BRPI0620905A2

BRPI0620905A2 - uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica e sistema de distribuição antibacteriano e antifúngico vaginal

Info

Publication number: BRPI0620905A2
Application number: BRPI0620905-0A
Authority: BR
Inventors: Jonathan Bortz; R Saul Levinson; Mitchell Kirschner; Robert C Cuca
Original assignee: Drugtech Corp
Priority date: 2006-01-05
Filing date: 2006-12-28
Publication date: 2011-11-29
Also published as: CA2635992A1; PE20070974A1; AR058897A1; WO2007079390A2; WO2007079390A3; US20060140990A1; US20110251141A1; CN101374502A; EP1968545A2; AU2006332519A1; KR20080091794A; IL192565A0; JP2009522361A; EA200870154A1; US20130172279A1

Abstract

USO DE UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA, COMPOSIçãO FARMACéUTICA E SISTEMA DE DISTRIBUIçãO ANTIBACTERIANO E ANTIFúNGICO VAGINAL. Uma composição farmacêutica compreende (a) um agente antibacteriano em uma quantidade anti-bacterianamente efetiva, que compreende ilustrativamente clindamicina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um agente antifúngico em uma quantidade antifungicamente efetiva, que compreende ilustrativamente butoconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo. A composição é adaptada para aplicação em uma quantidade de dose unitária a uma superfície vulvovaginal e tem pelo menos uma fase interna não lipóide e pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva à superfície vulvovaginal. A composição é adequada para administração a uma superfície vulvovaginal para tratar uma infecção por vaginose bacteriana e candiclíase vulvovaginal mista.

Description

USO DE UMA. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E SISTEMA DE DISTRIBUIÇÃO ANTIBACTERIANO

E ANTIFÚNGICO VAGINAL Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composi- ções farmacêuticas adequadas para distribuição vaginal de um agente antifúngico e um agente antibacteriano. A invenção refere-se ainda aos métodos terapêuticos de uso destas composições em mulheres que têm infecções fúngicas e bacterianas mistas do sistema vulvovaginal.

Antecedentes da Invenção

A vaginite infecciosa cobre uma faixa de condições que envolvem infecção microbiana da vagina, e inflamação com ela associada, que por vezes estende-se até à vulva. Ela é responsável por um número estimado de 15 milhões de visitas ao consultório médico por ano nos Estados Unidos, e com a disponibilidade de medica- mentos não controlados, particularmente para infecções por cândida, muitos casos adicionais são medicados sem um diagnóstico profissional.

Os agentes de infecção implicados na vagi- nite incluem:

(a) fungos, mais particularmente germes, especial- mente Candida spp. incluindo um ou mais de C. al- bicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. kefyr, C. krusei, C. Iusitaniae, C. neoformans, C. para- silopsis e C. tropicalis, dos quais o mais comum é o C. albicans; (b) bactérias, comumente uma variedade de espécies incluindo uma ou mais de Bacteroides spp., Gardne- rella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hor- ninis e Peptostreptococcus spp., mais comumente com predomínio de G. vaginalis; e

(c) protozoários, especialmente Triehomonas vaginalis.

As infecções por eandida, que são referi- das neste contexto coletivamente como candidíases vul- vovaginais (VVC), são a causa mais conhecida das vagi- nites e acredita-se que afetem cerca de 75% das mulhe- res pelo menos uma vez durante a sua vida. A VVC ge- ralmente não é transmitida sexualmente. A vaginose bacteriana (BV), um termo coletivo usado neste contex- to para condições vaginais ou vulvovaginais provocadas por infecção bacteriana, é geralmente considerada uma doença transmitida sexualmente, muito embora possam ocorrer outras modalidades de transmissão. Os sinto- mas de VVC e BV incluem irritação (que se manifesta, por exemplo, como vermelhidão, ardência e/ou coceira), dispareunia e descarga anormal, que no caso de BV ten- de a apresentar um odor de peixe. Outros critérios de diagnóstico incluem um pH vaginal mais baixo do que cerca de 4,7 em VVC, ou mais alto do que cerca de 4,7 em BY, e freqüentemente a presença de "células indí- cio" (células epiteliais que são dotadas de uma apa- rência granular) em BY.

A VVC é tipicamente um incômodo, freqüen- temente muito problemático para a paciente, mas que raramente está implicado no desenvolvimento de condi- ções mais sérias ou com risco de vida. Por outro la- do, a BY, se não for tratada, pode conduzir a condi- ções mais sérias, tais como cervicite, enfermidade in- flamatória pélvica, displasia cervical, infecções do trato urinário, infecções pós-operatórias, susceptibi- lidade aumentada a infecções por virus, incluindo HIV e HSV-2, e, em mulheres grávidas, parto prematuro, ruptura antecipada de membranas, infecção por fluido intra-amniótico, trabalho antecipado e endometrite pós-parto.

As infecções bacterianas e por candida po- dem coexistir. A infecção bacteriana e por candida mista (neste contexto "BV/VVC") ocorre em até cerca de um quinto dos casos de vaginite. Por exemplo, Redon- do-Lopez et al. (1990), Sex. Transm. Pis. 17(l):51-53, reportaram que em 132 episódios de vaginite sintomáti- ca em 35 pacientes com sintomas recorrentes, consta- tou-se que 15% envolvem uma infecção BV/VVC mista.

Em um outro estudo, Ferris et al. (2002), Obstet. Gynecol. 99 (3) :419-425, reportaram que de 95 mulheres que estavam prestes a ser automedicadas quan- to a VVC, 34% foram confirmadas como tendo VVC unica- mente, 19% tinham BV unicamente, e 19% tinham uma in- fecção de BV/VVC mista.

Um problema significativo é o de que essas infecções mistas são mal diagnosticadas, e a automedi- cação ou tratamento prescrito ocorre como se fosse pa- ra infecção fúngica ou bacteriana unicamente. Tanto os fungos, tais como Candida albicans quanto as bacté- rias tais, como Gardnerella vaginalis são agentes pa- togênicos oportunistas, portanto no caso de uma remo- ção de infecção mista de um pode conduzir ao rápido desenvolvimento populacional do outro. Desta forma, por exemplo, uma infecção de BV/VVC mista tratada to- picamente com um agente antifúngico, tal como butoco- nazol, pode tornar-se rapidamente uma séria infecção de BV, que então requer levar avante tratamento anti- bacteriano, seja como outra aplicação tópica ou como terapia sistêmica (por exemplo, antibiótico oral). As implicações desses diagnósticos equivocados podem ser não-insignificantes, especialmente considerando-se as sérias condições às quais o BV pode conduzir se não for tratado.

Deste modo, existe uma necessidade na téc- nica quanto a um medicamento e método de uso do mesmo que trate convenientemente e efetivamente as infecções por BV/VVC mistas.

A patente U.S. N° 4.551.148 de Riley et al. propõe um sistema de liberação controlada para distribuição de medicamentos vaginais, que compreende células unitárias dotadas de uma fase interna não- lipóide e uma fase externa continua lipóide. Um agen- te ativo encontra-se presente pelo menos na fase in- terna. A patente U.S. N° 5.266.329 de Riley pro- põe um sistema de distribuição vaginal que é dotado de distribuição dotado de um imidazol antifúngico, exem- plificado por metronidazol, como o agente ativo.

