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BRPI0707518A2 - combinaÇço de compostos orgÂnicos - Google Patents

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BRPI0707518A2
BRPI0707518A2 BRPI0707518-9A BRPI0707518A BRPI0707518A2 BR PI0707518 A2 BRPI0707518 A2 BR PI0707518A2 BR PI0707518 A BRPI0707518 A BR PI0707518A BR PI0707518 A2 BRPI0707518 A2 BR PI0707518A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
angiotensin
pharmaceutically acceptable
renin
combination
hypertension
Prior art date
Application number
BRPI0707518-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Randy Lee Webb
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

COMBINAÇçO DE COMPOSTOS ORGANICOS. A presente invenção refere-se a uma combinação, tal como uma preparação combinada ou com posição farmacêutica, respectivamente, compreendendo um agente terapêutico agindo sobre o sistema de reninaangiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e compreendendo pelo menos um antagonista de CB1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. A presente invenção, além disso, refere-se ao uso de uma tal combinação para a prevenção de, retardo de progressão de, tratamento de doenças e distúrbios que podem ser modulados pela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS), distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMBINAÇÃO DE COMPOSTOS ORGÂNICOS".
Esta presente invenção refere-se a uma combinação farmacêu-tica compreendida de antagonistas de receptor-1 canabinóide (CB1) e umagente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS)1em particular para a prevenção, retardo de progressão ou tratamento de do-enças e distúrbios que podem ser modulados pela ação sobre o sistema derenina-angiotensina (RAS), obesidade, distúrbios de apetência ou distúrbiosde abuso de substância.
Obesidade e excesso de peso aumentam grandemente o riscode muitas doenças tais como hipertensão; diabetes tipo 2; dislipidemia; do-ença cardíaca coronária; acidente vascular cerebral; doença da vesícula bi-liar; osteoartrite; apnéia do sono e outros problemas respiratórios.
Perda de peso é desejável no caso de indivíduos com diabetes,obesidade e excesso de peso. Perda de peso pode ajudar a prevenir muitasdestas conseqüências nocivas, particularmente com respeito à diabetes edoença cardiovascular (CVD). Perda de peso pode também reduzir a pres-são sangüínea tanto em indivíduos com excesso de peso hipertensivosquanto não hipertensivos; níveis de triglicerídeos de soro e aumenta a formade colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL). Perda de peso tam-bém geralmente reduz um pouco o colesterol de soro total e níveis de coles-terol de lipoproteína de baixa densidade (LDL). Perda de peso pode tambémreduzir os níveis de glicose no sangue em pessoas obesas e com excessode peso.
Embora perda de peso e controle de apetite sejam desejáveis,é difícil de conseguir. Existem muitos tratamentos para o controle de apetite,excesso de peso e obesidade e a manutenção de perda de peso. Entretan-to, o recidivismo é excessivo. Aproximadamente 40 por cento de mulheres e24 por cento de homens estão tentando ativamente perder peso em qual-quer tempo determinado. Estes tratamentos incluem, porém não estão limi-tados à, dietas de baixa caloria e dietas de baixa gordura; exercício físicoaumentado; terapias de comportamento direcionadas à redução de ingestãode alimento; farmacoterapia; cirurgia; e combinações dos acima.
A farmacopéia de perda de peso é relativamente simples. Umamaneira preferida para reduzir o peso corporal é reduzir o apetite de alimen-tos e bebidas calóricas. Fármacos tais como sibutramina, dexfenfluramina,orlistat, fenilpropanolamina, fenteramina, ou fenfluramina podem facilitar aperda de peso em adultos obesos quando usados por períodos prolonga-dos. Em geral, entretanto, a segurança de administração a longo prazo deagentes de perda de peso fármacos-terapêuticos é desconhecida. Por e-xemplo, recentemente devido a conceitos sobre doença cardíaca valvularobservada em pacientes, fenfluramina e dexfenfluramina foram retiradas docomércio. A despeito da farmacopéia escassa e a alta prevalência de obesi-dade e excesso de peso, existe uma necessidade para novos métodos far-macêuticos e composições para promover e manter a perda de peso, para otratamento ou prevenção de diabetes, obesidade, distúrbios de apetência oudistúrbios de abuso de substância.
Pressão sangüínea elevada torna-se cada vez mais difícil detratar quando pacientes apresentam-se com co-morbidizes adicionais taiscomo diabetes, obesidade ou distúrbios metabólicos. Para atingir objetivosde pressão sangüínea alvo em pacientes com condições ou fatores de riscocoexistentes, a terapia de múltiplos fármacos é freqüentemente requerida.Se a pressão sangüínea ou outras co-morbidizes forem inadequadamentemodificadas, o paciente está em maior risco de sérios eventos adversos taiscomo infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e dano progressivo doórgão.
Além disso, embora o bloqueio de sistema de renina-angiotensina (RAS), ou com o uso de inibidores de enzima conversora deangiotensina (ACEi) ou com bloqueadores de receptor de angiotensina(ARBs) tenha revelado ser um meio muito eficaz de diminuir a pressão san-güínea elevada, muitos pacientes, por exemplo, indivíduos com excesso depeso ou obesos, podem requerer intervenções terapêuticas para atingir osobjetivos de pressão sangüínea alvo específicos. Além disso, pacientes comexcesso de peso ou obesos podem necessitar de tratamento com fármacosdesignados especificamente para interromper séries de reação chaves con-tribuindo para este fenótipo metabólico.
Existe evidência acumulada que indivíduos obesos têm um riscoelevado de doenças cardiovasculares e metabólicas (Montani JP1 Antic V,Yang Z. Pathways from obesity to hypertension: from the perspective of avicious triangle. Internat J Obesidade 26(Suppl 2):S28-S38, 2002). Também,uma correlação forte entre peso corporal e pressão sangüínea foi demons-trada em humanos (Jones DW1 Kim JS, Andrew ME, Kim SJ1 Hong YP.Body mass index e blood pressure in Korean men e women: the Korean Na-tional Blood Pressure Survey. J Hypertens 12:1433-1437, 1994). Estudos decurta duração, mostraram que a perda de peso em indivíduos humanos comexcesso de peso ou obesos induz a uma redução tanto em pressão sangüí-nea sistólica quanto diastólica (Aucott L, Poobalan A, Smith WCS, Avenell A,Jung R, Broom J. Effects of weight Ioss in overweight/obese individuais andlong-term hypertension outcomes. Hypertension 45:1035-1041, 2005). Osmecanismos precisos subjacentes a relação, não são conhecidos, entretan-to, uma clara associação entre o ganho de peso e ativação do sistema ner-voso simpático foi mostrada (Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Wei-ght gain-induced blood pressure elevation. Hypertension 35:1135-1140,2000). A atividade simpática elevada resulta em vasoconstrição e retençãode sódio, dois fatores que contribuem diretamente para um aumento napressão sangüínea sistêmica. Em um modelo animal de obesidade induzidapor dieta no cão, o ganho de peso resulta em um aumento na pressão san-güínea, freqüência cardíaca e insulina de plasma (Hall JE, Brands MW, Di-xon WN, Smith MJ Jr. Obesity-induced hypertension. Renal function andsystemic hemodynamics. Hypertension 22:292-299, 1993). Estes resultadossugerem que uma causa similar e relação de efeito podem existir em ani-mais e humanos, deste modo provê o estudo desta série de condições emespécies animais apropriadas. Diversos fatores adicionais também podemcontribuir para a ligação observada entre o ganho de peso e a pressão san-güínea em animais e homens incluindo leptina, ácidos graxos livres e insuli-na. Leptina e ácidos graxos livres aumentam progressivamente com o au-mento da adiposidade e são liberados por adipócitos viscerais. Estes medi-adores podem agir sozinhos ou de comum acordo com o aumento do tônussimpático e vasoconstrição, desse modo induzindo a um aumento na pres-são sangüínea (Montani e outro, 2002). O tecido adiposo pode ser conside-rado um órgão endócrino, pelo qual a liberação de Ieptina pode ter efeitosprofundos no sistema nervoso central para induzir a saciedade e ativar osistema nervoso simpático (Pantanetti P, Garrapa GGM, Mantero F, BoscaroM, Faloia E1 Venarucci D. Adipose tissue as an endocrine organ? A review ofrecent data related to cardiovascular complications of endocrine dysfuncti-ons. Clin Exper Hipertens 26(4):387-398, 2004). Em humanos obesos, Iepti-na é elevada em plasma, embora estes indivíduos não pareçam ter umaresposta ter uma resposta de saciedade normal a este hormônio. O conceitode resistência à Ieptina seletiva foi introduzido para explicar o fenômeno pe-lo qual o hipotálamo torna-se não responsivo aos efeitos de saciedade deleptina, porém o sistema nervoso central retém a reatividade total à estimu-lação do sistema nervoso simpático (SNS). Conseqüentemente, o fenótipode excesso de peso ou obeso subsiste devido à incapacidade da leptina in-vocar uma resposta de saciedade. Adicionalmente, a superatividade crônicado SNS persiste e induz a um aumento na pressão sangüínea sistêmica(Mark AL, Correia MLG, Rahmouni K, Haynes WG. Selective Ieptin resistan-ce: a new concept in Ieptin physiology with cardiovascular implications. J Hi-pertens 20:1245-1250, 2002). Desse modo, a obesidade humana é conside-rada por alguns ser um estado resistente à leptina. O modelo de camundon-go obeso amarelo Agouti pode imitar este fenótipo (Correia MLG, HaynesWG, Rahmouni K, Morgan DA, Sivitz Wl, Mark AL. The concept of selectiveleptin resistance. Diabetes 51:439-442, 2002).
Recentemente, foi demonstrado que o tecido adiposo contémtodos os componentes do RAS (Goossens GH, Blaak EE, van Baak MA.Possible involvement of the adipose tissue renin-angiotensin system in thepathophysiology of obesity e obesity-related disorders. Obesity Reviews4:43-55, 2003). Desse modo, o RAS contido em sua totalidade no adipócitopode fornecer uma importante ligação entre um sistema de controle cardio-vascular principal e obesidade e doenças relacionadas com obesidade. Umadieta de alto teor de gordura em roedores induz a uma geração aumentadade angiotensinogênio e angiotensina Il em adipócitos. Angiotensina Il pro-move o desenvolvimento de adipócito. Angiotensina II, ou derivada de adi-pócito ou formada no plasma, pode ter efeitos profundos sobre as células degordura diretamente ou em tipos distais acessíveis a partir da circulação.Claramente, angiotensina Il pode resultar em um potente efeito vasoconstri-tor retenção de sódio para aumentar a pressão sangüínea arterial. As des-cobertas com relação aos componentes do RAS dentro e/ou liberados dosadipócitos, foram um equívoco em modelos animais e em humanos (EngeliS, Schling P, Gorzelniak K, Boschmann M, Janke J1 Ailhaud G, Teboul M,Massiera F, Sharma AM. The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosteronesystem: role in the metabolic syndrome? Internat J Biochem Cell Biol35:807-825, 2003).
Embora, a associação entre o peso corporal e pressão sangüí-nea esteja intimamente ligada, a designação de mecanismos específicossubjacentes a esta relação tem sido mais difícil de provar, visto que as in-vestigações têm contado com diversas espécies, incluindo homem e o usode vários modelos animais, sistemas celulares e condições de ensaio.
Por este motivo, um objetivo da presente invenção é fornecercomposições e/ou antiobesidade mais eficazes para tratar distúrbios cardio-vasculares e novos métodos terapêuticos com menos ou nenhum efeito co-lateral e baixa toxicidade para tratamento ou prevenção de distúrbios cardio-vasculares, dislipidemia ou obesidade, e condições associadas entre eles.
Atualmente descobriu-se que a combinação compreendendopelo menos um antagonista de CB1, por exemplo, como definido abaixo, eum agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS)como co-agente, por exemplo, como definido abaixo, tem um efeito benéficoe é útil no tratamento de obesidade, distúrbios de apetência, distúrbios deabuso de substância ou condições/distúrbios que podem ser modulados pe-la ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS).
Desse modo, a presente invenção refere-se às combinações, talcomo uma preparação combinada ou composição farmacêutica, respecti-vamente, compreendendo;
i) um agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e
ii) pelo menos um antagonista de CB1, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste.
Preferivelmente a presente invenção refere-se a uma combina-ção (combinação farmacêutica), tal como uma preparação combinada oucomposição farmacêutica, respectivamente, compreendendo:
i) um agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e
ii) pelo menos um antagonista de CB1, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste.
e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional.
Preferivelmente a combinação é uma composição farmacêuticaou uma preparação farmacêutica combinada.
Nesta composição farmacêutica, os parceiros de combinação (i)e (ii) podem ser administrados juntos, um após o outro ou separadamenteem uma forma de dosagem unitária combinada ou em duas formas de do-sagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária pode também seruma combinação fixa.
A presente invenção é também relacionada ao uso de uma talcombinação para a fabricação de um medicamento para a prevenção, retar-do de progressão ou tratamento de doenças e distúrbios que podem sermodulados pela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS), obesida-de, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância.
A presente invenção está também direcionada ao método para aprevenção de, retardo de progressão de, tratamento de doenças e distúrbiosque podem ser modulados pela ação sob o sistema de renina-angiotensina(RAS), obesidade, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de subs-tância, compreendendo administrar a um animal de sangue quente, incluin-do o homem, em necessidade disto, uma quantidade eficaz da combinaçãoacima.
Listadas abaixo estão algumas das definições de vários termosadicionais usados aqui para descrever certos aspectos da presente inven-ção. Entretanto, as definições usadas aqui são aquelas geralmente conheci-das na técnica, por exemplo, hipertensão, insuficiência cardíaca e ateroscle-rose, e aplicam-se aos termos como eles são usados por toda especifica-ção, a menos que eles sejam de outro modo limitados em casos específicos.
O termo "pelo menos um antagonista de CB1" deve significarque além do agente terapêutico agir sob o sistema de renina-angiotensina(RAS), um ou mais, por exemplo, dois, ou três, ingredientes ativos comoespecificado de acordo com a presente invenção podem ser combinados.Preferivelmente um ou dois antagonistas de CB1s são empregados.
O termo "sistema de renina-angiotensina (RAS)" destina-se aincluir o seguinte fenômeno: a secreção de renina pelo rim em resposta auma diminuição no volume circulante e pressão sangüínea; o angiotensino-gênio de substrato de clivagem para formar a angiotensina I de decapeptí-deo inativo; a conversão de angiotensina I na angiotensina Il de octapeptí-deo ativo por enzima conversora de angiotensina (ACE); e a interação deangiotensina Il com receptores celulares, tal como o receptor de ATI, indu-zindo à vasoconstrição, a liberação de catecolaminas da medula adrenal eterminações nervosas pré-juncionais, promovendo a secreção de aldostero-na e reabsorção de sódio, e inibindo a liberação de renina.
O termo "agentes terapêuticos agindo no RAS" destina-se incluirquaisquer agentes que bloqueiam o sistema de renina-angiotensina emqualquer nível particular. Como um resultado a pressão sangüínea e home-ostase de volume podem ser positivamente reguladas. Bloqueadores de re-ceptor de angiotensina Il ou antagonistas de angiotensina Il agem no RASinibindo a interação entre angiotensina Il e o receptor de AT1. Eles são en-tendidos ser aqueles agentes ativos que ligam-se ao subtipo de receptor deAT-i, porém não resulta e ativação do receptor. Inibidores de ACE bloqueiama conversão de angiotensina I a angiotensina Il e potencializam a bradicini-na. Os inibidores de renina agem no RAS em um estágio precoce bloquean-do a renina, desse modo, prevenindo de angiotensina I. Como um resultadouma quantidade menos de angiotensina Il é produzida.
