BRPI0620578A2 - composição farmacêutica que dissolve na boca e processo para o preparo da mesma - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA QUE DISSOLVE NA BOCA E PROCESSO PARA O PREPARO DA MESMA. Que consiste em uma composição farmacêutica oral que se desintegra e/ou dissolve na boca, que compreende um ou mais ingredientes farmacêuticos ativos, um ou mais materiais de enchimento, cujo tamanho de partícula é de 100 mícrons ou mais, uma grande e desejável quantidade de dióxido de silício, um ou mais agentes desintegrantes e, opcionalmente, pares efervescentes, sendo que a dita composição farmacêutica possui boas propriedades orgariolêpticas, como, por exemplo, sensação bucal desejada e um rápido tempo de desintegração oral.
Description
"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE DISSOLVE NA BOCA E PROCESSO PARA O PREPARO DA MESMA"
Campo da Invenção
De forma geral, a presente invenção se refere ao campo do sistema de administração de drogas e, em especial, de uma composição farmacêutica melhorada, que dissolve na boca. De forma mais específica, mas sem pretender se limitar às modalidades particulares descritas no presente relatório, de acordo com o seu melhor modo de realização, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica, que se desintegra e/ou dissolve rapidamente e possui boas propriedades organolépticas, bem como o método de preparo da mesma.
Fundamentos da Invenção
As composições farmacêuticas existem para melhorar a administração de um ativo farmacêutico em seu local de liberação. A anuência do paciente tornou-se o problema principal, particularmente por parte dos pacientes pediátricos e geriátricos, ou para determinados pacientes que tenham dificuldade de engolir medicamentos sólidos. As formulações líquidas orais, como, por exemplo, composições farmacêuticas em suspensão, foram desenvolvidas como uma alternativa aos comprimidos, no intuito de contornar este problema.
Entretanto, as suspensões são freqüentemente instáveis termodinamicamente e podem resultar em aglutinação e sedimentação durante o seu armazenamento. Os problemas ocorrem freqüentemente porque a exatidão da dose depende da distribuição uniforme das partículas nas suspensões, no momento em que as preparações são administradas aos pacientes.
É freqüentemente desejável ter um comprimido que se desintegre e disperse rapidamente na boca, sem que haja a necessidade da presença de água, com exceção do fluxo normal da saliva. Tais comprimidos são mais fáceis para pessoas idosas e crianças que, freqüentemente, têm dificuldade para mastigar ou engolir comprimidos ou cápsulas grandes.
A conveniência ao paciente conduz à anuência ao sistema de dosagem prescrito e, conseqüentemente, ao benefício terapêutico aumentado. Os comprimidos que desintegram oralmente são uma alternativa viável para a administração conveniente de drogas aos pacientes que têm dificuldade de engolir.
As composições farmacêuticas que desintegram na boca rapidamente devem ter um gosto agradável, deixar uma boa sensação na boca e dissolver rapidamente. Sabe-se que, geralmente, os comprimidos que desintegram rapidamente devem se dissolver na boca dentro de 60 segundos, de preferência, em menos de 30 segundos. Adicionalmente, os comprimidos que desintegram rapidamente podem ser tomados em qualquer hora ou lugar, sem a necessidade de mastigá-los ou de beber água ou qualquer outro líquido. Quando colocados na boca, estes comprimidos se desintegram em poucos segundos, resultando na rápida absorção das substâncias da droga através da mucosa oral e esofágica, resultando em uma biodisponibilidade mais rápida dos ingredientes ativos com metabolismo de primeira passagem mínimo.
As tecnologias amplamente conhecidas que foram desenvolvidas na formulação de comprimidos de desintegração rápida empregam técnicas de desidratação por congelamento, compressão direta e moldagem.
Diversos sistemas de administração de drogas que dissolvem/desintegram rapidamente na boca foram desenvolvidos para ajudar aos pacientes pediátricos e geriátricos. A Cardinal Healthcare comercializa Zydis™, que é um comprimido desidratado por congelamento (Patentes Norte-Americanas Nos. 4.642.903, 5.188.825, 5.631.023, 5.827.541 e 5.976.577), cujo tempo de dissolução oral varia de 2 a 5 segundos. A tecnologia de desidratação por congelamento possui limitações devido a diversos fatores, como, por exemplo, tempo, equipamento caro e condições de processamento. Adicionalmente, os comprimidos formulados por meio desta tecnologia apresentam falta de resistência física e necessitam de manipulação e acondicionamento especial.
Os laboratórios Cima comercializam Orasolv™ (Patente Norte-Americana No. 5.178.878) e Durasolv™ (Patente Norte-Americana No. 6.221.392 e 6.024.981), sendo que Orasolv™ é um comprimido efervescente por compressão direta, que dispersa na saliva contida na boca, com a ajuda de uma efervescência quase imperceptível, e dissolve em menos de um minuto, deixando a droga em pó revestida. O sabor desagradável da droga é proveniente do revestimento da droga em pó e de sua efervescência. A desvantagem principal de Orasolv™ é sua resistência mecânica devido à leve compressão. Durasolv™ é um comprimido por compressão direta recentemente apresentado, que tem uma resistência mecânica mais elevada do que Orasolv™ devido ao uso de pressões de compactação mais elevadas durante a produção dos comprimidos.
O Pedido de Patente Norte-Americano No. 2003/0.175.339, de Bunick, Frank, J. e outros, apresenta um processo para o preparo de um comprimido mastigável ou desintegrável, que compreende um ingrediente ativo, um hidrato e um excipiente expansível em água (agente desintegrante). O processo compreende a aplicação de energia (calor) aos comprimidos, para a obtenção do efeito suavizante. O dito Pedido de Patente Norte-Americano também apresenta o preparo dos comprimidos por meio de compressão direta. Os comprimidos têm uma fragilidade inferior a 2%.