Thompson & Levinson (2002), Drug Delivery Systems & Sciences 2(1), 17-19, descrevem um sistema de distribuição de medicamento tópico bioadesivo co- nhecido como o sistema VagiSite, como um sistema de emulsão de água-em-óleo de relação de alta fase inter- na, que proporciona uma plataforma de distribuição pa- ra administração de entidades de medicamento ativo na cavidade vaginal. Eles descrevem que o sistema Vagi- Site é incorporado em creme vaginal antifúngico Gyna- zole-1®, o qual contém 2%, em peso, de nitrato de ma- soconazol.

A publicação do pedido de patente U.S. No. 2003/0180366 de Kirschner et al, expõe uma composição adequada para distribuição de medicamento vaginal, que compreende uma emulsão de pH essencialmente neu- tro, dotada de fase solúvel na água interna e uma fase insolúvel na água externa, em que a fase interna com- preende uma fase amortecida ácida que compreende um medicamento, que pode ser ilustrativamente um agente antifúngico ou um agente antibacteriano. O Exemplo I no mesmo proporciona uma composição que compreende o agente antibacteriano metronidazol em uma quantidade de 0,75%, em peso. O Exemplo II no mesmo proporciona uma composição que compreende o agente antibacteriano fosfato de clindamicina em uma quantidade de 2,8%, em peso.

A patente U.S. N0 5.055.303, de Riley, descreve uma composição sólida, por exemplo, um supo- sitório, que compreende uma emulsão de água-em-óleo que pode carregar um agente ativo. Está estabelecido que a composição é adequada para inserção em um orifí- cio corpóreo e para fundir à temperatura do corpo para formar um creme que é dotado de propriedades de Iibe- ração controlada e bioaderência.

A publicação de pedido de patente U.S. N0 2003/0225034, de Floros et al., menciona que, para o tratamento de vaginites, lipídeos tensoativos podem ser administrados em conjunto com uma ou mais medica- ções, incluindo antibióticos e antifúngicos. Exemplos de antibióticos ditos como sendo adequados incluem am- picilina, ceftriaxona, clindamicina, metronidazol e tetraciclina. Exemplos de antifúngicos ditos como a- dequados incluem miconazol, clotrimazol, econazol, ma- soconazol, tioconazol e terconazol.

Sumário da Invenção

Proporciona-se uma composição farmacêutica que compreende (a) um agente antibacteriano em uma quantidade antibacterianamente efetiva; e (b) um agente antifúngico em uma quantidade antifungicamente efetiva. A composição é adaptada para aplicação a uma superfície vulvovaginal, por exemplo, uma superfície de mucosa va- ginal, ande tem pelo menos uma fase interna não-lipóide e pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva a essa superfície.

Em uma concretização o agente antifúngico compreende clindamicina ou um sal ou éster do mesmo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, fosfato de clindamicina, e o agente antifúngico compreende butoco- nazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo, por exemplo, nitrato de butoconazol.

A composição é tipicamente uma emulsão de água-em-óleo e pode ilustrativamente ser apresentada em uma forma semi-sólida descrita na técnica farmacêutica -como creme.

Proporciona-se ainda um sistema de distri- buição antibacteriano e antifúngico vaginal que com- preende esse creme e um aplicador para facilitar a ad- ministração a uma superfície de mucosa vaginal.

Proporciona-se, outrossim, um método Para o tratamento de uma infecção por BV/VVC mista, sendo que o método compreende administrar uma composição far- macêutica tal como descrita anteriormente a uma super- fície vulvovaginal, por exemplo, uma superfície de mu- cosa vaginal.

Em algumas concretizações tal método pode proporcionar um tratamento de "uma dose para a cura" para a infecção mista.

Estas e outras concretizações encontram-se descritas mais plenamente na descrição detalhada que se segue. Descrição Detalhada

A forma particular de uma composição de utilidade neste contexto não é limitada e pode ser, por exemplo, um creme, um gel, uma espuma, uma pastilha va- ginal, pessário ou supositório, um tampão, um implante tal como um anel, e outros.

Entretanto, de interesse particular neste contexto é uma composição na forma de uma emulsão de água-em-óleo, tal como geralmente descrita em qualquer uma das patentes U.S. N0 4.551.148, patente U.S. N0 5.055.303, patente U.S. N0 5.266.329 ou publicação de pedido de patente U.S. N0 2003/0180366 referenciados anteriormente, ou ainda como descritos neste contexto. Esta emulsão de água-em-óleo pode ser apresentada em uma forma sólida, por exemplo, como um supositório va- ginal, ou em uma forma semi-sólida, por exemplo, como um creme vaginal, e tem propriedades bioadesivas.

Uma "superfície vulvovaginal" neste con- texto indica qualquer superfície externa ou interna da genitália feminina, incluindo superfícies da mucosa na cavidade vaginal e superfícies não de mucosa da vulva e áreas imediatamente circundantes da pele. Em algumas concretizações, uma composição é mais especificamente adaptada para aplicação a uma superfície de mucosa va- ginal, e a fase externa da composição é bioadesiva, ou seja, mucoadesiva, a essa superfície.

Em uma concretização, uma composição é formulada como um sistema de distribuição vaginal bioa- desivo, tal como descrito por Thompson & Levinson (2002), op. cit., sob o nome VagiSite, ou um sistema de distribuição vaginal substancialmente equivalente ao mesmo, incluindo como agentes ativos metronidazol e um agente antifúngico.

A publicação de patente internacional No. WO 2005/087270, incorporada neste contexto por referên- cia, mas não admitida como constituindo técnica anteri- or à presente invenção, menciona o sistema VagiSite co- mo uma opção para a distribuição de uma combinação de medicamentos antivaginite.

A bioaderência, por exemplo, a uma super- fície de mucosa vaginal, é uma propriedade importante das composições da invenção. Acredita-se, sem com is- so se ficar restringido pela teoria, que a bioaderên- cia permite uma distribuição sustentada e controlada de pelo menos o segundo agente ativo com o passar do tempo. As vantagens sobre os sistemas de distribuição vaginal convencionais que exibem menos ou nenhuma bio- aderência incluem uma ou mais de:

(a) redução ao mínimo de vazamento da composição a partir do local de aplicação;

(b) adequação para aplicação a qualquer hora do dia, não limitada à hora de dormir;

(c) redução de exposição do agente ativo, em par- ticular exposição sistêmica, no decorrer da terapia;

(d) redução da dose de agente ativo total propor- cionando uma resposta clínica aceitável;

(e) liberação continua de agente ativo durante um período prolongado;

(f) alívio mais rápido dos sintomas; e

(g) potencial para terapia de dose única.

Acredita-se que a propriedade bioadesiva de uma composição da invenção, sem se ficar restringido pela teoria, reside pelo menos em parte na natureza Ii- póide da fase externa, que repele a umidade e desse mo- do resiste à diluição e remoção pela secreção vaginal normal. Acredita-se, igualmente, novamente sem se fi- car restringido por essa teoria, que a fase externa Ii- póide serve para isolar a fase não-lipóide interna; em concretizações em que um ou mais agentes ativos estão presentes parcialmente ou totalmente na fase interna, a carga útil do agente ativo é similarmente isolada, per- mitindo que a liberação do agente ativo seja medida lentamente com o tempo.

