BRPI0706402A2

BRPI0706402A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de composto ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo, métodos para produzir um efeito antagonìstico edg-1, para produzir um efeito anti-cáncer e para tratar doenças em um animal de sangue quente, e, processo para preparar um composto ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo

Info

Publication number: BRPI0706402A2
Application number: BRPI0706402-0A
Authority: BR
Inventors: Scott Cowen; Tracy Deegan; Gurmit Grewal; Vibha Oza; Jamal Carlos Saeh; Qibin Su
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2006-01-17
Filing date: 2007-01-15
Publication date: 2011-03-29
Also published as: CA2636120A1; CN101370794A; AR059138A1; TW200736234A; KR20080094913A; EP1979332A1; WO2007083089A1; JP2009523774A; US20100197749A1; AU2007206746A1; UY30094A1; IL192591A0

Abstract

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, METODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTAGONìSTICO EDG-1, PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTI-CáNCER E PARA TRATAR DOENçAS EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, PROCESSO PARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, que possuem atividade antagonística de Edg-1 e são conseqúentemente úteis quanto a sua atividade anti-câncer e assim nos métodos de tratamento do corpo humano ou animal. A invenção também diz respeito aos processos para a fabricação dos ditos compostos farmacêuticos, das composições farmacêuticas que os contêm e o seu uso na fabricação de medicamentos de uso na produção de um efeito anti-câncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

Description

COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTOOU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO,MÉTODOS PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTAGONÍSTICO EDG-1,PARA PRODUZIR UM EFEITO ANTI-CÂNCER E PARA TRATARDOENÇAS EM UM ANIMAL DE SANGUE QUENTE, E, PROCESSOPARA PREPARAR UM COMPOSTO OU UM SALFARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO"

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Os receptores de EDG (gene de diferenciação endotelial)pertencem a uma família de receptores ligados pelos receptores ligados pelaproteína G ativados por lipídeos intimamente relacionados. EDG-1, EDG-3,EDG-5, EDG-6 e EDG-8 (também conhecidos como S1P1, S1P3, S1P2, S1P4e S1P5) são identificados como receptores específicos para esfingosina-1-fosfato (SIP). EDG2, EDG4 e EDG7 (conhecidos também como LPA1, LPA2e LPA3, respectivamente) são receptores específicos para lisofosfatídico(LPA). Entre os isótipos de receptor SIP, EDG-1, EDG-3 e EDG-5 sãoamplamente expressados em vários tecidos, ao passo que a expressão deEDG-6 é confinada amplamente aos tecidos linfóides e plaquetas e àqueles deEDG-8 para o sistema nervoso central.

Os receptores de EDG são responsáveis pela transdução desinal e são considerados desempenhar um papel importante nos processoscelulares que envolvem o desenvolvimento, proliferação, manutenção,migração, diferenciação, plasticidade e apoptose celulares. Certos receptoresde EDG são associados com doenças mediadas pela formação de novo oudesregulada de vasos - por exemplo, para doenças causadas pelaneovascularização ocular, especialmente retinopatias (retinopatia diabética,degeneração macular relacionada com a idade); psoríase; hemangioblastomastais como "marcas de morango"; várias doenças inflamatórias, tais comoartrite, especialmente a artrite reumatóide, aterosclerose arterial eaterosclerose que ocorre depois de transplantes, endometriose ou asmacrônica; e doenças de tumor. Os receptores de EDG também estão associadoscom várias doenças inflamatórias, tais como artrite, especialmente artritereumatóide, aterosclerose arterial e aterosclerose que ocorre depois detransplantes, endometriose ou asma crônica; e, especialmente, doenças detumor ou pelas interações de linfócito, por exemplo, na rejeição detransplante, doenças autoimunes, doenças inflamatórias, doenças infeciosas ecâncer. Uma alteração na atividade de receptor de EDG contribui para apatologia e/ou sintomatologia destas doenças. Conseqüentemente, asmoléculas que por si só alteram a atividade de receptores de EDG são úteiscomo agentes terapêuticos no tratamento de tais doenças.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com a presente invenção, os requerentes têm pormeio deste descoberto novos compostos que são antagonistas de Edg-1. Estescompostos da presente invenção fornecem um método para tratar umavariedade de doenças relacionadas com a angiogênese que podem sercaracterizadas por qualquer angiogênese anormal, indesejável ou patológica,por exemplo, angiogênese relacionada com tumor. Os compostos podem serusados para produzir um efeito anticâncer mediado sozinho ou em parte peloantagonismo de Edg-1. Um tal composto da invenção é esperado possuir umaampla faixa de atividade em doenças relacionadas com a angiogêneseincluindo, mas não limitadas a, tumores não sólidos tais como leucemia,mieloma múltiplo, malignidades hematológicas ou linfoma e também tumoressólidos e as suas metástases tais como melanoma, câncer pulmonar de célulanão pequena, glioma, carcinoma hepatocelular (fígado), glioblastoma,carcinoma da tireóide, duto biliar, osso, gástrico, cérebro/CNS, cabeça epescoço, hepático, estômago, próstata, mama, renal, testicular, ovariano, pele,cervical, pulmão, músculo, neuronal, esofágico, bexiga, pulmão, uterino,vulvar, endometrial, renal, colorretal, pancreático, membranaspleural/peritoneal, glândula salivar e tumores epidermóides. Os compostos dainvenção são conseqüentemente úteis quanto a sua atividade anti-angiogênica(tais como anticâncer) e são portanto úteis nos métodos de tratamento docorpo humano ou animal.

A invenção também diz respeito aos processos para afabricação dos ditos compostos, às composições farmacêuticas que oscontenham e ao seu uso na fabricação de medicamentos para o uso naprodução de um efeito anticâncer, por exemplo um efeito anti-proliferativo,em animais de sangue quente tais como o ser humano.

A presente invenção inclui os sais farmaceuticamenteaceitáveis de tais compostos. Também de acordo com a presente invenção osrequerentes fornecem composições farmacêuticas e um método para usar taiscompostos no tratamento de câncer.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Conseqüentemente, a presente invenção fornece um compostoof fórmula (I)

<formula>formula see original document page 4</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que

R1 é arila, heteroarila, alquila C1-6, ar(alquila C1-6), ouheteroar(alquila C1-6) em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo,nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila Cw),

-CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila Ci_6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroarila ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6,alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R2 é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3.6, cicloalquila C3-6 (alquila C1-6), arila, heteroarila, ar(alquila C1-6), ouheteroar(alquila C1-6) em que R2 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroarila ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6,alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R3 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 (alquila C1-6), heterociclilalquila C1-6, ar(alquila C1-6), alquenila C3-6, alquinila C3-6, ouheteroar(alquila C1-6) em que R3 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheterociclila(alquila C1-6) ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi Cu6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila Cu6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R* é H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, heteroarila ligadaem C, heterociclila ligada em C, alquenila C3-6, alquinila C3-6, ar(alquila C1-6),heteroar(alquila C1-6), cicloalquil(alquila C1-6), heterociclil(alquila C1-6), acila,alcóxi C1-6 carbonil(alquila C1-6), ciano ou cianoalquila em que R* pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3,alquila C1-3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros e em que se a dita heteroarila ligada em C, heterociclila ligada emC, heterociclil(alquila C1-6) ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila contantoque o composto não seja N-[l-(4-propil-4H-l,2,4-triazol-3-il)etil]benzeno-sulfonamida.

Em uma outra forma de realização a invenção está direcionadaa um composto da fórmula (II)

<formula>formula see original document page 6</formula>

ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em queR1 é arila, heteroarila, alquila C1-6, ar(alquila C1-6), ouheteroar(alquila C1-6) em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo,nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6),

-CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroarila ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6,alcanoíla C1-6, alquila Q.6 sulfonila, alcóxi Q.6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R2 é heteroar(alquila C1-6) em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, halo alquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e emque se a dita heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6,alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benzilóxi-carbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R3 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 (alquila C1-6), heterociclilalquila Cu6, ar(alquila C1-6), alquenila C3-6, alquinila C3-6, ouheteroar(alquila C1-6) em que R3 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci_3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheterociclila(alquila C1-6) ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; e

R4 é H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, heteroarila,heterociclila, alquenila C3-6, alquinila C3-6, ar(alquila C1-6), heteroar(alquila C1-6), cicloalquila C3-6 (alquila C1-6), heterociclil(alquila C1-6), acila, acilóxi,acilamino, alcóxi C1-6 carbonil(alquila C1-6), ciano ou ciano(alquila C1-6) emque R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maissubstituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6,alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2) 1.5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C 1-6)2 onde R' e R" são independentemente alquilaC1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel de 4 a 7 membros e em que se a dita heteroarila, heterociclila,heteroar(alquila C1-6), cicloalquila C3-6 (alquila C1-6) ou heterociclil(alquila Q.6) contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquilaC1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla,N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla efenilsulfonila.

Em uma outra forma de realização a invenção está direcionadaa um composto da fórmula (Ia)

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que as definições de Ri, R2,R3 e R* são como definidas para a fórmula (I), acima.

Ainda em uma outra forma de realização a invenção estádirecionada a um composto da fórmula (IIa)

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que as definições de R1, R2,R3 e R4 são como definidas para a fórmula (II), acima.

Um outro aspecto da invenção são compostos da fórmula (3)

<formula>formula see original document page 9</formula>

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que:

R1 é arila, heteroarila, alquila (C1-C6), aralquila, ouheteroaralquila;

R2 é H, alquila (C1-C6), arila, heteroarila, aralquila, ouheteroaralquila;

R2' é H ou alquila (C1-C6);

R3 é alquila (C1-C6), cicloalquilalquila, heterociclila, aralquila,alquenila (C3-C6), alquinila (C3-C6), ou heteroaralquila;

R* é alquila (C1-C6), arila, heteroarila, heterociclila, alquenila(C3-C6), alquinila (C3-C6), aralquila, heteroaralquila, cicloalquilalquila,heterociclilalquila, acila, acilóxi, acilamino, ou alcóxi (C1-C6) carbonilalquila(CrCe), ciano, cianoalquila; ou

R* é X-R5, em que X é S, O, ou NR6, em que R6 é H ou alquila(CrC6); e R5 é H, alquila (Ci-C6), arila, heteroarila, heterociclila, alquenila(C3-C6), alquinila (C3-C6), aralquila, heteroaralquila, cicloalquilalquila,heterociclilalquila, acila, acilóxi, acilamino, alcóxi (Cj-C6) carbonilalquila(CrC6), ciano, ou cianoalquila;

em que Rb R2, R2 , R3 e R* podem ser opcionalmentesubstituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila(CrC3), haloalquila (CrC3), alcóxi (CrC3), alquiltio, -O(CH2)^5CF3, halo,nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, C02alquila CrC6, -NH2, -NHalquila CrC6, -CONR'R", ou -N(alquila CrC6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qual elesestão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

O que também é fornecido é um composto da fórmula 3a ou

3b

O |_| N-N O H N-N

R1-S-N,^ X. F^-S-Ν^Λ X-

o ι fIj o ^ i

R2--^R2*3 R2'^R2R3

3a 3b

ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, em que:

Ri é arila, heteroarila, alquila (CrC6), aralquila, ouheteroaralquila;

R2 é H, alquila (CrC6), arila, heteroarila, aralquila, ouheteroaralquila;

R2' é H ou alquila (CrC6);

R3 é alquila (CrC6), cicloalquilalquila, heterociclila, aralquila,alquenila (C3-C6), alquinila (C3-C6), ou heteroaralquila;

R* é alquila (CrC6), arila, heteroarila, heterociclila, alquenila(C3-C6), alquinila (C3-C6), aralquila, heteroaralquila, cicloalquilalquila,heterociclilalquila, acila, acilóxi, acilamino, alcóxi (CrC6) carbonilalquila(C1-C6), ciano, ou cianoalquila; ou

R* é X-R5, em que X é S, O, ou NR6, em que R6 é H ou alquila(C1-C6); e R5 é H, alquila (C1-C6), arila, heteroarila, heterociclila, alquenila(C3-C6), alquinila (C3-C6), aralquila, heteroaralquila, cicloalquilalquila,5 heterociclilalquila, acila, acilóxi, acilamino, alcóxi (C1-C6) carbonilalquila(C1-C6)5 ciano, ou cianoalquila;

em que Ri, R2, R2', R3 e R* podem ser opcionalmentesubstituídos no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila(C1-C3), haloalquila (C1-C3), alcóxi (C1-C3), alquiltio, -O(CH2)1-5CF3, halo,nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, C02alquila C1-C6, -NH2, -NHalquila C1-C6, -CONR'R", ou -N(alquila C1-C6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qual elesestão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

A menos que de outro modo estabelecido, os seguintes termosusados no relatório descritivo e reivindicações têm os seguintes significados.

"Halo" significa flúor cloro, bromo ou iodo.

"Alquila (C1-C6)" significa um radical de hidrocarbonetomonovalente linear saturado de um a seis átomos de carbono ou um radical dehidrocarboneto monovalente ramificado saturado de três a seis átomos decarbono, por exemplo, metila, etila, propila, 2-propila, terc-butila, sec-butila,n-pentila, n-hexila e outros.

Um grupo "alquileno," "alquenileno," ou "alquinileno" é umgrupo alquila, alquenila, ou alquinila, respectivamente, que é posicionadoentre e serve para conectar outros dois grupos químicos. Assim, "alquileno(C1-C6)" significa um radical de hidrocarboneto bivalente linear saturado deum a seis átomos de carbono ou um radical de hidrocarboneto bivalenteramificado saturado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno,etileno, propileno, 2-metilpropileno, pentileno e outros.

"Alquenileno (C2-C6)" significa um radical de hidrocarbonetobivalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical dehidrocarboneto bivalente ramificado de três a seis átomos de carbono,contendo pelo menos uma ligação dupla, por exemplo, como em etenileno,2,4-pentadienileno e outros.

"Alquinileno (C2-C6)" significa um radical de hidrocarbonetobivalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical dehidrocarboneto bivalente ramificado de três a seis átomos de carbono,contendo pelo menos uma ligação tripla, por exemplo, como no etinileno,propinileno e outros. "Cicloalquila (C3-C6)" significa um anel dehidrocarboneto contendo de 3 a 6 átomos de carbono por exemplo,ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila. Onde possível, o grupocicloalquila pode conter ligações duplas, por exemplo, 3-ciclo-hexen-l-ila. Osexemplos de grupos cicloalquila incluem fiuorociclopropila,2-iodociclobutila, 2,3-dimetilciclopentila, 2,2-dimetóxi-ciclo-hexila e3-fenilciclopentila.

"Cicloalquila (C3-C6) alquila (C1-C6)" significa um grupocicloalquila (C3-C6) covalentemente ligado a um grupo alquileno (C1-C6),ambos dos quais são aqui definidos. O termo "heterociclila" significa umsistema(s) de anel heterocíclico monocíclico, fundido, ligado em ponte ouespiro bicíclico que pode ser saturado ou parcialmente insaturado e queopcionalmente pode ser substituído com até 4 grupos selecionados daquelesrelatados acima como substituintes para alquila. Anéis heterocíclicosmonocíclicos contém de cerca de 3 a 12 átomos no anel, como de 1 a 5heteroátomos selecionada de N, O e S e preferivelmente átomos de 3 a 7membros, no anel. Heterociclos bicíclicos contém de átomos de 7 a 17membros, preferivelmente átomos de 7 a 12 membros, no anel. Heterociclosbicíclicos contém de cerca de 7 a cerca de 17 átomos no anel, preferivelmentede 7 a 12 átomos no anel. Anéis heterocíclicos bicíclicos podem ser sistemasde anel fundidos, espiro, ou ligados em ponte. Os exemplos de gruposheterocíclicos incluem éteres cíclicos (oxiranos) tais como óxido de etileno,tetraidrofurano, dioxano e éteres cíclicos substituídos. Os éteres cíclicossubstituídos típicos incluem óxido de propileno, feniloxirano (óxido deestireno), óxido de cis-2-buteno (2,3-dimetiloxirano), 3-clorotetraidrofurano,2,6-dimetil-l,4-dioxano e outros. Heterociclos contendo nitrogênio são grupostais como pirrolidina, piperidina, piperazina, tetraidrotriazina, tetraidropirazole grupos substituídos tais como 3-aminopirrolidina, 4-metilpiperazin-l-ila eoutros. Os heterociclos contendo enxofre típicos incluem tetraidrotiofeno,diidro-l,3-ditiol-2-ila e hexaidrotiepin-4-ila. Outros heterocicloshabitualmente utilizados incluem diidro-oxatiol-4-ila, tetraidro-oxazolila,tetraidro-oxadiazolila, tetraidrodioxazolila, tetraidro-oxatiazolila, hexaidro-triazinila, tetraidro-oxazinila, morfolinila, tiomorfolinila, tetraidro-pirimidinila, dioxolinila, octaidrobenzofuranila, octaidro-benzimidazolila eoctaidro-benzotiazolila. Para heterociclos contém enxofre, os heterociclos deenxofre oxidado contendo grupos SO ou SO2 também são incluídos. Osexemplos incluem as formas de sulfóxido e sulfona de tetraidrotiofeno.

"Heterociclila ligada em C" significa que o grupo heterociclilaestá ligado ao anel de triazol por intermédio da um átomo de carbono dogrupo heterociclila.