O termo "Antagonista de CB1" destina-se significar um antago-nista do receptor canabinóide de CB1. Este é um composto que liga-se aoreceptor e não tem qualquer capacidade substancial de ativar o próprio re-ceptor. Um antagonista pode, desse modo prevenir ou reduzir a ativaçãofuncional ou ocupação no receptor por um agonista tal como anandamidaquando o agonista está presente. Em algumas modalidades, o antagonistatem um IC50 de cerca de 1 μΜ a cerca de 1 nM. Em outras modalidades, oantagonista tem um IC5ode cerca de 0,1 μΜ a 0,01 μΜ, 1,0 μΜ a 0,1 μΜ, ou0,01 μΜ a 1 nM. Em algumas modalidades, o antagonista compete com oagonista para ligar-se a um sítio de ligação compartilhado no receptor.
O termo "prevenção" refere-se à administração profilática a pa-cientes sadios para prevenir o desenvolvimento das condições mencionadasaqui. Entretanto, o termo "prevenção" significa administração profilática apacientes estando em um pré-estágio de condições a serem tratadas.
O termo "retardo de progressão" como usado aqui significa ad-ministração da combinação a pacientes estando em um pré-estágio ou emuma fase precoce da doença a ser tratada, em cujos pacientes, por exem-pio, uma pré-forma da doença é diagnosticada ou cujos pacientes estão emuma condição, por exemplo, durante um tratamento médico ou uma condi-ção resultante de um acidente, sob a qual é provável que uma doença cor-respondente vá desenvolver-se.
O termo "tratamento" entende-se a manutenção e cuidado dopaciente para o propósito de combater a doença, condição ou distúrbio.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de um fármaco ou um agente terapêutico que eliciará a respostabiológica ou médica desejada de um tecido, sistema ou um animal (incluindohomem) que está sendo procurada por um pesquisador ou clínico.
O termo "sinérgico", como usado aqui, significa que o efeito ob-tido com os métodos, combinações e composições farmacêuticas da pre-sente invenção é maior do que a soma dos efeitos que resultam de compo-sições e métodos individuais compreendendo os ingredientes ativos destainvenção separadamente.
O termo "paciente ou animal de sangue quente" é usado alter-nadamente aqui e inclui, porém não está limitado a, humanos, cães, gatos,5 cavalos, porcos, vacas, macacos, coelhos e animais de laboratório. Animaispreferidos são humanos.
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a um salnão tóxico comumente usado na indústria farmacêutica que pode ser prepa-rado de acordo com os métodos conhecidos na técnica.
Doenças e distúrbios que podem ser modulados pela ação sob osistema de renina-angiotensina (RAS) incluem, porém não estão limitados a:
(a) hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiênciarenal, especialmente insuficiência renal crônica, restenose após angioplastiatransluminal percutânea, e restenose após cirurgia de desvio de artéria co-ronariana;
(b) aterosclerose, por exemplo, devido a uma redução em es-tresse oxidante, um efeito direto sobre os lipídeos ou a um efeito antiinfla-matório de um ou todos os componentes da combinação,
(c) resistência à insulina e síndrome X/síndrome metabólica, di-abetes melito tipo 2, obesidade, nefropatia, insuficiência renal, por exemplo,insuficiência renal crônica, hipotiroidismo, sobrevivência pós infarto do mio-cárdio (Ml), doença cardíaca coronariana, hipertensão no idoso, hipertensãodislipidêmica familiar, aumento na formação de colágeno, fibrose, por exem-plo, remodelagem (vascular) cardíaca, renal ou fígado seguindo a hiperten-são e/ou hiperlipidemia (efeito antiproliferativo da combinação que pode serdependente ou independente de uma ação sobre os lipídeos), e remodela-gem vascular que pode ser, em parte, devido a um efeito antiinflamatório etodas estas doenças ou condições associadas com ou sem hipertensão;
(d) disfunção endotelial com ou sem hipertensão,
(e) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerose e hiperco-lesterolemia,
(f) glaucoma(g) hipertensão sistólica isolada (ISH),
(h) retinopatia diabética e
(i) doença vascular periférica.
O termo "diabetes tipo 2" incluindo diabetes tipo 2 associadacom hipertensão refere-se a uma doença em que o pâncreas não secretainsulina suficiente devido a um enfraquecimento da função de célula betapancreática e/ou em que existe insensibilidade à insulina produzida (resis-tência à insulina). Tipicamente, a glicose de plasma em jejum é menor doque 126 mg/dL, enquanto a pré-diabetes é, por exemplo, uma condição queé caracterizada por uma das seguintes condições: glicose em jejum prejudi-cada (110-125 mg/dL) e tolerância à glicose prejudicada (níveis de glicoseem jejum menores do que 126 mg/dL e nível de glicose pós-prandial 140mg/dL e 199 mg/dL). Diabetes melito tipo 2 pode ser associada com ou semhipertensão. A diabetes melito ocorre freqüentemente, por exemplo, emAmericano Africano, Americano Latino/Hispânico, Americano Nativo, Ameri-cano Asiático, e Insulanos do Pacífico. Marcadores de resistência à insulinaincluem HbA1C, HOMA IR, avaliando os fragmentos de colágeno, TGF-β emurina, PAI-1 e prorenina.
O termo "hipertensão" refere-se a uma condição onde a pressãodo sangue nos vasos sangüíneos é maior do que o normal quando circulaatravés do corpo. Quando a pressão sistólica excede a 150 mmHg ou apressão diastólica excede a 90 mmHg durante um período prolongado detempo, dano é feito ao corpo. Por exemplo, a pressão sistólica excessivapode romper os vasos sangüíneos em qualquer lugar, e quando isto ocorredentro do cérebro, resulta um acidente vascular cerebral. Hipertensão podetambém causar espessamento e estreitamento dos vasos sangüíneos queultimamente pode induzir à aterosclerose.
O termo "hipertensão severa" refere-se à hipertensão caracteri-zada por uma pressão sangüínea sistólica de > 180 mmHg e uma pressãosangüínea diastólica de > 110 mmHg.
O termo "hipertensão pulmonar" (PH) refere-se ao distúrbio devaso sangüíneo do pulmão em que a pressão na artéria pulmonar eleva-seacima do nível normal de < 25/10 (especialmente PH primário e secundário),por exemplo, por causa dos pequenos vasos que fornecem sangue para ospulmões contrairem-se ou retesarem-se. Acordo com o WHO, o PH podeser dividido em cinco categorias: hipertensão arterial pulmonar (PAH), umPH ocorrendo na ausência de uma causa conhecida é referido como hiper-tensão pulmonar primária, enquanto o PH secundário é causado por umacondição selecionada, por exemplo, de enfisema; bronquite; doença vascu-lar de colágeno, tal como escleroderma, síndrome Crest ou lúpus eritemato-so sistêmico (SLE); PH associado com distúrbios do sistema respiratório; PHdevido à doença embólica ou trombótica crônica; PH devido aos distúrbiosdiretamente afetando os vasos sangüíneos pulmonares; e hipertensão ve-nosa pulmonar (PVH).
O termo "hipertensão maligna" é geralmente definido comopressão sangüínea muito elevada com intumescimento do nervo ótico atrásdo olho, denominado papiledema (retinopatia hipertensiva Keith-Wagnergrau IV). Isto também inclui HTN maligno de infância.
O termo "hipertensão sistólica isolada" refere-se à hipertensãocaracterizado por uma pressão sangüínea sistólica de > 140 mmHg e umapressão sangüínea distólica de < 90 mmHg.
O termo "hipertensão dislipidêmica familiar" é caracterizado pordistúrbios dislipidêmicos mistos. Os biomarcadores incluem LDL oxidado,HDL, glutationa e Lpa de homocisteína.
O termo "hipertensão renovascular" (estenose de artéria renal)refere-se a uma condição onde o estreitamento da artéria renal é significan-te que induz a um aumento da pressão sangüínea resultante de sinais emi-tidos pelos rins. Biomarcadores incluem renina, PRA e prorenina.
O termo "disfunção endotelial" com ou sem hipertensão refere-se a uma condição em que a dilatação dos vasos sangüíneos é prejudicadadevido à ausência de vasodilatadores derivados de endotélio. Biomarcado-res incluem CRP, IL6, ET1, BIG-ET1, VCAM e ICAM. Biomarcadores pós-MIde sobrevivência incluem BNP e fatores pró-colágeno.
O termo "disfunção diastólica" refere-se às propriedades mecâ-nicas anormais do músculo cardíaco (miocárdio) e inclui distensibilidade di-astólica do ventrículo esquerdo (LV) anormal, enchimento prejudicado, erelaxamento lento ou retardado independente de se a fração de rejeição énormal ou deprimida e se o paciente é assintomático ou sintomático. Disfun-ção diastólica assintomática é usada para referir a um paciente assintomáti-co com uma fração de ejeção normal e um padrão eco-DoppIer de enchi-mento de LV que é freqüentemente observado, por exemplo, em pacientescom doença cardíaca hipertensiva. Desse modo, um paciente assintomáticocom hipertrofia ventricular esquerda hipertensiva e um eco-cardiograma umafração de ejeção normal e enchimento ventricular esquerdo anormal podeser referido ter disfunção diastólica. Se um tal paciente fosse exibir sintomasde intolerância ao esforço e dispnéia, especialmente se houver evidência decongestão venosa e edema pulmonar, pode ser mais apropriado usar o ter-mo insuficiência cardíaca diastólica. Esta terminologia compara-se àquelausada em pacientes assintomáticos e sintomáticos com disfunção sistólicade LV, e facilita o uso de uma estrutura patofisiológica, diagnostica, e tera-pêutica que inclui todos os pacientes com disfunção de LV seja tendo ounão sintomas (William H. Gaasch e Michael R. Zile, Annu. Rev. Med. 55:373-94, 2004; Gerard P. Aurigemma, William H. Gaasch, N. Engl. J. Med.351:1097-105,2004).
O termo "fibrose cardíaca" é definido como acúmulo anormal-mente elevado de colágeno e outras proteínas matrizes extracelulares devi-do à produção realçada ou degradação destas proteínas. Os biomarcadoresincluem BNP, fatores de pró-colágeno, LVH, AGE RAGE e CAGE.
O termo "doença vascular periférica" (PVD) refere-se ao danoou disfunção dos vasos sangüíneos periféricos. Existem dois tipos de doen-ças vasculares periféricas: doença arterial periférica (PAD) que refere-se àsartérias periféricas doentes e distúrbios venosos periféricos, que podem seravaliados por um índice branquial do tornozelo. PAD é uma condição queprogressivamente endurece e estreita as artérias devido a uma formaçãogradual de placa e refere-se às condições que afetam os vasos sangüíneos,tais como as artérias, veias e capilares, do corpo fora do coração. Isto tam-bém é conhecido como distúrbio venoso periférico.
O termo "aterosclerose" vem das palavras gregas Antero (signi-fica mingau ou pasta) e Esclerose (dureza). Este é o nome do processo emque os depósitos de substâncias gordurosas, colesterol, produtos residuaiscelulares, cálcio e outras substâncias formam-se no revestimento interno deuma artéria. Esta formação é chamada de placa. Ela geralmente afeta arté-rias de tamanho pequeno e grande. Algum endurecimento de artérias fre-qüentemente ocorre quando uma pessoa fica mais velha. As placas podemdesenvolver-se suficientes para significantemente reduzir o fluxo de sangueatravés de uma artéria. Porém a maioria dos danos ocorre quando elas tor-nam-se frágeis e rompem-se. As placas que se rompem causam coágulossangüíneos que bloqueiam o fluxo sangüíneo ou rompem-se e viajam paraoutra parte do corpo. Se qualquer das duas coisas acontece e bloqueia umvaso sangüíneo que alimenta o coração, isto causa um ataque cardíaco. Sebloquear um vaso sangüíneo que alimenta o cérebro, isto causa um aciden-te vascular cerebral. E se o fornecimento sangüíneo aos braços e pernas forreduzido, isto pode causar dificuldade de locomoção e eventualmente.
O termo "doença arterial coronariana" (CAD) também a umacondição que progressivamente endurece e estreita as artérias devido auma formação gradual de placa e refere-se às condições que afetam os va-sos sangüíneos tais como as artérias dentro do coração. CAD é a forma pe-culiar de aterosclerose que ocorre nas três pequenas artérias abastecendo omúsculo cardíaco com sangue rico em oxigênio. Biomarcadores incluemCPK e Troponina.
O termo "doenças cerebrovasculares" compreende condiçõesde acidente vascular cerebral, tais como acidente vascular cerebral embólicoe trombótico; trombose de vaso grande e doenças de vaso pequeno; e aci-dente vascular cerebral hemorrágico.
O termo "acidente vascular cerebral embólico" refere-se a umacondição caracterizada pela formação de coágulos sangüíneos, por exem-plo, no coração, quando coágulos viajarem através da corrente sangüíneano cérebro. Isto pode induzir a um bloqueio de pequenos vasos sangüíneose causar um acidente vascular cerebral.
O termo "acidente vascular cerebral trombótico" refere-se a umacondição onde o fluxo sangüíneo é prejudicado devido a um bloqueio a umaou mais das artérias do fornecimento sangüíneo ao cérebro. Este processonormalmente induz à trombose causando acidentes vasculares cerebraistrombóticos. Biomarcadores incluem PAI 1, TPA e função de plaqueta.
O termo "síndrome metabólica" (Síndrome X) refere-se a umacondição total caracterizada por três ou mais dos seguintes critérios:
1. Obesidade abdominal: circunferência da cintura> 102 cm emhomem, e > 88 cm em mulher;
2. hipertrigliceridemia: > 150 mg/dL (1.695 mmol/L);
3. colesterol de HDL baixo: < 40 mg/dL (1,036 mmol/L) em ho-mem, e < 50 mg/dL (1.295 mmol/L) em mulher;
4. pressão sangüínea elevada: > 130/85 mmHg; e
5. glicose elevada em jejum: >110 mg/dL (> 6.1 mmol/L).
Síndrome metabólica pode também ser caracterizada por trêsou mais dos seguintes critérios: triglicerídeos > 150 mg/dL, pressão sangüí-nea sistólica (BP) > 130 mmHg ou BP diastólica > 85 mmHg, ou no trata-mento anti-hipertensivo, colesterol de lipoproteína de densidade elevada <40 mg/dL, açúcar no sangue em jejum (FBS) >110 mg/dL, e um índice demassa corporal (BMI) > 28,8 k/m2.
Síndrome metabólica pode também ser caracterizada por diabe-tes, tolerância à glicose prejudicada, glicose em jejum prejudicada, ou resis-tência à insulina mais duas ou mais das seguintes anormalidades:
1. pressão sangüínea elevada: > 160/90 mmHg;
2. hiperlipidemia: concentração de triglicerídeo > 150 mg/dL(1,695 mmol/L) e/ou HDL colesterol < 35 mg/dL (0,9 mmol/L) em homem, e< 39 mg/dL (1,0 mmol/L) em mulher;
3. obesidade central: a relação da cintura para o quadril de >0,90 em homem, e > 0,85 em mulher e/ou BMI > 30 kg/m2; e
4. microalbuminúria: taxa de excreção de albumina urinária > 20pg/min ou relação albumina para creatinina > 20 mg/g. Biomarcadores inclu-em proteinúria, TGF-β, TNF-α e adiponectina.
Biomarcadores incluem LDL, HDL e todos os marcadores dedisfunção endotelial.
O termo "fibrilação atrial" (AF) refere-se a um tipo de batimentocardíaco irregular ou em aceleração que pode causar o sangue coletar-seno coração e potencialmente formar um coágulo que pode viajar ao cérebroe pode causar um acidente vascular cerebral.
O termo "insuficiência renal", por exemplo, insuficiência renalcrônica; é caracterizado, por exemplo, por proteinúria e/ou leve elevação deconcentração de creatinina de plasma (106-177 mmol/L correspondente a1,2-2,0 mg/dL).
