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BRPI0612117A2 - composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto - Google Patents

composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto Download PDF

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BRPI0612117A2
BRPI0612117A2 BRPI0612117-9A BRPI0612117A BRPI0612117A2 BR PI0612117 A2 BRPI0612117 A2 BR PI0612117A2 BR PI0612117 A BRPI0612117 A BR PI0612117A BR PI0612117 A2 BRPI0612117 A2 BR PI0612117A2
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BR
Brazil
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alkyl
halo
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optionally substituted
group
Prior art date
Application number
BRPI0612117-9A
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English (en)
Inventor
Subharekha Raghavan
Steven L Colletti
Fa-Xiang Ding
Hong Shen
James R Tata
Ashley Rouse Lins
Abigail Lee Smenton
Weichun Chen
Darby Rye Schmidt
George Scott Tria
Original Assignee
Merck & Co Inc
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Publication date
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Abstract

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL OU SOLVATO DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO" A presente invenção engloba compostos de fórmula II): assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e hidratos dos mesmos, que são utilizáveis para o tratamento de aterosclerose, dislipidemias, e outros. As composições farmacêuticas e métodos de uso são também incluídos.

Description

"COMPOSTO OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL OU SOLVATO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"
A presente invenção refere-se aos compostos de cicloalqueno, seus derivados, composições contendo tais compostos e métodos de tratamento para a prevenção em um mamífero com relação as dislipidemias. Dislipidemia é uma condição onde os lipídios no soro são anormais. Colesterol elevado e baixos níveis de lipoproteína de alta densidade (HDL) são fatores de risco independentes para aterosclerose associados com um risco maior do que o normal de aterosclerose e doença cardiovascular. Fatores conhecidos para afetar o colesterol no soro incluem: predisposição genética, dieta, peso corporal, grau de atividade física, idade e sexo. Enquanto colesterol em quantidades normais é um bloco de construção vital para as membranas celulares e moléculas orgânicas essenciais tais como esteróides e ácido de bile, colesterol em excesso é conhecido como contribuindo para doença cardiovascular. Por exemplo, colesterol, através de sua relação com células de espuma, é um componente primário da placa que coleta nas artérias coronárias, resultando na doença cardiovascular chamada aterosclerose.
As terapias tradicionais para redução de colesterol incluem medicações tais como estatinas (que reduzem a produção de colesterol pelo corpo). Mais recentemente, o valor de nutrição e suplementos nutricionais na redução do colesterol do sangue receberam atenção significante. Por exemplo, compostos dietéticos tais como fibra solúvel, vitamina E, soja, alho, ácidos graxos de ômega-3, e niacina receberam, todos, uma atenção significante e fundos para pesquisa. Niacina ou ácido nicotínico (ácido piridina-3- carboxílico) é um fármaco que reduz eventos coronários em testes clínicos. Conhece-se comumente seus efeitos na elevação dos níveis no soro de lipoproteínas de alta densidade (HDL). Importantemente, niacina também teve um efeito benéfico em outros perfis lipídicos. Especificamente, ela reduz lipoproteínas de baixa densidade (LDL), lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL), e triglicerídeos (TG). De qualquer modo, o uso clinico do ácido nicotínico é limitado pelo numero de efeitos colaterais adversos incluindo vasodilatação, algumas vezes chamado rubor.
Apesar da atenção focada nos meios tradicionais e alternativos de controle colesterol no soro, triglicerídeos no soro, e semelhantes, uma porção significante da população teve níveis de colesterol total maiores do que cerca de 200 mg/dL, e são deste modo candidatos para terapia de dislipidemia. Permanece, assim, a necessidade na arte para compostos, composições e métodos alternativos de redução do colesterol total, triglicerídeos no soro, e semelhantes, e elevação de HDL.
A presente invenção refere-se aos compostos que foram descobertos como tendo efeito na mudança dos níveis lipídicos do soro.
A invenção deste modo provê composições para efetuar redução nas concentrações de colesterol total e de triglicerídeos e elevação de HDL, de acordo com os métodos descritos.
Conseqüentemente, um objeto da presente invenção consiste em prover um agonista de receptor de ácido nicotínico que pode ser usado para tratar dislipidemias, aterosclerose, diabetes, síndrome metabólica e condições relacionadas, enquanto minimizando os efeitos adversos que estão associados com o tratamento com niacina.
Ainda outro objeto consiste em prover uma composição farmacêutica para uso oral. Estes e outros objetos serão evidentes da descrição aqui provida.
SUMARIO DA INVENÇÃO
Composto representado pelo fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo é descrito, em que:
X representa CH2, Os S, S(O), SO2 ou NH, de modo que quando X representa NH, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente substituído com R6, C(O)R6, ou SO2R6, no qual:
R6 representa C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 0-3 dos mesmos sendo halo, e 0-1 dos mesmos são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-3 alquila, OH, NH2, NHC1.3 alquila, N(C1- 3alquila)2, CN, hetci, Arila e HAR,
referida arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: grupos OH, NH2, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, halo C1i3 alquila e haloCi-3 alcóxi;
a e b são cada números 1, 2 ou 3, de modo que a soma de a e b é 2, 3 ou 4;
anel A representa uma arila de 6 a 10 membros, uma heteroarila de 5-13 membros ou um grupo heterocíclico parcialmente aromático, referida heteroarila e grupo heterocíclicos parcialmente aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, S, S(O), S(0)2 e N, e opcionalmente contendo 1 outro heteroátomo selecionado dentre O e S, e opcionalmente contendo 1-3 N átomos adicionais, com até 5 heteroátomos estando presentes;
cada R2 e R3 é independentemente H, C1-3 alquila, haloC1- 3 alquila, OC1-3 alquila, halo C1-3 alcóxi, OH ou F;
η representa um inteiro de 1 a 5;
cada R4 é H ou é selecionado independentemente dentre halo e R6;
R5 representa -CO2H,
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou -C(0)NHS02R6 em que Re representa C1-4 alquila ou fenila, referida Ci. 4 alquila e fenila cada sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são selecionados dentre halo e C1-3 alquila, e 1-2 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-3 alquila, haloC1-3 alquila, haloC1-3 alcóxi, OH, NH2 e NHC1-3 alquila;
e cada R1 é H ou é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de:
a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0,2Re, C(O)Re, OC(O)Re e CO2Re' em que Re é como previamente definido;
b) C1-6 alquila e O C1-6 alquila, referida C1-6 alquila e porção alquila de OC1-6 alquila sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, CO2H, CO2C Malquila, CO2C1-4 haloalquila, 0C02C^alquila NH2, NHCMalquila, N(C1-
4alquila)2, hetci e CN;
c) NHC C 1.4 alquila e N(C1-4alquila)2, cujas porções alquila são opcionalmente substituído como especificado em (b) acima;
d) C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquila, C(0)N(C1-4alquila) 2,
C(O)Hetci, C(O)NHOC1-4alquila e cujas porções alquila são opcionalmente substituídas como especificado (b) acima; e) NR1C(O)R", NR'S02R", NR'C02R" e NRtC(O)NR"R'''em que: R' representa H, C1-3alquila ou haloCi-3 alquila,
R" representa (a) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1-4 grupos, 0-4 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-6alquila, OH, CO2H, C02C1-4alquila, CO2C1-4 haloalquila, NH2, NHC1-4alquila, N(C,_4alquila) 2, CN, Hetci, Arila e HAR,
referidos Hetci, Arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo C1-4alquila ou halo C1-4 alcóxi; ou
(b) Hetci, Arila ou HAR, cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 membros selecionados dentre o grupo consistindo de: grupos halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halo C1-4 alquila, e halo Ci^alcóxi, e Rmm representando H ou R";
f) fenila ou uma heteroarila de 5-6 membros ou um grupo hetci fixado em qualquer átomo de anel disponível e cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são selecionados dentre grupos halo, C1-3alquila e halo C1-3alquila, e 1-2 dos quais são selecionados dentre grupos OC1-3alquila e haloOC1-3alquila, e 0-1 dos quais é selecionado dentre o grupo consistindo de:
i) OH; CO2H; CN; NH2 e S(O)0.2R6 em que Re é como descrito acima;
ii) NHC C1-4alquila, e N(C1-4alquila)2, cujas porções alquila são opcionalmente substituídas com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, CO2H, C02C).4alquila, CO2C]. 4haloalquila, NH2, NHCMalquilas N(C1-4alquila) 2 e CN;
iii) C(O)NH2, C(O)NHC1^alquila, C(0)N(CMalquila) 2, C(O)NHOCMalquila e C(0)N(CMalquilaX0Cl~4alquila, cujas porções alquila são opcionalmente substituídas como especificado b) acima; e
iv) NR1C(O)R", NR1SO2R", NR1CO2R" e NR1C(O)NRmR"' em que R', R" e R'" são como descritos acima.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A invenção é descrita aqui em detalhes usando os termos definidos abaixo, salvo especificado.
"Alquila", assim como outros grupos que possuem o prefixo "ale", tais como alcóxi, alcanoila e semelhantes, significa cadeias de carbono que podem ser: lineares, ramificadas, ou cíclicas, ou combinações destas, contendo o número indicado de átomos de carbono. Se nenhum número for especificado, 1 -6 átomos de carbono são destinados a linear e 3-7 átomos de carbono para grupos alquila ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem: metila, etila, propila, isopropila, butila, sec- e terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, nonila e semelhantes. Cicloalquila é um subconjunto de alquila; se nenhum número de átomos for especificado, 3-7 átomos de carbono são destinados, formando 1-3 anéis carboxílicos que são fundidos. "Cicloalquila" também inclui anéis monocíclicos fundidos em um grupo arila em que o ponto de fixação está em uma porção não aromática. Exemplos de cicloalquila incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, tetrahidronaftila, decahidronaftila, indanila e semelhantes. Haloalcóxi e haloOalquila são usados de modo interpermutável e referem-se a grupos alquila substituídos por halo fixados através de um átomo de oxigênio. Haloalquila e haloalcóxi incluem grupos alquila e alcóxi mono- substituídos bem como multi- substituídos, até alquila e alcóxi perhalo substituídos. Por exemplo, trifluorometila e trifluorometóxi estão incluídos.
"Alquenila" significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, e que pode ser linear ou ramificada ou combinações desta. Exemplos de alquenila incluem: vinila, alila, isopropenila, pentenila, hexenila, heptenila, 1-propenila, 2-butenila, 2- metila-2-butenila, e semelhantes.
"Alquinila" significa cadeias de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono, e que pode ser linear ou ramificada ou combinações desta. Exemplos de alquinila incluem etinila, propargila, 3 -metila- 1-pentinila, 2-heptinila e semelhantes.
"Arila" (Ar) significa anéis mono e bicíclicos aromáticos contendo 6-10 átomos de carbono. Exemplos de arila incluem: fenila, naftila, indenila e semelhantes.
"Heteroarila" (HAR) salvo especificado em contrário, significa sistemas de anéis aromáticos mono, bicíclicos e tricíclicos contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de O, S, S(O), SO2 e Ns com cada anel contendo 5 a 6 átomos. Grupos HAR podem conter de 5-14, preferivelmente 5-13 átomos. Exemplos incluem, mas não estão limitado à, pirrolina, isoxazolina, isotiazolina, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolina, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzo(2,3-b)piridila, benzoxazinila, tetrahidrohidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila., quinolila, isoquinolila, indolila, dihidroindolila, quinoxalinila, quinazolinila, naftiridinila, pteridinila, 2,3-dihidrofuro(2,3-b)piridila e semelhantes. Heteroarila também inclui grupos carbocíclicos aromáticos ou heterocíclicos fundidos para heterociclos que são não aromáticos ou parcialmente aromáticos, e opcionalmente contendo uma carbonila. Exemplos de grupos heteroarila adicionais incluem indolinila, dihidrobenzofuranila, dihidrobenzotiofenila, dihidrobenzoxazolila, e grupos aromáticos heterocíclicos fundidos em anéis de cicloalquila.
Exemplos também incluem os seguintes: <formula>formula see original document page 9</formula>
= é uma ligação única ou dupla
X1 = CH ou N
R = H ou CH3_
Heteroarila também inclui tais grupos em forma carregada, por exemplo, piridínio.
"Heterociclila" (Hetci) salvo especificado em contrário, significa anéis mono- e bicíclicos saturados e parcialmente saturados e sistemas de anéis contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, S e O, cada um dos anéis referidos contendo de 3 a 10 átomos em que o ponto de ligação pode ser carbono ou nitrogênio. Exemplos de "heterociclila" incluem, mas não são limitados à, azetidinila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, imidazolidinila, tetrahidrofiiranila, 1,4-dioxanila, morfolinila, tiomorfolinila, tetrahidrotienila e semelhantes. Heterociclos podem também existir em formas tautoméricas, por exemplo, 2-e 4-piridonas. Heterociclos, além disso, incluem tais meios na forma carregada, por exemplo, piperidínio.
"Halogênio" (Halo) inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
A frase "na ausência de rubor substancial " refere-se ao efeito colateral que é freqüentemente visto quando o ácido nicotínico é administrado em quantidades terapêuticas. O efeito de rubor do ácido nicotínico geralmente torna-se menos freqüente e menos severo à medida que o paciente desenvolve tolerância ao fármaco em doses terapêuticas, mas o efeito de eritema ainda ocorre em alguma extensão e pode ser transitório. Assim, "na ausência de rubor substancial " refere-se à severidade reduzida de rubor quando ele ocorre, ou menos eventos de rubor, que de outra forma poderiam ocorrer.
Preferivelmente, a incidência de rubor (relativa a niacina) é reduzida em pelo menos cerca de um terço, mais preferivelmente a incidência é reduzida pela metade, e mais preferivelmente, a incidência de rubor é reduzida em cerca de dois terços ou mais. Do mesmo modo, a severidade (relativa a niacina) é preferivelmente reduzida em cerca de, pelo menos, um terço, mais preferivelmente por pelo menos a metade, e mais preferivelmente por, pelo menos, cerca de dois terços. Claramente uma redução de cem por cento da incidência e severidade do rubor é mais preferível, mas não é requerida.
Um aspecto da invenção refere-se ao composto representado pelo fórmula I:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo é descrito em que:
X representa CH2, O, S, S(O), SO2 ou NH, de modo que quando X representa NH, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente substituído com R6, C(O)R6, ou SO2R6, em que:
R6 representa C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 0-3 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados de um grupo consistindo de: O C1-3 alquila, OH, NH2, NH C1-3 alquila, N(C1-3 alquila)2, CN, Hetci, Arila e HAR, referida Arila e HAR foram ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados de um grupo consistindo de: OH, NH2, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, haloQ. 3alquila e halo C1-3 grupos alcóxi;
a e b são cada números 1, 2 ou 3, de modo que a soma de a e b é 2, 3 ou 4;
anel A representa uma arila de 6 a 10 membros, uma heteroarila de 5-13 membros ou um grupo heterocíclico parcialmente aromático, referidos heteroarila e grupo heterocíclico parcialmente aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, S, S(O), S(O)2 e N, e opcionalmente contendo 1 outro heteroátomo selecionado dentre OeS,e opcionalmente contendo 1-3 N átomos adicionais, com até 5 heteroátomos estando presentes;
cada R2 e R3 é independentemente H, C1-3 alquila, haloC1- 3 alquila, OC1-3 alquila, haloC1-3 alcóxi, OH ou F;
η representa um inteiro de 1 a 5;
cada R4 é H ou é selecionado independentemente dentre halo e R6;
R' representa -CO2H,
ou -C(O)NHSO2R6 em que Re representa C1-4 alquila ou fenila, referida C1. 4 alquila e fenila sendo cada opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são selecionados dentre halo e C1-3 alquila,e 1-2 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-3 alquila, haloC1-3 alquila, haloC1-3 alcóxi, OH, NH2 e NHC1-3alquila;
e cada R1 é H ou é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de:
a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0.2Re, C(O)Re, OC(O)Re e CO2Re, em que Re é como previamente definido; b) C1-6 alquila e OC1-6 alquila, referida C1-6 alquila e porção alquila de O C1-6alquila sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, CO2H, CO2C Malquila, CO2Cm haloalquila,OCO2CMalquila NH2, NHC1-4alquila, N(C1- 4alquila)2, hetci e CN;
c) NHCC1-4alquila e N(C1-4alquila)2, cujas porções alquila são opcionalmente substituídas como especificado (b) acima;
d) C(O)NH2, C(O)NHC 1-4alquila, C(O)N(C1-4alquila) 2, C(O)Hetci, C(0)NH0C1-4alquila e cujas porções alquila são opcionalmente substituídas como especificado (b) acima;
e) NR1C(O)R", NR1SO2Rn, NR1CO2R" e MltC(O)NR"R"'em que:
R' representa H, C1-3alquila ou haloC1-3 alquila, R" representa (a) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1-4 grupos, 0-4 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-6alquila, OH, CO2H, C02Cl-4alquila, CO2C1-4 haloalquila, NH2, NHCMalquila, N(C1-4alquila)2, CN, Hetci, Arila e HAR,
referidos Hetci, Arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo C1-4alquila ou halo C1-4 alcóxi; ou
(b) Hetci, Arila ou HAR5 cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 membros selecionados dentre o grupo consistindo de: grupos halo, Cm alquila, C1-4 alcóxi, halo C1-4 alquila, e halo C1-4alcóxi, e
Rmm representando H ou R";
f) fenila ou uma heteroarila de 5-6 membros ou um grupo hetci fixado em qualquer átomo de anel disponível e cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são selecionados dentre grupos halo, C1-3alquila e halo C1-3alquila, e 1-2 dos quais são selecionados dentre grupos OC1-3alquila e haloOC1-3alquila, e 0-1 dos quais é selecionado dentre o grupo consistindo de:
i) OH; CO2H; CN; NH2 e S(O)O-2R6 em que Re é como descrito acima;
ii) NHC C1-4alquila, e N(C1-4alquila)2, cujas porções alquila são opcionalmente substituídas com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, CO2H, CO2C1-4alquila, CO2C1- 4haloalquila, NH2, NHC1-4alquila, N(C1-4alquila) 2 e CN;
iii) C(O)NH2, C(O)NHC 1-4alquila, C(O)N(C1-4alquila) 2, C(O)NH0CMalquila e C(0)N(C1-4alquila)(OC1-4alquila, cujas porções alquila são opcionalmente substituídas como especificado b) acima; e
iv) NRC(O)R", NRSO2R", NRCO2R" e NRC(O)NR"R"' em que R, R" e R'" são como descritos acima.
Um aspecto da invenção que é de interesse, refere-se a um composto da fórmula I onde até 4 porções de R2 e R3 são selecionadas dentre o grupo consistindo de: C1-3 alquila, halo C1-3 alquila, OC1-3alquila, haloC1- 3alcóxi, OH e F, e quaisquer restantes porções R2 e R3 representam H.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se a compostos da fórmula I onde o anel A é um grupo fenila ou naftila, de 5 ou 6 membros do grupo heteroarila monocíclico ou de 9 ou 13 membros do grupo heteroarila bicíclico ou tricíclico. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Mais particularmente, um subconjunto dos compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde o anel A é selecionado dentre o grupo consistindo de: fenila; naftila;
HAR, que é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: pirrolina, isoxazolina, isotiazolina, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolina, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzopirazolila, benzotriazolila, furo(2,3-b)piridila, benzoxazinila, tetrahidrohidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila., quinolila, isoquinolila, indolila, dihidroindolila, quinoxalinila, quinazolinila, naftiridinila, pteridinila, 2,3 -dihidrofuro(2,3 -b)piridila indolinila, dihidrobenzofuranila, dihidrobenzotiofenila, dihidrobenzoxazolila, ou um membro selecionado dentre o grupo consistindo de:
<formula>formula see original document page 14</formula>
= é uma ligação única ou dupla
X' = CH ou N
R = H ou CH3
Ainda mais particularmente, um aspecto da invenção que é de interesse, refere-se ao composto da fórmula I onde o anel A é selecionado dentre o grupo consistindo de: fenila; naftila;
HAR, que é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: isoxazolina, pirazolila, oxazolila, oxadiazolina, tiazolila, triazolila, tienila, benzotiazolila, ou um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 15</formula>
= é uma ligação única ou dupla
X'= CH ou N
R = Hou CH3
Dentro deste subconjunto de compostos, todas as outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I em que cada R1 é H ou é selecionado dentre o grupo consistindo de:
a) halo, OH, CN, NH2 e S(O)0-2R6 onde Re é metila ou fenila opcionalmente substituídos com 1-3 grupos de halo;
b) C1-3 alquila e O C1-3 alquila, cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados de: OH, NH2, NHCl-4alquila e CN;
c) NR1SO2R" e NR,C(O)NR"R'"em que:
R' representa H, C1-3 alquila ou halo C1-3 alquila,
R" representa (a) Crgalquila opcionalmente substituída com 1- 4 grupos, 0-4 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados de um grupo consistindo de: OC1-6alquila, OH, CO2H, CO2C1-4alquila, CO2Cu 4haloalquila, OCO2C1-4alquila, NH2, NHC1-4alquila, N(C1-4alquila) 2, CN, Hetci, Arila e HAR,
referidos Hetci, Arila e HAR foram ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos selecionados de: halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, haloC1-4alcóxi, haloC1-4 alquila e haloC1-4 alcóxi;
(b) Hetci, Arila ou HAR, referida arila e HAR foi opcionalmente substituídos com 1-3 grupos selecionados de: halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, haloCM alquila, e haloC1-4alcóxi;
e R'"representando H ou R"; e
d) fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros ou um grupo heterocíclico fixado a qualquer ponto disponível e sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são grupos halo, C1-3alquila ou haloC1-3 alquila, 1-2 dos quais são grupos OC1-4 alquila ou haloOC1-3 alquila, e um dos quais é selecionado dentre um grupo consistindo de:
i) OH; CO2H; CN; NH2 e S(O)0-2R' em que Re é como descrito acima;
ii) NHC1-4 alquila, cuja porção alquila é opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e um é selecionado dentre:
OH, CO2H, CO2C1-4alquila, CO2C1-4haloalquila, NH2, NHC1-4alquila, NiC1- 4 alquila) 2 e CN;
iii) C(O)NH2, C(0)NHC1-4alquila e C(O)N(CM alquila) 2, cujas porções de alquila são opcionalmente substituídas como descrito em (b) acima; e
iv) NRtC(O)R" e NR'SO2R" onde R' e R" são como descritos acima. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Em particular, outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde cada R1 é H ou é selecionado dentre o grupo consistindo de:
a) halo, OH, CN e NH2; b) C1-3alquila e O C1-3 alquila, cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados de: OH, NH2, NHC1-4alquila e CN;
c) fenila ou um grupo heteroarila de 5 ou 6 membros ou um grupo heterocíclico fixado a qualquer ponto disponível e sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo, C1-3alquila ou haloC1- 3grupos alquila, 1-2 dos quais são OC1-3alquila ou 3grupos haloOC1-alquila, e um dos quais é selecionado dentre um grupo consistindo de:
i) OH, CN e NH2- Dentro deste subconjunto de compostos, todas as outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde a e b são 1 ou 2 de tais que a soma de a e b é 2 ou 3. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras as variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde X representa O, S, N ou CH2. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula L
Mais particularmente, outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula 1 onde X representa O ou CH2. Dentro deste subconjunto de compostos, todas as outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde R2 e R3 são independentemente H, C1-3 alquila, OH ou halo C1-3 alquila. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula L
Mais particularmente, outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde R2 e R3 são independentemente H, C1-3alquila ou haloC1-3alquila. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Mais particularmente, um subconjunto dos compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde R2 e R3 são independentemente H ou metila. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde η representa um inteiro de 2 a 4. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula L
Mais particularmente, um subconjunto dos compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde η é 2. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde cada R4 é H ou é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de: halo, C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1- 3 grupos de halo e 0-1 OC1-3grupos alquila. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde cada R4 é H ou é independentemente selecionado de halo ou C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos de halo. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I
Outro subconjunto de compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I onde R' representa -CO2H. Dentro deste subconjunto de compostos, todas outras variáveis são definidas com relação à fórmula I.
