BRPI0621138A2

BRPI0621138A2 - processo para a preparação de s-(+)-clopidogrel

Info

Publication number: BRPI0621138A2
Application number: BRPI0621138-0A
Authority: BR
Inventors: Nam Ho Kim
Original assignee: Sk Chemicals Co Ltd
Priority date: 2005-12-26
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2011-11-29
Also published as: MX2008007340A; KR20070068043A; US20090275755A1; CN101346386A; CA2635255A1; US7696351B2; JP2009521525A; AU2006330271A1; KR101235117B1; WO2007074995A1; RU2008123597A; EP1966219A1

Abstract

PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE S - (+) -CLOPIDOGREL. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de S-(+)-clopidogrel por meio de resolução óptica e, mais particularmente, a um processo para a preparação de S-(+)-clopidogrel representado pela seguinte fórmula 1 com elevada pureza óptica mediante a conversão de um ácido carboxílico racêmico de clopidogrel em um sal diastereomérico utilizando uma (+)-cinconina para a resolução óptica, a extração de um ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel a partir do sal diastereomérico utilizando um solvente apropriado sob uma condição ácida e então a reação do ácido carboxílico de S-(+}-clopidogrel com metanol.

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE S-( + )-CLOPIDOGREL

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de S-(+)-clopidogrel por meio de resolução óptica e, mais particularmente, a um processo para a preparação de S-(+)-clopidogrel representado pela seguinte fórmula 1 com elevada pureza óptica mediante a conversão de um ácido carboxílico racêmico de clopidogrel em um sal diastereomérico utilizando uma (+)-cinconina para a resolução óptica, a extração de um ácido carboxílico de S - ( + )-clopidogrel a partir do sal diastereomérico utilizando um solvente apropriado sob uma condição ácida, e então a reação do ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel com metanol.

[Fórmula 1]

<formula>formula see original document page 2</formula>

Fundamentos da Técnica Te

O nome químico do S- ( + )-clopidogrel representado pela fórmula 1 é ( + )- (S)-α-(o-clorofenil)-6, 7- diidrotieno[3,2-a]piridina-5-(4H)-acetato de metila, e é conhecido como um agente terapêutico eficaz contra doenças do sistema vascular, utilizado para o tratamento de doenças arteriais periféricas, tais como a apoplexia cerebral, thrombus, embolus, etc., e doenças arteriais coronarianas, tais como o infarto do miocárdio, a angina pectoris, etc., uma vez que mostra uma forte atividade inibidora da agregação plaquetária e uma atividade antitrombótica.

De acordo com pesquisas recentes, foi verificado que o S-(+)-clopidogrel é um agente muito eficaz na inibição da agregação plaquetária, uma vez que tem um forte efeito inibidor contra a agregação plaquetária até mesmo com uma pequena dose comparada com a aspirina, enquanto minimiza os efeitos tóxicos produzidos no trato gastrointestinal.

O S-(+)-clopidogrel é comercialmente disponível com o nome de "Plavix®" e o comprimido desse produto contêm aproximadamente 98 mg de sulfato de S-(+)-clopidogrel hidrogenado e aproximadamente 75 mg de base de S-(+)- clopidogrel como um ingrediente ativo.

Como processos gerais para a preparação de clopidogrel, os processos de preparação descritos nas Patentes U.S. N°.4.529.596, 4.847.265 e 5.204.469 são resumidos e representados pelo seguinte esquema 1.

[Esquema 1]

<formula>formula see original document page 3</formula>

De acordo com os processos convencionais descritos no esquema 1, é requerido um processo de resolução óptica contínuo de formação de um sal diastereomérico (h) mediante a reação de um racemato de clopidogrel (g) com um ácido opticamente ativo, obtendo um sal diastereomérico puro de um isômero óptico dextrorrotatório (R) que não contém nenhum isômero óptico levorrotatório (L) por meio de recristalização, e a remoção subseqüente do ácido opticamente ativo para preparar o S-( + ) - clopidogrel como um isômero dextrorrotatório opticamente puro.