O Pedido de Patente Norte-Americano No. 2005/0.019.398, de Kothari, Sanjeev e outros apresenta grânulos para o preparo de composições farmacêuticas orais de derretimento instantâneo. A formulação compreende um agente super desintegrante, um agente dispersante, um agente distribuidor e um agente aglutinante. A composição apresentada contém, opcionalmente, agentes adoçantes e aromatizantes. O dito Pedido de Patente Norte-Americano descreve que os grânulos são preparados sem o auxílio de solventes e são estáveis. O dito Pedido de Patente Norte-Americano também descreve que os comprimidos se desintegram na boca em 25 segundos. O silicato de cálcio é utilizado como o agente dispersante.
O manitol é geralmente utilizado como um excipiente (agente diluente) na fabricação de composições farmacêuticas que desintegram rapidamente, devido ao seu calor negativo da solução e à sua doçura. De acordo com Khankari e outros (Patente Norte-Americana No. 6.221.392 e Patente Norte- Americana No. 6.024.981), o uso de manitol diretamente compressível, com tamanho de partícula grande, em composições farmacêuticas que desintegram rapidamente, apresenta problemas, pois não solubilizam rapidamente. Isto contribui para uma sensação na boca de textura áspera ou arenosa do manitol, à medida que a composição farmacêutica se desintegra. Khankari e outros adotaram o processo de incorporar materiais de enchimento não-diretamente compressíveis, incluindo manitol, que têm o tamanho de partícula fina. Por meio de ajustes apropriados nas propriedades da composição, como, por exemplo, no fluxo e na compressibilidade, Khankari e outros também puderam produzir comprimidos por meio de compressão direta.
Nenhuma das técnicas anteriores descritas apresenta uma solução para os problemas relacionados ao uso do manitol, como o material de enchimento, cujo tamanho de partícula é grande, e o problema é a característica organoléptica, como, por exemplo, a sensação deixada na boca, devido à textura áspera ou arenosa do material de enchimento, quando preparado por meio de um método de compressão.
Conseqüentemente, um objeto da presente invenção consiste em melhorar as limitações da técnica anterior. Por conseguinte, a presente invenção apresenta uma formulação farmacêutica melhorada, que dissolve oralmente e pode dissolver rapidamente na boca do paciente, com o mínimo de granulação ou de outras sensações organolépticas desagradáveis.
Sumário da Invenção
Um objeto principal da presente invenção consiste em apresentar uma composição farmacêutica oral melhorada, que se desintegra e/ou dissolve na boca, sendo que a dita composição farmacêutica apresenta propriedades organolépticas boas, como, por exemplo, uma boa sensação bucal e um rápido tempo de desintegração oral.
Outro objeto da presente invenção consiste em apresentar uma composição farmacêutica oral melhorada, que se desintegra e/ou dissolve na boca rapidamente, que é capaz de se dissolver em aproximadamente 60 segundos, ou menos, na boca do paciente.
Outro objeto da presente invenção consiste em apresentar uma composição farmacêutica oral melhorada, que se desintegra e/ou dissolve na boca, sendo que a dita composição farmacêutica apresenta um efeito mínimo arenoso ou de granulação.
Outro objeto da presente invenção consiste em apresentar uma composição farmacêutica oral melhorada, que se desintegra e/ou dissolve na boca, sendo que a dita composição farmacêutica emprega uma quantidade desejável de dióxido de silício, que apresenta um efeito melhor de amortecimento à composição e, portanto, oferece uma dissolução mais rápida e uma sensação bucal mais suave, quando engolida.
As seguintes modalidades descrevem os objetos da presente invenção, de acordo com o seu melhor modo de execução, entretanto, a presente invenção, conforme descrita, não deve ser restringida às modalidades particulares descritas abaixo.
De acordo com uma modalidade preferida, a presente invenção apresenta uma composição farmacêutica oral melhorada, que se desintegra e/ou dissolve na boca, sendo que a dita composição farmacêutica é uma formulação em comprimidos. A dita formulação farmacêutica compreende um ou mais ingredientes ativos, um ou mais materiais de enchimento, uma quantidade desejável de dióxido de silício, que age como agente de amortecimento, e outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, a dita formulação farmacêutica compreende um ou mais ingredientes ativos, um ou mais materiais de enchimento, cujo tamanho de partícula é grande, de preferência, manitol, outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com uma grande e desejável quantidade de dióxido de silício, de preferência, dióxido de silício coloidal ou amorfo, que apresenta um melhor efeito de amortecimento entre as partículas de enchimento utilizadas e, portanto, uma dissolução mais rápida e uma sensação bucal mais suave, quando engolida.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, a dita formulação farmacêutica compreende um ou mais ingredientes ativos, manitol, cujo tamanho de partícula varia entre 100 e 450 mícrons, ou mais, dióxido de silício coloidal e/ou amorfo, em uma quantidade entre aproximadamente 3% e 30% em peso, um ou mais agentes desintegrantes e, opcionalmente, pares efervescentes. A composição farmacêutica também inclui outros excipientes convencionais, como, por exemplo, agentes desintegrantes, agentes tensoativos, agentes aromatizantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes deslizantes, agentes antiaderentes ou a mistura de tais substâncias. A menos que indicadas de outra maneira, as composições em porcentagem mencionadas no presente relatório se referem às porcentagens do peso total da formulação ou da composição final. Para a finalidade da presente invenção, os termos composição e formulação têm o mesmo significado.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, a dita formulação farmacêutica compreende um ou mais ingredientes ativos, manitol, cujo tamanho de partícula médio varia entre 100 mícrons e 450 mícrons, de preferência, entre 150 mícrons e 350 mícrons, dióxido de silício coloidal e/ou amorfo em uma quantidade que, de preferência, varia entre aproximadamente 5% e 30% em peso, preferivelmente, entre 5% e 15%, um ou mais agentes desintegrantes e, opcionalmente, pares efervescentes.