As propriedades de liberação bioadesiva e controlada ou sustentada de uma composição que concre- tiza um sistema de distribuição vaginal conhecido como o sistema Site Release® (SR) de utilidade neste contex- to foram demonstradas em estudos sumariados por Merabet et al. (2005), Expert Opin. Drug Deliv. 2(4):769"777, incorporados neste contexto por referência, mas não ad- mitidos como constituindo técnica anterior à presente invenção.

Um creme vaginal "convencional" usado, por exemplo, como uma composição comparativa na avaliação de uma composição de creme vaginal que concretiza o sistema SR, neste caso refere-se a uma emulsão semi- sólida vaginal que tem uma fase aquosa continua ou não- lipóide e uma fase descontínua ou dispersa não-aquosa ou lipóide, isto é, uma emulsão de óleo-em-água, em que um agente ativo é solubilizado ou disperso na fase con- tínua. Tipicamente, isto permite o contacto imediato do agente ativo com a superfície vulvovaginal à qual a composição é aplicada, mas também permite a diluição, enxágüe e vazamento da composição a partir desta super- fície, reduzindo o tempo de contacto com a superfície e com os agentes bacterianos e/ou patogênicos visados. Os cremes vaginais convencionais que compreendem um agente antibacteriano e/ou um agente antifúngico, por- tanto, devem ser geralmente administrados repetidamen- te, por exemplo, cerca de 3 até 7 vezes por semana, pa- ra proporcionarem uma resposta clinicamente aceitável. Esta aplicação repetida aumenta o potencial para a dis- tribuição sistêmica do agente ativo, e deste modo au- menta o potencial para efeitos colaterais adversos, sendo que também aumenta a possibilidade de irritação do tecido.

Weinstein et al. (1994), Clin. Ther. 16(6) :930-934, estudaram o tempo de retenção de cremes vagi- nais que contêm nitrato de masoconazol 2%. Tratou-se um total de 16 mulheres saudáveis de forma intravaginal com um creme vaginal convencional ou um creme SR bioa- desivo, e monitorou-se diariamente durante 7 dias a quantidade de creme residual detectada dentro da cavi- dade vaginal por mecha ginecológica. Um tempo de re- tenção médio de 4,2 dias foi reportado para o creme SR, por comparação com cerca de 2,5 dias para o creme padrão.

Thompson & Levinson (2002), op. cit., re- portaram um estudo em que 28 mulheres saudáveis recebe- ram tratamento intravaginal com um creme vaginal anti- fúngico convencional ou um creme SR bioadesivo contendo o mesmo agente antifúngico, em cada caso como uma dose única. As mulheres usaram mini-chumaços durante um pe- ríodo de 48-horas para avaliar o vazamento de produto proveniente da cavidade vaginal. Em cada ponto horário estudado (3, 6, 24 e 48 horas depois da administração) , o vazamento de produto foi reportadamente maior com o creme convencional do que com o creme SR. No total, o vazamento foi reduzido em mais de 50% com o creme SR. No global, o vazamento foi reduzido em mais de 50% com o creme SR.

Os cremes vaginais convencionais comumente requerem a aplicação na hora de dormir para tirar van- tagem de uma posição de supino da paciente durante vá- rias horas, que podem ajudar a reter o creme dentro da cavidade vaginal. A propriedade bioadesiva e retenção vaginal conseqüentemente aumentada de um creme vaginal da invenção pode permitir a aplicação em qualquer hora do dia que for conveniente. Thompson & Levinson (2002), op. cit., também reportaram a análise in vitro das proprieda- des de liberação de nitrato de butoconazol de um cre- me vaginal convencional e um creme que concretiza o sistema SR, utilizando um amortecedor de acetato de pH 4,3, concebido para simular fluido vaginal. 0 creme convencional foi reportado como desintegrando-se rapi- damente e começando a soltar o agente ativo imediata- mente, com substancialmente toda a carga útil do agente ativo sendo liberada dentro de 1 a 4 horas. Em con- traste, o creme SR foi reportado como liberando o agen- te ativo continuamente durante cerca de 7 dias.

As propriedades bioadesivas e de liberação sustentada de um creme vaginal de água-em-óleo ilustra- tivo da invenção, por exemplo, um creme SR, podem per- mitir que uma dose relativamente baixa de um agente a- tivo proporcione uma resposta clinicamente aceitável pelo menos substancialmente igual àquela proporcionada por uma dose muito maior do agente ativo administrado na forma de um creme convencional. Em particular, uma única administração de um creme SR pode proporcionar uma resposta clinicamente aceitável pelo menos substan- cialmente igual àquela proporcionada por um creme con- vencional administrado mais de uma vez, por exemplo, repetidamente cerca de 3 até cerca de 7 vezes no decor- rer de uma semana. Sob este aspecto observa-se que as reações de medicamento adversas são geralmente relacio- nadas com a dose, com o aparecimento de novos eventos adversos ou exacerbação de efeitos adversos existentes quando a dose é escalada. Portanto, uma composição SR tem o potencial de proporcionar um perfil de segurança aperfeiçoado. Este é especialmente o caso com relação aos efeitos prejudiciais resultantes de distribuição sistêmica. O efeito de moderação de medicamento de um perfil de liberação sustentada permitido pelas presen- tes composições tende a reduzir a distribuição sistêmi- ca, proporcionando ainda assim distribuição terapeuti- camente efetiva no local de administração.

Uma composição da invenção tipicamente compreende uma multiplicidade de células unitárias, as quais são as unidades de repetição básicas do sistema de distribuição e não são divisiveis sem que ocorra a perda de pelo menos algumas das propriedades de utili- dade neste contexto. Cada célula unitária tem fases interna e externa, correspondentes às fases internas e externas de uma composição referenciada anteriormente. As composições da invenção podem ser descritas, utili- zando-se classificações convencionais, por exemplo, co- mo emulsões, emulsões/dispersões, emulsões duplas, sus- pensões dentro de emulsões, supositórios, espumas, cre- mes, óvulos, insertos e assim por diante. Usualmente as composições da presente invenção estão na forma de emulsões de água-em-óleo que têm relação de fase inter- na de média a alta (expressa como percentagem do volume total ocupado pela fase interna), por exemplo, maior do que cerca de 60%, maior do que cerca de 70%, ou maior do que cerca de 7 5%, em volume.

As composições da invenção incluem líqui- dos ou semi-sólidos dotados de uma viscosidade de cerca de 5.000 até cerca de 1.000.000 centipoise, por exem- pio, cerca de 100.000 até cerca de 800.000 centipoise. Em determinadas concretizações a composição é um creme vaginal dotado de uma viscosidade de cerca de 5.000 até cerca de 750.000 centipoise, por exemplo, cerca de 350.000 até cerca de 550.000 centipoise. Um creme va- ginal é geralmente uma emulsão de água-em-óleo semi- sólida e compreende um agente emulsificador. Acredita- se, sem se ficar restringido pela teoria, que a bioade- rência da composição à superfície vulvovaginal, por e- xemplo, a superfície da mucosa vaginal, requer que a composição seja dotada de viscosidade suficiente para reter sua integridade quando aplicada a essa superfí- cie. Ingredientes opcionais que podem aumentar a vis- cosidade, entre outras propriedades, incluem cera mi- crocristalina, bióxido de silício coloidal, e vários polímeros farmaceuticamente aceitáveis, incluindo po- lissacarídeos, polímeros celulósicos tais como carboxi- metilcelulose, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulo- se, e outros, polietileno glicol, polímeros de acrilato e assemelhados.