Um subconjunto particular que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em que:
o anel A é um grupo fenila ou naftila, grupo heteroarila de 5 ou 6 membros monocíclico ou um grupo heteroarila bicíclico ou tricíclico de 9-13 membros;
cada R1 é H ou é selecionado dentre o grupo consistindo de:
a) halo, OH, CN, NH2 e S(O)0-2R6 onde Re é metila ou fenila opcionalmente substituída com 1-3 grupos de halo;
b) C1-3 alquila e O C1-3 alquila, cada sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados de: OH, NH2, NHCMalquila e CN;
c) NR'SO2R" e NR'C(O)NR"R"'em que:
R' representa H, C1-3alquila ou halo C1-3 alquila, R" representa (a) Cr8alquila opcionalmente substituída com 1- 4 grupos, 0-4 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados de um grupo consistindo de: OC1-6alquila, OH, CO2H, C02C1-4alquila, CO2C1- 4haloalquila, OCO2C1-4alquila, NH2, NHC1-4 alquila, N(C1-4 alquila)2, CN, Hetci, arila e HAR,
referidos Hetci, arila e HAR foram ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, e haloC1-4 alcoxi;
(b) Hetci, arila ou HAR, referidos arila e HAR foram ainda opcionalmente substituídos com grupos 1-3 halo, haloC1-4alquila e haloC1-4 alcoxi; e
R'"representando H ou R"; e
d) fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros ou um grupo heterocíclico fixado a qualquer ponto disponível e sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são grupos halo, C1-3 alquila ou haloC1-3 alquila, 1-2 dos quais são grupos OC1-3 alquila ou haloOC1-3 alquila, e um dos quais é selecionado dentre um grupo consistindo de:
(i) OH; CO2H; CN; NH2; S(O)0-2Re onde Re é como descrito acima;
ii) NHC1-4 alquila, cuja porção de alquila é opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e um dos quais é selecionado de: OH, CO2H, C02C1-4alquila, CO2C1-4haloalquila, NH2, N(C1- 4alquila) 2 e CN;
iii) C(O)NH2, C(0)NHC1-4alquila, C(0)N(C1-4alquila) 2, cujas porções de alquila são opcionalmente substituídas como descrito em (b) acima; e
iv) NRC(O)R" e NR1SO2R" onde R' e R" são como descritos acima;
a e b são 1 ou 2 de tal forma que a soma de a e b é 2 ou 3;
X representa O ou CH2;
R2 e R3 são independentemente Η, OH, C1-3 alquila ou halo C1- 3 alquila;
η representa 2;
R4 é H ou é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de: halo, C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos halo ou 0-1 grupos OC 1-3 alquila; e
R5 representa -CO2H.
Um subconjunto mais particular dos compostos que é de interesse, refere-se aos compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do solvato do mesmo em que:
o anel A é selecionado dentre o grupo consistindo de: cada R1 é independentemente H, CH3, fenila, 4-hidroxi-fenila, OH, 2-hidroxi- fenila, 3- hidroxi-fenila, 3 -amino-fenila, 2,3-dihidro-benzofuran-6-ila, 2- cloro-4-hidroxi-fenila, ΙΗ-pirazol- 4-ila, 5-hidroxi-piridina-2-ila, 4-hidroxi- pirazol-l-ila, lH-[l,2,3]triazol-4-ila, ou 5-fluoro-piridina-2-ila;
a e b são 1 ou 2 de tal forma que a soma de a e b é 2 ou 3;
X representa CH2;
cada R2 e R3 é independentemente H, OH ou CH3;
η representa 2;
R4 é H, CH3, CH 2CH3, CF3 ou CH2OCH3; e
R5 representa -CO2H.
Exemplos representativos de espécies que são de intereste são mostrados abaixo na Tabela I. Dentro deste subconjunto de compostos, todas as outras variáveis são como originalmente definidas com relação a fórmula L
<formula>formula see original document page 21</formula>
TABELA I
<table>table see original document page 21</column></row><table> <table>table see original document page 22</column></row><table> <table>table see original document page 23</column></row><table>
Sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos são incluídos também.
Muitos compostos da fórmula I contêm centros assimétricos e
podem deste modo ocorrer como racematos e misturas racêmicas, enantiômeros únicos, misturas diastereoméricas e diastereômeros individuais. Todas essas formas isoméricas estão incluídas.
Além disso, compostos quirais possuindo um estereocentro da fórmula I geral, podem ser resolvidos em seus enantiômeros na presença de um ambiente quiral usando métodos conhecidos dos versados na arte. Compostos quirais possuindo mais de um estereocentro podem ser separados dentro de seus diastereômeros em um ambiente aquiral com base em suas propriedades físicas usando métodos conhecidos dos versados na arte. Diastereômeros simples que são obtidos na forma racêmica podem ser resolvidos dentro dos seus enantiômeros como descrito acima.
Se desejado, misturas racêmicas dos compostos podem ser separadas de modos que os enantiômeros individuais sejam isolados. A separação pode ser realizada através de métodos bem conhecidos na arte, tais como a copulação de uma mistura racêmica dos compostos da fórmula I para um composto enantiomericamente puro para formar uma mistura diastereomérica, que é então separada em diastereômeros individuais por métodos padrões, tais como cristalização fracionária ou cromatografia. A reação de copulação é freqüentemente a formação de sais usando um ácido ou base enantiomericamente puro. Os derivados diasteroméricos podem então ser convertidos em enantiômeros substancialmente puros por clivagem do resíduo quiral adicionado a partir do composto diastereomérico. A mistura racêmica dos compostos da fórmula I pode também ser separada diretamente por métodos de cromatografia usando fases quirais estacionárias, cujos métodos são bem conhecidos na arte.
Alternativamente, enantiômeros dos compostos da fórmula I geral podem ser obtidos por síntese estereosseletiva usando matérias primas opticamente puras ou reagentes.
Alguns dos compostos descritos aqui existem como tautômeros, que têm diferentes pontos de fixação para hidrogênio acompanhados de um ou mais deslocamentos de ligação dupla. Por exemplo, uma cetona e sua forma enol são tautômeros ceto-enol. Ou, por exemplo, uma 2-hidroxiquinolina pode residir em uma forma 2-quinolona tautmérica. Os tautômeros individuais bem como misturas deste estão incluídos.
Informação sobre a dosagem
As dosagens dos compostos da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo variam dentro de limites amplos. O regime de dosagem específica e níveis para qualquer paciente particular irão depender de vários fatores incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, via de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e a severidade da condição do paciente. A consideração destes fatores está bem dentro do escopo do médico normalmente qualificado para efeitos de determinação da dose terapêutica eficaz, ou quantidade profilaticamente eficaz necessária para prevenir, contra-atuar, ou deter o progresso da condição. Geralmente, os compostos serão administrados em quantidades na faixa de doses tão baixas como cerca de 0,01 mg/dia a tão elevadas como cerca de 2000 mg/dia, em doses únicas ou divididas. Um dose representativa é cerca de 0,1 mg/dia a cerca de 1 g/dia. Dosagens mais baixas podem ser inicialmente usadas, e dosagens aumentadas para ainda minimizar quaisquer efeitos adversos. Espera-se que os compostos descritos aqui sejam administrados diariamente durante um período de tempo apropriado para tratar ou prevenir a condição médica relevante para o paciente, incluindo um curso de terapia durando meses, anos ou a vida do paciente.
Terapia de combinação
Um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados com os compostos descritos aqui. O agente ativo adicional ou agentes pode ser compostos modificadores de lipídeos ou agentes tendo outras atividades farmacêuticas, ou agentes que têm tanto os efeitos modificadores de lipídeos como outras atividades farmacêuticas. Exemplos de agentes ativos adicionais que podem ser empregados incluem, mas não estão limitados à, inibidores de HMG-CoA redutase, que incluem as estatinas em suas formas lactonizadas ou formas de ácido dihidróxi aberto e sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres dos mesmos, incluindo mas não limitados à lovastatina (ver Patente US No. 4,342,767), sinvastatina (ver Patente US No. 4,444,784), ácido dihidróxi aberto sinvastatina, particularmente sais de amônia ou cálcio da mesma, pravastatina, particularmente sal de sódio da mesma (ver Patente US No. 4,346,227), fluvastatina, particularmente sal de sódio da mesma (ver Patente US No. 5,354,772), atorvastatina, particularmente sal de cálcio da mesma (ver Patente US No. 5,273,995), pitavastatina também referida como NK-104 (ver Número de publicação internacional PCT WO 97/23200) e rosuvastatina, também conhecida como CRESTOR®; (ver Patente US No. 5,260,440); inibidores de HMG-CoA sintase; inibidores de escaleno epoxidase; inibidores de escaleno sintetase (também conhecidos como inibidor de escaleno sintase), acil-coenzima A: inibidores de colesterol acil tranferase (ACAT) incluindo inibidores seletivos de ACAT-I ou ACAT-2 bem como inibidores duais de ACAT-I e -2; inibidores de proteína de transferência de triglicerídeos microssômicos (MTP); inibidores de lipase endotelial; sequestrantes de ácidos de bile; indutor de receptor LDL; inibidores de agregação de plaquetas, por exemplo antagonistas de receptor de fibrogênio glicoproteína Ilb/IIa e aspirina; agonistas gama (PPAR-gama) de receptor ativado de proliferador de peroxisoma humano incluindo os compostos comumente referidos como glitazonas, por exemplo pioglitazona e rosiglitazona e, incluindo estes compostos incluídos dentro da classe estrutural conhecida como dionas de tiazolidina assim como os agonistas PPAR- gama fora da classe estrutural da tiazolidina diona; agonistas de PPAR-alfa tais como clofibrato, fenofibrato incluindo fenofibrato micronizado, e genfibrozil; agonistas de PPAR dual alfa/gama; vitamina B6 (também conhecida como piridoxina) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, tais como o sal de HCl; vitamina B 12 (também conhecida como cianocobalamina); ácido fólico ou um sal farmaceuticamente aceitável ou éster do mesmo, tais como sal de sódio e o sal de metilglucamina; vitaminas anti-oxidantes tais como vitamina CeEe beta caroteno; bloqueadores beta; antagonistas de angiotensina II tais como losartano; inibidores de enzima convertendo angiotensina tais como enalapril e captopril; inibidores de renina, bloqueadores de canais de cálcio tais como nifedipina e diltiazem; antagonistas de endotelina; agentes que melhoram a expressão de gene ABCA1; compostos inibidores de proteína de transferência de éster de colesterila (CETP), compostos de inibição da proteína de ativação de 5-lipoxigenase (FLAP), compostos de inibição de 5-lipoxigenase (5-LO), ligandos de receptor de farnesóide X (FXR) incluindo ambos antagonistas e agonistas; ligandos alfa (LXR) de receptor de fígado X, ligandos LXR- beta, compostos de bisfosfonato tais como alendronato sódio; inibidores de ciclooxigenase-2 tais como rofecoxib e celecoxib; e compostos que atenuam a inflamação vascular.
Inibidores de absorção de colesterol também podem ser usados na presente invenção. Estes compostos bloqueiam o movimento do colesterol do lúmen intestinal dentro dos enterócitos de parede do intestino delgado, assim reduzindo os níveis no soro de colesterol. Exemplos de inibidores de absorção de colesterol são descritos nas Patentes US Nos. 5.846.966, 5.631.365, 5.767.115, 6.133.001, 5.886.171, 5.856.473, 5.756.470, 5.739.321, 5.919.672, e em pedidos PCT Nos. WO 00/63703, WO 00/60107, WO 00/38725, WO 00/34240, WO 00/20623, WO 97/45406, WO 97/16424, WO 97/16455, e WO 95/08532. O inibidor mais notável de absorção de colesterol é ezetimiba, também conhecida como l-(4-fluorofenila)-3(R)-[3(S)-(4- fluorofenila)-3-hidroxipropila)]-4(S)-(4-hidroxifenila)-2-azetidinona, descrita nas patentes US Nos. 5.767.115 e 5.846.966.
Quantidades terapeuticamente efetivas de inibidores de absorção de colesterol incluem dosagens de cerca de 0,01 mg/ kg a cerca de 30 mg/kg do peso corporal por dia, preferivelmente cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 15 mg/kg.
Para pacientes diabéticos, os compostos usados na presente invenção podem ser administrados com medicamentos diabéticos convencionais. Por exemplo, um paciente diabético recebendo tratamento como o descrito acima pode também tomar insulina ou uma medicação oral antidiabética. Um exemplo de uma medicação oral antidiabética útil aqui é metformina.
No evento em que estes agonistas de receptor de niacina induzem algum grau de vasodilatação, entende-se que os compostos da fórmula I podem ser co-dosados com um agente supressor de vasodilatação. Conseqüentemente, um aspecto dos métodos descritos aqui refere-se ao uso do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em combinação com um composto que reduz o eritema Compostos convencionais tais como aspirina, ibuprofeno, naproxeno, indometacina, outros NSAIDs, inibidores seletivos de COX-2 e semelhantes são úteis nesta consideração, em doses convencionais. Alternativamente, antagonistas de DP são também utilizáveis. Doses do antagonista de receptor de DP e seletividade são de tal forma que o antagonista de DP seletivamente modula o receptor de DP sem modular substancialmente o receptor CRTH2. Em particular, o antagonista de receptor de DP idealmente tem uma afinidade com receptor de DP (isto é, Ki) que é pelo menos cerca de 10 vezes maior (um valor de Ki numericamente inferior) do que a afinidade no receptor CRTH2. Qualquer composto que seletivamente interage com DP de acordo com estas diretrizes é considerado "DP seletivo". Isto está de acordo com o pedido publicado US No. 2004/0229844A1 publicado em 18 de Novembro de 2004, incorporado aqui por referencia.
Dosagens para antagonistas de DP como descrito aqui, que são utilizáveis para redução ou prevenção do efeito de eritema transitório em pacientes mamíferos, particularmente humanos, incluem dosagens na faixa de tão baixas como cerca de 0,01 mg/dia a tão elevadas como cerca de 100 mg/dia, administradas em doses diárias únicas ou divididas. Preferivelmente as dosagens são de cerca de 0,1 mg/dia a tão elevada como cerca de 1,0 g/dia, em doses diárias únicas ou divididas.
Exemplos de compostos que são particularmente utilizáveis para antagonizar seletivamente receptores de DP e suprimir o efeito de eritema transitório incluem os seguintes: <table>table see original document page 29</column></row><table> assim como sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
O composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e o antagonista de DP podem ser administrados juntos ou seqüencialmente em doses diárias únicas ou múltiplas, por exemplo, bid, tid ou qid, sem sair da invenção. Se for desejada uma liberação prolongada, como um produto de liberação prolongada mostrando um perfil de liberação que se estende além de 24 horas, as dosagens podem ser administradas dia sim dia não. No entanto, doses diárias únicas são preferidas. Do mesmo modo, dosagens de manhã e à tarde podem ser usadas.
Sais e Solvatos
Sais e solvatos dos compostos da fórmula I são também incluídos na presente invenção, e numerosos sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos do ácido nicotínico são úteis nessa consideração. Sais de metais alcalinos, em particular, sódio e potássio, formam sais que são úteis como descrito aqui. Do mesmo modo metais alcalinos terrosos, em particular, cálcio e magnésio, formam sais que são utilizáveis, como descrito aqui.
Vários sais de aminas, tais como amônio e compostos de amônio substituídos também formam sais que são utilizáveis, como descrito aqui. Similarmente, formas sulfatadas dos compostos da fórmula I são utilizáveis na presente invenção. Exemplos incluem o semi-hidrato, mono-, di-, tri- e sesquiidrato.
Os compostos da invenção também incluem ésteres que são farmaceuticamente aceitáveis, bem como os que são metabolicamente lábeis. Os ésteres metabolicamente lábeis incluem ésteres de Cm alquila, preferivelmente o éster etílico. Varias estratégias de pró-fármacos são conhecidas dos versados na arte. Tal estratégia envolve anidridos de aminoácidos engenheirados possuindo nucleófilos pendentes, tais como lisina, que pode ciclizar em si mesmo, liberando um ácido livre. Similarmente, diésteres de acetona-cetal, que podem romper em acetona, um ácido e um ácido ativo, podem ser usados.
Os compostos usados na presente invenção podem ser administrados via qualquer via de administração convencional. A via preferida de administração é oral.
omposições farmacêuticas
Farmacêuticas composições descritas aqui compreendem geralmente composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de composições orais apropriadas incluem comprimidos, cápsulas, pastilhas, pastilhas expectorantes, suspensões, pós dispersáveis ou grânulos, emulsões, xaropes e elixires. Exemplos de ingredientes carreadores incluem diluentes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, adoçantes, aromas, colorantes, conservantes, e semelhantes.
Exemplos de diluentes incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio e fosfato de sódio. Exemplos de granulantes e desintegrantes incluem amido de milho e ácido algínico.
Exemplos de agentes aglutinantes incluem amido, gelatina e acácia. Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico e talco. Os comprimidos podem ser revestidos ou não revestidos por técnicas conhecidas. Tais revestimentos podem retardar a desintegração e, assim, a absorção no trato gastrointestinal e assim prover uma ação prolongada durante um período mais longo.
Uma forma de realização da invenção que é do intereste é um comprimido ou cápsula que compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 1000mg, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável. Em outra forma de realização da invenção, um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo é combinado com outro agente terapêutico e um carreador para formar um produto de combinação fixa. Este produto de combinação fixa pode ser um comprimido ou cápsula para uso oral.
Mais particularmente, em outra forma de realização da invenção, um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo (cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg) e o segundo agente terapêutico (cerca de 0,1 a cerca de 500 mg) são combinados com um carreador farmaceuticamente aceitável, provendo um comprimido ou cápsula para uso oral.
Liberação prolongada por um período de tempo mais longo pode ser particularmente importante na formulação. Um material de retardo de tempo tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila pode ser empregado. A forma de dosagem pode também ser revestida por técnicas descritas nas Patentes US Nos. 4.256.108; 4.166.452 e 4.265.874 para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
Outras tecnologias de liberação controlada são também disponíveis e estão incluídos aqui. Os ingredientes típicos que são utilizáveis para retardar a liberação do ácido nicotínico em comprimidos de liberação prolongada incluem vários compostos celulósicos, tais como metilcelulose, etilcelulose, propilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, amido e semelhantes. Vários materiais naturais e sintéticos são também usados em formulações de liberação prolongada. Exemplos incluem ácido algínico e vários alginatos, polivinila pirrolidona, tragacanto, goma de feijão de alfarrobeira, goma guar, gelatina, vários álcoois de cadeia longa, tais como álcool cetílico e cera de abelha.
Opcionalmente e de intereste ainda maior, é o comprimido como descrito acima, que compreende o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, e ainda contendo um inibidor de HMG Co-A redutase, tais como sinvastatina ou atorvastatina. Essa forma de realização particular contem opcionalmente, também o antagonista de DP.
Os quadros de tempo de liberação típica de comprimidos de liberação prolongada de acordo com a presente invenção estão na faixa de cerca de 1 a tão longa como cerca de 48 horas, preferivelmente cerca de 4 a cerca de 24 horas, e mais preferivelmente cerca de 8 a cerca de 16 horas.
Cápsulas de gelatina dura constituem outra forma de dosagem sólida para uso oral. Tais cápsulas similarmente incluem os ingredientes ativos misturados com materiais carreadores como descritos acima. Cápsulas de gelatina mole incluem os ingredientes ativos misturados com solventes miscíveis em água, tais como propileno glicol, PEG e etanol, ou um óleo tais como óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
Suspensões aquosas são também contempladas como contendo um material ativo na mistura com excipientes apropriados da fabricação das suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspensão, por exemplo: carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio, polivinilapirrolidona, tragacanto e acácia; agentes dispersadores ou umectantes,por exemplo, lecitina; conservantes, por exemplo, para-hidroxibenzoato de etila, ou n-propila, colorantes, aromas, adoçantes e semelhantes.
Pós dispersáveis e grânulos apropriados para preparação de uma suspensão aquosa através da adição de água provêm os ingredientes ativos em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes dispersantes ou umectantes apropriados e agentes de suspensão são exemplificados pelos acima mencionados acima.
Xaropes e elixires podem também ser formulados. Mais particularmente, uma composição farmacêutica que é de intereste é um comprimido de liberação prolongada que compreende o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, e um antagonista de receptor de DP que é selecionado dentre o grupo consistindo de compostos A até AJ em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra composição farmacêutica que é de maior intereste compreende um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e um composto antagonista de DP selecionado dentre um grupo consistindo de compostos A, B, D, Ε, X, AA, AF, AG, AH, AI e AJ, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
Ainda outra composição farmacêutica que é de mais particular intereste refere-se a um comprimido de liberação prolongada que compreende o composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, um antagonista de receptor de DP selecionado dentre um grupo consistindo de compostos A, B, D, Ε, X, AA, AF, AG, AH, AI e AJ, e sinvastatina ou atorvastatina em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
O termo "composição", além de englobar as composições farmacêuticas descritas acima, também engloba qualquer produto que resulta, diretamente ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais dos ingredientes, ativo ou excipiente, ou da dissociação de um ou mais dos ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais dos ingredientes. Conseqüentemente, a composição farmacêutica da presente invenção engloba qualquer composição feita por misturação ou combinação dos compostos, qualquer ingrediente(s) ativo(s) adicional(ais) e os excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Outro aspecto da invenção refere-se ao uso do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e um antagonista de DP na fabricação de um medicamento. Este medicamento tem os usos descritos aqui Mais particularmente, outro aspecto da invenção refere-se ao uso do composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato deste, um antagonista de DP e um inibidor de HMG Co-A redutase, tais como sinvastatina, na fabricação de um medicamento. Este medicamento
tem os usos descritos aqui.
Compostos da presente invenção têm atividade anti- hiperlipidêmica, causando reduções no LDL-C, triglicerídeos, lipoproteína (a), ácidos graxos livres e colesterol total, e aumentos no HDL-C. Conseqüentemente, os compostos da presente invenção são utilizáveis no tratamento de dislipidemias. A presente invenção, deste modo refere-se ao tratamento, prevenção ou reversão da aterosclerose e outras doenças e condições descritas aqui, pela administração um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato em uma quantidade que é efetiva para tratar, prevenir ou reverter a referida condição. Isso é obtido em humanos pela administração de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para tratar ou prevenir referida condição, enquanto prevenindo, reduzindo ou minimizando os efeitos de eritema transitório em termos de freqüência e/ou severidade.