"Heterociclilalquila (C1-C6)" significa um grupo heterociclilacovalentemente ligado a um grupo alquileno (C1-C6), ambos dos quais sãoaqui definidos. O termo "arila" significa um anel aromático cíclico oupolicíclico tendo de 5 a 12 átomos de carbono. O termo arila inclui tantoespécies monovalentes quanto espécies bivalentes. Os exemplos de gruposarila incluem, mas não são limitadas a, fenila, bifenila, naftila, 2-clorofenila,3-clorofenila, 4-clorofenila, 2-metilfenila, 3-metilfenila, 4-metilfenila,2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 2-cloro-3-metilfenila, 2-cloro-4-metilfenila, 2-cloro-5-metilfenila, 3-cloro-2-metilfenila, 3-cloro-4-metil-fenila, 4-cloro-2-metilfenila, 4-cloro-3-metilfenila, 5-cloro-2-metilfenila,2.3-diclorofenila, 2,5-diclorofenila, 3,4-diclorofenila, 2,3-dimetilfenila,

3.4-dimetilfenila, 4-trifluorometila e outros.

Aralquila (CrC6) significa um grupo arila covalentementeligado a um grupo alquileno (CrC6), ambos dos quais são aqui definidos. Osexemplos de grupos alcóxi incluem benzila, feniletila,3-(3-clorofenil)-2-metilpentila e outros

O termo "heteroarila" significa um anel aromático mono-, bi-,ou policíclico que incorpora um ou mais (isto é, 1 a 4) heteroátomosselecionados de N, O e S. O termo heteroarila inclui tanto espéciesmonovalentes quanto espécies bivalentes. Os exemplos de heteroarilamonocíclica incluem, mas não são limitados a tienila, furanila, pirrolila,imidazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila,piridinila, pirazinila, pirimidinila, piperidinila, pirrolidinila, piperazinila,azetidinila, aziridinila, morfolinila, tietanila, oxetarila substituídos ou nãosubstituídos. Dieterociclos monocíclicos incluem, mas não são limitadas a, 1-,2-, 4-, ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4-, ou 5-pirazolila, 3-, 4-, ou 5-isotiazolila, 3-,4-, ou 5-isoxazolila, 1,3-, ou 5-triazolila, 1-, 2-, ou 3-tetrazolila, 2-pirazinila,2-, 4-, ou 5-pirimidinila, 1- ou 2-piperazinila, 2-, 3-, ou 4-morfolinila. Osexemplos de grupos heteroarila bicíclico e policíclicos incluem, mas não sãolimitados a 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, ou 8-indolizinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou7-isoindolila, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, ou 7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-indazolila,2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-purinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-quinolizinila, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 1-,4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-ftalazinila, 2-, 3-, 4-, 5-, ou 6-naftiridila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,ou 8-quinazolinila, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-cinolinila, 2-, 4-, 6-, ou 7-pteridinila,1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-4aH carbazolila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou8-carbazolila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-carbolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-,9-, ou 10-fenantridinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-acridinila, 1-, 2-, 4-,5-, 6-, 7-, 8-, ou 9-perimidinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 8-, 9-, ou 10-fenatrolinila, 1-,2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, ou 9-fenazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou10-fenotiazinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-fenoxazinila, 2-, 3-, 4-, 5-,6-, ou 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, ou 10-benzisoquinolinila, 2-, 3-, 4, outieno[2,3-b]furanila, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, ou11-7H-pirazino[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 5-, 6-, ou 7-2H-furo [3,2-b]-piranila,2-, 3-, 4-, 5-, 7-, ou 8-5H-pirido [2,3-d]-o-oxazinila, 1-, 3-, ou5-lH-pirazolo[4,3-d]-oxazolila, 2-, 4-, ou 5-4H-imidazo[4,5-d]tiazolila, 3-, 5-,ou 8-pirazino[2,3-d]piridazinila, 2-, 3-, 5-, ou 6-imidazo[2,l-b]tiazolila, 1-, 3-,6-, 7-, 8-, ou 9-furo[3,4-c]cinolinila, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10, ou 11 -4H-pirido[2,3-c]carbazolila, 2-, 3-, 6-, ou 7-imidazo[l,2-b][l,2,4] triazinila,7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzotiazolila, 1-, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-,ou 9-benzoxapinila, 2-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-benzoxazinila, 1-, 2-, 3-, 5-, 6-, 7-,8-, 9-, 10-, ou ll-lH-pirrolo[l,2-b][2]benzazapinila. Grupos heteroarilafundidos típicos incluem, mas não são limitadas a 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou8-quinolinila, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, ou 8-isoquinolinila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou7-indolila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzo[b]tienila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou7-benzoxazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou 7-benzimidazolila, 2-, 4-, 5-, 6-, ou7-benzotiazolila.

"Heteroarila ligada em C" significa que o grupo heteroarila éligado ao anel de triazol por intermédio da um átomo de carbono do grupoheteroarila.

"Heteroar(alquila C1-C6)" significa um grupo heteroarilacovalentemente ligado a um grupo alquileno (Ci-Có), ambos dos quais sãoaqui definidos. Os exemplos de grupos heteroalquila incluempiridin-3-ilmetila, 3-(benzofuran-2-il)propila e outros.

"Haloalquila" significa alquila substituído com um ou maisdos mesmos átomos halo ou diferentes, por exemplo,, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 e outros."Opcionalmente substituído" significa que o grupo em questãoé opcionalmente substituído como fornecido.

Alguns compostos da fórmula (I) podem ter centros quiraise/ou centros isoméricos geométricos (isômeros E- e Z-) e deve ser entendidoque a invenção abrange todos de tais isômeros óticos, diaestereoisômeros egeométricos que possuem atividade antagonística de Edg-1.

A invenção diz respeito a qualquer e todas as formastautoméricas dos compostos da fórmula (I) que possuem atividadeantagonística de Edg-1.

Também deve ser entendido que certos compostos da fórmula(I) podem existir nas formas solvatadas assim como não solvatadas tais como,por exemplo, formas hidratadas, deve ser entendido que a invenção abrangetodas as tais formas solvatadas que possuem atividade antagonística de Edg-1.

Os valores particulares de grupos variáveis são como segue.Tais valores podem ser usados onde apropriado com qualquer uma dasdefinições, reivindicações ou formas de realização aqui anteriormentedefinidos ou a seguir a menos que de outro modo especificamente indicado.

R1 é arila em que arila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -0(CH2)1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

Ri é heteroarila em que heteroarila pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -0(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C,.6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e emque se a dita heteroarila contém uma porção -NH-, cujo nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila Ci.6, alcanoílaC1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6)carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonila,benzoíla e fenilsulfonila.

Ri é arila em que arila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais halo.

Ri é fenila em que fenila pode ser opcionalmente substituídono carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3,haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3,halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R"são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio aoqual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros,

Ri é fenila em que fenila pode ser opcionalmente substituídono carbono por um ou mais halo.

Ri é fenila em que fenila pode ser opcionalmente substituídono carbono por cloro.

Ri é p-clorofenila.

Para compostos das fórmulas (I) e (Ia) os valores para R2 sãocomo segue:

R2 é alquila C1-6 em que alquila C1-6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio,

-O(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila CN6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

R2 é alquila C^6.

R2 é alquila Ci.6, alquenila C2_6, alquinila C2.6, cicloalquila C3.6(alquila Ci_6), ar(alquila C1.6), ou heteroar(alquila Ci_6) em que R2 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi Ci_3,alquila C1.3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1^), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" são independentemente alquila Ci_6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros e em que se a dita heteroar(alquila C 1.0) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila C1.6, alcanoíla C^6, alquila C1.6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila.

R2 é alquila C1.6, alquenila C2.6, alquinila C2-6, cicloalquila C3.6 (alquila C^6), ou heteroar(alquila Ci-6).

R2 é alquenila C2_6 em que alquenila C2-6 pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila Ci_3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3,alquila Ci_3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C,.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" são independentemente alquila Q.6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

R2 é alquenila C2.6.

R2 é cicloalquila C3.6 (alquila C^6) em que cicloalquila C3.6(alquila C^6) pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maissubstituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6,alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -0(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" são independentemente alquilaC1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel de 4 a 7 membros.

R2 é cicloalquila C3-6 (alquila C1-6).

R2 é ar(alquila C1-6) em que ar(alquila C1-6) pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3,alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H5 -C02alquila C1-6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

R2 é ar(alquila C1-6).

R2 é benzila em que benzila pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-C6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-C6)2onde R' e R" são independentemente alquila C1-C6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R2 é benzila opcionalmente substituído por halo.

R2 é p-fluorobenzila.

R2 é benzila.

R2 é selecionada de metila, 2-propila, 2-propenila, benzila, p-fluorobenzila e ciclopropilmetila.

Os seguintes valores para R2 podem ser usados ondeapropriado com qualquer uma das definições, reivindicações ou formas derealização aqui anteriormente definidos ou a seguir.

R2 é heteroar(alquila C 1.6) em que heteroar(alquila C 1.0) podeser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi Ci_3,alquila C^3 tio, -0(CH2)i_5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila CN6), -CONR'R", ou -N(alquila C].6)2 onde R' e R" são independentemente alquila Ci_6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros em que se a dita heteroar(alquila C 1.6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila C[.6, alcanoíla C 1.6, alquila Ci.6sulfonila, alcóxi C]_6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila C1.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila.R2 é heteroar(Ci.3alquil) em que heteroar(Ci.3alquil) pode ser

opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila Ci_3, haloalquila C 1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C 1.3,alquila Cu3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila C1^), -CONR'R", ou -N(alquila Ci_6)2 onde R' e R" são independentemente alquila Ci_6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros em que se a dita heteroar(Ci.3alquil) contém uma porção -NH-, cujonitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado dealquila Ci_6, alcanoíla C1.6, alquila C^sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila Ci-ô) carbamoíla, N,N-(alquila Ci-ô) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila

R2 é piridinilmetila em que piridinilmetila pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila Ci.3, haloalquila Ci_3, cicloalquila C3_6, alcóxi Ci_3,alquila Cu3 tio, -O(CH2) 1.5CF3, halo, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" são independentemente alquila C]_6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

R2 é piridinilmetila em que piridinilmetila pode seropcionalmente substituído no carbono por halo.

R2 é selecionada de piridin-2-ilmetila, piridin-3-ilmetila e 4-fluoropiridin-2-ilmetila.

R3 é alquila C 1.6 em que alquila C1-6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaCi-3, haloalquila C].3, cicloalquila C3_6, alcóxi Ci.3, alquila Ci_3 tio, -O(CH2)1^CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Cw), -CONR'R", ou -N(alquila C1^2onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R3 é alquila C^3 em que alquila C 1.6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC^3, haloalquila C^3, cicloalquila C3.6, alcóxi C^3, alquila C^3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2onde R' e R" são independentemente alquila C^ ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R3 é alquila C^.

R3 é alquila C^3.

R3 é selecionada de metila, etila e isopropila.

R3 é etila.

R* é alquila C 1.6 em que alquila C 1.6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1_3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio,

-O(CH2)1^CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6,

-NH2, -NH(alquila Cw), -CONR'R", ou -N(alquila C1^2 ondeR' e R" são independentemente alquila C1.6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R* é alquila Cw ou cicloalquila C1.3 em que R* pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3,alquila Cu3 tio, -O(CH2)wCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila Cw), -CONR'R", ou -N(alquila Ci_6)2 onde R' e R" são independentemente alquila Cw ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

R* é H, alquila Cw ou cicloalquila C^3 em que R* pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C^3, haloalquila C1^, cicloalquila C3_6, alcóxi Q.3,alquila Cu3 tio, -O(CH2)wCF3, halo, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila Cw), -CONR'R", ou -N(alquila Cw)2 onde R' e R" são independentemente alquila Cw ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

R* é alquila Cw, alquenila C3.6, alquinila C3.6, ar(alquila Cw),heteroar(alquila Cw), cicloalquil(alquila Cw), heterociclil(alquila Cw),alcóxi Cw carbonil(alquila Cw) ou cianoalquila em que R* pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila Cu3, haloalquila C^3, cicloalquila C3_6, alcóxi C^3,alquila Cj.3 tio, -O(CH2)1-SCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2,-NH(alquila C,.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' eR" são independentemente alquila Ci_6 ou arila, ou junto com o nitrogênio aoqual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheterociclila(alquila Ci.6) ou heteroar(alquila Q.6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila Ci.6, alcanoíla Ci_6, alquila Ci_6sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila Ci.6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila.

R* é heteroarila ligada em C ou heterociclila ligada em C emque R* pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maissubstituintes selecionados de alquila Ci.3, haloalquila Ci.3, cicloalquila C3.6,alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila C^6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" são independentemente alquilaC]_6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel de 4 a 7 membros e em que se a dita heteroarila ligada em C ouheterociclila ligada em C contém uma porção -NH-, cujo nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C 1.6, alcanoílaCi_6, alquila Ci_6sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Q.6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci_6) carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonila,benzoíla e fenilsulfonila.

R* é arila em que arila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci_3, haloalquilaCi_3, cicloalquila C3.6, alcóxi Ci_3, alquila C1.3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Cu6), -CONR'R", ou -N(alquila C,.6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C\s ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R* é acila em que acila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquilaCi_3, cicloalquila C3.6, alcóxi Ci_3, alquila Ci_3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C].6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R4 é alquila Ci_6 em que alquila C 1.6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi Ci_3, alquila Ci_3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila C,.6), -CONR'R", ou -N(alquila CwJ2onde R' e R" são independentemente alquila C1.6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R4 é alquila Ci_3 em que alquila Ci_3 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaCi_3, haloalquila Cj.3, cicloalquila C3.6, alcóxi Cm, alquila Ci_3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci_6), -CONR'R", ou -N(alquila C,.6)2onde R' e R" são independentemente alquila Ci.6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

R4 é alquila C 1.6.

R4 é alquila C 1.3.

R4 é metila.

Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (I) ou Fórmula (Ia) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, emque

Ri é arila em que arila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquilaC1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila CN6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;

R2 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6 (alquila C1-6), ar(alquila C1-6), ou heteroar(alquila C1-6) em que R2 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6, alcanoílaC1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6)carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonilabenzoíla e fenilsulfonila;

R3 é alquila C1-6 em que alquila C1-6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros; e

R é H, alquila C1-6 ou cicloalquila C3-6 em que R pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3,alquila C1-3 tio, -O(CH2)n5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

Ri é fenila em que fenila pode ser opcionalmente substituídono carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3,haloalquila C1-3 ou halo;

R2 é alquila C1-6, alquenila C2-6, cicloalquila C3-6 (alquila C1-6),ar(alquila C1-6), ou heteroar(alquila C1-6) em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e emque se a dita heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6,alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R3 é alquila C 1.6 em que alquila C 1.6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -0(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila CU6)2onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros; eR* é Η, alquila Ci_6 ou cicloalquila C3.6 em que R* pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C 1.3, haloalquila C 1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C 1.3,alquila Cu3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Cn6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci .0)2 onde R' e R" são independentemente alquila C]_6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

Em um outro aspecto da invenção é fornecido um composto dafórmula (II) ou Fórmula (IIa) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável,em que

Ri é arila em que arila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquilaCi_3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila C^3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C 1.6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;

R2 é heteroar(alquila C 1.6) em que heteroar(alquila C^) podeser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3_6, alcóxi C1.3,alquila C1.3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci_6), -CONR'R", ou -N(alquila C 1-0)2 onde R' e R" são independentemente alquila C 1.6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros em que se a dita heteroar(alquila Ci_6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila C 1.6, alcanoíla C 1.6, alquila C^sulfonila, alcóxi C 1.6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila C]_6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R3 é alquila C 1.6 em que alquila C 1.6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio, -0(CH2)i.5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Cn6), -CONR'R", ou -N(alquila C1^2onde R' e R" são independentemente alquila Ci_6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros; e

R4 é alquila Ci.6 em que alquila C 1.6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi Ci_3, alquila C1.3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci_6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2onde R' e R" são independentemente alquila Ci-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

Ri é fenila em que fenila pode ser opcionalmente substituídono carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3,haloalquila C1.3 ou halo;

R2 é heteroar(alquila C1.3) em que heteroar(alquila Ci_3) podeser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1-3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3_6, alcóxi Ci_3,alquila Ci_3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci_6)2 onde R' e R" são independentemente alquila Ci_6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros em que se a dita heteroar(alquila Ci.6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila Ci_6, alcanoíla C^6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi Ci.6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila C^6) carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;

R3 é alquila C 1.3 em que alquila C 1.3 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaCi_3, haloalquila Q.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Cw), -CONR'R", ou -N(alquila C1^2onde R' e R" são independentemente alquila C^6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros; e

R4 é alquila C1^ em que alquila C1.3 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila Ci_3 tio, -O(CH2)1^CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila Ck6), -CONR'R", ou -N(alquila C,_6)2onde R' e R" são independentemente alquila C^6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

Um outro aspecto da invenção é qualquer um dos Exemplos de1 a 17 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspecto da invenção é qualquer um dos Exemplos11, 12 ou 14 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

ainda um outro aspecto da invenção é qualquer um dosExemplos 15, 16 ou 17 ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspecto da presente invenção fornece processos a e bpara preparar compostos da fórmula (I) e (Ia) ou um sal farmaceuticamenteaceitável ou um éster deste hidrolisável in vivo processos estes que (em que osgrupos variáveis são, a menos que de outro modo especificado, comodefinidos nas fórmulas (I) e (II)) compreende o seguinte:Processo a) reagir um composto da fórmula (Ie)

<formula>formula see original document page 30</formula>

com um amina da fórmula (2)

<formula>formula see original document page 30</formula>

em que PG é RjS02 ou um grupo de proteção, por exemplo, BOCe, se PG é um grupo de proteção, reagindo ainda com RiSO2Cl

Processo b) reagir um composto da fórmula (Ie')

<formula>formula see original document page 30</formula>

com uma hidrazida da fórmula (2a)

<formula>formula see original document page 30</formula>

e, se PG é um grupo de proteção, reagindo ainda com RiSO2Cle depois disso se necessário:

i)converter um composto das fórmulas (I) ou (Ia) em um outrocomposto das fórmulas (I) ou (Ia);

ii)remover quaisquer grupos de proteção;

iii)formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Um outro aspecto da presente invenção fornece processo cpara preparar compostos das fórmulas (II) e (IIa) ou um sal15 farmaceuticamente aceitável ou um éster deste hidrolisável in vivoprocessos estes que (em que os grupos variáveis são, a menos que deoutro modo especificados, como definido na fórmula (II) compreendem oseguinte:Processo c) reagir um composto da fórmula (2f)

<formula>formula see original document page 31</formula>

em que PG é R1SO2e depois disso se necessário:i) converter um composto das fórmulas (II) ou (IIa) em um

outro composto das fórmulas (II) ou (Ha);

ii) remover quaisquer grupos de proteção;

iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

Condições de reação específicas para as reações acima são

como segue:

Processo a) Os compostos das fórmulas Ie e R-NH2 sãoreagidas junto na presença de um solvente adequado tal como etanol ou THF.

