,32 (m, 1Η), 7,71 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,60 (d,2H), 8,87 (s, 1H), 8,94 (d, 2H); m/z (ESI) 400,2 [M+H]+.

N-(4-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami

<formula>formula see original document page 88</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,51 (t, 3H), 1,75 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 3,61 (m, 1H),4,18 (s, 2H), 4,46 (q, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,96 (m, 4H), 8,84 (m, 3H); m/z (ESI)414,2 [M+H]\

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2-cloro-5-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 88</formula>

(δΗ, 300 MHz, d6DMSO) 1,08 (m, 4H), 3,77 (m, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,24 (d,1H), 7,54 (dd, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,94 (s, 1H); m/z(ESI) 397,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 88</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 1,11 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 3,92 (m, 4H), 6,78 (m, 1H),7,33 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,28 (m, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,06 (m, 1H), 9,46 (m,1H), 10,97 (s, 1H); m/z (ESI) 360,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(2,3-dimetilfenH)-9-etil-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 88</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,32 (t, 3H), 2,10 <s, 3H), 2,26 <s, 3H), 4,69 (q, 2H),6,82 (s, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 8,36 (d, 1H), 8,78 (s,1 Η), 8,97 (s, 1H); m/z (ESI) 361,1 [M+H]+.

N-(2,3-Diidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amino

<formula>formula see original document page 89</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,51(t, 3H), 4,25 (m, 4H), 4,45 (q, 2H), 6,81 (d, 1H),7,08 (dd, 1H), 7,44 (d, 1H), 8,12 (d, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,88 (d, 2H); m/z (ESI)375,3 [M+H]+.

3-(2-(3-Metoxifenilamino)-8-(pirimidin-4-il)-9-etil-8-9piridin-4-il)-9H-purin-2amina

<formula>formula see original document page 89</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 3,17 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,15 (m, 2H), 6,98 (m, 1H),7,22 (m, 2H), 8,38 (m, 2H), 8,74 (s, 1H), 9,00 (m, 2H), 9,38 (m, 1H); m/z(E-S1) 373,2 [M+H]+.

9-Etil-N-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 89</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 1,23 (t, 3H), 1,58 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 3,08 (s, 3H),4,88 (q, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,76 (m,1H), 8,20 (m, 1H), 8,80 (s, 1H). 9,25 (bs, 1H), 9,90 (bs, 1H); m/z (ESI) 375,3[M+H]+

9-Etil-N-(4-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 89</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,30 (t, 3H), 1,55 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 4,17 {s, 2H),4,52 (q, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,96 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,90 (m,3H); m/z (ESI) 374,2 [M+H]+.

9-Metil-N-(4-(2-morfolinoetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 89</formula><formula>formula see original document page 90</formula>

(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 3,06 (m, 2Η), 3,25 (m, 2Η), 3,41 (m, 2Η), 3,56 (m,2Η), 3,81 (m, 2Η), 4,01 (s, 3Η), 4,92 (m, 2Η), 7,28 (d, 2Η), 7,79 (d, 2H), 8,34(d, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,90 (d, 2H); m/z (ESI) 416,2 [M+H]+.

8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-fenil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 90</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 1,01 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 7,17 (m, 2H),7,40 (m, 2H), 7,84 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 11,4 (s, 1H); m/z (ESI)363,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-fluor-4-metilfenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 90</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,40 (t, 3H), 2,16 (s, 3H). 4,80 (q, 2H), 6,96 (bs, 2H),7,17 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,95 (s,1H), 9,94 (s, 1H); m/z (ESI) 365,3 [M+H]+.

9-Metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-n)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-puamina

<formula>formula see original document page 90</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,56 (s, 3H), 2,71 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 3,63 (m, 2H),3,95 (s, 3H), 7,31 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 7,93 (d, 2H), 8,77 (d, 2H), 8,79 (s,1H); m/z (ESI) 415,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,5-dimetilfeniO-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 90</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,42 (t, 3H), 2,30 (s, 6H). 4,79 (q, 2H), 6,60 (s, 1H),7,03 (bs, 2Η), 7,35 (d, 1H), 7,50 (s, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,92 (s, 1H), 9,68 (s,1H); m/z (ESI) 361,3 [M+H]+.

9-Metil-/V-(4-(morfolinometil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 91</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,20 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,72 (m, 2H), 4,04 (s, 3H),4,08 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,24 (d, 2H), 8,88 (d,2H), 8,90 (s, 1H); m/z (ESI) 402,3 [M+H]+.

N-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(pIRIDIN-4-IL)9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 91</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,53 (t, 3H), 2,92 (s, 6H), 4,38 (s, 2H), 4,53 (q, 2H),7,16 (d, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,95 (m, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,91 (m, 3H); m/z (ESI)374,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-A/-(4-flúor-3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 91</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,56 (t, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,44 (q, 2H), 7,03 (m, 1H),7,20 (m, 1H), 7,33 (dd, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,85 (s,1H); m/z (ESI) 380,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(3-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 91</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,46 (t, 3H), 4,84 (q, 2H), 6,92 (m, 1H), 7,22 (t, 1H),7,54 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,06 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,84 (s, 1H); m/z (ESI)367,2 [M+H]+.