Um aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um composto de acordo com fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para uso em um método de tratamento por terapia do corpo humano ou animal.
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um composto de acordo com fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo para uso em um método para tratamento de aterosclerose, dislipidemia, diabetes, síndrome metabólica ou uma condição relacionada no corpo humano ou animal por terapia.
Mais particularmente, um aspecto da invenção que é de intereste é um método de tratamento de aterosclerose em um paciente humano com necessidade de tal tratamento incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para tratar aterosclerose na ausência de rubor substancial.
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um método de elevar os níveis de HDL no soro em um paciente humano com necessidade de tal tratamento, incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para elevar os níveis no soro de HDL.
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um método de tratamento de dislipidemia em um paciente humano com necessidade de tal tratamento incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para tratar dislipidemia.
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um método de redução dos níveis no soro de VLDL ou LDL em um paciente humano com necessidade de tal tratamento, incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para redução dos níveis no soro de VLDL ou LDL no paciente na ausência de rubor substancial.
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um método de redução nos níveis de triglicerídeos no soro em um paciente humano com necessidade de tal tratamento, incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para redução dos níveis de triglicerídeos no soro.
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se ao um método de redução dos níveis de Lp(a) no soro em um paciente humano com necessidade de tal tratamento, incluindo administrar ao paciente um
composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para redução dos níveis de Lp(a) no soro. Como usado aqui, Lp(a) refere-se à lipoproteína (a).
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um método de tratamento de diabetes, e em particular, diabetes do tipo 2, em um paciente humano com necessidade de tal tratamento incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para tratar diabetes.
Outro aspecto da invenção, que é de interesse, refere-se a um método de tratamento de síndrome metabólica em um paciente humano com necessidade de tal tratamento incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo em uma quantidade que é efetiva para tratar a síndrome metabólica.
Outro aspecto da invenção, que é de intereste particular, refere-se ao um método de tratamento de aterosclerose, dislipidemias, diabetes, síndrome metabólica ou um condição relacionada em um paciente humano com necessidade de tal tratamento, incluindo administrar ao paciente um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo e um antagonista de receptor de DP, referida combinação sendo administrada em uma quantidade que é efetiva para tratar aterosclerose, dislipidemia, diabetes ou um condição relacionada, na ausência de rubor substancial.
Outro aspecto da invenção, que é de intereste particular, refere-se aos métodos descritos acima onde o antagonista de receptor de DP é selecionado dentre o grupo consistindo de compostos A até AJ e sais farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos.
MÉTODOS DE SÍNTESE DE COMPOSTOS DA FÓRMULA I
Compostos da fórmula I foram preparados pelos seguintes esquemas de reação representativos. Entende-se que reagentes, condições ou outras abordagens sintéticas similares a estas classes de estruturas são concebíveis para um versado na arte de síntese orgânica. Por esta razão estes esquemas de reação não podem ser construídos como limitação do escopo da invenção. Todos os substituintes são como acima definidos salvo indicado em contrário.
Esquema 1
Compostos da fórmula I, onde X representa CH2, a e b igual a 1 e RCOOH representa:
<formula>formula see original document page 38</formula>
podem ser preparados como ilustrado no Esquema 1 pelo tratamento de 2- oxociclopentano-1 -carboxilato 1 de metila comercialmente disponível, com acetato de amônio em um solvente polar tal como um metanol ou etanol para dar 2-amino ciclopent-l-eno-l-carboxilato de metila 2. A amina 2 pode ser copulada com o ácido apropriado na presença de cloreto de metanossulfonila (MsCl) e DMAP para dar a amida 3 desejada. Finalmente, o éster pode ser saponificado por um versado na arte usando tais métodos como NaOH ou LiOH -dioxano para dar os compostos com a estrutura 4.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 38</formula>
Compostos da fórmula I, onde X representa CH2, a representa 2, e b representa 1 de tal forma que a soma de a e b é 3, pode ser preparado como ilustrado no Esquema 2 pela copulação 2-amino-ciclo-hex-1-eno-1- carboxilato de metila ou etila 5 ou 6 comercialmente disponível com o ácido apropriado na presença de cloreto de metanossulfonila e DMAP para dar a amida desejada 7. O éster pode ser saponificado no composto desejado 8 por métodos conhecidos dos versados na arte.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 39</formula>
É mostrado no Esquema 3 a preparação do ácido da estrutura a partir de material comercialmente disponível 9 por métodos conhecidos pelo versado na arte, tais como hidrogenação em um solvente polar, tais como metanol ou etanol, usando Pd/C como um catalisador.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 39</formula>
Compostos com a estrutura 19 podem ser preparados pela química apresentada no Esquema 4. Deste modo, 6-metoxi-2-naftaldeído 11 pode ser tratado com um ileto apropriado tal como (terc-butoxicarbonila- metileno)trifenila-fosfarano em um solvente não polar tais como tolueno ou xilenos sob condições de refluxo para dar a olefina 12 desejada. Hidrogenação de ligação dupla pode ser obtida usando condições padrões tais como H2(g), Pd/C em um solvente polar apropriado como o metanol ou etanol para dar 13. Remoção do grupo metila na porção de metoxinaftila pode ser efetuada com tribrometo de boro em baixa temperatura, seguida com uma extinção cuidadosa da reação com metanol para dar produto 14 trans-esterificado. Saponificação do éster foi obtida usando condições descritas acima. O naftol pode ser protegido como o éter TBS usando TBSOTf ou TBS-Cl na presença de uma base apropriada tal como trietilamina ou imidazol em diclorometano. O éster TBS pode ser hidrolizado com um ácido suave tal como ácido acético em THF-H2O para resultar ácido desejado 17. Este ácido pode ser copulado ao 2-aminociclo-hex-1-eno-1-carboxilato de metila ou etila na presença de cloreto de metanossulfonila e DMAP para dar amida desejada 18. Finalmente, remoção de éter TBS e saponificação de éster de metila pode ser obtida usando compostos provendo NaOHzTHF-H2O da estrutura 19.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 40</formula>
Compostos com a estrutura 28 podem ser preparados pela química apresentada no Esquema 5. Deste modo, tratamento de uma tetralona apropriada tal como 20 com LDA em baixa temperatura seguida pela adição de um agente acilante apropriado, tal como 4-cloro-4-oxobutirato provê o diceto-éster 21 desejado. O éster pode ser saponificado usando condições padrões conhecidas de um versado na arte para dar o ácido 22. A di-cetona 22 pode ser convertida em isoxol fundido da estrutura 23 por refluxo com cloridrato de hidroxilamina na presença de uma base tal como trietilamina em um solvente alcóolico tal como metanol ou etanol. Desproteção do éter de metila pode ser feita com tribrometo de boro em um solvente apropriado tal como diclorometano para dar álcool 24 desejado. Tratamento do intermediário 24 com um agente sililante, como TBS-C1 na presença de um base tal como imidazol ou trietilamina em um solvente clorado como DCM dá o éster bis-silílico protegido 25. O éster silílico 25 pode ser tratado com cloreto de oxalila em um solvente tal como DCM sob condições anidras, seguido por copulação com 2-aminociclo-pent-1-eno-1-carboxilato de metila para resultar amida 26 desejada. O grupo TBS pode ser removido usando TABF aquoso. Finalmente, o éster de metila pode ser saponificado usando condições padrões para dar compostos da estrutura 28.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 41</formula>
Esquema 6 apresenta a estratégia utilizada para sintetizar compostos da estrutura 32. A copulação de 2-aminociclo-hex-1-eno-1- carboxilato de metila ou etila 5 ou 6 comercialmente disponível com ácido 3- (3- bromofenila) propiônico 29 na presença de cloreto de metanossulfonila e DMAP dá a amida 3 desejada. O brometo 30 pode ser convertido em 31 via uma reação de Suzuki com o ácido borônico apropriado tal como ácido 4- hidróxi borônico de fenila na presença de um catalisador tal como dicloreto de Bis-terc-butil-ferroceno paládio. O éster pode ser saponificado por métodos conhecidos dos versados na arte provendo compostos da estrutura 32. Esquema 7
<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 7 apresenta a estratégia utilizada para sintetizar compostos da estrutura 37. Homologação do aldeído 33, seguido por redução provê 34 que pode ser resolvido em seus enantiômeros via HPLC quiral. Um enantiômero é mostrado no Esquema 7 para fins ilustrativos. Hidrólise de ésteres de etila provê o ácido 35, seguido por desmetilação e sililação para dar 36. Este intermediário pode ser acilado com o fragmento de ciclopenteno, e saponificado para prover produtos de biarila tais como 37.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 8 apresenta a estratégia utilizada para sintetizar compostos da estrutura 43. O aminobenzotiazol 38 pode ser N-alquilado e ciclizado para formar o intermediário 39. O éster pode ser reduzido em aldeído, e homologado para o enoato 40. Este intermediário pode então ser reduzido e saponificado para prover o ácido 41. Desmetilação e sililação dão o intermediário 42, que pode ser acilado e saponificado mais uma vez como no Esquema 7 acima, para prover produtos tais como 43.
Esquema 9
Esquema 9 apresenta a estratégia utilizada para sintetizar compostos da estrutura 50. Adiponitrila pode ser convertida para a amino- nitrila 45 via uma reação Thorpe-Ziegler usando uma base apropriada tal como LDA em um solvente tal como THF. A copulação da amino nitrila 45 em ácido 3-(4-bromofenila) propiônico 46 na presença de cloreto de metanossulfonila e DMAP resulta na desejada amida 47. O brometo 47 pode ser convertido em 49 via uma reação de Suzuki com um ácido borônico apropriado, tal como ácido borônico de fenila na presença de um catalisador tal como dicloreto de 1,1 bis(di-terc-butilafosfmo)-ferroceno paládio.
Finalmente, tratamento da nitrila 49 com NaN3 na presença de um ácido Lewis tais como brometo de zinco, em uma mistura de solvente apropriada tal como dioxano-água dá tetrazóis tais como 50.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 43</formula> Esquema 10 apresenta a estratégia utilizada para sintetizar compostos da estrutura 54. O bromo aldeído heterocíclico 51 pode ser homologado para o intermediário 52 via várias transformações incluindo o deslocamento de um brometo ativado com um ânion malonato. O brometo 52 pode ser arilado e desmetilado para prover ácido 53, que por sua vez pode ser acilado e desprotegido para prover compostos tais como 54.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 11 mostra um método de geração de compostos da estrutura 55. O intermediário de ácido 52 do Esquema 10 acima pode ser acilado, o brometo copulado com a éster de boronato heterocíclico, e este intermediário desprotegido para prover compostos tais como 55.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 12 demonstra uma estratégia sintética para acessar compostos da estrutura 59. Partindo de uma piridil bromo nitrila tal como 56, o brometo pode ser deslocado, a nitrila transformada em uma N-hidróxi amidina, este intermediário acilado e então ciclizado para prover o intermediário 57. Saponificação de 57 pode dar o ácido 58, que pode ser atilado, e após desproteção prover os compostos tais como 59.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema 13 apresenta a estratégia utilizada para sintetizar compostos da estrutura 63. O pirazol 60 pode ser N-arilado, este intermediário homologado para nitro 61, que por sua vez pode ser transformado em hidroxi ácido 62. Após acilação e desproteção, compostos tais como 63 podem ser obtidos.
Esquema 14
<formula>formula see original document page 45</formula>
Esquema 14 mostra um método para acessar compostos da estrutura 66. O intermediário 64 gerado no Esquema 12, pode ser elaborado em 65 via uma cicloadição de oxima intermediário com um alquino. O hidroxi ácido 65 pode ser protegido, acilado e desprotegido para prover compostos tais como 66.
Esquema 15
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 15 mostra uma via sintética usada para gerar compostos da estrutura 68. O intermediário 67 pode ser acessado de uma clivagem oxidativa da olefina requerida. Este ácido alfa-metila 67 pode então ser condensado com um N-hidróxi amidina, e este intermediário elaborado nos compostos tais como 68 usando métodos ilustrados nos esquemas acima.
Esquema 16
<formula>formula see original document page 46</formula>
Esquema 16 apresenta a estratégia utilizada para sintetizar compostos da estrutura 70. Essa metodologia segue aproximadamente o que é ilustrado no Esquema 15 acima, onde intermediário 69 pode agora ser duplamente desprotegido em uma etapa para prover compostos tais como 70, contendo um grupo metila alfa para a porção de amida. Esquema 17
<formula>formula see original document page 47</formula>
Esquema 17 mostra a metodologia para sintetizar compostos da estrutura 74. Um amino heterociclo, tal como 71, pode ser convertido em seu halogeneto e deslocado com um heterociclo aniônico de nitrogênio, seguida pela introdução de hidroxila para prover intermediário 72. Este éster 72 pode ser homologado em 73, e quando da acilação e manipulação do grupo protetor, convertido em compostos tais como 74.
Esquema 18
<formula>formula see original document page 47</formula> Esquema 18 mostra um método para geração de compostos da estrutura 77. O intermediário 75 pode ser acessado de 4-metoxianilina via adição dipolar, e então homologado em 76. Seguindo algum dos métodos ilustrados nos Esquemas acima, 76 pode ser convertido nos compostos tais como 77.
Esquema 19
Esquema 19 mostra um método para acessar compostos da estrutura 80. Alquino 78 pode ser homologado e sofrer uma reação de cicloadição para gerar intermediário 79. O enoato 79 pode então ser convertido em compostos tais como 80 usando métodos ilustrados nos esquemas acima.
Esquema 20
Esquema 20 ilustra uma estratégia usada para sintetizar compostos da estrutura 83. Ácido málico 81 pode ser ortogonalmente protegido, condensado com uma N-hidróxi amidina, e desprotegido para gerar 82. O bis-hidroxiácido 82 pode ser globalmente sililado, e então acilado e desprotegido para prover compostos alfa-hidróxi tais como 83.
Esquema 21
<formula>formula see original document page 49</formula>
Esquema 21 mostra uma estratégia usada para gerar compostos da estrutura 86. O éster ácido 84 ortogonalmente protegido pode ser obtido via degradação oxidativa da matéria prima olifínica requerida. O ácido 84 pode então ser condensado com uma N-hidróxi amidina, e manipulado para prover uma carboxamida 85 principal. Uma carboxamida intermediário principal tal como 85 pode sofrer uma reação de copulação com um triflato de enol, e após outras reações de desproteção, prover compostos de dimetila germinais, tais como 86.
Esquema 22
<formula>formula see original document page 49</formula>
Esquema 22 apresenta uma metodologia para acessar compostos da estrutura 88.(S)-pulegona comercialmente disponível pode ser convertida em intermediário 87 via aldol reverso, acilação com reagente de Mander, e formação de enamina. Utilizando um intermediário de alfa-éster de metila similar, ilustrado no Esquema 16, amina quiral 87 pode ser elaborada nos compostos tais como 88.
Esquema 23
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 23 mostra uma estratégia para acessar compostos da estrutura 89. Cetonas simétricas comercialmente disponíveis, tais como 4- etilciclo-hexanona, podem ser aciladas com reagente de Mander, seguido por formação de triflato de enol com reagente de Comins. Utilizando metodologia similar de copulação de metal catalisado ilustrado no Esquema 21, compostos de ciclo-hexeno substituídos regioisomericamente diferentes, tais como 89, podem ser acessados.
Esquema 24
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 24 ilustra uma metodologia para acessar compostos da estrutura 90. Fenol de 3-(trifluorometila) comercialmente disponível pode ser reduzido em um hidroxiciclo-hexano, oxidado com reagente de Dess- Martin para a cetona, acilado com reagente de Manderi e seguido por formação de enamina. Utilizando metodologias similares ilustradas acima, compostos tais como 90 podem ser obtidos que possuem um ciclo-hexeno substituído com trifluorometüa.
Esquema 25 Esquema 25 mostra uma estratégia para acessar compostos da estrutura 91. 3-metila-2-ciclo-hexen-1-ona comercialmente disponível pode ser substituída para gerar uma dialquil ciclo-hexanona 3-geminal. Quando da acilação com reagente de Mander, formação de enamina, e seguindo metodologias similares ilustradas acima, compostos tais como 91 podem ser obtidos que possuem um ciclo-hexeno substituído por dialquila geminal.
Esquema 26
<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema 26 mostra um método para acessar compostos da estrutura 94. Piridina 92 comercialmente disponível pode ser fluorada e incorporada em um intermediário de fluoro biarila como 93. Hidrólise subseqüente, acilação, e saponificação seguindo metodologias similares ilustradas acima, pode prover compostos de fluoropiridila, tais como 94.
Esquema 27
<formula>formula see original document page 51</formula>
Esquema 27 ilustra um método para gerar compostos da estrutura 97.
3 -hidroxibenzaldeído comercialmente disponível pode ser convertido em intermediário ciclo-hexano substituído com éter 95 via a redução chave do anel fenila. Quando da formação de cetona e metodologias similares descritas acima, o ciclo-hexeno aminoéster substituído por éter 96 pode ser obtido. Essa enamina intermediário pode ser acilada e desprotegida como descrito acima, para gerar compostos tais como 97 que possuem um ciclo-hexano substituído por éter.
Esquema 28
<formula>formula see original document page 52</formula>
Esquema 28 mostra metodologia para acessar compostos da estrutura 100. Tetrahidro-4-H-piran-4-ona comercialmente disponível pode ser convertida no intermediário hidropirano triflato via metodologias similares descritas acima. Em paralelo, 6- metoxi-2-naftaldeído comercialmente disponível pode ser convertido no intermediário carboxamida primária 99, também via metodologias similares descritas acima. Intermediários 98 e 99 podem ser copulados sob metodologia similar catalisados por metal ilustrados no Esquema 21, para gerar compostos tais como 100 que possuem uma porção de ácido di-hidropirano carboxílico.
Esquema 29
<formula>formula see original document page 52</formula>
Esquema 29 ilustra uma metodologia para acessar compostos da estrutura 105. A cetona 101 (para preparação ver Danishefsky, et al. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 14358) pode ser convertida para a olefina 102, seguida por redução da ligação dupla usando condições de hidrogenação padrões, e remoção catalisada por ácido do grupo de proteção cetal para prover a cetona 103. Este material pode ser acilado usando reagente de Mander para dar o cetoéster desejado que é convertido em trifato de enol 104 com reagente de Comins. Intermediários 104 e 99 podem ser copulados usando metodologia catalisado por metal similar ilustrada no Esquema 21. Saponificação do éster de metila usando condições padrão podem gerar compostos de ciclo-hexeno di-substituídos vicinais tais como 105.
As várias transformações dos grupos orgânicos e grupos de proteção utilizadas aqui podem ser realizadas por um número de procedimentos com diferentes dos descritos acima. Referências para outros procedimentos sintéticos que podem ser utilizados para a preparação de compostos intermediários ou expostos aqui podem ser encontradas em, por exemplo, M.B. Smith, J. March Advanced Organic Csemi-stry, 5a Edição, Wiley- Interscience (2001); R.C. Larock Comprehensive Organic Transformations, a Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição, VCH Publishers, Inc. (1999); T.L. Gilchrist Heterocyclic Csemi-stry, 3a Edição, Addison Wesley Longman Ltd. (1997); J.A. Joule, K. Mills, G.F. Smith Heterocyclic Csemi-stry, 3a Edição, Stanley Thornes Ltd. (1998); G.R. Newkome, W. W. Paudler Contempory Heterocyclic Csemi-stry, John Wiley e Sons (1982); ou Wuts, P. G. M.; Greene, T. W.; Protective Grupos in Organic Synthesis, 3a' Edição, John Wiley and Sons, (1999), todos seis incorporados aqui por referencia em sua totalidade.
EXEMPLOS REPRESENTATIVOS
Os seguintes exemplos são providos para ilustrar mais plenamente a presente invenção, e não devem ser interpretados como limitando o escopo de qualquer maneira. Salvo indicação em contrário:
(i) todas as operações foram realizadas em temperatura da sala ou ambiente (RT), que é, a uma temperatura na faixa de 18-25°C;
(ii) evaporação do solvente foi realizada usando um evaporador rotatório sob pressão reduzida (4,5-30 mmHg) com uma temperatura de banho de até 50°C;
(iii) o curso das reações foi seguido por cromatografía de camada fina (TLC) e/ou cromatografía de líquido de alto desempenho de tandem (HPLC) seguido por espectroscopia de massa (MS), aqui chamada LCMS, e quaisquer tempos de reação foram determinados apenas para ilustração; (iv) rendimentos, se determinados, são apenas para ilustração;
(v) a estrutura de todos os compostos finais foi assegurada por pelo menos uma das seguintes técnicas: MS ou espectrometria de ressonância nuclear magnética de prótons (IH RMN ), e a pureza foi assegurada por pelo menos uma das seguintes técnicas: TLC ou HPLC;
(vi) Espectro de 1H RMN foi registrado em qualquer unidade Varian ou instrumento de Varian Inova à 500 ou 600 MHz usando o solvente indicado; quando listado em linha, os dados de RMN estão na forma de valores delta para prótons de diagnóstico principal, determinados em partes por milhão (ppm) relativo aos picos de solvente residual (multiplicidade e número de hidrogênios); abreviações convencionais usadas para forma de sinal são: s. singleto; d. dupleto (aparente); t. tripleto (aparente); m. multipleto, br. amplo; etc.;
(vii) Dados de MS foram registrados em uma Unidade de Micromassa Waters, interfaceado com um instrumento HPLC (Agilent 1100) da Hewlett-Packard, e operando em Software de MassLynx/OpenLynx; ionização de eletropulverização foi usada com detecção de íon positivo (ES+) ou negativo (ES-); o método para LCMS ES+ foi 1-2 mL/min, 10-95% gradiente linear B durante 5,5 min (B = 0,05% TFA-acetonitrila, a = 0,05% TFA-água), e o método para LCMS ES- foi 1-2 mL/min, 10-95% B gradiente linear durante 5,5 min (B = 0,1% ácido fórmico - acetonitrila, a = 0,1% ácido fórmico - água), Waters XTerra C18 - 3,5 um - 50 χ 3,0 mmID e detecção de arranjo de diodo;
(viii) purificação automatizada dos compostos por HPLC de fase reversa preparativa foi realizada em um sistema Gilson usando uma coluna de YMC-Pack Pro C18 (150 χ 20 mm i.d.) eluindo em 20 mL/min com 0 - 50% acetonitrila em água (0,1% TFA);
(ix) a purificação manual dos compostos por HPLC de fase reversa preparativa (RPHPLC) foi conduzida ou em Simetria de Waters Prep C18 - 5 um - 30 χ 100 mmID, ou Waters Atlantis Prep dC18 - 5 um - 20 χ 100 mmID; 20 mL/min, 10-100% B gradiente linear durante 15 min (B = 0,05% TFA-acetonitrila, a = 0,05% TFA-água), e detecção de arranjo de diodo;
(x) a purificação dos compostos por cromatografia de camada fina preparativa (PTLC) foi conduzida em placas de vidro prep revestidas de 20 χ 20 cm com gel de sílica, comercialmente disponível de Analtech;
(xi) cromatografia de coluna de vaporização instantânea foi realizada em uma coluna de vidro de gel de sílica usando Kieselgel 60, 0,063- 0,200 mm (SiO2), ou um sistema de cartucho Biotage SiO2 incluindo os sistemas Biotage Horizon e Biotage SP-I;
(xii) símbolos químicos têm seus significados comuns, e as seguintes abreviações foram também usadas: h (horas), min (minutos), ν (volume), ρ ou w (peso), p.e. (ponto de ebulição), p.f. (ponto de fusão), L (litro(s)), mL (mililitros), g (grama(s)), mg (miligramas(s)), mol (moles), mmol (milimoles), eq ou equiv (equivalente(s)), IC50 (concentração molar que resulta em 50% da inibição máxima possível), EC50 (concentração molar que resulta em 50% da eficácia máxima possível), uM (micromolar), nM (nanomolar); (xiii) definições dos acrônimos são como a seguir:
<table>table see original document page 56</column></row><table>
EXEMPLO 1
<formula>formula see original document page 56</formula>
A uma solução de metil-oxociclopentano-1-carboxilato (1,5g, 10,55 mmol) em metanol foi adicionado acetato de amônio (4,07 g, 52,76 mmol). Após agitar a reação em temperatura ambiente durante 18 h, esta foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, salmoura, secado sobre Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado em vácuo. Este intermediário ciclopenteno de aminoéster foi usado sem qualquer outra purificação.