A composição farmacêutica também inclui outros excipientes convencionais, como, por exemplo, agentes desintegrantes, agentes tensoativos, agentes aromatizantes, agentes lubrificantes, agentes antiaderentes, agentes deslizantes, agentes adoçantes e a mistura de tais substâncias. Estes excipientes convencionais são utilizados na presente invenção em uma quantidade aproximada de 10%.
De acordo com outra modalidade da presente invenção, é apresentado um processo para o preparo de uma composição farmacêutica oral, que se desintegra e/ou dissolve na boca, e compreende as seguintes etapas:
(a) preparo dos grânulos de um ingrediente ativo juntamente com o dióxido de silício e quantidades apropriadas de excipientes convencionais, sendo que a quantidade de dióxido de silício é de aproximadamente 5% a 30% em peso;
(b) os grânulos, como obtidos na etapa (a), são misturados com o material de enchimento e com as quantidades apropriadas de excipientes convencionais, sendo que o tamanho de partícula do enchimento é de 150 mícrons ou mais e o material de enchimento fica na forma diretamente compressível, granulada, compactada ou aglomerada;
(c) compressão da mistura, como obtida na etapa (b), para a formação dos comprimidos que desintegram e/ou que dissolvem rapidamente na boca. Será apreciado pelos especialistas na técnica que a composição farmacêutica da presente invenção também pode ser convertida em outras formas de dosagem, como, por exemplo, comprimidos dispersíveis, grânulos e saquinhos contendo tais grânulos.
Descrição Detalhada da Invenção
Apesar de o presente relatório descritivo ser concluído com reivindicações que indicam particularmente e reivindicam distintamente o que é considerada a invenção, antecipa-se que a presente invenção poderá ser prontamente compreendida por meio da leitura da seguinte descrição detalhada da invenção, bem como pelo estudo dos exemplos incluídos.
Em formulações de comprimidos que desintegram oralmente ou dissolvem na boca, a palatabilidade e a sensação de suavidade na boca são umas das propriedades essenciais de uma composição farmacêutica oral que desintegra ou dissolve rapidamente na boca, e estão inter-relacionadas com a anuência do paciente e resultam em um benefício terapêutico aumentado. O papel dos excipientes é importante na formulação de comprimidos orais que dissolvem rapidamente na boca. Os excipientes, quando incorporados na formulação, oferecem propriedades organolépticas desejadas e eficácia ao produto.
A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica oral que desintegra ou que dissolve rapidamente na boca, que compreende um ou mais ingredientes ativos, um ou mais materiais de enchimento, cujo tamanho de partícula varia entre 100 e 450 mícrons ou mais, uma grande quantidade de dióxido de silício coloidal e/ou amorfo, como agente de amortecimento, um ou mais agentes desintegrantes e, opcionalmente, pares efervescentes, sendo que a dita composição farmacêutica apresenta boas propriedades organolépticas, como, por exemplo, desintegração oral rápida e sensação bucal desejada.
A expressão "que desintegra ou que dissolve rapidamente na boca", de acordo com a presente invenção, significa que o comprimido se desintegra ou se dispersa, de preferência, dentro de 60 segundos ou menos, preferivelmente, dentro de 30 segundos ou menos. A expressão "sensação bucal desejada", de acordo com a presente invenção, significa que a composição farmacêutica desintegra na boca com uma sensação de suavidade e com um mínimo de sensação desagradável de granulação, arenosidade ou gredosidade.
A expressão "tamanho de partícula médio", de acordo com a presente invenção, significa o diâmetro médio do volume de uma amostra de qualquer ingrediente, sendo que 50% da amostra estão abaixo e acima de tal tamanho.
A expressão "agentes farmacêuticos ativos", de acordo com a presente invenção, significa que todos os ingredientes farmacêuticos ou seus derivados, solvatos, hidratos ou sais farmaceutícamente aceitáveis causam a resposta terapêutica desejada de qualquer categoria terapêutica e são úteis para a formulação de composições farmacêuticas orais que desintegram rapidamente na boca.
Em uma modalidade da presente invenção, os ingredientes farmacêuticos ativos para a composição farmacêutica da presente invenção podem ser solúveis em água ou insolúveis em água. Para a finalidade da presente invenção, os ingredientes farmacêuticos ativos solúveis em água são aqueles que requerem menos de 100 partes de solvente para dissolver uma parte do ingrediente farmacêutico ativo, enquanto os ingredientes farmacêuticos ativos insolúveis em água são aqueles que requerem mais de 100 partes de solvente para dissolver uma parte do ingrediente farmacêutico ativo. Os agentes farmacêuticos ativos preferidos contemplados para a presente invenção incluem, mas não ficam limitados a olanzapina, risperidona, loperamida, loratadina, hidroclorotiazida, cloridrato de donepezila, ondansetrona, clonazepam, clozapina, mirtazapina, oxcarbazepina, tramadol, cetirizina, lamotrizina, alprazolam, rizatriptan, zolmitriptan, montelukast, desloratadina e paracetamol.