As composições sólidas que compreendem uma emulsão de água-em-óleo tipicamente fundem-se sob a temperatura do corpo para formarem um creme bioadesivo substancialmente tal como descrito anteriormente. A fase interna é tipicamente descontínua e, conforme indicado anteriormente, é não-lipóide. 0 caráter não-lipóide da fase interna torna-a miscível com água. Ilustrativamente, a fase interna compreende água, glicerina, propileno glicol, sorbitol ou uma com- binação de dois ou mais dos mesmos. De uma maneira ge- ral, a fase interna tem alta pressão osmótica. A fase interna pode ser ela mesma monofásica, bifásica ou mul- tifásica, tomando a forma, por exemplo, de uma solução, suspensão, emulsão ou combinação das mesmas. A fase interna opcionalmente compreende um ou mais sólidos em suspensão, agentes emulsionadores e/ou de dispersão, intensificadores osmóticos, extensores, diluentes, a- gentes de amortecimento, agentes de quelação, preserva- tivos, fragrâncias, colorantes, ou outros materiais.

Opcionalmente, a fase interna é amortecida por ácido para um pH interno de cerca de 2,0 até cerca de 6,0, por exemplo, cerca de 2,5 até cerca de 5,5 ou cerca de 3,5 até cerca de 5,0. Em uma concretização, a fase interna é amortecida por ácido para um pH interno que é substancialmente ótimo para o ambiente vaginal, isto é, um pH que não provoca irritação substancial, coceira ou outro desconforto e/ou torna o ambiente va- ginal menos hospitaleiro para os agentes patogênicos comuns, incluindo agentes patogênicos fúngicos e bacte- rianos. Tipicamente, este pH é cerca de 4,0 até cerca de 5,0, por exemplo, aproximadamente 4,5.

A fase externa é tipicamente contínua (nestes sistemas as células unitárias adjacentes têm fases externas comuns) e, conforme indicado anterior- mente, é lipóide. O termo "lipóide" neste contexto po- de pertencer a qualquer um de um grupo de compostos or- gânicos incluindo gorduras neutras, ácidos graxos, ce- ras, fosfatidios, petrolato, ésteres de ácidos graxos de álcoois monopróticos, óleos minarais e assemelhados, tendo as seguintes propriedades: insolúvel na água; so- lúvel em álcool, éter, clorofórmio ou outros solventes graxos; e exibindo uma sensação gordurosa. Exemplos de óleos adequados são óleos minerais que são dotados de viscosidade de cerca de 5,6 até cerca de 68,7 centisto- kes, por exemplo cerca de 25 até cerca de 65 centisto- kes, e óleos vegetais tais como coco, óleo de dendê, manteiga de cacau, caroço de algodão, amendoim, oliva, palma, girassol, gergelim, milho, açafroa, colza (cano- la) e óleos de soja e triglicerideos líquidos fraciona- dos de ácidos graxos de cadeia curta derivados natural- mente.

O termo "lipóide" também pode pertencer a compostos anfifílicos, incluindo, por exemplo, fosfoli- pídios naturais e sintéticos. Os fosfolipídios adequa- dos podem incluir, por exemplo, ésteres de fosfatidico- lina tais como dioleoilfosfatidicolina, dimiristoil- fosfatidilcolina, dipentadecanoilfosfatidilcolina, di- palmitoilfosfatidilcolina (DPPC) e distearoilfosfati- dilcolina (DSPC); ésteres de fosfatidiletanolamina, tais como dioleoilfosfatidiletanolamina e dipalmitoil- fosfatidiletanolamina (DPPE); fosfatidilserina; fosfa- tidilglicerol; fosfatidilinositol; e outros.

Em uma concretização, a fase externa com- preende um componente de fosfolipídio, por exemplo, um componente de lecitina, mais particularmente um compo- nente de lecitina refinado. Sem se ficar restringido pela teoria, acredita-se que as lecitinas refinadas ou outros materiais de fosfolipidios podem ser inerentes à interface óleo-água de uma emulsão de água-em-óleo e transmitir estabilidade aperfeiçoada à emulsão, especi- almente onde se acha presente um agente ativo que é do- tado de propriedades tensoativas que tendem a interrom- per a estabilidade da emulsão. Uma lecitina preferida compreende não menos do que cerca de 70%, por exemplo, não menos do que cerca de 80%, de fosfatidilcolina. O teor de fosfatidilcolina da lecitina pode ser tão alto quanto cerca de 96% ou ainda mais alto. A lecitina da classe alimentícia pode ser ou não considerada aceitá- vel em formulações específicas. Um exemplo de uma Ie- citina refinada que é de uma maneira geral adequada compreende Phospholipon 90™, disponível a partir da American Lecithin Co.

Os compostos anfifílicos diferentes de fosfolipidios também podem funcionar, opcionalmente em conjunto com um fosfolipídio, como agentes emulsionado- res em uma composição da invenção. Qualquer agente e- mulsionador farmaceuticamente aceitável ou suas combi- nações poderão ser usados, incluindo sem limitação, mo- noglicerídeos e diglicerideos de cadeia média e longa, tais como gliceril monooleato, gliceril monostearato, gliceril monoisostearato e gliceril monopalmitato, po- ligliceril ésteres de ácidos graxos, tais como poligli- ceril-3 oleato, e ésteres de polietileno glicol e diés- teres de ácidos graxos, tais como dipoliidroxiestearato PEG-30. Estes agentes também podem funcionar como emo- lientes em uma composição. Agentes emulsionadores so- lúveis em uma fase externa são geralmente preferidos. Em uma concretização, utiliza-se uma mistura de mono- e diglicerideos, unicamente ou com adição de um sabão me- tálico, tal como estearato de alumínio.

As composições de emulsão de água-em-óleo da invenção são tipicamente deformáveis sob temperatu- ras fisiológicas (aproximadamente 37°C), mas, diferen- tes dos cremes convencionais, não perdem rapidamente a integridade na aplicação a uma superfície de mucosa va- ginal. De uma maneira geral, portanto, elas não resul- tam em vazamento agressivo ou de outro modo inaceitável a partir da cavidade vaginal em seguida à administra- ção. Uma vez que a decomposição física destas composi- ções ocorre durante um período de tempo prolongado, os componentes não-aquosos são ou absorvidos ou liberados da cavidade vaginal sob uma taxa geralmente imperceptí- vel, não provocando qualquer aumento substancial sobre as taxas normais de secreção vaginal.

A liberação do agente antibacteriano, do agente antifúngico, ou dos dois, a partir de uma compo- sição da invenção pode ocorrer por meio de um ou mais mecanismo, nenhum dos quais é limitativo para a presen- te invenção. Estes mecanismos podem incluir difusão, por exemplo, a partir da fase interna através da fase externa para a mucosa vaginal; ruptura das células uni- tárias; dissolução de particulados sólidos; e asseme- lhados. A dinâmica de liberação pode ser linear ou não-linear.