O termo "glomerulonefrite" refere-se a uma condição que podeestar associada com a síndrome nefrótica, a pressão sangüínea elevada euma função renal diminuída, glomerulonefrite focai, segmentai nefropatia dealteração mínima, nefrite de Lúpus, nefropatia de GN e IgA pós-estreptocócita.
O termo "síndrome nefrótica" refere-se a uma compilação decondições incluindo proteinúria massiva, edema e irregularidades do sistemanervoso central (CNS). Biomarcadores incluem excreção de proteína.
O termo "estabilização de placa" significa tornar a placa menosperigosa prevenindo, afinamento/ruptura, do capuz fibroso, perda de célulado músculo liso e acúmulo celular inflamatório.
O termo "fibrose renal" refere-se a um acúmulo anormal de co-lágeno e outras proteínas matrizes extracelulares, induzindo à perda de fun-ção renal. Biomarcadores incluem fragmentos de colágeno e TGF-β em urina.
O termo "doença renal de estágio terminal" (ESRD) refere-se àperda de função renal na medida em que diálise ou substituição renal é ne-cessária. Biomarcadores incluem taxa de filtragem glomerular e liberação decreatinina.
O termo "doença de rim policístico" (PKD) refere-se a um distúr-bio genético caracterizado pelo desenvolvimento de numerosos cistos norim. Cistos de PKD podem lentamente muito reduzir da de rins reduzindo afunção do rim e induzindo à insuficiência renal. PKD pode ser classificadacomo duas formas principais herdadas de PKD que são PKD dominante au-tossômica e PKD recessiva autossômica, enquanto a PKD não herdada po-de ser chamada de doença de rim cístico. Biomarcadores incluem reduçãode cistos por imageamento não invasivo.
O termo "obesidade" como usado aqui é uma condição em queexiste um excesso de gordura corporal. A definição operacional de obesida-de é baseada no índice de Massa Corporal (BMI), que é calculado comopeso corporal por altura em metros quadrados (kg/m2). "Obesidade" refere-se a uma condição pela qual um indivíduo de outro modo sadio tem um índi-ce de massa corporal (BMI) maior do que ou igual a 30 kg/m2, ou uma con-dição pela qual um indivíduo com pelo menos uma co-morbidez tem um BMImaior do que ou igual a 27 kg/m2. Um "indivíduo obeso" é um indivíduo deoutro modo sadio com um índice de massa corporal (BMI) maior do que ouigual a 30 kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma co-morbidez comum BMI maior do que ou igual a 27 kg/m2. Um "indivíduo em risco de obesi-dade" é um indivíduo de outro modo sadio com a BMI de 25 kg/m2 a menosdo que 30 kg/m2 ou um indivíduo com pelo menos uma co-morbidez comum BMI de 25 kg/m2 a menos do que 27 kg/m2. Os riscos aumentados as-sociados com obesidade ocorrem em um índice de massa corporal inferior(BMI) em Asiáticos. Nos países asiáticos, incluindo Japão, "obesidade" refe-re-se a uma condição pela qual um indivíduo com pelo menos uma morbi-dez relacionada com obesidade ou induzida por obesidade, que requer aredução de peso ou que poderia ser melhorada pela redução de peso, temum BMI maior do que ou igual a 25 kg/m2. Nos países asiáticos, incluindoJapão, um "indivíduo obeso" refere-se a um indivíduo com pelo menos umaco-morbidez relacionada com obesidade ou induzida por obesidade que re-quer redução de peso ou que poderia ser melhorada por redução de peso,com um BMI maior do que ou igual a 25 kg/m2. Na Ásia-Pacífico, um "indi-víduo em risco de obesidade" é um indivíduo com de BMI maior do que 23kg/m2 a menos do que 25 kg/m2.Como usado aqui, o termo "obesidade" destina-se abranger to-das das definições acima de obesidade.
Co-morbidezes relacionadas com obesidade e induzidas porobesidade incluem, porém estão limitados à, diabetes, diabetes melito tipo 2não dependente de insulina, diabetes associada com obesidade, tolerânciaà glicose prejudicada, glicose em jejum prejudicada, síndrome de resistênciaà insulina, dislipidemia, hipertensão, hipertensão associada com obesidade,hiperuricemia, gota, doença da artéria coronariana, infarto do miocárdio, an-gina pectoris, síndrome da apnéia do sono, síndrome Pickwickian, fígadoadiposo; infarto cerebral, trombose cerebral, ataque isquêmico transiente,distúrbios otorpédicos, artrite deformante, lumbodinia, emeniopatia, e inferti-lidade. Em particular, co-morbidizes incluem: hipertensão, hiperlipidemia,dislipidemia, intolerância à glicose, doenças cardiovascular, apnéia do sono,diabetes melito, e outras condições relacionadas com obesidade.
O termo "redução de gordura corporal " significa perda de umaporção de gordura corporal.
O termo "células musculares " refere-se à células derivadas dascélulas predominantes do tecido muscular. As células musculares podemser recentemente isoladas do tecido muscular ou linhas celulares estabelecidas.
O termo "perda de peso " refere-se a perda de peso de umaporção do peso corporal total.
Na presente descrição e nas reivindicações, "distúrbios de ape-tência" são entendidos como significando distúrbios associados com umasubstância e especialmente abuso de uma substância e/ou dependência deuma substância, distúrbios de comportamentos alimentares, especialmenteaqueles responsáveis por causar o excesso de peso, independente de suaorigem, por exemplo: bulimia, apetência para açúcares, diabetes dependen-te de não insulina. Substâncias apetitosas são, portanto, entendidas comosignificando substâncias a serem introduzidas no corpo e para as quais umapetite ou desejo para tal consumo por qualquer rotina de recepção. Subs-tâncias apetitosas incluem, porém não estão limitados a, alimentos, e seusingredientes apetitosos tais como açúcares, carboidratos, ou gorduras, bemcomo a ingestão de álcool ou fármaco em abuso ou consumo excessivo. Um"apetite" pode estar direcionado para tais substâncias como alimentos, açú-cares, carboidratos, gorduras, bem como etanol ou fármacos de abuso ouvício ou consumo excessivo (por exemplo, tabaco, depressivos de CNS, es-timulantes de CNS). Em uma modalidade, o distúrbio é apetite aumentadoassociado com abstinência de nicotina ou tabaco. Desse modo, o termo"distúrbios de apetência" abrange também o tratamento para reduzir o pesocorporal ou reduzir o apetite por alimento ou reduzir o consumo ou ingestãode alimento ou causar hipofagia em mamíferos (por exemplo, humanos, ga-tos ou cães). O termo "distúrbios de apetência" pode também abranger umtratamento para reduzir apetite por alimento.
Como usado aqui, o termo "distúrbios de abuso de substância"inclui abuso ou dependência de substância com ou sem dependência fisio-lógica. As substâncias associadas com estes distúrbios são: álcool, anfeta-minas (ou substâncias tipo anfetamina), cafeína, cânabis, cocaína, alucinó-genos, inalantes, maconha, nicotina, opióides, fenciclidina (ou compostostipo fenciclidina), sedativo-hipnóticos ou benzodiazepinas, e outras substân-cias (ou desconhecidas) e combinações de todos os acima. Em particular, otermo "distúrbios de abuso de substância" inclui distúrbios de abstinência defármaco com ou sem distúrbios perceptuais; delírios de abstinência de álco-ol; abstinência de anfetamina; abstinência de cocaína; abstinência de nicoti-na; abstinência de opióide; abstinência sedativa, hipnótica ou; ansiolíticacom ou sem distúrbios perceptuais; delírio de abstinência sedativa, hipnóticaou ansiolítica; e sintomas de abstinência devido a outras substâncias. Dessemodo, o termo "distúrbios de abuso de substância" abrange também umtratamento para suprimir o apetite aumentado associado com abstinência denicotina ou tabaco, ou o tratamento de vício à substâncias psicoativas taiscomo narcóticos, estimulantes de CNS, depressivos de CNS, e ansiolíticos.Deve ser apreciado que referência ao tratamento de abstinência de nicotinainclui o tratamento de sintomas associados com a cessação de fumo. Outros"distúrbios de abuso de substância" incluem distúrbio de ansiedade induzidopor substância com início durante abstinência; distúrbio de humor induzidopor substância com início durante abstinência; e distúrbio de sono induzidopor substância com início durante abstinência.
O termo "combinação" compreendendo um agente terapêuticoagindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuti-camente aceitável deste, e pelo menos um antagonista de CB1, ou um salfarmaceuticamente aiceitável deste, significa que os componentes podemser administrados juntamente como uma composição farmacêutica ou comoparte da mesma, forma de dosagem unitária. Uma combinação também in-clui administrar um agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelomenos um antagonista de CB1, ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te, cada qual separadamente, porém como parte do mesmo regime terapêu-tico. Os componentes, se administrados separadamente, não necessitamser administrados necessariamente ao mesmo tempo, embora eles possam,sendo assim desejado. Desse modo, uma combinação também refere-se,por exemplo, administrar um agente terapêutico agindo sobre o sistema derenina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, epelo menos um antagonista de CB1, ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, como dosagens separadas ou formas de dosagem, porém ao mesmotempo. Uma combinação também inclui administração separada em temposdiferentes e em qualquer ordem.
Os inibidores de renina, aos quais a presente invenção aplica-se, são qualquer um daqueles tendo atividade inibidora de renina in vivo e,desse modo, utilidade farmacêutica, por exemplo, como agentes terapêuti-cos para a prevenção de, retardo do início de e/ou tratamento de hiperten-são (seja para maligna, essencial, reno-vascular, diabética, isolada, sistólica,ou outro tipo secundário de hipertensão), insuficiência cardíaca tal comoinsuficiência cardíaca diastólica e congestiva (aguda e crônica), disfunçãoventricular esquerda, disfunção endotelial, disfunção diastólica, cardiomiopa-tia hipertrófica, miopatia cardíaca diabética, arritimias supraventriculares eventriculares, fibrilação atrial (AF), fibrose cardíaca, palpitação atrial, remo-delagem vascular detrimental, estabilização de placa, infarto do miocárdio(Ml) e suas seqüelas, aterosclerose incluindo doença arterial coronária(CAD), angina pectoris (seja instável ou estável), insuficiência renal (diabéti-ca e não diabética), fibrose renal, doença do rim policístico (PKD), diabetestipo 2, síndrome metabólica, aldosteronismo secundário, hipertensão pul-monar primária ou secundária, condições de insuficiência renal tais comosíndrome nefrótica, nefropatia diabética, glomerulonefrite, escleroderma,esclerose glomerular, proteinúria de doença renal primária, hipertensão vas-cular renal, retinopatia diabética e doença renal de estágio terminal (ESRD),o controle de outros distúrbios vasculares tais como hemicrânia, doençavascular periférica (PVD), doença de Raynaud, hiperplasia luminal, disfun-ção cognitiva (tal como Alzheimer), glaucoma e doença cerebrovascular talcomo acidente vascular cerebral embólico ou trombótico.
Em particular, a presente invenção refere-se aos inibidores derenina descritos nas Patentes dos Estados Unidos Ne 5.559.111; N96.197.959 e Ns 6.376.672, os teores completos das quais são incorporadosaqui por referência.
Inibidores de renina adequados incluem compostos tendo dife-rentes características estruturais. Por exemplo, menção pode ser feita doscompostos que são selecionados do grupo consistindo em ditekiren (nomequímico: [1 S-[1 R*,2R*,4R*(1 R*,2R*)]]-1 -[(1,1 -dimetiletóxi)carbonil]-L-prolil-L-fenilalanil-N-[2-hidróxi-5-metil-1 -(2-metilpropil)-4-[[[2-metil-1 -[[(2-piridinilme-til)amino]carbonil]butil]amino]carbonil]hexil]-N-alfa-metil-L-histidinamida);terlakiren (nome químico: [R-(R*,S*)]-N-(4-morfolinilcarbonil)-L-fenilalanil-N-[1 -(cicloexilmetil)-2-hidróxi-3-(1 -metiletóxi)-3-oxopropil]-S-metil-L-cisteinaami-da); e zankiren (nome químico: [1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(ciclohexil-metil)-2,3-diidróxi-5-metilhexil]-alfa-[[2-[[(4-metil-1-piperazinil)sulfonil]metil]-1-oxo-3-fenilpropil]-amino]-4-tiazolpropanamida), preferivelmente, em cadacaso, o sal de cloridrato destes.
Inibidor de renina preferido da presente invenção inclui RO 66-1132 e RO 66-1168 de Fórmulas (I) e (II)<formula>formula see original document page 22</formula>
d) e
respectivamente, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em particular, a presente invenção refere-se a um inibidor derenina que e um derivado de amina de ácido ô-amino-Y-hidróxi-co-aril-alcanóico da Fórmula
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que Ri é halogênio, Ci-6halogenoalquila, Ci.6alcóxi-Ci-6alquilóxi ou C1.6alcóxi-Ci-6alquila; R2 é halogênio, Ci-4alquila ou Ci-4alcóxi; R3 e R4 são in-dependentemente ramificada C3.6alquila; e R5 é cicloalquila, Ci-6alquila, Ci-ehidroxialquila, Ci-6alcóxi-Ci.6alquila, C^alcanoilóxi-C^ealquila, C1.6aminoalquila, Ci.6alquilamino-Ci-6alquila, Ci.6dialquilamino-Ci.6alquila, Ci-6alcanoilamino-Ci-6alquila, H0(0)C-Ci-6alquila, Ci.6alquil-0-(0)C-Ci.6alquila,H2N-C(0)-Ci-6alquila, Ci.6alquil-HN-C(0)-Ci.6alquila ou (C1^aIquiI)2N-C(O)-C1-Galquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Como uma alquila, Ri pode ser linear ou ramificado e preferi-velmente compreende 1 a 6 átomos de C, especialmente 1 ou 4 átomos deC. Exemplos são metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila, pentila e hexila.
Como uma halogenalquila, Ri pode ser linear ou ramificado epreferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C, especialmente 1 ou 2 áto-mos de C. Exemplos são fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorome-tila, diclorometila, triclorometila, 2-cloroetila e 2,2,2-trifluoroetila.
Como um alcóxi, R1 e R2 podem ser lineares ou ramificados epreferivelmente compreendem 1 a 4 átomos de C. Exemplos são metóxi,etóxi, n- e i-propilóxi, n-, i- e t-butilóxi, pentilóxi e hexilóxi.
Como uma alcoxialquila, R1 pode ser linear ou ramificado. Ogrupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou 2 áto-mos de C, e o grupo alquila preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C.Exemplos são metoximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6-metoxiexila, etoximetila, 2-etoxietila, 3-étoxipropila, 4-etoxibutila, 5-etoxipentila, 6-etoxiexila, propiloximetila, butiloximetila, 2-propiloxietila e 2-butiloxietila.
Como um Ci-6alcóxi-Ci.6alquilóxi( Ri pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 e especialmente 1 ou2 átomos de C1 e o grupo alquilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 áto-mos de C. Exemplos são metoximetilóxi, 2-metoxietilóxi, 3-metóxipropilóxi,4-metoxibutilóxi, 5-metoxipentilóxi, 6-metoxiexilóxi, etoximetilóxi, 2-etoxietilóxi, 3-etoxipropilóxi, 4-etoxibutilóxi, 5-etoxipentilóxi, 6-etoxiexilóxi,propiloximetilóxi, butiloximetilóxi, 2-propiloxietilóxi e 2-butiloxietilóxi.
Em uma modalidade preferida, Ri é metóxi- ou etóxi-Ci-4alquilóxi, e R2 é preferivelmente metóxi ou etóxi. Particularmente preferidossão os compostos de Fórmula (III), em que Ri é 3-metoxipropilóxi e R2 émetoxi.