O(s) material(ais) de enchimento utilizado(s) na composição farmacêutica da presente invenção é/são polióis ou compostos relacionados. Os exemplos apropriados de polióis incluem, mas não ficam limitados a manitol, dextratos NF hidratados (Emdex™ ), sorbitol, xilitol, sacarose, frutose, lactitol, eritritol ou maltitol. Os ditos polióis têm uma textura particulada, que é cristalina ou amorfa ou aglomerada de natureza. O poliol mais preferido é o manitol em uma quantidade que, de preferência, varia entre 30% e 80% em peso, cujo tamanho de partícula grande varia entre 100 e 450 mícrons. De preferência, o tamanho de partícula médio do manitol para a presente invenção varia entre 150 e 350 mícrons. O manitol está comercialmente disponível junto ao fabricante Roquette, França, sob diferentes nomes comerciais, como, por exemplo, Pearlitol 160 C, Pearlitol 200 DC, Pearlitol 300 DC, Pearlitol 400 DC e Pearlitol 500 DC. O Pearlitol 160 C tem o tamanho de partícula médio de 160 mícrons. Similarmente, o Pearlitol 300 DC, o Pearlitol 400 DC e o Pearlitol 500 DC têm um diâmetro médio de partícula de 250, 360 e 520 mícrons, respectivamente. O manitol também está disponível comercialmente sob o nome comercial Pearlitol SD 200 e Pearlitol SD 300. Todos os tipos diferentes acima mencionados de manitóis são contemplados para a composição farmacêutica da presente invenção.
Além disso, há um agente de amortecimento, especialmente, o dióxido de silício coloidal e/ou amorfo, que é utilizado em uma proporção significativamente maior (superior a 3%) em comparação às quantidades normalmente utilizadas (aproximadamente 1%) para a lubrificação dos comprimidos. Os cristais ou partículas grandes de manitol tornam-se fundidas conjuntamente durante a compressão, formando fortes ligações nas linhas de fusão. Estas partículas comprimidas de manitol tendem a dissolver-se lentamente e, estando no estado comprimido, oferecem uma sensação bucal grosseira quando ingeridas como um comprimido que dissolve na boca. A presença de uma grande quantidade de dióxido de silício coloidal e/ou amorfo nos comprimidos oferece um efeito sanduíche ou de amortecimento entre as partículas de manitol, resultando em interações mais fracas de partícula-partícula na compressão e, conseqüentemente, uma dissolução mais rápida e uma sensação bucal mais suave quando engolidos.
De maneira surpreendente, observou-se que, ao adicionar uma grande quantidade de dióxido de silício coloidal e/ou amorfo, cobre-se a superfície com o material de enchimento, conseqüentemente, melhora ou mascara completamente a sensação bucal áspera ou arenosa, devido à presença do material de enchimento, sem afetar a desintegração da composição farmacêutica na boca, pois o tempo de desintegração da composição farmacêutica é inferior a 60 segundos. Além disso, o dióxido de silício coloidal e/ou amorfo oferece hidrofilia à matriz, o que melhora a desintegração da composição farmacêutica da presente invenção, que desintegra rapidamente. O uso de uma grande quantidade (de 5% a 30%) de dióxido de silício coloidal e/ou amorfo oferece mais propriedades de hidrofilia e amortecimento entre o manitol cristalino, o que melhora a sensação bucal.
O dióxido de silício coloidal está comercialmente disponível junto a três fontes diferentes, sob diferentes nomes comerciais, como, por exemplo, Aerosil® da Degussa, Alemanha; Cab-O-Sil® da Cabot Corporation e Wacker HDK da Wacker-Chemie GmbH. De forma similar, o dióxido de silício amorfo está comercialmente disponível junto a J. M. Huber Corporation, EUA, sob o nome comercial RxCIPIENTS® GL200. O dióxido de silício amorfo também está comercialmente disponível como Syloid® 244 FP, junto a Grace GmbH, Alemanha. Todos os tipos acima mencionados de dióxido de silício coloidal e de dióxido de silício amorfo são contemplados para a composição farmacêutica da presente invenção.
A composição farmacêutica da presente invenção também inclui outros excipientes convencionais, como, por exemplo, agentes desintegrantes, agentes tensoativos, agentes aromatizantes, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes deslizantes, agentes antiaderentes e as misturas de tais substâncias, que oferecem boa aparência e desempenho às composições farmacêuticas orais que desintegram rapidamente. Os excipientes adicionais utilizados na dita formulação farmacêutica estão presentes em pequenas quantidades, como, por exemplo, geralmente menos de 10%, de preferência, 5% da massa total do comprimido.
O agente lubrificante é utilizado na presente invenção como um excipiente adicional que pode afetar o desempenho de uma composição farmacêutica que desintegra oralmente. Os exemplos apropriados de agentes lubrificantes incluem, mas não ficam limitados a talco, estearil fumarato de sódio (Pruv), estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearato de zinco, gliceril behenato, ácido esteárico e monoestearato de glicerila. O agente lubrificante preferido para a composição farmacêutica da presente invenção é o estearil fumarato de sódio ou o estearato de magnésio ou a combinação de tais substâncias. O(s) agente(s) lubrificante(s) da presente invenção é empregado, de preferência, em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 5% em peso.
O par efervescente opcional da presente invenção inclui os compostos que se convertem em gás. O par efervescente preferido converte- se em gás por meio de uma reação química entre a fonte ácida solúvel, um mono- hidrogencarbonato alcalino ou outra fonte de carbonato e água e/ou saliva na boca. O gás produzido por tal reação química é o dióxido de carbono. A fonte ácida pode ser qualquer uma que seja segura para o consumo humano e pode incluir ácidos comestíveis, como, por exemplo, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico ou algo do gênero. A fonte de carbonato inclui carbonato sólido seco e sais de bicarbonato, como, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de hidrogênio de sódio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio ou algo do gênero. O par efervescente preferido para a presente invenção é ácido cítrico (anídrico)/carbonato de hidrogênio de sódio. De preferência, o par efervescente é empregado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 10% e 30 % em peso.