Processo b) Compostos das fórmulas (le') e R+-CONHNH2são reagidos juntos na presença de ácido trifluoroacético e um solventeadequado como THF.

Processo c) Os compostos das fórmulas 2f e 2 g (R O-Na) saoreagidos juntos em um apropriado solvente tal como THF.

Os compostos que têm a mesma fórmula molecular mas difereem natureza ou seqüência de ligação de seus átomos ou o arranjo de seusátomos no espaço são chamados de "isômeros". Os isômeros que diferem noarranjo de seus átomos no espaço são chamados de "estereoisômeros". Osestereoisômeros que não são imagens de espelho um do outro são chamadosde "diastereômeros" e aqueles que não são imagens de espelho sobrepostasum do outro são chamados de "enantiômeros". Quando um composto tem umcentro assimétrico, por exemplo, o mesmo é ligado a quatro grupos diferentes,um par de enantiômeros é possível. Um enantiômero pode ser caracterizadopela configuração absoluta de seus centros assimétricos e é descrito pelasregras de seqüenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pela modo em que amolécula gira no plano de luz polarizável e designado como dextrorrotatórioou levorrotatório (isto é, como (+) ou (-)-isômeros respectivamente). Umcomposto quiral pode existir como enantiômero individual ou como umamistura deste. Uma mistura contendo porções iguais de enantiômeros échamada de uma "mistura racêmica".

Os compostos desta invenção podem possuir um ou maiscentros assimétricos; tais compostos portanto podem ser produzidos comoestereoisômeros (R) ou (S) individuais ou como misturas destes. Por exemplo,o carbono ao qual R2 é ligado em um composto da Fórmula (I) é um centroassimétrico e assim o composto da Fórmula (I) pode existir como umestereoisômero (R) ou (S) relativo a este carbono. A menos que de outromodo indicado, a descrição ou a nomeação de um composto particular norelatório descritivo e reivindicações são intencionados a incluir tantoenantiômeros individuais quanto misturas, racêmicas ou de outro modo, deste.Os métodos para a determinação de estereoquímica e a separação dosestereoisômeros são bem conhecidos na técnica (ver debate no Capítulo 4 de"Advanced Organic Chemistry", 4 edição J. March, John Wiley and Sons,Nova Iorque, 2001).

Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" significa umexcipiente que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é nogeral segura, não tóxica e nem biologicamente nem de outro modo indesejávele inclui um excipiente que é aceitável para uso veterinário assim como usofarmacêutico humano. Um "excipiente farmaceuticamente aceitável" comousado no relatório descritivo e reivindicações inclui tanto um quanto mais doque um de tal excipiente.Um "contraíon farmaceuticamente aceitável" significa um íontendo uma carga oposta àquela da substância com que está associado e que éfarmaceuticamente aceitável. Os exemplos representativos incluem, mas nãosão limitados a, cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, p-tolilsulfonato,trifluoroacetato, acetato e outros.

1. Um "sal farmaceuticamente aceitável" de um compostosignifica um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividadefarmacológica desejada do composto precursor. Tais sais incluem: sais deadição de ácido, formado com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico,ácido bromídrico, ácido sulfurico, ácido nítrico, ácido fosfórico e outros; ouformado com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico,ácido hexanóico, ácido ciclopentano-propiônico, ácido glicólico, ácidopirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácidomaléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácidometanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etano-disulfônico, ácido2-hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 4-clorobenzeno-sulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-toluenossulfônico, ácidocanforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-l-carboxílico, ácidoglicoeptônico, ácido 4,4'-metilenobis-(3-hidróxi-2-eno-l-carboxílico), ácido3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácidolauril sulfurico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinafltóico, ácidosalicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e outros; ou

2. sais formados quando um próton ácido presente nocomposto precursor é substituído por um íon metálico, por exemplo, íonmetálico alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon de alumínio; oucoordenados com uma base orgânica tal como etanolamina, dietanolamina,trietanolamina, trometamina, N-metilglicamina e outros.

"Grupo de partida" tem o significado convencionalmenteassociado com ele na química orgânica sintética isto é, um átomo ou grupocapaz de ser deslocado por um nucleófilo e inclui halo(tal como cloro, bromo,iodo), alcanossulfonilóxi (tal como mesilóxi ou trifluorossulfonilóxi) ouarenossulfonilóxi (tal como tosilóxi) e outros. Os Grupo de Partidas são bemconhecidos na técnica e são catalogados em "Protective Groups in OrganicSynthesis 3a Ed.", editado por Theodora Green e Peter Wuts (John Wiley,1999).

O que também é fornecido é um composto das fórmulas Ia ouIb ou um sal, pró medicamento, ou solvato destes farmaceuticamenteaceitáveis em associação com um carreador, diluente, ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis.

O que também é fornecido é um composto das fórmulas Ia ouIb ou um sal, pró medicamento, ou solvato destes farmaceuticamenteaceitáveis, que é antagonista Edg-I útil para controlar doençaspatologicamente angiogênicas, trombose, infarte cardíaco, cardiopatiascoronarianas, arteriosclerose, tumores, osteoporose, inflamações ou infecções.

O que também é fornecido é um método de tratar uma doençaou condição mediada por Edg-I que compreende administrar a um pacienteem necessidade de tal tratamento um composto das fórmulas Ia ou Ib ou umsal, pró medicamento, ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis.

O que também é fornecido é um composto da fórmula I ou umsal, pró medicamento, ou solvato destes farmaceuticamente aceitáveis, que éantagonista de Edg-I útil para controlar doenças patologicamenteangiogênicas, trombose, infarte cardíaco, cardiopatias coronarianas,arteriosclerose, tumores, osteoporose, inflamações ou infecções.

Os compostos da Fórmula (3) podem ser administrados naforma de um pró medicamento que é decomposto no corpo humano ou animalpara dar um composto da fórmula (3). Um Pró medicamento" é qualquercomposto que libere um medicamento precursor ativo de acordo com aFórmula (3) in vivo quando tal pró medicamento é administrado a um pacientemamífero. Os pró medicamentos de um composto da Fórmula (3) sãopreparados pela modificação funcional dos grupos presentes no composto daFórmula (3) em um tal modo que as modificações possam ser clivado in vivopara liberar o composto precursor. Os exemplos de pró medicamentosincluem, mas não são limitadas a ésteres (por exemplo, derivados de acetato,formiato e benzoato), carbamatos (por exemplo, N,N-dimetilaminocarbonila)dos grupos hidróxi funcionais nos compostos da Fórmula (3) e outros.

Várias formas de pró medicamentos são conhecidas na técnica.Para exemplos de tais derivados de pró medicamento ver:

1. Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier,1985) e Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder,et ai. (Academic Press, 1985);

2. A Textbook of Drug Design and Development, editado porKrogsgaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application ofProdrugs", porH. Bundgaard p. 113-191 (1991);

3.H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38(1992);

4. H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988);

5. N. Kakeya, et al., Chem Pharm Buli, 32, 692 (1984);

6. K. Beaumont et. al., Current Drug Metabolism, 4, 461(2003).

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (3)que contém um grupo carbóxi ou um hidróxi é, por exemplo, um ésterfarmaceuticamente aceitável que é hidrolisado no copo humano ou animalpara produzir o ácido ou álcool precursores. Ésteres farmaceuticamenteaceitáveis adequados para carbóxi incluem ésteres alcóxi C1-6 metílicos porexemplo metoximetila, Ésteres alcanoilóxi C1-6 metílicos por exemplopivaloiloximetila, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalquilóxi C3.8 carbonilóxialquila Ci_6 por exemplo ésteres 1-ciclo-hexilcarboniloxietílico; ésteres1,3-dioxolen-2-onilmetílico, por exemplo 5-metil-l,3-dioxolen-2-onilmetila; eésteres alcóxi Ci_6 carboniloxietílico.

Um éster hidrolisável in vivo de um composto da fórmula (3)contendo um grupo hidróxi inclui ésteres inorgânicos tais como ésteres defosfato (incluindo ésteres cíclicos fosforamídicos) e ésteres α-aciloxialquila ecompostos relacionados que como um resultado da hidrólise in vivo dadecomposição do éster para dar o(s) grupo(s) hidróxi precursor(es). Osexemplos de éteres α-aciloxialquila incluem acetoximetóxi e 2,2-dimetil-propionilóxi-metóxi. Uma seleção de éster hidrolisável in vivo que formagrupos para hidróxi incluem alcanoíla, benzoíla, fenilacetila e benzoíla efenilacetila substituídos, alcoxicarbonila (para dar ésteres de carbonato dealquila), dialquilcarbamoíla e N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoíla (paradar carbamatos), dialquilaminoacetila e carboxiacetila.

"Tratar" ou "tratamento" de um doença inclui:

1. prevenir a doença, isto é, fazer com que os sintomasquímicos da doença não se desenvolvam em um mamífero que possa serexposto ou predisposto à doença mas não experienciou ou demonstrou aindasintomas da doença;

2. inibir a doença, isto é, deter ou reduzir o desenvolvimentoda doença ou seus sintomas clínicos ou

3. aliviar a doença, isto é, fazer com que a regressão dadoença ou seus sintomas clínicos.

Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa aquantidade de um composto que, quando administrada a um mamífero paratratar uma doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para a doença. A"quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, dadoença e da sua severidade e da idade, peso, etc., do mamífero a ser tratado.Preparação de Compostos da Invenção

Os compostos da invenção podem ser preparados comofornecido nos Esquemas de 1 a 3, abaixo. O técnico habilitado reconheceráque os compostos da invenção podem ser preparados a partir dos materiais departida quirais ou por intermédio da síntese racêmica, seguida pela separaçãoquiral, para isolar os enantiômeros.Formulações Farmacêuticas

Os compostos da presente invenção podem ser administradosoral, parenteral, bucal, vaginal, retal, inalação, insuflação, sublingual,intramuscular, subcutânea, tópica, intranasal, intraperitoneal, intratoráxica,intravenosa, epidural, intratecal, intracerebro-ventricularmente e pela injeçãonas juntas.

A dosagem dependerá da via de administração, da severidadeda doença, da idade e peso do paciente e de outros fatores normalmenteconsiderados pelo médico atendente, quando da determinação do regimeindividual e nível de dosagem como o mais apropriado para um pacienteparticular.

Uma quantidade eficaz de um composto da presente invençãopara o uso em terapia de infecção é uma quantidade suficiente para aliviarsintomaticamente em um animal de sangue quente, particularmente um serhumano os sintomas de infecção, para retardar a progressão de infecção, oupara reduzir nos pacientes com sintomas de infecção o risco de tornar-se pior.

Para preparar composições farmacêuticas a partir doscompostos desta invenção, carreadores farmaceuticamente aceitáveis, inertespodem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós,tabletes, grânulos dispersáveis, cápsulas, comprimidos e supositórios.

Um carreador sólido pode ser uma ou mais substâncias, quetambém podem atuar como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores,lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, ou agentes desintegrantes detabletes; o mesmo também pode ser um material de encapsulação.

Em pós, o carreador é um sólido finamente dividido, que estáem uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em tabletes, ocomponente ativo é misturado com o carreador tendo as propriedades deligação necessárias em proporções adequadas e compactado na forma etamanhos desejados.

Para preparar composições de supositório, uma cera de baixafusão tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo e a manteiga decacau é primeiro fundida e o ingrediente ativo é neste ponto disperso porexemplo, pela agitação. A mistura homogênea fundida é depois vertida emmoldes e tamanhos convenientes e deixada esfriar e solidificar.

Os carreadores adequados incluem carbonato de magnésio,estearato de magnésio, talco, lactose, açúcar, pectina, dextrina, amido,tragacanto, metil celulose, carboximetil celulose sódica, uma cera de baixafusão, a manteiga de cacau e outros.

Alguns dos compostos da presente invenção são capazes deformar sais com vários ácidos e bases inorgânicos e orgânicos e tais saistambém estão dentro do escopo desta invenção. Os exemplos de tais sais deadição de ácido incluem acetato, adipato, ascorbato, benzoato,benzenossulfonato, bicarbonato, bissulfato, butirato, canforato,canforsulfonato, colina, citrato, sulfamato de ciclo-hexila, dietilenodiamina,etanossulfonato, fumarato, glutamato, glicolato, hemissulfato, 2-hidroxietilsulfonato, heptanoato, hexanoato, cloridreto, bromidreto,hidroiodeto, hidroximaleato, lactato, malato, maleato, metanossulfonato,meglumina, 2-naftalenossulfonato, nitrato, oxalato, pamoato, persulfato,fenilacetato, fosfato, difosfato, picrato, pivalato, propionato, quinato,salicilato, estearato, succinato, sulfamato, sulfanilato, sulfato, tartarato,tosilato (p-tolueno-sulfonato), trifluoroacetato e undecanoato. Sais de baseincluem sais de amônio, sais de metal alcalino tais como sais de sódio, lítio epotássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de alumínio, cálcio emagnésio, sais com bases orgânicas tais como sais de diciclo-hexilamina, N-metil-D-glicamina e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina, ornitinae assim por diante. Também, grupos que contém nitrogênio básico podem serquaternizados com tais agentes como: haletos de alquila inferior, tais comohaletos de metila, etila, propila e butila; sulfetos de dialquila como dimetila,dietila, dibutila; sulfatos de diamila; haletos de cadeia longa tais como decila,laurila, miristila e haletos de estearila; haletos de aralquila como brometo debenzila e outros. Sais fisiologicamente aceitáveis não tóxicos são preferidos,embora outros sais também sejam úteis, tal como na isolação ou purificaçãodo produto.

Os sais podem ser formados pelos meios convencionais, talcomo pela reaçao da forma uc base livre do produto com uni ou maisequivalentes do ácido apropriado em um solvente ou meio em que o sal éinsolúvel, ou em um solvente tal como água, que é removido a vácuo ou pelasecagem por congelamento ou trocando-se os ânions de um sal existente porum outro ânion em uma resina de troca iônica adequada.

De modo a usar um composto de qualquer uma das fórmulasprecedentes ou um sal deste farmaceuticamente aceitável para o tratamentoterapêutico (incluindo tratamento profilático) de mamíferos incluindo o serhumano, o mesmo é normalmente formulado de acordo com práticafarmacêutica padrão como uma composição farmacêutica.

Além dos compostos da presente invenção, a composiçãofarmacêutica desta invenção também pode conter, ou ser co-administrada(simultânea ou seqüencialmente) com, um ou mais agentes farmacológicos devalor no tratamento de uma ou mais condições de doença aqui aludidas.

O termo composição é intencionado a incluir a formulação docomponente ativo ou um sal farmaceuticamente aceitável com um carreadorfarmaceuticamente aceitável. Por exemplo esta invenção pode ser formuladapelos meios conhecidos na técnica na forma de, por exemplo, tabletes,cápsulas, soluções aquosas ou oleosas, suspensões, emulsões, cremes,ungüentos, géis, pulverizadores nasais, supositórios, pós finamente divididosou aerossóis ou nebulizadores para inalação e para o uso parenteral (incluindointravenoso, intramuscular ou infusão) soluções aquosas estéreis ou oleosasou suspensões ou emulsões estéreis.

As composições na forma líquida incluem soluções,suspensões e emulsões. Água estéril ou soluções de água-polieno glicol doscompostos ativos podem ser mencionados como um exemplo de preparaçõeslíquidas adequadas para a administração parenteral. As composições líquidastambém pode ser formuladas em solução de polietileno glicol aquoso. Asolução aquosa para administração oral pode ser preparada pela dissolução docomponente ativo em ãgua e adição de corantes, agentes flavorizantesestabilizadores e agentes de espessamento adequados como desejado. Asuspensão aquosa por uso oral pode ser fabricada pela dispersão docomponente ativo finamente dividido em água junto com um material viscosotal como gomas sintéticas naturais, resinas, metil celulose, carboximetilcelulose sódica e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica daformulação farmacêutica.