A Patente U.S. N°. 4.847.265 descreve um método de resolução óptica para a preparação de S- ( + )-clopidogrel utilizando um ácido (IR)-(-)-canforsulfônico como um ácido opticamente ativo. A Publicação de Patente Internacional N°. WO 98/51689 descreve um processo para a preparação de S-(+)- clopidogrel ao executar uma resolução óptica e as reações subseqüentes de um composto da fórmula (e) no esquema 1, em que R é um nitrilo, uma carboxamida ou um ácido carboxílico. Além disso, a Publicação de Patente Internacional N° . WO 02/059128 descreve um processo para a preparação de S-(+)- clopidogrel ao executar uma resolução óptica e as reações subseqüentes de um composto da fórmula (g) no esquema 1, em que R é um nitrilo, uma carboxamida ou um ácido carboxílico.

Conforme descrito acima, os processos conhecidos para a preparação de S-(+)-clopidogrel podem envolver a resolução óptica inevitavelmente em uma etapa específica dos processos de preparação contínuos. No entanto, o processo de resolução óptica do racemato de clopidogrel e um intermediário deste são muito desvantajosos ambiental ou economicamente, uma vez que é inevitável que, para o isômero levorrotatório, pelo menos 50% do intermediário são desperdiçados. Além disso, ao executar o processo de resolução óptica para obter um isômero óptico com elevada pureza, é essencial repetir o processo de purificação tal como a recristalização diversas vezes e, desse modo, o rendimento resultante torna-se geralmente reduzido.

A Publicação de Patente Internacional N0. WO 98/051689 descreve um método para superar os inconvenientes acima, o qual é resumido e representado pelo seguinte esquema 2 :

[Esquema 2]

<formula>formula see original document page 5</formula>

No processo convencional de acordo com o esquema 2, a 2-(2-tienil)-etilamina da fórmula (a) no esquema 2 é reagida com o-clorobenzaldeído da fórmula (j) no esquema 2 e com cianeto de sódio. 0 composto de nitrilo resultante da fórmula (k) no esquema 2 é convertido no composto de amida correspondente para a Fórmula (1) no esquema 2 e é convertido então em um composto de éster metílico da fórmula (m) no esquema 2. Um intermediário (m) que é uma forma apropriada utilizada para a síntese do clopidogrel pode ser preparado mediante a reação com um ácido opticamente ativo através de uma separação óptica da amida (1) ou do éster (m) . Finalmente, o isômero óptico da fórmula (m) no esquema 2 é submetido à ciclização com formaldeído em um meio ácido, preparando desse modo o clopidogrel.

A Patente Européia N0 . 0466569 descreve um outro processo convencional, o qual é resumido e expresso pelo seguinte esquema 3:

[Esquema 3] Α) <formula>formula see original document page 6</formula>

Β) <formula>formula see original document page 6</formula>

em que X é um grupo halogênio ou sulfonato.

No processo convencional de acordo com o esquema 3 acima, o 2-amino-(2-clorofenil)acetato de metila da fórmula (n) no esquema 3 é reagido com o derivado de 2 - (2- tienil) etanol da fórmula (o) no esquema 3 para preparar um intermediário da fórmula (m) no esquema 3 (Processo A) ou o 2-halo-(2-clorofenil)acetato de metila da fórmula (p) no esquema 3 é reagido com a 2-(2-tienil)-etilamina da fórmula (a) no esquema 3 para obter um intermediário da fórmula (m) no esquema 3 (Processo B).

Além disso, a Publicação de Patente Internacional N° . WO 99/018110 descreve um processo para a preparação de clopidogrel por uma reação entre a tetraidrotienopiridina (r) e o éster de ácido (R)-2-cloromandélico com um grupo nucleófugo de sulfonato (q) tal como mostrado no seguinte esquema 4.