O(s) agente(s) desintegrante(s) utilizado(s) na presente invenção pode(m) ser selecionado(s) do grupo que compreende materiais solúveis em água, materiais insolúveis em água ou materiais expansíveis em água, que são responsáveis por sua capacidade de desintegração. Os agentes desintegrantes apropriados para a composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não ficam limitados a celulose microcristalina (disponível comercialmente sob o nome comercial Avicel®, junto à FMC Biopolymer), croscarmelose de sódio (comercialmente disponível junto à FMC Biopolymer, sob o nome comercial Ac-Di-Sol®), polivinilpirrolidina reticulada (comercialmente disponível como Kollidon CL, Kollidon CL-M, junto à BASF Pharma e polyplasdone® XL, XL-10 junto à ISP Pharma Technologies), glicolato amido sódico (comercialmente disponível como Primogel®, junto à DMV International e como Explotab®, junto à JRS Pharma), polacrilina potássica (comercialmente disponível como Amberlite® IRP-88), amido gelatinizado (comercialmente disponível junto à Colorcon, sob o nome comercial Starch1500) e hidroxipropil celulose de baixa substituição (L-HPC). O(s) agente(s) desintegrante(s) preferido(s) para a composição farmacêutica da presente invenção é/são polivinilpirrolidina reticulada ou polacrilina potássica ou a combinação de tais substâncias. De preferência, o(s) agente(s) desintegrante(s) da presente invenção é/são empregado(s) em uma quantidade que varia entre aproximadamente 10% e 30% em peso.
O(s) agente(s) aromatizante (s) apropriado(s) utilizado(s) na composição farmacêutica da presente invenção inclui(em), mas não fica(m) limitado(s) a morango, cereja, menta, groselha negra e caramelo. O agente aromatizante preferido é o morango ou cereja ou laranja ou a combinação de tais substâncias. De preferência, os agentes aromatizantes da presente invenção são utilizados em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 5 % em peso.
Os agentes tensoativos apropriados para a composição farmacêutica da presente invenção incluem, mas não ficam limitados a lauril sulfato de sódio, Polissorbato 80, Polissorbato 60, Polissorbato 40, Polissorbato 20, poloxâmeros e monoestearato de glicerila. O agente tensoativo preferido é o lauril sulfato de sódio. De preferência, os agentes tensoativos da presente invenção são utilizados em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 4% em peso.
Os agentes adoçantes apropriados incluem, por exemplo, aspartame (Nutrasweet), sacarina e seus sais, acessulfamo de potássio, sucralose, sacarose, frutose e algo do gênero. O agente adoçante preferido é o aspartame (Nutrasweet). De preferência, os agentes adoçantes da presente invenção são utilizados em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 5% em peso.
Os agentes antiaderentes e os agentes deslizantes apropriados da presente invenção incluem, mas não ficam limitados a talco, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, dióxido de silício amorfo e silicato do cálcio. Os agentes deslizantes e os agentes antiaderentes preferíveis são dióxido de silício amorfo, dióxido de silício coloidal ou a combinação destes. De preferência, os agentes antiaderentes e os agentes deslizantes são utilizados em uma quantidade que varia entre aproximadamente 0,5% e 2% em peso.
O processo para o preparo de uma composição farmacêutica oral da presente invenção, que desintegra e/ou dissolve rapidamente na boca, compreende as seguintes etapas:
(a) preparo de grânulos de um ingrediente ativo juntamente com o dióxido de silício e quantidades apropriadas de excipientes convencionais, sendo que a quantidade de dióxido de silício varia entre aproximadamente 5% e 30% em peso;
(b) os grânulos, como obtidos na etapa (a), são misturados com o material de enchimento e com quantidades apropriadas de excipientes convencionais, sendo que o tamanho de partícula do material de enchimento é de 150 mícrons ou maior e o material de enchimento fica na forma diretamente compressível, granulada, comprimida ou aglomerada;
(c) compressão da mistura, como obtida na etapa (b), para a formação de comprimidos que desintegram e/ou que dissolvem rapidamente na boca.
De preferência, a composição farmacêutica da presente invenção é preparada por meio do emprego da técnica granulação úmida. Entretanto, o processo não fica limitado à granulação úmida e outras formas de processamento, como, por exemplo, compressão direta ou granulação seca, também podem ser adotadas.
Os seguintes exemplos não-limitadores ilustram modalidades específicas da presente invenção. Entretanto, de forma alguma, tais exemplos não pretendem limitar o âmbito da presente invenção.
Exemplo 1:
Comprimido de Paracetamol que desintegra/dissolve rapidamente/oralmente:
Composição:
<table>table see original document page 14</column></row><table> <table>table see original document page 15</column></row><table>
*Evapora durante o processamento
Método de Preparo
1. Paracetamol (5 mg), dióxido de silício coloidal (8 mg), estearil fumarato de sódio (2 mg), Crospovidona (7,5 mg) e aspartame (2 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e foram misturados durante 5 a 10 minutos.
2. A mistura em pó obtida na etapa (1) foi granulada com a solução de Iauril sulfato de sódio em água, para a obtenção da massa úmida.
3. A massa úmida da etapa (2) foi passada através da peneira de malha 20 e secada à temperatura apropriada, entre 40°C e 65°C.
4. Os grânulos secados da etapa (3) foram passados através da peneira de malha 40.
5. O aromatizante sabor menta (0,6 mg), o aromatizante sabor groselha negra (0,4 mg), ácido cítrico (1,5 mg), ácido fumárico (3 mg), carbonato de hidrogênio de sódio (8 mg), dióxido de silício coloidal (1 mg), estearil fumarato de sódio (1 mg) e Crospovidona (10 mg) foram passados através da peneira de malha 80.
6. Os dextratos NF hidratados (Emdex™) foram passados através da peneira de malha 50 e misturados com os ingredientes da etapa (5).