N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilaminado)fenetil)-N-metilacetamida

<formula>formula see original document page 91</formula>(δΗ, 300 MHz1 CD3OD, Isômeros rotacionais) [1,79 (s) & 2,07 (s), 3H, isôme-ros rotacionais], 2,85 (m, 2H), [2,95 (s) & 3,00 (s), 3H, isômeros rotacionais],3,62 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 7,22 (m, 2H), 7,75 (m, 2H), 8,36 (m, 2H), [8,87 (s)& 8,88 (s), 1H, isômeros rotacionais], 8,93 (d, 2H); m/z (ESI) 402,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 92</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,07 (m, 4H), 3,74 (m, 1H), 7,00 (bs, 2H), 7,24 (d,1H), 7,27 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,39 (s, 1H); m/z(ESI) 397,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 92</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,05 (m, 2H), 1,32 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 3,00 (t, 2H),3,30 (t, 2H), 3,76 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,86 (m, 2H), 8,66 (m, 2H), 8,90 (s,1H), 8,98 (d, 2H); m/z (ESI) 486,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-(2-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 92</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,01 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 7,15 (m,1H), 7,19 (m, 2H), 8,40 (d, 2H), 8,43 (m, 1H), 8,60 (m, 3H); m/z (ESI) 347,2[M+H]+. I

9-Etil-N-(4-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 92</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,32 (t, 3H), 1,53 (t, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,12 (q, 2H),3,28 (t, 2H), 4,50 (q, 2H), 7,28 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,87 <s,1H), 8,92 (s, 2H); m/z (ESI) 388,2 [M+H]+.9-Etil-N-(4-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 93</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,41 (d, 6H), 1,53 (t, 3H), 3,44 (m, 1H), 4,18 (s, 2H),4,50 (q, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,92 (m, 3H); m/z (ESI)388,2 [M+H]+.

9-Metil-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 93</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,66 (s, 3H), 3,04 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,59 (m, 8H),4,03 (s, 3H), 7,29 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,35 (d, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,92 (d,2H); m/z (ESI) 429,2 [M+H]+.

N-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 93</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 4,02 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,35 (d, 2H),8,85 (s, 1H), 8,93 (d, 2H); m/z (ESI) 321,3 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-fenil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 93</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,17 (m, 2H), 1,43 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 7,20 (m,1H), 7,49 (m, 2H), 7,99 (m, 2H), 8,59 (m, 2H), 8,99 (s, 1H), 9,02 (m, 2H); m/z(ESI) 329,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 93</formula>(δΗ) 400 ΜΗζ, deDMSO) 1,38 (t, 3Η), 2,00 (m, 2Η), 2,80 (m, 4H), 4,79 (q,2H), 6,98 (bs, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,57 (d 1H), 7,73 (s, 1H), 8,89(d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); m/z (ESI) 373,3 [M+H]+.9-Etil-A/-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-8-(piridin-4Hl)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 94</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,27 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,75 (m, 2H),4,14 (m, 2H), 4,46 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 8,17 (d, 2H), 8,82 (s,1H), 8,91 (d, 2H); m/z (ESI) 391,2 [M+H]+.A/-(3-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 94</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,56 (t, 3H), 4,15 (s, 2H), 4,54 (q, 2H), 7,15 (d, 1H),7,44 (m, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,93 (dd, 1H), 8,34 (d, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,98 (d,2H); m/z (ESI) 346,1 [M+H]+.

N-(3-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etH-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 94</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,53 (t, 3H), 1,70 (m, 6H), 2,20 (m, 2H), 3,62 (m, 1H),4,22 (s, 2H), 4,54 (q, 2H), 7,18 (d, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,29 <d,2H), 8,95 (m, 3H); m/z (ESI) 414,2 [M+H]+.9-Metil-A/-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 94</formula>

(δΗι 300 MHz, CD3OD) 2,75 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 4,08 (s, 3H),7,38 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,67 (d, 2H), 9,02 (s, 1H), 9,08 (d, 2H); m/z (ESI)360,1 [M+H]+.N-(4-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 95</formula>

(δΗ) 300 MHz1 CD3OD) 1,53 (t, 3Η), 1,70 (m, 6Η), 2,12 (m, 2Η), 2,93 (t, 2Η),3,25 (t, 2Η), 3,56 (m, 1Η), 4,48 (q, 2Η), 7,28 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,28 (d,2H), 8,85 (s, 1H), 8,94 (b, 2H); m/z (ESI) 428,3 [M+H]+.

9-Metil-N-(3-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 95</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,73 (m, 6H), 2,83 (m, 2H), 3,12 (m, 4H), 3,94 (s, 3H),6,88 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,68 (m, 2H), 7,92 (m, 2H), 8,77 (m, 3H); m/z(E-Sl) 415,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 95</formula>

(5h, 300 MHz, CD3OD) 1,26 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,98 (m, 1H),7,23 (m, 2H), 7,57 (d, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,56 (d, 1H), 8,96 (s, 1H); m/z (ESI)377,2 [M+H]+.

9-Meti1-8-(piridin-4-il)-N-(4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 95</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,00 (m, 2H), 2,19 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,51 (m,2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 8,26 (d, 2H), 8,90(d, 2H), 8,91 (s, 1H); m/z (ESI) 386,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-N-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 95</formula>

(8h, 300 MHz, CD3OD) 1,39 (m, 7H), 2,83 (q, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,99 (m, 1H),7,06 (m, 1 Η), 7,40 (m, 1Η), 7,64 (m, 1Η), 7,71 (m, 1Η), 7,93 (s, 1Η), 8,54 (m,1 Η), 8,97 (s, 1H); m/z (ESI) 387,3 [Μ+Η]+.

8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-/V-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,48 (t, 3Η), 4,35 (q, 2Η), 7,09 (m, 2H), 7,19 (d, 1H),7,72 (m, 2H), 8,31 (m, 2H), 8,76 (s, 1H); m/z (ESI) 350,2 [M+H]+.N-(8-(2-Aminopirimidin-4MI)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)-N3,N3-dimetilbenzeno-1,3-diamina

<formula>formula see original document page 96</formula>

(δΗ, 300 MHz, d6DMSO) 1,10 (m, 4H), 3,00 (s, 6H), 3,70 (m, 1H), 6,58 (d,1H), 7,0-7,4 (m, 4H), 7,36 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 8,90 (s, 1H),9,74 (s, 1H); m/z (ESI) 388,3 [M+H]+.