[Esquema 4]

<formula>formula see original document page 6</formula> No entanto, o processo convencional de acordo com o esquema 4 que utiliza a 4,5,6,7-tetraidro[3,2-c]tienopiridina da fórmula (r) no esquema 4 tem um inconveniente, uma vez que é difícil de ser purificado por meio de cristalização, uma vez que tem um baixo ponto de fusão e é facilmente dissolvido em um solvente orgânico.

Conforme descrito acima, os processos convencionais para a preparação de clopidogrel são conhecidos por terem numerosos inconvenientes.

Descrição

Problema Técnico

Conseqüentemente, um objetivo da presente invenção consiste na obtenção de um processo para a preparação de S- (+)-clopidogrel com elevada pureza óptica e química de uma maneira simples em que um sal diastereomérico é formado a partir de um intermediário racêmico de ácido carboxílico de clopidogrel utilizando uma (+)-cinconina por meio de resolução óptica e então pela extração com um solvente apropriado.

Solução Técnica

Conforme representado pelo seguinte esquema 5, a presente invenção apresenta um processo para a preparação de S-(+)-clopidogrel, o qual inclui as etapas de:

(1) preparação de um sal diastereomérico representado pela seguinte fórmula 4 ao reagir um ácido carboxílico racêmico de clopidogrel representado pelo seguinte fórmula 2a com uma (+)-cinconina representada pela seguinte fórmula 3;

(2) preparação de um ácido carboxílico a partir de um S-(+)-clopidogrel representado pela seguinte fórmula 2b ao tratar o sal diastereomérico representado pela seguinte fórmula 4 sob uma condição ácida; e

(3) preparação de um S-(+)-clopidogrel representado pela seguinte fórmula 1 ao reagir o ácido carboxílico de S- (+)-clopidogrel representado pela seguinte fórmula 2b com o metanol sob uma condição ácida. [Esquema 5]

<formula>formula see original document page 8</formula>

Modo para a Invenção

Era seguida, o processo de preparação de acordo com a presente invenção será descritoimais detalhadamente.

A Etapa (1) refere-se a um processo de formação de um sal diastereomérico representado pela fórmula acima 4 ao reagir, um áçido carboxílico racêmico de clopidogrel representado pela fórmula 2a acima com uma (+)-cinconina representada pela fórmula 3 acima.

O ácido carboxílico racêmico de clopidogrel representado pela fórmula 2a acima utilizado como um material de partida no processo de preparação da presente invenção é uma mistura racêmica que pode ser facilmente obtida pela hidrólise do clopidogrel racêmico em um método geral. A (+)- cinconina representada pela fórmula acima 3 utilizada na presente invenção tem uma pureza química de mais de 85% e contém menos de 15% de diidrocinconina. A (+)-cinconina representada pela fórmula 3 pode ser utilizada em uma faixa de 0,5 a 1 equivalente por equivalente de ácido carboxilico racêmico de clopidogrel representado pela fórmula 2a, e a relação entre o isômero do ácido carboxilico de (R)-clopidogrel contido em um licor mãe e o sal de cinconina pode ser variada de acordo com a relação equivalente da (+)-cinconina aplicada a este. Aqui, o solvente da reação utilizado na presente invenção pode ser um solvente único selecionado do grupo que consiste em água, cetonas, álcoois, éteres, amidas, ésteres, hidrocarbonetos, cloroidrocarbonos e nitrilos, ou uma mistura destes. De preferência, cetonas, álcoois, nitrilos ou uma mistura destes podem ser utilizados.

A resolução óptica da presente invenção é obtida mediante a formação do sal diastereomérico em que a ( + )- cinconina é utilizada como um agente de resolução óptica. Mais especificamente, após reagir o ácido carboxilico racêmico de clopidogrel com a (+)-cinconina, o composto resultante é submetido à agitação ou ao sacudimento seguido pelo repouso ao utilizar o solvente orgânico acima mencionado. Aqui, a temperatura é de preferência de -30 a 60°C e, com mais preferência, de -10 a 40°C.