As composições farmacêuticas podem estar na foram dedosagem unitária. Em tal forma, a composição é dividida em doses unitáriascontendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagemunitária pode ser uma preparação embalada, a embalagem contendoquantidades separadas de preparações, por exemplo, tabletes embalados,cápsulas e pós em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária tambémpode ser uma cápsula, comprimido, ou próprio tablete, ou a mesma pode ser onúmero apropriado de qualquer uma destas formas embaladas.

O que também é fornecido é um composto das fórmulas (I),(Ia), (II) ou (IIa) ou um sal, pró medicamento, ou solvato destesfarmaceuticamente aceitáveis em associação com um carreador, diluente, ouexcipente farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com um outro aspecto da presente invenção éfornecido um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido para o uso emum método de tratamento do corpo humano ou animal pela terapia.

Nós descobrimos que os compostos definidos na presenteinvenção, ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, são agentesanticâncer eficazes propriedade esta que acredita-se surja de suaspropriedades antagonísticas de Edg-1. Conseqüentemente espera-se que oscompostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de doenças oucondições médicas mediadas sozinhas ou em parte por Edg-1, isto é, oscompostos podem ser usados para produzir um efeito antagonístico Edg-1 emum animal de sangue quente tal como o ser humano em necessidade de taltratamento.

O que também é fornecido é um método de tratar uma doençaou condição mediada pela Edg-I que compreende administrar a um pacienteem necessidade de tal tratamento um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou(IIa) ou um sal, pró medicamento, ou solvato destes farmaceuticamenteaceitáveis.

Assim os compostos da presente invenção fornecem ummétodo tratar o câncer caracterizado pelo efeito característico de Edg-1, istoé, os compostos podem ser usados para produzir um efeito anticâncermediadas sozinhas ou em parte pelo efeito antagonístico de Edg-1.

Assim os compostos da presente invenção fornecem ummétodo para tratar uma variedade de doenças relacionadas com angiogêneseque podem ser caracterizadas por qualquer angiogênese anormal, indesejávelou patológica, por exemplo angiogênese relacionada com tumor. Oscompostos podem ser usados para produzir um efeito anticâncer mediadossozinhos ou em parte por antagonismo de Edg-1. Um tal composto dainvenção é esperado possuir uma ampla faixa de atividade em doençasrelacionadas com angiogênese incluindo, mas não limitados a, tumores nãosólidos tais como leucemia, mieloma múltiplo, malignidades hematológicasou linfoma e também tumores sólidos e suas metástases tais como melanoma,câncer pulmonar de célula não pequena, glioma, hepatocelular (fígado)carcinoma, glioblastoma, carcinoma de tireóide, duto biliar, osso, gástrico,cérebro/CNS, cabeça e pescoço, hepático, estômago, próstata, mama, renal,testicular, ovariano, pele, cervical, pulmão, músculo, neuronal, esofágico,bexiga, pulmão, uterina, vulvar, endometrial, rim, colorretal, pancreático,membranas pleurais/peritoneais, glândula salivar e tumores epidermóides.Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso de umcomposto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o uso notratamento de doenças relacionadas com angiogênese incluindo, mas nãolimitados a, tumores não sólidos tais como leucemia, mieloma múltiplo,malignidades hematológicas ou linfoma e também tumores sólidos e suasmetástases tais como melanoma, câncer pulmonar de célula não pequena,glioma, carcinoma hepatocelular, glioblastoma, carcinoma de tireóide, dutobiliar, osso, gástrico, cérebro/CNS, cabeça e pescoço, hepático, estômago,próstata, mama, renal, testicular, ovariano, pele, cervical, pulmão, músculo,neuronal, esofágico, bexiga, pulmão, uterina, vulvar, endometrial, rim,colorretal, pancreático, membranas pleurais/peritoneais, glândula salivar etumores epidermóides.

Em uma outra forma de realização a invenção está direcionadaa um método de tratar doenças relacionadas com angiogênese incluindotumores não sólidos, tumores sólidos e suas metástases, câncer pulmonar decélula não pequena, glioma, hepatocelular (fígado) carcinoma, glioblastoma,carcinoma de tireóide, duto biliar, osso, gástrico, cérebro/CNS, cabeça epescoço, hepático, estômago, próstata, mama, renal, testicular, ovariano, pele,cervical, pulmão, músculo, neuronal, esofágico, bexiga, pulmão, uterina,vulvar, endometrial, rim, colorretal, pancreático, membranas pleurais/peritoneais, glândula salivar e tumores epidermóides, em um animal desangue quente em necessidade de tal tratamento que compreende administrarao dito animal uma quantidade eficaz de um composto das fórmulas (I), (Ia),(II) ou (IIa) ou um sal deste farmaceuticamente aceitável.

Crescimento vascular excessivo também contribui paranumerosos distúrbios não neoplásticos para que os compostos da invençãopossam ser úteis no tratamento. Estas doenças relacionadas com angiogênesenão neoplástica incluem: aterosclerose, hemangioma, hemangioendotelioma,angiofibroma, más formações vasculares (por exemplo, TeleangiectasiaHemorrágica Hereditária (HHT), ou síndrome de Osler-Weber), verrugas,granulomas piogênicos, crescimento de cabelo excessivo, sarcoma deKaposis, quelóides cicatriciais, edema alérgico, psoríase, hemorragia uterinadisfuncional, cistos foliculares, hiperestimulação ovariana, endometriose,angústia respiratória, ascites, esclerose peritoneal em pacientes de diálise,formação de adesão resultante de cirurgia abdominal, obesidade, artritereumatóide, sinovite, osteomielite, crescimento de pano, osteófito, juntashemofílicas, processos inflamatórios e infecciosos (por exemplo, hepatite,pneumonia, glomerulonefrite), asma, pólipos nasais, regeneração hepática,hipertensão pulmonar, retinopatia de prematuridade, retinopatia diabética,degeneração macular relacionada com a idade, leucomalácia, glaucomaneovascular, neovascularização de enxerto córneo, tracoma, tireoidite,aumento da tireóide e distúrbios linfoproliferativos.

Assim de acordo com este aspecto da invenção é fornecido umcomposto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido para o usocomo um medicamento.De acordo com um outro aspecto da invenção é fornecido ouso de um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definido na fabricaçãode um medicamento para o uso na produção de um efeito antagonístico Edg-Iem um animal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com este aspecto da invenção é fornecido o uso deum composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (Ha), ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como aqui anteriormente definidos nafabricação de um medicamento para o uso na produção de um efeitoanticâncer em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com uma outra característica da invenção, éfornecido um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes da fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento de doenças patologicamenteangiogênicas, trombose, infarte cardíaco, cardiopatias coronarianas,arteriosclerose, tumores, osteoporose, inflamações ou infecções em umanimal de sangue quente tal como o ser humano.

De acordo com uma outra característica deste aspecto dainvenção é fornecido um método para produzir um efeito antagonístico Edg-1em um animal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade detal tratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidadeeficaz de um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como definido acima.

De acordo com uma outra característica deste aspecto dainvenção é fornecido um método para produzir um efeito anticâncer em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável, como definido acima.De acordo com um característica adicional deste aspecto dainvenção é fornecido um método de tratar doenças patologicamenteangiogênicas, trombose, infarte cardíaco, cardiopatias coronarianas,arteriosclerose, tumores, osteoporose, inflamações ou infecções, em umanimal de sangue quente, tal como o ser humano, em necessidade de taltratamento que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficazde um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa) ou um sal destefarmaceuticamente aceitável como aqui definidos antes.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa)ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso na produção de um efeito antagonístico Edg-I em um animal de sanguequente tal como o ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa)ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso na produção de um efeito anticâncer em um animal de sangue quente talcomo o ser humano.

Em um outro aspecto da invenção é fornecida uma composiçãofarmacêutica que compreende um composto das fórmulas (I), (Ia), (II) ou (IIa)ou um sal deste farmaceuticamente aceitável, como aqui definido antes emassociação com um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitáveis para ouso no tratamento de doenças patologicamente angiogênicas, trombose,infarte cardíaco, cardiopatias coronarianas, arteriosclerose, tumores,osteoporose, inflamações ou infecções em um animal de sangue quente talcomo o ser humano.

CombinaçõesO tratamento anticâncer aqui definido pode ser aplicado comouma terapia isolada ou pode envolver, além disso o composto da invenção,cirurgia convencional ou radioterapia ou quimioterapia. Tal quimioterapiapode incluir uma ou mais das seguintes categorias de exemplos de agentesantitumor:

1. medicamentos antiproliferativos/antineoplásticos ecombinações destes, como usado na medicina oncológica, tais como agentesde alquilação (por exemplo cis-platina, carboplatina, ciclofosfamida, mostardanitrogenada, melfalan, clorambucila, busulfan e nitrosouréias);antimetabólitos (por exemplo antifoliatos tais como fluoropirimidinas como5-fluorouracila e tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosídeo ehidroxiuréia); antibióticos antitumor (por exemplo antraciclinas comoadriamicina, bleomicina, doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina,idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina e mitramicina); agentesantimicóticos (por exemplo alcalóides vinca como vincristina, vinblastina,vindesina e vinorrelbina e taxóides como taxol e taxotere); e inibidores datopoisomerase (por exemplo epipodofilotoxinas como etoposídeo eteniposídeo, ansacrina, topotecano e camptotecina);

2. agentes citostático tais como antiestrogênios (por exemplotamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), infrareguladores do receptor de estrogênio (por exemplo fulvestrant),antiandrogênios (por exemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida e acetatode ciproterona), antagonistas de LHRH ou agonistas de LHRH (por exemplogoserelina, leuprorelina e buserelina), progestogênios (por exemplo acetato demegestrol), inibidores de aromatase (por exemplo como anastrozol, letrozol,vorazol e exemestano) e inibidores de 5oc-redutase tais como finasterida;

3. agentes que inibem a invasão de célula cancerosa (porexemplo inibidores da metaloproteinase como marimastat e inibidores dafunção de receptor ativador de plasminogênio da urocinase);4. inibidores da função de fator de crescimento, por exemplotais inibidores incluem anticorpos do fator de crescimento, anticorpos dereceptor do fator de crescimento (por exemplo o anticorpo anti-erbb2trastuzumab [Herceptin®] e o anticorpo anti-erbbl cetuximab [C225]),inibidores da farnesil transferase, inibidores da tirosina cinase e inibidores daserina/treonina cinase, por exemplo inibidores da família do fator decrescimento epidérmico (por exemplo família EGFR de inibidores da tirosinacinase tais como N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metóxi-6-(3-morfolinopropóxi)quinazolin-4-amina (gefitinib), N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietóxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) e 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolino propóxi)quinazolin-4-amina (Cl 1033)),por exemplo inibidores da família do fator de crescimento derivado deplaqueta e por exemplo inibidores da família do fator de crescimento dehepatócito;

5. agentes antiangiogênicos tais como aqueles que inibem osefeitos do fator de crescimento endotelial vascular, (por exemplo o anticorpodo fator de crescimento célula endotelial anti-vascular bevacizumab[Avastin®], compostos tais como aqueles divulgados nos Pedidos de PatenteInternacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 e WO 98/13354) ecompostos que funcionam por outros mecanismos (por exemplo linomida,inibidores de da função da integrina ανβ3 e angiostatina);

6. agentes de dano vascular tais como Combretastatina A4 ecompostos divulgados no Pedido de Patente Internacional WO 99/02166, WO00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 e WO 02/08213;

7. terapias de anti-sentido, por exemplo aquelas que sãodirecionadas aos alvos listados acima, tais como ISIS 2503, um anti-sentidoanti-ras;

8. métodos de terapia de gene, incluindo por exemplométodos para substituir genes aberrantes tais como p53 aberrante ou BRCAlaberrante ou BRCA2, métodos GDEPT (terapia de pró medicamento deenzima direcionada a gene) tais como aqueles usando a citosina desaminase,timidina cinase ou um enzima de nitrorredutase bacteriana e métodos paraaumentar a tolerância do paciente à quimioterapia ou radioterapia tais comoterapia de gene de resistência a medicamento múltiplo; e

9. Métodos de imunoterapia, incluindo por exemplo métodosex-vivo e in-vivo para aumentar a imunogenicidade de células tumorais dopaciente, tais como transfecção com citocinas tais como interleucina 2,interleucina 4 ou fator estimulador de colônia de granulócito macrófago,métodos para diminuir a anergia de célula T, métodos usando células imunestransfectadas tais como células dendríticas transfectadas com citocina,métodos usando linhagens de célula de tumor transfectadas com citocina emétodos usando anticorpos anti-idiotípicos.

Tal tratamento conjunto pode ser obtido por via da dosagemsimultânea, seqüencial ou separada dos componentes individuais dotratamento. Tais produtos de combinação utilizam os compostos destainvenção dentro da faixa de dosagem aqui anteriormente descrita e o outroagente farmaceuticamente ativo dentro da sua faixa de dosagem aprovada.

Atividade Biológica

O seguinte ensaio pode ser usado para medir os efeitos doscompostos da presente invenção como inibidores de SlPl/Edgl.

A. Ensaio de Ativação de Receptor Com Base em Célula In Vitro -Ensaio Transfluor

Este ensaio com base em célula foi planejado para avaliar acapacidade de antagonistas de molécula pequena para inibir a ativação doGPCR SlPl na presença do seu ligando SlP cognato. O ensaio usoutecnologia inicialmente desenvolvida pela Norak Biosciences (XsiraPharmaceutical) e presentemente pertencente à Molecular Devices. Umalinhagem de célula de sarcoma osteogênico humano (U20S) que superexpressa o receptor EDG-I /S1P1) assim como uma construção de proteínabeta-arrestina/fluorescente verde (GFP) a seguir denominada EDG-ITransfluor U20S WT Clone #37 foi utilizada.

Usando um método de triagem de alto teor (CellomicsArrayscan), a atividade de receptor foi medida pela avaliação da relocalizaçãode beta-arrestina GFP em resposta à estimulação de EDG-I por SIP.Especificamente, as células EDG-I Transfluor U20S WT Clone #37 foramplaqueadas a uma densidade de 6250 células em 40 \xL de meio porreservatório em placas microtituladoras de fundo plástico de 384 reservatórios(BD Falcon) e incubadas durante a noite a 37°C/5 % CO2. Antes da triagem,os compostos foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila a 100 % (DMSO) auma concentração de estoque final de 10 mM. Os compostos foram depoisdiluídos em série a 3 OX de concentração final em meio de crescimento decélula EDG-I Transfluor contendo 30 % de DMSO usando o Tecan Genesisinstrument. Estas placas 3 OX foram depois diluídas à concentração final de6X com meio de crescimento EDG-I Transfluor exatamente antes dadosagem. As células foram depois dosadas com 10 μl por reservatório dediluições de composto 6X ou 6 % de DMSO e pré-incubadas por 15 minutosna temperatura ambiente. As placas de célula foram dosadas com 10 μι porreservatório de meio de crescimento 6X SlP EDG-I Transfluor, depoisincubadas por 45 minutos a 37°C/5 % de CO2. A concentração final noreservatório de DMSO foi 1 %, o composto foi IX (3 vezes, 9 pontos dediluições IC50 partindo de 100 μΜ de concentração final) e 375 nM ou 750nM de ligando SIP. as placas de célula foram depois fixadas adicionando-se50 μl por reservatório de 5 % de formaldeído em IX solução salinatamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS) diretamente e incubando por 30minutos na temperatura ambiente no escuro. O fixador foi removido esubstituído com 50 μΙ, por reservatório de IX DPB S, depois que as célulasforam tingidas com 10 μg/ml de concentração final de Hoechst 33342(Molecular Probes) por 15 minutos na temperatura ambiente no escuro. Amancha foi depois removida das placas e substituída com 50 μι porreservatório de IX DPBS usando o lavador de placa BioTek ExL405. Asplacas foram depois seladas e analisadas no Cellomics Arrayscan usando oalgoritmo de sinalização GPCR. Os valores EC5O foram depois calculadosusando o software IDBS ActivityBase.

Neste ensaio, os compostos da invenção exibem valores EC50<100 μΜ. Por exemplo, o composto do Exemplo 11 exibiu um valor EC50 de0,670 μΜ e o composto do Exemplo 16 exibiu um valor EC5O de 0,133 μΜ.

Seção Experimental

A invenção será agora ilustrada nos seguintes Exemplos emque, no geral:

(i) as operações foram realizadas na temperatura ambiente,isto é, na faixa de 17 a 25°C e sob uma atmosfera de um gás inerte tal comonitrogênio ou argônio a menos que de outro modo estabelecido;

(ii) no geral, o curso das reações foi seguido pelacromatografia de camada fina (TLC) e/ou cromatografia líquida de altapressão analítica (HPLC); os tempos de reação que são dados não sãonecessariamente o mínimo atingível;

(iii) quando necessário, as soluções orgânicas foram secadasem sulfato de magnésio anidro, procedimentos de trabalho foram realizadosusando técnicas de separação de camada tradicionais ou um manuseador delíquidos automatizado ALLEXIS (MTM), as evaporações foram realizadaspela evaporação rotativa a vácuo ou em um Genevac HT-4 / EZ-2.