Fatores de composição que afetam a veloci- dade de liberação de cada agente ativo podem incluir as quantidades relativas do agente ativo presente nas fa- ses interna e externa; relação da fase interna; pressão osmótica da fase interna; pH da fase interna; seleção e quantidades relativas dos compostos lipóides, incluindo compostos anfifilicos, na fase externa, influenciando a capacidade de difusão do agente ativo na mesma; dimen- são de partícula onde o agente ativo está na forma só- lida particulada; viscosidade da composição; e asseme- lhados. Cada um destes fatores pode ser modificado rotineiramente por qualquer um versado na técnica com base na exposição neste contexto, para otimizar a taxa de liberação para situações específicas. Em uma compo- sição que tem o agente ativo na fase interna, e que tem uma relação de fase interna relativamente pequena, a fase externa tende a formar uma membrana relativamente espessa através da qual o segundo agente ativo deve passar para ser liberado; conseqüentemente, a taxa de liberação pode ser significativamente retardada nesta composição.

Fatores fisiológicos que afetam a taxa de liberação de cada agente ativo incluem fatores a taxa de ruptura física ou perda de integridade da composi- ção, tais como quantidade e natureza química de fluidos e enzimas, pH, equilíbrio químico, temperatura e forças de cisalhamento decorrentes do movimento do corpo. A- credita-se que as forças de cisalhamento não afetam a integridade das composições de água-em-óleo tão rapida- mente ou seriamente quanto no caso dos cremes vaginais convencionais.

A composição é tipicamente adaptada para liberar o primeiro agente ativo, o segundo agente ativo ou os dois durante um período de cerca de 3 horas até cerca de 10 dias, na aplicação a uma superfície vulvo- vaginal, por exemplo, uma superfície de mucosa vaginal. Com base na exposição neste contexto, incluindo a expo- sição dos documentos incorporados por referência neste contexto, em particular as patentes U.S. Nos. 4.551.148 e 5.2 66.32 9 e a publicação de pedido de patente U.S. N° 2003/0180366, bem como a publicação de pedido de pa- tente U.S. N° 2005/0095245 referenciadas anteriormente, incorporadas neste contexto por referência, mas não ad- mitidas como sendo técnica anterior à presente inven- ção, aquele experiente na técnica pode sem experiência excessiva ajustar a taxa de liberação de cada agente ativo a partir da composição para conseguir um período de liberação de cerca de 3 horas até cerca de 10 dias. Em várias concretizações, o período de liberação de pe- lo menos um dos agentes ativos é um de cerca de 12 ho- ras até cerca de 10 dias, cerca de 1 até cerca de 10 dias, cerca de 2 até cerca de 10 dias ou cerca de 3 até cerca de 7 dias.

Uma ampla gama de perfis de liberação é, desta maneira, possível para cada agente ativo. De a- cordo com uma concretização, pelo menos um dos agentes ativos exibe, por 1 dia depois da administração, cerca de 2% até cerca de 25% de liberação; por 2 dias depois da administração, cerca de 15% até cerca de 50% de li- beração; por 3 dias depois da administração, cerca de 25% até cerca de 75% de liberação; e por 4 dias depois da administração, cerca de 45% até 100% de liberação.

A taxa de liberação pode ser determinada mediante teste in vivo ou por qualquer método in vi- tro adequado. Um método in vitro ilustrativo utili- za um sistema de célula de difusão de câmara, tal como um sistema de células de Franz, tipicamente equi- pado com uma membrana sintética inerte apropriada, tal como polissulfona, éster misto de acetato/nitrato de celulose ou politetrafluoroetileno de espessura adequa- da, por exemplo, 70 μπι. 0 meio receptor deverá ser um em que o agente ativo de interesse seja solúvel, por exemplo, um meio de água/etanol. Uma composição de teste é colocada uniformemente na membrana (ilustrati- vamente, cerca de 300 mg da composição semi-sólida, tal como um creme, é uma quantidade adequada para colo- cação em uma membrana de 25 mm de diâmetro) e é mantida obstruída para impedir a evaporação do solvente e alte- rações de composição. Isto corresponde a uma condição de dose infinita. Uma alíquota do fluido receptor é removida para a realização de análise a intervalos a- propriados, e é substituída por uma alíquota de fluido receptor recente, de forma que a membrana permanece em contacto com o fluido receptor durante todo o período do estudo de liberação. Um estudo de taxa de liberação tal como este salientado retro é tipicamente replicado e pode ser conduzido utilizando-se uma composição pa- drão que é dotada de propriedades de liberação conheci- das para comparação.

Um "período de liberação" ou frase equiva- lente neste contexto refere-se a um período durante o qual o agente ativo é disponibilizado para absorção e efeito farmacológico (no presente caso, antibacteriano ou antifúngico), com este efeito ocorrendo tipicamente no local ou próximo ao local de absorção, por exemplo, a cavidade vaginal. Desta forma, o "período de libera- ção" começa quando a liberação é substancialmente ini- ciada (por exemplo, imediatamente até cerca de 1 hora depois da administração, ou mais tarde no caso do se- gundo agente ativo onde este é formulado para liberação retardada), e finaliza quando substancialmente mais ne- nhum agente ativo está disponível para ser liberado (por exemplo, cerca de 3 horas até cerca de 10 dias depois do início do período de liberação). O metronidazol, o agente antifúngico ou os dois podem estar presentes podem estar presentes em uma ou nas duas fases interna e externa. Em uma concretização, os dois agentes estão presentes pelo menos em parte substancial na fase interna de uma com- posição, e podem estar na forma dispersa, por exemplo, em solução ou suspensão na mesma, ou na forma não- dispersa. Opcionalmente, substancialmente todo o me- tronidazol e/ou substancialmente todo o agente anti- fúngico podem estar presentes na fase interna. A so- lubilização de um ou dos dois agentes pode ser conse- guida, por exemplo, pelo uso de um co-solvente e/ou tensoativo. Tipicamente, o metronidazol encontra-se presente na forma solubilizada na fase interna, mas o agente antifúngico, ilustrativamente nitrato de buto- conazol, pode encontrar-se presente, pelo menos em parte, na forma particulada, por exemplo, na forma mi- cronizada ou na forma nanoparticulada, e pode ser dis- persa como uma suspensão particulada na fase interna e/ou externa.

Em composições que têm o agente antifúngi- co na forma particulada sólida, qualquer dimensão de partícula adequada pode ser usada. Tipicamente, entre- tanto, boa estabilidade física pode ser difícil de ser alcançada onde uma parte substancial das partículas de cada agente são maiores do que cerca de 250 μm de diâ- metro. Assim, uma dimensão de particular Dgo (em que 90%, em peso, das partículas são menores do que a di- mensão especificada) não maior do que cerca de 250 μπι é geralmente desejável para os dois agentes. Preferen- temente pelo menos 99%, em peso, das partículas não são maiores do que cerca de 250 μπι de diâmetro.

Dimensões de partícula menores do que cer- ca de 5 μm podem ser de utilidade, mas o dispêndio com a redução da dimensão de partícula pode não ser justi- ficado por qualquer aperfeiçoamento na estabilidade ou eficácia dessas dimensões de partícula. Não obstante, dimensões de partícula tão pequenas quanto 0,4 μπι (400 nm) , ou mesmo tão pequenas quanto 50 nm, podem ser usa- das, se desejado.