N-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 0,91 (m, 4H), 1,55 (t, 3H), 2,81 (m, 1H), 4,32 (s, 2H),

4,55 (q, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,91 (m,3H); m/z (ESI) 386,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 96</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,33 (t, 3H), 4,71 (q, 2H), 6,91 (bs, 2H), 7,08 (m,1H), 7,32 (m, 2H), 7,76 (m, 1H), 8,39(d, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); m/z(ESI) 369,2 [M+H]+.

N-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida<formula>formula see original document page 97</formula>

(δΗι 300 MHz, CD3OD) 1,03 (m, 2Η), 1,29 (m, 2Η), 1,92 (s, 3Η), 2,79 (t, 2Η),3,38 (t, 2Η), 3,74 (m, 1Η), 7,23 (m, 2Η), 7,79 (m, 2Η), 8,45 (m, 2Η), 8,84 (s,1Η), 8,89 (d, 2H); m/z{ESI) 414,2 [M+H]+.N-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-N-metilacetamida

<formula>formula see original document page 97</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD, Isômeros rotacionais) 1,53 (m, 3H), [1,79 (s) & 2,07(s), 3H, isômeros rotacionais], 2,87 (m, 2H), [3,00 (s) & 3,06 (s), 3H, isôme-ros rotacionais], 3,62 (m, 2H), 4,51 (q, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,74 (m, 2H), 8,29(m, 2H), [8,87 (s) & 8,88 (s), 1H, isômeros rotacionais], 8,93 (d, 2H); m/z(E-Sl) 416,3 [M+H]+.N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida

<formula>formula see original document page 97</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,02 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 7,37 (d, 2H),7,70 (d, 2H), 8,64 (d, 2H), 8,99 (s, 1H), 9,06 (d, 2H); m/z (ESI) 374,2 [M+H]+.9-Etil-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 97</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,50 (t, 3H), 1,85 (m, 6H), 3,10 (m, 2H), 3,57 (t, 2H),3,63 (m, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,45 (q, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,74 (d, 2H), 8,08 (d,2H), 8,82 (s, 1H), 8,87 (d, 2H); m/z (ESI) 444,2 [M+H]+.N-(4-(2-Metoxietóxi)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 97</formula>(δΗι 300 MHz, CD3OD) 3,45 (s, 3Η), 3,77 (m, 2Η), 4,00 (s, 3Η), 4,14 (m, 2Η),6,97 (d, 2Η), 7,63 (d, 2Η), 8,27 (d, 2H), 8,80 (s, 1H), 8,91 (d, 2H); m/z (ESI)377,3 [M+H]+.

8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-isopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 98</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 1,77 (d, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 6,73 (m, 1H),7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 11,3 (s,1H); m/z (ESI) 395,1 [M+H]+.

8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-isopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 98</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 1,95 (d, 6H), 4,00 (s, 3H), 4,95 (m, 1H), 6,78 (m, 1H),7,26 (d, 1H), 7,40 (m, 3H), 7,72 (m, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,99 (s, 1H); m/z (ESI)376,5 [M+H]+.

9-Etil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-n)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 98</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,53 (t, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,30 (t, 2H),4,50 (q, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,81 (d, 2H), 8,27 (d, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,94 (d,2H); m/z (ESI) 374,2 [M+H]+.

9-Etil-N-(4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 98</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 1,51 (t, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,66 (t, 2H),3,90 (m, 4H), 4,40 (t, 2H), 4,45 (q, 2H), 7,04 (d, 2H), 7,71 (d, 2H), 8,27 (d,2H), 8,86 (s, 1H), 8,95 (d, 2H); m/z (ESI) 446,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 99</formula>

(δΗ) 300 MHz1 CD3OD) 1,57 (t, 3Η), 4,47 (q, 2Η), 7,31 (m, 1 Η), 7,39 (d, 1Η),7,43 (m, 2H), 8,02 (m, 2H), 8,87 (s, 1H); m/z(ESI) 368,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4H'l)-N-(2-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 99</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,37 (t, 3H), 4,72 (q, 2H), 6,94 (bs, 2H), 7,15 (m,1H), 7,35 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,90 (s, 2H); m/z(ESI) 367,3 [M+H]+.

9-Metil-N-(3-(píperidin-1-ilmetíl)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 99</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,53 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,02 (m,2H), 3,52 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,96(m, 2H), 8,32 (d, 2H), 8,91 (s, 1H), 8,94 (b, 2H); m/z(ESI) 400,2 [M+H]+.

8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 99</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,28 (t, 3H), 1,52 (t, 3H), 2,67 (q, 2H), 4,38 (q, 2H),6,92 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,29 (m, 2H), 8,75 (s,1H); m/z (ESI) 360,3 [M+H]+.

N-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-N-metilacetamida

<formula>formula see original document page 99</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD, Isômeros rotacionais) 1,05 (m, 2H), 1,33 (m, 2H),[2,18 (s) & 2,21 (s), 3H, isômeros rotacionais], [2,94 (s) & 3,02 (s), 3H, isô-meros rotacionais], 3,76 (m, 1H), [4,58 (s) & 4,61 (s), 2H, ísômeros rotacio-nais], 7,25 (m, 2H), [7,85 (d) & 7,91 (d), 2H, isômeros rotacionais], 8,59 (m,2H), [8,87 (s) & 8,88 (s), 1H, isômeros rotacionais], 8,93 (d, 2H); m/z (ESI)414,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 0,92 (m, 2H), 1,18 (m, 2H) 3,20 (t, 2H), 3,42 (m, 1H),3,79 (q, 2H), 5,48 (bt, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,86 (d,2H), 8,69 (s, 1H), 8,77 (d, 2H); m/z (ESI) 363,2 [M+H]+.