Como uma alquila ramificada, R3 e R4 preferivelmente compre-endem 3 a 6 átomos de C. Exemplos são i-propila, i- e t-butila, e isômerosramificados de pentila e hexila. Em uma modalidade preferida, R3 e R4 emcompostos de Fórmula (III) são em cada caso i-propila.
Como uma cicloalquila, R5 pode preferivelmente compreender 3a 8 átomos de carbono de anel, 3 ou 5 sendo especialmente preferidos. Al-guns exemplos são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloocti-Ia. A cicloalquila pode opcionalmente ser substituída por um ou mais substi-tuintes, tais como alquila, halo, oxo, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dial-quilamino, tiol, alquiltio, nitro, ciano, heterociclila e similares.
Como uma alquila, R5 pode ser linear ou ramificado na forma dealquila e preferivelmente compreende 1 a 6 átomos de C. Exemplos de al-quila são listados aqui acima. Metila, etila, n- e i-propila, n-, i- e t-butila sãopreferidas.
Como uma C^hidroxialquila, R5 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Alguns exemplos são 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropíla, 2-, 3- ou 4-hidroxibutila, hidro-xipentila e hidroxiexila.
Como uma C1-6alcóxi-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do. O grupo alcóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos de C e o grupoalquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-metoxietila, 2-metoxipropila, 3-metoxipropila, 2-, 3- ou 4-metoxibutila, 2-etoxietila, 2-etoxipropila, 3-etoxipropila, e 2-, 3- ou 4-etoxibutila.
Como uma C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ra-mificado. O grupo alcanoilóxi preferivelmente compreende 1 a 4 átomos deC e o grupo alquila preferivelmente 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos sãoformiloximetila, formiloxietila, acetiloxietila, propioniloxietila e butiroiloxietila.
Como uma Ci-6aminoalquila, R5 pode ser linear ou ramificado epreferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são 2-aminoetila, 2- ou 3-aminopropila e 2-, 3- ou 4-aminobutila.
Como C1-6alquilamino-C1-6alquila e C1-6dialquilamino-C1-6alquila,R5 pode ser linear ou ramificado. O grupo alquilamino preferivelmente com-preende grupos Ci-4alquila e o grupo alquila tem preferivelmente 2 a 4 áto-mos de C. Alguns exemplos são 2-metilaminoetila, 2-dimetilaminoetila, 2-etilaminoetila, 2-etilaminoetila, 3-metilaminopropila, 3-dimetilaminopropila, 4-metilaminobutila e 4-dimetilaminobutila.
Como uma H0(0)C-C1-6alquila, R5 pode ser linear ou ramificadoe o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 4 átomos de C. Algunsexemplos são carboximetila, carboxietila, carboxipropila e carboxibutila.25 Como uma CvealquiI-O-(O)C-Ci^aIquiIa, R5 pode ser linear ou
ramificado, e os grupos alquila preferivelmente compreendem independen-temente um do outro 1 a 4 átomos de C. Alguns exemplos são metoxicarbo-nilmetila, 2-metoxicarboniletila, 3-metoxicarbonilpropila, 4-metóxi-carbonilbutila, etoxicarbonilmetila, 2-etoxicarboniletila, 3-etoxicarbonilpropila,30 e 4-etoxicarbonilbutila.
Como uma H2N-C(0)-Ci-6alquila, R5 pode ser linear ou ramifica-do, e o grupo alquila preferivelmente compreende 2 a 6 átomos de C. Al-guns exemplos são carbamidometila, 2-carbamidoetila, 2-carbamido-2,2-dimetiletila, 2- ou 3-carbamidopropila, 2-, 3- ou 4-carbamidobutila, 3-carbamido-2-metilpropila, 3-carbamido-1,2-dimetilpropila, 3-carbamido-3-etilpropila, 3-carbamido-2,2-dimetilpropila, 2-, 3-, 4- ou 5-carbamidopentila,4-carbamido-3,3- ou -2,2-dimetilbutila. Preferivelmente, R5 é 2-carbamido-2,2-dimetiletila.
Conseqüentemente, preferidos são derivados de amida de ácidoa-amino-y-hidróxi-cD-aril-alcanóico de Fórmula (III) tendo a Fórmula
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes; quimicamente definido como2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidróxi-5-amino-8-[4-metóxi-3-(3-metóxi-propóxi)fenil]-octanamida, tambémconhecido como aliskiren.
O termo "aliskiren", se não definido especificamente, deve serentendido tanto como a base livre quanto como um sal destes, especialmen-te um sal farmaceuticamente aceitável deste, mais preferivelmente um salde hemifumarato deste.
Bloqueadores de receptor de angiotensina Il adequados quepodem ser empregados em uma combinação da presente invenção incluemantagonistas de receptor de ATi tendo características estruturais diferentes,preferidos são aqueles com as estruturas não peptídicas. Por exemplo,menção pode ser feita dos compostos que são selecionados do grupo con-sistindo em valsartan (EP 443983), Iosartan (EP 253310), candesartan (EP459136), eprosartan (EP 403159), irbesartan (EP 454511), olmesartan (EP503785), tasosartan (EP 539086), telmisartan (EP 522314), o composto coma designação E-4177 da Fórmula<formula>formula see original document page 26</formula>
ο composto com a designação SC-52458 da seguinte Fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
e o composto com a designação ZD-8731 da Fórmula
<formula>formula see original document page 26</formula>
ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Antagonistas de receptor de AT1 preferidos são aqueles agentesque alcançaram o mercado, mais preferido é valsartan, ou um sal farmaceu-ticamente aceitável destes.
A classe de inibidores de ACE que pode ser empregada em umacombinação da presente invenção compreende compostos tendo caracterís-ticas estruturais diferentes. Por exemplo, menção pode ser feita dos com-postos que são selecionados do grupo consistindo em alacepril, benazepril,benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fo-sinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, espi-rapril, temocapril, e trandolapril, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamen-te aceitável destes.
Inibidores de ACE preferidos são aqueles agentes que foramcomercializados, mais preferidos são benazepril e enalapril.Um antagonista do receptor canabinóide de CB1 é um compostoque liga-se ao receptor e necessita de qualquer capacidade substancial paraativar o próprio receptor. Um antagonista pode, desse modo, prevenir oureduzir a ocupação ou ativação funcional do receptor por um agonistas talcomo anandamida quando o agonista está presente. Em algumas modalida-des, um antagonista tem um IC5ode cerca de 1 μΜ a cerca de 1 nM. Em ou-tras modalidades, um antagonista tem um IC50 de cerca de 0,1 μΜ a 0,01μΜ, 1,0 μΜ a 0,1 μΜ, ou 0,01 μΜ a 1 nM. Em algumas modalidades, compe-te com o agonista para ligar-se a um sítio de ligação compartilhado no re-ceptor.
Um primeiro grupo de antagonistas canabinóides adequados dereceptor de CB1 são derivados de pirazol. Os Pedidos de Patente EP-A-576357 e EP-A-658 546 descrevem os derivados de pirazol exemplares que têmuma afinidade para os receptores canabinóides. Mais particularmente, o Pe-dido de Patente EP-A-656 354 descreve derivados de pirazol exemplares ereivindica N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida, ou SR 141716, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, quetêm uma boa afinidade para os receptores canabinóides central. Antagonis-tas dicionais exemplares de receptor de CB1 são descritos na Patente dosEstados Unidos N9. 5.596.106 que descreve tanto compostos de arilben-zo[b]tiofeno quanto benzo[b]furano para bloquear ou inibir os receptores ca-nabinóides em mamíferos. Preferivelmente, um tal antagonista canabinóideé seletivo para o receptor de CB1 e tem um IC50 para o receptor de CB1 queé um quarto ou menos do que o receptor de CB2 ou, mais preferivelmente, éum décimo ou menos do que o IC50 para o receptor de CB2, ou ainda maispreferivelmente, um IC5o com respeito ao receptor de CB1 que é um centé-simo daquele para o receptor de CB2. Cada uma das referências acima éincorporada por referência em sua totalidade.
Outro exemplo representativo é Iodopravadolina (AM-630), quefoi introduzida em 1995. AM-630 é um antagonista de receptor de CBi, po-rém às vezes porta-se como agonista parcial fraco (Hosohata, K.; Quock, R.M.; Hosohata, Y.; Burkey, T. H.; Makriyannis, A.; Consroe, P.; Roeske, W.R.; Yamamura1 Η. I. Life Sc. 1997, 61, PL115). Mais recentemente, pesqui-sadores de Eli Lilly descreveram benzofuranos substituídos por arilroíla co-mo antagonistas seletivos de receptor de CB1 (por exemplo, LY-320135)(Felder, C. C.; Joyce, K. E.; Briley, E. J.; Glass, M.; Mackie, K. P.; Fahey, K.J.; Cullinan, G. J.; Hunden, D. C.; Johnson, D. W.; Chaney1 M. O.; Koppel,G. A.; Brownstein, M. J. Pharmacól. Exp. Ther. 1998, 284, 291). Recente-mente, 3-alquil-5,5'- difenilimidazolidinedionas foram descritas como Iigan-dos de receptor de canabinóide, que foram indicados ser antagonistas ca-nabinóides (Kanyonyo, M.; Govaerts, S. J.; Hermans, E.; Poupaert, J. H.,Lambert, D. M. Biorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2233); Interessantemente,muitos antagonistas de receptor de CB1 foram reportados por portar-se co-mo agonistas inversos in vitro (Landsman, R. S.; Burkey, T. H.; Consroe, P.;Roeske, W. R.; Yamamura, Η. I. Eur. J. Pharmacól. 1997, 334, R1). Recen-tes revisões fornecem uma minuciosa avaliação do estado atual na área depesquisa de canabinóide (Mechoulam, R.; Hanus, L.; Fride, E. Prog. Med.Chem. 1998, 35, 199. Lambert, D. M. Curr. Med. Chem. 1999, 6, 635. Me-choulam, R.; Fride, E.; Di Marzo, V. Eur. J. Pharmacól. 1998, 359, 1). A par-tir do Pedido de Patente Internacional WO 01/70700 os compostos de 4,5-diidro-1 H-pirazol são conhecidos cujos exibem atividade antagonística po-tente e seletiva de receptor de CB1 de cânabis.
Também úteis são os compostos de antagonista de receptor deCB1 canabinóide da Fórmula
<formula>formula see original document page 28</formula>
em que os substituintes R1, R2, R3, R 4, e R5 são como relacionados na Pa-tente dos Estados Unidos No. 5. 596.106 que é incorporada por referênciaem sua totalidade. Referência relacionada à Patente dos Estados UnidosNo. 5.747.524 é também incorporada por referência em sua totalidade. Estareferência descreve derivados adicionais exemplares de aril-benzo[b]tiofenoe arilbenzo[b]furano para uso de acordo com a invenção.
Os antagonistas canabinóides da seguinte Fórmula são tambémparticularmente úteis de acordo com a invenção:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que R1 é hidrogênio, um flúor, uma hidroxila, um (C 1- C5)alcóxi, a (CrC5)alquiltio, um hidróxi(C i-C5)alcóxi, um grupo --NR10R 11, um ciano, uma(CrC5)alquilsulfonila ou uma (CrC5) alquilsulfinila;
- R2 e R3 são uma (Cr C4 )alquila ou, juntamente com o átomode nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um radical heterocíclico de 5a 10 membros saturado ou insaturado que é não substituído monossubstitu-ído ou polissubstituído por uma (Cr C3)alquila ou por um (CrC3)alcóxi;
- R4, R5, Re> R7, Re e R9 são cada qual independentemente hi-drogênio, um halogênio ou uma trifluorometila, e se Ri for um flúor, R4, R 5,R6, R7, Re e/ou Rg podem também ser uma fluorometila, com a condição deque pelo menos um dos substituintes R4Ou R7 seja diferente de hidrogênio; e
- R10 e Rn são cada qual independentemente hidrogênio ou uma(CrC5)alquila, ou R10 e R 11, juntamente com o átomo de nitrogênio ao qualeles são ligados, formam um radical heterocíclico selecionado de pirrolidin-1-ila, piperidin-1-ila, morfolin-4-ila e piperazin-1-ila, que é não substituída ousubstituída por uma (CrC4)alquila, e seus sais e seus solvatos.
Outros exemplos de antagonista seletivo de compostos de CBique são úteis no contexto da presente invenção incluem (sem serem limita-dos a estes):
1) Congêneres de diarilpirazol descritos por Sanofi como anta-gonistas de receptor de CBi seletivo, por exemplo, como exemplos repre-sentativo os compostos SR-141716A, SR-147778, SR-140098 e rimonabante compostos relacionados descritos, por exemplo, em EP 0969835 ou EP1150961 (Central mediation of the cannabinoid cue: activity of a selectiveantagonist CB1, SR 141716A Perio A, Rinaldi-Carmona M, Maruani J Beha-vioural Pharmacology 1996, 7:1 (65-71)); WIN-54461 descritos por Sanofi-Winthrop (Cannabinoid receptor ligands: Clinicai e neuropharmacologicalconsiderations relevant to future drug discovery and development. PertweeR G, Expert Opinion on Investigational Drugs 1996, 5:10 (1245-1253)). N-piperidino-5-(4-clorofenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4-metilpirazol-3-carboxamida(SR 141616 - Número CAS: 168273-06-1), seus sais farmaceuticamenteaceitáveis e seus solvatos forma descritos para a preparação de fármacosúteis no tratamento de distúrbios de apetência. SR 141616, (pINN: rimona-bant) é representado pela Fórmula:
<formula>formula see original document page 30</formula>
Rimonabant é especificamente descrito em EP-B-656 354 ouem uma artigo de M. Rinaldi-Carmona e outro, (FEBS Lett., 1994, 350, 240-244). EP1446384 A1 descreve novas poliformas de rimonabant, formula-ções compreendendo rimonabant são descritas no W02003082256, e o usode rimonabant em distúrbios de apetite é descrito no W099/00119.
2) Aminoalquilindóis foram descritos como antagonistas de re-ceptor de CB1, por exemplo, como um exemplo representativo o compostolodopravadolina (AM-630),
3) Benzofuranos substituídos por aril-aroíla descritos por Eli Lillycomo antagonistas de receptor de CB1 seletivo, por exemplo, LY-320135(Cannabinoid receptor ligands: Clinicai and neuropharmacological considera-tions relevant to future drug discovery e development. Pertwee R G, ExpertOpinion on Investigational Drugs 1996, 5:10 (1245-1253)),4) Compostos descritos por Merck & Co, por exemplo, AM 251 eAM 281 (Conference: 319 Annual Meeting of the Society for Neuroscience1São Diego, USA, 10-15.11.2001), e derivados de imidazolila substituídadescritos, por exemplo, em U.S. 2003-114495 ou WO 03/007887,
5) Derivados de azetidina descritos por Aventis Pharma por e-xemplo, em WO 02/28346 ou EP 1328269,
6) CP- 55940 de Pfizer Inc. (Comparison of the pharmacologyand signal transduction of the human cannabinoid CB1 and CB2 receptors,Felder C C, Joyce K E, Briley E M, Mansouri J, Mackie K, Blond O, Lai Y, MaAL, Mitchell R L, Molecular Pharmacology 1995, 48:3 (443)),
7) Derivados de diaril-pirazina-amida de Astra Zeneca descritos,por exemplo, no WO 03/051851,
8) ACPA e ACEA de Med. Coll. Wisconsin (Univ. Aberdeen),("Effects of AM 251 & AM 281, cannabinoid antagonist CB1s, on palatablefood intake in Iewis rats" J. Pharmacol. Exp. Ther. 289, No 3, 1427-33,1999),
9) Derivados de pirazol descritos pela Universidade de Conneti-cut, por exemplo, no WO 01/29007,
10) HU-210 (International Association for the Study of Pain--Ninth World Congress (Part II) Vienna, Áustria, Dickenson A H, Carpenter K,Suzuki R, IDDB MEETING REPORT 22-27 de Agosto de 1999) e HU-243(Cannabinoid receptor agonists and antagonists, Barth F, Current Opinion inTherapeutic Patents 1998, 8:3 (301-313)) de Yissum R&D Co Hebrew Univ.of Jerusalem,
11) 0-823 de Organix Inc. (Drug development pipeline: O- 585,0-823, 0-689, O- 1072, nonamines, Orgaix, Altropane Organix lnc, Com-pany Communication 10 de Agosto de 1999; IDDb database) e 0-2093 deConsiglio Nazionale delle Ricerche ("A structure/activity relationship study onarvanil, endocannabinoid and vanilloid hybrid.", Marzo DV, Griffin G, Petro-cellis L, Brandi I, Bisogno T, Journal of Pharmacology and Experimental The-rapeutics 2002, 300:3 (984-991)),
12) 3-Alquil-5,5'-difenilimidazolidinedionas que foram descritascomo Iigandos de receptor de canabinóide,
13.) Compostos antagonistícos de CBi atualmente sob desenvol-vimento por Bayer AG (IDDb database: company communication 2002, Feb. 28).