O agente antibacteriano pode compreender qualquer antibacteriano conhecido na técnica como sendo de utilidade no tratamento de infecções bacterianas do sistema vulvovaginal. O agente antibacteriano pode ser um visando predominantemente uma categoria particular de bactéria patogênica, for exemplo, aeróbica, anaeró- bica, gram-negativa, gram-positiva, e assemelhadas. Exemplos ilustrativos de antibacterianos que podem ser de utilidade incluem, sem limitação, acriflavina, am- picilina, ceftriaxona, cloramfenicol, clorquinaldol, clindamicina, iodoquinol, metronidazol, nimorazol, or- nidazol, pivampicilina, secnidazol, espiramicina, te- traciclina, tinidazol, seus sais e ésteres farmaceuti- camente aceitáveis, as suas misturas e assemelhados. Em uma concretização, o agente antibacteriano compreen- de ou consiste essencialmente de clindamicina ou seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável, por exemplo, cloridrato de clindamicina ou fosfato de clindamicina. Em uma concretização particular o agente antibacteriano compreende ou consiste essencialmente de fosfato de clindamicina. O agente antibacteriano encontra-se pre- sente na composição em uma quantidade antibacteriana- mente efetiva.

As quantidades de clindamicina ou um sal ou éster da mesma são expressas neste caso como quanti- dades equivalentes de clindamicina (base livre), a não ser que o contexto demande de outro modo. Qualquer quantidade antibacterianamente efetiva de clindamicina ou sal ou éster da mesma poderá ser benéfica, mas tipi- camente em uma preparação de creme vaginal será benéfi- ca uma quantidade equivalente de clindamicina de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso, por exemplo, cerca de 1% até cerca de 3%, em peso, será considerada efetiva.

O agente antifúngico pode compreender qualquer agente antifúngico conhecido na técnica como sendo benéfico no tratamento de infecções bactérianas do sistema vulvovaginal. Agentes antifúngicos ilustra- tivos incluem, sem limitação, atovaquona, griseofulvin, nistatin, polimixin B, terbinafina, e compostos de imi- dazol e triazol, tais como masoconazol, clotrimazol, econazol, fluconazol, itaconazol, itraconazol, cetoco- nazol, miconazol, oxiconazol, ravuconazol, sapercona- zol, sertaconazol, sulconazol, terconazol, tioconazol e voriconazol, seus sais e ésteres farmaceuticamente a- ceitáveis, e as suas combinações ou assemelhados. Em uma concretização, o agente antifúngico compreende ou consiste essencialmente de butoconazol ou um sal ou és- ter farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma con- cretização particular, o agente antifúngico compreende ou consiste essencialmente de nitrato de butoconazol. O agente antifúngico encontra-se presente na composição em uma quantidade antifungicamente efetiva.

As quantidades de butoconazol ou um sal ou éster do mesmo são expressas neste caso como quantida- des equivalentes de nitrato de butoconazol, a não ser que o contexto demande de outra forma. Pode ser utili- zada qualquer quantidade antifungicamente efetiva de butoconazol ou sal ou éster do mesmo, mas tipicamente em um preparado de creme vaginal uma quantidade equiva- lente de nitrato de butoconazol de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso, por exemplo cerca de 1% até cerca de 3%, em peso, será considerada vantajosa.

Será reconhecido por aquele versado na técnica que os termos "antibacteriano" ou "antifúngi- co", aplicados a um agente ativo neste caso, não são necessariamente mutuamente exclusivos. Um agente par- ticular pode exibir, em alguns graus, uma atividade tanto antifúngica quanto antibacteriana. Alguns agen- tes, por exemplo, determinados imidazóis, incluindo me- tronidazol, são utilizados neste caso principalmente pela sua atividade antibacteriana, mas também possuem um grau antifúngico benéfico (incluindo anticandida), bem como atividade antiprotozoária (incluindo antitri- comona). Onde este agente é incluído em uma composição da invenção como um agente antibacteriano, algum bene- fício adicional é, portanto, possível na suplementação da atividade do agente antifúngico (por exemplo, buto- conazol) contra um agente patogênico fúngico, tal como, C. albicans.

Em uma concretização, um agente ativo, por exemplo, o metronidazol antibacteriano, está pre- sente pelo menos em parte substancial na fase interna da composição e é substancialmente solubilizado na mesma, e outro agente ativo, por exemplo, o nitrato de butoconazol antifúngico, encontra-se similarmente pre- sente pelo menos em parte substancial, na fase inter- na, mas está substancialmente na forma particulada e em suspensão da mesma.

Um exemplo particular de uma composição de creme vaginal da invenção compreende fosfato de clindamicina em uma quantidade equivalente de clinda- micina de cerca de 2%, em peso, e nitrato de butocona- zol em uma quantidade de cerca de 2%, em peso. A com- posição tem (i) pelo menos uma fase interna não- lipóide, (ii) pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva à superfície de mucosa vaginal, e (iii) um agente emulsionador, por exemplo, que compreende um fosfolipídio. O fosfato de clondamicina e o nitrato de butoconazol encontram-se presentes pelo menos em parte substancial na fase interna. Outro exemplo particular de uma composi- ção de creme vaginal da invenção compreende metronida- zol em uma quantidade de cerca de 0,75%, em peso, e nitrato de butoconazol em uma quantidade de cerca de 2%, em peso. A composição tem (i) pelo menos uma fase interna não-lipóide, (ii) pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva à superfície de mucosa vagi- nal, e (iii) um agente emulsionador, por exemplo, que compreende um fosfolipidio. O metronidazol e o nitra- to de butoconazol encontram-se presentes pelo menos em parte substancial na fase interna.

Ilustrativamente, ingredientes excipientes em uma composição de creme vaginal da invenção podem incluir água, sorbitol (por exemplo, na forma de uma solução de sorbitol), lecitina, pelo menos um monogli- cerideo de cadeia longa, por exemplo, monooleato de glicerilo, monostearato de glicerilo, monoisostearato de glicerilo ou monopalmitato de glicerilo, pelo menos um ácido graxo de poligliceril ou polietileno glicol, por exemplo, oleato de poligliceril-3 ou dipoliidroxi- estearato PEG-30, um agente de quelação, por exemplo, edetato dissódico, pelo menos um preservativo antimi- crobiano, por exemplo, metilparabén e/ou propilparabén, óleo mineral e cera microcristalina.

Uma quantidade de dosagem unitária da com- posição da invenção é uma quantidade adequada para uma administração única a uma superfície vulvovaginal, por exemplo, uma superfície de mucosa vaginal, tal como descrita neste caso. Mais convenientemente para a pa- ciente, a composição é proporcionada em alíquotas de dose unitária, tipicamente acondicionada individualmen- te, mas isto não é um requisito da presente invenção.

Uma alíquota de dose unitária conveniente de um creme vaginal compreende uma quantidade de cerca de 1 até cerca de 10 g, muito embora, se desejado, possam ser usadas quantidades maiores ou menores, por exemplo, tão pouco quanto cerca de 0,1 g ou tanto quanto cerca de 25 g. Uma quantidade de dosagem unitária particularmente adequada de um creme vaginal é cerca de 3 até cerca de 6 g, por exemplo, cerca de 5 g. Onde a quantidade de dosagem unitária é menor, pode ser desejável aumentar a concentração de agentes ativos em uma composição, e vi- ce versa.

Convenientemente, uma quantidade de dosa- gem unitária de um creme vaginal da invenção pode ser fornecida em um recipiente ou aplicador preenchido pre- viamente, por exemplo, um aplicador similar àquele usa- do para Gynazole-1®, creme vaginal da KV Pharmaceuti- cal Co., St Louis, MO.

