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BRPI0612297A2 - composição de nanoparticulado estável, método para prepará-la, uso da mesma, composição farmacêutica, uso da mesma, forma de dosagem, composição de liberação controlada, e, uso da mesma - Google Patents

composição de nanoparticulado estável, método para prepará-la, uso da mesma, composição farmacêutica, uso da mesma, forma de dosagem, composição de liberação controlada, e, uso da mesma Download PDF

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BRPI0612297A2
BRPI0612297A2 BRPI0612297-3A BRPI0612297A BRPI0612297A2 BR PI0612297 A2 BRPI0612297 A2 BR PI0612297A2 BR PI0612297 A BRPI0612297 A BR PI0612297A BR PI0612297 A2 BRPI0612297 A2 BR PI0612297A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
less
composition
composition according
ziprasidone
particles
Prior art date
Application number
BRPI0612297-3A
Other languages
English (en)
Inventor
John G Devane
Paul Stark
Niall Fanning
Gurvinder Singh Rekhi
Scott Jenkins
Gary Liversidge
Original Assignee
Elan Pharma Int Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US11/372,857 external-priority patent/US20060240105A1/en
Application filed by Elan Pharma Int Ltd filed Critical Elan Pharma Int Ltd
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Abstract

COMPOSIçãO DE NANOPARTICULADO ESTáVEL, MéTODO PARA PREPARá-LA, USO DA MESMA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DA MESMA, FORMA DE DOSAGEM, COMPOSIçãO DE LIBERAçãO CONTROLADA, E, USO DA MESMA. A presente invenção fornece uma composição compreendendo ziprasidona usada no tratamento e prevenção de esquizofrenia e distúrbios psiquiátricos similares. Em uma modalidade, a composição compreende partículas de nanoparticulado compreendendo ziprasidona e pelo menos um estabilizante de superficie. As partículas de nanoparticulado têm um tamanho de partícula médio efetivo de menos que cerca de 2.000 nm. Em uma outra modalidade, a composição compreende uma composição de liberação modificada que, mediante administração a um paciente, distribui ziprasidona de uma maneira bimodal, multimodal ou continua. A invenção também diz respeito a formas de dosagem contendo tais composições, e a métodos para o tratamento e prevenção de esquizofrenia e distúrbios psiquiátricos similares.

Description

"COMPOSIÇÃO DE NANOPARTICULADO ESTÁVEL, MÉTODO PARAPREPARÁ-LA, USO DA MESMA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,USO DA MESMA, FORMA DE DOSAGEM, COMPOSIÇÃO DELIBERAÇÃO CONTROLADA, E, USO DA MESMA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção diz respeito a composições que sãousadas para a prevenção e tratamento de esquizofrenia e distúrbiospsiquiátricos similares. Em particular, a presente invenção diz respeito acomposições compreendendo üm composto farmacêutico heterocíclico dearila, por exemplo, ziprasidona. Em um aspecto da invenção, a composição naforma nanoparticulada e compreende também pelo menos um estabilizante desuperfície. Em um outro aspecto, a presente invenção também diz respeito aformas de dosagem inéditas para a distribuição controlada de um compostofarmacêutico heterocíclico de arila, por exemplo, ziprasidona e a métodospara a prevenção e tratamento de esquizofrenia e distúrbios psiquiátricossimilares.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Ziprasidona, quimicamente conhecida como 5-[2-[4-(l,2-benzisotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etil]-6-cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-ona, é umderivado de benzotiazolilpiperazina que é usado como um agenteantipsicótico para tratar condições psiquiátricas, tais como esquizofrenia,alucinações, ilusões, hostilidade e outras distúrbios bipolares sem aumentarlipídeos e outras gorduras sangüíneas. Ziprasidona tem uma fórmula empíricade C21H21C1N4OS e peso molecular de 412,94 (base livre).
A estrutura química de ziprasidona é mostrada a seguir:<formula>formula see original document page 3</formula>
Ziprasidona pode ser administrada como parte de uma formade dosagem proposta com o nome comercial registrado Geodon® nos EstadosUnidos pela Pfizer Inc. Ziprasidona está presente em Cápsulas Geodon® naforma do sal cloridrato de ziprasidona, monocloridrato de 5-(2-(4-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-diidro-2H-indol-2-onamonoidratado. Este sal é um pó branco a ligeiramente rosa, com um ponto defusão de 300 °C, uma fórmula empírica de C2IH2ICiN4OSeHCleH2O e pesomolecular de 467,42. Cápsulas Geodon® são fornecidas para administraçãooral em cápsulas de 20 mg, 40 mg, 60 mg e 80 mg. Ingredientes inativos nascápsulas de Geodon® incluem lactose, amido pré-gelatinizado e estearato demagnésio. Dosagem geral para pacientes inclui formas de dosagem orais(cápsulas) para tratamento de esquizofrenia em adultos dosadas em 20miligramas (mg) duas vezes por dia com alimento. Dosagens mais altaspodem incluir dosagens de 80 mg duas vezes ao dia.
Ziprasidona é disponível para injeção intramuscular na formade mesilato de ziprasidona com o nome comercial Geodon® para Injeção.Geodon® para injeção contém uma forma liofilizada de mesilato deziprasidona triidratado (5-(2-(4-( 1,2-benzisotiazol-3-il)piperazinil)etil)-6-cloro-l,3-diidro-2H-indol-2-ona, metanossulfonato, triidrato (fórmulaempírica: C2IH2ICiN4OS-CH3SO3HeH2O; peso molecular: 563,09). Geodon®para injeção é disponível em um frasco de dose única como mesilato deziprasidona contendo 20 mg de ziprasidona/mL. Ziprasidona foi aprovadapelo Food & medicamento Administração (FDA) dos Estados Unidos para otratamento de esquizofrenia, e a forma de injeção intramuscular daziprasidona é aprovada para agitação aguda em pacientes esquizofrênicos.
A meia vida de eliminação de ziprasidona é cerca de 7 horas.Concentrações plasmáticas em estado estável são alcançadas em um a trêsdias. A biodisponibilidade de ziprasidona é cerca de 60% quando tomada comalimento. Observou-se que cerca de um em vinte pacientes tratados com altasdoses de Geodon® (360 mg por dia) apresentaram uma melhora significativana cognição.
Compostos de ziprasidona foram descritos em patentes U.S.Nos. 4.831.031, 6.110.918, 6.245.765, 6.150.366, 6.232.304, 6.399.777 e6.245.766. As patentes publicadas dos Estados Unidos Nos. 2004/0138237 e2004/0146562 descrevem formulações de depósito injetáveis de ziprasidonaem que o composto de ziprasidona ativo é solubilizado com uma ciclodextrinapara formar uma suspensão.
Ziprasidona é altamente eficaz no tratamento terapêutico depacientes que sofrem de esquizofrenia e distúrbios mentais similares.
Entretanto, dada a necessidade de tomar ziprasidona duas vezes por dia e anecessidade adicional de tomar ziprasidona depois das refeições, aconformidade rígida do paciente é um fator crítico na eficácia de ziprasidonano tratamento de esquizofrenia e distúrbios mentais similares. Além disso, taladministração freqüentemente requer a atenção de trabalhadores de cuidadospessoais e contribui para o alto custo associado a tratamentos que envolvemziprasidona. Assim, existe uma necessidade na tecnologia de composições deziprasidona que superem estes e outros problemas associados ao seu uso notratamento de esquizofrenia e psicoses similares.
Adicionalmente, ziprasidona é praticamente insolúvel emágua. Esta fraca solubilidade resulta em fraca biodisponibilidade.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Uma modalidade da invenção engloba uma composiçãonanoparticulada compreendendo: (A) ziprasidona; e (B) pelo menos umestabilizante de superfície. O estabilizante de superfície pode ser absorvido ouassociado à superfície das partículas de nanoparticulado. As partículas denanoparticulado têm um tamanho de partícula médio efetivo de menos quecerca de 2.000 nm. A composição nanoparticulada pode opcionalmentecompreender um ou mais ingredientes ativos adicionais usados na prevençãoe tratamento de esquizofrenia e distúrbios psiquiátricOs similares e/ou um oumais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Em tais modalidades, aadministração da composição nanoparticulada a um indivíduo em um estadoalimentado ou de jejum pode ser bioequivalente e pode apresentarfarmacocinéticas similares.
A presente invenção também diz respeito a composição deliberação modificada com um primeiro componente compreendendo umaprimeira população de partículas contendo ingrediente ativo e pelo menos umsegundo componente compreendendo uma segunda população de partículascontendo ingrediente ativo, em que cada componente tem uma taxa e/ouduração diferente de liberação e em que pelo menos um dos ditoscomponentes compreende ziprasidona. As partículas pelo menos do segundocomponente são fornecidas em uma forma de liberação modificada (MR) taiscomo, por exemplo, revestida com um revestimento de liberação modificadaou compreendendo ou incorporada em um material de matriz de liberaçãomodificada. Mediante administração oral a um paciente, a composição liberao um ou mais ingredientes ativos de uma maneira bimodal ou multimodal.Tais composições de liberação modificada podem compreender uma formananoparticulada de ziprasidona e pelo menos um estabilizante de superfície, epode opcionalmente compreender um ou mais ingredientes ativos adicionaisusados prevenção e tratamento de esquizofrenia e distúrbios psiquiátricossimilares e/ou um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
O primeiro componente da composição de liberaçãomodificada pode apresentar uma variedade de perfis de liberação incluindoperfis em que substancialmente todo o ingrediente ativo contido no primeirocomponente é liberado rapidamente mediante administração da forma dedosagem, liberado rapidamente, mas depois de um tempo de atraso (liberaçãoatrasada), ou liberado lentamente durante o tempo. Em uma modalidade, oingrediente ativo contido no primeiro componente da forma de dosagem éliberado rapidamente mediante administração a um paciente. Da forma aquiusada, "liberado rapidamente" inclui perfis de liberação em que pelo menoscerca de 80% do ingrediente ativo de um componente da forma de dosagem éliberado em cerca de uma hora depois da administração, o termo "liberaçãoatrasada" inclui perfis de liberação em que o ingrediente ativo de umcomponente da forma de dosagem é liberado (rápida ou lentamente) depois deum tempo de atraso, e os termos "liberação controlada e "liberaçãoestendida" incluem perfis de liberação em que pelo menos cerca de 80% doingrediente ativo contido em um componente da forma de dosagem é liberadolentamente.
O segundo componente da composição de liberaçãomodificada também pode apresentar uma variedade de perfis de liberaçãoincluindo um perfil de liberação imediata, um perfil de liberação atrasada ouum perfil de liberação controlada. Em uma modalidade, o segundocomponente apresenta um perfil de liberação atrasada em que o ingredienteativo do componente é liberado depois de um tempo de atraso. Em uma outramodalidade, o segundo componente apresenta um perfil de liberaçãocontrolada em que o ingrediente ativo do componente é liberado durante umperíodo de cerca de 12 a cerca de 24 horas depois da administração.
Em modalidades de dois componentes em que os componentesapresentam diferentes perfis de liberação, o perfil de liberação dosingredientes ativos da composição é bimodal. Em modalidades em que oprimeiro componente apresenta um perfil de liberação imediata e o segundocomponente apresenta um perfil de liberação atrasada, existe um tempo deretardo entre a liberação de ingrediente ativo do primeiro componente e aliberação do ingrediente ativo do segundo componente. A duração do tempode retardo pode ser variada alterando a quantidade e/ou composição dorevestimento de liberação modificada ou alterando a quantidade e/oucomposição do material da matriz de liberação modificada utilizada paraatingir o perfil de liberação desejado. Assim, a duração do tempo de retardopode ser designada para imitar um perfil plasmático desejado.
Em modalidades em que o primeiro componente apresenta umperfil de liberação imediata e o segundo componente apresenta um perfil deliberação controlada, os ingredientes ativos no primeiro e segundocomponentes são liberados durante diferentes períodos de tempo. Em taismodalidades, o componente de liberação imediata serve para acelerar o iníciode ação minimizando o tempo de administração até um nível de concentraçãoplasmática terapeuticamente efetivo, e o um ou mais componentessubseqüentes servem para minimizar a variação nos níveis de concentraçãoplasmática e/ou manter uma concentração plasmática terapeuticamente eficazdurante todo o intervalo de dosagem. Em uma modalidade como esta, oingrediente ativo no primeiro componente é liberado rapidamente e oingrediente ativo no segundo componente é liberado em um período de cercade 12 horas depois da administração. Em uma outra modalidade, o ingredienteativo no primeiro componente é liberado rapidamente e o ingrediente ativo nosegundo componente é liberado em um período de cerca de 24 horas depoisda administração. Em ainda uma outra modalidade como esta, o ingredienteativo no primeiro componente é liberado rapidamente e o ingrediente ativo nosegundo componente é liberado durante um período de cerca de 12 horasdepois da administração. Em ainda uma outra modalidade como esta, oingrediente ativo no primeiro componente é liberado rapidamente e oingrediente ativo no segundo componente é liberado durante um período decerca de 24 horas depois da administração. Em ainda uma outra modalidadecomo esta, o ingrediente ativo no primeiro componente é liberadorapidamente e o ingrediente ativo no segundo componente é liberado duranteum período de pelo menos cerca de 12 horas depois da administração. Emainda uma outra modalidade como esta, o ingrediente ativo no primeirocomponente é liberado rapidamente e o ingrediente ativo no segundocomponente é liberado durante um período de pelo menos cerca de 24 horasdepois da administração.
O perfil plasmático produzido pela administração de formas dedosagem da presente invenção que compreendem um componente deliberação imediata e pelo menos componente de liberação modificada podeser substancialmente similar ao perfil plasmático produzido pelaadministração de duas ou mais formas de dosagem IR dadas seqüencialmente,ou ao perfil plasmático produzido pela administração de formas de dosagemIR ou MR separadas, a composição de liberação modificada da presenteinvenção é particularmente usada para administração de ziprasidona que énormalmente administrado duas vezes ao dia. Em uma modalidade dapresente invenção, a composição distribui a ziprasidona de uma maneirabimodal. Mediante administração, uma composição como esta produz umperfil plasmático que substancialmente imita o obtido pela administraçãoseqüencial de duas doses IR de ziprasidona de acordo com um regime detratamento típico.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, acomposição pode ser projetada para produzir um perfil plasmático queminimiza ou elimina a variações nos níveis de concentração plasmáticaassociadas com a administração de duas ou mais formas de dosagem IR dadasseqüencialmente. Em tais modalidades, a composição pode ser provida comum componente de liberação imediata para acelerar o início de açãominimizando o tempo de administração até um nível de concentraçãoplasmática terapeuticamente efetivo, e pelo menos componente de liberaçãomodificada para manter um nível de concentração plasmáticaterapeuticamente eficaz durante todo o intervalo de dosagem. A ziprasidonapode estar contida em partículas de nanoparticulado que compreendemtambém pelo menos um estabilizante de superfície.
Composições de liberação modificada similares às aquireveladas são reveladas e reivindicadas nos pedidos de patente EstadosUnidos 6.228.398 e 6.730.325 de Devane et al.
A presente invenção também diz respeito a formas de dosagemfeitas das composições da presente invenção. Em uma modalidade, a forma dedosagem é uma forma de dosagem oral sólida compreendendo a composiçãode liberação modificada da presente invenção. A forma de dosagem oralutilizar, por exemplo, formulações erodíveis, formulações controladas dedifusão e formulações controladas osmóticas. Em tais modalidades, a dosetotal contida na forma de dosagem pode ser liberada de uma maneira pulsanteou contínua. Em uma modalidade como esta, uma porção da dose total éliberada imediatamente para permitir rápido início de ação do efeito, e orestante da dose total é liberada depois de um tempo de retardo ou durante umperíodo de tempo até cerca de 24 horas.
Em uma outra modalidade, a forma de dosagem é umaformulação de depósito injetável compreendendo uma composiçãonanoparticulada compreendendo ziprasidona. A formulação de depósitolentamente dissolve e libera o medicamento na circulação do paciente. Umaúnica injeção da formulação pode fornecer concentrações plasmáticasterapêuticas eficazes de ziprasidona por até 3 meses.
A presente invenção também é direcionada a um método depreparar uma composição nanoparticulada compreendendo ziprasidona. Ummétodo como este compreende a etapa de colocar partículas denanoparticulado compreendendo ziprasidona em contato com pelo menos umestabilizante de superfície por um período de tempo e em condiçõessuficientes para fornecer uma composição nanoparticulada estabilizadacompreendendo ziprasidona.
A presente invenção adicionalmente diz respeito a métodos detratamento incluindo, mas sem limitações, a prevenção e tratamento deesquizofrenia e distúrbios mentais similares. Tais métodos compreendem aetapa de administrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficazde uma composição, por exemplo, uma composição nanoparticulada,compreendendo ziprasidona.