14) Antagonistas de receptor de CB1 são derivados de pirazolde acordo com a Fórmula (I) da Patente dos Estados Unidos No. 6.028.084que é incorporada por referência em sua totalidade.
15) Patente dos Estados Unidos No. 6.017.919 descreve outrogrupo de antagonistas de receptor canabinóide adequados para uso de a-cordo com a invenção. Estes antagonistassão da seguinte Fórmula geral:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que os substituintes são como definido na Patente dos Estados UnidosNo. 6.017.919 que é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
16) O antagista canabinóide de CB1 é um derivado de 4,5, dii-dro-1 H-pirazol tendo atividade antagonística de CB1 como ensinado na Pa-tente dos Estados Unidos No. 5.747.524 e Pedido de Patente dos EstadosUnidos No. 2001/0053788A1 publicado em 20 de Dezembro de 2001.
17) O antagonista de receptor de CB1 é um derivado de4,5,diidro-1 H-pirazol tendo atividade antagonística de CBi como ensinadona Pedido de Patente dos Estados Unidos No. 2001/0053788A1 e particu-larmente descrito pela Fórmula (I) inclusa. Pedido de Patente dos EstadosUnidos No. 2001/0053788A1 publicado em 20 de Dezembro de 2001 e éincorporado por referência em sua totalidade.
18) Os antagonistas de receptor de CB1 descritos emW02005049615 especialmente os compostos de exemplo 1 a 8.
19) Os antagonistas de receptor de CB1 descritos emW02005047285 especialmente os compostos de exemplo 1 a 99.
20) O antagonista de receptor de CB1 (4R)-3-(4-clorofenil)-4,5-diidro-N-metil-4-fenil-N'-[[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil]-1H-pirazol-1-carboximidamida (SLV 326 - 34* Neuroscience, Abs 1009.4 de Outubro de2004)
<formula>formula see original document page 33</formula>
Desenvolvido pela Compania Solvay (W00170700 A1).
Antagonistas de receptor de CB1 Solvay são decritos nos exem-pios dos Pedidos de Patente W02005040130 A1, W02005028456 A1,W02005020988 A1, W02004026301 A1, W02003078413 A1,W02003027076 A2, W02003026648 A1, W02003026647 A1,W02002076949 A1, W00170700 A1.
Particularmente preferidos são os antagonistas de receptor deCB1 selecionados do grupo consistindo em rimonabant, AM-630, AM251,AM281, LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV 326 eSR147778, preferivelmente rimonabant, AM251 ou SR147778, mais preferi-velmente rimonabant, ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitá-vel destes.
Qualquer uma das substâncias para a classe descrita nas publi-cações científicas ou documentos de patentes acima mencionados, pelopresente incluídos por referência, são considerados potencialmente úteis aserem usados na realização da presente invenção.
Em cada caso em particular nas reivindicações de composto enos produtos finais dos exemplos de trabalho, a matéria objeto dos produtosfinais, as preparações farmacêuticas e as reivindicações são pelo presenteincorporadas no Presente Pedido por referência a estes.
Preferidas são as combinações, tais como preparações combi-nadas ou composições farmacêuticas, respectivamente, compreendendo uminibidor de renina, por exemplo, aliskiren, especialmente na forma do sal dehemifumarato deste e como o segundo agente ativo um agente ativo sele-cionado do grupo consistindo em Rimonabant1 AM-630, AM251, AM281, LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV 326 ou em qualquer casoum sal farmaceuticamente aceitável deste.
Preferidas são as combinações, tais como preparações combi-nadas ou composições farmacêuticas, respectivamente, compreendendo umbloqueador de receptor de angiotensina Il (ARB), por exemplo, valsartan ouum sal farmaceuticamente aceitável deste e como o segundo agente ativoum agente ativo selecionado do grupo consistindo em Rimonabant, AM-630,AM251, AM281, LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV 326 ouem qualquer casoum sal farmaceuticamente aceitável deste.
Preferidas são as combinações, tais como preparações combi-nadas ou composições farmacêuticas, respectivamente, compreendendo uminibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), por exemplo, benaze-pril ou um sal farmaceuticamente aceitável deste e como o segundo agenteativo um agente ativo selecionado do grupo consistindo em Rimonabant,AM-630, AM251, AM281, LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV326 ou em qualquer caso um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Os ingredientes ativos correspondentes ou um sal farmaceuti-camente aceitável destes podem também ser usados em forma de um sol-vato, tal como um hidrato ou incluindo outros solventes, usados para cristali-zação.
Os compostos a serem combinados podem estar presentes co-mo sais farmaceuticamente aceitáveis. Se estes compostos tiverem, por e-xemplo, pelo menos um centro básico, eles podem formar sais de adição deácido. Sais de adição de ácido correspondentes podem ser formados tendo,se desejado, um centro básico adicionalmente presente. Os compostos ten-do um grupo ácido (por exemplo, COOH) podem também formar sais combases.
Todos estes produtos comercializados podem ser utilizados noestado em que se encontram para terapia de combinação de acordo com apresente invenção.
A estrutura dos agentes ativos identificada por nomes comerei-ais ou genéricos pode ser tirada da edição atual do compêndio "The MerckIndex" ou de bases de dados, por exemplo, Patentes Internacionais (por e-xemplo, IMS World Publications). Os teores correspondentes destas é pelopresente incorporados por referência. Qualquer pessoa versada na técnica écompletamente capacitada para identificar os agentes ativos e, com basenestas referências, igualmente capacitada para fabricar e testar as proprie-dades e indicações farmacêuticas em modelos-teste padrão, tanto in vitroquanto in vivo.
O mais surpreendente é a descoberta experimental de que umaadministração combinada de um agente terapêutico agindo sobre o sistemade renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitável destee pelo menos um antagonista de CB1 ou um sal deste, não resulta apenasem um efeito benéfico, especialmente sinérgico, terapêutico, porém tambémem benefícios adicionais resultantes do tratamento combinado e tambémefeitos benéficos surpreendentes comparados a uma monoterapia aplican-do-se apenas um dos compostos farmaceuticamente ativos usados nascombinações descritas aqui.
Pode ser mostrado por modelos-teste estabelecidos e especial-mente aqueles modelos-testes descritos aqui que uma combinação de umagente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS)com pelo menos um antagonista de CB1 resulta em uma prevenção maiseficaz ou preferivelmente tratamento de doenças especificadas nos seguin-tes. Em particular, Pode ser mostrado por modelos-teste estabelecidos eespecialmente aqueles modelos-testes descritos aqui que uma combinaçãoda presente invenção resulta em uma prevenção mais eficaz ou preferivel-mente tratamento de doenças especificadas a seguir.
Se tomada simultanemante, isto não resulta apenas em um ou-tro efeito benéfico, especialmente sinérgico, terapêutico realçado, porémtambém em benefícios adicionais resultantes do tratamento simultâneo talcomo uma prolongação surpreendente de eficácia, uma ampla variedade detratamento terapêutico e efeitos benéficos surpreendentes em doenças edistúrbios que podem ser modulados pela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS), obesidade, distúrbios de apetência ou distúrbios de a-buso de substância, em particular obesidade, ou distúrbios de apetência,para diversas combinações como aqui descrito.
Entretanto, para um paciente humano, especialmente para pes-soa idosa, é mais conveniente e mais fácil lembrar-se de tomar dois com-primidos ao mesmo tempo, por exemplo, antes da refeição, do que em mo-mentos alternados, isto é, de acordo com uma escala de tratamento maiscomplicado. Mais preferivelmente, ambos os ingredientes ativos são admi-nistrados com uma combinação fixa, isto é, como um comprimido único, emtodos os casos descritos aqui. Tomar um único comprimido é ainda maisfácil manipular do que tomar dois comprimidos ao mesmo tempo. Além dis-so, a embalagem pode ser realizada com menos esforço.
A pessoa versada na técnica pertinente é completamente capa-citada para selecionar um modelo-teste animal padrão e pertinente paraprovar os efeitos benéficos e indicações terapêuticas indicadas anteriormen-te e a seguir.
As atividades farmacêuticas como efetuadas pela administraçãoda combinação dos agentes ativos usados de acordo com a presente inven-ção podem ser demonstradas, por exemplo, usando modelos farmacológi-cos correspondentes conhecidos na técnica pertinente.
Conseqüentemente, uma combinação de acordo com a presen-te invenção pode ser usada, por exemplo, para a prevenção, retardo de pro-gressão ou tratamento de doenças e distúrbios que podem ser moduladospela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS) e/ou distúrbios deapetência ou adicção de nicotina.
Desse modo, em um outro aspecto a presente invenção diz res-peito ao uso da combinação acima para a fabricação de um medicamentopara a prevenção, retardo de progressão ou tratamento de doenças e dis-túrbios que podem ser modulados pela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS), obesidade, distúrbios de apetência ou distúrbios de a-buso de substância.
A invenção, além disso, refere-se ao método para a prevençãode, retardo de progressão de, tratamento de doenças e distúrbios que po-dem ser modulados pela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS),obesidade, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de substância,compreendendo administrar a um animal de sangue quente, incluindo ho-mem, em necessidade disso uma quantidade eficaz da combinação acima.
Métodos ou usos acima descritos, em que a doença ou condiçãoé selecionada de obesidade, distúrbios de apetência e distúrbios de abusode substância ou para redução de gordura corporal.
Mais preferivelmente, a doença ou condição é distúrbios de ape-tência ou distúrbios de abuso de substância, ou para redução de gorduracorporal.
Mais preferivelmente, a doença ou condição é selecionada deobesidade ou distúrbios de apetência.
Em uma outra modalidade, os métodos descritos aqui, usos ecomposições são usados para suprimir o apetite aumentado associado comabstinência de nicotina ou tabaco.
Em uma outra modalidade, os métodos descritos aqui, usos ecomposições são usados para redução de gordura corporal.
Combinações preferidas para os usos ou métodos descritos sãodescritas aqui.
Preferivelmente, as quantidades conjuntamente terapeuticamen-te eficazes dos agentes ativos de acordo com a combinação da presenteinvenção podem ser administradas simultaneamente ou seqüencialmenteem qualquer ordem, por exemplo, separadamente (preparação farmacêuticacombinada) ou em uma combinação fixa.
Sob certas circunstâncias, fármacos com diferentes mecanismosde ação podem ser combinados. Entretanto, justamente considerando qual-quer combinação de fármacos tendo diferentes modos de ação, porém a-gindo no campo similar não induz necessariamente às combinações comefeitos vantajosos.
O mais surpreendente é a descoberta experimental de que aadministração combinada de agente terapêutico agindo sobre o sistema derenina-angiotensina (RAS) e um antagonista de CB1 de acordo com a pre-sente invenção, ou, em cada caso, uma forma farmaceuticamente aceitáveldeste, não resulta em um efeito benéfico, especialmente de potenciaçãosinérgica ou terapêutico. Independente disto, benefícios adicionais resultan-tes de tratamento combinado podem ser obtidos como uma prolongaçãosurpreendente de eficácia, uma ampla variedade de tratamento terapêuticoe efeitos surpreendentemente benéficos sob doenças e condições associa-das com diabetes (por exemplo, menos apetite, menos ganho de peso oumenos efeitos colaterais cardiovasculares).
Outros benefícios que são aquelas doses inferiores dos fárma-cos individuais a serem combinados de acordo com a presente invençãopodem ser usados para reduzir a dosagem, por exemplo, cujas dosagensnão necessitam apenas freqüentemente ser menores, porém são tambémaplicadas menos freqüentemente a fim de diminuir a incidência de efeitoscolaterais. Isto é de acordo com os desejos e requerimentos dos pacientes aserem tratados.
Por exemplo, ficou evidente que uma combinação de acordocom a presente invenção fornece benefício especialmente no tratamento depacientes hipertensivos, por exemplo, reduzir o risco de eventos cardiovas-culares negativos, reduzir o risco de efeitos colaterais, controlar o aumentode peso (em pacientes diabéticos) ou em pacientes que estão sofrendo deuma motilidade gastrointestinal alterada, distúrbios de secreção e/ou sensi-bilidade.
Em vista da dose reduzida de agente terapêutico agindo sobre osistema de renina-angiotensina (RAS) ou antagonista de CB1, usada de a -cordo com a presente invenção, existe um perfil de segurança considerávelde uma combinação tornando-o adequado para a terapia de primeira linha.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invençãocomo descrito anteriormente e a seguir pode ser usada para uso simultâneoou uso seqüencial em qualquer ordem, para uso separado ou como umacombinação fixa.
Método ou uso como acima descrito, em que agente terapêuticoagindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) e o antagonista deCB1 são administrados na forma de uma combinação da presente invençãotal como uma combinação fixa ou preparação combinada ou kitóe parte.
"kit-de-partes", combinação, método ou uso como descrito aqui,em que o agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina(RAS) é aliskiren ou e em que o antagonista de CB1 é preferivelmente sele-cionado do grupo consistindo em Rimonabant, AM-630, AM251, AM281, LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV 326, ou em cada caso, umsal farmaceuticamente aceitável destes.
"kit-de-partes", combinação, método ou uso como acima descri-to, em que o agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) é aliskiren e em que o antagonista de CB1 é Rimona-bant, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
"kit-de-partes", combinação, método ou uso como descrito aqui,em que o agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina(RAS) é valsartan ou e em que o antagonista de CB1 é preferivelmente se-lecionado do grupo consistindo em Rimonabant, AM-630, AM251, AM281,LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV 326, ou em cada caso,um sal farmaceuticamente aceitável destes.
"kit-de-partes", combinação, método ou uso como acima descri-to, em que o agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) é valsartan e em que o antagonista de CB1 é Rimona-bant, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
"kit-de-partes", combinação, método ou uso como descrito aqui,em que o agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina(RAS) é benazepril ou e em que o antagonista de CB1 é preferivelmenteselecionado do grupo consistindo em Rimonabant, AM-630, AM251, AM281,LY-320135, HU-210, HU-243, 0-823, 0-2093, SLV 326, ou em cada caso,um sal farmaceuticamente aceitável destes.
"kit-de-partes", combinação, método ou uso como acima descri-to, em que o agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) é benazepril e em que o antagonista de CB1 é Rimona-bant, ou em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
De acordo com a invenção, quando o agente terapêutico agindosobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) e o antagonista de CB1 sãoadministrados juntamente, tal administração pode ser seqüencial em tempoou simultânea com, o método simultâneo sendo geralmente preferido. Paraadministração seqüencial, o agente terapêutico agindo sobre o sistema derenina-angiotensina (RAS) e o antagonista de CB1 podem ser administradosem qualquer ordem. Geralmente é preferido que tal administração seja oral.É especialmente preferido que a administração seja oral e simultânea. En-tretanto, se o indivíduo que está sendo tratado for incapaz de engolir, ou aabsorção oral for de outro modo prejudicada ou indesejável, administraçãoparenteral ou transdérmica será apropriada. Quando o agente terapêuticoagindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) e o antagonista deCB1 são administrados seqüencialmente, a administração de cada um podeser pelo mesmo método ou por métodos diferentes.
