BRPI0620329A2 - fornecimento transdérmico iontoforético de sais de nicotina - Google Patents
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Abstract
FORNECIMENTO TRANSDéRMICO IONTOFORéTICO DE SAIS DE NICOTINA. A presente invenção se refere ao fornecimento transdérmico lontoforético de sais de nicotina úteis para a terapia de reposição de nicotina para um indivíduo que tenha necessidade dela. A presente invenção se refere ainda ao fornecimento transdérmico iontoforético de maleato de nicotina e de citrato de nicotina. São também descritos métodos de redução da irritação cutânea geralmente causada por fornecimento transdérmico de nicotina por fornecimento transdérmico iontoforético de sais de nicotina.
Description
"FORNECIMENTO TRANSDÉRMICO IONTOFORÉTICO DE SAIS DE NICOTINA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere ao fornecimento transdérmico iontoforético de sais de nicotina. Mais especi- ficamente a presente invenção se refere ao fornecimento transdérmico iontoforético de maleato de nicotina e de ci- trato de nicotina útil para a terapia de reposição de nico- tina para indivíduos que tenham necessidade dela.
FUNDAMENTOS
É geralmente um fato conhecido que o ato de fumar ativo, assim como. passivo, de produtos de tabaco, tais como charutos, cigarros, tabaco para cachimbo apresenta riscos sérios a saúde tanto ao usuário como àqueles que são subme- tidos ao fumo secundário. É também conhecido o fato de que o uso de outras formas de tabaco, tais como tabaco de mascar, apresenta riscos sérios à saúde do usuário. Na verdade já foi dito que os cigarros sozinhos matam mais de 4 00.000 ame- ricanos todo ano, e que o fumo é responsável por 30% de todas as mortes por câncer nos Estados Unidos. Outros 50.000 ame- ricanos morrem devido a doenças relacionadas com a exposição a tabaco (isto é, câncer do pulmão, doença cardiovascular) que resultam de fumo secundário (pessoas expostas a fumaça de tabaco ambiental). O uso do tabaco é a principal'causa de morte e de doenças evitáveis nos Estados Unidos. Além disso, o uso de produtos de tabaco em muitos ambientes públicos vem sendo cada vez mais restrito ou totalmente proibido.
É reconhecido o fato de que a redução ou abandono do uso do tabaco é freqüentemente muito difícil para as pes- soas a usar tabaco. A dificuldade se origina em grande parte da natureza viciante da nicotina. Foram, portanto, feitos esforços no sentido de proporcionar substitutos de nicotina adequados para satisfazer um desejo do usuário por tabaco, mas que evitam os riscos de saúde associados com o uso de tabaco. A administração de nicotina a fumantes viciados pode resultar em uma redução significativa do desejo por cigar- ros. A nicotina transdérmica fornece nicotina aos usuários, por exemplo, não estando, no entanto, presentes as demais 4000 substâncias químicas nocivas associadas com a fumaça do cigarro. Adesivos de nicotina estão disponíveis no comércio há diversos anos e vêm mostrando ser efetivos como um auxi- liar para a cessação do hábito de fumar. As patentes U.S. Nos. 5.364.630 e 6.165.497 são exemplares. A dosagem diária (5 a 22 mg) é regulada e progressivamente reduzida usando-se adesivos de diferentes tamanhos (3,5 a 30 cm2).
Os adesivos de nicotina existentes estão geralmen- te adaptados para fornecer nicotina a um indivíduo em um pe- ríodo de 24 horas numa quantidade que é aproximadamente e- quivalente à absorvida por fumar um determinado número de cigarros por dia, "um maçó por dia", o que eqüivale a 20 ci- garros por dia. A nicotina fornecida através de um adesivo transdérmico, no entanto, difere da fornecida por fumar ou das formas de dosagem oral de nicotina, pois pode decorrer um tempo de demora para se obter o nível desejado de nicoti- na, e uma vez atingido tal nível, os níveis sangüíneos de nicotina são mantidos a algum nível estável. Alternativamen- te, a ingestão da fumaça proporciona absorções muito rápidas de nicotina e rápida liberação do sangue. Portanto os siste- mas de fornecimento transdérmico poderiam se beneficiar com uma redução na demora e com um mecanismo de fornecimento "pulsátil".