A uma solução de ácido acrílico de 3-(2-naftila) (1,5 g, 7,56 mmol) em 1:1 de etanol-acetato de etila (50 mL) foi adicionado Pd/C e mistura resultante agitada sob um balão de H2 por 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite, e concentrada em vácuo para dar ácido de naftila saturado desejado como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário de ácido de naftila saturado (150 mg, 0,75 mmol) em DCM (6 mL) resfriado a 0°C foi adicionado DMAP (201 mg, 1,65 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,059 mL, 0,75 mmol). Após 5 min, intermediário de ciclopenteno de aminoéster (95 mg, 0,67 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h, e resfriada bruscamente com solução de NH4CI saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 10% acetato de etila-hexanos como o eluente para dar produto de amida desejado como um éster de metila.
A uma solução deste intermediário éster (15 mg, 0,046 mmol) em THF (2 mL), foi adicionado metanol (1 mL) seguido por 1 N NaOH (1 mL). A mistura de reação resultante foi agitada a 23°C por 6 h. Esta foi neutralizada a pH=7 pela adição de IN HCl e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson) para prover EXEMPLO 1. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,85 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,8 (t, 2H), 3,1 (m, 4H), 7,4 (m, 3H), 7,7 (bs, 1H), 7,8 (m, 3H); LCMS m/z 308 (M-l).
PREPARAÇÃO DOS INTERMEDIÁRIOS DE AMINOÉSTER DE CICLO-HEXENO E ÉSTER DE TRIFLATO DE ENOL
<formula>formula see original document page 57</formula>
A uma suspensão de NaH (5,6 g, 60%) em 200 mL de THF foi lentamente adicionado ciclo-hexanona 2-carboxilato de metila (19,9 g, 90%) a 0°C. Após 30 min, a mistura foi reaquecida a 23°C e agitada durante 15 min.
A mistura resultante foi resfriada a 0°C, e à mesma foi adicionado reagente de Commin (50 g) em porções. A mistura resultante foi aquecida a temperatura ambiente e agitada for 2,5 h. A solução foi então concentrada, e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage (5-10% acetato de etila em hexano) para dar ciclo-hexeno de éster de triflato de enol.
A uma solução de ciclo-hexanona 2-carboxilato de metila (10,3 g, 90%) em 100 mL de metanol foi adicionado acetato de amônio (8,5g). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi lavado com água, salmoura e secado sobre sulfato de sódio. A solução resultante foi concentrada para dar ciclo-hexeno aminoéster como um óleo, que cristalizou do hexano como um sólido branco.
Exemplo 2
<formula>formula see original document page 58</formula>
A uma solução do intermediário de ácido de naftila saturado do EXEMPLO 1 (194 mg, 0,97 mmol) em DCM (6 mL), foi adicionado DMAP (236 mg, 1,93 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,05 mL, 0,64 mmol). Após 5 min, uma solução de 2-aminociclo-hex-1-eno-1- carboxilato de metila (100 mg, 0,64 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionada.
A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h, e resfriada bruscamente com a solução de NH4Cl saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 7% acetato de etila-hexanos para prover a amida como um éster de metila.
A uma solução deste intermediário de éster em THF (2 mL) foi adicionado MeOH (1 mL) e NaOH IN (1 mL). A mistura de reação resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 h, então neutralizada a pH=7 pela adição de HCl 1N, e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada, concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa (Gilson) para prover EXEMPLO 2. 1H RMN (500 MHz5 CD3OD) δ 1,55 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,1 (t, 2H), 7,45 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,77 (m, 3H); LCMS m/z 324 (M+1).
Exemplo 3
<formula>formula see original document page 59</formula>
A uma solução de 6-metoxi-2-naftaldeído (3,6 g, 19,38 mmol) em tolueno (100 mL) colocada em um vaso de pressão, foi adicionado (terc- butoxicarbonila-metileno) trifenil-fosfarano (8,76 g, 23,25 mmol). A mistura resultante foi refluxada a 120°C por 18 h. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada usando uma coluna de Biotage de vaporização instantânea 40M com 15% acetato de etila-hexanos como o eluente para dar intermediário de enoato.
A uma solução deste acrilato de terc-butil-3-(6-metoxi-2-naftila) (4,88 g, 17,16 mmol) em etanol (100 mL) foi adicionado Pd/C. A mistura resultante foi agitada sob um balão de H2 por 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada em vácuo para dar éster saturado como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário de éter éster (150 mg, 0,52 mmol) em DCM resfriado a 0°C, foi adicionado BBr3 (5,23 mL, 1,0M em DCM). Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de metanol (2 mL). A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 20% acetato de etila-hexanos como eluente. Este éster de metila transesterificado (97 mg, 0,42 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e MeOH foi adicionado (2 mL) seguido por 1N NaOH (2 mL). Após agitar por 6 h, a mistura foi neutralizada a pH=7 pela adição de 1N de HCl. A solução resultante foi extraída com acetato de etila, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. Este ácido naflólico foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação.
A uma solução deste ácido naftólico (106 mg, 0,49 mmol) em DCM (5 mL) resfriado a 0°C, foi adicionado TBSOTf (0,17 mL, 0,73 mmol) seguido por trietilamina (0,14 mL, 0,98 mmol). Após aquecer a mistura a 23°C e agitar por 2 h, esta foi resfriada bruscamente pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com DCM, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. Este material bis-sililado foi dissolvido em 1: 1 THF/ H2O (2 mL) e AcOH (3 mL) foi adicionado. Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 1 h, esta foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo para dar o intermediário de ácido desejado.
A uma solução deste ácido (51 mg, 0,154 mmol) em DCM (2 mL), foi adicionado DMAP (48 mg, 0,39 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,012 mL, 0,154 mmol). Após 5 min, 2-aminociclo-hex-l- eno-l-carboxilato de metila (20 mg, 0,128 mmol) foi adicionado como um sólido. A mistura de reação foi aquecida a 50°C por 18 h, e então resfriada a temperatura ambiente e resfriada bruscamente pela adição de cloreto de amônio saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 10% acetato de etila- hexanos como o eluente para prover o produto de amida.
A uma solução deste éster intermediário (109 mg, 0,23 mmol) em THF (3 mL), foi adicionado IN de NaOH (1 mL) seguido por MeOH (1,5 mL). Após a reação estar completa, esta foi neutralizada a pH=7 pela adição de IN de HCl. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson) para prover EXEMPLO 3. Ή RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,5 (m, 4H), 2,2 (bt, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,8 (bt, 2H), 2,92 (t, 2H), 7,1 (m, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 9,6(bs, 1H), 11,6 (bs, 1H), 12,5 (bs, 1H); LCMS m/z 338 (M-1).
Exemplo 4
<formula>formula see original document page 61</formula>
A uma solução de 3-(3-bromofenila)propionato de metila (100 mg, 0,411 mmol) em tolueno (2 mL) foi adicionado ácido fenil borônico (100 mg, 0,82 mmol), solução IM de Na2CO3 (1 mL) seguido por Pd(PPh3)4- A mistura de reação resultante foi refluxada em um tubo de pressão. Após 2 h a mistura foi resfriada a 23 °C, diluída com acetato de etila, lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 10 % acetato de etila-hexanos para dar produto de biarila.
A uma solução deste intermediário de éster (85 mg, 0,35 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado MeOH (1 mL) e 5N NaOH (1 mL).
Após agitar por 1 h, a mistura de reação foi neutralizada a pH=7 pela adição de IN de HCL A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O ácido foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação. Este intermediário de ácido foi copulado em 2-amino ciclo-hexeno de metila usando procedimentos similares como descrito nos Exemplos acima. EXEMPLO 4 foi preparado por saponificação do penúltimo éster usando procedimentos similares como descritos nos Exemplos acima. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,6 (m, 4H), 2,3 (m, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,01 (t, 2H), 7,2 (d,IH), 7,35 (m, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,58 (d, 2H); LCMS m/z 348 (Μ-1). Exemplo 5
A copulação de ácido 3-(3-bromofenil) propiônico com 2- aminociclo-hex-l-eno-1-carboxilato de metila por procedimentos similares como descrito nos Exemplos acima. A uma solução deste intermediário de brometo de arila (50 mg, 0,136 mmol) e ácido 4-hidróxi- fenil borônico (28 mg, 0,2 mmol) em THF (0,5 mL), foi adicionado K2CO3 (0,5 mL, 1,0M solução), seguido por ligando de dicloreto de 1,1 (bis-terc-butila-fosfmo) ferroceno paládio. O vaso de reação foi varrido com N2 e aquecido a 85°C'
Após 30 min, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A mistura resultante foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 15% acetato de etila-hexanos como o eluente para obter um éster hidróxi biaril metílico.
Este éster intermediário foi saponificado seguindo procedimentos similares descritos nos Exemplos acima. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 4H), 2,24 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 2,80 (bt, 2H), 2,9 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 9,52 (s91H); LCMS m/z 364 (M-l).
Exemplo 6
A uma solução de diisopropilamina (5,3 g, 52 mmol) em 200 mL de THF foi adicionado n-butil lítio (22,4 mL, 56 mmol, 2,5 M em hexano) a -78°C. A solução resultante foi agitada a -78°C por 30 min, e então em temperatura ambiente durante um adicional de 30 min. A solução foi re- resfriada a -78°C, e a esta solução, foi adicionada em gotas uma solução de tetralona 20 (7,03 g, 39,9 mmol) em 80 mL de THF. Após Ih a -78°C, para a solução acima foi adicionado 4-cloro-4-oxobutirato (8,43 g, 6,84 mL, 56 mmol) em uma porção. A solução resultante foi aquecida a 23°C durante 2 h.
O solvente foi então evaporado, e resíduo foi diluído com 200 mL de THF/MeOH/água (v:v:v=3:l:l). A esta mistura foram adicionados 100 mL de hidróxido de lítio (1 M em água), e a solução resultante foi agitada durante a noite. Após remover algum solvente em vácuo, a camada aquoso restante foi extraída com acetato de etila. A fase aquosa foi acidificada com HCl até pH=3. A mistura foi extraída com acetato de etila, e as frações do combinado orgânico foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para dar cetoácido como um sólido cinza.
A uma solução deste intermediário de cetoácido (0,72 g, 2,6 mmol) em 15 mL de etanol foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (0,22 g, 3,1 mmoL) e trietilamina (320 mg, 0,44 mL, 3,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida em refluxo por 5 h. Após remover etanol em vácuo, o resíduo foi diluído com acetato de etila (100 mL) e IN de HCl (20 mL). A camada aquosa foi ainda extraída com isopropanol a 30% em clorofórmio (2 χ 30 mL). As frações orgânicas foram combinadas, secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para dar triciclo, como um sólido amarelo pálido. Este intermediário foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tribrometo de boro (10 mL, 1 M em diclorometano) foi adicionado a 0°C. A solução escura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h antes esta foi resfriada bruscamente com 100 mL de água a 0°C. A mistura foi extraída com 30% isopropanol em clorofórmio. A camada aquosa continha uma grande quantidade do produto como o sólido amarelo, que foi coletado por filtração. A camada aquosa foi ainda extraída com 30% isopropanol em clorofórmio. A fase orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar o produto de hidróxi como o sólido amarelo após purificação HPLC - fase reversa.
A uma solução deste intermediário de hidroxi-ácido (110 mg, 0,42 mmol) em 15 mL do diclorometano foram adicionados imidazol (87 mg, 1,3 mmol) e cloreto de terc-butildimetilasilila (192 mg, 1,3 mmoL) a TA. A mistura resultante foi agitada por 4 h. A mistura foi então purificada por Biotage para resultar o produto como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de bis-silila (50 mg, 0,10 mmol) em 3 mL de diclorometano foram adicionados 1 gota de DMF e cloreto de oxalila (0,13 mL, 0,25 mmol, 2 M em diclorometano) a 0°C, Após 2 h a 0°C, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 30 min. Os voláteis foram removidos em vácuo, e ao resíduo foi adicionado 2 mL de diclorometano seguido por 2-aminociclopent-1-eno-1-carboxilato de metila (35 mg, 0,25 mmol). A mistura foi agitada durante a noite e então DMAP (10 mg) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por um adicional de 2 h. A mistura bruta foi diretamente purificada por Biotage (2- 10% acetato de etila/hexano) para dar produto de amida como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de éster metílico de éter silílico (14 mg, 0,023 mmol, 23%) em 5 mL de THF/MeOH/água (v:v:v= 3:1:1), foi adicionado hidróxido de sódio 1 N (1 mL) e 3 gotas de TBAF (1 M em THF). Após 5 min a 23°C, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DMSO, que foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson) para resultar óleo incolor. Este material foi então dissolvido em 3 mL de THF/MeOH/água (v:v:v= 3:1:1). Para esta solução foi adicionado hidróxido de lítio (2 mL, 1 M em água). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi concentrada e dissolvida em DMSO. A mistura foi purificada por HPLC de fase reversa (Gilson) para prover EXEMPLO 6 como um sólido marrom claro. 1H RMN (acetona-d6, 500 MHz) δ 10,4 (ΙΗ, s), 7,44 (ΙΗ, d), 6,85 (s, ΙΗ), 6,80 (ΙΗ, dd), 3,13 (2Η, t), 2,98 (4H, q), 2,83 (2H, t), 2,73 (2H, t), 2,49 (2H, t), 1,87 (2H, t); LCMS m/z 369 (M+l).
Exemplos 7-15
Os seguintes compostos foram preparados sob condições similares às descritas em Exemplos 1-6 acima e ilustrados nos Esquemas 1-6. EXEMPLO 15 utilizou trietilamina como base em vez de imidazol/DMAP descrito para a etapa de sililação de TBSC1 em EXEMPLO 6. EXEMPLO
<table>table see original document page 66</column></row><table> <table>table see original document page 67</column></row><table>
Exemplo 7
1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 1,5 (m, 4H), 2,2 (bt, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,8 (bt, 2H), 3,34 (t, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,08 (d, 1H).
Exemplo 8
1H RMN (SOO MHz5CD3OD) δ 0,9 (d, 3H), 1,3 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,7 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,7 (t, 2H), 3,05 (dd, 1H), 3,1 (t, 2H), 7,34-7,43 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,72 (m, 3H).
Exemplo 9
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 4H), 2,2 (bt, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (bt, 2H), 2,9 (t, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 11,6 (bs, 1H).
Exemplo 10
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 4H), 2,4 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,84 (bt, 2H), 2,9 (t, 2H), 6,85 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,3 (t, 1H)5 7,38 (m, 2H)5 9,4 (s, 1H)S 11,6 (ss IH), 12,55 (bs, 1H).
Exemplo 11
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 4H), 2,24 (bt, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,82 (bt, 2H), 2,94 (t, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,9 (m, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 9,49 (s, 1H).
Exemplo 12
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 (m, 4H)5 2,22 (bt, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,8 (bt, 2H), 2,9 (t, 2H), 6,9 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,3-7,4 (m, 3H), 7,44 (s, 1H)S 11,6 (s, 1H). Exemplo 13
1H RMN (500 MHz5 DMSOd6) δ 1,55 (m, 4H), 2,2 (m, 2H), 2,6 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,9 (t, 2H)5 3,2 (t, 2H), 4,55 (t, 2H)5 6,82 (d, 1H), 7,14 (d, 1H)5 7,3 (t, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 11,62 (s, 1H), 12,5 (bs, IH).
Exemplo 14
1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 1,75 (m, 2H), 2,35 (bt, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,85 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,44 (t, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,62 (d, 2H).
Exemplo 15
1H RMN (acetona-d6, 500 MHz) δ 11,8 (IH, s), 7,43 (IH, d), 6,81 (IH, d), 6,80 (IH, dd), 2,96 (8H, m), 2,72 (4H, q), 1,61 (4H, m).
Exemplo 16
Uma solução do intermediário aldeído (1,45 g, 6,7 mmol), trifenil fosfônio metil acetato de etila (3,1 g, 8,1 mmol) em 15 mL de tolueno foi aquecida a 130°C por 16 horas. A mistura foi diretamente purificada por Biotage (5-20% acetato de etila em hexano) para dar enoato como um sólido amarelo claro.
Este intermediário enoato (1,74 g, 5,8 mmol) e Pd/C (10%, 170 mg) em 200 mL de metanol foram agitados sob 1 atm de gás hidrogênio (balão) por 12 h. A suspensão foi filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em etanol/metanol (1:1) e purificado por OJ-H quiral (9 mL/min, 28% isopropanol/heptano, isocrático, 40 min/ciclo) para dar enantiômeros como sólidos brancos. Tempos de eluição destes intermediários enantioméricos foram de 18 min e 22 min usando Chiralcel-OJ analítico, (25% isopropanol em heptano, isocrático).
O enantiômero de éster de etila (400 mg, 1,32 mmoL) foi combinado com HCl concentrado (2 mL) e 4 mL de ácido acético, e foi aquecido a 80°C por 3 h. A mistura foi concentrada em vácuo, e à mesma foram adicionados 15 mL de água. A mistura foi extraída com 30% isopropanol/clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para resultar produto do ácido como um sólido branco.
A uma solução do éter de metila (410 mg, 1,50 mmol) em 20 mL de diclorometano foi adicionado tribrometo de boro (7,5 mL, 1 M em diclorometano) a 0°C. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 18 h. A mistura foi resfriada bruscamente com água a 0°C e concentrada em vácuo sem outra purificação.
A uma solução do fenol em 60 mL de diclorometano foram adicionados TBSCl (0,57 g, 3,8 mmol), imidazol (0,26 g, 3,8 mmol) e DMAP (37 mg, 0,3 mmol). A mistura foi agitada a 23°C por 5 h. A mistura foi concentrada e purificada por RP-HPLC para resultar em éter de monosilila (0,37 g), que foi re-submetida a uma solução de TBSCl (225 mg), trietilamina (0,21 mL) e DMAP (20 mg) em 15 mL de diclorometano. A mistura de reação foi agitada por 3 h e lavada com salmoura. A mistura foi então secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar intermediário bis- sililado como um óleo marrom bruto. Seguindo a formação de amida previamente descrita e procedimentos de hidrólise usando cloreto de oxalila e hidróxido de lítio respectivamente, os enantiômeros do EXEMPLO 16 foram obtidos. 1H RMN (metanol, d4, 500 MHz) δ 7,41 (IH, s), 7,16 (2H, d), 6,88 (2H, d), 3,07 (2H, m), 2,73 (3H5 m), 2,46 (2H, m), 2,15 (3H, s), 1,87 (2H, m), 1,23 (3H, d); LCMS m/z 370 (M+l).
Exemplo 17
Os enantiômeros do EXEMPLO 17 foram preparados sob condições similares como as descritas nos Exemplos acima. 1H RMN (metanol-d4, 500 MHz) δ 7,43 (IH, s), 7,18 (2H, dd), 6,89 (2H, dd), 2,86 (2H, m), 2,76 (IH, dd), 2,63 (IH, dd), 2,58 (IH, m), 2,30 (2H, m), 2,16 (3H, s), 1,60 (4H, m), 1,23 (3H, d); LCMS m/z 384 (M+1).
Exemplo 18
<formula>formula see original document page 70</formula>
A mistura do metóxi aminobenzotiazol (8,5g, 47 mmoL) e α - bromopiruvato de etila (12,9 g, 59 mmol) foi aquecida em 120 mL de DME sob refluxo por 2 h. Após resfriamento a temperatura ambiente, o precipitado foi coletado por filtração para dar o produto como o sólido amarelo, que foi então aquecido em uma solução de etanol (200 mL) sob refluxo por 4 h. A divisão do resíduo resultante após concentração usando acetato de etila e solução de carbonato de sódio aquoso saturado forneceu uma fração orgânica, que foi secada com sulfato de sódio. A concentração em vácuo levou ao intermediário tricíclico como um sólido.
A uma solução deste éster (2,67 g, 9,65 mmol) em 100 mL de diclorometano foi adicionado DIBALH (14,5 mL, 1 M em hexano, 14,5 mmol) a -78°C. Após 1 h a -78°C, a mistura foi resfriada bruscamente com água e lentamente aquecida a 23°C. A solução de sal de Rochelle aquoso saturado foi adicionada, e a mistura se tornou límpida durante a noite. A fase orgânica foi lavada com água e concentrada. O resíduo resultante foi filtrado para dar aldeído como o sólido amarelo.
A uma solução de fosfonoacetato de trimetila (0,71 mL, 4,33 mmol) em 40 mL de THF foi adicionado nBuLi (2,9 mL, 4,6 mmoL, 1,6 M em hexano) a 0°C. Após 30 min, para a solução foi adicionado o aldeído (0,67 g, 2,88 mmol). Após 10 min, a mistura foi resfriada bruscamente com água e diluída com acetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e purificada por Biotage (20-30% acetato de etila/hexano) para resultar enoato como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário de enoato (0,43 g, 1,49 mmol) em 200 mL de metanol foi adicionada tosilhidrazida (2,77 g, 14,9 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante a noite. A solução límpida resultante foi concentrada e purificada por Gilson para dar o produto como um sólido branco.
A uma solução deste éster (230 mg) em 50 mL de THF/MeOH/água (v:v:v= 3: 1:1) foram adicionados 10 mL de solução aquosa 1 N de LiOH. Após 1,5 h, a mistura foi acidificada usando HCl a pH=4. A mistura foi extraída com 30% de isopropanol em clorofórmio. A fase orgânica foi concentrado até secura para dar ácido como um sólido branco.
A uma solução do éter de metila (220 mg, 0,80 mmol) em 40 mL de diclorometano foi adicionado tribrometo de boro (6,4 mL, 1 M em diclorometano) a 0°C. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 12 h. A mistura foi resfriada bruscamente com água a O0C e lavada com isopropanol a 30% em clorofórmio. Após concentração do solvente orgânico, o produto foi obtido como um sólido.