7. A mistura obtida na etapa (6) também foi misturada com os grânulos da droga, como obtidos na etapa (4). 8. A mistura lubrificada da etapa (7) foi submetida à compressão, para a obtenção de comprimidos, por meio do uso de compressão apropriada.
Os comprimidos foram submetidos à compressão, por meio do uso de uma máquina de compressão giratória. Os comprimidos resultantes apresentaram um índice de dureza de aproximadamente 6 a 7 N e de fragilidade de 1,2%. O tempo médio de desintegração in vitro foi entre 14 e 15 segundos e o tempo de desintegração in vivo foi entre 20 e 24 segundos.
Exemplo 2:
Comprimido de Olanzapina que desintegra/dissolve rapidamente/oralmente:
Composição:
<table>table see original document page 16</column></row><table>
Método de Preparo:
1. Olanzapina e dióxido de silício coloidal foram misturados e passados através da peneira de malha 80.
2. Celulose microcristalina, estearil fumarato de sódio, aspartame, polacrilina potássica, Iauril sulfato de sódio, manitol (Pearlitol SD 200) foram passados através da peneira de malha 80 e misturados conjuntamente.
3. A mistura em pó obtida nas etapas (1) & (2) também foi passada através da peneira de malha 80.
4. O manitol (Pearlitol SD 300) foi passado através da peneira de malha 50. 5. A mistura em pó obtida nas etapas (3) & (4) também foi misturada e utilizada para a produção de comprimidos.
Os comprimidos foram submetidos à compressão, por meio do uso de uma máquina de compressão giratória. Os comprimidos resultantes apresentaram um índice de dureza de aproximadamente 6 a 8 N e de fragilidade de 0,47 %. O tempo médio de desintegração in vitro foi entre 6 e 8 segundos.
Exemplo 3:
Comprimido de cloridrato de Donepezila, que desintegra/dissolve rapidamente/oralmente.
Composição:
<table>table see original document page 17</column></row><table>
* Evapora durante o processamento
Método de Preparo:
1. Donepezila (5 mg), dióxido de silício coloidal (5 mg), estearil fumarato de sódio (2 mg), Crospovidona (10 mg) e aspartame (2 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e foram misturados por um período de 5 a 10 minutos.
2. A mistura em pó obtida na etapa (1) foi granulada com uma solução aquosa a 4% de Iauril sulfato de sódio, para a obtenção da massa úmida.
3. A massa úmida da etapa (2) foi secada à temperatura apropriada entre 40°C e 65°C. 4. Os grânulos secados da etapa (3) foram passados através da peneira de malha 40.
5. O manitol (Pearlitol 300 DC) foi passado através da peneira de malha 50.
6. O aromatizante sabor morango e a quantidade restante do dióxido de silício coloidal (1 mg), o estearil fumarato de sódio (1 mg) e a Crospovidona (6 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e misturados conjuntamente.
7. A mistura da etapa (6) foi misturada com o manitol da etapa (5) (Pearlitol 300 DC).
8. A mistura da etapa (7) também foi misturada com os grânulos secados obtidos na etapa (4), para a obtenção da mistura lubrificada.
9. A mistura lubrificada da etapa (8) foi submetida à compressão para a obtenção dos comprimidos, por meio do uso de compressão apropriada.
Os comprimidos foram submetidos à compressão, por meio do uso de uma máquina de compressão giratória. Os comprimidos resultantes apresentaram um índice de dureza de aproximadamente 6 a 7 N e de fragilidade de 1,2 %. O tempo médio de desintegração in vitro foi entre 8 e 10 segundos.
Exemplo 4:
Comprimido de Hidroclorotiazida que desintegra/dissolve rapidamente/oralmente:
Composição:
<table>table see original document page 18</column></row><table> <table>table see original document page 19</column></row><table>
* Evapora durante o processamento
Método de Preparo
1. Hidroclorotiazida (12,5 mg), dióxido de silício coloidal (10 mg), estearil fumarato de sódio (4 mg), Crospovidona (20 mg) e aspartame (2 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 60 e foram misturados por um período de 5 a 10 minutos.
2. A mistura em pó obtida na etapa (2) foi granulada com solução de Iauril sulfato de sódio e polivinilpirrolidina em água, para a obtenção da massa úmida.
3. A massa úmida da etapa (2) foi secada à temperatura apropriada, entre 40°C e 65°C.
4. Os grânulos secados da etapa (3) foram passados através da peneira de malha 30.
5. O manitol (Pearlitol 300 DC) foi passado através da peneira de malha 50.
6. O aromatizante sabor morango (1 mg) e a quantidade restante do dióxido de silício coloidal (1,5 mg), estearil fumarato de sódio (1,5 mg) e Crospovidona (10 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e misturados conjuntamente.
7. A mistura da etapa (6) foi misturada com o manitol da etapa (5) (Pearlitol 300 DC).
8. A mistura da etapa (7) também foi misturada com os grânulos secados obtidos na etapa (4), para a obtenção da mistura lubrificada.
9. A mistura lubrificada da etapa (8) foi submetida à compressão para a obtenção dos comprimidos, por meio do uso de compressão apropriada.
Os comprimidos foram submetidos à compressão, por meio do uso de uma máquina de compressão giratória. Os comprimidos resultantes apresentaram um índice de dureza de aproximadamente 7 a 9 N e de fragilidade de 1,30 %. O tempo médio de desintegração in vitro foi entre 10 e 12 segundos.
Exemplo 5:
Comprimido de Olanzapina que desintegra/dissolve rapidamente/oralmente:
Composição:
<table>table see original document page 20</column></row><table>
* Evapora durante o processamento.
Método de Preparo
1. Olanzapina (5 mg), dióxido de silício amorfo (5 mg), estearil fumarato de sódio (2 mg), Crospovidona (10 mg) e aspartame (2 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 60 e foram misturados por um período de 5 a 10 minutos.