As composições e formas de dosagem da presente invençãosão usadas na redução da freqüência de dosagem requerida aumentando,assim, a conveniência para o paciente e melhorando a conformidade dopaciente e, desta forma, a resposta terapêutica para todos os tratamentos querequerem ziprasidona incluindo, mas sem limitações, a prevenção etratamento de esquizofrenia e distúrbios psiquiátricos similares. Estaabordagem pode substituir as formas de dosagem de ziprasidonaconvencionais, que são administradas múltiplas vezes ao dia.
Tanto a descrição geral anterior quanto a descrição detalhadaseguinte são exemplares e explanatórias e se destinam a fornecer explicaçãoadicional da invenção reivindicada. Outros objetivos, vantagens ecaracterísticas inéditas ficarão prontamente aparentes para os versados natecnologia a partir da seguinte descrição detalhada da invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A presente invenção é aqui descrita usando várias definiçõesapresentadas a seguir e durante todo o pedido de patente.
Da forma aqui usada, "cerca de" será entendido pelos versadosna tecnologia e variará até certo ponto no contexto em que é usado. Seexistem usos do termo que não são claros aos versados na tecnologia dado ocontexto em que ele é usado, "cerca de" significará até mais ou menos 10%do termo particular.Da forma aqui usada, "ziprasidona" inclui ziprasidona, seussais, ácidos, ésteres, metabólitos, complexos ou outros derivados destesfarmaceuticamente aceitáveis, e cada um de seus respectivos estereoisômerosincluindo misturas, racêmicas ou de outra forma, de dois ou mais de taisestereoisômeros.
Da forma aqui usada, "quantidade terapeuticamente eficaz deziprasidona" significa a dosagem que fornece a resposta farmacológicaespecífica para que a ziprasidona seja administrada em um númerosignificativo de indivíduos em necessidade do tratamento relevante. Enfatiza-se que uma quantidade terapeuticamente eficaz de ziprasidona que éadministrada a um indivíduo particular em um exemplo particular não serásempre eficaz no tratamento das condições aqui descritas, mesmo que taldosagem seja considerada uma quantidade terapeuticamente eficaz pelosversados na tecnologia.
Da forma aqui usada, "particulado" refere-se a um estado damatéria que é caracterizado pela presença de partículas discretas, precipitados,esferas ou grânulos independente de seu tamanho, forma ou morfologia.
Da forma aqui usada, "multiparticulado" significa umapluralidade de partículas, precipitados, esferas ou misturas destes discretas ouagregadas independente se seu tamanho, forma ou morfologia. Umacomposição compreendendo um multiparticulado é aqui descrita como uma"composição multiparticulada".
Da forma aqui usada, "nanoparticulado" refere-se a ummultiparticulado em que o tamanho de partícula médio efetivo das partículasdele é menos que cerca de 2.000 nm (2 mícrons) em diâmetro. Umacomposição compreendendo um nanoparticulado é aqui descrita como uma"composição de nanoparticulado".
Da forma aqui usada, "tamanho de partícula médio efetivo"para descrever um multiparticulado (por exemplo, um nanoparticulado)significa que pelo menos 50% das partículas deste são de um tamanhoespecificado. Desta maneira, "tamanho de partícula médio efetivo de menosque cerca de 2.000 nm em diâmetro" significa que pelo menos 50% daspartículas aqui são menos que cerca de 2.000 nm em diâmetro.
Da forma aqui usada, "D50" refere-se ao tamanho de partículaabaixo do qual 50% das partículas em um multiparticulado caem.Similarmente, "D90" refere-se a o tamanho de partícula abaixo do qual 90%das partículas em um multiparticulado caem.
Da forma aqui usada com referência às partículas estáveis,"estável" refere-se a, mas sem limitações, um ou mais dos seguintesparâmetros: (1) as partículas não apreciavelmente floculam ou aglomeram emvirtude de forças atrativas interpartículas ou de outra forma significativamenteaumentam no tamanho de partícula durante o tempo; (2) a estrutura física daspartículas não se altera durante o tempo, tal como por conversão de uma faseamorfa para uma fase cristalina; (3) as partículas são quimicamente estáveis;e/ou (4) onde o ingrediente ativo não foi submetido a uma etapa deaquecimento no ponto de fusão das partículas ou acima dele na preparaçãodas nanopartícuias da presente invenção.
Da forma aqui usada, "medicamento fracamente solúvel emágua" refere-se a um medicamento que tem uma solubilidade em água demenos que cerca de 30 mg/mL, menos que cerca de 20 mg/mL, menos quecerca de 10 mg/mL, ou menos que cerca de 1 mg/mL.
Da forma aqui usada, "liberação modificada" inclui umaliberação que não é imediata e inclui liberação controlada, liberaçãoestendida, liberação sustentada e liberação atrasada.
Da forma aqui usada, "atraso no tempo" refere-se ao períodode tempo entre a administração de uma forma de dosagem compreendendo acomposição da invenção e a liberação do ingrediente ativo de um componenteparticular deste.Da forma aqui usada, "tempo de retardo" refere-se ao tempoentre a liberação do ingrediente ativo de um componente da composição e aliberação do ingrediente ativo de um outro componente da composição.
Da forma aqui usada, "erodível" refere-se a formulações quepodem ser gastas, diminuídas ou deterioradas pela ação de substâncias nocorpo.
Da forma aqui usada, "controlada por difusão" refere-se aformulações que podem espalhar como resultado de seu movimentoespontâneo, por exemplo, de uma região de maior concentração para uma demenor.
Da forma aqui usada, "controlada por osmose" refere-se aformulações que podem espalhar como o resultado de seu movimento atravésde uma membrana semipermeável em uma solução de concentração maiorque tende a igualar com as concentrações da formulação nos dois lados damembrana.
I. Composições Nanoparticuladas Compreendendo Ziprasidona
A presente invenção fornece uma composição nanoparticuladacompreendendo as partículas que compreendem: (A) ziprasidona, ou um salou derivado deste; e (B) pelo menos um estabilizante de superfície.
Composições nanoparticuladas forma primeiramente descritas na patente U.S.No. 5.145.684. Composições de agente ativo nanoparticulado também sãodescritas em, por exemplo, patentes U.S. Nos. 5.298.262, 5.302.401,5.318.767, 5.326.552, 5.328.404, 5.336.507, 5.340.564, 5.346.702, 5.349.957,5.352.459, 5.399.363, 5.494.683, 5.401.492, 5.429.824, 5.447.710, 5.451.393,5.466.440, 5.470.583, 5.472.683, 5.500.204, 5.518.738, 5.521.218, 5.525.328,5.543.133, 5.552.160, 5.565.188, 5.569.448, 5.571.536, 5.573.749, 5.573.750,5.573.783, 5.580.579, 5.585.108, 5.587.143, 5.591.456, 5.593.657, 5.622.938,5.628.981, 5.643.552, 5.718.388, 5.718.919, 5.747.001, 5.834.025, 6.045.829,6.068.858, 6.153.225, 6.165.506, 6.221.400, 6.264.922, 6.267.989, 6.270.806,6.316.029, 6.375.986, 6.428.814, 6.431.478, 6.432.381, 6.582.285, 6.592.903,6.656.504, 6.742.734, 6.745.962, 6.811.767, 6.908.626, 6.969.529, 6.976.647e 6.991.191, e pedidos de patente U.S. Nos. 20020012675, 20050276974,20050238725, 20050233001, 20050147664, 20050063913, 20020179758,20020012675 e 20010053664. Composições de partículas pequenas amorfassão descritas, por exemplo, nas patentes U.S. Nos. 4.783.484, 4.826.689,4.997.454, 5.741.522, 5.776.496.
Da forma estabelecida anteriormente, o tamanho de partículamédio efetivo das partículas na composição nanoparticulada da presenteinvenção é menos que cerca de 2.000 nm (isto é, 2 mícrons) em diâmetro. Emmodalidades da presente invenção, o tamanho de partícula médio efetivo podeser, por exemplo, menos que cerca de 1.900 nm, menos que cerca de 1.800nm, menos que cerca de 1.700 nm, menos que cerca de 1.600 nm, menos quecerca de 1.500 nm, menos que cerca de 1.400 nm, menos que cerca de 1.300nm, menos que cerca de 1.200 nm, menos que cerca de 1.100 nm, menos quecerca de 1.000 nm, menos que cerca de 900 nm, menos que cerca de 800 nm,menos que cerca de 700 nm, menos que cerca de 600 nm, menos que cerca de500 nm, menos que cerca de 400 mu, menos que cerca de 300 nm, menos quecerca de 250 nm, menos que cerca de 200 nm, menos que cerca de 150 nm,menos que cerca de 100 nm, menos que cerca de 75 nm, ou menos que cercade 50 nm em diâmetro, da forma medida por métodos de espalhamento de luz,microscopia, ou outros métodos apropriados.
As partículas de nanoparticulado podem existir em uma fasecristalina, uma fase amorfa, uma fase semicristalina, uma fase semi-amorfa,ou uma mistura destes.
Além de permitir um tamanho de forma de dosagem menor, acomposição nanoparticulada da presente invenção apresenta maiorbiodisponibilidade, e requer menores doses da ziprasidona comparada àscomposições não particuladas convencionais anteriores que compreendemziprasidona. Em uma modalidade da invenção, a composição nanoparticuladada presente invenção tem um biodisponibilidade que é cerca de 50% maiorque ziprasidona administrada em uma forma de dosagem convencional. Emoutras modalidades, a composição nanoparticulada da presente invenção temuma biodisponibilidade que é cerca de 40% maior, cerca de 30% maior, cercade 20% ou cerca de 10% maior que ziprasidona administrada em uma formade dosagem convencional.
A composição nanoparticulada também pode ter um perfilfarmacocinético desejável medido seguindo a dosagem inicial deste a umindivíduo mamífero. O perfil farmacocinético desejável da composição inclui,mas sem limitações: (1) um Cmax para ziprasidona quando ensaiado no plasmade um indivíduo mamífero depois da administração que é preferivelmentemaior que o Cmax para a mesma ziprasidona distribuída na mesma dosagempor uma composição não nanoparticulada; e/ou (2) um AUC para ziprasidonaquando ensaiada no plasma de um indivíduo mamífero depois daadministração que é preferivelmente maior que o AUC para a mesmaziprasidona distribuída na mesma dosagem por uma composição nãonanoparticulada; e/ou (3) um Tmax para ziprasidona quando ensaiada noplasma de um indivíduo mamífero depois da administração que épreferivelmente menos que o Tmax para a mesma ziprasidona distribuída namesma dosagem por uma composição não nanoparticulada.
Em uma modalidade da presente invenção, uma composiçãonanoparticulada da presente invenção apresenta, por exemplo, um Tmax paraziprasidona contida nela que não é maior que cerca de 90% do Tmax para amesma ziprasidona distribuída na mesma dosagem por uma composição nãonanoparticulada. Em outras modalidades da presente invenção, a composiçãonanoparticulada da presente invenção pode apresentar, por exemplo, um Tmaxpara ziprasidona contida nela que não é maior que cerca de 80%, não maiorque cerca de 70%, não maior que cerca de 60%, não maior que cerca de 50%,não maior que cerca de 30%, não maior que cerca de 25%, não maior quecerca de 20%, não maior que cerca de 15%, não maior que cerca de 10%, ounão maior que cerca de 5% do Tmax para a mesma ziprasidona distribuída namesma dosagem por uma composição não nanoparticulada. Em umamodalidade da invenção, o Tmax da ziprasidona quando ensaiada no plasma doindivíduo mamífero é menos que cerca de 6 a cerca de 8 horas depois daadministração. Em outras modalidades da invenção, o Tmax da ziprasidona émenos que cerca de 6 horas, menos que cerca de 5 horas, menos que cerca de4 horas, menos que cerca de 3 horas, menos que cerca de 2 horas, menos quecerca de 1 hora, ou menos que cerca de 30 minutos depois da administração.
Em uma modalidade da presente invenção, uma composiçãonanoparticulada da presente invenção apresenta, por exemplo, um Cmax paraziprasidona contida nela que é pelo menos cerca de 50% do Cmax para amesma ziprasidona distribuída na mesma dosagem por uma composição nãonanoparticulada. Em outras modalidades da presente invenção, a composiçãonanoparticulada da presente invenção pode apresentar, por exemplo, um Cmaxpara ziprasidona contida nela que é pelo menos cerca de 100%, pelo menoscerca de 200%, pelo menos cerca de 300%, pelo menos cerca de 400%, pelomenos cerca de 500%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de700%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de 900%, pelo menoscerca de 1.000%, pelo menos cerca de 1.100%, pelo menos cerca de 1.200%,pelo menos cerca de 1.300%, pelo menos cerca de 1400%, pelo menos cercade 1500%, pelo menos cerca de 1.600%, pelo menos cerca de 1.700%, pelomenos cerca de 1.800%, ou pelo menos cerca de 1.900% maior que o Cmaxpara a mesma ziprasidona distribuída na mesma dosagem por umacomposição não nanoparticulada.
Em uma modalidade da presente invenção, uma composiçãonanoparticulada da presente invenção apresenta, por exemplo, um AUC paraziprasidona contida nela que é pelo menos cerca de 25% maior que o AUCpara a mesma ziprasidona distribuída na mesma dosagem por umacomposição não nanoparticulada. Em outras modalidades da presenteinvenção, a composição nanoparticulada da presente invenção podeapresentar, por exemplo, um AUC para ziprasidona contida nela que é pelomenos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 100%,pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de 150%, pelo menos cerca de175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 225%, pelo menoscerca de 250%, pelo menos cerca de 275%, pelo menos cerca de 300%, pelomenos cerca de 350%, pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de450%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cerca de 550%, pelo menoscerca de 600%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 700%, pelomenos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%, pelo menos cerca de850%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cerca de 950%, pelo menoscerca de 1.000%, pelo menos cerca de 1.050%, pelo menos cerca de 1.100%,pelo menos cerca de 1150%, ou pelo menos cerca de 1.200% maior que oAUC para a mesma ziprasidona distribuída na mesma dosagem por umacomposição não nanoparticulada.
A invenção engloba uma composição nanoparticulada em queo perfil farmacocinético da ziprasidona depois da administração não ésubstancialmente afetado pelo estado alimentado ou de jejum de um indivíduoque ingere a composição. Isto significa que não existe diferença substancialna qualidade da ziprasidona absorvida ou na taxa de absorção quando acomposição nanoparticulada é administrada no estado alimentado em funçãodo jejuado. Em formulações de ziprasidona convencionais, isto é, Geodon®, aabsorção da ziprasidona é aumentada quando administrada com alimento.
Esta diferença na absorção observada com formulações de ziprasidonaconvencionais é indesejável. A composição da invenção supera esteproblema.
Os benefícios de uma forma de dosagem que substancialmenteelimina o efeito do alimento incluem um aumento na conveniência doindivíduo, aumentando assim a obediência do indivíduo, uma vez que oindivíduo não precisa garantir que eles estão tomando uma dose tanto comcomo sem alimento. Isto é significativo uma vez que, com fraca obediência doindivíduo, pode ser observado um aumento na condição médica para a qual aziprasidona é prescrita.
A invenção engloba também uma composição nanoparticuladacompreendendo ziprasidona em que administração da composição a umindivíduo no estado de jejum é bioequivalente à administração da composiçãoa um indivíduo no estado alimentado.
A diferença na absorção da composição da invenção, quandoadministrada no estado alimentado em função do jejuado, preferivelmente émenos que cerca de 100%, menos que cerca de 95%, menos que cerca de90%, menos que cerca de 85%, menos que cerca de 80%, menos que cerca de75%, menos que cerca de 70%, menos que cerca de 65%, menos que cerca de60%, menos que cerca de 55%, menos que cerca de 50%, menos que cerca de45%, menos que cerca de 40%, menos que cerca de 35%, menos que cerca de30%), menos que cerca de 25%, menos que cerca de 20%, menos que cerca de15%, menos que cerca de 10%, menos que cerca de 5%, ou menos que cercade 3%.
Em uma modalidade da invenção, a invenção engloba umacomposição compreendendo ziprasidona em que a administração dacomposição a um indivíduo no estado de jejum é bioequivalente àadministração da composição a um indivíduo no estado alimentado, emparticular da forma definida pelas linhas de base Cmax e AUC dadas pelo Foode Drug Administration dos Estados Unidos e a agência regulatória européiacorrespondente (EMEA). Mediante as linhas de base do FDA dos EstadosUnidos, dois produtos ou métodos são bioequivalentes se os intervalos deconfiança a 90% (CI) para AUC e Cmax estiverem entre 0,80 a 1,25 (mediçõesde Tmax não são relevantes para bioequivalência para propósitos regulatórios).Para mostrar a bioequivalência entre dois compostos ou condições deadministração que persistem às linhas de base do EMEA europeu, o CI a 90%para AUC deve ser entre 0,80 a 1,25 e o CI a 90% para Cmax deve ser entre0,70 a 1,43.