As dimensões relativamente grandes do adesivo, no entanto, podem causar preocupação a alguns consumidos, uma vez que ele pode ser difícil de ser ocultado, atraindo assim uma atenção demasiada. Alternativamente, alguns consumidores podem achar o adesivo inconfortável devido à grande área su- perficial da pele que está sendo exposta a nicotina e que pode causar potencialmente uma irritação. É conhecido o fato de que o fornecimento de determinados compostos através da pele pode ser intensificado quando fornecido sob efeito de uma pequena corrente elétrica, isto é por iontoforese.
São conhecidos dispositivos úteis para o forneci- mento iontofo-rético de compostos através da pele. Alguns e- xemplos incluem os dispositivos tratados nas patentes U.S. Nos. 5.571.149; 6.553.255; 6.377.847; e 6.546.283; assim co- mo EP 0705619A1. Há alguma sugestão de que tais dispositivos podem ser úteis para o fornecimento transdérmico de nicotina de base a um indivíduo.
NO entanto, além da forma básica de nicotina, a nicotina é disponível em diversas formas de sal, tal com cloridrato, bitartarato e semelhantes. Estas formas de sal podem intensificar o fornecimento através da pele e existe alguma sugestão de que elas podem ser especialmente úteis quando usadas em combinação com iontoforese. Tais métodos de se intensificar o fornecimento da nicotina poderia conferir uma flexibilidade ao projeto do adesivo, uma vez que pode permitir modificações no tamanho do adesivo ou alterações na quantidade da nicotina ativa contida no adesivo. Tais melho-' ramentos no projeto do adesivo poderiam resultar· em uma sé- rie de benefícios ao usuário final. Um adesivo iontoforético menor, por exemplo, ou um adesivo iontoforético compreenden- do menos nicotina ativa pode proporcionar benefícios adicio- nais, tais como o de resultar possivelmente em menos irrita- ção ao usuário, e, finalmente uma aquiescência melhorada à forma de adesivo de NRT. Portanto, é desejável se continuar a melhorar os projetos dos adesivos transdérmicos para au- mentar a rapidez e extensão de fornecimento de nicotina a um usuário que tenha necessidade dela.
Para tal fim, foi descoberto que determinados sais de nicotina atingem níveis inesperadamente mais altos de fluxo de nicotina do que outros sais e podem ser mais úteis em atingir rapidamente às modificações desejadas discutidas acima.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a um fornecimento rápido de nicotina a um indivíduo que tenha necessidade de- la, estando a nicotina na forma de um sal de nicotina que é fornecido por iontoforese por meio de um adesivo transdérmi- co. Em uma modalidade, o sal de nicotina é selecionado do grupo que consiste em citrato de nicotina e maleato de nico- tina ou em uma combinação deles. É, portanto, proposto um método de se prover um alívio do desejo por nicotina a um indivíduo que tenha necessidade dele.
DESCRIÇÃO SUCINTA DOS DESENHOS
A Figura 1 é uma representação gráfica da nicotina cumulativa fornecida por tempo através do fornecimento transdérmico de nicotina básica em tampão de citrato (Ph 5,5) por difusão passiva e por iontoforese. A linha ponti- lhada indica o fim da corrente.
A Figura 2 é uma representação gráfica da nicotina cumulativa fornecida por tempo através do fornecimento transdérmico de nicotina básica em tampão de HEPES (ácido [4-(2-hidroxietil)-1-piperazino etano sulfôriico) (pH 8) por difusão passiva e iontoforese. A linha pontilhada indica o fim da corrente.