A uma solução deste fenol em 60 mL de diclorometano foram adicionados TBSCl (380 mg) e trietilamina (3 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 h e lavada com água. Após concentração da fração orgânica, o resíduo foi purificado por RP-HPLC para dar produto mono-TBS (0,26 g), que foi resubmetido a uma solução de TBSCl (156 mg), trietilamina (0,24 mL) e DMAP (13 mg) em 60 mL de diclorometano. A mistura de reação foi agitada a 0°C por 1 h, e para a mistura foi adicionado 1 equivalente adicional de trietilamina e TBSC1. A solução foi agitada durante a noite a temperatura ambiente antes foi lavada com água. A fase orgânica foi então secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar produto de bis-sililado como um óleo marrom bruto. Seguindo a formação previamente descrita de amida e procedimentos de hidrólise usando cloreto de oxalila e hidróxido de lítio respectivamente, EXEMPLO 18 foi obtido. 1H RMN (metanol-d4, 500 MHz) δ 8,13 (IH, s), 7,88 (IH, d), 7,41 (IH, d), 7,11 (IH, dd), 3,16 (4H, m), 2,89 (2H, t), 2,50 (2H, t), 1,91 (2H, m); LCMS m/z 372 (M+1).
Exemplo 19
<formula>formula see original document page 72</formula>
Exemplo 19 foi preparado sob condições similares como descrito nos Exemplos acima. 1H RMN (metanol-D4, 500 MHz) δ 8,04 (IH, s), 7,83 (IH, d), 7,37 (IH, d), 7,08 (IH, dd), 3,12 (2H, t), 2,93 (2H, m), 2,81 (2H, t), 2,34 (2H, m), 1,65 (4H, m); LCMS m/z 386 (M+l).
Exemplo 20
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução de adiponitrila (0,569 mL, 5,0 mmol) em THF anidro resfriado a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado LDA (2,62 mL, 5,25 mmoí, 2,0 M solução em THF). A reação foi aquecida a -20°C durante 10 min, e então resfriada bruscamente com solução de NH4Cl saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. Este material foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando acetato de etila-hexanos a 15 %como o eluente para dar ciclopenteno aminonitrila como um sólido de branco indefinido. Este intermediário de ciclopenteno aminonitrila foi copulado com ácido 3-(4-bromofenila) propiônico usando procedimentos similares como descrito nos Exemplos acima, para prover um brometo de amida.
A uma solução deste intermediário de brometo de arila (88 mg, 0,28 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado ácido fenil borônico (48 mg, 0,41 mmol) seguido por 1M de K2CO3 (0,5 mL) e ligando de dicloreto de ferroceno 1,1 bis(di-terc-butilafosfino) paládio (18 mg, 0,03 mmol). Após agitar a reação em um tubo selado a 85°C por 18 h, esta foi diluída com acetato de etila, lavada com H2O e NaCl saturado. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando acetato de etila-hexanos a 10% para dar intermediário biarila como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de nitrila (34 mg, 0,11 mmol) em uma 2:1 mistura de dioxano- H2O (0,9 mL) foram adicionados azida sódica (21 mg, 0,32 mmol) e brometo de zinco (29 mg, 0,13 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C em um tubo selado por 18 h. A mistura foi então resfriada a temperatura ambiente e IN de HCl foi adicionado até o pH=7. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC de fase reversa (Gilson) para prover EXEMPLO 20. 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 2,02 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 3,15 (m, 4H), 7,18 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,56 (t, 2H); LCMS m/z 360 (M+1).
Exemplo 21
<formula>formula see original document page 73</formula>
Para o aldeído de tiazol bromo comercialmente disponível (4,97 g) mostrado no Esquema 10, em 200 mL de metanol foi adicionado NaBH4 (0,98 g) em porções a 0°C. A mistura foi agitada por 2 h e concentrada. O resíduo foi colocado em suspensão em solução de NH4Cl saturado (200 mL) para ajustar o pH para 6. A mistura foi então basificada por NaOH (aq) a pH 11 antes da extração com acetato de etila (4 χ 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram secados com sulfato de sódio e concentradas para dar álcool.
A uma solução do intermediário hidróxi (4,91 g) em 120 mL de diclorometano a 0°C foi adicionada trifenilfosfma (9,96 g). Para esta solução foi então adicionado em gotas tetrabrometo de carbono (12,6 g) em 30 mL de diclorometano. Após 2,5 h a 23°C, a mistura foi agitada a -20°C durante a noite. O solvente foi então removido, e o resíduo foi purificado por Biotage (5-10% acetato de etila em hexano) para dar brometo como um sólido branco.
A uma solução de metilmalonato de dietila (5,19 g) em 100 mL de THF foi adicionado NaH (1,2 g, 60%) a 0°C em porções. A mistura foi agitada a 0°C por 10 min, e para esta solução foi então adicionado o intermediário de brometo (3,84 g) em uma porção. A mistura foi aquecida a 23°C e agitada por 1 h antes a adição de água. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, concentrada e purificada por Biotage (5-10% acetato de etila em hexano) para resultar diéster contendo qualquer malonato de dietil metila contaminante como um óleo bruto.
Para este diéster (5 g) foi adicionado THF/MeOH/água (-100 mL, 3:1:1), LiOH (-50 mL, 1 N) a 23°C. A solução resultante foi agitada durante a noite. Após a remoção do solvente orgânico, para o resíduo foi adicionado HCl concentrado até pH=4. A mistura foi extraída com acetato de etila (5 χ 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas para resultar o diácido como um sólido branco contendo qualquer ácido de malonato de α-metila contaminante.
A solução deste intermediário de diácido (4,9 g) em 20 mL de DMF foi aquecida a 150°C por 7 min e então resfriada a 0°C. A solução foi diluída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada com sulfato de sódio e concentrada para resultar o monoácido contendo qualquer ácido propanóico. A mistura foi ainda purificada por RP-HPLC para resultar em ácido alfa- metílico puro como um óleo incolor.
A mistura deste intermediário de ácido de bromo (0,71 g), o ácido aril borônico (0,67 g), Pd(PPh3)4 (323 mg), solução de NaHCO3 (11,2 mL, 1Ν) e dioxano (40 mL) foi aquecida a 100°C sob nitrogênio durante a noite em um tubo selado. A mistura foi então dividida entre acetato de etila e 1N de solução de NaOH. A camada orgânica foi lavada com solução 1 N de NaOH. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas com HCl concentrado até pH=4-5. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas com sulfato de sódio. A remoção do solvente deu o produto biarila.
A uma solução do intermediário metoxiarila (0,88 g) em 60 mL de diclorometano foi adicionado BBr3 (22,7 mL, 1 M em diclorometano) a 0°C. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Para a mistura foi então adicionada água a 0°C, e a mistura foi extraída com 30% isopropanol em clorofórmio. Após concentrar a camada orgânica, o resíduo foi hidrolizado com LiOH (1N) em 3:1:1 THF/MeOH/água por 2 h.
Após a remoção do solvente orgânico, o resíduo foi lavado com acetato de etila. A fase alcalina aquosa foi acidificada com HCl até pH=4-5, e a mistura extraída com acetato de etila (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com sulfato de sódio e concentradas para resultar fenol como um sólido marrom. Para a mistura deste intermediário de ácido fenólico (0,51 g) em 10 mL de diclorometano foi adicionada trietilamina (0,84 mL). A esta solução a 0°C foi adicionado cloreto de terc- butiladimetilasilila (0,91 g) e DMAP (42 mg). Após 6 h a 23°C, a mistura foi lavada com água, salmoura e secada com sulfato de sódio. A fração orgânica resultante foi concentrada em vácuo. Para o resíduo resultante em diclorometano (40 mL) foi adicionada uma gota de DMF, e então uma solução de cloreto de oxalila (4 mL, 2 N em diclorometano). A mistura foi aquecida a 23°C e agitada por adicional de 4 h. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e então dissolvida em diclorometano (28 mL). A uma solução resultante foi então adicionado o fragmento de enamina (717 mg) como nos Exemplos acima. A mistura resultante foi agitada durante a noite. O material bruto foi purificado por RP-HPLC para resultar 430 mg da amida. Para a amida resultante foram adicionados 6 mL de THF:metanol: água (3:1:1) e uma solução de hidróxido de lítio (10 mL, IN). Após 5 h, mais do solvente de baixo ponto de ebulição foi removido em vácuo. Para o resíduo foi adicionado HCl concentrado até pH=3. A mistura foi extraída com 30% isopropanol em clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e purificada por RP-HPLC para dar EXEMPLO 21 desejado. 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 12,6 (IH, s), 11,6 (IH, s), 10,4 (IHi s), 7,85 (IH, d), 7,62 (IH5 s), 6,94 (IH, d), 6,85 (IH, dd), 3,10 (IH, dd), 2,89 (IH, dd), 2,79 (2H, m), 2,62 (IH, m), 2,20 (2H, m), 1,52 (4H5 m), 1,15 (3H, d); LCMS m/z 421 (M+l).
Exemplo 22
<formula>formula see original document page 76</formula>
Para o intermediário alfa-metil ácido bromotiazol acima (197 mg, Composto 52 no Esquema 11) em diclorometano (10 mL) foi adicionada uma gota de DMF, e então uma solução de cloreto de oxalila (1,6 mL, 2 N em diclorometano). A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada. A mistura resultante foi concentrada em vácuo e então dissolvida em diclorometano (10 mL). A uma solução resultante foi então adicionado o éster comum de 2-aminociclo-hex~l-eno-l-carboxilato (400 mg). A mistura resultante foi agitada durante a noite. O material bruto foi purificado por Biotage (5-10% acetato de etila em hexano) para resultar em amida como um óleo incolor.
A mistura deste intermediário de bromo (55 mg), ligando de fosfma (14 mg), K2CO3 (440 mg, em 3,2 mL de água) em THF (4 mL) foi desgaseificada com argônio seguido pela adição de éster de boronato (35 mg).
A mistura foi aquecida a 55°C por 1 h e então 65°C durante a noite. A mistura resultante foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e purificada por RP-HPLC para dar o produto de biarila. O procedimento de hidrólise similar como descrito nos Exemplos acima forneceu o EXEMPLO 22 como um sólido branco. 1H RMN (DMSO- d6, 500 MHz) δ 11,6 (IH, s), 8,05 (IH, s), 7,43 (IH, d), 3,04 (IH, dd), 2,90 (IH, dd), 2,76 (2H, m), 2,58 (IH, m), 2,18 (2H, m), 1,50 (4H, m), 1,13 (3H, d); LCMS m/z 361 (M+l).
Exemplo 23
<formula>formula see original document page 77</formula>
A NaH (7,2 g, 60%) foi adicionado DMF (100 mL) seguido por 4-álcool de metoxibenzila (18,7 mL) a 0°C. Após 25 min a 0°C, a mistura foi aquecida a 23°C e agitada por adicional de 30 min. A uma solução resultante foi adicionado cianobrometo de piridila (22,9 g) em uma porção. A reação foi exotérmica e agitada por 10 min antes ela foi resfriada a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com 500 mL de acetato de etila, lavada com água (500 mL χ 3). As primeiras duas fases aquosas foram extraídas com diclorometano (500 mL χ 2). A fase de diclorometano combinada foi lavada com água (500 mL χ 3). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para dar éter de PMB como um sólido branco.
A uma suspensão deste intermediário (24,6 g) e cloridrato de hidroxilamina (8,55 g) em etanol (500 mL) foi adicionado NaOH (4,92 g em 50 mL de água) em gotas. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O sólido foi coletado por filtração para dar N-hidróxi amidina como um sólido branco.
Para este intermediário amidina (15,4 g) foi adicionada piridina (40 mL) e o cloreto de ácido mostrado no Esquema 12 (8,3 mL). A mistura foi aquecida a 120°C por 2 h e então 130°C por 1 h. Após remover mais piridina, o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água quatro vezes e então secada com sulfato de sódio. Após remover o solvente, para o resíduo foi adicionado qualquer metanol. A suspensão resultante foi filtrada. O sólido coletado por filtração foi lavado com metanol e secado em vácuo para dar o intermediário de metila de éster como um sólido rosa pálido.
A este éster (30 g) colocado em suspensão em 3:1:1 THF/MeOH/água (700 mL) foi adicionado LiOH (300 mL, 1 Ν). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 1 h. Após remover mais do solvente, a camada aquosa foi acidificada a pH=3. Filtração da suspensão resultante forneceu um sólido branco, que foi lavado com água, éter dietílico e azeotropado com tolueno para dar ácido como um sólido branco.
A uma mistura deste ácido (26,9 g) em 300 mL de diclorometano foram adicionados 0,1 mL de DMF, e então uma solução de cloreto de oxalila (76 mL, 2 N em diclorometano) a 0°C. Após 0,5 h, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por adicional de 0,5 h.
A mistura resultante foi concentrada em vácuo e então dissolvida em diclorometano (250 mL). A uma solução resultante foi então adicionado o 2- aminociclo-hex-1-eno-1-carboxilato de metila (29 g). A mistura resultante foi agitada durante a noite.
A solução foi então lavada com água (200 mL), solução de bicarbonato de sódio saturado (200 mL) e secada com sulfato de sódio para resultar a amida como um material bruto.
A uma solução do intermediário éter de PMB (10,2 g) em 50 mL de diclorometano foram adicionados triisopropilasilano (12,3 mL) e triíluoroácido acético (20 mL) em gotas. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 10 min, e o solvente foi removido em vácuo. Para o resíduo contendo o produto de hidróxi foram adicionados 300 mL de THF:metanol: água (3:1:1) seguido por uma solução de hidróxido de lítio (200 mL, 1N). Após 12 h, mais do solvente de baixo ponto de ebulição foi removido em vácuo. Para o resíduo foram adicionados acetato de etila (200 mL χ 2), então a camada aquosa foi neutralizada a pH=5. O precipitado foi coletado por filtração para resultar no EXEMPLO 23 desejado como um sólido marrom claro. 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 12,6 (IH5 s), 11,7 (IH, s), 10,6 (IH, s), 8,25 (IH, d), 7,88 (IH, d), 7,29 (IH, dd), 3,18 (2H, t), 2,89 (2H, t), 2,48 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,51 (4H, m); LCMS m/z 359 (M+l).
Exemplo 24
A um frasco contendo 20 mL diglima e KH (1,33 g, 30%) à temperatura ambiente foram adicionados metilpirazol (820 mg) em uma porção. Após 2 h, para esta mistura foram adicionados o nitrobrometo de piridila (1,83 g). A mistura foi então aquecida a 130°C durante a noite. Para mistura resultante foram adicionados 100 mL de água e 100 mL de acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com 100 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para dar uma suspensão verde. A uma suspensão foram adicionados hexano para remover o óleo mineral. A mistura foi então filtrado para dar piridilpirazol como um sólido verde.
A mistura do intermediário metilado (204 mg), NBS (330 mg) e 5 mL de CCl4 sob luz foi refluxada durante 3,5 h. A mistura foi filtrada e o filtrado foi lavado com sulfito de sódio aquoso saturado (100 mL). A mistura foi extraída com 30% de isopropanol em clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água, secada com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage eluindo com 5-30% acetato de etila em hexano/diclorometano para dar brometo como um sólido amarelo claro. Para NaH (350 mg, 60%) em 20 mL de THF foram adicionados malonato de dimetila (1,14 g) a 0°C.
Após 20 min, na solução límpida foi adicionado intermediário de bromometileno (490 mg) em 10 mL de THF em gotas. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 1 hora adicional. Para a mistura foi então adicionada água (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas, e o resíduo foi submetido a 10 mL de LiOH (1 N) e 50 mL de THF/MeOH/água (3:1:1). Após 3 h, a mistura foi acidificada a pH=4 usando concentrado HCl. A mistura foi concentrada para remover solventes orgânicos, e o resíduo foi extraído com 30% isopropanol em clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e purificada por RP-HPLC para dar ácido de éster. A mistura deste alfa-carboxi ácido (1 g) em 10 mL de DMF foi aquecida a 150°C por 10 min. A mistura foi então purificada por BP-HPLC para resultar monoéster (880 mg) como o sólido amarelo. Para este intermediário nitro (100 mg) em 6 mL de ácido acético foi adicionado Zn (234 mg). A suspensão foi aquecida a 60°C por 30 min e filtrada através de celite. O filtrado foi purificado por RP-HPLC para dar amino éster de metila como um óleo avermelhado.
À mistura dessa aminopiridina (580 mg), nitrito de sódio (200 mg) foi adicionado em 2,5 mL do ácido sulfürico a 10%. A mistura foi aquecida a 80°C por 1 h. A mistura foi purificada por RP- HPLC para dar hidroxipiridina. Para o hidroxiácido (86 mg) foram adicionados 5 mL de diclorometano, 0,18 mL de amina de trietila e 139 mg de TBSCl Após 3 h, para a mistura foi adicionada água. A mistura foi extraída com diclorometano e 30% isopropanol em clorofórmio. As frações orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em 5 mL de diclorometano. A uma solução foram adicionados 1 gota de DMF, e 1 mL de cloreto de oxalila (2 M em diclorometano) a 0°C. A mistura resultante foi aquecida a 23°C e agitada por 30 min antes a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído em 5 mL de diclorometano, e para a solução foram adicionados 100 mg de 2-aminociclo-hex-1-eno-1- carboxilato de metila. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, e ao resíduo foram adicionados 20 mL de THF/MeOH/água (3:1:1) e 8 mL de LiOH (1 Ν). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 8 h e concentrada para um volume menor. Para o resíduo foram adicionados HCl concentrado em gotas até pH<3. A mistura foi extraída com 30% isopropanol em clorofórmio. A fração orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por RP-HPLC para dar o EXEMPLO 24. 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz) δ 11,7 (IH, s), 8,32 (IH, s), 8,01 (IH, s), 7,78 (IH, d), 7,56 (IH, s), 7,40 (IH, d), 2,93 (2H, m), 2,87 (2H, t), 2,63 (2H, t), 2,32 (2H, m), 1,60 (4H, m); LCMS m/z 357 (M+l).
Exemplo 25
<formula>formula see original document page 81</formula>
A cianopiridina preparada acima foi reduzida com DIBAL-H sob condições padrões, e o aldeído (173 mg), em 5 mL de THF e 2 mL de água foram combinados com cloridrato de hidroxilamina (99 mg). A mistura foi agitada por 5 h e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage eluindo com 5%-20% de acetato de etila em mistura 1:1 de diclorometano e hexano para resultar a oxima.
A esta oxima (50 mg) e 4-ácido pentinóico (76 mg) em 10 mL de diclorometano a 0°C foram adicionados 0,4 mL de NaOCl (>=4% em água). Após 12 h, o solvente foi removido, e ao resíduo foram adicionados 6 mL de DMF e 3 mL de NaOCl (>-4% em água). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi purificado com RP-HPLC para dar isoxazol.
A este intermediário éter de PMB (42 mg), foram adicionados 1 mL de diclorometano e 1 mL de TFA. Após 30 min, a mistura foi concentrada, e para o resíduo foram adicionados 10 mL de diclorometano, 73 mL de amina de trietila e 48 mg de TBSC1. Após 3 h, para a mistura foram adicionados água. A mistura foi então extraída com diclorometano e 30% isopropanol em clorofórmio. As frações orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo. Seguindo procedimentos similares como descrito nos Exemplos acima, acilação e desproteção deram o EXEMPLO 25. 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz) δ 11,8 (IH, s), 8,31 (IH, s), 7,84 (IH, s), 7,39 (IH, d), 6,73 (IH, s), 2,93 (2H, t), 2,82 (2H, t), 2,68 (2H, m), 2,33 (2H, m), 1,60 (4H, m); LCMS m/z 358 (M+l).
Exemplo 26
<formula>formula see original document page 82</formula>
Para a olefina comercialmente disponível (5 g) em 20 mL de propanol foi adicionado 0,5 mL de ácido sulfúrico concentrado. A mistura foi aquecida em refluxo por 2 dias. A mistura de reação foi purificada por Biotage (5% acetato de etila em hexano) para resultar em éster de propila como um óleo incolor.
A uma solução deste éster (4,8 g) e NMO (9,9 g) em 30 mL de diclorometano foram adicionados OsO4 (4,2 mL, 4% em água). A mistura foi agitada por 12 h a temperatura ambiente. A uma solução resultante foram adicionados água (150 mL) e diclorometano (300 mL). A camada orgânica foi concentrada. Para o resíduo foram adicionados acetona (300 mL) e periodato de sódio (14,4 g) em água (80 mL). A suspensão foi formada. Após 30 min, a suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage (5% acetato de etila em hexano) para dar o aldeído correspondente como um óleo incolor. Para este aldeído foram adicionados t- butanol (25 mL), 2-metila-2-buteno (15 mL), uma mistura de cloreto de sódio (14,5 g, 80%) e dihidrofosfato de sódio (18 g) em água (75 mL) a 0°C. A solução marrom resultante foi lentamente aquecida a 23°C e agitada por 1,5 h. Para esta mistura foram adicionados NaOH (1 N) até pH=8. A camada orgânica foi removida. Para a camada aquosa foram adicionados HCl concentrado até pH=3. A mistura foi então extraída com acetato de etila (200 mL χ 3). As camadas orgânicas combinadas foram secadas para resultar o monoácido como um óleo incolor.
Para este intermediário de ácido (1 g) em 10 mL de tolueno foram adicionados cloreto de tionila (2 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 80°C por 1 h, e os voláteis foram removidos e azetropados com tolueno. O resíduo foi então dissolvido em piridina (10 mL), e para a mistura foi adicionada N-hidróxi amidina (1,0 g) descrita nos Exemplos acima. A mistura resultante foi aquecida a 120°C por 2 h e então purificada por Biotage (5-40% acetato de etila em hexano) para dar oxadiazol como um óleo marrom. Seguindo procedimentos similares descritos nos Exemplos acima, acilação e desproteção deram o desejado EXEMPLO 26 como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 11,6 (IH5 s), 10,7 (IH5 bs), 8,27 (IH, d), 7,80 (IH5 d), 7,31 (IH5 dd), 2,86 (IH, dd), 2,80 (IH5 dd), 2,74 (3H, m), 2,22 (2H5 m), 1,52 (4H5 m), 1,37 (3H, d); LCMS m/z 373 (M+1).
Exemplo 27
Procedimentos similares como descritos para a preparação do exemplo 26 acima, forneceram o intermediário de éster de oxadiazol racêmico mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 83</formula>
Este oxadiazol intermediário (5 g) foi purificado por AD-H quiral para resultar dois enantiômeros. Para cada enantiômero (1,5 g) em 100 mL de THF/MeOH/água foram adicionados LiOH (15 mL, 1 N) a 0°C. Após 30 min a 0°C, a mistura foi acidificada com HCl a pH=2-3. Após a remoção do solvente orgânico em vácuo, o resíduo foi extraído com isopropanol a 30% em clorofórmio. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio. A remoção do solvente em vácuo deu o ácido contendo qualquer sal inorgânico. Este material foi submetido à formação de amida seguindo os mesmos procedimentos como descritos nos Exemplos acima, que foi subseqüentemente tratado com diclorometano (20 mL), triisopropilasilano (2 mL) e tratado em gotas com TFA (10 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C for 25 min, e a mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO e purificado por RP-HPLC para resultar um enantiômero único enriquecido do EXEMPLO 27 (83% ee determinado por OJ-R quiral). O mesmo procedimento iniciando com o enantiômero oposto forneceu o EXEMPLO 27 enantiomericamente enriquecido (71% ee determinado por OJ-R quiral). Estes enantiômeros do EXEMPLO 27 foram subseqüentemente repurificados e resolvidos por cromatografia quiral de SFC preparativa (ChiralPak AD, 35% metanol(TFA) - CO2) para obter cada enantiômero a 98-99% ee. Enantiômero A: 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 11,7 (IH, s), 10,7 (IH5 bs), 8,27 (IH, d), 7,88 (IH, d), 7,31 (IH, dd), 3,24 (IH5 dd), 3,07 (IH5 dd)5 3,02 (IH5 m), 2,75 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,51 (4H5 m), 1,27 (3H, d); LCMS m/z 373 (M+l). Enantiômero B: 1H RMN (CD3OD- d6, 500 MHz) δ 8,25 (IH5 d), 8,05 (IH, d), 7,42 (IH, dd), 3,34 (IH, dd), 3,12 (2H, m), 2,87 (2H5 m), 2,34 (2H, m), 1,62 (4H5 m), 1,37 (3H, d); LCMS m/z 373 (M+l).