N-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-N-metilacetamida

<formula>formula see original document page 100</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD1 Isômeros rotacionais) 1,04 (m, 2H), 1,32 (m, 2H),[1,80 (s) & 2,07 (s), 3H, isômeros rotacionais], 2,90 (m, 2H), [2,95 (s) & 3,00(s), 3H, isômeros rotacionais], 3,62 (m, 2H), 3,74 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,80(m, 2H), 8,55 (m, 2H), [8,85 (s) & 8,86 (s), 1H, isômeros rotacionais], 8,92 (d, 2H); m/z (ESI) 428,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,6-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 100</formula>

(5h, 400 MHz, d6DMSO) 1,32 (t, 3H), 4,70 (q, 2H), 6,94 (bs, 2H), 7,13 (m,2H), 7,33 (m, 2H), 8,40 (d, 1H), 8,84 (s, 1H), 9,22 (s, 1H); m/z (ESI) 369,1[M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 101</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,39 (t, 3Η), 4,80 (q, 2Η), 6,94 (bs, 2Η), 7,35 (m,3Η), 7,89 (d, 2H), 8,41 (d, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); m/z (ESI) 367,3[M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 101</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,18 (m, 2H), 1,35 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 7,21 (m,1H), 7,59 (m, 2H), 8,48 (m, 2H), 8,89 (s, 1H); m/z (ESI) 397,2 [M+H]+.9-Metil-A/-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 101</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,02 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,60 (m, 8H),4,11 (s, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,86 (dd, 1H), 8,40 (d,2H), 8,96 (s, 1H), 8,99 <d, 2H); m/z (ESI) 429,2 [M+H]\9-Etil-/V-(3-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4H'l)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 101</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,40 (d, 6H), 1,51 (t, 3H), 3,48 (m, 1H), 4,20 (s, 2H),4,47 (q, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,04 (m, 2H), 8,86 (m,3H); m/z (ESI) 388,2 [M+H]+.

N-(2-(4-(9-Metil-8-(piridin-4H'l)-9H^urin-2-ilamino)fenóxi)etil)acetamida

<formula>formula see original document page 101</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,98 (s, 3H), 3,57 (t, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,06 (m, 2H),6,97 (d, 2H), 7,66 (d, 2H), 8,22 (d, 2H), 8,81 (s, 1H), 8,87 (d, 2H); m/z (ESI)404,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,5-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

(δΗ, 400 MHz, deDMSO) 1,35 (t, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 4,70 (q, 2H),6,88 (m, 3H), 7,08 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,82 (s,1H), 8,86 (s, 1H); m/z (ESI) 361,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-flúor-2-metilfenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

(δΗ, 400 MHz, deDMSO) 1,31 (t, 3H), 2,23 (s, 3H). 4,68 (q, 2H), 6,90 (bs, 2H),7,00 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,50 (m, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,80 (s,1H), 8,94 (s, 1H); m/z (ESI) 365,3 [M+H]+.

N-(4-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 0,92 (m, 4H), 1,54 (t, 3H), 2,79 (m, 1H), 4,29 (s, 2H),4,51 (q, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,17 (d, 2H), 8,90 (m, 3H); m/z (ESI)386,2 [M+H]+.

9-Ciclopropil-8-(pirimidin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 102</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 1,05 (m, 2H), 1,28 (m, 2H), 3,27 (m, 2H), 3,86 (m, 3H),6,96 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,05 (m, 1H), 9,12 (m,1H), 9,46 (s, 1H); m/z (ESI) 364,1 [M+H]+

N-(4-(2-(Dimetilamino)etóxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 0</formula>

(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 1,51 (t, 3Η), 3,01 (s, 6Η), 3,61 (t, 2Η), 4,36 (t, 2Η),4,46 (q, 2Η), 7,06 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 8,11 (d, 2H), 8,83 (s, 1H), 8,89 (d,2H); m/z (ESI) 404,2 [M+H]+.

N-(Ben2o[d]tiazol-6Hl)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 0</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,07 (m, 2H), 1,34 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 7,81 (dd,1H), 7,99 (d, 1H), 8,49 (d, 2H), 8,92 (m, 3H), 8,97 (s, 1H), 9,10 (s, 1H); m/z(ESI) 386,2 [M+H]+.

9-Etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 0</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,55 (t, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,51 (q, 2H), 7,06 (m, 1H),7,21 (m, 1H), 7,80 (dd, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,88 (s, 1H), 8,93 (b, 2H); m/z (ESI)365,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-diidro-1H-inden-4-il)-9-etil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 0</formula>

(δΗ, 300 MHz, d6DMSO) 1,36 (t, 3H), 1,98 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 4,72 (q,2H), 6,92 (m, 3H), 7,11 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,60 (d 1H), 8,40 (d, 1H), 8,87(s, 1H), 9,00 (s, 1H); m/z (ESI) 373,3 [M+H]+.

9-Etil-N-(4-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 0</formula>(δΗ) 300 MHz, CD3OD) 1,34 (d, 6Η), 1,53 (t, 3Η), 3,01 (m, 2H), 3,25 (m, 2H),3,42 (m, 1H), 4,48 (q, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,15 (d, 2H), 8,87 (s,1H), 8,89 (d, 2H); m/z (ESI) 402,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4MI)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

(δΗ, 300 MHz, d6DMSO) 1,05 (m, 4H), 3,70 (m, 1H), 7,20 (m, 4H), 7,84 (m,1H), 8,40 (d, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,50 (s, 1H); m/z (ESI) 397,2 [M+H]+.

N-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

(δΗ) 300 MHz, CD3OD) 7,06 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,41 (d, 2H), 8,87 (m, 3H);m/z (ESI) 307,2 [M+H]+.