Um outro aspecto da presente invenção é um kit para a preven-ção de, retardo de progressão de, tratamento de uma doença ou condiçãode acordo com a presente invenção compreendendo
(a) uma quantidade do agente terapêutico agindo sobre o siste-ma de renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste em uma primeira forma de dosagem unitária;
(b) uma quantidade de pelo menos um antagonista de CB1 ou,em cada caso, onde apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável desteem uma segunda etc. forma de dosagem unitária; e
(c) um recipiente para conter a referida primeira, segunda etc.formas unitárias.
Em uma variação desta, a presente invenção igualmente refere-se a um "kit-de-partes", por exemplo, no sentindo de que os componentes aserem combinados de acordo com a presente invenção podem ser dosadosindependentemente ou por uso de combinações fixas diferentes com quan-tidades distintas dos componentes, isto é, simultaneamente ou pontos detempo diferentes. As partes de um kit podem em seguida, por exemplo, seradministradas simultaneamente ou cronologicamente alternadas, isto é emdiferentes pontos de tempo e com intervalos de tempo iguais ou diferentespara qualquer parte do kit de partes. Preferivelmente, os intervalos de temposão escolhidos tal que o efeito sobre a doença ou condição no uso combi-nado das partes seja maior do que o efeito que seria obtido pelo uso de a-penas qualquer um dos Componentes.
A presente invenção, desse modo, também refere-se a um kit departes compreendendo
(a) uma quantidade do agente terapêutico agindo sobre o siste-ma de renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste em uma primeira forma de dosagem unitária;
(b) uma quantidade de pelo menos um antagonista de CB1 ou,em cada caso, onde apropriado, um sal farmaceuticamente aceitável deste,na forma de dois ou três ou mais unidades separadas dos Componentes (a)a (b), especialmente para a prevenção de, retardo de progressão de, trata-mento de uma doença ou condição de acordo com a presente invenção.
A invenção, além disso, refere-se a uma embalagem comercialcompreendendo a combinação de acordo com a presente invenção junta-mente com instruções para uso simultâneo, separado ou seqüencial.
Em uma modalidade preferida, o produto (comercial) é uma em-balagem comercial compreendendo como ingredientes ativos uma combina-ção de acordo com a presente invenção (na forma de dois ou três ou maisunidades separadas dos Componentes (a) ou (b)), juntamente com instru-ções para seu uso simultâneo, separado ou seqüencial, ou qualquer combi-nação destes, no retardo de progressão ou tratamento das doenças comomencionado aqui.
Todas as preferências mencionadas aqui aplicam-se à combina-ção, composição, uso, método e tratamento, "kit de partes" e embalagemcomercial da invenção.
Estas preparações farmacêuticas são para administração entéri-ca, tal como oral, e também retal ou parenteral, para homeotermos, cujaspreparações compreendendo o composto ativo farmacológico sozinho oujuntamente com substâncias auxiliares farmacêuticas habituais. Por exem-plo, as preparações farmacêuticas consistem em cerca de 0,1 % a 90 %,preferivelmente de cerca de 1 % a cerca de 80 %, do composto ativo. Pre-parações farmacêuticas para administração entérica ou parenteral, e tam-bém para ocular são, por exemplo, em forma de dose unitária, tal comocomprimidos revestidos, comprimidos, cápsulas ou supositórios e tambémampolas. Estes são preparados de uma maneira que é conhecida por si só,por exemplo, usando processos de mistura, granulação, revestimento, solu-bilização ou liofilização. Desse modo, preparações farmacêuticas para usooral podem ser obtidas combinando-se o(s) composto(s) ativo(s) com exci-pientes sólidos, se desejado granular uma mistura que foi obtida, e, se re-querido ou necessário, processar a mistura ou granular em comprimidos ounúcleos de comprimido revestido após ter adicionado substâncias auxiliaresadequadas.
A dosagem do composto ativo pode depender de uma variedadede fatores, tais como o modo de administração, espécie homeotérmica, ida-de e/ou condição individual.
Dosagens preferidas para os ingredientes ativos da combinaçãofarmacêutica de acordo com a presente invenção são dosagens terapeuti-camente eficazes, especialmente aquelas que são comercialmente disponí-veis.
Normalmente, no caso de administração oral, uma dose diáriade aproximadamente cerca de 1 mg a cerca de 360 mg deve ser estimada,por exemplo, para um paciente de aproximadamente 75 kg em peso.
A dosagem dos compostos ativos pode depender de uma varie-dade de fatores, tais como o modo de administração, espécie homeotérmi-ca, idade e/ou condição individual.
A composição farmacêutica de acordo com a presente invençãocomo descrito aqui anteriormente pode ser usada para uso simultâneo ouuso seqüencial em qualquer ordem, para uso separado ou como uma com-binação fixa.
Desse modo, de acordo com uma outra modalidade, o agenteterapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) são admi-nistrados com um antagonista de CB1 , preferivelmente na forma de umacomposição farmacêutica fixa compreendendo um portador, veículo ou dilu-ente farmaceuticamente aceitável. Conseqüentemente, o agente terapêuticoagindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) desta invenção, podeser administrado com um antagonista de CB1 como uma combinação fixa,em qualquer forma de dosagem convencional oral, parenteral ou transdér-mica.
As doses do o agente terapêutico agindo sobre o sistema derenina-angiotensina (RAS) a serem administradas a animas de sanguequente, por exemplo, seres humanos, de, por exemplo, aproximadamente70 kg de peso corporal, será geralmente dependente da saúde do indivíduoque está sendo tratada, a extensão do tratamento desejado, a natureza eespécie de terapia concorrente, se qualquer, e a freqüência do tratamento enatureza do efeito desejado. Em geral, a dosagem do agente está geralmen-te na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 50 mg/kg peso corporal do indiví-duo por dia, preferivelmente de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg peso cor-poral do indivíduo por dia, administrada como uma dose única ou dividida.
Entretanto, alguma variabilidade na faixa de dosagem geral pode tambémser requerida dependendo da idade, peso, e espécie do paciente, a rotinapretendida de administração, e o processo e grau de gravidade da doençaou condição que está sendo tratada.
Dosagens diárias do agente terapêutico agindo sobre o sistemade renina-angiotensina (RAS) requeridas na prática do método da presenteinvenção variarão dependendo, por exemplo, do modo de administração eda gravidade da condição a ser tratada. Uma dose diária indicada está nafaixa de cerca de 1 a cerca de 500 mg, por exemplo, de 1 a 100 mg de a-gente ativo para uso oral, convenientemente administrada uma vez ou emdosagens divididas. Normalmente, no caso de administração oral, uma dosediária aproximada de cerca de 1 mg a cerca de 360 mg deve ser estimada,por exemplo, para um paciente de aproximadamente 75 kg em peso.
Por exemplo, as doses de aliskiren a serem administradas a a-nimais de sangue quente, incluindo homem, de aproximadamente 75 kg depeso corporal, especialmente as doses eficazes para a inibição de atividadede renina, por exemplo, em pressão sangüínea diminuída, são de cerca de 3mg a cerca de 3 g, preferivelmente de cerca de 10 mg a cerca de 1 g, porexemplo, de 5 a 500 mg, preferivelmente 20 a 200 mg/pessoa/dia, divididaspreferivelmente em 1 a 4 doses únicas que podem, por exemplo, ser domesmo tamanho. Geralmente, crianças recebem cerca de metade da dosede adulto. A dose necessária para cada indivíduo pode ser monitorada, porexemplo, avaliando-se a concentração de soro do ingrediente ativo e ajusta-da para um nível ideal. Doses únicas compreendem, por exemplo, 75 mg,150 mg ou 300 mg por paciente adulto.
Bloqueadores de receptor de angiotensina II, por exemplo, val-sartan, são fornecidos na forma de uma forma unitária de dosagem, por e-xemplo, uma cápsula ou comprimido, e compreendendo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um bloqueador de receptor de angiotensina II,por exemplo, de cerca de 20 a cerca de 320 mg de valsartan, que pode seraplicada aos pacientes. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer atétrês vezes ao dia, iniciando, por exemplo, com uma dose diária de 20 mg ou40 mg de um bloqueador de receptor de angiotensina II, por exemplo, val-sartan, aumentando em 80 mg diariariamente e também para 160 mg diari-amente, e finalmente até 320 mg diariamente. Preferivelmente, um bloquea-dor de receptor de angiotensina II, por exemplo, valsartan é aplicado umavez ao dia ou duas vezes ao dia com uma dose de 80 mg ou 160 mg, res-pectivamente, cada. Doses únicas compreendem, por exemplo, 40 mg, 80mg ou 160 mg por paciente adulto. Doses correspondentes podem ser to-madas, por exemplo, pela manhã, ao meio dia ou à noite.
No caso de inibidores de ACE, formas de unidade de dosagempreferidas de inibidores de ACE são, por exemplo, comprimidos ou cápsulascompreendendo, por exemplo, de 3 a 40 mg, preferivelmente de cerca de 5mg a cerca de 20 mg, preferivelmente 5 mg, 10 mg, 20 mg ou 40 mg, debenazepril; de cerca de 6,5 mg a 100 mg, preferivelmente 6,25 mg, 12,5 mg,25 mg, 50 mg, 75 mg ou 100 mg, de captopril; de cerca de 2,5 mg a cercade 20 mg, preferivelmente 2,5 mg, 5 mg, 10 mg ou 20 mg, de enalapril; decerca de 10 mg a cerca de 20 mg, preferivelmente 10 mg ou 20 mg, de fosi-nopril; de cerca de 2,5 mg a cerca de 4 mg, preferivelmente 2 mg ou 4 mg,de perindopril; de cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, preferivelmente 5 mg, 10mg ou 20 mg, de quinapril; ou de cerca de 1,25 mg a cerca de 5 mg, preferi-velmente 1,25 mg, 2,5 mg, ou 5 mg, de ramipril. Preferida é administraçãoUd..
A dosagem de antagonista de CB1 administrada será tambémgeralmente dependente da saúde do indivíduo que está sendo tratado, aextensão do tratamento desejado, a natureza e espécie de terapia concor-rente, se qualquer, e a freqüência de tratamento e natureza do efeito dese-jado. Em geral, a dosagem do agente está geralmente na faixa de cerca de0,001 a cerca de 50 mg/kg peso corporal do indivíduo por dia, preferivelmen-te de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg peso corporal do indivíduo por dia,administrada como uma dose única ou dividida. Entretanto, alguma variabili-dade na faixa de dosagem geral pode também ser requerida dependendo daidade, peso, e espécie do paciente, a rotina pretendida de administração, eo processo e grau de gravidade da doença ou condição que está sendo tra-tada.
Dosagens diárias do agente interagindo com um antagonista deCB1 requeridas na prática do método da presente invenção variarão depen-dendo, por exemplo, do modo de administração e da gravidade da condiçãoa ser tratada. Uma dose diária indicada está na faixa de cerca de 1 a cercade 500 mg, por exemplo, de 1 a 100 mg de agente ativo para uso oral, con-venientemente administrada uma vez ou em dosagens divididas.
O preferido antagonista de CB1s aqui mencionado será forneci-do na forma de dosagem de unidade adequada, por exemplo, uma cápsulaou comprimido, e compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz,por exemplo, cerca de 2 a cerca de 200 mg, como anteriormente descritoaqui e na técnica anterior. A aplicação do ingrediente ativo pode ocorrer atétrês vezes ao dia, preferivelmente uma ou duas vezes ao dia. As mesmasdosagens preferidas são selecionadas para as combinações fixas.Dosagens de rimonabant diárias requeridas na prática do méto-do da presente invenção variarão dependendo, por exemplo, do modo deadministração e da gravidade da condição a ser tratada. Uma dose diáriaindicada está na faixa de cerca de 1 a cerca de 100 mg, por exemplo, de 5 a40 mg ou de 5 a 20 mg, de agente ativo para uso oral, convenientementeadministrada uma vez ou em dosagens divididas.
Doses correspondentes podem ser tomadas, por exemplo, pelamanhã, ao meio dia e à noite.
Em um aspecto preferido, a invenção diz respeito a um "kit-de-partes", combinação, uso ou um método descrito aqui, compreendendo ouem que a administração diária seja;
i) de 50 a 500 mg de aliskiren, e
ii) de 5 e 50 mg ou entre 5 e 20 mg de rimonabant,ou em qualquer caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
Em um aspecto preferido, a invenção diz respeito a um "kit-de-partes", combinação ou uso ou um método como descrito aqui, compreen-dendo ou em que a administração diária seja;
i) 75, 150 ou 300 mg de aliskiren, e
ii) 5, 10 ou 20 mg de rimonabant,
ou em qualquer caso, um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Preferivelmente, no caso de três combinações, preferidas sãoaquelas dosagens para produtos lançados que foram aprovados e que fo-ram comercializados.
Especialmente preferidas são combinações de dose baixa.
Para ilustrar a invenção, porém não por meio de limitação, osseguintes exemplos são fornecidos.
A) Métodos de Bioensaio para Avaliar os Efeitos dos Compostose Terapias de Combinação sobre o(s) Apetite(s), Redução de Gordura Cor-poral, Peso Corporal e Metabolismo de Lipídeo.
A(s) dose(s) administrada(s) ao animal é/são suficiente(s) paradeterminar se os compostos ou terapia de combinação têm um efeito dese-jado, por exemplo, sobre o apetite, peso corporal, gordura corporal, e/ouoxidação de ácido graxo em tempo prolongado. Tal(is) dose(s) pode(m) serdeterminada(s) de acordo com a eficácia do(s) compostos(s) candidato(s)particular(es) empregado(s) e a condição do animal, bem como o peso cor-poral ou área de superfície do animal. O tamanho da(s) dose(s) também se-rá(ão) determinada(s) pela existência, natureza, e extensão de quaisquerefeitos colaterais adversos que acompanham a administração de uma com-posição ou composto candidato ou combinação; o LD50 da composição oucomposto candidato; e os efeitos colaterais da combinação ou compostocandidato em várias concentrações. Dependendo do composto ou combina-ção e dos fatores acima, por exemplo, a(s) dosagem(ns) teste inicial(ais)pode(m) variar, por exemplo, de 0,1-50 mg por kg, preferivelmente 1-25 mgpor kg, mais preferivelmente 1-20 mg por kg de peso corporal para cadacomposto ou combinação. A determinação das relações de resposta de do-se é bem conhecida por alguém versado na técnica.
Os indivíduos animais teste podem ser, por exemplo, mamíferosnormais ou obesos (por exemplo, seres humanos, primatas, cobaias, ratos,camundongos, ou coelhos). Ratos adequados incluem, porém não limitadosa, ratos Zucker. Camundongos adequados incluem, porém não estão limita-dos a, por exemplo, ALS/LtJ, C3. SW-H-2b/SnJ, (NON/LtJ χ NZ0/HIJ)F1,NZO/H1J, ALR/LtJ, NON/LtJ, KK.Cg- AALR/LtJ, NON/LtJ, KK.Cg-Ay/J,B6.HRS(BKS)-Cpefat/+, B6.129P2-Gcktm/Efr, B6.V-Lepob, BKS.Cg-m+/+Leprdb, e C57BLV6J com Obesidade Induzida por Dieta.