(iv) rendimentos, onde presentes, não são necessariamente omáximo atingível e quando necessário, as reações foram repetidas se umaquantidade maior do produto de reação foi requerida;

(v) no geral, as estruturas dos produtos finais da fórmula Iforam confirmados pela ressonância magnética nuclear (RMN) e/ou técnicasespectrais de massa; os dados espectrais de massa por eletropulverizaçãoforam obtidos usando um LC/espectrômetro de massa Waters ZMD ouWaters ZQ adquirindo dados iônicos tanto positivos quanto negativos, nogeral, apenas os íons que dizem respeito à estrutura precursora são relatados;valores de mudança química de RMN de próton foram medidos na escaladelta usando um espectrômetro Bruker Spectrospin DPX300 operando emuma intensidade de campo de 300 MHz, um Bruker Dpx400 operando a 400MHz ou um Bruker Advance operando a 500 MHz. As seguintes abreviaçõesforam usadas: s, singleto; d, dupleto; t, tripleto; q, quarteto; m, multipleto; br,amplo;

(vi) a menos que de outro modo estabelecido compostoscontendo um átomo de carbono e/ou enxofre assimétricos não foramresolvidos;

(vii) os intermediários não foram necessariamentepurificados de modo completo mas as suas estruturas e pureza foramavaliadas pela TLC, HPLC analítica, análise de infravermelho (IR) e/ouRMN;

(viii) a menos que de outro modo estabelecido, acromatografia de coluna (pelo procedimento cintilante) e cromatografialíquida de média pressão (MPLC) foram realizados em sílica Merck Kieselgel(Art. 9385);

(ix) a HPLC preparativa foi realizada em sílica de fase reversaC18, por exemplo em uma coluna de fase reversa preparativa Waters 'Xterra'(5 mícrons sílica, 19 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento) usandomisturas decrescentemente polares como eluente, por exemplo misturasdecrescentemente polares de água (contendo 1 % de ácido acético ou 1 % dehidróxido de amônio aquoso (d = 0,88)) e acetonitrila;

(x) os seguintes métodos de HPLC analítica foram usados; nogeral, a sílica de fase reversa foi usada com uma taxa de fluxo de cerca de 1ml por minuto e a detecção foi pela Espectrometria de Massa porEletropulverização e pela absorbância de UV a um comprimento de onda de254 nm; para cada método o Solvente A foi água e o Solvente B foiacetonitrila; as seguintes colunas e misturas de solvente foram usadas:

A HPLC preparativa foi realizada em sílica de fase reversaC18, em uma coluna de fase reversa preparativa Fenominex "Gemini" (sílicade 5 mícrons, 11OA5 21,1 mm de diâmetro, 100 mm de comprimento) usandomisturas decrescentemente polares como eluente, por exemplo misturasdecrescentemente polares de água (contendo 0,1 % de ácido fórmico ou 0,1 %de amônia) como o solvente A e acetonitrila como o solvente B; cada um dosseguintes exemplos de métodos de HPLC preparativa foram usados:

Método A: um gradiente de solvente em 9,5 minutos, a 25 mlpor minuto, de uma mistura 85:15 dos solventes AeB respectivamente a umamistura 5:95 dos solventes AeB.

Método B: um gradiente de solvente em 9,5 minutos, a 25 mlpor minuto, de uma mistura 60:40 dos solventes AeB respectivamente a umamistura 5:95 dos solventes AeB.

(xi) onde certos compostos foram obtidos como um salde adição de ácido, por exemplo um sal de mono-cloridreto ou um sal de di-cloridreto, a estequiometria do sal foi com base no número e natureza dosgrupos básicos no composto, a estequiometria exata do sal no geral não foideterminada, por exemplo por meio dos dados da análise elementar;

(xii) as seguintes abreviações foram usadas:

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO sulfóxido de dimetila

EtOAc acetato de etila

Et3N trietilamina

CH2CI2 diclorometano

CH2I2 diiodometano<table>table see original document page 53</column></row><table>

Esquema 1

<formula>formula see original document page 53</formula>Os compostos da fórmula (I) também podem ser gerados comomostrado no esquema 2.

Esquema 2

<formula>formula see original document page 54</formula>

Os compostos da fórmula (II) também podem ser preparadoscomo mostrado abaixo no esquema 3.

Esquema 3

<formula>formula see original document page 54</formula>

No caso onde (Ia) comercialmente disponível é usado, umaetapa adicional pode ser necessária como mostrado abaixo para converter (If)aos compostos da fórmula 1

<formula>formula see original document page 54</formula>

Os composto da fórmula (Ia) podem ser comercialmentedisponíveis ou podem ser gerados pela reação do aminoácido comercialmentedisponível apropriado com cloretos de sulfonila comercialmente disponíveis.

<formula>formula see original document page 55</formula>

Exemplo 1

4-Cloro-N-ri-('4-metil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil1benzeno-sulfonamida

<formula>formula see original document page 55</formula>

Uma solução de 4-cloro-N-[l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-feniletil]benzenossulfonamida (Intermediário la, 50 mg) em metil amina (33% em peso em EtOH) foi aquecida até 150°C em um microonda por 1,5 hora.A mistura de reação foi esfriada e concentrada para produzir o produto brutoque foi purificado usando HPLC de fase reversa para produzir 4-cloro-N-[l-(4-metil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil]benzenossulfonamida (30mg,). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8,87 (1H, d), 7,50 (4H, m), 7,14 (5H,m), 4,73 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,12 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 2,32 (3H, s).M/Z = 390.

Os exemplos de 2 a 8, mostrados na Tabela 1, forampreparados de uma modo análoga àquela descrita para Exemplo 1 usando oIntermediário oxadiazol (Intermediário) indicado na TABELA Iea aminacomercialmente disponível apropriada.TABELA 1

<table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table>

Os exemplos 9 e 10 foram gerados a partir do Exemplo 8como descrito abaixo:

Exemplo 9

4-Cloro-N-ri-(4-etil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)butil1benzeno-sulfonamida

<formula>formula see original document page 57</formula>

A uma solucao de 4-cloro-N-[1-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)but-3-en-l-il]benzenossulfonamida (Exemplo 8, 110 mg) emEtOAc (5 ml) foi adicionado Pd/C (5 %, 33 mg). A mistura de reação foicolocada sob uma atmosfera de nitrogênio e agitada durante a noite. Amistura bruta foi filtrada, concentrada e purificada usando HPLC de fasereversa para produzir 4-cloro-N-[l-(4-etil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)butil]benzenossulfonamida (60 mg) 1H RMN (300 MHz, MeOD): 7,84 (2H,d), 7,61 (2H, d), 4,68 (1H, t), 4,32 (2H, m), 2,68 (3H, s), 1,85 (1H, m), 1,70(1H, m), 1,47 (3H, t), 1,30 (1H, m), 1,22 (1H, m), 0,82 3 (H, t). M/Z 356.

Exemplo 10

4-Cloro-N-r2-ciclopropil-1 -(4-etil-5-metil-4H-1,2.4-triazol-3-il)etil1-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 58</formula>

A um frasco de fundo redondo de 25 ml com uma barra agitadoramagnética e DCM (2 ml) foi adicionado dietil zinco (2 ml, 1,0 M em hexano). Amistura de reação foi esfriada até 0°C e TFA (0,091 ml) foi adicionado às gotas. Areação foi agitada nesta temperatura por 20 minutos seguida pela adição de CH2I2(0,095 ml). A reação foi agitada por mais 20 minutos antes que a 4-cloro-N-[l-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)but-3-en-1 -il]benzeno-sulfonamida (Exemplo 8,140 mg) fosse adicionada. A reação foi aquecida até a temperatura ambiente eagitada durante a noite. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturadaaquosa de NH4Cl e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com secadas em Na2SO4, concentradas e purificadasusando HPLC de fase reversa para produzir 4-cloro-N-[2-ciclopropil-l-(4-etil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]-benzenossulfonamida. 1H RMN (300 MHz,MeOD) 7,69 (2H, d), 7,49 (2H, d), 4,54 (1H, t), 3,99 (2H, m), 2,31 (3H, s), 1,85(1H, m), 1,61 (1H, m), 1,28 (3H, t), 0,49 (1H, m), 0,33 (1H, m), 0,23 (1H, m),0,02 (1H, m), -0,15 (1H, m). M/Z 368.Exemplo 11

4-Cloro-N-ri-(4-etil-5-trifluorometil-4H-ri,2,41triazol-3-il)-etil1-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 59</formula>

Exemplo 11 foi preparado por um procedimento de duasetapas descrito abaixo:

Etapa I: Geração de éster terc-butílico do ácido ri-(4-etil-5-trifluorometil-4H-ri,2,41triazol-3-il)-etil1-carbâmico:

<formula>formula see original document page 59</formula>

Ester terc-butílico do ácido [D]-[l-(5-trifluorometil-[l,3,4]-oxadiazol-2-il)-etil]-carbâmico (Intermediário 7a, 0,1 g, 0,35 mmol) etrifluoroacetato de metilamônio (0,79 g, 5 mmol) foram colocados em suspensãoem uma solução 2 M de etila amina em metanol (2,5 ml, 5 mmol) em um tuboselado e aquecido até 150°C durante a noite. Depois esfriado até a temperaturaambiente, a mistura de reação foi dividida entre EtOAc (30 ml) e NaHCOs saturadoaq. (30 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa extraída com EtOAc(20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (15 ml),secadas (MgSO4), secadas e filtradas. O resíduo foi purificado pela cromatografiade coluna em gel de sílica (1 a 1,5 % de MeOHZCHCl3) para produzir o produto, 30mg. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : 5,12 - 4,99 (m, 2H), 4,31 - 4,13 (m, 2H), 1,67(d, J = 7,14 Hz, 3H), 1,44 - 1,40 (m, 12H). (M + 1)/Z = 309,2.

Etapa II

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [l-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-etil]-carbâmico (26 mg, 0,084 mmol)em dioxano anidro (1 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (1 ml) sobatmosfera de N2. O mesmo foi agitado na temperatura ambiente por 3horas. O solvente removido pela evaporação e o resíduo secado sob vácuoproduziu o sal de cloridreto de amina. A este foi adicionado CH2Cl2 (2ml) sob atmosfera de N2 seguido por Et3N (0,025 ml, 0,19 mmol) a O0C.Depois de agitar por 5 minutos, a solução tornou-se clara e a esta foiadicionado cloreto de p-clorobenzeno sulfonila (0,018 g, 0,084 mmol). Amistura resultante foi deixada agitar na temperatura ambiente por 16horas. A mistura de reação foi diluída com CH2Cl2 (15 ml), extinta comágua (5 ml), a camada orgânica separada e lavada com salmoura (10 ml),secada em MgSO4, filtrada, evaporada e o resíduo purificado pelacromatografía em gel de sílica (1 % de MeOH/CHCl3) para produzir oproduto, 20 mg.

Os exemplos 12 e 13, mostrados na Tabela 2, forampreparados de uma modo análoga àquela descrita para Exemplo 11 usandoIntermediários 8a e 9a como indicado na TABELA 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 60</column></row><table>Exemplo 14:

[D]-4-Cloro-N-n44-etil-5-aa,2-trifluoro-etil)-4H-[1,2,4]-triazol-3-ill-etil}-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 61</formula>

Exemplo 14 foi preparado a partir do Intermediário IOa em umprocedimento de etapa dupla descrito abaixo:

Etapa I:

Geração de cloridreto de [D]-l-[4-etil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-etilamina a partir do Intermediário 10a:

<formula>formula see original document page 61</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [D]-l-[4-etil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-etil}-carbâmico (Intermediário10a, 0,21 g, 0,66 mmol) em dioxano anidro (2 ml) foi adicionado HCl 4 M emdioxano (3,3 ml, 13,2 mmol) sob atmosfera de N2. A mesma foi agitada natemperatura ambiente por 4 horas. O solvente foi removido pela evaporação eo resíduo secado sob vácuo para produzir o produto como um sólido branco(0,17 g, 98 %). 1H RMN (300 MHz, DMS0-d6+D20) : 4,63 (q, J = 6,33 Hz,1H), 4,02 - 3,92 (m, 4H), 1,54 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 6,87 Hz, 3H).M/Z = 222,2.

Etapa II:

A uma suspensão de cloridreto de [D]-l-[4-etil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-etilamina gerada na Etapa I (0,15 g, 0,6mmol) em CH2Cl2 anidro (5 ml) sob uma atmosfera de N2 foi adicionado Et3N(0,28 ml, 2 mmol) a O0C. Depois de agitar por 5 minutos, a solução tornou-seclara e à esta foi adicionado cloreto de p-clorobenzeno sulfonila (0,15 g, 0,72mmol) em CH2CI2 (5 ml) às gotas em 10 minutos. A mistura resultante foideixada agitar na temperatura ambiente por 16 h. A mistura de reação foidepois extinta com água (20 ml), a camada orgânica separada e a camadaaquosa extraída com CH2Cl2, lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml),secada em MgSO4, filtrada, evaporada e o resíduo purificado pelacromatografia em gel de sílica (3 % de MeOH/CHCl3) para produzir oExemplo 14 como um sólido branco (0,21 g ). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,57 (bs, 1H), 7,79 - 7,76 (m, 2H) 7,66 - 7,63 (m, 2H), 4,70 (q, J = 6,87Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 4H), 1,27 - 1,19 (m, 6H). M/Z = 396.

Intermediário 1a

4-cloro-N-[l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-feniletil]benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 62</formula>

Uma solução de N-[2-(N'-Acetil-hidrazino)-l-benzil-2-oxo-etil]-4-cloro-benzenossulfonamida (Intermediário lb, 670 mg) em CH3CN(10,27 ml) foi tratada com POCl3 (1,26 ml, 8,0 eq). A solução resultante foiaquecida ao refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi esfriada, lentamentevertida em água gelada (100 ml) e extraída com EtOAc (2 χ 30 ml). Ascamadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4 e concentradaspara produzir o produto bruto como sólido amarelo que foi purificado usandoHPLC de fase reversa para produzir 4-cloro-N-[l-(5-metil-l,3,4-oxadiazol-2-il)-2-feniletil]-benzeno-sulfonamida (Intermediário la, 250 mg, 40 %).

Intermediários de 2a a 6a, descritos na TABELA 3, forampreparados por um método análogo àquele descrito acima para oIntermediário la, usando Intermediários de Partida 2b a 6b, como indicado naTABELA 3.Tabela 3

<table>table see original document page 63</column></row><table><table>table see original document page 64</column></row><table>

Intermediário 7a

<formula>formula see original document page 64</formula>

Ester terc-butílico do ácido [D]-[1-(5-trifluorometil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-etil]-carbâmico

<formula>formula see original document page 64</formula>

A uma suspensão de éster terc-butílico do ácido [D]-l-metil-2-oxo-2-(N-trifluoroacetil-hidrazino)-etil]-carbâmico (Intermediário 7b, 2,13 g,7,12 mmol) em CH3CN (70 ml) foram adicionados DIEA (7,2 ml, 41,3 mmol)e trifenila fosfina (7,71 g, 29,4 mmol) seguidos depois de 5 minutos porhexacloroetano (3,9 g, 16,5 mmol). Depois de agitar a mistura na temperaturaambiente por 20 horas o solvente foi removido pela evaporação e o resíduodividido com H2O (100 ml) e EtOAc (150 ml). A fase orgânica foi separada ea fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (50 ml). A fase orgânica combinadafoi lavada com H2O (50 ml), salmoura (50 ml), secada (MgSO^ e evaporada eo resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (12 a 20 % deEtOAc/hexanos) para produzir o Intermediário 7a (1,19 g).

Os Intermediários de 8a e 9a, mostrados na TABELA 4, forampreparados a partir de 8b' e 9b' que por sua vez foram gerados a partir deIntermediários 8b e 9b, respectivamente como descrito abaixo.Tabela 4

<table>table see original document page 65</column></row><table>

Intermediário 8b'

Ester terc-butílico do ácido [D]-[l-(5-etil-[l,3,4]oxadiazol-2-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etil)-carbâmico

<formula>formula see original document page 65</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [D]-[2-(4-fluoro-fenil)-(l-hidrazinocarbonil-etil)-carbâmico (Intermediário 8b, 4,45 g, 15mmol) e diisopropiletil amina (18,2 ml, 105 mmol) em CH3CN (115 ml) foiadicionado anidrido propiônico (2,44 ml, 18,75 mmol) sob atmosfera N2 e amistura foi deixada esfriar por 2,5 horas na temperatura ambiente. A estamistura foi adicionado PPh3 (16,2 g, 61,5 mmol), seguido por hexacloroetano(8,16 g, 34,5 mmol). Depois de agitar a mistura na temperatura ambiente por24 horas o solvente foi removido a vácuo e o resíduo dividido com H2O (200ml)/EtOAc (300 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (100 ml). A fase orgânica combinada foi lavada comH2O (100 ml), salmoura (100 ml), secada (MgSO4) e evaporada e o resíduofoi purificado pela cromatografia de coluna em gel de sílica (20 % de acetatode etila em hexanos) deu o Intermediário 8b', 4,31 g. 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6): 7,66 - 7,07 (m, 5H), 4,95 - 4,89 (m, 1H), 3,21 - 3,01 (m, 2H),2,83 (q, J = 7,41 Hz, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,22 (t, J = 7,69 Hz, 3H). M/Z 335.