Exemplo 28
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma suspensão pré-aquecida (50°C ) do cloreto de cobre (II) (932 mg), 10 mL de acetonitrila foram adicionados, juntamente com o tiazol aminoéster (1 g) e nitrito de amila (737 mg). A mistura foi aquecida a 50°C por 2 h. A mistura resultante foi concentrada e purificada por Biotage (5-10% acetato de etila em hexano) para resultar no cloreto como um sólido marrom.
A 4-iodopirazol (715 mg) em 15 mL de THF foram adicionados NaH (161 mg, 60%) a 0°C. Após 30 min, a esta mistura foram adicionados o intermediário de cloreto (595 mg). Após 30 min a 0°C, a mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada for 8 h. A mistura foi resfriada bruscamente com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica continha qualquer sólido branco que é produto de biarila puro, e foi coletado por filtração. O filtrado foi concentrado e ainda purificado por Biotage (20-100% acetato de etila em hexano) para resultar no produto de biarila adicional como um sólido branco.
A este intermediário de iodo (750 mg) em 30 mL de THF foi adicionado em gotas iPrMgCl (1,4 mL, 2 M em éter dietílico) a -78°C sob nitrogênio para resultar uma solução marrom claro. Após lha -78°C, para a solução resultante foram adicionados B(OMe)3 (0,29 mL). A mistura foi lentamente aquecida a 23°C e agitada por 12 h. A mistura foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi concentrada e tratada com 10 mL de 30% peróxido de hidrogênio e 50 mL de THF. A mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. A mistura foi então concentrada e purificada por RP- HPLC para dar hidroxipirazol.
Para este intermediário de álcool(200 mg) foram adicionados 15 mL de diclorometano, 0,15 mL de trietilamina e 148 mg de TBSC1. A mistura bruta foi concentrada e purificada por Biotage (5- 10% acetato de etila em hexano) para dar éter silílico como um sólido de branco indefinido.
Para o éster de metila (265 mg) em 20 mL de diclorometano foram adicionados DIBAL-H (5 mL, 1 M em hexano) a - 78°C. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por 5 h antes esta foi resfriada bruscamente com a solução saturada de sal de Rochelle. A suspensão foi agitada vigorosamente, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas para dar produto de hidroximetileno como um óleo bruto, que foi diretamente usado para a próxima etapa. Para este álcool bruto (300 mg) em 10 mL de diclorometano foram adicionados bicarbonato de sódio (121 mg) e periodinano de Dess-Martin (490 mg). Após 2 h, a mistura bruta foi purificada por Biotage (10% acetato de etila em hexano) para dar aldeído.
A uma solução de acetato de fosfonato de trimetila (182 mg) em 20 mL de THF foram adicionados n-butil lítio (0,75 mL, 1,6 M em hexano) a 0°C. A solução resultante foi agitada a esta temperatura por 30 min. Para esta solução foi adicionada a solução THF solução (5 mL) do intermediário (270 mg).
A mistura foi lentamente aquecida a temperatura ambiente e agitada por 2 horas. Após resfriar bruscamente a mistura com água, a mistura foi extraída com acetato de etila, concentrada e purificada por Biotage para dar enoato de metila como um sólido branco.
A mistura de enoato de metila (159 mg) e hidrazida de p- toluenossulfonila (2 g) em 30 mL de metanol foi aquecida a 65°C por 2,5 dias. O solvente foi removido, e o resíduo foi purificado por RP-HPLC para dar éster de metila saturado como um sólido branco.
Para o éster de metila (40 mg) em 5 mL de THF:MeOH:água (3:1:1) foi adicionado LiOH (1,5 mL, 1 Μ). A mistura foi agitada por 2 horas. Após ter sido acidificada com HCl concentrado até pH = 3, a suspensão foi extraída com 30% isopropanol em clorofórmio, secada com sulfato de sódio e concentrada em vácuo para dar o ácido como um sólido oleoso.
Seguindo a formação de amida similar e procedimentos de hidrólise descritos nos Exemplos acima, EXEMPLO 28 foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz) δ 11,8 (IH, s), 7,84 (IH9 s), 7,42 (IH, s), 7,27 (IH, s), 3,13 (2H, t), 2,95 (2H, t), 2,71 (2H, t), 2,34 (2H, m), 1,62 (4H, m); LCMS m/z 363 (M+l). Exemplo 29
<formula>formula see original document page 87</formula>
A uma solução de 4-metoxianilina (1,57 g) em 10% HCl (18 mL) foi adicionado nitrito de sódio (0,87 g) em 4 mL de água em 0°C. Após ser agitada a 0°C por 30 min, a esta mistura foi adicionada em gotas uma solução de isocianoacetato de metila (1,05 g) e acetato de sódio (6,63 g) em metanol (40 mL) e água (12 mL) em 0°C. A mistura foi agitada em 0°C por 1,5 h. O solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi extraído com acetato de etila, lavado com 5% HCl, solução de bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A solução foi então secada com sulfato de sódio e purificada por Biotage (40-80% acetato de etila em hexano) para resultar intermediário triazol.
A uma solução deste éster de triazol (0,7 g) em THF (40 mL) foi adicionado LiBH4 (79 mg). A mistura foi aquecida sob refluxo por 1 h e resfriada a 23°C. A mistura foi então resfriada bruscamente com 1 N de HCl.
Após remover o solvente, o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com solução de bicarbonato de sódio saturado, salmoura e secado com sulfato de sódio. A concentração dessa mistura resultou o intermediário de hidroximetileno.
A este álcool (0,46 g) foram adicionados 50 mL de diclorometano e reagente de Dess-Martin(227 mg) em 0°C. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 3 h. A mistura foi purificada por Biotage (40-80%) acetato de etila em hexano) para dar aldeído.
A uma solução de fosfonoacetato de trimetila (301 mg) em 20 mL de THF foi adicionado n-BuLi (0,73 mL, 2,5 M em hexano) a 0°C. Após 30 min, a esta solução foi adicionado o intermediário de aldeído (0,30 g). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A solução foi então adicionado diclorometano/água. A mistura foi extraída com 30% isopropanol em clorofórmio. A camada orgânica foi concentrada e purificada por Biotage (40-80% acetato de etila em hexano) para dar enoato de metila.
A mistura do intermediário enoato de metila (186 mg), cerca de 60 mg Pd/C (10%) e 200 mL de metanol/diclorometano (1:1) foi submetida à hidrogenação sob um balão de hidrogênio. Após 20 min, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar éster de metila saturado como um sólido branco.
Seguindo a formação de amida similar e procedimentos de hidrólise descritos nos Exemplos acima, Exemplo 29 foi obtido como um sólido branco. 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 12,5 (IH, bs), 11,7 (IH, s), 9,77 (IH, s), 7,57 (2H, d), 6,88 (2H, dd), 2,95 (2H, t), 2,82 (2H, m), 2,72 (2H, t), 2,23 (2H, m), 1,53 (4H, m); LCMS m/z 357 (M+l).
Exemplo 30
<formula>formula see original document page 88</formula>
BuLi (10 mmol, 1,3 eq, 2,5M/THF, 4 mL) foi adicionado a uma solução de THF (8 mL) de fosfonoacetato de trimetila (9,23 mmol, 1,2 eq, 1,68 g) a -78°C e agitada por 30 min. A solução foi aquecida a 0°C por 10 min e novamente resfriada a -78°C. Então uma solução de THF( 5 mL) de 4- etinilbenzaldeído (7,69 mmol, 1 eq, 1,00 g) foi adicionada em gotas e agitada 20 durante 2 h a temperatura ambiente. A reação foi dividida entre AcOEt e H2O. A camada orgânica foi secada, e o resíduo foi recristalizado com CH2Cl2/MeOH para obter um produto de sólido amarelo claro.
A mistura do enoato de acetilida de metila (460 mg, 1 eq, 2,47 mmol), CuI (0,1 eq. 24 mg) e azidotrimetilasilano (427 mg, 1,5 eq, 3,71 mmol) foi misturada em DMF/MeOH (5 mL, 9/1) em um tubo selado e aquecida a 100°C por 15 h. A solução da reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com AcOEt (10 mL). A solução foi filtrada através de celite e secada sob pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado com CH2Cl2/MeOH para obter um triazol produto de sólido amarelo claro.
Então LiOH (0,5 M, 8 mL) foi adicionado para o éster de metila (450 mg, 1,97 mmol) em MeOH/THF (10 mL, 1/9) e agitada até todos os sólidos serem dissolvidos (cerca de 2 h). Então 20 mL de MeOH foram adicionados a esta solução, seguido por Pd/C (10 mg), e a mistura foi submetida a hidrogenação sob pressão de balão por 15 h. A solução da reação foi filtrada e acidificada a pH = 7. O produto sólido branco foi obtido por filtração do precipitado.
Seguindo a formação de amida similar e procedimentos de hidrólise descritos nos Exemplos acima, Exemplo 30 foi obtido. Ή RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,12 (s, 1H), 7,75(d, 2H), 7,33 (d, 2H), 3,00 (t, 2H), 2,89 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,32 (t, 2H), 1,62 (m, 4H); LCMS m/z 339 (M-l).
Exemplo 31
Para o ácido málico racêmico (1,03 g) foram adicionados 2,2- dimetoxipropano (25 mL) e p-TsOH hidrato (30 mg). A mistura foi agitada durante a noite antes da adição de acetato de sódio. A mistura foi agitada por um adicional de 3 h e filtrada. O filtrado foi concentrada, e o ácido mono protegido foi cristalizado de clorofórmio/hexano como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário de ácido (281 mg) em 10 mL de diclorometano foi adicionado CDI (524 mg). A mistura resultante foi agitada por 1 h, e a esta mistura foram adicionados a amidina de N- hidroxi(l,32 g) e diclorometano (10 mL). A mistura foi agitada durante 2 dias e então filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi colocado em suspensão em tolueno (40 mL) e aquecido a 120°C por 6 h e 130°C por 2 h. Após remover o solvente, o resíduo foi purificado por Biotage (20-40% acetato de etila em hexano) para dar intermediário de oxadiazol, que foi dissolvido em clorofórmio (5 mL) e tratado com TFA (2,5 mL) por 20 min. A mistura foi concentrada, e ao resíduo foi adicionado KOH a 5% em etanol (50 ml). A mistura resultante foi agitada por 6 h e acidificada com HCl até pH=4. A solução foi extraída com 30% isopropanol em clorofórmio. Os extratos foram concentrados e purificados por RP-HPLC para dar intermediário de ácido alfa-hidróxi de hidroxipiridila. Seguindo procedimentos similares como os descritos nos Exemplos acima, Exemplo 31 foi obtido após sililação, formação de amida e hidrólise. 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,25 (IHf s), 8,06 (IH, dd), 7,42 (IH, dd), 4,63 (IH, dd), 3,62 (IH, m), 3,52 (IH, m), 2,92 (IH, m), 2,35 (IH, m), 1,63 (6H, m); LCMS m/z 375 (M+l).
Exemplo 32
<formula>formula see original document page 90</formula>
A solução do ácido olefínico comercialmente disponível mostrado no Esquema 21 (20 g) em etanol (150 mL) na presença de 0,5 mL de ácido sulfürico concentrado, foi aquecida sob refluxo por 1 dia. Um bloco de 3 peneiras moleculares A acima do frasco de reação foi usado para absorver a água gerada da reação. A mistura contendo o éster volátil foi resfriada a 0°C, e à mistura foi adicionado NMO (21,9 g) e 4% de OsO4 (1 mL). A solução foi agitada a O0C por 1 h e então aquecida a 23 0C e agitada durante a noite. Mais do solvente nesta mistura foi removido em vácuo, o resíduo foi dividido entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi concentrada para dar intermediário diol como um óleo marrom.
A uma solução deste diol em 300 mL de acetona a 0°C foi adicionada uma suspensão de periodato de sódio (87 g) em 400 mL de água. A suspensão branca resultante foi lentamente aquecida a temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h. A suspensão foi filtrada e lavada com acetona, e o filtrado foi extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram cuidadosamente concentradas para prover o aldeído volátil como um óleo marrom. A 0°C, à solução deste aldeído e terc-butanol (150 mL) foi adicionado 2-metila-2-buteno (20 mL) e a solução de dihidrofosfato de sódio (15 g) e cloreto de sódio (41 g, -80%). A mistura marrom resultante foi lentamente aquecida a temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 5 h. Para a mistura foi adicionado hidróxido de sódio a 10% até ρΗ>1. A mistura foi então lavada com acetato de etila, e a camada aquosa foi acidificada com HCl concentrado até pH=4. A fração aquosa resultante foi extraída com acetato de etila. As frações orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de sódio e concentradas em vácuo para dar mono-éster de mono- ácido como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de ácido (13,5 g) em 120 mL de diclorometano foram adicionados 50 μL de DMF e 97 mL de cloreto de oxalila (2 M em diclorometano) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 min, aquecida a 23 °C, e a solução resultante foi agitada por um adicional de 2 h. Após remover os voláteis, ao resíduo foi adicionada a amidina de N- hidroxi (21,2 g) e 100 mL de piridina. A mistura foi então aquecida a 130°C durante a noite. A piridina foi removida em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi concentrada e purificada por Biotage (eluindo com 10-40% acetato de etila em hexano) para dar o intermediário bi- heterocíclico como um sólido branco.
A este éster (15,1 g) em 400 mL de THF/MeOH/água (3:1:1), foi adicionado LiOH (200 mL,l N) em gotas. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 2 h. Após remover mais solvente orgânico em vácuo, a camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl a pH=3. O precipitado foi extraído com diclorometano três vezes. A fase orgânica combinada foi secada com sulfato de sódio e concentrada para dar ácido como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário de ácido (14,3 g) em 300 mL de diclorometano, foram adicionados N-hidroxissuccinimida (4,52 g) e EDCI (7,53 g). A mistura foi agitada por 2,5 h e então diluída a 1 L de diclorometano. A solução resultante foi lavada com salmoura e secada com sulfato de sódio. A solução foi concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em 700 mL de dioxano. A esta solução foi adicionada amônia em água (60 mL, 28-30%) a 0°C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo foi dividido entre água e diclorometano. A fase orgânica foi lavada com água, bicarbonato de sódio saturado, e então secada com sulfato de sódio. A solução resultante foi concentrada para dar carboxamida primária como um sólido branco.
A mistura desta carboxamida (6,83 g), o triflato de enol (12,9 g), Pd2(dba)3 (1,31 g), Cs2CO3 (9,9 g, anidro), Xantphos (2,48 g) e 200 mL do dioxano foi aquecida sob argônio a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada e filtrada através de celite, concentrada, e purificada por Biotage (20-40% acetato de etila em hexano) para dar éster de ciclo-hexenilamida como um óleo.
A este éster (8,6 g) em 84 mL de diclorometano foi adicionado triisopropilasilano (8,4 mL) e TFA (40 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 15 min, os solventes removidos, o resíduo dissolvido em 200 mL de THF/MeOH/água (3:1:1), e a mistura tratada em gotas com excesso de LiOH (1Ν). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e após remover mais solvente orgânicos em vácuo, a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi então acidificada com IN de HCl a pH=5. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e éter dietílico para dar produto como um material bruto. Este material foi dissolvido em 30% isopropanol em clorofórmio e filtrado. O filtrado foi concentrada a um volume pequeno e a mistura homogênea foi mantida a 0°C durante a noite. O precipitado foi coletado, lavado com metanol, então éter dietílico e secado sob vácuo para prover Exemplo 32 como um sólido branco. 1H RMN (Acetona-d6, 500 MHz) δ 12,1 (IH, s), 8,36 (IH, s), 7,98 (IH, d), 7,41 (IH, d), 3,27 (2H, s), 2,95 (2H, m), 2,37 (2H, m), 1,63 (4H, m), 1,46 (6H, s); LCMS m/z 387 (M+l).
Exemplo 33
A (S)-pulegona (4 g) foi adicionado HCl concentrado (3,8 mL) e 12 mL de água. A mistura foi aquecida em refluxo por 20 h sob agitação vigorosa. A mistura foi destilada para remover acetona e o óleo aquecido foi aquecido a 180°C para destilar ambas camada orgânica e HCl (aq). A camada orgânica foi separada da camada aquosa e então foi diluída com éter dietílico e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi então secada com sulfato de sódio e concentrada cuidadosamente para remover mais do éter dietílico para dar (S)-3-metilciclo-hexanona.
A esta (S)-3-metilciclo-hexanona (2 g) em 50 mL de THF, foi adicionado LiHMDS (20 mL, 1 M em THF) a -78°C. A mistura foi lentamente aquecida a 0°C e agitada por 30 min antes da solução foi novamente resfriada a -78°C. A esta mistura foi adicionado cianoformato de metila (1,55 mL), e a mistura foi agitada a »20°C por 2 h antes da adição de solução de 1 N de HCL A camada aquosa foi extraída com éter dietílico e purificada por Biotage (10-20% éter dietílico em hexano) para dar cetoéster como um óleo incolor.
A este intermediário de cetoéster (1 g) em 20 mL de metanol, foi adicionado acetato de amônio (4,6 g), e a mistura foi agitada durante a noite. Após a remoção do solvente, o resíduo foi diluído com acetato de etila. O sólido foi filtrado, e o filtrado foi lavado com água, salmoura e secado com sulfato de sódio. O líquido foi então concentrado para dar aminoéster de (S)- ciclo-hexeno como um sólido oleoso.
Os intermediários de ésteres enantioméricos do Exemplo 27 acima (200 mg) foram cada convertidos a 70°C em 1 mL de HCl/HOAc concentrado (v:v=l:2) por 30 min. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo elevado durante a noite. Os ácidos enantioméricos foram então submetidos diretamente à próxima etapa de amidação com o aminoéster de (S)-ciclo-hexeno como descrito nos Exemplos acima.
Seguindo os procedimentos similares de hidrólise como descrito nos Exemplos acima, foram providos dois de quatro diastereômeros possíveis do Exemplo 33 contendo epimerização menor. (S)- Diastereômero A: 1H RMN (DMSOd6, 500 MHz) δ 12,6 (IH, s), 11,7 (IH, s), 10,6 (IH, s), 8,26 (IH, s), 7,88 (IH, d), 7,30 (IH, d), 3,02 (4H, m), 2,33 (2H, m), 2,16 (IH, m), 1,60 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,09 (IH, m), 0,91 (3H, d); LCMS m/z 387 (M+l). (S)-Diastereomero B: 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz) δ 12,6 (IH, s), 11,69 (IH, s), 10,6 (IH, s), 8,26 (IH, s), 7,88 (IH, d), 7,30 (IH, d), 3,02 (4H, m), 2,33 (2H, m), 2,16 (IH5 m), 1,60 (2H, m), 1,27 (3H, s), 1,09 (IH, m), 0,91 (3H, d); LCMS m/z 387 (M+l).
Utilizando a (R)-3 -metilciclo-hexanona comercialmente disponível, foi provido acesso aos outros dois diastereômeros adicionais do Exemplo 33. Assim, para uma suspensão do hidreto de sódio (3,57 g, 89,15 mmol, 60% dispersão em óleo) em dioxano anidro (25 mL) foi adicionado carbonato de dimetila (30 mL, 356,6 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 85°C, e a solução de (R>3- metilciclo-hexanona (5,0 g, 44,64 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionada em gotas via um funil de adição. Após agitar a 80°C por 2 horas, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com IN de HCl. A mistura resultante foi concentrada, o resíduo foi extraído com éter, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage usando um gradiente de 0-5% acetato de etila-hexanos para dar o produto desejado como um sólido cristalino branco.
A uma solução do intermediário de cetoéster de metila (2,5 g, 14,7 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionado acetato de amônio (5,66 g, 73,52 mmol). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 h. Ela foi então concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Um sólido branco foi obtido do intermediário de (R)-ciclo-hexeno aminoéster de metila.
Como acima, os intermediários de ésteres enantioméricos do Exemplo 27 acima foram convertidos, cada, em seus ácidos respectivos. Um ácido enantiomérico foi então submetido diretamente para a próxima etapa de amidação com (R)-ciclo-hexeno aminoéster de metila como descrito nos Exemplos acima. Seguindo os procedimentos similares de hidrólise como descritos nos Exemplos acima, e purificação subseqüente por HPLC de fase reversa, deram o terceiro diastereômero do Exemplo 33 contendo epimerização menor. (R)-Diastereômero A: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,73 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,28 (d, 3H)5 1,08 (m, 1H), 0,93 (d, 3H); LCMS m/z 387 (M+l).
Para obter o quarto diastereômero do Exemplo 33, uma solução da (R)-3-metil ciclo-hexanona de (2,18 g, 19,46 mmol) em THF anidro (50 mL), resfriada a -78°C, foi tratada com LiHMDS (23,35 mL, 1,0 M em THF). Após 15 minutos, cianoformato de benzila foi adicionado. A mistura de reação foi lentamente aquecida a O0C durante uma hora, e resfriada bruscamente pela adição de IN de HCl. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Biotage SP-I usando um gradiente de 0-15% acetato de etila-hexanos para dar o produto desejado como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de cetoéster de benzila (1,0 g, 4,06 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado acetato de amônio (1,57 g, 20,32 mmol). Após agitar a reação a 23 0C por 16 horas, ela foi concentrada.
O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Um sólido branco foi obtido para este intermediário de benzil (R)~ciclo-hexeno aminoéster.
Como acima, os intermediários de ésteres enantioméricos do Exemplo 27 acima foram cada convertidos em seus ácidos respectivos. Um ácido enantiomérico foi então submetido diretamente para a próxima etapa de amidação com benzil (R)-ciclo-hexeno aminoéster, como descrito nos Exemplos acima. Seguindo os similares procedimentos de desproteção do PMB-éter como descrito nos Exemplos acima, foi provido o penúltimo intermediário de éster de benzila.
A uma solução deste intermediário de éster de benzila (27 mg, 0,056 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionado Pd/C (10 mg). A solução resultante foi agitada sob um balão de hidrogênio por 15 minutos. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por HPLC de fase reversa para prover o quarto diastereômero do Exemplo 33 contendo epimerização menor. (R)- Diastereômero Β: Ή RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 11,69 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,3 (dd, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,0 (m, 3H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,26 (d, 3H), 1,1 (m, 1H), 0,92 (d, 3H); LCMS m/z 387 (M+l).