A. Avaliar os Efeitos sobre o Apetite, incluindo Consumo de Alimento.
O feitos das composições e produtos candidatos, isto é, agentesterapêuticos agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) (aliskiren)e antagonista de CB1s (rimonabant) ou combinação de tais compostos so-bre o apetite por substância apetitosa (por exemplo, açúcar, etanol, umasubstância psicoativa tal como nicotina, narcóticos, opiatos, estimulantes oudepressivos de CNS, ansiolíticos) podem ser avaliados, por exemplo, moni-torando-se o consumo da substância por indivíduos teste (por exemplo, ava-liar a quantidade (por exemplo, por volume ou peso) consumida ou usada ounão consumida ou não usada, uso de diários de consumo) ou níveis de teci-do (por exemplo, sangue, plasma) ou níveis de excreção (por exemplo, ní-veis de fezes, urina) da substância apetitosa ou seus metabólitos ou monito-rando-se comportamentos procurando a substância apetitiva. O efeito dascomposições ou compostos candidatos sobre o apetite pode também seravaliado por meios subjetivos incluindo questionários como quanto aos ní-veis de apetite ou desejos por indivíduos humanos. As técnicas para estasavaliações são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Os estu-dos podem ser agudos, subagudos, crônicos ou subcrônicos com respeito àduração de administração e/ou acompanhamento dos efeitos da administra-ção. Vide também Patente dos Estados Unidos No. 6.344.474.
O efeito das combinações e compostos candidatos, isto é, agen-tes terapêuticos agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) (a//s-kiren) e antagonista de CB1s (rimonabant) ou combinação de tais compos-tos sobre o apetite por alimento ou induzindo à hipofagia ou ingestão de ali-mento reduzida pode ser diretamente avaliado, por exemplo, monitorando-se o consumo de alimento dos indivíduos-teste (por exemplo, avaliando aquantidade comida ou não comida por um indivíduo em termos de peso ali-mentício ou teor calórico). O efeito sobre o consumo de alimento pode serindiretamente avaliado monitorando-se o peso corporal. Os efeitos doscompostos sobre o apetite podem também ser avaliados por diários de con-sumo de alimento, ou meios subjetivos incluindo questionários como quantoaos níveis de apetite ou desejos por alimento por indivíduos humanos. Astécnicas para estas avaliações são bem-conhecidas por aqueles versadosna técnica. Os estudos podem ser agudos, subagudos, crônicos ou subcrô-nicos com respeito à duração de administração e/ou acompanhamento dosefeitos da administração.
B) Avaliação de Efeitos sobre a Redução de Gordura Corporal.
Efeitos sobre a gordura corporal podem ser identificados in vivousando técnicas de bioensaio animal bem conhecidas por aqueles versados30 na técnica. A redução de gordura corporal é tipicamente determinada poravaliações diretas da mudança na gordura corporal ou por perda de pesocorporal. Gordura corporal e/ou peso corporal dos animais é determinadoantes, durante, e após a administração das combinações ou compostoscandidatos. Compostos-teste (agentes terapêuticos agindo sobre o sistemade renina-angiotensina (aliskiren) e antagonista de CB1s (rimonabant)) oucombinações destes e veículos apropriados ou controles cãlóricos podemser administrados por qualquer uma das diversas rotinas (por exemplo, arotina orla, uma rotina parenteral) a indivíduos experimentais e o peso dosindivíduos pode ser monitorado durante o curso da terapia. Os indivíduosexperimentais podem ser humanos bem como animais teste substitutos (porexemplo, ratos e camundongos).
Alterações na gordura corporal são avaliadas por meios conhe-cidos na técnica, tais como, por exemplo, medidas de dobra de gordura comcompassos de calibre, impedância bioelétrica, pesagem hidrostática, ou ab-sorbiometria por raio X dual. Preferivelmente animais demonstram pelo me-nos 2%, 5%, 8%, ou 10% de perda de gordura corporal. Alterações no pesocorporal podem ser avaliadas por qualquer um dos meios conhecidos natécnica tal como, por exemplo, em uma escala portátil, em uma escala digi-tal, em uma escala de equilíbrio, em uma escala, sobre uma escala de piso,ou uma escala de tabela. Preferivelmente animais demonstram pelo menos2%, 5%, 10%, ou 15% de perda de peso corporal. Redução de peso corpo-ral é avaliada antes da administração das combinações ou compostos-candidatos e em intervalos regulares durante e após o tratamento. Preferi-velmente, o peso corporal é avaliado a cada 5 dias, mais preferivelmente acada 4 dias, ainda mais preferivelmente a cada 3 dias, ainda mais preferi-velmente a cada 2 dia, mais preferivelmente todo dia.
Por exemplo, o efeito das combinações e compostos candidatossobre a gordura corporal total pode ser determinado considerando-se avali-ações diretas da gordura corporal de ratos usando compassos de calibre dedobra de pele. A pele sobre as costas dos indivíduos, abdome, peito, patastraseiras e dianteiras pode ser beliscada com compassos de calibre paraobter medidas antes da administração do composto-teste e em intervalosmais longos ou diários (por exemplo, a cada 48 horas) durante ou após aadministração de combinações e compostos candidatos. Diferenças nasmedidas em um ou mais sítios "beliscados" refletem a alteração na gorduracorporal total dos ratos. O animal pode ser selecionado de qualquer espéciede teste, incluindo, porém não limitado a, mamíferos, o camundongo, umrato, uma cobaia, ou um coelho. O animal pode também ser um camundon-go ob/ob, um camundongo db/db, ou um rato Zucker ou outro modelo animalpara uma doença associada com peso. Estudos clínicos podem também serconduzidos em sere humanos. Em seres humanos, estimativas ou avalia-ções de densidade corporal de gordura corporal percentual podem tambémser usados para avaliar a redução de gordura corporal.
C) Avaliação de Efeitos sobre o Metabolismo de Lipídeo.
As combinações e compostos candidatos, isto é, agentes tera-pêuticos agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) (aliskirerí) eantagonista de CB1s (rimonabant) ou combinações de tais compostos po-dem ser ensaiados por seu efeito sobre o metabolismo de ácido graxo. Oefeito das combinações e compostos candidatos sobre metabolismo de áci-do graxo avaliado por avaliações da oxidação de ácido graxo em culturasprimárias de células de fígado como ensinado, por exemplo, no Pedido dePatente dos Estados Unidos Número de Série 10/112.509 depositado em 27de Março de 2002 e designado para o mesmo signatário como o presentepedido e incorporado por referência.
Alterações no metabolismo de ácido graxo podem ser avaliadas,por exemplo, avaliando-se a oxidação de ácido graxo em células de tecidosde queima de gordura maiores tal como, por exemplo, fígado (Beynen, eoutro, Diabetes, 28:828 (1979)), músculo (Chiasson Lab. Anat. of Rat(1980)), heart (Flink, et al, J. Biol. Chem., 267: 9917 (1992)), e adipócitos(Rodbell, J. Bioi Chem., 239: 375 (1964)), as células podem ser de culturasprimárias ou de linhagens celulares. As células podem ser preparadas porculturas primárias por qualquer um dos meios conhecidos na técnica incluin-do, por exemplo, dissecação e digestão enzimática. Linhagens celularesadequadas são conhecidas por aqueles versados na técnica. Linhagens dehepatócitos adequadas são, por exemplo, Fao, MH1C1, H-4-II-E, H4TG, H4-II-E-C3, McA-RH7777, McA-RH8994, N1-S1 Fudr, N1-S1, ARL-6, Hepa 1-6,Hepa-1c1 cl, BpRcI, tao BpRd1 NCTC clone 1469, PLC/PRF/5, Hep 3Β2.1-7 [Hep 3B], Hep G2 [HepG2], SK-HEP-1, WCH-17. Linhagens celulares domúsculo esqueletal adequadas são, por exemplo, L6, L8, C8, NOR-10, BLO-11, BC3H1, G-7, G-8, C2C12, P19, Sol8, SJRH30 [RMS 13], QM7. Linha-gens celulares cardíacas adequadas sâo, por exemplo, H9c2(2-1), P19,CCD-32Lu, CCD-32Sk, Girardi, FBHE. Linhagens de adipócitos adequadassão, por exemplo, NCTC clone 929 [derivado da Linhagem L; L-929; célulaL], NCTC 2071, L-M, L-M(TK-) [LMTK-; LM(tk-)], A9 (APRT e HPRT deriva-dos negativos da Linhagem L), NCTC clone 2472, NCTC clone 2555, 3T3-L1, J26, J27-neo, J27-B7, MTKP 97-12 pMp97B [TKMp97-12], L-NGC-5HT2, Ltk-11, L-alfa-1 b, L-alfa-2A, L-alfa-2C, B82.
A taxa de oxidação de ácido graxo pode ser avaliada por oxida-ção de 14C- oleato em corpos de cetona (Guzmán e Geelen Biochem. J.287:487 (1982)) e/ou oxidação de 14C-oleato em CO2 (Fruebis, PNAS,98:2005 (2001); Blazquez, et al., J. Neurochem, 71: 1597 (1998)). A lipólisepode ser medida por liberação de glicerol ou ácido graxo usando-se precur-sores rotulados apropriados ou ensaios espectrofotométricos (Serradeil-LeGal, FEBS Lett, 475: 150 (2000)). Para análise de oxidação de 14C-oleatoem corpos de cetona, linhagens celulares cultivadas ou células recentemen-te isoladas podem ser incubadas com ácido 14C-oléico durante um períodoapropriado, tal como, por exemplo, 30, 60, 90, 120, ou 180 minutos. A quan-tidade de radioatividade de 14C no meio de incubação pode ser avaliadapara determinar sua taxa de oxidação de oleato. Oxidação de oleato podeser expressa como nmol de oleato produzido em χ minutos por g de células.Para análise de liberação de lipólise/glicerol, linhagens celulares cultivadasou células recentemente isoladas podem ser lavadas em seguida incubadasdurante um período apropriado. A quantidade de glicerol liberado no meiode incubação pode fornecer um índice para lipólise.D) Avaliação de Atividade de Receptor Canabinóide.
Uma variedade de meios pode ser usada para avaliar a ativida-de de receptor de CB1 canabinóide a fim de identificar os de acordo com ainvenção. Uma variedade de métodos são ensinados nas Patentes dos Es-tados Unidos No. 5.747. 524 e Patente dos Estados Unidos No. 6.017.919.
Para avaliar a atividade anti-hipertensiva de uma combinação deacordo com a invenção, por exemplo, a metodologia como descrita por Lo-venberg W: Animal models for hypertension research. Prog. Clin. Biol. Res.1987, 229, 225-240 pode ser aplicada. Para a avaliação daquela combina-ção de acordo com a presente invenção pode ser usada para o tratamentode insuficiência cardíaca congestiva, por exemplo, os métodos como descri-tos por Smith HJ, Nuttall A: Experimental models of heart failure. CardiovascRes 1985, 19, 181-186 podem ser aplicados. Métodos moleculares tais co-mo métodos transgênicos são também descritos, por exemplo, por Luft etal.,: Hypertension-induced end-organ damage, "A new transgemic approachfor an old problem", Hypertension 1999, 33, 212-218.
A pessoa versada na técnica pertinente é completamente capa-citada para selecionar um modelo-teste relevante para fornecer a eficácia deuma combinação da presente invenção nas indicações terapêuticas indica-das anteriormente ou a seguir. Inibidores de renina humana, por exemplo,aliskiren, tipicamente têm uma alta especificidade de espécies, mais nota-velmente para renina humana. Inesperadamente, aliskiren retém potênciarazoável contra renina de cão e camundongo, porém é 1-2 ordens de magni-tude mais fraca como um inibidor de renina de rato. Conseqüentemente,modelos de rato não são as espécies preferidas, porém podem ser usadosse doses elevadas de aliskiren (ou outro inibidor de renina) forem usadas ouse uma espécie anima for usada em que o RAS é particularmente ativadoou artificialmente 'superativado'. Um modelo pertinente e útil para avaliar osefeitos sobre uma combinação de um inibidor de renina com um fármacopara tratar obesidade é o cão alimentado com uma dieta de alto teor de gor-dura para induzir à obesidade. Estes animais são hipertensivos e com ex-cesso de peso e têm um distúrbio generalizado de parâmetros metabólicos(Hall JE, Brands MW, Dixon WN, Smith MJ Jr. Obesity-induced hypertensi-on. Renal function and systemic hemodynamics. Hypertension 22:292-299,1993). Alguns modelos de camundongo tais como o camundongo obesoamarelo agouti (Correia MLG, Haynes WG, Rahmouni K, Morgan DA, SivitzWl, Mark AL. The concept of selective Ieptin resistance. Diabetes 51:439-442, 2002.) ou o camundongo transgênico com gordura marrom reduzida(Cittadini A, Mantzoros CS, Hampton TG, Travers KE, Katz SE, Morgan JP,Flier JS, Douglas PS. Cardiovascular abnormalities in transgenic mice withreduced brown fat. Circulation 100:2177-2183, 1999) podem servir comomodelos úteis de obesidade humana com hipertensão superimposta. Ummodelo animal menos preferido, porém ainda útil é um rato expontaneamen-te hipertensivo propenso ao acidente vascular cerebral (linhagem Izumo)cruzado com ratos gordos Zucker (ZF)(fa/fa) para produzir o rato gordo S-HRSP (fa/fa) (HiraokajYamamoto et al., 2004). Adicionalmente, ratos Zucker(OZR ou fa/fa) ou seu relativo diabético, o rato Gordo Diabético Zucker(ZDF) pode também ser utilizado. Estes modelos animais são caracterizadospor hipertensão, obesidade, resistência à insulina/intolerância à glicose (O-ZR) ou diabetes (ZDF) e hiperlipidemia (Toblli JE, DeRosa G, Rivas C, CaoG, Piorno P, Pagano P, Forcada P. Cardiovascular protective role of a Iow-dose antihipertensive combination in obese Zucker rats. J Hipertens 21:611-620, 2003; van Zwieten PA. Diabetes and hypertension: experimental mo·deis for pharmacological studies. Ciin Exp Hipertens 21:1-6, 1999, MizunoM, Sada T, Kato M, Koike H. Renoprotective effects of blocakde of angioten-sina Il AT1 receptors in an animal model of diabetes type 2. Hipertens Res25(2):271-278, 2002). Embora os efeitos de uma combinação possam seravaliados em OZR de qualquer idade, os parâmetros metabólicos variarãode acordo com a idade do animal. Animais mais idosos podem apresentar-se com mais alterações funcionais e estruturais mais substanciais do queratos jovens devido ao distúrbio metabólico de longa duração e o impactodestas alterações sobre o processo de doença geral. Portanto, resultadosde laboratório para laboratório podem variar devido à idade em que os ani-mais são usados para estudo. Os animais são tipicamente de 10-20 se-manas de idade quando os experimentos são iniciados. Tipicamente, sãofeitas avaliações de uma ampla variedade de parâmetros metabólicos e fun-cionais, incluindo lipídeos de plasma, glicose de plasma, tolerância à glico-se, insulina de plasma, peso corporal, e pressão sangüínea. Outras avalia-ções mais específicas também podem ser realizadas para avaliar a funçãoendotelial, estresse oxidativo, determinações de peso de órgão, avaliaçãoda massa cardíaca, função cardíaca e renal e análise morfométrica. Refe-rem-se a Zhou MS, Jaimes EA, Raij L. Atorvastatin prevents end-organ in-jury in salt-sensitive hypertension. Hipertens 44:186-190, 2004, para umadescrição de algumas destas avaliações. A pressão sangüínea é tambémmonitorada cronicamente e com maior consistência usando radioteIemetriacomo descrito abaixo.