A Figura 3 é uma representação gráfica da nicotina cumulativa fornecida por tempo através do fornecimento transdérmico de nicotina básica e de sais de nicotina (bi- tartarato e hemi-sulfato) por difusão passiva e por iontofo- rese.
A Figura 4 é uma representação gráfica da nicotina cumulativa fornecida por tempo através do fornecimento transdérmico de sal bitartarato de nicotina em tampão doador HEPES a 50mM e tampão doador citrato a 500mM. A linha ponti- lhada indica o fim da corrente.
A Figura 5 é uma representação gráfica da nicotina cumulativa fornecida por tempo através do fornecimento ion- toforético de sal dicloridrato de nicotínio e sal bitartara- to de nicotina. A linha pontilhada indica o fim da corrente.
A Figura 6 é uma comparação gráfica do fluxo de bitartarato de nicotina e do sal dicloridrato de nicotinio por tempo. A linha pontilhada indica o fim da corrente.
A Figura 7 é uma representação gráfica de nicotina cumulativa fornecida por tempo de iontoforese de diversos sais de nicotina do tampão de HEPES a 50mM, pH 5,5. A linha pontilhada indica o fim da corrente.
A Figura 8 é uma representação gráfica da nicotina cumulativa fornecida por tempo de permeação passiva de nico- tina básica (pH 8) e iontoforese de sais bitartarato de ni- cotina e maleato de nicotina (pH 5,5). A linha pontilhada indica o fim da corrente.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere ao fornecimento transdérmico iontoforeticamente intensificado de sais de ni- cotina. Mais especificamente,, a presente invenção se refere ao fornecimento transdérmico iontoforético de determinados sais de nicotina que se descobriu que tinham um melhor fluxo de nicotina quando comparados com outros sais de nicotina e um tempo de retardo reduzido no fornecimento de nicotina. Mais especificamente o maleato de nicotina, o citrato de ni- cotina e suas combinações são úteis para o fornecimento transdérmico iontoforético de nicotina em um regime de tera- pia de reposição de nicotina.
Exemplos
A metodologia abaixo foi empregada nos exemplos descritos no presente documento: Pele humana dermatotomada armazenada a -60 °C foi descongelada imediatamente antes do uso. Cada experimento de permeação consistiu em quatro re- plicados. A pele para cada replicado foi obtida de um doador diferente, de modo que a variação foi aleatorizada. A pele foi montada sobre células de difusão Valia-Chien (horizon- tal) para estes estudos de permeação in vitro, com a face do estrato córneo voltada para o lado doador. 0 compartimento receptor foi preenchido com tampão de fosfato a pH 7,4 (50mM). Acrescentou-se ao compartimento doador 1% de nicoti- na ou do seu sal de acordo com os exemplos que seguem. Antes do uso, tanto a solução doadora como a receptora teve os ga- ses extraídos por pulverização com hélio. A temperatura do banho-maria foi ajustada para 32 °C. Tanto o compartimento doador com o receptor foram continuamente agitados. Para a iontoforese, foi usado arame de prata como o ânodo no com- partimento doador e prata/cloreto de prata como cátodo no compartimento receptor. Aplicou-se uma corrente de 0,5 mA/cm2 durante 4 horas. Amostras extraídas periodicamente do compartimento receptor forma analisadas por ensaio de HPLC. Uma coluna Xterra RP18 foi usada e o comprimento de onda de detecção foi de 2 61 nm. A fase móvel era de tampão: acetoni- trila a 85:15, bombeada a 1 mL/minuto e o tempo de retenção foi de aproximadamente 3 minutos.
Exemplo 1: Fornecimento transdérmico de nicotina básica por difusão passiva e iontoforese.
A permeação de nicotina básica foi estuda em dois conjuntos diferentes de condições
I) Nicotina em tampão de HEPES a 50mM (ácido [4- (2-hidroxietil)-1-piperazino etano sulfônico) pH 5,5 com Na- Cl a 5OmM. II) Nicotina em tampão de citrato a 50mM pH 8 com NaCl a 50mM.