3-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(3-metoxifenilamino)-9H-purin-9-il)propanonitrila

<formula>formula see original document page 104</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,37 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 5,30 (m, 2H), 6,79 (m, 1H),7,41 (m, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,08 (s, 1H); m/z (ESI)388,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-metil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 104</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,99 (s, 3H), 7,08 (m, 2H), 7,42 <dd, 1H), 7,51 (s, 1H),7,80 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); m/z (ESI) 336,3 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 105</formula>

(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 1,33 (m, 2H), 1,42 (m, 5H), 2,82 (q, 2H), 3,95 (m, 1H),7,04 (d, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,97 (s,1H); m/z (ESI) 373,3 [M+H]

N-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 5,28 (q, 2H), 7,09 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 8,21 (d, 2H),8,90 (m, 3H); m/z (ESI) 389,2 [M+H]+.9-Etil-A/-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

(6h, 300 MHz, CD3OD) 1,52 (t, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,49 (q, 2H),7,45 (d, 2H), 7,96 (d, 2H), 8,06 (d, 2H), 8,88 (m, 3H); m/z (ESI) 360,2 [M+H]+.

N-(3-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida

<formula>formula see original document page 105</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,54 (t, 3H), 2,01 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 4,52 (q, 2H),6,99 (d, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,81 (S1IH)1 8,29 (d, 2H), 8,88 (s,1H), 8,93 (d, 2H); m/z (ESI) 388,3 [M+H]+.

9-Metil-8-(piridin-4-il)-A/-(3-(pirrolidin-1-Ílmetil)fenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 105</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 2,04 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,48 (m,2H), 4,07 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,18 <d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,97 (m, 2H), 8,43(d, 2H), 8,94 (s, 1H), 8,96 (d, 2H); m/z (ESI) 386,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(5-flúor-2-metilfenil)-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 106</formula>

(δΗι 400 MHz, d6DMSO) 1,36 (t, 3H), 2,25 (s, 3H). 4,74 (q, 2H), 6,82 (m, 1H),7,08 (bs, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,36 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,91 (s,1H), 8,97 (s, 1H); m/z (ESI) 365,3 [M+H]+.

8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-(2-(tiofen-2-il)etÍl)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 106</formula>

(6h, 300 MHz, CDCI3) 0,98 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 3,26 (m, 2H), 3,46 (m, 1H),3,86 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,51 (m, 1H), 8,63 (m,1H), 8,66 (m, 1H), 9,65 (s, 1H); m/z (ESI) 397,1 [M+H]+.

9-Metil-N-(3-(2-morfolinoetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 106</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,12 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,58 (m,2H), 3,81 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,08 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,69(m, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,23 (d, 2H), 8,85 (s, 1H), 8,89 (d, 2H); m/z (ESI)416,2 [M+H]+.

8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 106</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 1,27 (t, 3H), 1,52 (t, 3H), 2,68 (q, 2H), 4,36 (q, 2H),6,95 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,76 <s,1H); m/z (ESI) 379,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina<formula>formula see original document page 107</formula>

(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 1,02 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 3,78 (m, 1H), 7,18 (m,1H), 7,31 (m, 2H), 8,43 (m, 2H), 8,79 (s, 1H); m/z (ESI) 397,2 [M+H]+.N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 107</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,06 (m, 2H), 1,31 (m, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,19 (t, 2H),3,76 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,87 (m, 2H), 8,62 (m, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,97 (d,2H); m/z (ESI) 372,1 [M+H]+.N-Ciclopentil-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 107</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,11 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,74 (m,2H), 2,07 (m, 2H), 3,59 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 8,25 (d, 2H), 8,68 (s, 1H), 8,80(d, 2H); m/z (ESI) 321,2 [M+H]+.8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/V-(3-fluorofenil)-9H^urin-2-amina

<formula>formula see original document page 107</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,10 (m, 2H), 1,23 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 6,65 (m,1H), 7,20 (m, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,79(s, 1H); m/z (ESI) 363,3 [M+H]+.9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 107</formula>

(δΗ, 300 MHz, CDCI3) 0,92 (m, 2H), 1,18 (m, 2H), 3,20 (t, 2H), 3,42 (m, 1H),3,77 (q, 2H), 5,48 (bt, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 8,86 (m,2H), 8,69 (s, 1H), 8,77 (d, 2H); m/z (ESI) 363,2 [M+H]+.8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3-clorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 108</formula>

(Sh, 300 MHz1 CD3OD) 1,33 (m, 2H), 1,48 (m, 2H), 3,95 (m, 1H), 7,14 (m,1H), 7,42 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,52 (m, 2H), 9,01 (m, 1H);m/z (ESI) 379,2 [M+H]+.

N-(4-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 108</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,54 (t, 3H), 4,10 (s, 2H), 4,51 (q, 2H), 7,44 (d, 2H),7,90 (d, 2H), 8,32 (d, 2H), 8,90 (s, 1H), 8,95 (d, 2H); m/z (ESI) 346,2 [M+H]+.

N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-2,2,2-trifluoroacetamida

<formula>formula see original document page 108</formula>

(6h, 300 MHz, CD3OD) 4,00 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,81 (d, 2H),8,17 (d, 2H), 8,84 (s, 1H), 8,86 (d, 2H); m/z (ESI) 428,2 [M+H]+.

9-Etil-N-(3-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 108</formula>

(Sh, 300 MHz, CD3OD) 1,36 (d, 6H), 1,53 (t, 3H), 3,01 (m, 2H), 3,27 (m, 2H),3,31 (m, 1H), 4,49 (q, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,78 (dd,1H), 8,14 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,89 (d, 2H); m/z (ESI) 402,3 [M+H]+.