Constitui uma concretização da invenção, um sistema de distribuição antibacteriano e antifúngico que compreendem uma composição de creme vaginal da in- venção, por exemplo, um aplicador descartável, mais particularmente um aplicador descartável previamente preenchido com uma quantidade de dosagem unitária da composição. Uma composição da invenção na forma de um creme vaginal pode ser preparada por processos de lotes ou contínuos conhecidos para preparação de cremes far- macêuticos. Como ocorre para a preparação de emulsões convencionais, força de cisalhamento é aplicada aos componentes pelo uso de um misturador, aparelho de ho- mogeneizar, laminador, superfície de colisão, ultra- som, agitação ou vibração. Entretanto, diferente das emulsões convencionais, as emulsões de água-em-óleo da invenção deverão ser normalmente preparadas utilizando- se cisalhamento de mistura sob um nível relativamente baixo para prevenir a destruição da emulsão por energia excessiva.

Ilustrativamente, primeiro as fases inter- na e externa são preparadas separadamente. Em um pro- cesso de lotes típico, a fase interna é adicionada à fase externa enquanto se mistura em um misturador do tipo planetário ou outro adequado até ser formada uma emulsão estável. Taxas de adição e velocidades de mis- tura podem ser ajustadas para otimizarem a formação e viscosidade da emulsão. Em um processo continuo típi- co, a fase externa é introduzida em um misturador con- tínuo que compreende uma pluralidade de impulsores, até ela alcançar o nível do impulsor mais baixo na câmara de mistura. As duas fases são então introduzidas si- multaneamente através do fundo do misturador na propor- ção apropriada em que os impulsores giram para aplica- rem cisalhamento aos componentes. A emulsão acabada emerge através do topo do misturador. A taxa de fluxo através da câmara de mistura e a velocidade de mistura podem ser ajustadas para aperfeiçoarem a formação e viscosidade da emulsão.

Uma composição de acordo com a invenção pode ser administrada topicamente às superfícies exter- nas da vulva e/ou às áreas circundantes da pele. Adi- cionalmente ou alternativamente, a composição pode ser administrada de forma intravaginal. De acordo com uma concretização, a composição é um creme vaginal e é ad- ministrado de forma intravaginal em uma quantidade de dosagem unitária tal como definida anteriormente a uma superfície da mucosa vaginal.

Um creme vaginal da invenção pode ser ad- ministrado de forma a contactar a superfície da mucosa na cavidade vaginal por meio, por exemplo, de um apli- cador que é opcionalmente preenchido previamente com uma única quantidade de dosagem unitária do creme. Com a paciente em uma posição de supino, a ponta do aplica- dor pode ser inserida suavemente profunda na vagina, por exemplo, no fórnice vaginal posterior, e o creme pode ser liberado através da ponta empurrando-se um êm- bolo mergulhador do aplicador.

Um método da invenção para tratar uma in- fecção de BV/VVC mista compreende administrar uma com- posição farmacêutica, por exemplo, uma composição de creme vaginal, como descrita neste caso a uma superfí- cie vulvovaginal, por exemplo, a superfície da mucosa vaginal. Este método também pode ser usado para trata- mento de uma condição secundária decorrente dessa in- fecção mista.

Este método pode envolver administração repetida de uma quantidade de dosagem unitária da com- posição até ser obtida uma resposta clinicamente acei- tável; entretanto, é uma vantagem de pelo menos uma dessas composições da invenção que têm bioadesivo e propriedades de liberação sustentada que uma resposta clinicamente aceitável seja muitas vezes capaz de ser obtida com uma única administração. Um método em que uma única administração da quantidade de dosagem unitá- ria proporciona uma resposta clinicamente aceitável é freqüentemente conhecida como uma terapia de "uma dose para cura", mas será reconhecido que o termo "cura" no presente contexto não significa necessariamente remoção total ou permanente da infecção, ou alivio total ou permanente de todos os sintomas.

Uma resposta clinicamente aceitável ou "cura" neste caso pode ser evidenciada ilustrativamente por um ou mais dos seguintes resultados:

(a) resolução de todos quatro "critérios Amsel" clínicos, a saber, descarga vaginal normal, pH vaginal <4,7, <20% células indício na lâ- mina úmida, e teste de "cheiro" negativo, tal como descrito por Amsel et al. (1983), Am. J. Med, 74:14-22;

(b) uma "contagem Nugent" <4 pelo método de in- terpretação de coloração gram pelo método de Nugent et al., (1991), J. Clin. Microbiol. 29:297 — 301; e (c) uma resposta negativa do medico à questão,

"Na sua opinião, a paciente requer tratamen- to adicional para BV/VVC neste momento?"

Em uma concretização, um método terapêuti- co que utiliza uma composição bioadesiva de água-em- óleo da invenção proporciona, por meio de uma única ad- ministração, uma taxa de "cura" pelo menos substancial- mente igual àquela proporcionada por cerca de 3 até cerca de 7 aplicações de uma composição de creme vagi- nal convencional, que contém os mesmos agentes antibac- teriano e antifúngico sob uma mesma concentração que a composição da invenção, no decorrer de uma semana;

Um método da invenção, em que o primeiro e segundo agente ativos são um antibacteriano e um anti- fúngico, respectivamente, pode ser usado para tratamen- to de qualquer combinação de infecções bacteriana e fúngica presentes no sistema vulvovaginal, incluindo, sem limitação, infecções que envolvem:

(a) fungos, mais particularmente levedos, espe- cialmente Candida spp. incluindo uma ou mais de C. albicans C. dubliniensis, C. glabrata,

C. kefyr, C. krusei, C. Iusitaniae, C. neo- formans, C. parasilopsis e C. tropicalis, das quais a mais comum é C. albicans; e

(b) bactérias, comumente uma variedade de espé- cies incluindo uma ou mais de Bacteróides spp., Gardnerella vaginalis, Mobiluncus spp., Mycoplasma hominis e Peptostreptocaccus spp., mais comumente com a G. vaginalis predominan- do.

Uma outra lista de espécies bacterianas identificadas em mulheres com BV foi reportada por Fre- dricks et al. (2005), N. Engl. J. Med. 353:18 99-1911, incorporada neste contexto por referência, mas não ad- mitida como sendo técnica anterior à presente invenção.

EXEMPLOS

Os exemplos seguintes são meramente ilus- trativos e não limitam esta exposição em hipótese al- guma.

A composição de creme vaginal detalhada adiante pode ser preparada por meio de qualquer método conhecido na técnica para preparar emulsões semi- sólidas, incluindo processos em lotes e contínuos tais como descritos anteriormente. Exemplo 1:Creme vaginal, clindamicina + butoconazol

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* equivalente a clindamicina 2,00%

Exemplo 2: Creme vaginal, metronidazol + butoconazol

<table>table see original document page 37</column></row><table> Todas as patentes e publicações citadas neste contexto ficam incorporadas por referência neste pedido na sua totalidade.

As palavras "compreende", "que compreende" e "compreendendo" devem ser interpretadas inclusivamen- te e não exclusivamente.