2. A mistura em pó obtida na etapa (1) foi granulada, por meio do uso da solução aquosa a 4% de lauril sulfato de sódio, para a obtenção da massa úmida.
3. A massa úmida da etapa (2) foi secada à temperatura apropriada, entre 40°C e 65°C.
4. Os grânulos secados da etapa (3) foram passados através da peneira de malha 30. 5. Os grânulos da etapa (4) foram granulados a seco e os grânulos resultantes foram passados através da peneira de malha 25.
6. O talco, o aromatizante sabor morango, a quantidade restante do estearil fumarato de sódio (0.5 mg) e Crospovidona (7,97 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e misturados com grânulos de manitol (Pearlitol 160 C).
7. A mistura da etapa (6) também foi misturada com os grânulos secados obtidos na etapa (5), para a obtenção da mistura lubrificada.
8. A mistura lubrificada da etapa (7) foi submetida à compressão para a obtenção dos comprimidos, por meio do uso de compressão apropriados.
**Preparo de grânulos de manitol (Pearlitol 160 C):
a) A pequena quantidade de Pearlitol 160C foi dissolvida em água;
b) Pearlitol 160C foi passado através da peneira de malha 80 e foi carregado em um misturador granulador rápido de 2 litros;
c) o material no misturador granulador rápido foi granulado com a solução da etapa 1;
d) os grânulos obtidos na etapa (c) foram secados no secador de bandejas durante um período de uma hora (perda na secagem de 0,42%);
e) os grânulos obtidos na etapa (d) foram moídos secos na peneira de malha 25.
Os comprimidos foram submetidos à compressão, por meio do uso de uma máquina de compressão giratória. Os comprimidos resultantes apresentaram um índice de dureza de aproximadamente 5 a 7 N e de fragilidade de 1,32%. O tempo médio de desintegração in vitro foi entre 6 e 7 segundos.
Exemplo 6:
Comprimido de Loratadina que desintegra/dissolve rapidamente/oralmente:
Composição: <table>table see original document page 22</column></row><table>
* Evapora durante o processamento.
Método de Preparo
1. Loratadina (10 mg) e dióxido de silício coloidal (8 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e misturados por um período de 5 a 10 minutos.
2. O estearil fumarato de sódio (3 mg), a Crospovidona (20 mg) e o aspartame (2 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e misturados por um período de 5 a 10 minutos.
3. A mistura das etapas (1) & (2) foi misturada e passada através da peneira de malha 80.
4. A mistura em pó obtida na etapa. (3) foi granulada com uma solução aquosa a 4% de Iauril sulfato de sódio, para a obtenção da massa úmida.
5. A massa úmida da etapa (4) foi secada à temperatura apropriada, entre 40°C e 65°C.
6. Os grânulos secados da etapa (5) foram passados através da peneira de malha 40.
7. O manitol (Pearlitol 300 DC) foi passado através da peneira de malha 50.
8. O aromatizante sabor morango e a quantidade restante do dióxido de silício coloidal (1,5 mg), o estearil fumarato de sódio (1,5 mg) e a Crospovidona (10 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e misturados conjuntamente.
9. A mistura da etapa (8) foi misturada com o manitol da etapa (7) (Pearlitol 300 DC).
10. A mistura da etapa (9) também foi misturada com os grânulos secados obtidos na etapa (6), para a obtenção da mistura lubrificada.
11. A mistura lubrificada da etapa (10) foi submetida à compressão para a obtenção dos comprimidos, por meio do uso de compressão apropriada.
Os comprimidos foram submetidos à compressão, por meio do uso de uma máquina de compressão giratória. Os comprimidos resultantes apresentaram um índice de dureza de aproximadamente 7 a 8 N e o de fragilidade de 0,95%. O tempo médio de desintegração in vitro foi de 10 a 15 segundos.
Exemplo 7:
Comprimido de Olanzapina que desintegra/dissolve rapidamente/oralmente:
Composição:
<table>table see original document page 23</column></row><table>
* Evapora durante o processamento.
Método de Preparo
1) Olanzapina (5 mg), dióxido de silício coloidal (5 mg), estearil fumarato de sódio (2 mg), Crospovidona (10) e aspartame (2 mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 60 e foram misturados por um período de 5 a 10 minutos.
2) A mistura em pó obtida na etapa (1) foi granulada com uma solução aquosa a 4% de Iauril sulfato de sódio em água, para a obtenção da massa úmida.
3) A massa úmida da etapa (2) foi secada à temperatura apropriada, entre 40°C e 65°C.
4) Os grânulos secados da etapa (3) foram passados através da peneira de malha 40.
5) O manitol (Pearlitol 300 DC) foi passado através da peneira de malha 50.
6) O aromatizante sabor morango e a quantidade restante do dióxido de silício coloidal (0,5 mg), estearil fumarato de sódio (0,5 mg) e Crospovidona (4mg) foram pesados e passados através da peneira de malha 80 e misturados conjuntamente.
7) A mistura da etapa (6) foi misturada com o manitol da etapa (5) (Pearlitol 300 DC).
8) A mistura da etapa (7) também foi misturada com os grânulos secados obtidos na etapa (4), para a obtenção da mistura lubrificada.
9) A mistura lubrificada da etapa (8) foi submetida à compressão para a obtenção dos comprimidos, por meio do uso de compressão apropriada.
Os comprimidos foram submetidos à compressão, por meio do uso de uma máquina de compressão giratória. Os comprimidos resultantes apresentaram um índice de dureza de aproximadamente 6 N e o de fragilidade de 1,00%. O tempo médio de desintegração in vitro foi de 4 segundos.