9-Metil-N-(3-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 108</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,54 (m, 8H), 4,07 (s, 3H), 4,39 (s, 2H), 7,19 (d, 1H),7,45 (m, 1H), 7,89 <d, 1H), θ,05 (s, 1H), 8,44 (d, 2H), 8,92 (s, 1H), 8,96 (bs,2H); m/z (ESI) 401,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-fenil-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 109</formula>

(δΗ, 300 MHz1 CD3OD) 1,11 (m, 2H), 1,19 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 6,95 (m,1H), 7,24 (m, 2H), 7,50 (m 1H), 7,74 (m, 2H), 8,28 (m, 1H), 8,75 (s, 1H); m/z(ESI) 345,2 [M+H]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 109</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,63 (t, 3H), 5,04 (q, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,86 (d, 1H),7,93 (m, 2H), 8,49 (d, 1H), 9,02 (s, 1H); m/z (ESI) 351,2 [M+H]+.

9-Metil-N-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 109</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,07 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,64 (m, 8H), 4,04 (s, 3H),7,30 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 8,42 (d, 2H), 8,89 (s, 1H), 8,94 (bs, 2H); m/z (ESI)415,2 [M+H]+.

8-(Piridin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 109</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 3,14 (t, 2H), 3,69 (t, 2H) 6,84 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 8,20 (d, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,76 (d, 2H); m/z (ESI) 323,2 [M+H]+.

N-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-3-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 109</formula>

(δΗ, 300 MHz, CD3OD) 1,52 (t, 3H), 2,87 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,51 (q, 2H),7,48 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,33 (d, 2H), 8,87 (s, 1H), 8,95 (d, 2H); m/z (ESI)374,2 [Μ+Η]+.

8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(5,6,7,8-tetraidronaftalen-1-il)-9H-purin-2-amina

<formula>formula see original document page 110</formula>

(δΗ, 400 MHz, d6DMSO) 1,32 (t, 3H), 1,70 (m, 4H), 2,65 (m, 2H), 2,75 (m,2H), 4,70 (q, 2H), 6,88 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 8,38 (d, 1H), 8,85(s, 1H), 8,90 (s, 1H); m/z (ESI) 387,3 [M+H]+.

Claims

1. Composto de fórmula I:<formula>formula see original document page 111</formula>em queR1 é escolhido de arila, heteroarila, C1-Ci0 alquila, arila entitulada, heteroarilaentitulada, e C1-C10 alquila entitulada;η é escolhido de 0,1, e 2;R1a é hidrogênio ou metila;R2 é escolhido de;hidrogênio;C1-C6 alquila; eC1-C6 alquila entitulada com CN, alcóxi inferior, ou flúor; eR3 é escolhido de arila entitulada com um ou dois alcóxi, e heteroarila opcio-nalmente entitulada com um a três substituintes escolhidos do grupo consis-tindo em:alquila inferior, hidroxila, hidroxiinferioralquila, alcóxi inferior, amino, alquila-mino, dialquilamino, e acilamino alcoxicarbonila, e halogênio.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1:em queR3 é escolhido de heteroarila opcionalmente entitulada com um a três substi-tuintes escolhidos do grupo consistindo em:alquila inferior, hidróxi, alcóxi inferior, amino, alquilamino, dialquilamino, eacilamino.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que:R1 é escolhido de arila, heteroarila, e Ci-C10 alquila, cada qual opcionalmen-te entitulada com um a três substituinte(s) escolhidos do grupo consistindoem:alquila, halo, alcóxi inferior, haloalquila, hidróxi, ciano, nitro, amino, alquila-mino, dialquilamino, aminoalquila, alquilaminoalquila, dialquilaminoalquila,mercapto, alquiltio, alquilsulfinila, alquilsulfonila, acilamino, e acilaminoalqui-la, oxaacila, heterociclilacila, dialquilaminoalcóxi, (alquil)(acil)aminoalquila,trifluorometóxi, acilaminoalcóxi, heterociclilalcóxi.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é fenila en-titulada por um substituinte escolhido do grupo consistindo em: metilenodió-xi, halogênio, alquila, aminometila, alquilaminometila, dialquilaminometila,oxaalquila, dialquilaminoalcóxi, (alquil)(acil)aminoalquila, trifluorometóxi, aci-laminoalcóxi, heterociclilalcóxi, e<formula>formula see original document page 112</formula>em que<formula>formula see original document page 112</formula>é um heterociclo de nitrogênio; e<formula>formula see original document page 112</formula>q é 1 - 3.

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é feni-la ou fenila entitulada com metilenodióxi, alquila inferior, halogênio, alquila,aminometila, alquilaminometila, dialquilaminometila, acilamino, e acilamino-alquila.

6. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é tieni-Ia e η é 2.

7. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é al-quila inferior e η é 0.

8. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1a é H.

9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que η é 0.

10. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 éescolhido de C1-C3 alquila, C1-C3 alquila fluorinada, e ciano C1-C3 alquila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R2 é es-colhido deciclopropila, isopropila, 2-cianoetila, etila, trifluoroetila, hidrogênio,e metila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R é es-heteroarila de nitrogênio e heteroarila de nitrogênio entitulada.

13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que R3 é acolhido defórmula II<formula>formula see original document page 113</formula>em queX é escolhido de CH, C-halogênio, e nitrogênio;Y é escolhido de H1 halogênio, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, NHAc, OH, OMe,OEt, Me, e Et.

14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que Y éescolhido de H, NH2, e NHMe.

15. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 éfenila entitulada.

16. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R3 éescolhido de 4-piridinila, 2-aminopirimidin-4-ila e 2-(metilamino)pirimidin-4-ila.

17. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que R3 éescolhido de 4-piridila, 4-pirimidinila, 4-(2-aminopirimidila), e 4-(2-aminopiridinila).

18. Composto de acordo com a reivindicação 2 em que:R1 é escolhido de fenila e fenila entitulada com alcóxi, halogênio, aminoalqui-la, ou acilaminoalquila;η é escolhido de 0,1, e 2;R1a é hidrogênio;R2 é escolhido de ciclopropila, isopropila, etila, 2-ciano-etila, hidrogênio, emetila; eR3 é escolhido de 4-piridila, 4-pirimidinila, 4-(2-aminopirimidila), e 4-{2-aminopiridinila).