Claims

1. Uso de uma composição farmacêutica, caracterizado por compreender: (a) um agente antibacteriano em uma quan- tidade antibacterianamente efetiva, e (b) um agente antifúngico em uma quantida- de antifungicamente efetiva, na preparação de um medicamento para administração a uma superfície vulvovaginal para tratar uma infecção por vaginose bacteriana e candidíase vulvovaginal mis- ta; em que a composição tem pelo menos uma fase interna não-lipóide e pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva à superfície vulvovaginal.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente antibacteriano compreender clindamicina ou um sal ou éster farmaceuticamente acei- tável do mesmo.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o agente antifúngico compreender bu- toconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitá- vel do mesmo.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase interna de uma composição ser amortecida por ácido para um pH interno de cerca de 2,0 até cerca de 6,0.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a fase interna de a composição ser amortecida por ácido para um pH interno que é substan- cialmente ótimo para o ambiente vaginal.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a superfície vulvovaginal à qual a composição é administrada ser uma superfície de mucosa vaginal.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por na aplicação da composição à super- fície de mucosa vaginal cada um dos agentes antibacte- riano e antifúngico tem um período de liberação de cer- ca de 3 horas até cerca de 10 dias.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por na aplicação da composição à super- fície de mucosa vaginal cada um dos agentes antibacte- riano e antifúngico tem um período de liberação de cer- ca de 12 horas até cerca de 10 dias.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por pelo menos um dos ditos agentes exi- bir, por 1 dia depois da administração, cerca de 2% até cerca de 25% de liberação; por 2 dias depois da administração, cerca de 15% até cerca de 50% de libe- ração; por 3 dias depois da administração, cerca de -25% até cerca de 75% de liberação; e por 4 dias depois da administração, cerca de 45% até cerca de 100% de liberação.

10. Uso, de acordo com a reivindicação -6, caracterizado por a composição estar na forma de um creme vaginal.

11. Uso, de acordo com a reivindicação -10, caracterizado por o agente antibacteriano compre- ender clindamicina ou um sal ou éster farmaceuticamen- te aceitável do mesmo, e o agente antifúngico compreen- der butoconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Uso, de acordo com a reivindicação -11, caracterizado por a clindamicina ou um sal ou és- ter farmaceuticamente aceitável da mesma estar presen- te em uma quantidade equivalente de clindamicina de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso.

13. Uso, de acordo com a reivindicação -11, caracterizado por a clindamicina ou um sal ou és- ter farmaceuticamente aceitável da mesma estar presen- te em uma quantidade equivalente de clindamicina de cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

14. Uso, de acordo com a reivindicação -11, caracterizado por o butoconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo estar presente emu ma quantidade equivalente de nitrato de butocona- zol de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso.

15. Uso, de acordo com a reivindicação -11, caracterizado por o butoconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo estar presente emu ma quantidade equivalente de nitrato de butocona- zol de cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

16. Uso, de acordo com a reivindicação -10, caracterizado por o agente antibacteriano compre- ender fosfato de clindamicina e o agente antifúngico compreender nitrato de butoconazol.

17. Uso, de acordo com a reivindicação -10, caracterizado por a composição ser aplicada emu ma quantidade de dosagem única efetiva para proporcionar uma resposta clinica aceitável.

18. Uso, de acordo com a reivindicação -17, caracterizado por a quantidade de dosagem única ser cerca de 1 até cerca de 10 g.

19. Uso, de acordo com a reivindicação -17, caracterizado por uma quantidade de dosagem única de cerca de 5 g de uma composição de creme vaginal que compreende fosfato de clindamicina em uma quantidade equivalente de clindamicina de cerca de 2%, em peso, e nitrato de butoconazol em uma quantidade de cerca de -2%, em peso, é administrada a uma superfície de mucosa vaginal; sendo a composição de creme vaginal dotada de (i) pelo menos uma fase interna não-lipóide; (ii) pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva à su- perfície de mucosa vaginal; e (iii) um agente emulsio- nador; em que o fosfato de clindamicina e nitrato de butoconazol estão presentes pelo menos em parte subs- tancial na fase interna.

20. Uso, de acordo com a reivindicação -17, caracterizado por o agente emulsificador compreen- der um fosfolipídio.

21. Composição farmacêutica, caracteriza- da por compreender: (a) clindamicina ou um sal ou éster farma- ceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade equi- valente de clindamicina de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso, da composição; e (b) butoconazol ou um sal ou éster farma- ceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade equi- valente de nitrato de butoconazol de cerca de 0,5% até cerca de 6%, em peso, da composição; sendo a composição dotada de um creme vaginal que é do- tado de pelo menos uma fase interna não-lipóide e pelo menos uma fase externa lipóide que é bioadesiva a uma superfície de mucosa vaginal.

22. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por na aplicação da composi- ção a uma superfície de mucosa vaginal a clindamicina e butoconazol terem, cada um deles, um período de li- beração de cerca de 3 horas até cerca de 10 dias.

23. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por na aplicação da composi- ção a uma superfície de mucosa vaginal a clindamicina e butoconazol terem, cada um deles, um período de li- beração de cerca de 12 horas até cerca de 10 dias.

24. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por pelo menos um da clinda- micina e do butoconazol exibirem, por 1 dia depois da administração, cerca de 2% até cerca de 25% de libera- ção; por 2 dias depois da administração, cerca de 15% até cerca de 50% de liberação; por 3 dias depois da administração, cerca de 25% até cerca de 75% de Iibe- ração; e por 4 dias depois da administração, cerca de -45% até cerca de 100% de liberação.

25. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por a clindamicina ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável da mesma estar presente em uma quantidade equivalente de clindamicina de cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

26. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por o butoconazol ou um sal ou éster farmaceuticamente aceitável do mesmo estar presente em uma quantidade equivalente de nitrato de butoconazol de cerca de 1% até cerca de 3%, em peso.

27. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por a clindamicina estar presente na forma de fosfato de clindamicina e o buto- conazol estar presente na forma de nitrato de butoco- nazol.

28. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por a fase interna ser amor- tecida por ácido para um pH interno de cerca de 2,0 até cerca de 6,0.

29. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por a fase interna ser amor- tecida por ácido para um pH interno que é substancial- mente ótimo para o ambiente vaginal.

30. Composição, de acordo com a reivin- dicação 21, caracterizada por compreender fosfato de clindamicina em uma quantidade equivalente de clinda- micina de cerca de 2%, em peso, e nitrato de butocona- zol em uma quantidade de cerca de 2%, em peso; sendo a composição dotada de (i) pelo menos uma fase interna não-lipóide; (ii) pelo menos uma fase externa lipóide a qual é bioadesiva à superfície de mucosa vaginal; e (iii) um agente emulsionador; em que o fosfato de clin- damicina e nitrato de butoconazol estão presentes pelo menos em parte substancial na fase interna.

31. Composição, de acordo com a reivindi- cação 30, caracterizada por o agente emulsificador com- preender um fosfolipidio.

32. Sistema de distribuição antibacteria- na e antifúngica vaginal, caracterizado por compreender a composição conforme descrito na reivindicação 21 e um aplicador.

33. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o aplicador ser descartável.

34. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por o aplicador ser previamente preenchido com uma quantidade de dose unitária da composição.

35. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por a quantidade de dose unitária de a composição ser cerca de 1 até cerca de 10 g.

36. Sistema de distribuição, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por a quantidade de dose unitária da composição ser cerca de 3 até cerca de 6 g.