Exemplo 34
Os enantiômeros do Exemplo 34 foram gerados a partir dos respectivos intermediários de (R)-ciclo-hexeno aminoéster de metila e (S)- ciclo-hexeno aminoéster de metila preparados no Exemplo 33 acima. Estes ciclo-hexeno aminoésteres de metila enantioméricos foram acilados com o intermediário de ácido carboxílico requerido do Exemplo 23, e as amidas convertidas nos produtos desejados seguindo os procedimentos descritos nos Exemplos acima. (S)-Enantiômero: 1H RMN (CD3OD, 500 MHz) δ 8,23 (IH, s), 8,01 (IH, d), 7,34 (IH, d), 3,29 (2H, m), 3,08 (IH, bd), 2,99 (2H, bs), 2,50 (IH, bd), 2,41 (IH, m), 2,28 (IH, m), 1,70 (IH, m), 1,66 (IH5 m), 1,18 (IH, m), 1,01 (3H, d); LCMS m/z 373 (M+l). (R)- Enantiômero: 1H RMN (500 MHz, DMSOd6) δ 11,66 (s, IH), 8,26 (s, IH), 7,91 (d, IH), 7,32 (dd, IH), 3,2 (t, 2H), 3,0 (dd, IH), 2,9 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 2,1 (m, IH), 1,6 (m, 2H), 1,15 (m, IH), 0,95 (d, 3H); LCMS m/z 373 (M+l).
Exemplo 35
4-etilciclo-hexanona comercialmente disponível foi convertida em seu cetoéster de metila via reagente de Mander sob as condições descritas nos Exemplos acima. Este material como um óleo laranja foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução deste intermediário de cetoéster de metila (475mg, 2,6 mmol) em THF anidro (25 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado NaH (113 mg, 2,84 mmol, 60%). Após 30 min, 2-[N,N- bis(triflurometilsulfonil) amino]-5-cloropiridina (1,13 g, 2,84 mmol) foi adicionada, e a reação resultante agitada a temperatura ambiente durante 2 h.
A mistura de reação foi resfriada bruscamente com IN de HCl, então extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, filtrada e concentradas para dar um óleo marrom. Este material foi purificado por Biotage usando 50% EtOAc/hexanos como eluente para dar o intermediário de triflato de enol desejado.
Como mostrado no Esquema 23, o intermediário de éster de metila do Exemplo 23 pode ser diretamente convertido em sua carboxamida primária. Deste modo para a solução do éster de metila em dioxano em um tubo de pressão foi adicionada amônia 7N em metanol. A solução resultante foi aquecida a 70°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada para dar intermediário de carboxamida primário desejado como um sólido branco.
Para uma solução do intermediário de triflato de enol (150 mg, 0,37 9 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi adicionada o intermediário de carboxamida primário (112 mg, 0,316 mmol), XANTPHOS (37 mg, 0,06 mmol), carbonato de césio (46 mg, 0,36 mmol) e Pd2(dba)3 (20 mg, 0,019 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada por 2 minutos por borbulhamento de N2. A reação foi aquecida a 60°C sob um atmosfera de N2 por 18 h. A mistura de reação foi resfriada a TA, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por Prep-TLC (30% acetato de etila-hexanos) para dar o produto de amida desejado.
A uma solução deste intermediário (89 mg, 0,171 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado triisopropil silano (0,3 mL) seguido por TFA (1 mL). Após agitar a mistura por 20 min, ela foi resfriada a 0°C e cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com isopropanol/ clorofórmio a 30%. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Este material foi dissolvido em THF (5 mL), IN de NaOH(2 mL) foi adicionado seguido por suficiente MeOH para obter uma solução homogênea. Após agitar a reação a temperatura ambiente durante 18 h, ela foi neutralizada com IN de HCl. A mistura resultante foi extraída com 20% isopropanol/clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (10-100% acetonitrila/H20 (1%TFA)) para dar Exemplo 35. 1H RMN (CD3OD5 500 MHz), δ 8,25 (d, 1H), 7,90- 7,88 (d, 1H) 7,31-7,29 (dd, 1H), 3,18 (t, 2H), 2,99-2,88 (m, 3H), 2,69-2,63 (m, 1H), 2,44-2,40 (m, 1H), 1,78-1,73 (m, 2H), 1,30-1,23 (m, 3H), 1,10-1,06 (m, 1H), 0,866 (t, 3H); LCMS m/z 387 (M+l). Exemplo 36
<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma solução de 3-(triflurometil)-fenol (3,0 g, 18,51 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado Rh/Al203 (100 mg). A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio (3,5 kg/cm2 ) por 16 h. A reação foi filtrada através de celite e concentrada para dar ciclo-hexanol como um óleo incolor. A uma solução deste intermediário de ciclo-hexanol (3,0g, 17,85 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionado reagente de Dess-Martin (9.Og, 21,42 mmol). Após agitar a temperatura ambiente durante 4 h, a mistura foi resfriada bruscamente com solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar cetona como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de ciclo-hexanona (2,0 g, 12,04 mmol) em THF anidro resfriada a -78°C foi adicionado LiHMDS (14,5 mL, 14,5 mmol, 1,0 M em THF). A mistura resultante foi aquecida a O0C e agitada durante 20 min. A mistura de reação foi resfriada novamente a -78°C e cianoformato de metila (1,15 mL, 14,46 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a -20°C e resfriada bruscamente com IN de HCl. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando acetato de etila-hexanos a 10% para dar cetoéster como um óleo incolor.
A este intermediário de cetoéster (860 mg, 3,83 mmol) em metanol foi adicionado acetato de amônio (1,48 g, 19,2 mmol). Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 16 h, ele foi concentrado. O resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Um sólido branco de trifluorociclo-hexeno aminoéster foi obtido.
Como mostrado no Esquema 24, o intermediário de ácido carboxílico do Exemplo 23 pode ser usado para acilar este trifluorociclo- hexeno aminoéster. Deste modo, a uma solução da ácido carboxílico (100 mg, 0,281 mmol) em diclorometano anidro (5 mL) resfriada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio, foi adicionado DMF (10 μΙ.) seguido por cloreto de oxalila (0,562 mL, solução 2,0 M em DCM). A mistura de reação foi aquecida a 23 °C e agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano anidro. Uma solução do aminoéster de trifluorociclo-hexeno (140 mg, 0,627 mmol) em diclorometano (2 mL) foi adicionada. Após agitar a mistura em temperatura ambiente durante 16 h, esta foi resfriada bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 40% acetato de etila-hexanos para dar desejada amida éster de metila como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário éster(44 mg) em THF (2 mL) foi adicionado 0,5 N de NaOH (2 mL), seguido por MeOH (1 mL). Após agitar a mistura por 1 h, Esta foi resfriada bruscamente por neutralização com IN de HCl (1 mL). A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo foi diluído com água (5 mL) e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificados por HPLC de fase reversa para prover Exemplo 36. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,64 (s, 1H), 10,62 (bs, 1H), 8,26 (bs, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,32 (dd, 1H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,2 (m, 1Η), 1,9 (m, 1Η), 1,4 (m, 1H); LCMS m/z 427 (M+1).
Exemplo 37
A uma suspensão do iodeto de cobre (3,8 g, 20 mmol) em éter anidro (20 mL) resfriada a O0C sob a atmosfera de nitrogênio foi adicionada em gotas um solução de lítio de metila (25 mL, 40 mmol, 1,6 M em éter dietílico). Após agitar a mistura a 0°C por 20 min, esta foi resfriada a -78°C e 3 -metila 2-ciclo-hexen-1 -ona foi adicionada. A mistura de reação foi lentamente aquecida a -20°C durante 1 h e resfriada bruscamente pela adição de solução de hidróxido de amônio concentrada (10 mL). A solução bifásica resultante foi agitada por 20 min. A camada aquosa foi extraída com éter, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 10% acetato de etila-hexanos para dar desejada ciclo-hexanona de dimetila geminal como um óleo amarelo.
A uma solução deste intermediário de ciclo-hexanona(740 mg, 5,86 mmol) em THF anidro (20 mL) resfriada a -78°C sob a atmosfera de nitrogênio, foi adicionado LiHMDS (7 mL, 7 mmol, 1,0 M solução). Após 15 min, cianoformato de metila (0,558mL, 7,03 mmol) foi adicionado. Após agitar a mistura a -78°C por 20 min, ela foi resfriada bruscamente com IN de HCL A mistura bifásica foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia por vaporização instantânea usando 10% acetato de etila hexanos para resultar cetoéster como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de cetoéster (500 mg, 2,72 mmol) em metanol (30 mL) foi adicionado acetato de amônio (1,05 g, 13,6mmol). Após agitar a mistura de reação a temperatura ambiente durante 48 h, ela foi concentrada, e o resíduo foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. Um sólido branco foi obtido pelo intermediário de ciclo-hexeno aminoéster de dimetila geminal.
Como mostrado no Esquema 25, o intermediário de ácido carboxílico do Exemplo 23 pode ser usado para acilar este ciclo-hexeno aminoéster. Deste modo, a uma solução da ácido carboxílico (100 mg, 0,281 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) e DMF (20 uL), foi adicionado cloreto de oxalila (0,281 mL, 0,563 mmol) a 0°C. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, então concentrada. Para o resíduo resultante foi adicionado cloreto de metileno (3 mL) seguido por uma solução da intermediário de aminoéster de ciclo-hexeno (129 mg, 0,703 mmol) em cloreto de metileno (2 mL). A reação foi agitada a 23°C sob N2 por 3 h, então resfriada bruscamente com solução de NaHC03 saturado e extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado em sílica, eluindo com um gradiente de 20% - 60% EtOAc/hexanos sobre 10 volumes de coluna, então 60% - 100%» EtOAc/hexanos sobre 4 volumes de coluna, dando a desejada amida como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário de éter de PMB (84 mg, 0,161 mmol) em cloreto de metileno (4 mL) foi adicionado triisopropilasilano (500 pL, 2,441 mmol) então TFA (2 ml, 26,0 mmol). A reação foi agitada por 5 min, então lentamente resfriada bruscamente a 0°C com NaHCO3 aquoso saturado em um banho de gelo. Esta mistura foi extraída com cloreto de metileno então 30% IPA/CHCI3. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo sólido foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A este intermediário de éster foi adicionado THF (2 mL), NaOH (2 mL, 1,0 mmol) e metanol (1 mL). A mistura foi agitada durante a noite, então resfriada bruscamente com IN de HCl (1 mL) e concentrada. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas em um resíduo oleoso. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para prover Exemplo 37. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,67 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,89 (d, 1H), 7,30 (dd, 1H), 3,18 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,29 (t, 2H), 0,87 (s, 6H); LCMS m/z 369 (M-17).
Exemplo 38
A uma suspensão da 5-amino~2-ciano piridina (20,0 g, 0,168 mol) em HF-piridina (100 g) em um frasco Erlenmeyer resfriado a 0°C foi adicionado nitrito de sódio (17,4 g, 0,251 mol) em quatro porções.
Após 45 min a 0°C, a mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 30 min e então aquecida a 80°C por 90 min. A mistura de reação foi resfriada bruscamente despejando em mistura de gelo/água. A mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar fluoropiridina como um sólido laranja. A uma suspensão deste intermediário de fluoropiridina nitrila (16,0 g, 0,131 mol) em metanol (200 mL) foi adicionada hidroxilamina (9,63 mL, 0,157 mmol, 50% em peso). Após agitar a reação a temperatura ambiente durante 48 h, esta foi filtrada através de um funil fritado. O precipitado foi lavado com éter e secado sob vácuo para dar N-hidróxi amidina como um sólido amarelo.
A uma suspensão deste intermediário DE amidina (5,32 g, 34,32 mmol) em piridina anidro (10 mL) foi adicionado butirato de 4-cloro-4- oxo-metila (5 mL, 41,18 mmol). A mistura de reação resultante foi aquecida a 120°C por 2 h. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e concentrada.
O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com IN de HCl, água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar um sólido marrom escuro. Este material foi purificado por Biotage usando 25%-60% gradiente de acetato de etila-hexanos para dar intermediário de heterobiarila como um sólido amarelo claro.
A uma solução deste intermediário de éster (900 mg, 3,58 mmol) em THF (4 mL) foi adicionado metanol (2 mL) seguido por 5N de NaOH (1 mL). Após 30 min, a mistura de reação foi neutralizada pela adição de IN de HCl (5 mL). A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi extraído com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para resultar um sólido amarelo claro de ácido carboxílico.
A uma solução deste intermediário de ácido (50 mg, 0,21 mmol) em diclorometano anidro (4 mL) resfriada a 0°C sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado DMF (10 pL) seguido por cloreto de oxalila (0,2ImL, 2,0 M solução em DCM). A reação foi aquecida a 23°C e agitada por 30 min. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em diclorometano anidro (2 mL) e resfriada a 0°C. Uma solução de diclorometano (2 mL) do aminoéster de metila (R)-ciclo-hexeno descrito nos Exemplos acima (90 mg, 0,525 mmol) foi então adicionada. O banho de gelo foi removido, e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 25% Então 35% acetato de etila- hexanos para dar amida como um sólido branco.
A uma solução deste intermediário de éster de amida (41 mg) em THF foi adicionado IN de LiOH (1 mL). A mistura resultante foi agitada por 16 h. A mistura de reação foi neutralizada pela adição de IN de HCl (1 mL). A mistura resultante bifásica foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para prover Exemplo 38 como o (R)-Enantiomero. 1H RMN (500 MHz3 DMSOd6) δ 12,6 (bs, 1H), 11,64 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,93 (dt, 1H), 3,2 (t, 2H), 2,9 (m, 3H), 2,3 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,6 (m, 2H), 1,1 (m, 1H), 0,92 (d, 3H); LCMS m/z 397 (M+Na).
Exemplo 39
<formula>formula see original document page 105</formula>
A uma solução de 3-hidróxi benzaldeído (l,2g, 10 mmol) em DCM anidro(50 mL) foi adicionado imidazol (1,02 g, 15 mmol) seguido por TBSCl (1,65 g, 11 mmol). Após agitar a reação a temperatura ambiente durante 1 h, esta foi resfriada bruscamente por despejamento em solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar aldeído de éster silílico.
A uma solução deste intermediário de aldeído (2,24 g, 9,5 mmol) em etanol (50 mL) foi adicionado boroidreto de sódio (0,5g, 14,5 mmol). Após agitar a mistura em temperatura ambiente durante 1 h, esta foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar intermediário de hidroximetileno.
A uma solução deste álcool (2,25 g, 9,5 mmol) em THF anidro (50 mL) resfriada a O0C sob a atmosfera de nitrogênio foi adicionado hidreto de sódio (0,57 g, 14,25 mmol). Após 15 min, iodeto de metila (0,89 mL, 14,25 mmol) foi adicionado. Após agitar a mistura a temperatura ambiente durante 1 h, ela foi resfriada bruscamente com uma solução de cloreto de amônio saturado. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O material bruto foi dissolvido em THF (20 mL) e TBAF (2 mL) foi adicionado. Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 30% acetato de etila hexanos para dar éter metílico como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário fenol (0,9 g, 6,52 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado Rh/ Al2O3 (50 mg). A mistura resultante foi agitada sob um balão de hidrogênio por 18 h. A mistura foi filtrada através de celite e concentrada para dar o desejado ciclo-hexanol como um óleo incolor.
A uma solução deste ciclo-hexanol (870 mg, 6 mmol) em DCM resfriada a -78°C foi adicionado DMSO (0,85 ml, 12 mmol) seguido por cloreto de oxalila (4,5 mL, 2M em DCM). Após 10 min, trietilamina (1,67 mL, 12 mmol) foi adicionada e a mistura de reação lentamente aquecida a 0°C durante 1 h. A mistura foi resfriada bruscamente por despejamento em solução de bicarbonato de sódio saturado. A mistura resultante foi extraída com DCM. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 10% acetato de etila-hexanos para dar o intermediário de ciclo-hexanona.
A uma suspensão do hidreto de sódio (0,225 g, 5,62 mmoles, 60% dispersão em óleo) em dioxano anidro (5 mL) foi adicionado carbonato de dimetila (1 mL, 11,87 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 85°C, e a solução da intermediário ciclo-hexanona(400 mg, 2,81 mmol) em dioxano (5 mL) foi adicionada em gotas via um funil de adição. Após agitar a 80°C por 2 h, a mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e resfriada bruscamente com 1N de HCl. A mistura resultante foi concentrada. O resíduo foi extraído com éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea de acetato de etila- hexanos a 30% para dar cetoéster.
A uma solução deste cetoéster (199 mg, 0,994 mmol) em metanol (12 mL), foi adicionado acetato de amônio (383 mg, 4,97 mmol). A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com água e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada para dar ciclo- hexeno aminoéster substituído por éter de metoximetila.
Seguindo procedimentos similares como descritos nos Exemplos acima, Exemplo 39 foi obtido após formação de amida e hidrólise.
O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para prover Exemplo 39. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (s, 1H), 8,76 (d, 1H), 8,14 (dd, 1H), 7,94 (m, 1), 3,24 - 3,20 (m, 7H), 3,01 - 2,89 (m, 3H), 2,43 (t, 1H), 2,37 (d, 1H), 2,16 (m, 1H)5 1,75 (m, 1H), 1,68 (br d, 1H), 1,14 (m, 1H); LCMS m/z 403 (M-l).
Exemplo 40
<formula>formula see original document page 107</formula>
A uma solução de tetrahidro-4-H-piran-4-ona (1 mL, 10,82 mmol) em THF anidro (50 mL) resfriada a -78°C sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada diisopropilamida de lítio (6,5 mL, 13,02 mmol, 2,0 M solução). Após 20 min, cianoformato de metila (1,03 mL, 13,03 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi lentamente aquecida a -20°C, e resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio saturado. A mistura bifásica foi extraída com acetato de etila, lavada com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia por vaporização instantânea usando 30% acetato de etila hexanos para dar cetoéster como um óleo incolor.
A uma solução deste intermediário de cetoéster (0,450 g, 2,85 mmol) em THF anidro (20 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado hidreto de sódio (0,171 g, 4,27 mmol, 60% em peso). Após 30 min, 2-[N,N- bis(triflurometilsulfonil)amino]-5-cloropiridina (1,34 g, 3,42 mmol) foi adicionada. Após agitar a mistura de reação a temperatura ambiente durante 2 h, esta foi resfriada bruscamente com solução de cloreto de amônio saturado.
A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 30% acetato de etila-hexanos para dar triflato de enol como óleo incolor.
A uma solução de 6-metoxi-2-naftaldeído (3,72g, 20,0 mmol) em tolueno (40 mL) colocado em um vaso de pressão, foi adicionado (trifenilfosforanilideno) acetato de metila (6,7 g, 20 mmol). A mistura resultante foi refluxada a 120°C por 18 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada usando uma coluna de vaporização instantânea 40 M de Biotage com 15% acetato de etila-hexanos como o eluente, para prover o enoato.
A uma solução deste enoato (4,64 g, 19,14 mmol) em 1:1 diclorometano-metanol (100 mL) foi adicionado Pd/C. A mistura resultante foi agitada sob um balão de H2 por 18 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite e concentrada para dar metóxi éster como um sólido branco.
A uma solução do intermediário de éter de metila (3,0 g, 12,3 mmol) em DCM (80 mL) resfriada a 0°C, foi adicionado BBr3 (61,5 mL, 1,0M em DCM). Após 30 min, a mistura foi resfriada bruscamente com metanol (50 mL) seguido por água gelada. A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo diluído com água e extraído com diclorometano. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada. Este éster naftólico foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução deste intermediário éster(3,0 g, 12,3 mmol) em 1,4-dioxano (50 mL) colocado em um tubo de pressão, foi adicionada uma solução concentrada de NH4OH. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi colocado em suspensão em acetato de etila, lavado com água, secado sobre sulfato de sódio anidro, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando 50% acetato de etila-hexanos, então 100% acetato de etila como o eluente para dar carboxamida primária naftólica como um sólido de branco indefinido.
A uma solução do intermediário triflato de enol (100 mg, 0,344 mmol) em dioxano anidro (3 mL) foi adicionado um intermediário de carboxamida primária (61 mg, 0,287 mmol), XANTPHOS (40 mg, 0,068 mmol), carbonato de césio (157 mg, 0,481 mmol) e Pd2(dba)3 (19 mg, 0,02 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada por 2 min por borbulhamento de gás N2. A mistura de reação foi aquecida a 50°C sob uma atmosfera de N2 por 2 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia por vaporização instantânea usando acetato de etila-hexanos a 40%para dar produto de amida.
A uma solução deste intermediário penúltimo de éster (44 mg) em THF (2 mL) foi adicionado NaOH IN (1 mL) seguido por MeOH (1 mL). A mistura resultante foi agitada a 23°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição de HCl 1N (1 mL). A mistura resultante foi concentrada, e o resíduo foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson) para prover Exemplo 40. 3H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 11,38 (s, 1H), 9,59 (bs, 1H), 7,65 (d, IH)5 7,56 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,9 (t, 2H), 2,86 (bt, 2H), 2,65 (t, 2H); LCMS m/z 342 (M+l).
Exemplo 41
<formula>formula see original document page 110</formula>
Hexametiladissilazida de potássio (35 mL de 0,5 M solução em THF, 17,5 mmol) foi adicionado a trifenilfosfônio brometo de propila (7,1g, 18,5 mmol) em tolueno (75 mL) a 0°C. A solução foi agitada por 15 min, e a cetona (2,1 g, 12,3 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado. A solução foi agitada a 0°C por 1 h e então aquecida a 100°C durante a noite. O solvente foi removido, e o produto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (Biotage, Horizon) 0 a 10% acetato de etila/hexanos.
O produto foi dissolvido em metanol (150 mL) e agitado sobre paládio em carbono (5%, Ig) sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A solução foi filtrada através de celite e solvente foi removido. O produto foi dissolvido em THF/MeOH/3N HCl (50mL/20mL/10mL) por 36 h. A mistura foi neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, e o solvente foi removido. A solução foi lavada com acetato de etila, e a camada orgânica resultante foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4. O produto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (Biotage, Horizon) acetato de etila/hexanos a 0 a 20%.
A uma solução da cetona (796 m g, 5,2 mmol) em THF anidro (25 mL) resfriada a - 78°C sob uma atmosfera de N2, foi adicionado LiHMDS (6,2 mL, 6,2 mmol, 1,0 M em THF). Após 30 min, cianoformato de metila (0,538 mL, 6,7 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi deixada aquecer a 0°C durante várias horas. A mistura foi resfriada bruscamente com 1N de HCl e extraída com EtOAc (2X). A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo. Este material foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
A uma solução do cetoéster (1095 mg, 5,2 mmol) em THF anidro (50 mL) foi adicionado NaH (309 mg, 7,7 mmol, 60%). Após 15 min, 2-[N,N-Bis(triflurometilsulfonil)amino]-5- cloropiridina (2,02 g, 5,2 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h e então resfriada bruscamente com água. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (2X). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (Biotage, Horizon) (0% EtOAc/Hexano a 20% EtOAc/Hexano) para dar o produto desejado.