19. Formulação farmacêutica compreendendo o composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 - 18 e um veículo farmaceu-ticamente aceitável.

20. Método de prevenção ou tratamento de diabetes tipo 2 com-preendendo administrar uma formulação farmacêutica como definido na rei-vindicação 19 a um paciente em necessidade de tal prevenção ou tratamento.

21. Método de prevenção ou tratamento de distúrbios metabóli-cos compreendendo administrar uma formulação farmacêutica de acordocom a reivindicação 19 a um paciente em necessidade de tal prevenção outratamento.

22. Método de acordo com a reivindicação 21, em que o referidodistúrbio é obesidade.

23. Método de prevenção ou tratamento de distúrbios de alimen-tação, caquexia, melito, osteoartrite, cálculo biliar, apnéia do sono, distúrbiosneurodegenerativos, e câncer, compreendendo administrar uma formulaçãofarmacêutica como definido em qualquer uma das reivindicações 1 -18 a umpaciente em necessidade de tal prevenção ou tratamento.

24. Método de inibição da atividade de Mnk2 compreendendoexpor uma célula ativa de Mnk2 a qualquer um dos compostos como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1-18.

25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-18 para uso na terapia.

26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1- 18 para a prevenção ou tratamento de distúrbios metabólicos, diabetes,obesidade, e leucemia.

27. Uso de composto como definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 - 18 na fabricação de um medicamento para a prevenção outratamento de distúrbios metabólicos, diabetes, obesidade, e leucemia.

28. Método de inibição da atividade de Mnkl compreendendoexpor uma célula ativa de Mnkl a qualquer um dos compostos como defini-do em qualquer uma das reivindicações 1-18.

29. Método de inibição da atividade de Flt-3 compreendendo ex-por uma célula ativa de Flt-3 a qualquer um dos compostos como definidoem qualquer uma das reivindicações 1-18.