Propõe-se que a composição nanoparticulada da invenção étenha um perfil de dissolução dramático inesperado. Dissolução rápida daziprasidona é preferível, uma vez que dissolução mais rápida em geral leva ainício de ação mais rápido e maior biodisponibilidade. Para melhorar o perfilde dissolução e biodisponibilidade da ziprasidona, seria útil aumentar adissolução do medicamento de maneira que ele pudesse atingir um nívelpróximo a 100%.
As composições da invenção preferivelmente têm um perfil dedissolução em que em cerca de 5 minutos pelo menos cerca de 20% daziprasidona é dissolvida. Em outras modalidades da invenção, pelo menoscerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% da ziprasidona é dissolvida emcerca de 5 minutos. Em ainda outras modalidades da invenção,preferivelmente pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelomenos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80%da ziprasidona é dissolvida em cerca de 10 minutos. Finalmente, em umaoutra modalidade da invenção, preferivelmente pelo menos cerca de 70%,pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de100% da ziprasidona é dissolvida em cerca de 20 minutos.
Dissolução é preferivelmente medida em um meio que éseletivo. Um meio de dissolução como este produzirá duas curvas dedissolução muito diferentes para dois produtos com perfis de dissolução muitodiferentes no suco gástrico; isto é, o meio de dissolução é preditivo dedissolução in vivo de uma composição. Um meio de dissolução exemplar éum meio aquoso contendo o agente tensoativo lauril sulfato de sódio a 0,025Μ. Determinação da quantidade dissolvida pode ser realizada porespectrofotometria. O método da lâmina rotatória (Farmacopéia Européia)pode ser usado para medir a dissolução.
Uma característica adicional da composição nanoparticuladada invenção é que partículas desta redispersam de maneira tal que aspartículas tenham um tamanho de partícula médio efetivo de menos que cercade 2.000 nm em diâmetro. Isto é significativo em virtude de, se as partículasnão dispersarem de maneira tal que elas tenham um tamanho de partículamédio efetivo de menos que cerca de 2.000 nm em diâmetro, a composiçãopoder perder os benefícios disponibilizados formulando a ziprasidona dela deuma forma nanoparticulada. Isto é em virtude do benefício das composiçõesnanoparticuladas de pequeno tamanho das partículas compreenderem aziprasidona. Se as partículas não redispersarem em pequenos tamanhos departícula mediante administração, então "agregados" ou partículasaglomeradas são formadas, devido a energia livre de superfície extremamentealta do sistema nanoparticulado e da força de impulsão termodinâmica paraatingir uma redução global na energia livre. Com a formação de tais partículasaglomeradas, a biodisponibilidade da forma de dosagem pode cair bem abaixoda observada com a forma de dispersão líquida da composiçãonanoparticulada.
Em outras modalidades da invenção, as partículas redispersasda invenção (redispersas em água, um meio biorrelevante, ou qualquer outromeio líquido adequado) têm um tamanho de partícula médio efetivo de menosque cerca de 1.900 nm, menos que cerca de 1.800 nm, menos que cerca de1.700 nm, menos que cerca de 1.600 nm, menos que cerca de 1.500 nm,menos que cerca de 1.400 nm, menos que cerca de 1.300 nm, menos quecerca de 1.200 nm, menos que cerca de 1.100 nm, menos que cerca de 1.000nm, menos que cerca de 900 nm, menos que cerca de 800 nm, menos quecerca de 700 nm, menos que cerca de 600 nm, menos que cerca de 500 nm,menos que cerca de 400 nm, menos que cerca de 300 nm, menos que cerca de250 nm, menos que cerca de 200 nm, menos que cerca de 150 nm, menos quecerca de 100 nm, menos que cerca de 75 nm, ou menos que cerca de 50 nmem diâmetro, da forma medida por métodos de espalhamento de luz,microscopia, ou outros métodos apropriados. Tais métodos adequados paramedir o tamanho de partícula médio efetivo são conhecidos por um versadona tecnologia.
Redispersibilidade pode ser testada usando qualquer um dosmeios adequados conhecidos na tecnologia. Ver, por exemplo, as seções doexemplo da patente U.S. No. 6.375.986 para "Solid Dose NanoparticulateCompositions Comprising a Synergistic Combinação de a PolimericSuperfície Stabilizer and Dioctil Sodium Sulfosuccinate."
A composição nanoparticulada da presente invenção apresentaredispersão dramática das partículas mediante administração a um mamífero,tais como um humano ou animal, demonstrada por reconstituição/redispersãoem um meio aquoso biorrelevante, de maneira tal que o tamanho de partículamédio efetivo das partículas redispersas seja menos que cerca de 2.000 nm.Tal meio aquoso biorrelevante pode ser qualquer meio aquoso que apresenta aforça iônica e pH desejados, que formam a base para a biorrelevância domeio. O pH e força iônica desejados são os que são representativos dascondições fisiológicas encontradas no corpo humano. Tal meio aquosobiorrelevante pode ser, por exemplo, soluções de eletrólito aquoso ousoluções aquosas de qualquer sal, ácido ou base ou uma combinação destes,que apresentam o pH e força iônica desejados.
pH biorrelevante é bem conhecido na tecnologia. Por exemplo,no estômago, o pH varia de ligeiramente menos que 2 (mas tipicamente maisque 1) até 4 ou 5. No intestino delgado o pH pode variar de 4 a 6, e no cólonele pode variar de 6 a 8. Força iônica biorrelevante também é bem conhecidana tecnologia. Fluido gástrico do estado jejuado tem uma força iônica decerca de 0,1 M enquanto que o fluido intestinal do estado jejuado tem umforça iônica de cerca de 0,14. Ver, por exemplo, Lindahl et al.,"Characterization of Fluids from o Stomach e Proximal Jejunum in Men eWomen," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Acredita-se que o pH e forçaiônica da solução de teste sejam mais críticos que o conteúdo químicoespecífico. Desta maneira, valores de pH e força iônica apropriados podemser obtidos por meio de inúmeras combinações de ácidos fortes, bases fortes,sais, pares ácido-base conjugados únicos ou múltiplos (isto é, ácidos fracos esais correspondentes do ácido), eletrólitos monopróticos, polipróticos, etc.
Soluções de eletrólito representativas podem ser, mas semlimitações, soluções de HCl, variando em concentração de cerca de 0,001 acerca de 0,1 N, e soluções de NaCl, variando em concentração de cerca de0,001 a cerca de 0,1 M, e misturas destes. Por exemplo, soluções de eletrólitopodem ser, mas sem limitações, cerca de 0,1 N de HCl ou menos, cerca de0,01 N de HCl ou menos, cerca de 0,001 N de HCl ou menos, cerca de 0,1 MNaCl ou menos, cerca de 0,01 M NaCl ou menos, cerca de 0,001 M NaCl oumenos, e misturas destes. Destas soluções de eletrólito, 0,01 M de HCl e/ou0,1 M de NaCl, são mais representativas das condições fisiológicas humanasem jejum, devido às condições de pH e força iônica do trato gastrintestinalproximal.
Concentrações de eletrólito de 0,001 N de HCl, 0,01 N de HCl,e 0,1 N de HCl correspondem a pH 3, pH 2, e pH 1, respectivamente. Assim,uma solução de 0,01 N de HCl simula condições ácidas típicas encontradas noestômago. Uma solução de 0,1 M de NaCl fornece uma aproximação razoáveldas condições de força iônica encontradas em todo o corpo, incluindo osfluidos gastrintestinais, embora concentrações maiores que 0,1 M possam serempregadas para simular condições de alimento no trato GI humano.
Soluções exemplares de sais, ácidos, bases ou combinaçõesdestes, que apresentam o pH e força iônica desejados, incluem mas semlimitações, ácido fosfórico/sais de fosfato + sais de sódio, potássio e cálcio decloreto, ácido acético/sais de acetato + sais de sódio, potássio e cálcio decloreto, ácido carbônico/sais de bicarbonato + sais de sódio, potássio e cálciode cloreto, e ácido cítrico/sais de citrato + sais de sódio, potássio e cálcio decloreto.
Da forma estabelecida anteriormente, a composiçãocompreende também pelo menos um estabilizante de superfície. Oestabilizante de superfície pode ser absorvido ou associado à superfície daspartículas que contêm ziprasidona. Preferivelmente, o estabilizante desuperfície adere ou se associa à superfície das partículas, mas não reagequimicamente com as partículas ou com outras moléculas estabilizantes desuperfície. Moléculas individualmente absorvidas do estabilizante desuperfície são essencialmente sem ligações cruzadas intermoleculares.
A quantidade relativa da ziprasidona e estabilizante desuperfície presente na composição da presente invenção pode variaramplamente. A quantidade ideal dos componentes individuais pode depender,entre outras coisas, do medicamento particular selecionado, do equilíbriohidrofílico-lipofílico (HLB), ponto de fusão, e da tensão superficial dassoluções aquosas do estabilizador. A concentração da ziprasidona pode variarde cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%, ou decerca de 90% a cerca de 0,5% em peso, com base no peso combinado total daziprasidona e estabilizante de superfície(s), sem incluir outros excipientes. Aconcentração do estabilizante de superfície(s) pode variar de cerca de 0,5% acerca de 99,999%, de cerca de 5,0% a cerca de 99,9%, ou de cerca de 10% acerca de 99,5% em peso, com base no peso seco combinado total daziprasidona, ou um sal ou derivado destes, e estabilizante de superfície(s),sem incluir outros excipientes.
A escolha de um estabilizante de superfície(s) para aziprasidona é não trivial e requereu experimentação extensiva para realizaruma formulação desejável. Desta maneira, a presente invenção é direcionadapara a surpreendente descoberta que podem ser preparadas composiçõesnanoparticuladas compreendendo ziprasidona.
Combinações de mais de um estabilizante de superfície podemser usadas na invenção. Estabilizante de superfícies úteis que podem serempregados na invenção incluem, mas sem limitações, excipientesfarmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluemvários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais eagente tensoativos. Estabilizante de superfícies incluem agente tensoativosnão iônicos, aniônicos, catiônicos, iônicos e zwitteriônicos.
Exemplos representativos de estabilizantes de superfícieincluem hidroxipropil metilcelulose (agora conhecida como hipromelose),hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, lauril sulfato de sódio,dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrana, gomaacácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio,estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, álcool cetoestearílico, ceraemulsifícante cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres de polioxietilenoalquila (por exemplo, éteres de macrogol, tal como cetomacrogol 1.000),derivados de óleo de rícino polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitanopolioxietileno (por exemplo, os comercialmente disponíveis Tweens®, taiscomo, por exemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Speciality Chemicals));polietileno glicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550 e 934 (Union Carbide)),estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos,carboxicelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose,hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celulose não cristalina, silicato demagnésio e alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero 4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (tambémconhecido como tyloxapol, superione, e triton), poloxâmeros (por exemplo,Pluronics F68® e F108®, que são copolímeros bloco de óxido de etileno eóxido de propileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, tambémconhecido como Poloxamina 908®, que é um copolímero bloco tetrafuncionalderivado da adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno aetilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation), Tritons X-200®, que é umsulfonato de poliéter de alquil arila (Rohm e Haas); Crodestas F-110®, que éuma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc.);p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-10G® ouAgente tensoativo 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40®(Croda, Inc.); e SA90HC0, que é Ci8H37CH2(CC)N(CH3)-Ch2(CHOH)4(CH2OH)2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida;n-decil (3-D-glicopiranosídeo; n-decil (3-D-maltopiranosídeo; n-dodecil (3-D-glicopiranosídeo; n-dodecil (3-D-maltosídeo; heptanoil-N-metilglucamida;n-heptil-(3-D-glicopiranosídeo; n-heptil R-D-tioglicosídeo; n-hexil P-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil 3-D-glicopiranosídeo;octanoil-N-metilglucamida; n-octil-P-D-glicopiranosídeo; octil (3-D-tioglicopiranosídeo; PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímerosaleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila, e similares.
Exemplos de estabilizante de superfícies catiônicos úteisincluem, mas sem limitações, compostos de polímeros, biopolímeros,polissacarídeos, celulósicos, alginatos, fosfolipídeos, e não poliméricos, taiscomo estabilizantes zwitteriônicos, poli-n-metilpiridínio, cloreto de antriulpiridínio, fosfolipídeos catiônicos, quitosano, polilisina, polivinilimidazol,polibreno, brometo de metacrilato de polimetil trimetilamônio(PMMTMABr), brometo de hexildesiltrimetilamônio (HDMAB), e sulfato dedimetil metacerilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetila.
Outros estabilizantes catiônicos úteis incluem, mas semlimitações, compostos lipídeos catiônicos, sulfônio, fosfônio e amônioquaternário, tais como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto ou brometo de coco trimetil amônio, cloretoou brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto de decil trietil amônio,cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo dedimetil hidroxietil C12-15 amônio, cloreto ou brometo de coco dimetilhidroxietil amônio, metil sulfato de miristil trimetil amônio, cloreto oubrometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil(etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil dimetilbenzil (Ci2-i8)amônio, cloreto deN-alquil dimetil(Ci4.]8)-benzil amônio, cloreto de N-tetradecilidmetilbenzilamônio monoidratado, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e cloreto dedimetil (Cl2-4) 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio e sais de dialquildimetilamônio, cloreto de lauril trimetilamônio, sal de alquiamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um sal detrialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloretode N-didecildimetil amônio, cloreto de N- tetradecildimetilbenzil amôniomonohidratado, cloreto de N-alquildimetil (Cl2-14) 1-naftilmetil amônio ecloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metilamônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de trimetil C12,C15, Cl7 amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, haletos dealquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo dedeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo detetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™),POLIQUAT IO™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benziltrimetilamônio, ésteres de colina (tais como ésteres de colina de ácidosgraxos), cloreto de benzalcônio, compostos cloreto de estearalcônio (taiscomo cloreto de esteariltrimônio e cloreto de Di-estearildimônio), brometo oucloreto de cetil piridínio, sais de haleto de polioxietilalquilaminasquaternizadas, MIRAPOL™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company),sais de alquil piridínio; aminas, tais como alcilaminas, dialquilaminas,alcanolaminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquilaminoalquila,e vinil piridina, sais de amina, tais como acetato de lauril amina, acetato deestearil amina, sal de alquilpiridínio e sal de alquilimidazólio, e óxidos deamina; sais de imida azolínio; acrilamidas quaternárias protonadas; polímerosquaternários metilados, tais como poli [cloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N-metil vinil piridínio]; e guar catiônica.
Tais estabilizantes de superfície catiônicos exemplares e outrosestabilizantes de superfície catiônicos úteis estão descritos em J. Cross e E.Singer, Cationic Surfactants: Analytical e Biological Evaluation (MareeiDekker, 1994); P. e D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: PhysicalChemistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants:Organic Chemistry, (Mareei Dekker, 1990).
Estabilizantes de superfície não poliméricos são qualquercomposto não polimérico, tais como cloreto de benzalcônio, um composto decarbônio, um composto de fosfônio, um composto de oxônio, um compostode halônio, um composto organometálico catiônico, um composto fosforosoquaternário, um composto de piridínio, um composto de anilínio, um20 composto de amônio, um composto de hidroxilamônio, um composto amônioprimário, um composto amônio secundário, um composto amônio terciário, ecompostos amônio de quaternários da fórmula NRiR2R3R4^. Para compostosda fórmula NR1R2R3R4^:
(i) nenhum de R1-R4 são CH3;
(ii) um de R1-R4 é CH3;
(iii) três de RrR4 são CH3;
(iv) todos de RrR4 são CH3;
(v) dois de Ri-R4 são CH3, um de Ri-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 é uma cadeia de alquila de sete átomos de carbono ou menos;(vi) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 é uma cadeia de alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;
(vii) dois de R1-R4 são CH3 e um de R1-R4 é o grupoC6H5(CH2)n, onde η > 1;
(viii) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo;
(ix) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um halogênio;
(x) dois de Ri-R4 são CH3, um de RpR4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;
(xi) dois de RpR4 são CH3 e um de Ri-R4 é um anel fenila; ou
(xii) dois de Ri-R4 são CH3 e dois de RrR4 são fragmentospuramente alifáticos.