A Etapa (2) refere-se a um processo de preparação de um ácido carboxilico de S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula acima 2b a partir do ácido diastereomérico representado pela fórmula 4 acima.

Isto é, após ter dissolvido o ácido diastereomérico representado pela fórmula 4 em água, um ácido é adicionado para ajustar o pH da solução misturada a 3 - 5 para a sua acidificação e o ácido carboxilico de S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula 2b é então extraído utilizando um solvente orgânico convencional. 0 ácido utilizado para acidificar a solução pode ser apropriadamente selecionado a partir de ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico, o ácido nítrico, etc., ou de ácidos orgânicos tais como o ácido acético, etc. 0 solvente orgânico utilizado para a extração pode ser um solvente único selecionado do grupo que consiste em água, cetonas, álcoois, éteres, amidas, ésteres, hidrocarbonetos, cloroidrocarbonos e nitrilos, ou uma mistura destes. De preferência, é possível utilizar um único solvente selecionado do grupo que consiste em acetona, acetonitrilo, metanol, etanol, isopropanol, n- butanol, t-butanol, acetato de etila, diclorometano, tolueno, éter dietílico e n-hexano, ou uma mistura destes.

O ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula 2b obtido pela extração utilizando o solvente orgânico acima pode ser facilmente obtido com elevada pureza através de um método de filtração convencional. Para obter um ácido carboxílico de (S)-( + )- clopidogrel com uma pureza óptica mais elevada conforme requer a ocasião, a pureza óptica pode ser aumentada por meio de recristalização sob a condição da utilização de um solvente orgânico que contenha a acetona ou o acetonitrilo utilizado na resolução óptica.

A Etapa (3) refere-se a um processo de preparação de um S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula 1 de acordo com a presente invenção ao reagir o ácido carboxílico de S- (+)-clopidogrel representado pela fórmula 2a com o metanol sob uma condição ácida. Isto é, o S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula 1 da presente invenção é preparado ao reagir o ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula 2a com metanol sob uma condição ácida, onde um ácido orgânico tal como o cloreto de tionila e outros ainda são utilizados de 1,0 a 2,0 equivalentes, entre 40 - 80°C; de preferência, a uma temperatura de refluxo.

Embora o processo de preparação da presente invenção tenha sido descrito em detalhes acima pela subdivisão do processo nas etapas respectivas, o processo para a preparação de (S) - ( + )-clopidogrel executado continuamente sem a etapa de separação do intermediário produzido na etapa (1) , (2) ou (3) pode ser incluído no âmbito da presente invenção.

Além disso, o (S) -( + )- clopidogrel da fórmula 1 obtido pelo processo de preparação descrito acima pode ser preparado como um sal farmaceuticamente aceitável por um método geral. Isto é, é possível formar sais farmaceuticamente aceitáveis junto com ácidos orgânicos ou inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido brômico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido acético, o ácido cítrico, o ácido fumárico, o ácido láctico, o ácido maléico, o ácido succínico, o ácido tartárico, e outros ainda, ou preparar um sal farmaceuticamente aceitável mediante a reação com íons de metais alcalinos, tais como o sódio, o potássio, etc., ou com íons amônio.

[Exemplos]

A presente invenção tal como descrita acima será descrita mais detalhadamente com base nos exemplos seguintes; no entanto, os mesmos não devem ser interpretados como limitadores do âmbito da presente invenção.