Radiotransmissores são implantados em ratos de pelo menos 7semanas de idade ou com o peso corporal maior do que 200 gramas. Emcamundongos, o peso corporal deve exceder 20 gramas no período de im-plantação de telemetria. O tratamento por fármaco pode ser iniciado emqualquer tempo seguindo um período de recuperação de duas semanas a-pós cirurgia. Os fármacos são administrados uma vez diariamente gavagemoral, porém pode ser fornecido por outras rotinas (por exemplo, intraperito-neal, intravenosa, ou subcutânea). Ratos ou camundongos são aleatoriza-dos para receber um dos vários tratamentos, incluindo um controle de veícu-lo. Os fármacos são administrados por gavagem oral, uma vez diariamentepela manhã durante diversas semanas a 2 ou 3 meses. Em casos especiais,os fármacos podem ser administrados à noite ou múltiplas vezes por dia.Também, para alguns estudos em que os efeitos sobre a alimentação oucomportamento devem ser observados, ratos ou camundongos podem sercolocados em uma escala de luz invertida para induzir uma mudança diurnanos padrões de alimentação e bebida. A pressão sangüínea (média, sistóli-ca, e diastólica) e taxa cardíaca são continuamente monitoradas, 24 horaspor dia durante a duração total do estudo usando procedimentos radiotele-métricos. Todos os valores descrevem respostas de média de 24 horas paracada animal, porém sumarização de dados pode também ser realizada u-sando outros intervalos de tempo, por exemplo, média horária. Pesos corpo-rais foram registrados em intervalos semanais ou em alguns estudos, po-dem ser monitorados diariamente. Na conclusão do estudo, todos os ratosou camundongos são sacrificados e os corações removidos, seccionados epesados. A massa cardíaca foi determinada como o peso ventricular es-querdo por relação de peso corporal para cada animal dentro de um grupode tratamento. Outros tecidos incluindo, porém não restritos aos rins, podemser removidos no sacrifício para a determinação de marcadores bioquími-cos, para avaliar a extensão de dano de tecido (histologia, imunotistoquími-ca, etc), e para o perfil de expressão de gene. Amostragem de sangue paraavaliação de glicose, insulina, lipídeos ou outros marcadores bioquímicos defunção metabólica pode ser realizada em vários pontos de tempo, porém éespecificamente limitada (freqüência e volume de sangue) dependendo daespécie. Desse modo, em um modelo de cão, amostragem de sangue maisfreqüente e maiores volumes são possíveis e conseqüentemente, uma aná-lise de marcador bioquímico mais extensiva pode ser realizada.Determinação de Dosagens de Terapia de combinação.
Dosagens preferidas do antagonista de CB1 e o agente terapêu-tico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) a serem usadosem uma terapia de combinação podem ser determinadas experimentalmen-te primeiro conduzindo-se estudos de resposta de dose separada para oantagonista de CB1 o agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) a ser usado. Métodos de realização de tais estudos deresposta de dose em espécie teste ou a espécie do indivíduo pretendido(por exemplo, um ser humano) são bem conhecidos por alguém versado natécnica. A finalidade do estudo é preferivelmente selecionada de acordocom o efeito ou finalidade de interesse (por exemplo, redução de apetite,perda de peso, redução de gordura corporal, alterações em metabolismo delipídeo, comportamento de procura de alimento alterado) ou a resposta dedose do mecanismo subjacente à ação (por exemplo, ativação de receptorou antagonismo). Alternativamente, as relações de resposta de dose esta-belecidas podem ser usadas se um agente for anteriormente bem caracteri-zado como para a resposta de dose. Métodos de bioensaio preferidos inclu-em aqueles descritos acima e aqueles representados nos Exemplos.Exemplo 1:
Comprimidos não revestidos de 150 mg de composição de aliskiren (baselivre) mg/unidade.
<table>table see original document page 56</column></row><table>
Comprimidos não revestidos de 150 mg de composição de alis-kiren em mg/unidade (divididos em fase interna/outra).<table>table see original document page 57</column></row><table>
Comprimidos não revestidos de 150 mg de composição de alis-kiren em % por peso (divididos em fase interna/outra).<table>table see original document page 58</column></row><table>
Exemplo 2:
Comprimidos revestidos por películas de composição de aliski-ren (forma de dosagem 3) em mg/unidade.<table>table see original document page 59</column></row><table>
As formas de dosagem 1, 2 e 3 podem ser preparadas, por e-xemplo, como segue:
1) misturar o ingrediente ativo e atidivos e granular os referidoscomponentes com um líquido de granulação;
2) secar um granulado resultante;
3) misturar o granulado seco com excipientes de outra fase;
4) prensar uma mistura resultante para formar uma dosagemoral sólida como um comprimido núcleo; e
5) opcionalmente revestir um comprimido núcleo resultante parafornecer um comprimido revestido por película.
O líquido de granulação pode ser etanol, uma mistura de etanole água, uma mistura de etanol, água e isopropanol, ou uma solução de poli-vinilpirrolidonas (PVP) nas misturas anteriormente mencionadas. Uma mistu-ra preferida de etanol e água varia de cerca de 50/50 a cerca de 99/1 (%peso/peso), mais preferivelmente é de cerca de 94/6 (% peso/peso). Umamistura preferida de etanol, água e isopropanol varia de cerca de 45/45/5 acerca de 98/1/1 (% peso/peso/peso), mais preferivelmente de cerca de88,5/5,5/6,0 a cerca de 91,5/4,5/4,0 (% peso/peso/peso). Uma concentraçãopreferida de PVP nas misturas denominadas acima varia de cerca de 5 acerca de 30% por peso, preferivelmente de cerca de 15 a cerca de 25%,mais preferivelmente de cerca de 16 a cerca de 22%.
Atenção é dada a numerosos métodos conhecidos de granula-ção, secagem e mistura empregados na técnica, por exemplo, granulaçãopor spray em um leito fluidizado, granulação úmida em um misturados decisalhamento elevado, granulação por fusão, secagem em uma secadora deleito fluidizado, mistura em um misturados de queda-livre, prensando emcomprimidos em uma prensa de comprimido giratória ou de uma única pun-Ção.
A fabricação do granulado pode ser realizada em equipamentopadrão adequado para processos de granulação orgânica. A fabricação damistura final e a prensa de comprimidos podem ser realizadas em equipa-mento padrão.
Por exemplo, a (1) pode ser realizada por um granulador de ci-salhamento elevado, por exemplo, Collette Gral; a etapa (2) pode ser con-duzida em uma secadora de leito fluído; a etapa (3) pode ser realizada porum misturador de queda-livre (por exemplo, um misturador de recipiente,misturador de revolvimento); e etapa (4) pode ser realizada usando um mé-todo de compressão seca, por exemplo, uma prensa de comprimido girató-ria.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em detalhesconsideráveis com referência a certas versões preferidas destes, outras ver-sões são possíveis sem afastar-se do espírito e escopo das preferidas ver-sões contidas aqui. Todas as referências e Patentes (dos Estados Unidos eoutras) referidas aqui são pelo presente incorporadas por referência em su-as totalidades como se mencionadas aqui na íntegra.

Claims (28)

1. Combinação compreendendoi) um agente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, eii) pelo menos um Antagonista de CB1, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste.
2. Combinação de acordo com a reivindicação 1, em que o a-gente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) éselecionado do grupo consistindo em um inibidor de renina, um bloqueadorde receptor de angiotensina Il (ARB) e um inibidor de enzima conversora deangiotensina (ACE).
3. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que oagente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) éum inibidor de renina, preferivelmente selecionado do grupo consistindo emRO 66-1132, RO 66-1168 e um composto da Fórmula<formula>formula see original document page 62</formula>em que Ri é halogênio, C1-6halogenalquila, C1-6alcóxi-C1-6alquilóxi ou C1--6alcóxi-C1-6alquÍla; R2 é halogênio, C1-4alquila ou C1-4alcóxi; R3 e R4 são in-dependentemente ligados C3-6alquila; e R5 é cicloalquila, C1-6alquila, C1--6hidroxialquila, C1-6alcóxi-C1-6alquila, C1-6alcanoilóxi-C1-6alquila, C1--6aminoalquila, C1-6alquilamino-C1-6alquila, C1-6dialquilamino-C1-6alquila, C1-ealcanoilamino-C1-6alquila, H0(0)C-C1-6alquila, C1-6alquil-0-(0)C-C1-6alquila,H2N-C(0)-C1-6alquila, C1-6alquil-HN-C(0)-C1-6alquila ou (C1-6alquil)2N-C(0)-C1-6alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
4. Combinação de acordo com a reivindicação 3, em que o inibi-dor de renina é um composto de Fórmula (III) tendo a Fórmula<formula>formula see original document page 63</formula> em que R1 é 3-metoxipropilóxi; R2 é metóxi; e R3 e R4 são isopropila; ou umsal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que oagente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) éum bloqueador de receptor de angiotensina Il (ARB), preferivelmente sele-cionado do grupo consistindo em valsartan, Iosartan, candesartan, eprosar-tan, irbesartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan , o composto com a de-signação E-4177 da Fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> o composto com a designação SC-52458 da seguinte Fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> o composto com a designação ZD-8731 da Fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> ou, em cada caso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
6. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 5 em que obloqueador de receptor de angiotensina Il (ARB) é selecionado do grupoconsistindo em valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
7. Combinação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que oagente terapêutico agindo sobre o sistema de renina-angiotensina (RAS) éum inibidor de enzima conversora de angiotensina (ACE), preferivelmenteselecionado do grupo consistindo em alacepril, benazepril, benazeprilat,captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imida-pril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril,e trandolapril ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Combinação de acordo com a reivindicação 7, em que o inibi-dor de enzima conversora de angiotensina é selecionado do grupo consis-tindo em benazepril e enalapril ou um sal farmaceuticamente aceitável des-te.
9. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesprecedentes, em que o antagonista de CB1 é selecionado do grupo consis-tindo em rimonabant, AM-251 e SR147778 ou, em cada caso, um sal farma-ceuticamente aceitável destes.
10. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que o antagonista de CB1 é rimanobant ou, em cadacaso, um sal farmaceuticamente aceitável destes.
11. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que aliskiren ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, está presente em uma quantidade de 50 to 500 mg, por exemplo, 75mg, 150 mg ou 300 mg, diariamente.
12. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que valsartan ou um sal farmaceuticamente aceitáveldeste, está presente em uma quantidade de 20 a 320 mg, por exemplo, 40mg, 800 mg ou 160 mg, diariamente.
13. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que benazepril ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, está presente em uma quantidade de 3 a 40 mg, por exemplo, 5mg, 10 mg ou 20 mg, diariamente.
14. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em que rimonabant ou um sal farmaceuticamente aceitá-vel deste, está presente em uma quantidade de 5 a 40 mg ou entre 5 e 20mg diariamente.
15. Combinação, método ou uso, de acordo com qualquer umadas reivindicações precedentes, em quei) aliskiren é administrado em uma quantidade de 50 a 500 mgdiariamente, eii) rimonabant é administrado em uma quantidade entre 5 e 40mg ou entre 5 e 20 mg diariamente,ou em qualquer caso ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, em quei) 75, 150 ou 300 mg de aliskiren é administrado diariamente, eii) 5, 10 ou 20 mg de rimonabant é administrado diariamente,ou em qualquer caso ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
17. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, também compreendendo pelo menos um veículo farma-ceuticamente aceitável adicional.
18. Combinação de acordo com qualquer uma das reivindica-ções precedentes, na forma de uma preparação combinada ou uma combi-nação fixa.
19. Uso da combinação como definido em qualquer uma dasreivindicações precedentes para a fabricação de um medicamento para aprevenção, retardo de progressão ou tratamento de doenças e distúrbiosque podem ser modulados pela ação sob o sistema de renina-angiotensina(RAS), obesidade, distúrbios de apetência ou distúrbios de abuso de subs-tância.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que a doença oudistúrbio que pode ser modulado pela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS) é selecionado do grupo consistindo em:(a) hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiênciarenal, especialmente insuficiência renal crônica, restenose após angioplastiatransluminal percutânea, e restenose após cirurgia de desvio de artéria co-ronariana;(b) aterosclerose, por exemplo, devido a uma redução em es-tresse oxidante, um efeito direto sobre os lipídeos ou a um efeito antiinfla-matório de um ou todos os componentes da combinação,(c) resistência à insulina e síndrome X/síndrome metabólica, di-abetes melito tipo 2, obesidade, nefropatia, insuficiência renal, por exemplo,insuficiência renal crônica, hipotiroidismo, sobrevivência pós infarto do mio-cárdio (Ml), doença cardíaca coronariana, hipertensão no idoso, hipertensãodislipidêmica familiar, aumento na formação de colágeno, fibrose, por exem-plo, remodelagem (vascular) cardíaca, renal ou fígado seguindo a hiperten-são e/ou hiperlipidemia (efeito anti-proliferativo da combinação que pode serdependente ou independente de uma ação sobre os lipídeos), e remodela-gem vascular que pode ser, em parte, devido a um efeito antiinflamatório etodas estas doenças ou condições associadas com ou sem hipertensão;(d) disfunção endotelial com ou sem hipertensão,(e) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerose e hiperco-(f) glaucoma(g) hipertensão sistólica isolada (ISH),(h) retinopatia diabética e(i) doença vascular periférica.
21. Uso de acordo com a reivindicação 19, em que a doença oudistúrbio é selecionado do grupo consistindo em obesidade, distúrbios deapetência ou distúrbios de abuso de substância.
22. Uso de acordo com a reivindicação 19, para suprimir o apeti-te aumentado associado com abstinência de nicotina ou tabaco.
23. Uso de acordo com a reivindicação 19, para redução de gor-dura corporal.
24. Método para a prevenção de, retardo de progressão de, tra-tamento de doenças e distúrbios que podem ser modulados pela ação sob osistema de renina-angiotensina (RAS)1 obesidade, distúrbios de apetênciaou distúrbios de abuso de substância, compreendendo administrar a um a-nimal de sangue quente, incluindo homem, em necessidade disto uma quan-tidade eficaz da combinação como definido em qualquer uma das reivindi-cações precedentes.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doençaou distúrbio que pode ser modulado pela ação sob o sistema de renina-angiotensina (RAS) é selecionado do grupo consistindo em:(a) hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, insuficiênciarenal, especialmente insuficiência renal crônica, restenose após angioplastiatransluminal percutânea, e restenose após cirurgia de desvio de artéria co-ronariana;(b) aterosclerose, por exemplo, devido a uma redução em es-tresse oxidante, um efeito direto sobre os lipídeos ou a um efeito antiinfla-matório de um ou todos os componentes da combinação,(c) resistência à insulina e síndrome X/síndrome metabólica, di-abetes melito tipo 2, obesidade, nefropatia, insuficiência renal, por exemplo,insuficiência renal crônica, hipotiroidismo, sobrevivência pós infarto do mio-cárdio (Ml), doença cardíaca coronariana, hipertensão no idoso, hipertensãodislipidêmica familiar, aumento na formação de colágeno, fibrose, por exem-plo, remodelagem (vascular) cardíaca, renal ou fígado seguindo a hiperten-são e/ou hiperlipidemia (efeito antiproliferativo da combinação que pode serdependente ou independente de uma ação sobre os lipídeos), e remodela-gem vascular que pode ser, em parte, devido a um efeito antiinflamatório etodas estas doenças ou condições associadas com ou sem hipertensão;(d) disfunção endotelial com ou sem hipertensão,(e) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerose e hiperco-lesterolemia,(f) glaucoma(g) hipertensão sistólica isolada (ISH),(h) retinopatia diabética e(i) doença vascular periférica.
26. Método de acordo com a reivindicação 24, em que a doençaou distúrbio é selecionado do grupo consistindo em obesidade, distúrbios deapetência ou distúrbios de abuso de substância.
27. Método de acordo com a reivindicação 24, para suprimir oapetite aumentado associado com abstinência de nicotina ou tabaco.
28. Método de acordo com a reivindicação 24, para a reduçãode gordura corporal.
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