Intermediário 8a

[D] -4-cloro-N- [1 -(5 -etil- [1,3,4] oxadiazol-2-il)-2-f 4-fluorofenil)-etil] -benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 66</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [D]-[l-(5-etil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etil]-carbâmico (Intermediário 8b', 4,18 g,12,46 mmol) em dioxano anidro (20 ml) foi adicionado lentamente HCl 4 M emdioxano (80 ml) sob atmosfera N2. A mesma foi agitada na temperatura ambientepor 4 horas. O solvente removido pela evaporação e secado sob vácuo produziu oproduto como um óleo gomoso. A suspensão desta goma (3,27 g, 12 mmol) emCH2Cl2 seco (100 ml) sob atmosfera N2 Et3N (5,6 ml, 40 mmol) foi adicionado a0°C. Depois de agitar por 5 minutos, cloreto de p-cloro-benzenossulfonila ( 2,66 g,12,64 mmol) dissolvido em CH2Cl2 seco (30 ml) foi adicionado às gotas à misturaacima por um período de 15 minutos. A mistura de reação foi ainda deixadaesfriar na temperatura ambiente por 24 horas. A mesma foi extinta com H2O (100ml), a camada orgânica separada e a camada aquosa extraída com CH2Cl2 (2 X 50ml). A fase orgânica combinada foi lavada com H2O (50 ml), salmoura (75 ml),secadas em MgSO4 e evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia decoluna em gel de sílica (35 a 50 % de acetato de etila em hexanos) deu asulfonamida 2,0 g (40,6 %).Intermediário 9b'

[(1R)-1 -(5 -metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-piridin-3 -iletil] carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 67</formula>

O Intermediário 9b' foi gerado a partir de 9b seguido peloprocedimento usado para converter 8b em 8b'. M/Z 304.Intermediário 9a:

4-cloro-N-r(,lR)-l-('5-metil-13,4-oxadiazol-2-il)-2-piridin-3-iletil1benzeno-sulfonamida

<formula>formula see original document page 67</formula>

O Intermediário 9a foi gerado a partir de 9b' seguindo-se ométodo usado para gerar 8a a partir de 8b'.

Intermediário 10 a

Éster terc-butílico do ácido [D]-l-[4-etil-5-(2,2.2-trifluoro-etil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-etil) -carbâmico

<formula>formula see original document page 67</formula>

A uma solução de éster metílico do ácido [D]-2-terc-butoxicarbonilamino-N-etil-tiopropionimídico (Material de Partida 6, 0,25 g,1 mmol) e hidrazida do ácido 3,3,3-trifluoropropiônico (Material de Partida 7,0,17 g, 1,2 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado TFA (0,59 mmol, 0,046ml) sob atmosfera N2 e aquecido sob refluxo por 16 horas. A mistura dereação foi esfriada até a temperatura ambiente e depois diluída com CH2Cl2(100 ml). A solução foi lavada com NaOH a 1 % (100 ml), H2O (50 ml),salmoura (20 ml), secada em MgSO4, filtrada e evaporada. O resíduo foipurificado pela cromatografia em gel de sílica (2 % de MeOH/CHCls) paraproduzir o Intermediário 10a (0,25 g, 76 %).Intermediário Ib

N-[2-(N'-Acetil-hidrazino)-l-benzil-2-oxo-etill-4-cloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 68</formula>

A uma solução de N-[(4-clorofenil)sulfonil]fenilalanina(Material de Partida 1, 3 g, 8,8 mmol) e acetoidrazida (0,85 g, 11,5 mmol) emDMF (14,7 ml) foi adicionada a Base de Hunig (4,6 ml). A solução resultantefoi agitada por 5 minutos e foi tratada com HATU (4,37 g, 1,3 mmol). Amistura de reação foi agitada por 12 horas na temperatura ambiente, extintacom água e extraída com EtOAc (3 χ 200 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com HCl (aq. IN, 200 ml), secadas em Na2SO4 econcentradas para produzir o Intermediário Ib como um sólido amarelo. Oproduto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. M/Z = 395.

Intermediário 5b

N-[2-(N,-formil-hidrazino)-l-benzil-2-oxo-etill-4-cloro-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 68</formula>Uma solução de (Material de Partida 1, 500 mg, 1,18 mmol)em ácido fórmico (5 ml) foi aquecida até 130°C por uma hora em ummicroonda. A mistura de reação foi extinta com uma solução saturada aquosade NaHCOs e extraída com EtOAc (3 χ 20 ml). As camadas orgânicascombinadas foram lavadas com HCl (aq. 1 N, 200 ml), secadas em Na2SO4 econcentradas para produzir o Intermediário 5b. O produto bruto foi usadodiretamente na etapa seguinte. M/Z = 381.

Intermediário 7b

Ester terc-butílico do ácido [Dl-1 -metil-2-oxo-2-(N-trifluoro-acetil-hidrazino)-etil]-carbâmico

<formula>formula see original document page 69</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [D]-(l-hidrazinocarbonil-etil)-carbâmico (material de partida 1, 3 g, 15 mmol) eDIEA (2,85 ml, 16,5 mmol) em CH3CN (75 ml) foi adicionado anidridotrifluoroacético (2 ml, 15 mmol) a -45°C sob atmosfera de N2. A mesma foigradualmente aquecida até a temperatura ambiente e ainda agitada por 30minutos na temperatura ambiente. O solvente foi removido pela evaporaçãoe o resíduo dividido com H2O (75 ml) e EtOAc (100 ml). A fase orgânicafoi separada e a fase aquosa foi re-extraída com EtOAc (50 ml). A faseorgânica combinada foi lavada com H2O (25 ml), salmoura (25 ml), secada(MgSO4) e evaporada e o resíduo foi purificado pela cromatografia de gelde sílica (40 % de EtOAc/hexanos) deu o produto 2,87 g (64 %). OsIntermediários 2b a 4b, 6b, 8b e 9b, mostrados na Tabela 5, forampreparados de uma modo análoga àquela usada para preparar oIntermediário 7b, descrito abaixo, usando o material de partida indicado naTABELA 5 e o anidrido ou cloreto ácido comercialmente disponíveisadequados.Tabela 5

<table>table see original document page 70</column></row><table><table>table see original document page 71</column></row><table>

Preparação de materiais de partida

Material de Partida 1

4-Cloro-N-(-l-hidrazinocarbonil-2-fenil-etil)-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 71</formula>

O composto do título foi preparado em 3 Etapas partindo comfenilalanina comercialmente disponível. M/Z 353.

Etapa I: Preparação do Material de Partida 1a

N- [(4-clorofenil)sulfonil] fenilalanina

<formula>formula see original document page 71</formula>A uma suspensão de D-fenilalanina (100 g, 606 mmol) emuma solução de NaHCOa (103 g, 1,2 mol) em H2O foi adicionado cloreto dep-clorofenilsulfonila (140,6 g, 666 mmol). Depois de agitar durante a noite natemperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e lavada com cloreto demetileno. A mistura resultante foi acidificada com HCl e extraída comEtOAc, secada, filtrada e concentrada para dar o composto do título (109 g).M/Z = 339.

Etapa Q: Preparação do material de partida Ib

N-[(4-cIorofenil)sulfonil]fenilalaninato (Material de partida lb) de metila

<formula>formula see original document page 72</formula>

A uma suspensão de fenilalanina 10 g (60,6 mmol) em umasolução de MeOH (120 ml) foi tratada com cloreto de tienila (14,42 g, 121mmol). Depois de agitar durante a noite na temperatura ambiente, a misturade reação foi concentrada e diluída com EtOAc (300 ml). A camada orgânicafoi lavada com uma solução saturada aquosa de NaHCO3, secada em Na2SO4e concentrada para produzir um sólido amarelo 10 g. M/Z = 353.

Etapa III: Geração do material de partida 1: 4-Cloro-N-(-l-hidrazinocarbonil-2-fenil-etiI)-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 72</formula>

Material de Partida Ib foi convertido to Material de Partida 1seguindo-se o procedimento para a geração do material de partida 3 descritoabaixo. M/Z 353.Material de Partida 2

4-Cloro-N-(1-hidrazinocarbonil-but-3-enil)-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 73</formula>

O material de partida 2 foi gerado analogamente ao descritopara o Material de Partida 1 usando os materiais de partida comercialmentedisponíveis apropriados. M/Z = 303

Material de Partida 3

Ester terc-butílico do ácido [D]-(l-Hidrazinocarbonil-etil)-carbâmico

<formula>formula see original document page 73</formula>

A uma solução de éster metílico de Boc-D-alanina (10 g, 49mmol) em etanol (250 ml) foi adicionado NH2NH2-H2O (35,6 ml, 735 mmol)e agitado na temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido pelaevaporação e o triturado com hexano para produzir um sólido espumosobranco, que foi filtrado e secado sob vácuo. Rendimento: 9,8 g. 1H RMN (300MHz, DMSOd6) : 8,97 (s, 1H), 6,86 - 6,84 (m, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,96 - 3,86(m, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,13 (d, J = 7,14 Hz, 3H). M/Z= 203

Material de Partida 4

Ester terc-butílico do ácido [D]-[2-(4-Fluoro-fenil)-(l-hidrazinocarbonil-etil)-carbâmico

<formula>formula see original document page 73</formula>A uma solução de Boc-4-fluoro-D-fenila alanina (5,0 g, 17,65mmol) em MeOHitolueno (50 ml:50 ml) foi adicionado às gotas TMSCHN2(17,65 ml, 35,31 mmol) a O0C. A mistura resultante foi agitada a O0C por 2horas. O solvente foi removido pela evaporação e o produto secado sob vácuopara produzir o éster correspondente como um óleo gomoso (Material dePartida 4a). Uma solução de éster metílico de Boc-4-fluoro-D-fenil alanina(5,19 g, 17,5 mmol) em etanol (150 ml) foi tratada com hidrato de hidrazina(12,7 ml, 262 mmol). Depois de agitar por 16 horas na temperatura ambiente,o solvente removido pela evaporação e o produto secado sob vácuo paraproduzir Material de Partida 4 (5,0 g. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) : 9,12(bs, 1H), 7,29 - 6,93 (m, 5H), 4,22 (bs, 2H), 4,08 - 4,02 (m, 1H), 2,87 - 2,67(m, 2H), 1,28 (s, 9H). M/Z = 297

Material de Partida 5

Ester terc-butílico do ácido [D]-(l-Hidrazinocarbonil-2-piridin-3-il-etiI)-carbâmico

<formula>formula see original document page 74</formula>

Acido [D]-2-terc-butóxicarbonilamino-3-piridin-3-il-propiônico (2,12 g, 8 mmol) foi dissolvido em CH3CN (20 ml) e DMF (8 ml).HOBt (1,29 g, 9,6 mmol) foi adicionado em uma porção seguido por EDCI(1,84 g, 9,6 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente por 2horas, depois lentamente adicionada a uma solução de monoidrato dehidrazina (0,77 ml, 16 mmol) em CH3CN (8 ml) enquanto a temperatura foimantida de 0 a 10°C. A mistura de reação foi ainda agitada na temperaturaambiente por 24 horas. A mesma foi extinta com água (50 ml) e extraída comEtOAc (2 X 100 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 aq.,água (25 ml), salmoura (25 ml), secadas em MgSO^4, filtradas e evaporadasaté a secura para produzir o produto, 1,31 g. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 9,16 (bs, 1H), 8,44 - 8,39 (m, 2H), 7,65 - 7,63 (m, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H),7,04 - 7,01 (m, 1H), 4,25 (bs, 2H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 2,92 - 2,70 (m, 2H),1,27 (s,9H). M/Z = 280,2.

Material de Partida 6

Ester metílico do ácido d]-2-terc-butóxicarbonilamino-N-etil-tiopropionimídico

<formula>formula see original document page 75</formula>

Material de Partida 6 foi gerado em 3 etapas a partir de ésterde Boc-D-alanina N-hidroxissuccinimida comercialmente disponível comodescrito abaixo.

Etapa I:

Geração de éster terc-butílico do ácido [d]-(l-etilcarbamoil-etil)-carbâmico (Material de Partida 6a):

<formula>formula see original document page 75</formula>

Ao éster de Boc-D-alanina N-hidroxissuccinimida (4,95 g,17,3 mmol) foi adicionado etil amina aq. a 70 % (60 ml) por intermédio daum funil de gotejamento em 15 minutos a O0C. A mistura foi depois deixadaesfriar na temperatura ambiente por 24 horas. O solvente foi removido pelaevaporação e o resíduo purificado pela cromatografia em gel de sílica (2 % deMeOHZCHCl3) para produzir 3,0 g. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) : 7,72(bs, 1H), 6,78 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 3,91 - 3,86 (m, 1H), 3,10 - 2,98 (m, 2H),1,37 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,14 Hz, 3H), 0,99 (t, J = 7,14 Hz, 3H). M/Z 216,2.Etapa II: Geração do ácido (R)-2-terc-butoxicarbonilamino-N-etil-tiopropionimídico (Material de Partida 6b)

<formula>formula see original document page 76</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [D]-(l-etilcarbamoil-etil)-carbâmico (2,95 g, 10 mmol) em tolueno seco (70 ml) sobuma atmosfera de N2 foi adicionado reagente de Lawesson (2,42 g, 6 mmol) ea mistura resultante foi refluxada por 2 horas. A mistura de reação foi esfriadaaté a temperatura ambiente, EtOAc (300 ml) e KOH aq. a 10 % (200 ml) foiadicionado e agitado por 30 minutos. A camada orgânica foi separada, lavadacom água (100 ml), salmoura (100 ml), secada em MgSO4j filtrada,concentrada e o resíduo purificado pela cromatografia em gel de sílica (15 %EtOAc/hexanos) para produzir o produto 2,16 g. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 9,85 (bs, 1H), 6,83 (bs, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 3,53 - 3,48 (m, 2H),1,37 (s, 9H), 1,22 (d, J = 6,87 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,27 Hz, 3H). (M + 1)/Z =233,1, 133,1.

Etapa III: Ester metílico do ácido (R)-2-terc-butóxicarbonilamino-N-etil-tiopropionimídico

(Material de Partida 6):

<formula>formula see original document page 76</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [D]-(l-etiltiocarbamoil-etil)-carbâmico (1,69 g, 7,27 mmol) em DMF anidro (10ml) foi adicionado Na2CO3 (0,84 g, 8 mmol) sob uma atmosfera de N2.Depois de agitar por 5 minutos, iodeto de metila (0,5 ml, 8 mmol) foiadicionado e a mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por16 horas. O solvente foi removido pela evaporação e o resíduo divididoentre EtOAc (200 ml) e H2O (100 ml). A camada orgânica foi separada,lavada com água (3 X 100 ml), salmoura (50 ml), secada em MgS04,filtrada e evaporada até a secura. O resíduo foi purificado pelacromatografia em gel de sílica (10 % de EtOAc/hexanos) para produzir oproduto 0,94 g. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : 5,80 (bs, 1H), 4,61 - 4,52(m, 1H), 3,48 - 3,26 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,34 (d, J = 6,87Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7,29 Hz, 3H). M/Z 246.

Material de Partida 7

3,3,3-trifluoropropanoidrazida

<formula>formula see original document page 77</formula>

O Material de Partida 7 foi preparado a partir do ácido 3,3,3-trifluoropropiônico comercialmente disponíveis em duas Etapas comodescrito abaixo.

Etapa I

A uma solução de ácido 3,3,3-trifluoro propiônico (4,0 g,31,87 mmol) em MeOHitolueno (20 ml:20 ml) foi adicionado diazometano detrimetilsilila (solução 2 M em éter, 32 ml, 63,74 mmol) às gotas a 0°C porintermédio de um funil de gotejamento em 10 minutos sob uma atmosfera deN2. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas.