Tais compostos incluem, mas sem limitações, cloreto debeenalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto debeentrimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo decetrimônio, cloreto de cetrimônio, fluoridrato de cetilamina, cloreto decloralilmetanamina (Quaternium-15), cloreto de diestearildimônio(Quaternium-5), cloreto de dodecil dimetil etilbenzil amônio (Quatemium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorite, cloreto decloridrato de dimetilaminoetila, cloridrato de cisteína, fosfato de éterdietanolamônio POE (10) oletila, fosfato de éter dietanolamônio POE (3)oletila, cloreto de cera de alcônio, dimetil dioctadecilamôniobentonita, cloretode estearalcônio, brometo de domifeno, benzoato de denatônio, cloreto demiristalcônio, cloreto de laurtrimônio, dicloridrato de etilenodiamina,cloridrato de guanidina, piridoxina HCl, cloridrato de iofetamina, cloridratode meglumina, cloreto de metilbenzetônio, brometo de mitimônio, cloreto deoleiltrimônio, poliquatérnio-1, cloridrato de procaína, cocobetaína, bentonitaestearalcônio, estearalcônioectonita, diidrofluoreto de esteai triidroxietilpropilenodiamina, cloreto de cera de trimônio e brometo de hexadeciltrimetilamônio.
Os estabilizantes de superfície são comercialmente disponíveise/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na tecnologia. A maioriadestes estabilizantes de superfície são excipientes farmacêuticos conhecidos eestão descritos em detalhe no Handbook of Pharmaceutical Excipientes,publicado pela American Pharmaceutical Association e The PharmaceuticalSociety of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000).
As composições da invenção podem compreender, além daziprasidona, um ou mais compostos usados no tratamento de esquizofrenia oudistúrbios mentais similares e condições relacionadas. A composição tambémpode ser administrada em conjunto com um composto como este. Estes outroscompostos ativos preferivelmente incluem os usados para tratamento decondições corporais como dores de cabeça, febres, machucados, e outrascondições similares que são em geral ocasionadas com esquizofrenia edistúrbios psiquiátricos similares. Tais compostos ativos devem estarpresentes de uma maneira, da forma determinada por um versado natecnologia, de maneira tal que não interfiram com o efeito terapêutico daziprasidona.
A composição da presente invenção também podecompreender um ou mais agentes aglutinantes, agentes de carga, diluentes,agentes lubrificantes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes,agentes flavorizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes,desintegrantes, agentes efervescentes, agentes perfumantes, e outrosexcipientes. Tais excipientes são conhecidos na tecnologia. Além do mais, aprevenção do crescimento de microorganismos pode ser garantida pela adiçãode vários agentes antibacterianos e antifungicos, tais como parabenos,clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Para uso em formulaçõesinjetáveis, a composição também pode compreender agentes isotônicos, taiscomo açúcares, cloreto de sódio, e similares e agentes para uso no atraso daabsorção da forma farmacêutica injetável, tal como monoestearato dealumínio e gelatina.
Exemplos de agentes de carga são lactose monoidratada,lactose anidra, e vários amidos; exemplos de agentes aglutinantes são váriasceluloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tais comoAvicel® PHlOl e Avicel® PHI02, celulose microcristalina, e celulosemicrocristalina salificada (ProSolv SMCC™).
Lubrificantes adequados, incluindo agentes que agem naescoabilidade do pó a ser comprimido, são dióxido de silício coloidal, taiscomo Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato decálcio, e sílica gel.
Exemplos de edulcorantes são qualquer edulcorante natural ouartificial, tais como sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame, eacessulfame. Exemplos de agentes flavorizantes são Magnasweet® (nomecomercial MAFCO), sabor chicletes, e seus sabores, e similares.
Exemplos de conservantes são sorbato de potássio,metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres deácido para-hidroxibenzóico, tal como butilparabeno, álcoois, tais como álcooletílico ou benzílico, compostos fenólicos, tal como fenol, ou compostosquaternários, tal como cloreto de benzalcônio.
Diluentes adequados incluem cargas inertesfarmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose,fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos, e/ou misturas de qualquer um dosanteriores. Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, tais comoAvicel® PHlOl e Avicel® PHl02; lactose, tais como lactose monoidratada,lactose anidra, e Pharmatose® DCL21; fosfato de cálcio dibásico, tal comoEmcompress®; manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glicose.
Desintegrantes adequados incluem polivinil pirrolidonaligeiramente reticulada, amido de milho, amido de batata, amido de milho, eamidos modificados, croscarmelose sódica, povidona reticulada, amidoglicolato de sódio e misturas destes.
Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentes,tais como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidosorgânicos adequados incluem, por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico,fumárico, adípico, succínico e algínico e anidridos e sais ácidos. Carbonatos ebicarbonatos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio,bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio,carbonato de magnésio, carbonato de glicina sódico, carbonato de L-Iisina ecarbonato de arginina. Alternativamente, somente o componente bicarbonatode sódio do par efervescente pode estar presente.
A composição da presente invenção também podecompreender um carreador, adjuvante, ou um veículo (daqui em diantecoletivamente denominados "carreadores").
As composições nanoparticuladas podem ser preparadasusando, por exemplo, técnicas de moagem, homogeneização, precipitação,congelamento, ou emulsão gabarito. Métodos exemplares de prepararcomposições nanoparticuladas são descritos na patente '684. Métodos depreparar composições nanoparticuladas são descritos também nas patentesU.S. Nos. 5.518.187, 5.718.388, 5.862.999, 5.665.331, 5.662.883, 5.560.932,5.543.133, 5.534.270, 5.510.118 e 5.470.583.
Em um método, partículas compreendendo ziprasidona sãodispersas em um meio de dispersão líquido em que a ziprasidona é fracamentesolúvel. Meios mecânicos são então usados na presença de meio de trituraçãopara reduzir o tamanho de partícula para o tamanho de partícula médio efetivodesejado. O meio de dispersão pode ser, por exemplo, água, óleo de açafroa,etanol, t-butanol, glicerina, polietileno glicol (PEG), hexano, ou glicol. Ummeio de dispersão preferido é água. As partículas podem ser reduzidas emtamanho e na presença de pelo menos um estabilizante de superfície. Aspartículas compreendendo ziprasidona podem ser colocadas em contato comum ou mais estabilizante de superfícies depois do atrito. Outros compostos,tal como um diluente, podem ser adicionados à composição durante oprocesso de redução do tamanho. Dispersões podem ser produzidascontinuamente ou em um modo de lote. Um versado na tecnologia perceberáque pode ser o caso em que, depois da moagem, nem todas as partículaspodem ser reduzidas ao tamanho desejado. Em um evento como este, aspartículas do tamanho desejado podem ser separadas e usadas na prática dapresente invenção.
Um outro método de formar a composição de nanoparticuladodesejada é por microprecipitação. Este é um método de preparar dispersõesestáveis de ziprasidona fracamente solúvel na presença de estabilizante desuperfície(s) e um ou mais agentes de superfície ativa que melhoram aestabilidade coloidal sem nenhum traço de solvente tóxico ou impurezas demetal pesado solubilizadas. Um método como este compreende, por exemplo:(1) dissolver ziprasidona em um solvente adequado; (2) adicionar aformulação da etapa (1) a uma solução compreendendo pelo menos umestabilizante de superfície; e (3) precipitar a formulação da etapa (2) usandoum não solvente apropriado. O método pode ser seguido pela remoção dequalquer sal formado, se presente, por diálise ou diafiltração e concentraçãoda dispersão por meios convencionais.
Uma composição nanoparticulada também pode ser formadapor homogeneização. Métodos de homogeneização exemplares estão descritosna patente U.S. No. 5.510.118, para "Process of Preparing TherapeuticCompositions Containing Nanoparticles." Um método como este compreendepartículas dispersantes compreendendo ziprasidona em um meio de dispersãolíquido, depois de submeter a dispersão à homogeneização para reduzir otamanho de partícula ao tamanho de partícula médio efetivo desejado. Aspartículas podem ser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos umestabilizante de superfície. As partículas podem ser colocadas em contato comum ou mais estabilizante de superfícies tanto antes quanto depois do atrito.Outros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados àcomposição antes, durante ou depois do processo de redução de tamanho.Dispersões podem ser produzidas continuamente ou em um modo de lote.
Um outro método de formar a composição de nanoparticuladodesejada é por congelamento por aspersão em líquido (SFL). Esta tecnologiacompreende injetar uma solução orgânica ou organoaquosa da ziprasidona eestabilizante de superfície(s) em um líquido criogênico, tal como nitrogêniolíquido. As gotículas de solução contendo o medicamento congelam em umataxa suficiente para minimizar a cristalização e crescimento da partícula,formulando assim partículas nano estruturadas. Dependendo da escolha dosistema de solvente e condições de processamento, as partículas podem termorfologia de partícula que varia. Na etapa de isolamento, o nitrogênio esolvente são removidos em condições que evitam aglomeração ou maturaçãodas partículas.
Como uma tecnologia complementar ao SFL, congelamentoultra rápido (URF) também pode ser usado para criar partículasnanoestruturadas equivalentes com área de superfície muito melhor. URFcompreende tomar uma solução miscível em água, anidra, orgânica ouorganoaquosa da ziprasidona e estabilizante de superfície(s) e aplicá-la em umsubstrato criogênico. O solvente é então removido por meio de tal liofilizaçãoou secagem por congelamento atmosférico com as partículas nanoestruturadasresultantes remanescentes.
Um outro método de formar a composição de nanoparticuladodesejada é por emulsão gabarito. Emulsão gabarito cria partículasnanoestruturadas com distribuição de tamanho de partícula controlada edesempenho de dissolução rápida. O método compreende preparar umaemulsão óleo-em-água e então digeri-la com uma solução não aquosacompreendendo ziprasidona e estabilizante de superfície(s). A distribuição dotamanho das partículas é um resultado direto do tamanho das gotículas ememulsão antes do carregamento da emulsão com o medicamento. O tamanhode partícula pode ser controlado e idealizado neste processo. Além disso, pormeio do uso selecionado de solventes e estabilizantes, a estabilidade daemulsão é alcançada sem nenhuma maturação de Ostwald ou a mesmasuprimida. Subseqüentemente, o solvente e água são removidos, e aspartículas nanoestruturadas estabilizadas são recuperadas. Várias morfologiasde partícula podem ser alcançadas pelo controle apropriado das condições deprocessamento.
A invenção também fornece um método compreendendo aadministração de uma quantidade eficaz de uma composição nanoparticuladacompreendendo ziprasidona.
A composição da presente invenção pode ser formulada parafor administração parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular, ousubcutânea), oral (por exemplo, na forma sólida, líquida ou aerossol, vaginal),nasal, retal, ocular, local (por exemplo, na forma de pó, ungüento ou gota),bucal, intracisternal, intraperitoneal ou topicamente e similares.
A composição nanoparticulada pode ser utilizada emformulações de dosagem sólidas ou líquidas, tais como dispersões líquidas,géis, aerossóis, ungüentos, depósitos, cremes, formulações de liberaçãocontrolada, formulações de fusão rápida, formulações liofilizadas,comprimidos, cápsulas, formulações de liberação atrasada, formulações deliberação estendida, formulações de liberação pulsante, mistura deformulações de liberação imediata e liberação controlada, etc.
Composições adequadas para injeção parenteral podemcompreender soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou nãoaquosas fisiologicamente aceitáveis, e pós estéreis para reconstituição emsoluções ou dispersões injetáveis estéreis. Exemplos de carreadores, diluentes,solventes ou veículos aquosos ou não aquosos adequados incluindo água,etanol, polióis (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol, e similares),misturas adequadas destes, óleos vegetais (tal como óleo de oliva) e ésteresorgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. A fluidez apropriada pode sermantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal como lecitina, pelamanutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões, e pelouso de agente tensoativos.
Formas de dosagem sólida para administração oral incluem,mas sem limitações, comprimidos, cápsulas, sachês, pastilhas, pós, pílulas, ougrânulos, e a forma de dosagem sólida pode ser, por exemplo, uma forma dedosagem de fusão rápida, forma de dosagem de liberação controlada, formade dosagem liofilizada, forma de dosagem de liberação atrasada, forma dedosagem de liberação estendida, forma de dosagem de liberação pulsante,mistura de forma de dosagem de liberação imediata e liberação controlada, ouuma combinação destes. Uma formulação de comprimido de dose sólida épreferida. Em tais formas de dosagem sólidas, o agente ativo é misturado compelo menos um dos seguintes: (A) um ou mais excipientes inertes (oucarreadores), tais como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio; (b) cargas ouextensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácidosilícico; (c) aglutinantes, tais como carboximetilcelulose, alignatos, gelatina,polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia; (d) umectantes, tal como glicerol; (e)agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido debatata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos complexos e carbonato desódio; (f) retardantes de solução, tal como parafina; (g) aceleradores deabsorção, tais como compostos de amônio quaternário; (h) agentesumectantes, tais como álcool cetílico e monoestearato de glicerila; (i)adsorventes, tais como caulim e bentonita; e (j) lubrificantes, tais como talco,estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, ou misturas destes. Para cápsulas, comprimidos, e pílulas, asformas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento.
Formas de dosagem líquidas para administração oral incluememulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires farmaceuticamenteaceitáveis. Além da ziprasidona, as formas de dosagem líquidas podemcompreender diluentes inertes comumente usados na tecnologia, tais comoágua ou outros solventes, agentes solubilizantes, e emulsificantes.Emulsificantes exemplares são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato deetila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol,1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, tais como óleo de semente dealgodão, óleo de noz subterrânea, óleo de germe de milho, óleo de oliva, óleode rícino, e óleo de sésamo, glicerol, álcool tetraidrofurfurílico,polietilenoglicóis, ésteres de ácido graxo de sorbitano, ou misturas destassubstâncias, e similares.
Um versado na tecnologia perceberá que uma quantidadeterapeuticamente eficaz de ziprasidona pode ser determinada empiricamente.Níveis de dosagem reais da ziprasidona nas composições nanoparticuladas dainvenção podem ser variadas para obter uma quantidade do medicamento queé eficaz para obter uma resposta terapêutica para uma composição e métodode administração particulares. O nível de dosagem selecionado desta formadepende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, da potênciada ziprasidona administrada, da duração do tratamento desejado e outrosfatores.
Composições de unidade de dosagem contêm tais quantidadeda ziprasidona ou tais submúltiplos destes uma vez que podem ser usadas parapreparar a dosagem diária. Entende-se, entretanto, que o nível de dosagemespecífico para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade defatores: do tipo e grau da resposta celular ou fisiológica a ser alcançada;atividade do agente específico ou composição empregada; dos agentesespecíficos ou composições empregadas; da idade, peso corporal, saúde geral,sexo e dieta do paciente; do tempo de administração, via de administração, etaxa de excreção da ziprasidona; da duração do tratamento; composto ativousado em combinação ou coincidência com ziprasidona; e fatores similaresbem conhecidos na tecnologia médica.
II. Composições de Liberação Controlada Compreendendo Ziprasidona
A efetividade dos compostos farmacêutico na prevenção etratamento de estados de doença depende de uma variedade de fatoresincluindo a taxa e duração da distribuição do composto a partir da forma dedosagem para o paciente. A combinação da taxa e duração de distribuiçãoapresentada por uma dada forma de dosagem em um paciente pode serdescrita como seu perfil de liberação in vivo e, dependendo do compostofarmacêutico administrado, será associada a uma concentração e duração docomposto farmacêutico no plasma sangüíneo, referido como um perfilplasmático. Uma vez que compostos farmacêuticos variam em suaspropriedades farmacocinéticas tais biodisponibilidade, e taxas de absorção eeliminação, o perfil de liberação e o perfil plasmático resultante se tornamelementos importantes a serem considerados no projeto de terapias eficazes.
Os perfis de liberação de formas de dosagem podem apresentardiferentes taxas e durações de liberação e podem ser contínuas ou pulsantes.Perfis de liberação contínuos incluem perfis de liberação em que umaquantidade de um ou mais compostos farmacêuticos é liberada continuamentedurante todo o intervalo de dosagem em uma taxa tanto constante quantovariável. Perfis de liberação pulsantes incluem perfis de liberação em que pelomenos duas quantidades discretas de um ou mais compostos farmacêuticossão liberadas em diferentes taxas e/ou em diferentes grades de tempo. Paraqualquer dado composto farmacêutico ou combinação de tais compostos, operfil de liberação para uma dada forma de dosagem leva a um perfilplasmático associado em um paciente. Quando dois ou mais componentes deuma forma de dosagem têm diferentes perfis de liberação, o perfil deliberação da forma de dosagem como um todo é uma combinação dos perfisde liberação individual e pode ser descrito geralmente como "multimodal." Operfil de liberação de uma forma de dosagem de dois componentes em quecada componente tem um perfil de liberação diferente pode ser descrito como"bimodal," e o perfil de liberação de uma forma de dosagem de trêscomponentes em que cada componente tem um perfil de liberação diferentepode ser descrito como "trimodal."