A nicotina é uma base diácidà com valores pKa de 3,4 e 8,2. Ela existe como uma base livre acima de pH 9. En- tre o pH 4,8-7,5 ela se encontra presente na forma de base livre e monocátions. 0 transporte passivo de nicotina era mais alto a pH 8, quando a droga existe predominantemente na forma não ionizada, em comparação com a forma monocatiônica de nicotina a pH 5,5. A permeação de nicotina intensificada por iontoforese era comparável ao fornecimento de nicotina passivo nas duas condições avaliadas (Figuras 1 e 2) .
Exemplo 2: Fornecimento transdérmico de sais de nicotina por difusão passiva e por iontoforese em tampão de citrato doador a 500mM.
A permeação passiva e iontoforética de sais de ni- cotina (equivalente a -1% de nicotina), mais especificamente do bitartarato de nicotina e do hemi-sulfato de nicotina, foram estudadas em tampão de citrato a 500mM com NaCl a 50mM. A corrente iontoforética foi finalizada depois de 4 horas. O fluxo iontoforético de nicotina em uma forma de sal foi análogo ao da outra, que foi inferior ao fluxo do forne- cimento passivo de nicotina básica a pH 8 (Figura 3). Quando o pH da solução doadora foi medido depois do experimento, foi constatado que o pH das soluções doadoras não tinha se alterado.
Exemplo 3: Comparação do fornecimento iontoforéti- co do sal bitartarato de nicotina em tampão doador HEPES a 50mM por tampão doador citrato a 500mM. A iontoforese de bitartarato de nicotina foi estu- dada em tampão HEPES a 50mM pH 5,5. 0 sal bitartarato de ni- cotina reduziu o pH do tampão de HEPES a aproximadamente 3,5, que foi então ajustado para aproximadamente pH 5,5 com NaOH.
Do gráfico comparativo (Figura 3) pode-se depreen- der que o fluxo de nicotina proveniente de tampão de HEPES a 50mM é maior do que o fluxo de nicotina proveniente do tam- pão de citrato a 500mM. Parece que uma intensidade maior de tampão do tampão citrato contribuiu com um maior números de ions de tampão que competiram com os ions da droga a serem fornecidos através da pele, reduzindo assim a permeação da nicotina. hOuve alguma indicação disto nas medições de con- dutividade. A solução de tampão de citrato a 500mM tinha uma condutividade de 664 00 ymhos/cm em comparação com .16300 μ- mhos/cm medidos para a solução de tampão de HEPES a 50mM. A medida de pH no fim do experimento com a solução de HEPES a 50mM indicava que ele não tinha se alterado significativa- mente .
Exemplo 4: Comparação do fornecimento iontoforéti- co de sal dicloridrato de nicotinio com o de sal bitartarato de nicotina.
O fornecimento iontoforético do sal dicloridrato de nicotinio foi também estudado em tampão de HEPES a 50mM, ajustado para um pH 5,5 com NaOH. O perfil de fornecimento foi análogo ao obtido de sal bitartarato de nicotina em tam- pão de HEPES a 50mM (Figura 5) . A condutividade de cada so- lução doadora foi análogo, 15400 ymhos/cm e 16300 pmhos/cm para o dicloridrato de nicotinio em HEPES a 50mM e bitarta- rato de nicotina em HEPES a 50mM, respectivamente. Quando a corrente foi finalizada após 4 horas, o fluxo de nicotina proveniente dos dois sais caiu bruscamente (Figura 6).
Exemplo 5: Comparação do fornecimento iontoforéti- co de diversos sais de nicotina em tampão de HEPES a 50mM.