Exemplo 1: Síntese do sal diastereomérico (4) a partir de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a)

3,078 g (10 mmol) de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a) e 3,47 g (10 mmol) de 85% de ( + )-cinconina foram colocados em um frasco de 25 0 ml e dissolvidos completamente ao adicionar 100 ml de uma solução misturada de etanol:acetonitrilo (1:2) a estes. Após ter agitado a solução resultante à temperatura ambiente por dezoito horas, o precipitado formado a partir do mesmo foi filtrado sob pressão reduzida e então secado sob vácuo à temperatura ambiente para obter 1,74 g de sal diastereomérico (4) como um sólido branco.

Rendimento teórico de 58%; pureza óptica de 98,9% (HPLC); IH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,85(d, 1H, 1H, J = 4,5 Hz), 8, 28 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 8,02(dd, 1H, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz), 7,24-7,76(m, 8H), 6,74(d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,Ol-SiISimi 1H), 5, 58 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,14(d, 1H, J = 9,3 Hz), 5,09(S, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,56-3,73(m, 2H), 3,25-3,32(m, 2H), 2,66-2,90(m, 7H), 2,28-2,34(m, 1H), 1,95-2,03(m, 1H), 1, 75(brs,1H), 1,50-1,58(m, 2H), 1,32-1,36(m, 1H).

Exemplo 2: Síntese do sal diastereomérico (4) a partir de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a)

3,078 g (10 mmol) de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a) e 1,735 g (5 mmol) de 85% de (+)-cinconina foram colocados em um frasco de 250 ml e dissolvidos completamente ao adicionar uma solução misturada de 100 ml de etanol:acetonitrilo (1:2) a estes. Após ter agitado a solução resultante à temperatura ambiente por dezoito horas, o precipitado formado desse modo foi filtrado sob pressão reduzida e então secado sob vácuo à temperatura ambiente para obter 2,42 g de sal diastereomérico (4) como um sólido branco.

Rendimento teórico de 80%; pureza óptica de 99,8% (HPLC)

Exemplo 3: Síntese do sal diastereomérico (4) a partir de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a)

3,078 g (10 mmol) de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a) e 3,078 g (10 mmol) de 85% de (+)-cinconina foram colocados em um frasco de 250 ml e dissolvidos completamente ao adicionar uma solução misturada de 100 ml de etanol:acetona (1:2) a estes. Após ter agitado a solução resultante à temperatura ambiente por dezoito horas, o precipitado formado desse modo foi filtrado sob pressão reduzida e então secado sob vácuo à temperatura ambiente para obter 2,54 g de sal diastereomérico (4) como um sólido branco.

Rendimento teórico de 84%; pureza óptica de 99,8% (HPLC)

Exemplo 4: Síntese do sal diastereomérico (4) a partir de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a)

3,078 g (10 mmol) de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a) e 1,735 g (5 mmol) de 85% de ( + )-cinconina foram colocados em um frasco de 250 ml e dissolvidos completamente ao adicionar uma solução misturada de 100 ml de isopropanol:acetona (1:4) a estes. Após ter agitado a solução resultante à temperatura ambiente por dezoito horas, o precipitado formado desse modo foi filtrado sob pressão reduzida e então secado sob vácuo à temperatura ambiente para obter 2,32 g de sal diastereomérico (4) como um sólido branco.

Rendimento teórico de 77%; pureza óptica de 99,2% (HPLC)

Exemplo 5: Síntese do ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel (2b) do sal diastereomérico (4)

2,4 g (4 mmol) do sal diastereomérico (4) sintetizado no Exemplo 2 foram misturados com 3 0 ml de água e c-HCL foi adicionado por gotejamento lentamente para ajustar o pH em 4. A camada orgânica extraída com diclorometano (60 ml χ três vezes) foi secada com Na2S04 e então filtrada e concentrada para fornecer 1,12 g de ácido carboxílico de S- (+)-clopidogrel (2b).