Similar às variáveis aplicáveis ao perfil de liberação, o perfilplasmático associado em um paciente pode apresentar níveis de concentraçãoplasmática sangüínea constantes ou variáveis dos compostos farmacêuticos naduração da ação e pode ser contínuo ou pulsante. Perfis plasmáticos contínuosincluem perfis plasmáticos de todas as taxas e duração que apresentam umúnico máximo de concentração plasmática. Perfis plasmáticos pulsantesincluem perfis plasmáticos em que pelo menos dois níveis de concentraçãoplasmática sangüínea mais altos do composto farmacêutico são separados porum nível de concentração sangüínea plasmática inferior e podem ser descritosem geral como "multimodais." Perfis plasmáticos pulsantes que apresentamdois picos podem ser descritos como "bimodais" e perfis plasmáticos queapresentam três picos podem ser descritos como "trimodais." Dependendo,pelo menos em parte, da farmacocinética dos compostos farmacêuticosincluídos na forma de dosagem, bem como dos perfis de liberação doscomponentes individuais da forma de dosagem, um perfil de liberaçãomultimodal pode resultar em um perfil plasmático tanto contínuo comopulsante mediante administração a um paciente.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece umacomposição de liberação modificada multiparticulada que distribuiziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona, de uma maneirapulsante. As nanopartículas são do tipo descritas anteriormente ecompreendem também pelo menos um estabilizante de superfície.
Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção forneceuma composição de liberação modificada multiparticulada que distribuiziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona, de uma maneiracontínua. As nanopartículas são do tipo descritas anteriormente ecompreendem também pelo menos um estabilizante de superfície.
Já em ainda uma outra modalidade, a presente invençãofornece uma composição de liberação modificada multiparticulada em queuma primeira porção da ziprasidona, ou nanopartículas que contêmziprasidona, é liberada imediatamente mediante administração e uma ou maisporções subseqüentes da ziprasidona, ou nanopartículas que contêmziprasidona, são liberadas depois de um atraso inicial no tempo.
Já em ainda uma outra modalidade, a presente invençãofornece formas de dosagem oral sólidas para administração uma vez ao dia ouduas vezes ao dia compreendendo a composição de liberação modificadamultiparticulada da presente invenção.
Em ainda uma outra modalidade, a presente invenção forneceum método para prevenção e/ou tratamento de esquizofrenia e distúrbiospsiquiátricos similares compreendendo a administração de uma composiçãoda presente invenção.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece umacomposição de liberação modificada multiparticulada em que as partículasque formam o multiparticulado são partículas de nanoparticulado do tipodescrito anteriormente. As partículas de nanoparticulado podem, conformedesejado, conter um revestimento de liberação modificada e/ou um materialde matriz de liberação modificada.
De acordo com um aspecto da presente invenção, é fornecidauma composição farmacêutica com um primeiro componente compreendendoas partículas contendo ingrediente ativo, e pelo menos um componentesubseqüente compreendendo as partículas contendo ingrediente ativo, cadacomponente subseqüente com uma taxa e/ou duração de liberação diferentedo primeiro componente em que pelo menos um dos ditos componentescompreende partículas que contêm ziprasidona. Em uma modalidade dainvenção, partículas que contêm ziprasidona que formam o multiparticuladopodem em si conter partículas de nanoparticulado do tipo descritoanteriormente que compreendem ziprasidona e também pelo menos umestabilizante de superfície. Em uma outra modalidade da invenção, partículasde nanoparticulado do tipo descrito anteriormente que compreendemziprasidona e também pelo menos um estabilizante de superfície em si são aspartículas contendo medicamento do multiparticulado. As partículas contendomedicamento podem ser revestidas com um revestimento de liberaçãomodificada. Alternativamente ou adicionalmente, as partículas contendomedicamento podem compreender um material de matriz de liberaçãomodificada. Depois da distribuição oral, a composição distribui ziprasidona,ou nanopartículas que contêm ziprasidona, de uma maneira pulsante. Em umamodalidade, o primeiro componente fornece uma liberação imediata daziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona, e o um ou maiscomponentes subseqüentes fornecem uma liberação modificada daziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona. Em tais modalidades,o componente de liberação imediata serve para acelerar o início de açãominimizando o tempo de administração até um nível de concentraçãoplasmática terapeuticamente efetivo, e o um ou mais componentessubseqüentes servem para minimizar a variação nos níveis de concentraçãoplasmática e/ou manter uma concentração plasmática terapeuticamente eficazdurante todo o intervalo de dosagem.
O revestimento de liberação modificada e/ou o material dematriz de liberação modificada causa um tempo de retardo entre a liberaçãodo ingrediente ativo de uma primeira população de partículas contendoingrediente ativo e a liberação do ingrediente ativo das populaçõessubseqüentes de partículas contendo ingrediente ativo. Onde mais que umapopulação de partículas contendo ingrediente ativo fornece uma liberaçãomodificada, o revestimento de liberação modificada e/ou o material de matrizde liberação modificada causa um tempo de retardo entre a liberação doingrediente ativo das diferentes populações de partículas contendo ingredienteativo. A duração destes tempos de retardo pode ser variada alterando acomposição e/ou a quantidade do revestimento de liberação modificada e/oualterando a composição e/ou quantidade de material de matriz de liberaçãomodificada utilizado. Assim, a duração do tempo de retardo pode serprojetada para imitar um perfil plasmático desejado.
Em virtude de o perfil plasmático produzido pela composiçãode liberação modificada mediante administração ser substancialmente similarao perfil plasmático produzido pela administração de duas ou mais formas dedosagem IR dadas seqüencialmente, a composição de liberação modificada dapresente invenção é particularmente usada para administração de ziprasidona.
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, acomposição pode ser projetada para produzir um perfil plasmático queminimiza ou elimina as variações nos níveis de concentração plasmáticaassociados à administração de duas ou mais formas de dosagem IR dadasseqüencialmente. Em tais modalidades, a composição pode ser fornecida comum componente de liberação imediata para acelerar o início de açãominimizando o tempo de administração até um nível de concentraçãoplasmática terapeuticamente efetivo, e pelo menos componente de liberaçãomodificada para manter um nível de concentração plasmáticaterapeuticamente efetivo durante todo o intervalo de dosagem.
Os ingredientes ativos em cada componente podem ser osmesmos ou diferentes. Por exemplo, a composição pode compreendercomponentes compreendendo somente ziprasidona, ou nanopartículascontendo a ziprasidona, como o ingrediente ativo. Alternativamente, acomposição pode compreender um primeiro componente compreendendoziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona, e pelo menos umcomponente subseqüente compreendendo um ingrediente ativo a não ser aziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona, adequadas para co-administração com ziprasidona, ou um primeiro componente contendo umingrediente ativo a não ser ziprasidona, ou nanopartículas que contêmziprasidona, e pelo menos um componente subseqüente compreendendoziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona. De fato, dois ou maisingredientes ativos podem ser incorporados no mesmo componente quando osingredientes ativos são compatíveis uns com os outros. Um ingrediente ativopresente em um componente da composição pode ser anexado, por exemplo, aum composto realçador ou um composto sensibilizados em um outrocomponente da composição, de maneira a modificar a biodisponibilidade ouefeito terapêutico deste.
Da forma aqui usada, o termo "realçador" refere-se a umcomposto que é capaz de melhorar a absorção e/ou biodisponibilidade e umingrediente ativo promovendo transporte de rede ao longo do GIT em umanimal, tal como um humano. Realçadores incluem, mas sem limitações,ácidos graxos de cadeia média; sais, ésteres, éteres e derivados destes,incluindo glicerídeos e triglicerídeos; agente tensoativos não iônicos, taiscomo os que podem ser preparados reagindo óxido de etileno com um ácidograxo, um álcool graxo, um alquilfenol ou um éster de ácido graxo desorbitano ou glicerol; inibidores de citocromo P450, inibidores de P-glicoproteína e similares; e misturas de dois oi mais destes agentes.
Nas modalidades em que mais de um componente contendomedicamento está presente, a proporção da ziprasidona contida em cadacomponente pode ser a mesma ou diferente dependendo do regime dedosagem desejado. A ziprasidona presente no primeiro componente e emcomponentes subseqüentes pode se qualquer quantidade suficiente paraproduzir um nível de concentração plasmática terapeuticamente eficaz. Aziprasidona, quando aplicável, pode estar presente tanto na forma de umestereoisômero substancialmente oticamente puro quando na forma de umamistura, racêmica ou de outra forma, de dois ou mais estereoisômeros. Emuma modalidade, a ziprasidona está presente na composição em umaquantidade de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg. Em uma outra modalidade, aziprasidona está presente em a composição em uma quantidade de cerca de 1a cerca de 100 mg. Já em ainda uma outra modalidade, a ziprasidona estápresente em o primeiro componente em uma quantidade de cerca de 0,5 acerca de 60 mg. Em ainda uma outra modalidade, a ziprasidona está presenteem o primeiro componente em uma quantidade de cerca de 2,5 a cerca de 30mg. Se em componentes subseqüentes, a ziprasidona está presente emquantidades em faixas similares às descritas para o primeiro componente.
As características de liberação com o tempo para a distribuiçãoda ziprasidona a partir de cada um dos componentes pode ser variadamodificando a composição de cada componente, incluindo modificar qualquerum dos excipientes e/ou revestimentos que podem estar presentes. Emparticular, a liberação de ziprasidona pode ser controlada alterando acomposição e/ou a quantidade do revestimento de liberação modificada naspartículas, se um revestimento como este estiver presente. Se mais de umcomponente de liberação modificada estiver presente, o revestimento deliberação modificada para cada um destes componentes pode ser o mesmo oudiferente. Similarmente, quando a liberação modificada é facilitada pelainclusão de um material de matriz de liberação modificada, liberação doingrediente ativo pode ser controlada pela escolha e quantidade do material dematriz de liberação modificada utilizado. O revestimento de liberaçãomodificada pode estar presente, em cada componente, em qualquerquantidade que é suficiente para produzir o tempo de atraso desejado paracada componente particular. O revestimento de liberação modificada podeestar presente, em cada componente, em qualquer quantidade para produzir oretardo no tempo desejado entre componentes.
O tempo de retardo e/ou atraso no tempo para a liberação deziprasidona a partir cada componente também pode ser variada modificando acomposição de cada um dos componentes, incluindo modificar qualquer umdos excipientes e revestimentos que podem estar presente. Por exemplo, oprimeiro componente pode ser um componente de liberação imediata em queziprasidona é liberada imediatamente mediante administração.
Alternativamente, o primeiro componente pode ser, por exemplo, umcomponente de liberação imediata de atraso no tempo em que ziprasidona éliberada substancialmente na sua totalidade imediatamente depois de umtempo de atraso. O segundo componente e o subseqüente podem ser, porexemplo, um componente de liberação imediata de atraso no tempo da formadescrita anteriormente ou, alternativamente, um componente de liberaçãosustentada ou liberação estendida de atraso no tempo em que ziprasidona éliberada de uma maneira controlada durante um período de tempo estendido.
Conforme versados na técnica compreendem, a natureza exatada curva de concentração plasmática será influenciada pela combinação detodos estes fatores descritos anteriormente. Em particular, o tempo de retardoentre a distribuição (e assim também o início de ação) da ziprasidona em cadacomponente contendo ziprasidona pode ser controlado variando a composiçãoe revestimento (se presente) de cada um dos componentes. Assim, pelavariação da composição de cada componente (incluindo a quantidade enatureza do ingrediente ativo(s)) e pela variação do tempo de retardo,inúmeras liberações e perfis plasmáticos podem ser obtidos. Dependendo daduração do tempo de retardo entre a liberação de ziprasidona de cadacomponente e da natureza da liberação de ziprasidona de cada componente(isto é liberação imediata, liberação sustentada etc.), o perfil plasmático podeser contínuo (isto é, com um único máximo) ou pulsante em que os picos noperfil plasmático podem ser bem separados e claramente definidos (porexemplo, quando o tempo de retardo é longo) ou sobreposto a um grau (porexemplo, quando o tempo de retardo é curto).
O perfil plasmático produzido a partir da administração deuma unidade de dosagem única compreendendo a composição da presenteinvenção é vantajoso quando deseja-se distribuir dois ou mais pulsos deingrediente ativo sem a necessidade de administração de duas ou maisunidades de dosagem.
Qualquer material de revestimento que modifica a liberação deziprasidona da maneira desejada pode ser usado. Em particular, materiais derevestimento para uso na prática da presente invenção incluem, mas semlimitações, materiais de revestimento de polímero, tais como ftalato acetato decelulose, trimaleato acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose,ftalato de poliacetato de vinila, copolímeros metacrilato de amônio, tais comoos vendidos com o nome comercial de Eudragit® RS e RL, poli ácido acrílicoe copolímeros poli acrilato e metacrilato, tais como os vendidos com o nomecomercial de Eudragit® SeL, acetato de polivinil acetaldietilamino, acetatode succinato de hidroxipropil metilcelulose, shellac; hidrogéis e materiais queformam gel, tais como polímeros de carboxivinila, alginato de sódio,carmelose sódica, carmelose cálcica, carboximetil amido de sódio, álcoolpolivinílico, hidroxietil celulose, metil celulose, gelatina, amido, e polímerosreticulados a base de celulose em que o grau de reticulação é baixo demaneira a facilitar a adsorção de água e expansão da matriz do polímero,hidoxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, amidoreticulado, celulose microcristalina, quitina, copolímero aminoacril-metacrilato (Eudragit® RS-30 PM, Rohm & Haas), pullulan, colágeno,caseína, ágar, goma arábica, carboximetil celulose de sódio, (polímeroshidrofílicos intumescíveis) poli(metacrilato de hidroxialquila) (mol. em peso~5k-5.000k), polivinilpirrolidona (mol. em peso ~10k-360k), hidrogéisaniônicos e catiônicos, álcool polivinílico com um baixo acetato de residual,uma mistura intumescível de ágar e carboximetil celulose, copolímeros deanidrido maleico e estireno, etileno, propileno ou isobutileno, pectina (mol.em peso ~30k-300k), polissacarídeos, tais como ágar, acácia, caraia,tragacanto, alginas e guar, poliacrilamidas, Poliox® polióxido de etilenos(mol. em peso ~100k-5.000k), polímeros acrilato AquaKeep®, diésteres depoliglucan, álcool polivinílico reticulado e poli N-vinil-2-pirrolidona, amidoglicolato de sódio (por exemplo Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.);polímeros hidrofílicos, tais como polissacarídeos, metil celulose, carboximetilcelulose de sódio ou cálcio, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietil celulose, nitro celulose, carboximetil celulose, éteres decelulose, polióxidos de etileno (por exemplo, Poliox®, Union Carbide), metiletil celulose, etilidroxi etilcelulose, acetato de celulose, butirato de celulose,propionato de celulose, gelatina, colágeno, amido, maltodextrina, pullulan,polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, poliacetato de vinila, ésteres de ácidograxo de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrílico, copolímeros de ácidometacrílico ou ácido metacrílico (por exemplo Eudragit®, Rohm e Haas),outros derivados de ácido acrílico, ésteres de sorbitano, gomas naturais,lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amônia, alginatos de sódio, cálcio,potássio, alginato de propileno glicol, ágar, e gomas, tais como arábica,caraia, grão de alfarroba, tragacanto, carragenanos, guar, xantana,escleroglicna e misturas e combinações destes. Conforme versados na técnicapercebem, excipientes, tais como plastificantes, lubrificantes, solventes esimilares podem ser adicionados ao revestimento. Plastificantes adequadosincluem, por exemplo, monoglicerídeos acetilados; glicolato de butil ftalilbutila; tartrato de dibutila; ftalato de dietila; ftalato de dimetila; glicolato deetil ftalil etila; glicerina; propileno glicol; triacetina; citrato; tripropiolina;diacetina; ftalato de dibutila; acetil monoglicerídeo; polietileno glicóis; óleode rícino; citrato de trietila; álcoois poliídricos, glicerol, ésteres de acetato,triacetato de glicerol, citrato de acetil trietila, ftalato de dibenzila, ftalato dediexila, ftalato de butil octila, ftalato de diisononila, ftalato de butil octila,azelato de dioctila, talato epoxidado, trimelitato de triisoctila, ftalato dedietilexila, ftalato de di-n-octila, ftalato de di-i-octila, ftalato de di-i-decila,ftalato de di-n-undecila, ftalato de di-n-tridecila, trimelitato de tri-2-etilexila,adipato de di-2-etilexila, sebacato de di-2-etilexila, azelato de di-2-etilexila,sebacato de dibutila.