Etapa II

A mistura acima foi adicionado NH2NH2 anidro (10 ml, 320mmol) lentamente a O0C e depois foi deixada esfriar na temperatura ambientedurante a noite. O solvente foi removido pela evaporação e o resíduopurificado pela cromatografia em gel de sílica (4 a 5 % de MeOH/CHCl3)para produzir o produto 1,99 g. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 9,34 (bs,1H), 4,37 (bs, 2H), 3,17 (q, J - 11,34 Hz, 2H). M/Z 142.Exemplo 15

4-cloro-N-[l-(4-etil-5-metóxi-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-piridin-2-iletil] benzeno-sulfonamida

<formula>formula see original document page 78</formula>

A uma solução de [D]-4-cloro-N-[l-(4-etil-5-metano-sulfonil-4H-[ 1,2,4]tríazol-3-il)-2-piridin-2-il-etil]-benzenossulfonamida (Intermediário11a, 0,33 g, 0,71 mmol) em THF seco (5 ml) foi adicionado metóxido desódio (0,77 g, 14,2 mmol) sob atmosfera N2 e agitado na temperaturaambiente por 4 dias. A mistura de reação foi extinta com NH4Cl aq. (20 ml) eextraída com EtOAc (2 χ 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foramsecadas em MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o produto bruto,que foi purificado pela cromatografia em gel de sílica (2,5 a 3 % de metanolem clorofôrmio) para produzir o Exemplo 15 ( 0,12 g). 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6): 8,82 (bs, 1H), 8,37 - 8,36 (m, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 5H), 7,16 -7,12 (m, 2H), 5,00 - 4,95 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,70 - 3,57 (m, 2H), 3,40 -2,99 (m, 2H), 1,06 (t, J = 7,54 Hz, 3H). M/Z = 421

Os Exemplos 16 e 17 na TABELA 6 foram fabricados de umamodo análoga àquela descrita para Exemplo 15 usando os Intermediáriosapropriados

Tabela 6

<table>table see original document page 78</column></row><table><table>table see original document page 79</column></row><table>

Preparação de Intermediários:

Intermediário 11a

[D] -4-cloro-N- [l-(4-etil-5-metanossulfonil-4H- [1,2,4] triazol-3-il)-2-piridin-2-iI-etil]-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 79</formula>

Uma solução de permanganato de potássio (KMNO4, 0,168 g,1,06 mmol) em H2O (8 ml) foi adicionado a uma solução de [D]-4-cloro-N-[l-(4-etil-5-metilsulfanil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-piridin-2-il-etil]-benzenossulfonamida (Intermediário 11b, 0,311 g, 0,71 mmol) em AcOH (4ml) às gotas na temperatura ambiente em 5 minutos. Depois de agitar por 3horas, hidrogeno sulfato de sódio foi adicionado até a cor purpúreadescarregada. A mistura de reação foi extraída com clorofôrmio (2 χ 75 ml) edepois a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aq. (50 ml),secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o Intermediário 1 Ia (0,33 g ). 1H RMN (300 MHz, CDCl3): 9,12 (bs, 1H), 8,35 - 8,33 (m, 1H), 7,61- 7,54 (m, 5H), 7,17 - 7,15 (m, 2H), 5,19 - 5,14 (m, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 2H),3,54 (s, 3H), 3,46 - 3,10 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,14 Hz, 3H). M/Z = 469.Os Intermediários 12a e 13a na TABELA 7 foram fabricadosde uma modo análoga àquela descrita para o Intermediário lia usando osIntermediários apropriados.

Tabela 7

<table>table see original document page 80</column></row><table>

Intermediário 11b

[D]-4-CIoro-N-[l-(4-etil-5-metilsulfanil-4H-[l,2,4]triazoI-3-il)-2-piridin-2-il-etil]-benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 80</formula>

Ao dicloridreto de [D]-[l-(4-etil-5-metilsulfanil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-piridin-2-il-etilamina (Intermediário Ilc5 3,35 g,9,98 mmol) foi adicionado CH2CI2 (2,5 ml) e piridina (62 ml), depois deesfriar até O0C, uma solução de cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (2,1g, 9,98 mmol) em CH2CI2 (10 ml) foi adicionada às gotas. A mistura dereação foi agitada a 24 horas. O solvente foi removido pela evaporação,diluído com CH2Cl2 (200 ml) e lavado com água (3 χ 25 ml) e salmoura(50 ml). A camada orgânica foi secada em Na2SC^ e concentrada a vácuopara dar o resíduo, que foi purificado pela cromatografia de colunacintilante usando gel de sílica (2,5 a 3,5 % MeOH/CHCls) para dar oproduto 1,29 g. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 8,93 (bs, 1H), 8,37 - 8,36(m, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 5H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 5,10 - 5,05 (m, 1H),3,87 - 3,67 (m, 2H), 3,43 - 3,06 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,14Hz, 3H). MS (ou M/Z) = 437.

Os Intermediários 12b e 13b na TABELA 8 foram fabricadosde uma modo análoga àquela descrita para o intermediário 11b.

Tabela 8

<table>table see original document page 81</column></row><table>Intermediário Ilc

Dieloridreto de (lR)-l-[4-etil-5-(metiltio)-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-piridin-2-iletanamina

<formula>formula see original document page 82</formula>

Ester terc-butílico do ácido [D]-[l-(4-etil-5-metilsulfanil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-piridin-2-il-etil]-carbâmico (Intermediário lld, 3,66 g,10 mmol) foi esfriado em um banho de água gelada e solução de HCl 4 M emdioxano (70 ml, 280 mmol) foi adicionada lentamente por intermédio de umfunil de gotejamento. Depois de agitar na temperatura ambiente por 4 horas, amistura de reação foi concentrada e filtrada através de um funil. O materialsólido foi lavado com éter dietílico e secado a vácuo para dar o composto dotítulo como um pó amarelo (3,35 g. 1H RMN (300 MHz, DMSOd6): 9,16 (bs,2H), 8,76 - 8,74 (m, 1H), 8,32 - 8,28 (m, 1H), 7,84 - 7,74 (m, 2H), 4,18 - 3,99(m, 2H), 3,85 - 3,68 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,21 (t, J = 7,41 Hz, 3H). M/Z 263Os Intermediários 12c e 13c na TABELA 9 foram fabricadosde uma modo análoga àquela descrita para o Intermediário Ilc..

<table>table see original document page 82</column></row><table>Intermediário Ild

{(lR)-l-[4-etil-5-(metiltio)-4H-l,2,4-triazol-3-il]-2-piridin-2-iletil}carbamato de terc-butila

<formula>formula see original document page 83</formula>

Éster terc-butílico do ácido [D]-[l-(4-etil-5-mercapto-4H-5 [l,2,4]triazol-3-il)-2-piridin-2-il-etil-carbâmico (Intermediário lie, 3,9 g,11,16 mmol) foi dissolvido em EtOH (16 ml) e esfriado até O0C. Uma soluçãode NaOH 1 M (47 ml) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 10minutos antes de adicionar MeI (0,76 ml, 12,3 mmol) como uma solução emEtOH (4 ml). A mistura de reação foi agitada durante a noite na temperatura10 ambiente. EtOH foi evaporado a vácuo e o resíduo aquoso foi extraído comEtOAc (3 χ 150 ml). A camada orgânica foi secada em MgSO4i filtrada eevaporada para produzir o produto desejado (3,72 g). 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6): 8,45 (bs, 1H), 7,67 - 7,63 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 2H), 5,28 -5,22 (m, 1H), 3,93 - 3,89 (m, 2H), 3,56 - 3,25 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,17 (t, J15 = 7,14 Hz, 3H). M/Z = 363.

Os Intermediários 12d e 13d na TABELA 10 foram fabricadosde uma modo análoga àquela descrita para o Intermediário Ild usando osIntermediários apropriados.

<table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table>

Intermediário lie

A tio semicarbazida (Intermediário llf, 4,32 g, 11,77 mmol) eNH3 6 N em MeOH (42 ml) foram tomados em um tubo selado e colocadosem um banho de óleo pré aquecido a 65°C por 7 horas. A mistura de reaçãofoi esfriada até a temperatura ambiente e evaporada seguida pela secagem sobvácuo produzindo o produto desejado 4,0 g, que foi carregado para a Etapaseguinte sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cl6): 8,47 - 8,45(m, 1H), 7,71 - 7,69 (m, 2H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 5,28 - 5,21 (m, 1H), 3,99-3,91 (m, 2H), 3,41 - 3,16 (m, 2H), 1,30 (s, 9H), 1,18 (t, J = 6,6 Hz, 3H).

Os Intermediários 12e e 13e na TABELA 11 foram fabricadosde uma modo análoga àquela descrita para o Intermediário lie usando osIntermediários 12d e 13d, respectivamente.

<table>table see original document page 84</column></row><table><formula>formula see original document page 85</formula>

A uma solução de éster terc-butílico do ácido [D]-(l-hidrazinocarbonil-2-piridin-2-il-etil)-carbâmico (Intermediário 11 g, 4,97 g,17,73 mmol) em CH3CN seco (85 ml) foi adicionado às gotas isotiocianato deetila (1,54 ml, 17,73 mmol) em CH3CN seco (50 ml) sob atmosfera de N2 natemperatura ambiente. A mesma foi agitada na temperatura ambiente por 50horas. O solvente foi removido pela evaporação e o resíduo purificado pelacromatografia em gel de sílica (80 % de EtOAc/hexanos a EtOAc) paraproduzir o produto 4,36 g.

Intermediário 12f

<formula>formula see original document page 85</formula>

A uma solução de ácido [D]-2-terc-butóxicarbonilamino-3-piridin-3-il- propiônico (comercialmente disponível, 12 g, 5 g, 18,77 mmol) eN-etilidrazinocarbotioamida (2,68 g, 22,52 mmol) em DMF seco (75 ml) foiadicionado DIEA (9,8 ml, 56,4 ml) sob atmosfera N2. A solução resultante foiagitada for 5 minutos e foi tratada com HATU (8,5 g, 22,52 mmol). A misturade reação foi agitada por 36 horas, extinta com água (100 ml) e extraída comEtOAc (2 χ 200 ml). A fase orgânica foi lavada com salmoura (100 ml),secada em MgSO4 e concentrada. O resíduo foi tratado com EtOAc, o produtoprecipitado foi filtrado e secado sob vácuo produziu o composto do título

(12f, 3g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-Cl6): 10,0 (bs, 1H), 9,34 (bs, 1H), 8,45 -8,41 (m, 2H), 7,67 - 7,64 (m, 1H), 7,52 (bs, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 2H), 4,16 -4,09 (m, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 2H), 3,03 - 2,72 (m, 2H), 1,32 (s, 9H), 1,08 (t, J= 7,14 Hz, 3H). M/Z 367.Intermediário 13f

<formula>formula see original document page 86</formula>

Ester terc-butílico do ácido [D]-(l-Hidrazinocarbonil-2-piridin-2-il-etil)-carbâmico

A uma solução de Boc-D-2-piridila alanina (5,0 g, 18,77mmol) em MeOH: tolueno (50 ml:50 ml) foi adicionado às gotas TMSCHN2(19 ml, 37,55 mmol) a O0C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por 2 horas.O solvente foi removido pela evaporação e o produto secado sob vácuo paraproduzir o éster metílico (5,26 g). Uma solução de éster metílico de Boc-D-2-piridila alanina assim obtida (5,2 g, 18,55 mmol) em etanol (100 ml) foitratada com hidrato de hidrazina (13,5 ml, 279 mmol). Depois de agitar por 16horas na temperatura ambiente, o solvente foi removido pela evaporação e oproduto secado sob vácuo. Rendimento: 5,0 g. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) : 9,09 (bs, 1H), 8,48 - 8,46 (m, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,26 - 7,18 (m,2H), 6,93 - 6,91 (m, 1H), 4,45 - 4,29 (m, 1H), 4,20 (bs, 2H), 3,03 - 2,87 (m,2H), 1,29 (s, 9H). M/Z 280.

Os Intermediários 12 g e 13g descritos na TABELA 12 foramfabricados de uma modo análoga a 11 g usando os Intermediários 12f e 13f,respectivamente.

<table>table see original document page 87</column></row><table>

Material de partida 8

N-(terc-Butoxicarbonil)-3-fluoro-D-alaninato foi preparado a15 partir do N-(terc-Butoxicarbonil)-3-iodo-D-alaninato comercialmentedisponível que foi metilado como descrito acima na Etapa I para o Material dePartida 7.Ao pó de zinco (0,86 g, 13,4 mmol) foi adicionada umasolução de N-(terc-Butoxicarbonil)-3-iodo-D-alaninato de metila (2 g, 6,07mmol) em DMF (4,4 ml). Depois de agitar por 2 horas na temperaturaambiente, 2-bromo-5-fluoropiridina (1,4 g, 7,9 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (213 mg, 0,6 mmol) foram adicionados à soluçãoresultante. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Areação foi extinta com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraídacom EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas, secadas emNa2SO4 e concentradas. O material bruto foi purificado usando cromatografiaem sílica (20 % a 40 % de EtOAc /Hexanos) para produzir N-(terc-Butoxicarbonil)-3-(6-fluoropiridin-3-il)-D-alaninato de metila (970 mg). M/Z298.

A. Síntese de Compostos de Referência Intermediários deMercapto: Método A.l

A.l Preparação de (R)-4-Cloro-N-[l-(4-etil-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil]benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 88</formula>

Uma solução de (R)-2-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-3-fenil-propanoil)-N-etilidrazinocarbotioamida em NH3/MeOH (30 ml, 2 N) eKOH (30 ml, 10 % em peso em água) foi aquecida ao refluxo por 4 horas. Amistura de reação foi esfriada em um banho de gelo e acidificada pela adiçãode HCl concentrado às gotas até um pH de aproximadamente 3. o precipitadobranco resultante foi filtrado e lavado com água e secado ao ar para dar 6,5 g(79 % de rendimento) de (R)-4-cloro-N-[l-(4-etil-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil]benzenossulfonamida. M/Z 422.

(R)-2-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-3-fenilpropanoil)-N-etilidrazinocarbotioamida foi preparada como indicado abaixo,a. (R)-2-(2-{[(4-CIorofenil)suIfonil]amino}-3-feniIpropanoil)-N-

etilidrazinocarbotioamida

(10 g, 29,5 mmol) e N-etilidrazinocarbotioamida (0,4,2 g, 35,3 mmol) emDMF (59 ml) foi adicionado N,N diisopropietilamina (Base de Hunig) (15,9ml). A solução resultante foi agitada por 5 minutos e depois foi tratada comhexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1 H-benzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurônio(HATU) (13,45 g, 35,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 12 horasna temperatura ambiente, extinta com água e depois extraído com acetato deetila (EtOAc) (3 X 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadascom HCl (aquoso 1 N, 200 ml), secadas em sulfato de sódio (Na2SO4) econcentradas para produzir um sólido amarelo. O produto bruto foi lavadocom uma quantidade mínima de diclorometano para produzir o composto dotítulo (8,5 g, 65 % de rendimento) como um sólido branco. M/Z 440.b. (R)-N-[(4-clorofeniI)sulfonil]fenilalanina:

A uma suspensão de D-fenilalanina (100 g, 606 mmol) emuma solução de bicarbonato de sódio (103 g, 1,2 mol) em água foi adicionado

A uma solução de (R)-N-[(4-clorofenil)sulfonil]fenilalaninacloreto de p-clorofenilsulfonila (140,6 g, 666 mmol). Depois de agitar durantea noite na temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada e lavada comdiclorometano e depois foi acidificada com HCl (6 N) e extraída com EtOAc.Os extratos orgânicos combinados foram secados, filtrados e concentradospara dar 109 g (53 % de rendimento) do composto do título. M/Z 339.

Os seguintes Compostos de Referência e Intermediários forampreparados de uma modo similar:

A.2 (R)-4-Cloro-N-[l-(5-mercapto-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil]benzenossulfonamida M/Z 408.

A.3 N-[(lR)-l-(4-etil-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-iI)-2-feniletil]-4-fluorobenzenossulfonamida

A.4 4-cloro-N-[(lR)-l-(4-etil-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-il)etil] benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 90</formula>

A.5 N-[(lR)-l-(4-etil-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-il)etil]-4-fluorobenzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 90</formula>Α.6 4-cloro-N-[l-(4-etil-5-mercapto-4H-l,2,4-triazol-3-il)-2-metil-

propil] benzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 91</formula>

Preparação de 4-cloro-N-((lR)-l-{5-[(ciclopropiImetíl)tiol-4-metil-4H-l,2,4-triazol-3-in-2-feniletiI)benzenossulfonamida

mmol) e 4-cloro-N-[(lR)-l-(4-metil-5-tioxo-4,5-diidro-lH-l,2,4-triazol-3-il)-2-feniletil]benzenossulfonamida (Intermediário A.2, 200 mg, 0,47 mmol) emtetraidrofurano (THF) (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionadobromometilciclopropano (50 μΐ, 0,52 mmol). A mistura foi agitada por 2horas na temperatura ambiente, tempo depois do qual a reação foi julgadacompleta pelo LC-MS. Resina descontaminante de tiofenol em excesso foiadicionada para remover os agentes de alquilação em excesso e a mistura foiagitada por 2 horas seguida por filtração. O filtrado foi diluído com água eextraído com acetato de etila (2 χ 50 ml), secado (Na2SO4), filtrado esubmetido a cromatografia de Fluído Super Crítico (Berger Diol, coluna 20 X250 mm, eluente 15 % de metanol em CO2, monitorado a 220 nm). Fraçõesiguais foram combinadas para dar 34 mg (0,064 mmol, 14 % de rendimento)do composto do título. 1H RMN (400 MHz, MeOD) δ 7,57 (d, J = 7,58 Hz, 2

H), 7,38 (d, J = 7,83 Hz, 2 H), 7,14 (s, 3 H), 7,03 (s, 2 H), 4,74 (t, J = 7,83 Hz,1 H), 3,24 (s, 3 H) 3,34 (s, 2 H), 3,22 - 3,11 (m, 2 H), 2,94 - 2,83 (m, 2 H),0,97 - 0,87 (m, 1 H), 0,51 (d, J = 7,83 Hz, 2 H), 0,16 (d, J = 3,54 Hz, 2 H).

, 5

A uma suspensão agitada de carbonato de césio (500 mg, 1,5

M/Z 463.

Os seguintes compostos de referência foram preparados de<table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table>

* A menos que de outro modo indicado, 400 MHz5 MeOD medido como δ.

Β. Síntese de Intermediários não Mercapto:Os seguintes compostos foram sintetizados de uma modosimilar como descrito acima.