Rendimento de 91%; pureza óptica de 99,2% (HPLC); 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 9,16 (brs, 1H) , 7,96-7,99 (m, 1H) , 7,38-7,43 (m, 1H) , 7,25-7,30 (m, 2H) , 7,16 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 5,24 (s, 1H) , 4,17-4,31 (m, 2H), 3,52-3,57 (m, 1H), 3,30-3,32 (m, 1H), 3,04 (brs, 2H). As purezas ópticas dos compostos sintetizados nos exemplos 1 a 5 foram medidas pela HPLC quiral, e as condições de HPLC aplicadas ã separação são tal como segue:

- Coluna: Ultron ES-OVM (produto Ovomucoid) , 150 x 4,6 mm, 5,0 mm

- Vazão: 1 ml/min

- Comprimento de onda da detecção: 22 0 nm

- Eluato: solução de tampão de fosfato de sódio dibásico/metanol (2 nM, pH 7,5) (5/95, v/v)

- Amostra: dissolvida em uma solução misturada de 0,1 mg/ml da solução de tampão de fosfato de sódio dibásico/metanol (2 nM, pH 7,5) (5/95, v/v) e 10 ml foram adicionados à mesma.

Exemplo 6: Síntese de S-(+)-clopidogrel (1) a partir de ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel (2b)

20 ml de metanol foram adicionados a 1,1 g (3,6 mmol) de ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel (2b) sintetizado no Exemplo 5 a ser dissolvido. 0,32 ml de S0C12 foi adicionado à solução resultante, e agitados a 70°C por seis horas. Em seguida, a solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida e então 10% de NaHC03 (aquoso) foram adicionados para ajustar o pH em 7. A camada orgânica extraída com diclorometano (20 ml χ duas vezes) foi secada com Na2S04 e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Depois de o óleo resultante ter sido dissolvido em diclorometano, a solução resultante foi passada através de uma pequena quantidade da coluna em gel de sílica e lavada com acetato de etila:n- hexano (1:6) . Em seguida, a solução resultante foi secada sob vácuo à temperatura ambiente para obter 1,01 g de (S)- (+)-clopidogrel (1) como um óleo amarelo pálido.

Rendimento de 88%; pureza óptica de 99,2% (HPLC); IH NMR (300 MHz, CDC13), δ 7,68-7,71 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 1Η), 7,27-7,30 (m, 2Η), 7,06 (d, 1Η, J = 5,1 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,92 (s, 1H) , 3,73 (s, 3H), 3,61-3,78 (m, 2H), 2,88 (brs, 4H).

Exemplo 7: Síntese de (S) -( + )-clopidogrel (1) a partir de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a) por reações sucessivas

3,078 g (10 mmol) de ácido carboxílico racêmico de clopidogrel (2a) e 1,735 g (5 mmol) de (+)-cinconina a 85% foram colocados em um frasco de 250 ml e dissolvidos completamente ao adicionar uma solução misturada de 12 0 ml de isopropanol:acetonitrilo (1:2) aos mesmos. Depois de a solução resultante ter sido agitada à temperatura ambiente por dezoito horas, o precipitado formado desse modo foi filtrado sob pressão reduzida e então secado sob vácuo à temperatura ambiente para obter 2,4 g do sal diastereomérico (4) como um sólido branco.

2,4 g (4 mmol) do sal diastereomérico (4) obtido acima foi misturado com 30 ml de água e c-HCL foi adicionado por gotejamento lentamente para ajustar o pH em 4. A camada orgânica extraída com diclorometano (60 ml χ três vezes) foi secada com Na2SO4 e então filtrada e concentrada.

20 ml de metanol foram adicionados ao concentrado que contém o ácido carboxílico de S-(+)-clopidogrel (2b) obtido como acima a ser dissolvido. 0,35 ml de SOC12 foi adicionado à solução resultante e agitado a 70°C por seis horas. Em seguida, a solução resultante foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida, e 10% de NaHCO3 (aquoso) foram então adicionados para ajustar o pH em 7. A camada orgânica extraída com diclorometano (20 ml x duas vezes) foi secada com Na2SO4 e então filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Depois de o óleo resultante ter sido dissolvido em diclorometano, a solução resultante foi passada através de uma pequena quantidade da coluna em gel de sílica e lavada com acetato de etila:n- hexano (1:6) . Em seguida, a solução resultante foi secada sob vácuo à temperatura ambiente para obter 0,97 g do (S)- (+)-clopidogrel (1) como um óleo amarelo pálido.