Quando o componente de liberação modificada compreendeum material de matriz de liberação modificada, qualquer material de matriz deliberação modificada adequado ou combinações de material de matriz deliberação modificada adequadas podem ser usadas. Tais materiais sãoconhecidos pelos versados na tecnologia. O termo "material de matriz deliberação modificada" da forma aqui usada inclui polímeros hidrofílicos,polímeros hidrofóbicos e misturas destes que são capazes de modificar aliberação de ziprasidona, ou um sal ou derivado destes, dispersos nela in vitroou in vivo. Materiais de matriz de liberação modificada adequados para aprática da presente invenção incluem, mas sem limitações, celulosemicrocristalina, carboximetilcelulose sódica, hidroxialquilceluloses, tais comohidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose, polióxido de etileno,alquilceluloses, tais como metilcelulose e etilcelulose, polietileno glicol,polivinilpirrolidona, acetato de celulose, acetato de butirato de celulose,ftalato de acetato de celulose, trimelitato de acetato de celulose, ftalato deacetato de polivinila, polialquilmetacrilatos, poliacetato de vinila e misturasdestes.
Uma composição de liberação modificada de acordo com apresente invenção pode ser incorporada em qualquer forma de dosagemadequada que facilita a liberação do ingrediente ativo de uma maneirapulsante. Em uma modalidade, a forma de dosagem compreende umacombinação de populações diferentes de partículas contendo ingrediente ativoque constituem a liberação imediata e os componentes de liberaçãomodificada, a combinação sendo carregada em cápsulas adequadas, tais comocápsulas de gelatina dura ou macia. Alternativamente, as diferentespopulações individuais de partículas contendo ingrediente ativo podem sercompressas (opcionalmente com excipientes adicionais) em minicomprimidosque podem ser subseqüentemente carregados em cápsulas nas proporçõesapropriadas. Uma outra forma de dosagem adequada é a de um comprimidomulticamada. Neste caso, o primeiro componente da composição de liberaçãomodificada pode ser comprimido em uma camada, com o segundocomponente sendo subseqüentemente adicionado na forma de uma segundacamada do comprimido multicamada. As populações das partículas queconstituem a composição da invenção podem ser adicionalmente incluídas emformas de dosagem de dissolução rápida, tal como uma forma de dosagemefervescente ou uma forma de dosagem de fusão rápida.
Em uma modalidade, a composição compreende pelo menosdois componentes contendo ziprasidona: um primeiro componente e um oumais componentes subseqüentes. Em tal modalidade, o primeiro componenteda composição pode apresentar uma variedade de perfis de liberaçãoincluindo perfis em que substancialmente todo a ziprasidona contida noprimeiro componente é liberado rapidamente mediante administração daforma de dosagem, liberado rapidamente, mas depois de um tempo de atraso(liberação atrasada), ou liberado lentamente durante o tempo. Em umamodalidade como esta, a ziprasidona contida no primeiro componente éliberada rapidamente mediante administração a um paciente. Da forma aquiusada, "liberado rapidamente" inclui perfis de liberação em que pelo menoscerca de 80% do ingrediente ativo de um componente é liberado em cerca deuma hora depois da administração, o termo "liberação atrasada" inclui perfisde liberação em que o ingrediente ativo de um componente é liberado (rápidaou lentamente) depois de um tempo de atraso, e os termos liberaçãocontrolada" e "liberação estendida" incluem perfis de liberação em que pelomenos cerca de 80% do ingrediente ativo contido em um componente éliberado lentamente.
O segundo componente de tal modalidade também podeapresentar uma variedade de perfis de liberação incluindo um perfil deliberação imediata, um perfil de liberação atrasada ou um perfil de liberaçãocontrolada. Em uma modalidade como esta, o segundo componente apresentaum perfil de liberação atrasada em que ziprasidona é liberada depois de umtempo de atraso.
O perfil plasmático produzido pela administração de formas dedosagem da presente invenção que compreendem um componente deliberação imediata compreendendo ziprasidona, ou nanopartículas que contêmziprasidona, e pelo menos componente de liberação modificadacompreendendo ziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona, podeser substancialmente similar ao perfil plasmático produzido pelaadministração de duas ou mais formas de dosagem IR dadas seqüencialmente,ou ao perfil plasmático produzido pela administração de IR separado e formasde dosagem de liberação modificada. Desta maneira, as formas de dosagemda presente invenção podem ser particularmente usadas para administração deziprasidona onde a manutenção dos parâmetros farmacocinéticos pode serdesejada, mas é problemática.
Em uma modalidade, a composição e as formas de dosagemoral sólidas contendo a composição de liberação de ziprasidona, de maneiraque substancialmente toda a ziprasidona contida no primeiro componente éliberado antes da liberação da ziprasidona de pelo menos um componentesubseqüente. Quando o primeiro componente compreende um componenteIR, por exemplo, prefere-se que a liberação da ziprasidona de pelo menos umcomponente subseqüente seja atrasada até que substancialmente todaziprasidona no componente IR tenha sido liberada. A liberação da ziprasidonade pelo menos um componente subseqüente pode ser atrasada, conformedetalhado anteriormente pelo uso de um revestimento de liberação modificadae/ou um material de matriz de liberação modificada.
Quando deseja-se minimizar a tolerância do pacientefornecendo um regime de dosagem que facilita solapamento de uma primeiradose da ziprasidona a partir de um sistema de paciente, a liberação daziprasidona a partir de componentes subseqüentes pode ser atrasada até quesubstancialmente toda a ziprasidona contida no primeiro componente tenhasido liberada, e adicionalmente atrasada até que pelo menos uma porção daziprasidona libérada do primeiro componente tenha sido retirado do sistemado paciente. Em uma modalidade, a liberação da ziprasidona doscomponentes subseqüentes da composição é substancialmente, se nãocompletamente, atrasada por um período de pelo menos cerca de duas horasdepois da administração da composição. Em uma outra modalidade, aliberação de ziprasidona dos componentes subseqüentes da composição ésubstancialmente, se não completamente, atrasada por um período de pelomenos cerca de quatro horas depois da administração da composição.
Da forma descrita daqui em diante, a presente invençãotambém inclui vários tipos de sistemas de liberação modificada pela qual aziprasidona pode ser distribuída de uma maneira tanto pulsante quantocontínua. Estes sistemas incluem, mas sem limitações: filmes comziprasidona, ou nanopartículas que contêm ziprasidona, em uma matriz depolímero (dispositivos monolíticos); sistemas em que ziprasidona, ounanopartículas que contêm ziprasidona, é contida por um polímero(dispositivos reservatórios); partículas coloidais poliméricas oumicroencapsulados (micropartículas, microesferas ou nanopartículas) naforma de dispositivos de reservatório e matriz; sistemas em que ziprasidona,ou nanopartículas que contêm ziprasidona, é contida por um polímero quecontém um aditivo hidrofílico e/ou lixiviável, por exemplo, um segundopolímero, agente tensoativo ou plastificante, etc. para dar um dispositivoporoso, ou um dispositivo em que a liberação de ziprasidona pode serosmoticamente controlada (dispositivos tanto de reservatório como dematriz); revestimentos entéricos (ionizáveis e dissolvidos em um pHadequado); (solúvel) polímeros com moléculas de ziprasidona pendentesanexadas (covalentemente) e dispositivos onde a taxa de liberação écontrolada dinamicamente: por exemplo, a bomba osmótica.
O mecanismo de distribuição da presente invenção podecontrolar a taxa de liberação da ziprasidona. Embora alguns mecanismosliberem ziprasidona em uma taxa constante, outros variam como uma funçãodo tempo dependendo dos fatores, tais como alteração de gradientes deconcentração ou aditivo de lixiviação levando à porosidade, etc.
Polímeros usados nos revestimentos de liberação sustentadasão necessariamente biocompatíveis, e idealmente biodegradável. Exemplosde polímeros que ocorrem tanto naturalmente, tal como Aquacoat® (FMCCorporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(dispersões de etilcelulose mecanicamente esferonizada ao tamanho de sub-micron, de base aquosa, pseudo-latex), também quanto polímeros sintéticos,tal como Eudragit® (Rohm Pharma, Weiterstadt.) que variam de copolímerospoli(acrilato, metacrilato) são conhecidos na tecnologia.Dispositivos de Reservatório
Uma abordagem típica para liberação modificada é encapsularou conter o medicamento inteiramente (por exemplo, como um núcleo), emum filme ou revestimento de polímero (isto é, microcápsulas ou núcleosrevestidos por jato/bateia).
Os vários fatores que podem afetar o processo de difusãopodem prontamente ser aplicados aos dispositivos reservatórios (por exemplo,os efeitos de aditivos, porosidade da funcionalidade polímero (e, desta forma,pH da solução da cavidade), condições de fundição de filme, etc.) e, destaforma, a escolha do polímero deve ser uma importante consideração nodesenvolvimento de dispositivos de reservatório. A modelagem dascaracterísticas de liberação dos dispositivos de reservatório (e dispositivosmonolíticos) em que o transporte da ziprasidona é por um mecanismo dedifusão da solução desta forma tipicamente envolve uma solução para asegunda lei de Fick (condições de estado instável; fluxo dependente daconcentração) para as condições limite relevantes. Quando o dispositivocontém agente ativo dissolvido, a taxa de liberação diminui exponencialmentecom o tempo uma vez que a concentração (atividade) do agente (isto é, aforça que conduz a liberação) no dispositivo diminui (isto é, liberação deprimeira ordem). Se, entretanto, o agente ativo está em uma suspensãosaturada, então a força que conduz a liberação é mantida constante até que odispositivo não seja mais saturado. Alternativamente a cinética da taxa deliberação pode ser dessorção controlada, e uma função da raiz quadrada dotempo.
As propriedades de transporte de comprimidos revestidos,podem ser melhoradas comparadas aos filmes sem polímero, devido ànatureza fechada do núcleo do comprimido (permeável) que pode permitir aconstrução interna de uma pressão osmótica que atuará então para forçar opermeante para fora do comprimido.
O efeito da água deionizada nos comprimidos revestidoscontendo sal em elastômero de silicone contendo poli(etileno glicol) (PEG), etambém os efeitos da água em filmes livres foram investigados. Observou-seque a liberação de sal dos comprimidos foi uma mistura de difusão através deporos carregados com água, formada por hidratação do revestimento, ebombeamento osmótico. O transporte de KCl por meio dos filmes contendoapenas 10% de PEG foi negligenciável, a despeito do extenso intumescimentoobservado em filmes livres similares, indicando que a porosidade foinecessária para a liberação do KCl que então ocorreu por difusão de trans-poro. Observou-se que comprimidos de sal revestidos, moldados na forma dediscos, intumescem em água deionizada e alteram a forma para um esferóideoblato como um resultado da construção de pressão hidrostática interna: aalteração na forma fornecendo um meio para medir a força gerada. Conformeesperado, a força osmótica diminuiu com níveis crescentes de teor de PEG.
Os níveis de PEG mais baixos permitiram que a água fosse embebida atravésdo polímero hidratado, enquanto que a porosidade resultante da dissolução dorevestimento em níveis maiores de teor de PEG (20 a 40%) permitiram que apressão fosse substituída pelo fluxo de KCl.
Métodos e equações foram desenvolvidos, que monitorando(independentemente) a liberação de dois sais diferentes (por exemplo, KCl eNaCl) permitiram o cálculo das magnitudes relativas que tanto porbombeamento osmótico quanto difusão trans-poro contribuíram para aliberação de sal do comprimido. Em baixos níveis de PEG, o fluxo osmóticofoi aumentado para uma maior extensão que foi a difusão trans-poro devido àgeração de somente uma densidade de número de poro baixo: em umcarregamento de 20%, ambos os mecanismos contribuíram aproximadamenteigualmente para a liberação. A construção da pressão hidrostática, entretanto,diminuiu o influxo osmótico e bombeamento osmótico. Em carregamentosmaiores de PEG, o filme hidratado foi mais poroso e menos resistente aotransbordamento de sal. Desta forma, embora o bombeamento osmótico tenhaaumentado (comparado ao carregamento menor), difusão trans-poro foi omecanismo de liberação dominante. Um mecanismo de liberação osmóticatambém foi reportado para microcápsulas contendo um núcleo solúvel emágua.
Dispositivos Monolíticos (Dispositivos de Matriz)
Dispositivos monolíticos (matriz) podem ser usados paracontrolar a liberação de um medicamento. Isto é possível em virtude de elesserem relativamente fáceis de fabricar comparados aos dispositivos doreservatório, e o perigo de uma dosagem acidental alta que pode resultar daruptura da membrana de um dispositivo de reservatório não está presente. Emtal dispositivo, o agente ativo está presente na forma de uma dispersão namatriz de polímero, e eles são tipicamente formados pela compressão de umamistura polímero/medicamento ou pela dissolução ou fusão. As propriedadesde liberação de dosagem de dispositivos monolíticos podem ser dependentesda solubilidade do medicamento na matriz do polímero ou, no caso dematrizes porosos, a solubilidade na solução da cavidade na rede de poro dapartícula, e também a tortuosidade da rede (em uma extensão maior que apermeabilidade do filme), dependendo se o medicamento é disperso nopolímero ou dissolvido no polímero. Para baixas cargas de medicamento (0 a5% p/v), o medicamento será liberado por um mecanismo de solução-difusão(na ausência de poros). Em carregamentos maiores (5 a 10% p/v), omecanismo de liberação será complicado pela presença de cavidadesformadas próxima da superfície do dispositivo uma vez que o medicamento éperdido: tais cavidades preenchem com fluido do ambiente aumentando a taxade liberação do medicamento.
É comum adicionar um plastificante (por exemplo, umpoli(etileno glicol)), um agente tensoativo, ou adjuvante (isto é, umingrediente que aumenta a efetividade), aos dispositivos da matriz (edispositivos de reservatório) como um meio para melhorar a permeabilidade(embora, ao contrário, plastificantes possam ser fugitivos, e simplesmenteservem para auxiliar a formação de filme e, desta forma, diminuir apermeabilidade - uma propriedade normalmente mais desejável emrevestimentos de tinta de polímero). Observou-se que a lixiviação de PEGaumentou a permeabilidade de filmes de (etil celulose) linearmente como umafunção de carregamento de PEG aumentando a porosidade, entretanto, osfilmes retiveram suas propriedades de barreira, não permitindo o transporte deeletrólito. Deduziu-se que a melhora de sua permeabilidade foi como umresultado da diminuição eficaz na espessura causada pela lixiviação de PEG.Isto foi evidenciado a partir dos gráficos de fluxo permeante cumulativos porunidade de área como uma função de tempo e espessura recíproca do filmeem um carregamento de PEG de 50% p/p: gráficos que mostram uma relaçãolinear entre a taxa de permeação e espessura de filme recíproca, da formaesperada por um mecanismo de transporte do tipo solução-difiisão (Fickian)em uma membrana homogênea. A extrapolação das regiões lineares dosgráficos para o eixo de tempo deu interseções positivas no eixo de tempo:cuja magnitude diminuiu para zero com diminuição na espessura do filme.
Estas alterações de tempos de retardo foram atribuídas à ocorrência de doisfluxos difusionais durante os estágios iniciais do experimento (o fluxo domedicamento e também o fluxo do PEG), e também ao tempo de retardo usualdurante o qual a concentração de permeante no filme é construída. Cafeína,quando usada como um permeante, mostrou tempos de retardo negativos.
Nenhuma explicação disto foi próxima, mas observou-se que a cafeínaapresentou um baixo coeficiente de partição no sistema, e que isto também foiuma característica de permeação da anilina através dos filmes de polietilenoque apresentaram um tempo de retardo negativo similar.
Os efeitos de agentes tensoativos adicionados em dispositivosde matriz (hidrofóbicos) foram investigados. Acreditou-se que agentetensoativo pode aumentar a taxa de liberação de um medicamento por trêsmecanismos possíveis: (i) maior solubilização, (ii) melhor umectabilidadepara o meio de dissolução, e (iii) formação de poro como um resultado delixiviação de agente tensoativo. Para o sistema estudado (Eudragit® RL 100 eplastificador RS 100 por sorbitol, flurbiprofeno como o medicamento, e umafaixa de agentes tensoativos) concluiu-se que melhor umectabilidade docomprimido levou a somente uma melhora parcial na liberação domedicamento (indicando que a liberação foi difusão, em vez de dissolução,controlada), embora o efeito fosse maior para Eudragit® RS que Eudragit®RL, enquanto que a maior influência na liberação foi pelos agentestensoativos que forma mais solúveis devido à formação de rompimentos namatriz permitindo que o meio de dissolução acesse na matriz. Isto é derelevância óbvia para um estudo de filmes de látex que devem ser adequadospara revestimentos farmacêuticos, devido à facilidade com a qual um látex depolímero pode ser preparado com agente tensoativo ao contrário de semagente tensoativo. Diferenças foram encontradas entre os dois polímerossomente com o Eudragit® RS mostrando interações entre o agente tensoativoaniônico/catiônico e medicamento. Isto foi atribuído aos níveis que diferemde íons de amônio quaternário no polímero.