A permeação iontoforética de diversos sais de ni- cotina, isto, maleato, bromidrato, diidro-sulfato, tetrai- dro-sulfato, citrato e diidro-hexanoato (equivalentes a 1% de nicotina exceto pelo sal citrato que correspondia a apro- ximadamente 0,92%) foi estudada em tampão de HEPES a 50mM pH 5,5. Cada sal de nicotina respectivo foi acrescentado a HEPES a 50mM, sendo então o pH ajustado para 5,5 com NaOH. Todos os sais foram diretamente dissolvidos em tampão de HEPES, exceto pelo sal diidro-hexanoato de nicotina que foi dissolvido em tampão de HEPES com a ajuda de 20% de etanol. Os perfis de permeação dos sais foram comparados aos do sal bitartarato de nicotina e dicloridrato de nicotina (Figura 6).
A condutividade, fluxo e tempo de retardo na per- meação de nicotina (passiva, doadora pH 8) e de sais de ni- cotina (iontoforese, doador pH 5,5) estão relacionados na Tabela 1. O fluxo é caloulado no estado estável quando a corrente está presente para os experimentos iontoforéticos.
A iontoforese de sais de nicotina, especificamen- te, do maleato de nicotina e do citrato de nicotina reduziu o tempo de retardo, 4 minutos e 9 minutos^ respectivamente, em comparação com a permeação passiva de nicotina básica (87 minutos). A iontoforese dos sais de nicotina também aumentou o fluxo de nicotina, variando o fluxo de 0,2073 mg/cm2-hora para o bitartarato de nicotina a 0,332 mg/cm2-hora para o citrato de nicotina, em comparação com a permeação passiva de nicotina básica (0,1053 mg/cm2-hora).
A Figura 8 compara a permeação passiva de nicotina básica (pH 8) com a iontoforese de maleato de nicotina e de citrato de nicotina a pH 5,5./ O fluxo de nicotina é aumen- tado com a iontoforese dos sais de nicotina em comparação com a permeação passiva de nicotina básica. O tempo de re- tardo durante a iontoforese dos sais de nicotina é também reduzido.
Tabela 1. Sais de Nicotina usados nos Experimentos de lontoforese:
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Claims (11)
1. Uso de um sal de nicotina, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um adesivo transdérmico para fornecimento de nicotina, que compreende um sistema para o fornecimento de uma corrente elétrica suficiente para aumen- tar o fluxo de nicotina através da pele.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de nicotina é selecio- nado do grupo que consiste em citrato de nicotina, maleato de nicotina ou misturas dos mesmos.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de nicotina é maleato de nicotina.
4. Método de se reduzir a irritação causada por um adesivo transdérmico contendo nicotina, CARACTERIZADO pelo fato de que o adesivo compreende um sal de nicotina.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de nicotina é selecio- nado do grupo que consiste em maleato de nicotina, citrato de nicotina e misturas dos mesmos.
6. Adesivo transdérmico adequado para a adminis- tração de nicotina a um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende um sal de nicotina e uma corrente elétrica suficiente para aumentar o fluxo de nicotina através da pe- le.
7. Adesivo transdérmico, de acordo com a reivindi- cação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de nicotina é selecionado do grupo que consiste em maleato de nicotina, citrato de nicotina ou misturas dos mesmos.
8. Adesivo transdérmico, de acordo com a reivindi- cação 7, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de nicotina é maleato de nicotina.
9. Adesivo transdérmico, de acordo com a reivindi- cação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o sal de nicotina é dissolvido em uma solução tampão resultando em uma solução doadora de um pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 9.
10. Adesivo transdérmico, de acordo com a reivin- dicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que o pH da solução doadora é de aproximadamente 5 a aproximadamente 7,5.
11. Adesivo transdérmico, de acordo com a reivin- dicação 6, CARACTERIZADO pelo fato de que adicionalmente compreende um microprocessador adequado para a manipulação da quantidade de corrente elétrica produzida a fim de modu- lar a taxa de fluxo da nicotina através da pele.
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