Exemplo 4

Os seguintes compostos de referência foram sintetizados deacordo com o mesmo procedimento.<table>table see original document page 96</column></row><table>

Exemplo de Referência 2.1

Preparação de N-({4-alil-5-[(ciclopentilmetil)tio1-4H-l<>2,4-triazol-3-il|-metil)-4-clorobenzenossulfonamida

<formula>formula see original document page 96</formula>

N-[(4-alil-5-mercapto-4H-1,2,4-triazol-3-il)metil]-4-cloro-benzenosulfonamida (adquirido da Bionet, número de catálogo 4H-453s, 1 mlda solução 0,2 M em DMF anidro, 0,2 mmol) e resina MP-carbonato(Argonaut Technologies, 800269, 3,14 mmol/g, 1,0 mmol) foram agitadas emum frasco de cintilação de 20 ml por 5 minutos na temperatura ambiente.Uma solução de agente de alquilação (0,5 ml de 0,4 M(iodometil)ciclopentano em DMF anidro, 0,2 mmol) foi adicionada às gotas àmistura de reação. A mistura foi ainda agitada durante a noite na temperaturaambiente em um agitador orbital. A mistura de reação foi transferida da resinaem um Whatman Autovial Filter (0,45 μΜ), seguida por lavagens de resinaMP-carbonato de 3 χ 2 ml DMF e 3 χ 2 ml MeOH. A solução de reação elavagens foram depois filtradas em um frasco de cintilação de 20 ml tarado esecadas durante a noite em um evaporador de Genevac HTI a 50°C. Ocomposto foi depois dissolvido em 250pL DMF, seguido por 2 ml de MeOHe purificado por intermédio da cromatografia fluída superficial, a amostrapurificada foi depois evaporada até a secura em um evaporador de GenevacHTI a 50°C para dar o composto do título 24 mg, (30 % de rendimento) comoum sólido.

1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) ppm 8,46 (t, 1 H), 7,71 - 7,77 (m, 2 H), 7,60- 7,67 (m, 2 H), 5,78 - 5,89 (m, 1 H), 5,18 (dd, 1 H), 4,89 (dd, 1 H), 4,51 (d, 2H), 4,13 (d, 2 H), 3,08 (d, 2 H), 2,04 - 2,16 (m, 1 H), 1,68 - 1,78 (m, 2 H),1,54 - 1,61 (m, 2 H), 1,47 - 1,53 (m, 2 H), 1,17 - 1,28 (m, 2 H); m/z:426

Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com omesmo procedimento. No caso de alquilação com bromociclopentano,aquecimento a 50°C durante a noite foi requerido.<table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table>

* 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6) a menos que de outro modo indicado.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (I)<formula>formula see original document page 102</formula>em queR1 é arila, heteroarila, alquila C1-6, ar(alquila C1-6), ouheteroar(alquila C1-6) em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo,nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6),-CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroarila ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6,alcanoíla C1-6, alquila C1-6sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;R2 é alquila C1-6, alquenila C2-6, alquinila C2-6, cicloalquila C3--6, cicloalquila C3-6 (alquila C1-6), arila, heteroarila, ar(alquila C1-6), ouheteroar(alquila C1-6) em que R2 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroarila ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6,alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;R3 é alquila C1-6, cicloalquila C3-6, cicloalquila C3-6 (alquila C1-6), heterociclilalquila C1-6, ar(alquila C1-6), alquenila C3_6, alquinila C3-6, ou heteroar(alquila C1-6) em que R3 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1^2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheterociclila(alquila C1-6) ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;R* é H, alquila C1-6, cicloalquila C3-6, arila, heteroarila ligadaem C, heterociclila ligada em C, alquenila C3-6, alquinila C3-6, ar(alquila C1-6),heteroar(alquila Ci_6), cicloalquil(alquila C1-6), heterociclil(alquila C1-6), acila,alcóxi C1-6 carbonil(alquila C1-6), ciano ou cianoalquila em que R* pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1-3, haloalquila C3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3,alquila C1-3 tio, -O(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =0, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros e em que se a dita heteroarila ligada em C, heterociclila ligada emC, heterociclil(alquila C1-6) ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um gruposelecionado de alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1-6sulfonila, alcóxi C1-6carbonila, carbamoíla, N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6)carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;contanto que o composto não seja N-[l-(4-propil-4H-1,2,4-triazol-3-il)etil]benzenossulfonamida.

2. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (II)<formula>formula see original document page 104</formula>em queR1 é arila, heteroarila, alquila C1-6, ar(alquila C1-6), ouheteroar(alquila C1-6) em que R1 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)I-SCF3, halo,nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH5 -CF3, -OCF3, -CO2H, -CO2alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroarila ou heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1-3alcanoíla C1-6, alquila C1-6 sulfonila, alcóxi C1-6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila C1-6) carbamoíla, N,N-(alquila C1-6) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;R2 é heteroar(alquila Ci-β) em que R2 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaCi_3, halo alquila C 1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C 1.3, alquila C 1.3 tio, -O(CH2)1^CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ck6), -CONR'R", ou -N(alquila C1^2onde R' e R" são independentemente alquila Q.6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e emque se a dita heteroar(alquila C 1.6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogêniopode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila C1.6,alcanoíla C 1.6, alquila C 1.6 sulfonila, alcóxi C 1.6 carbonila, carbamoíla,N-(alquila Ck6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0) carbamoíla, benzila,Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;R3 é alquila C1.6, cicloalquila C3_6, cicloalquila C3_6 (alquila Cj.-6), heterociclilalquila Ci_6, ar(alquila Ci_6), alquenila C3.6, alquinila C3_6, ouheteroar(alquila C 1.6) em que R3 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci_3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3_6, alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila C^6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheterociclila(alquila C].6) ou heteroar(alquila C^6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila Cj.6, alcanoíla C 1.6, alquila C^sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.6) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila; eR4 é H, alquila C 1.6, cicloalquila C3_6, arila, heteroarila,heterociclila, alquenila C3_6, alquinila C3.6, ar(alquila C 1.6), heteroar(alquila Ci.-6), cicloalquila C3-6 (alquila Ci_6), heterociclil(alquila C1.6), acila, acilóxi,acilamino, alcóxi Ci_6 carbonil(alquila C1.6), ciano ou ciano(alquila C1.6) emque R4 pode ser opcionalmente substituído no carbono por um ou maissubstituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6,alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio, -O(CH2) 1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila C^2 onde R' e R" são independentemente alquilaC1-6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam umanel de 4 a 7 membros e em que se a dita heteroarila, heterociclila,heteroar(alquila C1.6), cicloalquila C3.6 (alquila Ci_6) ou heterociclil(alquila Ci.-6) contém uma porção -NH- cujo nitrogênio pode ser opcionalmentesubstituído por um grupo selecionado de alquila Ci_6, alcanoíla C 1.6, alquilaCi_6 sulfonila, alcóxi Ci_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6) carbamoíla,N,N-(alquila C1.6) carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla efenilsulfonila.

3. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmoda fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de queRi é arila em que arila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquilaC1.3, cicloalquila C3_6, alcóxi C1.3, alquila Ci_3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci_6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila Ci_6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;R2 é alquila Ci_6, cicloalquila C3.6 (alquila C^), ar(alquila Ci.-6), ou heteroar(alquila C 1.0) em que R2 pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1.3, haloalquilaCi_3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila Ci_3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro,ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila Cw ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros e em que se a ditaheteroar(alquila Cj_6) contém uma porção -NH-, cujo nitrogênio pode seropcionalmente substituído por um grupo selecionado de alquila Cj.6, alcanoílaCi-6, alquila Ci_6 sulfonila, alcóxi C)_6 carbonila, carbamoíla, N-(alquila Ci_6)carbamoíla, N,N-(alquila Ci.6) carbamoíla, benzila, Benziloxicarbonila,benzoíla e fenilsulfonila;R3 é alquila C 1.6 em que alquila C 1.6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila C1.3 tio, -O(CH2)I-SCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Ci.6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2onde R' e R" são independentemente alquila C 1.6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros; eR* é H, alquila Cj.6 ou cicloalquila C3.6 em que R* pode seropcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1.3, haloalquila C1.3, cicloalquila C3_6, alcóxi C1.3,alquila Cu3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila CrC6, -NH2, -NH(alquila Cw), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.6)2 onde R' e R" são independentemente alquila C]_6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros.

4. Composto da fórmula (II) ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fatode queRi é arila em que arila pode ser opcionalmente substituído nocarbono por um ou mais substituintes selecionados de alquila Ci_3, haloalquilaC1-3, cicloalquila C3.6, alcóxi C1.3, alquila Ci.3 tio, -O(CH2)^5CF3, halo, nitro,ciano, =Oj =S, -OH5 -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H5 -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila Cu6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2 onde R' e R" sãoindependentemente alquila Ci_6 ou arila, ou junto com o nitrogênio ao qualeles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros;R2 é heteroar(alquila C1-6) em que heteroar(alquila C1-6) podeser opcionalmente substituído no carbono por um ou mais substituintesselecionados de alquila C1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3,alquila C1-3 tio, -0(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila Ci.0)2 onde R' e R" são independentemente alquila C].6 ou arila, oujunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7membros em que se a dita heteroar(alquila C1-6) contém uma porção -NH-,cujo nitrogênio pode ser opcionalmente substituído por um grupo selecionadode alquila C1-6, alcanoíla C1-6, alquila C1.6 sulfonila, alcóxi C 1.6 carbonila,carbamoíla, N-(alquila C^6) carbamoíla, N,N-(alquila C 1.0) carbamoíla,benzila, Benziloxicarbonila, benzoíla e fenilsulfonila;R3 é alquila C1-6 em que alquila C1-6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -0(CH2)1-5CF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2onde R' e R" são independentemente alquila Q.6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros; eR4 é alquila C1-6 em que alquila Ci_6 pode ser opcionalmentesubstituído no carbono por um ou mais substituintes selecionados de alquilaC1-3, haloalquila C1-3, cicloalquila C3-6, alcóxi C1-3, alquila C1-3 tio, -O(CH2)mCF3, halo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF3, -OCF3, -CO2H, -C02alquila C1-C6, -NH2, -NH(alquila C1-6), -CONR'R", ou -N(alquila C1-6)2onde R' e R" são independentemente alquila C1-6 ou arila, ou junto com onitrogênio ao qual eles estão ligados formam um anel de 4 a 7 membros.

5. Composto da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser selecionado de:4-Cloro-N-[l-(4-etil-5-trifluorometil-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-etil]benzeno-sulfonamida;4-cloro-N-[l -(4,5-dietil-4H-[ 1,2,4]triazol-3-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etil] benzenossulfonamida; e[D]-4-Cloro-N- {1 -[4-etil-5-(2,2,2-trifluoro-etil)-4H-[l,2,4]triazol-3-il]-etil}-benzenossulfonamida.

6. Composto da fórmula (II) de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de ser selecionado de4-cloro-N-[l -(4-etil-5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-piridin-2-iletil]benzeno-sulfonamida;4-Cloro-N-[(R)-l-(4-etil-5-metoxi-4H-[l,2,4]triazol-3-il)-2-piridin-3-il-etil] benzenossulfonamida; e[D]-4-cloro-N-[l -(4-etil-5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(5-fluoropiridin-2-il)etil] benzenossulfonamida.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1,-3e 5 em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis.

8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 2,-4 e 6 em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis.

9. Composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1, 3 e-5, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.

10. Composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações de 2, 4 e-6, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.

11. Uso de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1,3 e 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito antagonístico Edg-I emum animal de sangue quente tal como o ser humano.

12. Uso de um composto da fórmula (II), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 2, 4 e 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito inibidor de Edg-I em umanimal de sangue quente tal como o ser humano.

13. Uso de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1,3 e 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anti-câncer em um animalde sangue quente tal como o ser humano.

14. Uso de um composto da fórmula (II), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 2, 4 e 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso na produção de um efeito anti-câncer em um animalde sangue quente tal como o ser humano.

15. Uso de um composto da fórmula (I), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1,3 e 5, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento de doenças relacionadas comangiogênese incluindo, mas não limitados a, tumores não sólidos tais comoleucemia, mieloma múltiplo, malignidades hematológicas ou linfoma etambém tumores sólidos e suas metástases tais como melanoma, câncerpulmonar de célula não pequena, glioma, carcinoma hepatocelular,glioblastoma, carcinoma de tireóide, duto biliar, osso, gástrico, cérebro/CNS,cabeça e pescoço, hepático, estômago, próstata, mama, renal, testicular,ovariano, pele, cervical, pulmão, músculo, neuronal, esofágico, bexiga,pulmão, uterina, vulvar, endometrial, rim, colorretal, pancreático, membranaspleurais/peritoneais, glândula salivar e tumores epidermóides.

16. Uso de um composto da fórmula (II), ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer uma dasreivindicações de 2, 4 e 6, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de ummedicamento para o uso no tratamento de doenças relacionadas comangiogênese incluindo, mas não limitados a, tumores não sólidos tais comoleucemia, mieloma múltiplo, malignidades hematológicas ou linfoma etambém tumores sólidos e suas metástases tais como melanoma, câncerpulmonar de célula não pequena, glioma, hepatocelular (fígado) carcinoma,glioblastoma, carcinoma de tireóide, duto biliar, osso, gástrico, cérebro/CNS,cabeça e pescoço, hepático, estômago, próstata, mama, renal, testicular,ovariano, pele, cervical, pulmão, músculo, neuronal, esofágico, bexiga,pulmão, uterina, vulvar, endometrial, rim, colorretal, pancreático, membranaspleurais/peritoneais, glândula salivar e tumores epidermóides.

17. Método para produzir um efeito antagonístico Edg-I emum animal de sangue quente, tal como o ser humano, caracterizado pelo fatode que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1, 3 e 5.

18. Método para produzir um efeito antagonístico Edg-I emum animal de sangue quente, tal como o ser humano, caracterizado pelo fatode que compreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 2, 4 e 6.

19. Método para produzir um efeito anti-câncer em um animalde sangue quente, tal como o ser humano, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1, 3 e 5.

20. Método para produzir um efeito anti-câncer em um animalde sangue quente, tal como o ser humano, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao dito animal uma quantidade eficaz de umcomposto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 2, 4 e 6.

21. Método para tratar doenças em um animal de sanguequente em necessidade de tal tratamento, ditas doenças sendo doençasrelacionadas com angiogênese incluindo tumores não sólidos, tumores sólidose suas metástases, câncer pulmonar de célula não pequena, glioma,hepatocelular (fígado) carcinoma, glioblastoma, carcinoma de tireóide, dutobiliar, osso, gástrico, cérebro/CNS, cabeça e pescoço, hepático, estômago,próstata, mama, renal, testicular, ovariano, pele, cervical, pulmão, músculo,neuronal, esofágico, bexiga, pulmão, uterina, vulvar, endometrial, rim,colorretal, pancreático, membranas pleurais/peritoneais, glândula salivar etumores epidermóides, caracterizado pelo fato de que compreende administrarao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido em qualquer umadas reivindicações de 1, 3 e 5.

22. Método para tratar doenças em um animal de sanguequente em necessidade de tal tratamento, ditas doenças sendo doençasrelacionadas com angiogênese incluindo tumores não sólidos, tumores sólidose suas metástases, câncer pulmonar de célula não pequena, glioma,hepatocelular (fígado) carcinoma, glioblastoma, carcinoma de tireóide, dutobiliar, osso, gástrico, cérebro/CNS, cabeça e pescoço, hepático, estômago,próstata, mama, renal, testicular, ovariano, pele, cervical, pulmão, músculo,neuronal, esofágico, bexiga, pulmão, uterina, vulvar, endometrial, rim,colorretal, pancreático, membranas pleurais/peritoneais, glândula salivar etumores epidermóides, caracterizado pelo fato de que compreende administrarao dito animal uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (II) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com qualquer uma dasreivindicações de 2, 4 e 6.

23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1,-3 e 5, em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeitoantagonístico Edg-I em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 2,-4 e 6, em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeitoantagonístico Edg-I em um animal de sangue quente tal como o ser humano.

25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 1,-3 e 5, em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anti-câncerem um animal de sangue quente tal como o ser humano.

26. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um composto da fórmula (II), ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações de 2,-4 e 6, em associação com um carreador, diluente ou excipientefarmaceuticamente aceitáveis para o uso na produção de um efeito anti-câncerem um animal de sangue quente tal como o ser humano.

27. Processo para preparar um composto da fórmula (I) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 1,em que as variáveis são, a menos que de outro modo especificadas, comodefinido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreendemProcesso a) reagir um composto da fórmula (Ie)<formula>formula see original document page 114</formula>em que PG é RiS02 ou um grupo de proteção, por exemplo,BOCe, se PG é um grupo de proteção, reagindo ainda com RiSO2ClProcesso b) reagir um composto da fórmula (Ie')<formula>formula see original document page 114</formula>com uma hidrazida da fórmula (2a)R+-CONHNH2(2a)e, se PG é um grupo de proteção, reagindo ainda com RiSO2Cle depois disso se necessário:i) converter um composto da fórmula (!) em um outrocomposto da fórmula (I);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.

28. Processo para preparar um composto da fórmula (II) ou umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo como definido na reivindicação 2,em que as variáveis são, a menos que de outro modo especificadas, comodefinido na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que compreendeProcesso c) reagir um composto da fórmula (2f)<formula>formula see original document page 115</formula>em que PG é RiSO2e depois disso se necessário:i) converter um composto da fórmula (II) em um outrocomposto da fórmula (II);ii) remover quaisquer grupos de proteção;iii) formar um sal farmaceuticamente aceitável.