Dispositivos compósitos consistindo de uma matrizpolímero/medicamento revestida em um polímero contendo nenhum medicamentotambém existem. Um dispositivo como este foi construído de ripas de Eudragit®aquoso, e observou-se que fornece uma liberação contínua por difusão domedicamento do núcleo através da concha. Similarmente, um núcleo de polímerocontendo o medicamento foi produzido e revestido com uma concha que foierodida pelo fluido gástrico. Observou-se que a taxa de liberação do medicamento érelativamente linear (uma função do processo de difusão que limita a taxa atravésda concha) e inversamente proporcional à espessura da concha, enquanto observou-se que a liberação do núcleo sozinho diminui com o tempo.
Microesferas
Métodos para a preparação de microesferas côncavas foramdescritos. Microesferas côncavas foram formadas preparando uma solução deetanol/diclorometano contendo o medicamento e polímero. Vertendo em umaágua, uma emulsão é formada contendo as partículas polímero/medicamento/solvente dispersas, por um processo tipo coacervação a partir do qual o etanolrapidamente difundiu o polímero de precipitação na superfície da gotículapara dar uma partícula de concha dura que fecha o medicamento dissolvido nodiclorometano. Observou-se que uma fase de gás do diclorometano entãogerada na partícula, depois de difundir através da concha, borbulhou para asuperfície da fase aquosa. A esfera côncava, em pressão reduzida, entãocarregou com água que seria removida por um período de secagem. Nenhummedicamento foi encontrado na água. Microesferas de tipo de matrizaltamente porosa também foram descritas. As microesferas de tipo de matrizforam preparadas dissolvendo o medicamento e polímero em etanol. Naadição de água, o etanol difundiu das gotículas de emulsão para deixar umapartícula altamente porosa. Um uso sugerido das microesferas foi umdispositivo de distribuição de medicamento flutuante para uso no estômago.
Dispositivos pendentes
Um meio de anexar uma faixa de medicamentos, tais comoanalgésicos e antidepressivos, etc., por meio de uma ligação éster às partículasde látex de éster de poli(acrilato) preparadas por polimerização de emulsãoaquosa foi desenvolvido. Estes reticulados, quando passados através de umaresina de troca iônica de maneira que os grupos da extremidade do polímerosejam convertidos em suas formas de ácido forte, poderiam autocatalisar aliberação do medicamento por hidrólise da ligação éster.???
Medicamentos foram anexados aos polímeros, e tambémmonômeros foram sinterizados comum medicamento pendente anexado.Formas de dosagem foram preparadas em que o medicamento é ligado a umpolímero biocompatível por uma ligação química lábil, por exemplo,polianidridos preparados de um anidrido substituído (em si preparadoreagindo um cloreto ácido de com o medicamento: cloreto de metacriloíla e osal de sódio de ácido metóxido benzóico) foram usadas para formar umamatriz com um segundo polímero (Eudragit® RL) que liberou o medicamentona hidrólise no fluido gástrico. O uso de bases de Schiff poliméricasadequadas para uso como carreadores de aminas farmacêuticas também foidescrito.Filmes Entéricos
Revestimentos entéricos consistem de polímeros sensíveis aopH. Tipicamente os polímeros são carboxilados e interagem muito pouco comágua em baixo pH, enquanto que em alto pH os polímeros ionizam causandointumescimento ou dissolução do polímero. Revestimentos podem, desta forma,ser designados para permanecer intactos no ambiente ácido do estômago,protegendo tanto o medicamento deste ambiente quanto o estômago domedicamento, mas para dissolver no ambiente mais alcalino do intestino.
Dispositivos Osmoticamente Controlados
A bomba osmótica é similar a um dispositivo de reservatório,mas contém um agente osmótico (por exemplo, o agente ativo na forma desal) que age para absorver água do meio ao redor por meio de uma membranasemipermeável. Um dispositivo como este, denominado uma bomba osmóticaelementar, foi descrito. A pressão é gerada no dispositivo que força o agenteativo para fora do dispositivo por meio de um orifício de um tamanhoprojetado para minimizar a difusão do soluto, ao mesmo tempo em queprevine a construção de uma cabeça de pressão hidrostática que pode ter oefeito de diminuir a pressão osmótica e alterar as dimensões do dispositivo.
Ao mesmo tempo em que o volume interno do dispositivo permanececonstante, e existe um excesso de solução sólida ou saturada no dispositivo,então a taxa de liberação permanece constante distribuindo um volume igualao volume de solvente absorvido.
Dispositivos de Liberação Eletricamente Estimulados
Dispositivos monolíticos foram preparados usando géis depolieletrólito que intumescem quando, por exemplo, um estímulo elétricoexterno é aplicado causando uma mudança no pH. A liberação pode sermodulada por mudanças na corrente aplicada para produzir um perfil deliberação constante ou pulsante.Hidrogéis
Além de seu uso em matrizes de medicamento, hidrogéisencontram uso em inúmeras aplicações biomédicas, tais como, por exemplo,lentes de contato macias, e vários implantes macios, e similares.
III. Métodos de Usar Composições de Liberação Modificada CompreendendoZiprasidona
De acordo com um outro aspecto da presente invenção, éfornecido um método para tratamento de um paciente que sofre deesquizofrenia ou um distúrbio psiquiátrico similar compreendendo a etapa deadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz da composição dapresente invenção em uma forma de dosagem oral sólida. Vantagens dométodo da presente invenção incluem uma redução na freqüência de dosagemrequerida pelos regimes de dosagem IR múltiplos convencionais ao mesmotempo em que mantém os benefícios derivados de um perfil plasmáticopulsante ou eliminando ou minimizando as variações nos níveis deconcentração plasmática. Esta freqüência de dosagem reduzida é vantajosa emtermos de obediência do paciente e a redução na freqüência de dosagemtornada possível pelo método da presente invenção contribuiria para controlarcustos de cuidado com a saúde reduzindo a quantidade de tempo gasto pelostrabalhadores de cuidados com a saúde na administração de ziprasidona.
Nos seguintes exemplos, todas as porcentagens são peso porpeso a menos que de outra forma estabelecida. O termo "água purificada" daforma usada em todos os exemplos refere-se a água que foi purificadapassando-a através de um sistema de filtração de água. Entende-se que osexemplos são somente para propósitos ilustrativos e não devem serinterpretados como restringentes do espírito e amplitude da invenção da formadefinida para o escopo das reivindicações que se seguem.
Exemplos
Exemplos 1 a 4 fornecem formulações de comprimido deziprasidona exemplares. Estes exemplos não devem limitar as reivindicaçõesem nenhum aspecto, mas, em vez disso, fornecer formulações de comprimidoexemplares de ziprasidona que podem ser utilizados nos métodos dainvenção. Tais comprimidos exemplares também podem compreender umagente de revestimento.
Exemplo 1
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 2
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Exemplo 3
<table>table see original document page 60</column></row><table>Exemplo 4
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Exemplo 5
Composição de Liberação Modificada Multiparticulada Contendo Ziprasidona
Uma composição de liberação modificada multiparticulada deacordo com a presente invenção compreendendo um componente de liberaçãoimediata e um componente de liberação modificada contendo ziprasidona épreparada como se segue.
(a) Componente de Liberação Imediata (IR).
Uma solução da ziprasidona é preparada de acordo comqualquer uma das formulações dadas na tabela 1. A solução de metilfenidato éentão revestida em sementes de nonpareil para um nível de aproximadamente16,9% de ganho de peso de sólidos usando, por exemplo, um equipamento deleito fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) para formar aspartículas IR do componente de liberação imediata.
TABELA 1
Soluções de componente de liberação imediata
<table>table see original document page 61</column></row><table>
(b) Componente de Liberação Modificada
Partículas de liberação atrasada contendo Ziprasidona sãopreparadas revestindo partículas de liberação imediata preparadas de acordocom o Exemplo 5 (a) anterior com uma solução de revestimento de liberaçãomodificada detalhada na Tabela 2. O partículas de liberação imediata sãorevestidas e variados níveis até aproximadamente 30% de ganho de pesousando, por exemplo, um aparelho de leito fluido.
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Talco é simultaneamente aplicado durante o revestimento para formulações na coluna (i),(iv) e (vi)
(c) Encapsulação de Partículas de Liberação Imediata e Atrasada.
As partículas de liberação imediata e atrasada preparadas deacordo com o exemplo 5 (a) e (b) anteriores são encapsuladas em cápsulas degelatina dura tamanho 2 a uma intensidade de dosagem geral de 20 mgusando, por exemplo, um aparelho de encapsulação Bosch GKF 4000S. Aintensidade de dosagem geral de 20 mg de ziprasidona foi constituída de 10mg do componente de liberação imediata e 10 mg do componente deliberação modificada.Exemplo 6
15 Composição de liberação modificada Multiparticulada Contendo Ziprasidona
Composições de ziprasidona de liberação modificadamultiparticuladas de acordo com a presente invenção com um componente deliberação imediata e um componente de liberação modificada com ummaterial de matriz de liberação modificada são preparados de acordo com asformulações mostradas na Tabela 3(a) e (b).
TABELA 3 (a)
100 mg do componente IR são encapsulados com 100 mg do componente deliberação modificada (MR) para dar um produto de intensidade de dosagem de 20 mg<table>table see original document page 63</column></row><table>
TABELA 3 (b)
50 mg de componente MR são encapsulados com 50 mg de componente de liberaçãomodificada (MR) para dar um produto de 20 mg de dosagem.% (p/p)
<table>table see original document page 63</column></row><table>
Exemplo 7
O propósito deste exemplo é descrever agora umnanoparticulado ziprasidona composição pode ser preparada.
Uma dispersão aquosa de ziprasidona 5% (p/p), combinadacom um ou mais estabilizantes de superfície, tais como hidroxipropil celulose(HPC-SL) e dioctilsulfosuccinato (DOSS), pode ser moída em uma câmara de10 mL de um NanoMill® 0.01 (NanoMill Sistemas, King of Prússia, PA; ver,por exemplo, patente U.S. No. 6.431.478), juntamente com meio de atritoPoliMill® de 500 mícrons (Dow Chemical Co.) (por exemplo, a uma carga domeio de 89%). No processo exemplar, a mistura pode ser moída a umavelocidade de 2.500 rpm por 60 minutos.
Após a moagem, o tamanho de partícula das partículas deziprasidona moídas pôde ser medido, em água destilada deionizada, usandoum analisador de tamanho de partícula de Horiba LA 910. Para umacomposição bem sucedida, espera-se que o tamanho de partículas deziprasidona médio inicial e/ou D50 moída seja menor que 2.000 nm.
Fica aparente aos versados na técnica que várias modificaçõese variações podem ser feitas nos métodos e composições da presente invençãosem fugir do espírito ou escopo da invenção. Assim, pretende-se que apresente invenção cubra as modificações e variações da invenção, desde queelas se enquadrem no escopo das reivindicações anexas e seus equivalentes.

Claims (91)

1. Composição de nanoparticulado estável, caracterizada pelofato de que compreende (A) partículas compreendendo ziprasidona, as ditaspartículas com um tamanho de partícula médio efetivo de menos que cerca de-2.000 nm de diâmetro; e (B) pelo menos um estabilizante de superfície.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que as ditas partículas estão em uma fase cristalina, uma faseamorfa, uma fase semicristalina, uma fase semi-amorfa, ou uma misturadestas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o tamanho de partícula médio efetivo das ditas partículas éselecionado do grupo que consiste em menos que cerca de 1.900 nm, menosque cerca de 1.800 nm, menos que cerca de 1.700 nm, menos que cerca de-1.600 nm, menos que cerca de 1.500 nm, menos que cerca de 1.400 nm,menos que cerca de 1.300 nm, menos que cerca de 1.200 nm, menos quecerca de 1.100 nm, menos que cerca de 1.000 nm, menos que cerca de 900nm, menos que cerca de 800 nm, menos que cerca de 700 nm, menos quecerca de 600 nm, menos que cerca de 500 nm, menos que cerca de 400 nm,menos que cerca de 300 nm, menos que cerca de 250 nm, menos que cerca de-200 nm, menos que cerca de 100 nm, menos que cerca de 75 nm e menos quecerca de 50 nm de diâmetro.
4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição é formulada:(A) para administração selecionada do grupo que consiste emparenteralmente, oralmente, vaginalmente, nasalmente, retalmente,oticamente, ocularmente, localmente, bucalmente, intracisternalmente,intraperitonealmente ou topicamente;(B) em uma forma de dosagem selecionada do grupo queconsiste em comprimidos, cápsulas, sachês, soluções, dispersões, géis,aerossóis, ungüentos, cremes e misturas destes;(C) em uma formulação selecionada do grupo que consiste emformulações de liberação controlada, formulações de fusão rápida,formulações liofilizadas, formulações de liberação atrasada, formulações deliberação estendida, formulações de liberação pulsante, e mistura deformulações de liberação imediata e liberação controlada; ou(D) qualquer combinação de (A), (B) ou (C).
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que compreende adicionalmente um ou mais excipientes,carreadores, ou uma combinação destes farmaceuticamente aceitáveis.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que:(A) a dita ziprasidona está presente na dita composição emuma quantidade selecionada do grupo que consiste em de cerca de 99,5% acerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%, ou de cerca de 90% acerca de 0,5% em peso do peso de ziprasidona seco e estabilizante desuperfície total combinado na composição, sem incluir outros excipientes;(B) o dito estabilizante de superfície ou estabilizantes desuperfície estão presentes em uma quantidade total de cerca de 0,5% a cercade 99,999%, de cerca de 5,0% a cerca de 99,9%, ou de cerca de 10% a cercade 99,5% em peso, com base no peso seco da ziprasidona e estabilizante desuperfície combinado total na composição sem incluir outros excipientes; ou(C) um combinação de (A) e (B).