Rendimento total de 60%; pureza óptica de 99,3%; IH NMR (300 MHz, CDC13) δ 7,68-7,71 (m, 1H) , 7,39-7,43 (m, 1H) , 7,27-7,30 (m, 2H), 7,06 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,92 (s, 1H) , 3,61-3,78 (m, 5H) , 2,88 (s, 4H) .

As purezas ópticas dos compostos sintetizados nos exemplos 6 a 7 foram medidas pela HPLC quiral, e as condições de HPLC aplicadas à separação são tal como segue:

- Coluna: Ultron ES-OVM (produto Ovomucoid) , 15 0 χ 4,6 mm, 5,0 mm

- Vazão: 1 ml/min

- Comprimento de onda da detecção: 22 0 nm

- Eluato: solução de tampão de fosfato de sódio dibásico (20 nM, pH 7)/acetonitrilo (80/20, v/v)

- Amostra: dissolvida em uma solução misturada de 0,1 mg/ml da solução de tampão de fosfato de sódio dibásico (20 nM, pH 7)/acetonitrilo (80/20, v/v)

Aplicabilidade Industrial

Conforme descrito em detalhes acima, a presente invenção pode facilmente preparar o S-(+)-clopidogrel com elevada pureza óptica e química de uma maneira tal que um sal diastereomérico seja formado a partir de um intermediário racêmico de ácido carboxílico utilizando uma (+)-cinconina por meio de resolução óptica e então pela extração com um solvente apropriado.

Claims

1. PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE S-(+)-CLOPIDOGREL, caracterizado pelo fato de compreender: <formula>formula see original document page 17</formula> (1) a preparação de um sal diastereomérico representado pela fórmula acima 4 ao reagir um ácido carboxilico racêmico de clopidogrel representado pela fórmula 2a acima com uma (+)-cinconina representada pela seguinte fórmula 3; (2) a preparação de um ácido carboxilico de S-(+)- clopidogrel representado pela fórmula acima 2b ao tratar o ácido diastereomérico representado pela fórmula acima 4 sob uma condição ácida; e (3) a preparação de um S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula acima 1 ao reagir o ácido carboxilico de S-(+)-clopidogrel representado pela fórmula 2a acima com metanol sob uma condição ácida.

2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a (+)-cinconina representada pela fórmula acima 3 é utilizada em uma faixa de 0,5 a 1 equivalente por 1 equivalente do ácido carboxilico racêmico de clopidogrel representado pela fórmula 2a acima.

3. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico de S-( + )- clopidogrel representado pela fórmula acima 2b é resolvido opticamente pela extração utilizando um único solvente selecionado do grupo que consiste em água, cetonas, álcoois, éteres, amidas, ésteres, hidrocarbonetos, cloroidrocarbonos e nitrilos, ou uma mistura destes.

4. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o solvente utilizado na resolução óptica contém acetona ou acetonitrilo.

5. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de a resolução óptica é obtida pela agitação (ou sacudimento) e repouso da mistura de reagentes.

6. PROCESSO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que a resolução óptica é executada a uma temperatura de -30 a 60°C.

7. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1 ou -3, caracterizado pelo fato de que o ácido carboxílico de S- (+)-clopidogrel representado pela seguinte fórmula 2b é recristalizado para aumentar a pureza óptica.

8. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente da recristalização contém acetona ou acetonitrilo.

9. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que as etapas de (1), (2) e (3) são executadas continuamente sem separação de um intermediário.