30. Composto de acordo com a reivindicação 1 escolhido de:- 9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N-m-tolil-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-N-metilacetamida;- 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-flúor-3-metilfenil)-9H-purin-2-amina;- 4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetilcarbamato de terc-butila;- 9-Etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-N-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Etil·8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-N-metilacetamida;- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-etilfenil)-9H-purin-2-amina;- 9-Metil-N-(3-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil·8-(piridin-4-il)-N-(3-(trifluorometóxi)fenil)-9H-purin-2-amina;- 9-Etil-N-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Metil-N-(4-(piperazin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Isopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)quinolin-6-amina;N-(3-Clorofenil)-9-ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-N-fenetil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-isopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(3-(2-metoxietóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-ÍS^-DifluorofeniO-G-etil-e-Ípiridin^-iO-SH-purin-a-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,4-dimetilfenil)-9-etil-9H^urin-2-ami9-Etil-N3-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(3-(morfolinometil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-aN-(4-(Aminometil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-o-tolil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;N-(8-(2-Aminopirimidin-4Hl)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)quinolin-8-amin8-(2-AmÍnopirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purin-2-amina;N4-(2-Aminoetil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina;9-Etil-N-(3-etilfenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-lsopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amiN-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)isoquinolin-5-N-(3-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-ami9-Etil-N-(3-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amin9-Metil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-p-tolil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(3,4-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-8-(piridin-4-il)N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)fenil)-9H-purin-2-amin9-Etil-N-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-flúor-2-metilfenil)-9HiDurin-29-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(3-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)fenil)-9H-purin-2-amina;N3-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-Metilbenzil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida;N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida;N-(4-(Aminometil)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin 2 amina;8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;N-(3-(2-(Dimetilamino)etóxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(4-(piperidin-1-ilmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-AminopirÍmidin-4-il)-N-(3,5-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;N-(4-(2-(Dimetilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-N-fenil-9H-purin-2-aminina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,5-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(3-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-metil-9H-purin-2-amina;4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzilcarbamato de tercbutila;9-Ciclopropil-N-(2,4-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(3-(2-(piperidin-1 -il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(3-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4Hl)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-m-tolil-9H-purin-2-amina;N-4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,4-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;N-4-Fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9-(2,2,2-trifluoroetil)-9H-purin-2-amina;N-(3-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida;(4-(2-(4-Fluorofenilamino)-9-metil-9H-purin-8-il)piridin-2-il)metanol;N-4-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-A/-(2-cloro-5-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;N-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(2-(metilam9-Ciclopropil-9-(3-metoxifenil)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;N1-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)- N4, AZ4-ClimetiIbenze-no-1,4-diamina;9-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;N-(2,3-Diidrobenzo[b][1I4]dioxin-6-il)-9-3-(2-(3-Metoxifenilamino)-8-(pirimidin-4-il)-9H-purin-9-il)propanenitrilo;9-Etil-N-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-N-(4-((etilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(4-(2-morfolinoetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-fenil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-8-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(3-flúor-4-metilfenil)-9H-purin-2-amin9-Metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3,5-dimetilfenil)-9-etil·9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(4-(morfolinometi1)feni1)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Metil-8-(piridin-4Hl)-9H-purin-2-ilam8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil-9-Ciclopropil-N-(2-fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-EtH-N-(4-(2-(etilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-H)-9H-purin-2-amina;9-Etil·N-(4-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-Π)-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(4-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenH)-8-(piridin-4-il)-9H-purinamina;9-Etil-N-(3-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)N-(4-Fluorofenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-N-fenil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-diidro-1H-inden-5-il)-9-etil-9H-purin-2-amina;- 9-Etil-N-(4-(2-metoxietóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(3-((Ciclopentilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Metil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 3-Etil-N-(4-((metilamino)metil)fenil)-2-(piridin-4-il)-3H-imidazo[4,5-amina;N-(4-(2-(Ciclopentilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Metil-N-(3-(2-(piperazin-1 -il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(2-Fluorofenetil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-N-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)-pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;amina;- 9-Ciclopropil·8-(piridin-4-il)-N-(3,4,5-trimetoxifenil)-9H-purin-2-amina;- 9-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(4-(pirrolidin-1 -ilmetil)fenil)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-N-(3-etilfenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-N-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;N-(8-(2-AminDpirimidin-4-il)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)-N3,N3-dimetilbenzeno-1,3-diamina;N-(3-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-am- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(3,5-dimetoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)acetamida;N-(4-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-N-metilacetamida;N- 4-(9-Metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)benzil)acetamida;- 9-Etil-N-4-(2-(piperidin-1-il)etóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amN-4-(2-Metoxietóxi)fenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9Hi3urin-2-amina;- 8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-isopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-isopropil-N-3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;- 9-Etil-N-(4-(2-(metilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amin- 9-Etil-N-4-(2-morfolinoetóxi)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(3,4-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(3-(piperidin-1-ilmeti!)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(6-Aminopiridin-3-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;N-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4Hl)-9H-purin-2-ilamino)benzil)-N-metilacetamida;9-Ciclopropil-8-(piridin-3-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;N-(2,2-Dimetilbenzo[a(][1)3]dioxol-5Hl)-9-etil-8-to-N-(4-(9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ilamino)fenetil)-N-metilacetamida;9-Ciclopropil-8-(tiazol-2-il)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,6-difluorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(2-flúoM8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(4-clorofenil)-9-etil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purmamina;9-Metil-N-(3-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etil)fenil-amina;9-Etil-N-(3-((isopropilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-N-(8-(2-Aminopirimidin-4Hl)-9-ciclopropil-9H-purin-2-il)quinolin-5-amina;N-(2-(4-(9-Metil-8-(piridin-4Hl)-9H-purin-2-ilamino)fenóxi)etil)acetamida;8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,5-dimetilfenil)-9-etil-9H-purin-2-ami8-(2-Aminopirimidin-4MI)-9-etil-N-(4-flúor-2-N4-((Ciclopropilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(2-etilfenil)-9H-purin-2-amina;N-(4-Metoxifenil)-9-metil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-8-(pirimidin-4Hl)-N-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-N-(4-flúor-3-metoxifenil)-9H-purin9-Ciclopropil-8-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-N-amina;N-(Benzo[c(l[1,3]dioxol-5-il)-9-ciclopropil·8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N4-(2-(Dimetilamino)etóxi)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(Benzo[d]tiazol-6-il)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;9-Etil-/V-(4-flúor-3-metoxifenil)-8-(pindin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(2,3-diidro-1H-metil-N-(3-(2-(Ciclopropilamino)etil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami9-Etil-N-(4-fluorofenil)-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H-purin-2-amin9-Etil-N4-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4Hl)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(3-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;3-(8-(2-Aminopirimidin-4-il)-2-(3-metoxifenilamino)-9H-purin-9-il)propanenitriio;8-(2-Aminopiridin-4-il)-N-(4-fluorofenil)-9-metil-9H-purin-2-amina;N-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9W-purin-2-amina;N-(4-Clorofenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-am9-Etil-N4-((metilamino)metil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amN-(4-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)-9-(2,2)2-trifluoroetil)-9H-purin-2-amina;N-(3-(9-Etil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-ilamino)benzil)acetamida;9-Metil-8-(piridin-4-il)-N-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-9H-purin-2-am8-(2-Aminopirimidin-4MI)-9-etil-A/-(5-flúor-2-metilfenil)-9H-purin-2-amin8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-ciclopropil-N-(2-(tiofen-2Hl)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N-(5-cloro-2-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;9-Metil-N-(3-(2-morfolinoetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina-9-Ciclopropil-N-(2-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Cloropiridin-4-il)-9-etil-N-(3-etilfenil)-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-N-(3-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-(2-Metoxifenetil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;Etil-4-(2-(4-fluorofenilamino)-9-metil-9H-purin-8-il)picolinato;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-N2-cloro-4-fluorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;N-(4-(2-Aminoetil)fenil)-9-ciclopropil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;N-Cíiclopentil-9-ciclopropil-8-{piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-A/-(3-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;- 9-Ciclopropil-8-(piridin-4-il)-/V-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopiridin-4-il)-9-ciclopropil-A/-fenil-9H-purin-2-amina;- 8-(2-Aminopirimidin-4-il)-/V-(3-clorofenil)-9-ciclopropil-9H-purin-2-amina;/V-(4-(Aminometil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina;A/^-íg-Metil-e-Ípiridin^-ilJ-gH-purin^-ilaminoJbenzil)^^^-trifluoroacetamida;9-Etil-/V-(3-(2-(isopropilamino)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;A/-(3,4-Difluorofenil)-9-etil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-9H^urin-2-ami9-Metil-/V-(3-(piperazin-lHlmetil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amina;9-Ciclopropil-/\/-isobutil-8-(piridin-4-il)-9/-/-purin-2-amina;9-Etil-8-(2-(metilamino)pirimidin-4-il)-A/- m-tolil-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-ciclopropil-/V4enil-9H-purin-2-amina;9-Ciclopropil-8-(1H-pirrol-2-il)-A/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-/V-(4-fluorofenil)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-m-tolil-9/-/-purin-2-amina;9-Metíl-A/-(4-(2-(piperazin-1-il)etil)fenil)-8-(piridin-4-il)-9H^urin-2-amin8-(Piridin-4-il)-/\/-(2-(tiofen-2-il)etil)-9H-purin-2-amina;/V-(4-((Dimetilamino)metil)fenil)-9-etil-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-ami9-Ciclopropil-/V-(4-metoxifenil)-8-(piridin-4-il)-9H-purin-2-amina;8-(2-Aminopirimidin-4-il)-9-etil-A/-(5)67,8-tetraidronaftalen-1-il)-9H^urin-2-