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o estabilizante de superfície é selecionado do grupo queconsiste em um estabilizante de superfície não iônico, um estabilizante desuperfície aniônico, um estabilizante de superfície catiônico, um estabilizantede superfície zwitteriônico, e um estabilizante de superfície iônico.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o estabilizante de superfície é selecionada do grupo queconsiste em cloreto de cetil piridínio, gelatina, caseína, fosfatídeos, dextrana,glicerol, goma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto debenzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerila, álcoolcetoestearílico, cera emulsificante cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteresde polioxietileno alquila, derivados de óleo de rícino polioxietileno, ésteres deácido graxo de sorbitano polioxietileno, polietileno glicóis, brometo dedodecil trimetil amônio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silíciocoloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboxicelulose de cálcio,hidroxipropil celuloses, hipromelose, carboximetilcelulose de sódio,metilcelulose, hidroxietilcelulose, ftalato de hipromelose, celulose nãocristalina, silicato de magnésio e alumínio, trietanolamina, álcool polivinílico,polivinilpirrolidona, 4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-fenol polímero com óxido deetileno e formaldeído, poloxâmeros; poloxaminas, um fosfolipídeo carregado,dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de sódio de ácido sulfosuccínico, laurilsulfato de sódio, sulfonato de poliéter de alquil arilas, misturas of estearato desacarose e diestearato de sacarose, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida; ndecil (3-D-glicopiranosídeo; n-decil P-D-maltopiranosídeo; n-dodecil R-D-glicopiranosídeo; n-dodecil P-D-maltosídeo;heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-(3-D-glicopiranosídeo; n-heptil (3-D-tioglicosídeo; n-hexil (3-D-glicopiranosídeo; nonanoil-N-metilglucamida; n-noil (3-D-glicopiranosídeo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-(3-D-glicopiranosídeo; octil (3-D-tioglicopiranosídeo; lisozima, PEG-fosfolipídeo,PEG-colesterol, PEG-colesterol derivativo, PEG-vitamina A, PEG-vitaminaE, lisozima, copolímeros aleatórios de acetato de vinila e vinil pirrolidona, umpolímero catiônico, um biopolímero catiônico, um polissacarídeo catiônico,um celulose catiônica, um alginato catiônico, um composto polimérico nãocatiônico, um fosfolipídeo catiônico, lipídeos catiônicos, brometo depolimetilmetacrilato trimetilamônio, compostos de sulfônio,polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetil metacrilato dimetil sulfato, brometode hexadeciltrimetil amônio, compostos de fosfônio, compostos de amônioquaternário, brometo de benzil-di(2-cloroetil)etilamônio, cloreto de trimetilamônio de coco, brometo de coco trimetil amônio, cloreto de coco metildiidroxietil amônio, brometo de coco metil diidroxietil amônio, cloreto dedecil trietil amônio, cloreto de decil dimetil hidroxietil amônio, cloretobrometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto de Cn-isdimetilhidroxietil amônio, cloreto de brometo de dimetil C12-15 hidroxietil amônio,cloreto de coco dimetil hidroxietil amônio, brometo de coco dimetilhidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto de laurildimetil benzil amônio, brometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto delauril dimetil (etenóxi)4 amônio, brometo de lauril dimetil (etenóxi)4 amônio,cloreto de N-alquil (Ci2-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto de N-alquil (C14.i8)dimetil-benzil amônio, cloreto de N-tetradecilidmetilbenzil amôniomonoidratado, cloreto de dimetil didecil amônio, N-alquil e cloreto de dimetil(C12-14) 1-naftilmetil amônio, haleto de trimetilamônio, sais de alquil-trimetilamônio, sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauril trimetilamônio, sais de alquilamidoalquildialquilamônio etoxilados, um sal detrialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloretode N-didecildimetil amônio, N cloreto de -tetradecildimetilbenzil amôniomonoidratado, cloreto de N-alquil(C 12-14) dimetil 1-naftilmetil amônio,cloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metilamônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12 trimetilamônio, brometos de C15 trimetil amônio, brometos de Cl7 trimetil amônio,cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialmenteldimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, haletos dealquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo dedeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo detetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio, POLIQUAT 10™,brometo de tetrabutilamônio, brometo de benzil trimetilamônio, ésteres decolina, cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio,brometo de cetil piridínio, cloreto de cetil piridínio, sais de haleto depolioxietilalquilaininas quaternizados, MIRAPOL , ALKAQUAT , sais dealquil piridínio; aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais de imidaazolínio, acrilamidas quaternárias protonadas, polímeros quaternáriosmetilados, e guar catiônica.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição não produz níveis de absorçãosignificativamente diferentes quando administrada sob alimentação,comparada com condições de jejum.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que administração da composição a um indivíduono estado de jejum é bioequivalente à administração da composição a umindivíduo no estado alimentado.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que o perfil farmacocinético da composição não éafetado significativamente pelo estado alimentado ou de jejum de umindivíduo que ingere a dita composição.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que, mediante administração da dita composição aum mamífero, a composição produz resultados terapêuticos a uma dosagemque é menos que a de uma forma de dosagem não nanoparticulada deziprasidona.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que tem:(a) um Cmax para ziprasidona quando ensaiada no plasma deum indivíduo mamífero depois da administração que é maior que o Cmax paraa mesma ziprasidona quando administrada na mesma dose usando umaformulação não nanoparticulada;(b) um AUC para ziprasidona quando ensaiada no plasma deum indivíduo mamífero depois da administração que é maior que o AUC paraa mesma ziprasidona quando administrada na mesma dose usando umaformulação não nanoparticulada;(c) uma Tmax para ziprasidona quando ensaiada no plasma deum indivíduo mamífero depois da administração, que é menor que o Tmax paraa mesma ziprasidona quando administrada na mesma dose usando umaformulação não nanoparticulada; ou(d) qualquer combinação de (a), (b), e (c).
14. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ou maiscompostos ativos usados para a prevenção e tratamento de esquizofrenia edistúrbios psiquiátricos similares
15. Composição de acordo com a reivindicação 14,caracterizada pelo fato de que o um ou mais compostos ativos sãoselecionados do grupo que consiste em compostos usados no tratamento deuma condição selecionada do grupo que consiste em dores de cabeça,machucado, febre, e combinações destes.
16. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que as ditas partículas contêm um reservatório quecontém ziprasidona, o dito reservatório sendo encerrado por uma membranasemipermeável que permite que água não chegue nas ditas partículas, gerandoassim pressão que força a dita ziprasidona para fora das ditas partículas.
17.Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o dito reservatório compreende também um agente osmótico.
18. Método para preparar a composição como definida nareivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende colocar partículascompreendendo a dita ziprasidona em contato com pelo menos umestabilizante de superfície por um período de tempo e em condiçõessuficientes para fornecer uma composição nanoparticulada compreendendoziprasidona com um tamanho de partícula médio efetivo de menos que cercade 2.000 nm de diâmetro.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadapelo fato de que colocar em contato compreende moer, moer a úmido,homogeneizar, precipitar, emulsificar o gabarito, ou técnicas de geração departículas de fluido supercríticas.
20. Método de acordo com a reivindicação 18, caracterizadapelo fato de que o tamanho de partícula médio efetivo das partículananoparticuladas é selecionado do grupo que consiste em menos que cerca de-1.900 nm, menos que cerca de 1.800 nm, menos que cerca de 1.700 nm,menos que cerca de 1600 nm, menos que cerca de 1.500 nm, menos que cercade 1.000 nm, menos que cerca de 1.400 nm, menos que cerca de 1.300 nm,menos que cerca de 1.200 nm, menos que cerca de 1.100 mu, menos quecerca de 900 nm, menos que cerca de 800 nm, menos que cerca de 700 nm,menos que cerca de 600 nm, menos que cerca de 500 nm, menos que cerca de-400 nm, menos que cerca de 300 nm, menos que cerca de 250 nm, menos quecerca de 200 nm, menos que cerca de 100 nm, menos que cerca de 75 nm, emenos que cerca de 50 nm de diâmetro.
21. Uso de uma composição como definida na reivindicação 1,caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento paraprevenir e/ou tratar esquizofrenia ou distúrbios psiquiátricos similares.
22. Uso de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelofato de que o tamanho de partícula médio efetivo das partículas é selecionadodo grupo que consiste em menos que cerca de 1.900 nm, menos que cerca de-1.800 nm, menos que cerca de 1.700 nm, menos que cerca de 1.600 nm,-menos que cerca de 1.500 nm, menos que cerca de 1.000 nm, menos quecerca de 1.400 nm, menos que cerca de 1.300 nm, menos que cerca de 1.200nm, menos que cerca de 1.100 mu, menos que cerca de 900 nm, menos quecerca de 800 nm, menos que cerca de 700 nm, menos que cerca de 600 nm,menos que cerca de 500 nm, menos que cerca de 400 nm, menos que cerca de-300 nm, menos que cerca de 250 nm, menos que cerca de 200 nm, menos quecerca de 100 nm, menos que cerca de 75 nm, e menos que cerca de 50 nm dediâmetro.
23. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um primeiro componente de partículas contendo ingredienteativo e pelo menos um componente subseqüente de partículas contendoingrediente ativo, em que pelo menos um dos ditos componentes compreendeziprasidona e pelo menos um dos ditos componentes compreendeadicionalmente um revestimento de liberação modificada, um material dematriz de liberação modificada, ou ambos, de maneira tal que a composição,após distribuição oral a um indivíduo, distribui o ingrediente ativo de umamaneira bimodal ou multimodal.
24. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que cada componente compreende partículas quecontêm ziprasidona.
25. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que a composição compreende um primeirocomponente de partículas que contêm ziprasidona e um componentesubseqüente de partículas que contêm ziprasidona.
26. Composição de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende umcomponente de liberação imediata e o segundo componente compreendecomponente de liberação modificada.
27. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que as partículas contendo ingrediente ativo sãoerodíveis.
28. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos ditos componentescompreende adicionalmente um revestimento de liberação modificada.
29. Composição de acordo com a reivindicação 23,caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos ditos componentescompreende adicionalmente um material de matriz de liberação modificada.
30. Composição de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato de que o dito material de matriz de liberaçãomodificada é selecionado do grupo que consiste em polímeros hidrofílicos,polímeros hidrofóbicos, polímeros naturais, polímeros sintéticos e misturasdestes.
31. Composição de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que a ziprasidona é liberada para o ambiente emvolta por erosão.
32. Composição de acordo com a reivindicação 31,caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende adicionalmenteum realçador.
33. Composição de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 gda ziprasidona.
34. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende um primeiro componente de partículas contendo ingredienteativo e pelo menos um componente subseqüente de partículas contendoingrediente ativo, em que pelo menos um dos ditos componentes compreendeziprasidona e pelo menos um dos ditos componentes compreendeadicionalmente um revestimento de liberação modificada, um material dematriz de liberação modificada, ou ambos, de maneira tal que a composição,após distribuição oral a um indivíduo, distribui o ingrediente ativo de umamaneira contínua.
35. Composição de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que cada componente compreende partículas quecontêm ziprasidona.
36. Composição de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que a composição compreende um primeirocomponente de partículas que contêm ziprasidona e um componentesubseqüente de partículas que contêm ziprasidona.
37. Composição de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que o primeiro componente compreende umcomponente de liberação imediata e o segundo componente compreendecomponente de liberação modificada.
38. Composição de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que as partículas contendo ingrediente ativo sãoerodíveis.
39. Composição de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos ditos componentescompreende adicionalmente um revestimento de liberação modificada.
40. Composição de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos ditos componentescompreende adicionalmente um material de matriz de liberação modificada.
41. Composição de acordo com a reivindicação 40,caracterizada pelo fato de que o dito material de matriz de liberaçãomodificada é selecionado do grupo que consiste em polímeros hidrofílicos,polímeros hidrofóbicos, natural polímeros, polímeros sintéticos e misturasdestes.
42. Composição de acordo com a reivindicação 41,caracterizada pelo fato de que a ziprasidona é liberada para o ambiente emvolta por erosão.
43. Composição de acordo com a reivindicação 42,caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende adicionalmenteum realçador.
44. Composição de acordo com a reivindicação 41,caracterizada pelo fato de que compreende de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 gda ziprasidona.
45. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de quecompreende a composição como definida na reivindicação 23.
46. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 45,caracterizada pelo fato de que uma mistura de partículas contendo ingredienteativo contido em uma cápsula de gelatina dura ou gelatina macia.
47. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 46,caracterizada pelo fato de que as partículas contendo ingrediente ativo são naforma de minicomprimidos e a cápsula contém uma mistura dos ditosminicomprimidos.
48. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 47,caracterizada pelo fato de que é na forma de comprimido.
49. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 48,caracterizada pelo fato de que as partículas que contêm ziprasidona sãofornecidas em uma forma de dosagem que dissolve rapidamente.
50. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 48,caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de fusãorápida.
51. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de quecompreende a composição como definida na reivindicação 34.
52. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 51caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de partículascontendo ingrediente ativo contida em uma cápsula de gelatina dura ougelatina macia.
53. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 52,caracterizada pelo fato de que as partículas contendo ingrediente ativo são naforma de minicomprimidos, e a cápsula contém uma mistura dos ditosminicomprimidos.
54. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 53,caracterizada pelo fato de que é na forma de comprimido.
55. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 54,caracterizada pelo fato de que as partículas que contêm ziprasidona sãofornecidas em uma forma de dosagem que dissolve rapidamente.
56. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 54,caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de fusãorápida.
57. Uso de uma composição como definida na reivindicação-23, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento paraprevenir e/ou tratar esquizofrenia ou distúrbios psiquiátricos similares.
58. Uso de uma composição como definida na reivindicação-34, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento paraprevenir e/ou tratar esquizofrenia ou distúrbios psiquiátricos similares.
59. Composição de acordo com a reivindicação 28,caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação modificadacompreende um revestimento de polímero dependente do pH para liberar umpulse do ingrediente ativo no dito paciente após um atraso no tempo de cercade 6 a cerca de 12 horas depois da administração da dita composição ao ditopaciente.
60. Composição de acordo com a reivindicação 59,caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de polímero compreendecopolímeros de metacrilato.
61. Composição de acordo com a reivindicação 59,caracterizada pelo fato de que o revestimento de polímero compreende umamistura de copolímeros de metacrilato e metacrilato de amônio em uma razãosuficiente para atingir um pulso do ingrediente ativo após um atraso no tempode pelo menos cerca de 6 horas.
62. Composição de acordo com a reivindicação 61,caracterizada pelo fato de que a razão de copolímeros de metacrilato parametacrilato de amônio é aproximadamente 1:1.
63. Composição de acordo com a reivindicação 39,caracterizada pelo fato de que o revestimento de liberação modificadacompreende um revestimento de polímero dependente do pH para liberar umpulso do ingrediente ativo no dito paciente após um atraso no tempo de cercade 6 a cerca de 12 horas depois da administração da dita composição ao ditopaciente.
64. Composição de acordo com a reivindicação 63,caracterizada pelo fato de que o dito revestimento de polímero compreendecopolímeros de metacrilato.
65. Composição de acordo com a reivindicação 64,caracterizada pelo fato de que o revestimento de polímero compreende umamistura de copolímeros de metacrilato e metacrilato de amônio em uma razãosuficiente para atingir um pulso do ingrediente ativo após um atraso no tempode pelo menos cerca de 6 horas.
66. Composição de acordo com a reivindicação 65,caracterizada pelo fato de que a razão de copolímeros de metacrilato parametacrilato de amônio é aproximadamente 1:1.
67. Composição de liberação controlada, caracterizada pelofato de que compreende uma população de partículas de nanoparticulado quecompreendem: (A) ziprasidona; e (B) um revestimento de liberaçãomodificada ou, alternativamente, ou adicionalmente, um material de matriz deliberação modificada; de maneira tal que a composição após distribuição orala um indivíduo distribui a ziprasidona de uma maneira pulsante ou contínua.
68. Composição de acordo com a reivindicação 67,caracterizada pelo fato de que a dita composição não produz níveis deabsorção significativamente diferentes quando administrada sob alimentação,comparada com condições de jejum.
69. Composição de acordo com a reivindicação 67,caracterizada pelo fato de que o perfil farmacocinético da dita composiçãonão é significativamente afetada pelo estado alimentado ou de jejum de umindivíduo que ingere a dita composição.
70. Composição de acordo com a reivindicação 67,caracterizada pelo fato de que administração da dita composição a umindivíduo no estado de jejum é bioequivalente para administração da ditacomposição a um indivíduo no estado alimentado.
71. Composição de acordo com a reivindicação 67,caracterizada pelo fato de que a população compreende partículas de liberaçãomodificada.
72. Composição de acordo com a reivindicação 67,caracterizada pelo fato de que a população é uma formulação erodível.
73. Composição de acordo com a reivindicação 67,caracterizada pelo fato de que as ditas partículas são cada qual na forma deum dispositivo osmótico.
74. Composição de acordo com a reivindicação 71,caracterizada pelo fato de que as partículas de liberação modificadacompreendem um revestimento de liberação modificada.
75. Composição de acordo com a reivindicação 71,caracterizada pelo fato de que as partículas de liberação modificadacompreendem um material de matriz de liberação modificada.
76. Composição de acordo com a reivindicação 71,caracterizada pelo fato de que as ditas partículas de liberação modificada sãocombinadas em uma formulação que libera a dita ziprasidona por erosão parao ambiente em volta.
77. Composição de acordo com a reivindicação 71,caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um realçador.
78. Composição de acordo com a reivindicação 71,caracterizada pelo fato de que a quantidade de ingrediente ativo contido nela éde cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g.
79. Forma de dosagem, caracterizada pelo fato de que é acomposição como definida na reivindicação 67.
80. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 79,caracterizada pelo fato de que compreende uma mistura de partículascontendo ingrediente ativo contido em uma cápsula de gelatina dura ougelatina macia.
81. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 80,caracterizada pelo fato de que as partículas contendo ingrediente ativo são naforma de minicomprimidos, e a cápsula contém uma mistura dos ditosminicomprimidos.
82. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 81,caracterizada pelo fato de que é na forma de comprimido.
83. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 82,caracterizada pelo fato de que as partículas que contêm ziprasidona sãofornecidas em uma forma de dosagem que dissolve rapidamente.
84. Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 82,caracterizada pelo fato de que o comprimido é um comprimido de fusãorápida.
85. Uso de uma composição como definida na reivindicação-67, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento paraprevenir e/ou tratar esquizofrenia ou distúrbio psiquiátrico similar.
86. Composição de acordo com a reivindicação 71,caracterizada pelo fato de que as partículas de liberação modificadacompreendem um revestimento de polímero dependente de pH que é efetivona liberação por pulso do ingrediente ativo após um atraso no tempo de seis adoze horas.
87. Composição de acordo com a reivindicação 86,caracterizada pelo fato de que o revestimento de polímero compreendecopolímeros de metacrilato.
88. Composição de acordo com a reivindicação 86,caracterizada pelo fato de que o revestimento de polímero compreende umamistura de copolímeros de metacrilato e metacrilato de amônio em uma razãosuficiente para atingir uma liberação pulsada do ingrediente ativo após umatraso no tempo.
89. Composição de acordo com a reivindicação 88,caracterizada pelo fato de que a razão de copolímeros de metacrilato parametacrilato de amônio é aproximadamente 1:1.
90. Composição de acordo com a reivindicação 67,caracterizada pelo fato de que as ditas partículas são cada qual na forma deum dispositivo osmótico.
91. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a composição é formulada como uma forma dedosagem de depósito.
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