Aplicação Industrial da Invenção
A tecnologia de administração da droga da presente invenção é aplicável ao ingrediente ativo de escolha, sendo que o efeito desejado é uma rápida dissolução na língua, sem a adição de líquido.
Apesar de a presente invenção ter sido detalhadamente descrita em referência a determinadas modalidades preferidas, deve-se considerar que a presente invenção não fica limitada a determinadas modalidades. De preferência, de acordo o presente relatório, que descreve o melhor modo de realização da presente invenção, muitas modificações e variações poderão ser feitas pelos especialistas na técnica, sem que se desvie do âmbito e do espírito da presente invenção.
Claims (31)
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE COMPRIMIDO, QUE DESINTEGRA ORALMENTE, caracterizada pelo fato de compreender: (a) um agente farmacêutico ativo; (b) um material de enchimento, cujo tamanho de partícula médio é de 150 mícrons ou mais, em uma quantidade que varia entre aproximadamente 42% e 72 % em peso, sendo que o dito material de enchimento tem a forma diretamente compressível, granulada, compactada ou aglomerada; (c) dióxido de silício, que varia de aproximadamente 10% a 30% em peso, sendo que o dito dióxido de silício cobre a superfície do dito material de enchimento e não forma nenhum adsorbato com o dito agente farmacêutico ativo e, opcionalmente, um par efervescente.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito agente ativo ser um agente farmacêutico insolúvel em água ou solúvel em água.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de o dito agente farmacêutico ativo ser olanzapina, risperidona, loperamida, loratadina, hidroclorotiazida, cloridrato de donepezila, ondansetrona, clonazepam, clozapina, mirtazapina, oxcarbazepina, tramadol, cetirizina, lamotrizina, alprazolam, rizatriptan, zolmitriptan, montelukast, desloratadina ou paracetamol, bem como seus solvatos ou sais farmaceutícamente aceitáveis.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a quantidade do dito material de enchimento ser de aproximadamente 48% a 58% em peso.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito material de enchimento ser manitol, dextratos, sorbitol, xilitol, sacarose, frutose, lactitol, eritritol ou maltitol.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de o dito material de enchimento ser manitol.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dióxido de silício ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 10% e 20% em peso.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito par efervescente ser ácido cítrico (anídrico)/carbonato de hidrogênio de sódio.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito par efervescente ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 5% e 20% em peso.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dita composição farmacêutica dissolver na boca em 60 segundos ou menos.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de a dita composição farmacêutica também compreender um agente desintegrante, um agente tensoativo, um agente lubrificante, um agente antiaderente, um agente deslizante, um agente adoçante ou um agente aromatizante.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o dito agente desintegrante ser polacrilina potássica, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose de baixa substituição, carboximetilcelulose, croscarmelose de sódio, glicolato amido sódico ou Crospovidona (polivinilpirrolidina reticulada).
13. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de o dito agente desintegrante ser polivinilpirrolidina reticulada ou polacrilina potássica ou a combinação de tais substâncias.
14. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de o dito agente desintegrante ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 10% e 30% em peso.
15. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o dito agente tensoativo ser Iauril sulfato de sódio, Polissorbato 80, Polissorbato 60, Polissorbato 40, Polissorbato -20, poloxâmeros e monoestearato de glicerila.
16. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o dito agente tensoativo ser Iauril sulfato de sódio.
17. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de o dito agente tensoativo ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 4 % em peso.
18. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o dito agente lubrificante ser estearil fumarato de sódio, gliceril behenato, estearato de cálcio, estearato de magnésio ou ácido esteárico.
19. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de o dito agente lubrificante ser estearil fumarato de sódio.
20. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de o dito agente lubrificante ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 5% em peso.
21. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o dito agente adoçante ser aspartame, sacarina e seus sais, acessulfamo de potássio, sucralose, sacarose ou frutose.
22. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o dito agente adoçante ser aspartame.
23. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de o dito agente adoçante ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 5% em peso.
24. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o dito agente aromatizante ser toranja, baunilha, groselha negra, sabor de laranja, morango, cereja, menta ou caramelo.
25. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de o dito agente aromatizante ser morango, cereja ou laranja ou a combinação destas.
26. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de o dito agente aromatizante ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 1% e 5% em peso.
27. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de o dito agente deslizante ou o dito agente antiaderente ser talco, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, dióxido de silício amorfo ou silicato de cálcio.
28. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de o dito agente deslizante ou o dito agente antiaderente ser dióxido de silício coloidal ou dióxido de silício amorfo ou a combinação de tais substâncias.
29. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de o dito agente deslizante ou o dito agente antiaderente ser utilizado em uma quantidade que varia entre aproximadamente 0,5% e 2,0% em peso.
30. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de o dito dióxido de silício ser dióxido de silício coloidal ou dióxido de silício amorfo ou a combinação de tais substâncias.
31. PROCESSO PARA O PREPARO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE COMPRIMIDO, QUE DESINTEGRA ORALMENTE, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: (a) preparo de grânulos de um ingrediente ativo juntamente com o dióxido e um excipiente convencional, sendo que a quantidade de dióxido de silício varia entre aproximadamente 10% e 30% em peso e o dióxido de silício não forma nenhum adsorbato com o dito agente farmacêutico ativo; (b) mistura dos grânulos, como obtidos na etapa (a), com um material de enchimento e com um excipiente convencional, de tal modo que o dito dióxido de silício cubra a superfície do dito material de enchimento, sendo que o tamanho de partícula do dito material de enchimento é de 150 mícrons ou mais, a quantidade do dito material de enchimento utilizada varia entre aproximadamente 42% e 72 % em peso e o dito material de enchimento fica na forma diretamente compressível, granulada, comprimida ou aglomerada, e; (c) compressão da mistura, como obtida na etapa (b), para a formação de comprimidos que desintegram na boca.
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