A uma solução do triflato de vinila (200 mg, 0,58 mmol) em dioxano anidro (11 mL) foram adicionados a amida (15 mg, 0,07 mmol), XANTPHOS (32 mg, 0,05 mmol), carbonato de césio (22 mg, 0,17 mmol) e Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada for 2 min por borbulhamento de N2 gasoso. A mistura foi aquecida a 60°C sob uma atmosfera de N2 por 18 h. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (Gilson) para dar o produto desejado. A uma solução do éster de metila em dioxano (3 mL) foi adicionado MeOH (1 mL) e LiOH 1 N (1 mL). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 18 h, e então neutralizada a pH=7 pela adição de HCl IN, e purificada por HPLC de fase reversa (Gilson) para prover Exemplo 41. 1HRMN (SOO MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,06-7,02 (m, 2H), 2,97-2,88 (m, 3H), 2,65-2,63 (m, 3H), 2,45-2,33 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 1H), l,65-l,62(m, 1H), 1,51- 1,15(m, 4H),0,901 (d, 3H), 0,86 (t, 3H); LCMS m/z 396 (M+l). ANÁLISES BIOLÓGICAS
A atividade dos compostos da presente invenção com relação à afinidade com o receptor de niacina e função podem ser avaliada usando os seguintes testes:
3H-Teste de ligação de Niacina:
1. Membrana: Preparações de membrana são armazenadas em nitrogênio líquido em:
20 mM HEPES, pH 7,4
0,1 mM EDTA
Descongelar as membranas receptoras rapidamente e colocar no gelo. Colocar em suspensão novamente por pipeta para cima e para baixo vigorosamente, reunir todos os tubos, e misturar bem. Utilizar preparações de humano limpo a 15μg/cavidade de camundongo limpo a 10 μg/cavidade, e sujas a 30μg/cavidade.
Ia. (humano): Diluir em tampão de ligação.
Ib. (humano+ 4% soro): Adicionar 5,7% de carga de soro 100% humano (armazenado a -20°C) para uma concentração final de 4%. Diluir em tampão de ligação.
Ic. (camundongo): Diluir em tampão de ligação.
2. Tampão de lavagem e tampão de diluição: Completar 10 litros de tampão de ligação resfriado com gelo:
20 mM HEPES, pH 7,4
1 mM MgCl2 ]0,01% CHAPS (peso/ volume)
Utilizar água ddH20 ou de tipo molecular
3 [5, 6-3H1 ácido nicotinico: American Radiolabeled Csemi- cals, Inc. (cat # ART-689). Carga é -50 Ci/mmol, 1 mCi/ml, 1 ml total em etanol-> 20 μΜ Fazer uma solução de trabalho de d3H-niacina intermediário contendo 7,5% EtOH e 0,25 μΜ de traçador. 40 μL serão diluídos em 200 μL total em cada cavidade -> 5% EtOH, 50 nM traçador final.
4. Ácido nicotínico não rotulado:
Completar cargas de 100mM, 10mM, e 80μΜ; reservar a - 20°C. Diluir em DMSO.
5. Placas de preparação:
1) Dividir manualmente as alíquotas em placas. Todos os compostos são testados em duplicata. IOmM ácido nicotínico não rotulado devem ser incluídos como um composto de amostra em cada experimento.
2) Diluir os compostos IOmM através da placa em diluições de 1:5 (8μ1:40μl).
3) Adicionar 195μL de tampão de ligação a todas as cavidades de placas de intermediários para criar soluções de trabalho (250 μΜ -> 0). Haverá uma placa de intermediário para cada placa de fármaco.
4) Transferir 5μL da placa de fármaco para a Placa de intermediário. Misturar 4-5 vezes.
6. Procedimento:
1) Adicionar 140 μL da membrana 19CD diluída apropriada para cada cavidade. Tem-se três placas para cada placa de fármaco: uma de humano, uma de humano+soro, uma de camundongo.
2) Adicionar 20 μL do composto para a placa de intermediário apropriada
3) Adicionar 40 μL de 0,25μΜ de 3H-ácido nicotínico para todas as cavidades.
4) Selar as placas, cobrir com folha de alumínio, e agitar em temperatura ambiente durante 3-4 horas, velocidade 2, agitador de placa de título.
5) Filtrar e lavar com 8 X 200 μL tampão de ligação resfriado com gelo. Certifique-se de enxaguar o instrumento com > 1 litro de água após última placa. 6) secar ao ar durante a noite em coifa (a placa de preparação voltada para cima de modo que ar possa fluir através).
7) Selar a parte de atrás da placa
8) Adicionar 40 μL de Microscint-20 a cada cavidade.
9) Selar o tampo com selador.
10) Contar em Contador de cintilação Packard TopCount.
11) Recarregar os dados para o programa de cálculo, e também desenhar em gráfico as contagens em bruto em Prism, determinando que os gráficos gerados, e os valores de IC50 estejam de acordo.
s compostos da invenção geralmente têm um IC50 no teste de competição de ligação de 3H-ácido nicotínico dentro da faixa de 1 nM a cerca de 25 μΜ.
Teste de ligação de35S-GTPyS:
Membranas preparadas das células estáveis do ovário de hamster chinês (CHO)-KI expressando o receptor de niacina ou controle de vetor (7 μg/Teste) foram diluídas em tampão de teste (100 mM HEPES, 100 mM NaCl e 10 mM MgCl2, pH 7,4 ) em Placas Wallac Scintistrip e pré- incubadas com compostos de teste diluídos em tampão de teste contendo 40 μΜ de GDP (final de [GDP] foi 10 μΜ) por ~ 10 minutos antes de adição de 35S-GTPyS para 0,3 nM. Para evitar precipitação de compostos potenciais, todos compostos foram primeiro preparados em 100% de DMSO e então diluídos com tampão de teste resultando em uma concentração final de 3% DMSO no teste. Ligação foi deixada prosseguir por uma hora antes da centrifugação das placas a 4000 rpm por 15 minutos a temperatura ambiente e subseqüente contagem em um contador de cintilação TopCount. Análises de regressão não linear das curvas de ligação foi realizada em Prism GraphPad.
Preparação de membrana
Materiais:
Meio de cultura celular de CHO-KI: Meio de cultura celular modificada por Kaighn F-12 com 10% FBS, 2 mM L- Glutamina, 1 mM
Piruvato de sódio e 400 μg/ml G418
Tampão de acúmulo de membrana: 20 mM HEPES
IOmM EDTA, pH 7,4 Tampão de lavagem de membrana: 20 mM HEPES
0,1 mM EDTA, pH 7,4
Coquetel de inibidor de protease: P-8340, (Sigma, St. Louis, MO) Procedimento:
(Manter tudo no gelo durante toda a preparação; tampões e placas de células)
• Aspirar meio de cultura celular das placas de 15 cm, enxaguar com 5 mL PBS frio e aspirar.
• Adicionar 5 ml de tampão de acúmulo de membrana e células de acúmulo. Transferir acúmulo dentro de um tubo de centrifuga de 50 mL. Adicionar 50 uL de Coquetel de inibidor de protease.
• Girar a 20,000 rpm por 17 minutos a 4°C.
• Aspirar o sobrenadante e colocar novamente em suspensão a pelota em 30 mL de tampão de lavagem de membrana. Adicionar 50μΕ de coquetel de inibidor de protease.
• Girar a 20,000 rpm por 17 minutos a 4°C.
• Aspirar o sobrenadante da pelota de membrana. A pelota pode ser congelada a -80°C para utilizar depois ou pode ser usada imediatamente.
Teste
Materiais:
Sal de guanosina 5 '-difosfato de sódio (GDP, Catálogo de Sigma-Aldrich #87127)
Guanosina 5'-[y35S] tiotrifosfato, sal de trietilamônio ([35SJGTPyS, Catálogo de Amersham Biosciences #SJ1320, -1000 Ci/mmol)
Scintiplates de 96 cavidades (Perkin-Elmer #1450-501) Tampão de ligação: 20 mM HEPES, pH 7,4
100 mM NaCl,
10 mM MgCl2
Tampão de GDP: tampão de ligação mais GDP, na faixa de 0,4 para 40 μΜ, refrescar antes do teste
Procedimento:
(volume de teste total= 100 μcavidade )
25 μL Tampão de GDP com ou sem compostos (GDP final 10 μΜ - então utilizar 40μΜ da carga)
Membrana de 50μL em tampão de ligação (0,4mg proteína/mL)
25 μL [35S]GTPTS em tampão de ligação. Isto é feito por adição de 5 μl [35S]GTPTS de carga em IOmL tampão de ligação (Este tampão não tem GDP)
• Descongelar as placas dos compostos a serem triados (placas filhas com 5μΙ, do composto @ 2mM em 100% de DMSO)
• Diluir os compostos de 2 mM a 1:50 com 245 μL Tampão de GDP a 40 μΜ em 2% de DMSO. (Nota: a concentração de GDP no tampão de GDP depende do receptor e deve ser otimizada para obter sinal máximo para ruído; 40 μΜ).
• Descongelar pelota de membrana congelada no gelo. (Nota: elas são realmente membranas neste ponto, as células foram rompidas em um tampão hipotônico sem qualquer sal durante a etapa de preparação da membrana, e a maior parte das proteínas celulares foram lavadas)
• Homogeneizar membranas brevemente (alguns segundos - não permitir que as membranas aqueçam, então mantenha no gelo entre os ciclos de homogeneização) até em suspensão usando a POLITRON PT3100 (sonda PT-DA 3007/2 em configuração de 7000 rpm). Determinar a concentração de proteína de membrana por teste de Bradford. Diluir a membrana em concentrações de proteína de 0,40 mg/ml em tampão de ligação. (Nota: a concentração de teste final é 20 μg/cavidade).
• Adicionar 25 μL de compostos em Tampão de GDP per cavidade para Scintiplate.
• Adicionar 50 μL de Membranas por cavidade para
Scintiplate.
• Pré-incubar por 5-10 minutos a temperatura ambiente, (cobrir as placas com folha metálica porque os compostos podem ser sensíveis a luz)
• Adicionar 25 μL de [35S]GTPTS diluído. Incubar no agitador (Modelo Lab-line#1314, agitar em configuração de 4) por 60 minutos a temperatura ambiente. Cobrir as placas com folha metálica porque alguns compostos podem ser sensíveis a luz.
• Teste é parado por giro das placas seladas com coberturas de placas a 2500 rpm por 20 minutos a 22° C
• Ler no contador de cintilação TopCount NXT - protocolo 35S.
Os compostos da invenção geralmente têm um EC50 no teste em vitro de ligação de GTPy S funcional dentro da faixa de cerca de menos do que 1 uM a tão elevada como cerca de 100 μΜ.
Medição de rubor via Dopler de Laser
Camundongos C57B16 machos (-25 g) são anestesiados usando 10 mg/ml/kg de Nembutal sódico. Quando antagonistas devem ser administrados, eles são co-injetados com a anestesia de Nembutal. Após dez minutos o animal é colocado sob o laser e o ouvido é dobrado de volta para expor o lado ventral. O laser é posicionado no centro do ouvido e focado a uma intensidade de 8,4-9,0 V (com é geralmente ~4,5cm acima do ouvido). A aquisição de dados é iniciada com um formato de imagem de 15 por 15, auto intervalos, 60 imagens e um tempo de atraso de 20 segundos com uma resolução média. Compostos de teste são administrados seguindo a 10a imagem via injeção dentro do espaço peritoneal. Imagens 1-10 são consideradas a linha de base do animal e os dados são normalizados para uma média de intensidades médias da linha de base.
Materiais e Métodos - Laser Doppler Pirimed PimII; Niacina (Sigma); Nembutal (Abbott Lab.).
Todas as patentes, pedidos de patente e publicações que são citadas aqui são incorporados aqui por referência em sua totalidade. Apesar das formas de realização preferidos terem sido descritas aqui em detalhes, numerosas formas de realizações alternativas são consideradas como estando dentro do escopo da invenção.

Claims (28)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula I: <formula>formula see original document page 119</formula> é descrito, em que: X representa CH2, O, S, S(O), SO2 ou NH, de modo que quando X representa NH, o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente substituído com R6, C(O)R6, ou SO2R6, em que: R6 representa C1-3 alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 0-3 dos mesmos sendo halo, e 0-1 dos mesmos são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-3 alquila, OH, NH2, NHC1-3alquila, N(C1- 3alquila)2, CN, hetci, Arila e HAR, referida arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: grupos OH, NH2, C1-3 alquila, C1-3 alcóxi, halo C1-3 alquila e haloC1-3 alcóxi; a e b são cada números 1, 2 ou 3, de modo que a soma de a e b é 2, 3 ou 4; anel A representa uma arila de 6 a 10 membros, uma heteroarila de 5-13 membros ou um grupo heterocíclico parcialmente aromático, referidos heteroarila e grupo heterocíclico parcialmente aromático contendo pelo menos um heteroátomo selecionado dentre O, S, S(O), S(O)2 e N, e opcionalmente contendo 1 outro heteroátomo selecionado dentre O e S, e opcionalmente contendo 1-3 N átomos adicionais, com até 5 heteroátomos estando presentes; cada R2 e R3 é independentemente H, C1-3 alquila, haloC1-3 alquila, OC1-3 alquila, haloC1-3 alcóxi, OH ou F; η representa um inteiro de 1 a 5; cada R4 é H ou é selecionado independentemente dentre halo e R6; R5 representa -CO2H, ou -C(O)NHSO2R6 em que Re representa Cm alquila ou fenila, referida Cm alquila e fenila cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são selecionados dentre halo e C1-3 alquila, e 1-2 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-3 alquila, haIoCi.3 alquila, haloC1-3 alcóxi, OH, NH2 e NHC1-3alquila; e cada R1 é H ou é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de: a) halo, OH, CO2H, CN, NH2, S(O)0-2Re, C(O)Re, OC(O)Re e CO2Re, em que Rc é como previamente definido; b) C1-6 alquila e O C1-6 alquila, referida C1-6 alquila e porção alquila de O C1-6alquila sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, CO2H, CO2C1-4alquila, CO2Cm haloalquila, OCO2CMalquila NH2, NHC1-4alquila, N(C1-4alquila)2, hetci e CN; c) NHC C1-4 alquila e N(C1-4alquila)2, as porções alquila dos quais são opcionalmente substituído como especificado (b) acima; d) C(O)NH2, C(O)NHC1-8alquila, C(O)N(C1-4alquila) 2, C(O)Hetci, C(O)NHOC1-4alquila e as porções alquila dos quais são opcionalmente substituídas como especificado (b) acima; e) NR5C(O)R", NR1SO2R", NR5CO2R" e NRC(O)M"R"'em que: R' representa H, C1-8alquila ou haloC1-3 alquila, R" representa (a) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1-4 grupos, 0-4 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: OC1-6alquila, OH, CO2H, CO2C1-4alquila, CO2C1-4 haloalquila, NH2, NHC1-4alquilai N(C1-4alquila) 2, CN, Hetci, Arila e HAR, referidos Hetci, Arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, halo C1-4alquila ou halo C1-4 alcóxi; ou (b) Hetci, Arila ou HAR, cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 membros selecionados dentre o grupo consistindo de: grupos halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, halo C1-4 alquila, e halo C1-4alcóxi, e R'" representando H ou R"; f) fenila ou uma heteroarila de 5-6 membros ou um grupo hetci fixado em qualquer átomo de anel disponível e cada sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são selecionados dentre grupos halo, C1-3alquila e halo C1-3alquila, e 1-2 dos quais são selecionados dentre grupos OC1-3alquila e haloOC1-3alquila, e 0-1 dos quais é selecionado dentre o grupo consistindo de: i) OH; CO2H; CN; NH2 e S(O)0.2R6 em que Re é como descrito acima; ii) NHC C Malquilaj e N(C1-4alquila)2, as porções alquila dos quais são opcionalmente substituídas com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, CO2H, C02C1-4alquila, CO2C1- 4haloalquila, NH2, NHCMalquila, N(C1-4alquila) 2 e CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquila, C(0)N(C1-4alquila) 2, C(O)NHOCMalquila e C(0)N(C1-4alquila)(OC1-4alquila, as porções alquila dos quais são opcionalmente substituídas como especificado b) acima; e iv) NR5C(O)R", NR5SO2R", NR5CO2R" e NR5C(O)NR"R'" em que R5, R" e R'" são como descritos acima.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que até 4 porções de R2 e R3 são selecionadas dentre o grupo consistindo de: C1-3 alquila, halo C1-3 alquila, OC1-3alquila, haloC1-3alcóxi, OH e F, e quaisquer restantes porções ReR representam H.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que anel A é um grupo fenila ou naflila, um grupo heteroarila monocíclico de 5-6 membros ou um grupo heteroarila bicíclico ou tricíclico de 9-13 membros.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado dentre o grupo consistindo de: fenila; naflila; HAR que representa um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: pirrolila, isoxazolila, isotiazolila, pirazolila, piridila, oxazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furanila, triazinila, tienila, pirimidila, piridazinila, pirazinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzopirazolila, benzotriazolila, furo(2,3-b)piridila, benzoxazinila, tetrahidrohidroquinolinila, tetrahidroisoquinolinila, quinolila, isoquinolila, indolila, diidroindolila, quinoxalinila, quinazolinila, naftiridinila, pteridinila, 2,3 -diidrofuro(2,3 -b)piridil indolinila, diidrobenzofuranil, diidrobenzotiofenila, diidrobenzoxazolila, ou um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 122</formula> é uma ligação única ou dupla X' = CH ou N R = H ou CH3
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o anel A é selecionado dentre o grupo consistindo de: fenila, naftila; e HAR que é um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: isoxazolila, pirazolila, oxazolila, oxadiazolila, tiazolila, triazolila, tienila, benzotiazolila, e um membro selecionado dentre o grupo consistindo de: é uma ligação única ou dupla X' - CH ou N R = H ou CH3
6. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que cada R1 é H ou é selecionado dentre o grupo consistindo de: a) halo, OH, CN, NH2 e S(O)0-2R6 em que Re é metila ou fenila opcionalmente substituída com 1-3 grupos halo; b) C1-3 alquila e OC1-3 alquila, cada sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, NH2, NHC 1-4 alquila e CN; c) NR3SO2R" e NRtC(O)NR" R'"em que: R' representa H, C1-3 alquila ou halo C1-3alquila, R" representa (a) C1-8 alquila opcionalmente substituída com 1- - 4 grupos, 0-4 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: O C1-6alquilas OH, CO2H, CO2 C1-4haloalquila, OCO2C1-4alquila, NH2, NHC1-4alquila, CN, Hetci, Arila e HAR, referidos Hetci, Arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos selecionados dentre: halo, C1-4 alquila, haloC1-4 alquila e halo C1-4alcóxi; (b) Hetci, Arila ou HAR, referida arila e HAR sendo opcionalmente substituídos com 1-3 grupos selecionados dentre: halo, C1-4alcóxi, halo C1-4alquila e haloC1-4alcóxi; e R'" representando H ou R"; e d) fenila ou heteroarila de 5 a 6 membros ou um grupo heterocíclico fixado em qualquer ponto disponível e sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são grupos halo, C1-3 alquila ou halo C1-4alquila, 1-2 dos quais são grupos OC1-3 alquila ou haloOC1-3alquila, e 1 dos quais é selecionado dentre o grupo consistindo de: i) OH; CO2H; CN; NH2 e S(O)0-2R6 em que Re é como descrito acima; ii) a porção alquila dos quais é opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1 dos quais é selecionado dentre: OH, CO2H, CO2C1-4 alquila, C02C1-4haloalquila, NH2, NHC1-4alquila, N(C1-4 alquila) 2 e CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHCMalquila e C(O)N(C1-4alquila) 2, as porções alquila dos quais são opcionalmente substituídas como especificado (b) acima; e iv) NR5C(O)R" e NRSO2R" em que R' e R" são como descritos acima.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que cada R1 é H ou é selecionado dentre o grupo consistindo de: a) halo, OH, CN e NH2; b) C1-3 alquila e OCi.3alquila, cada sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, NH2, e CN; c) fenila ou uma heteroarila de 5 a 6 membros ou um grupo heterocíclico, fixado em qualquer ponto disponível e sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são grupos halo, C1-3alquila ou haloC1-3alquila, 1-2 dos quais são grupos OC1-3alquila ou haloOC1-3alquila, e 1 dos quais é selecionado dentre o grupo consistindo de: i) OH, CN e NH2.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que a e b são 1 ou 2 de modo que a soma de a e b é 2 ou 3.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que X representa O, S, N ou CH2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que X representa O ou CH2.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente H, C1-3alquila, OH ou haloC1-3alquila.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente H, C1-3alquila ou haloC1-3alquila.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente H ou metila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que η representa um inteiro de 2 a 4.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que η é 2.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cada R4 é H ou é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de: halo, C1-3alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos halo ou 0-1 grupos OC1-3alquila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que cada R4 é H ou é independentemente selecionado dentre halo ou C1-3alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos halo.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 representa -CO2H.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: anel A é um grupo fenila ou naftila, grupo heteroarila monocíclico de 5-6 membros, ou um grupo heteroarila bicíclico ou tricíclico de 9-13 membros; cada R1 é H ou é selecionado dentre o grupo consistindo de: a) halo, OH5 CN, NH2 e S(O)0.2Re em que Rc é metila ou fenila opcionalmente substituído com 1-3 grupos halo; b) C1-3 alquila e OC1-3alquila, cada sendo opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1-2 dos quais são selecionados dentre: OH, NH2, NHC1-4alquila e CN; c) NR5SO2R" e NRtC(O)MTR'" em que: R' representa H, C1-3alquila ou haloC1-3alquila, R" representa (a) C1-8alquila opcionalmente substituída com 1-4 grupos, 0-4 dos quais são halo, e 0-1 dos quais são selecionados dentre o grupo consistindo de: O C1-6alquila, OH, CO2H, CO2 C1-4alquila, CO2C1- 4haloalquila, OCO2C1-4alquila, NH2, NHC1-4alquila, N(C1-4alquila)2, CN, Hetci, Arila e HAR, referidos Hetci, arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi,; (b) Hetci, Arila ou HAR, referidos Arila e HAR sendo ainda opcionalmente substituídos com 1-3 grupos halo, C1-4alquila, C1-4alcóxi, haloC1-4alquila, e haloC1-4alcóxi; e R'" representando H ou R"; e d) fenila ou uma heteroarila de 5 a membros ou um grupo heterocíclico fixado em qualquer ponto disponível e sendo opcionalmente substituído com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são grupos halo, C1-3alquila ou haloC1-3alquila, 1-2 dos quais são grupos OC1-3alquila ou haloOC1-3alquila, e 1 dos quais é selecionado dentre o grupo consistindo de: i) OH; CO2H; CN; NH2; S(O)0-2R6 em que Re é como descrito acima; ii) NHC1-4alquila, a porção alquila da qual é opcionalmente substituída com 1-3 grupos, 1-3 dos quais são halo e 1 dos quais é selecionado dentre: OH, CO2H, C02CMalquila9 CO2C1-4haloalquila, NH2, NHC1-4alquila, N(C1-4alquila)2 e CN; iii) C(O)NH2, C(O)NHC1-4alquila, C(0)N(C1-4alquila)2, as porções alquila dos quais são opcionalmente substituídas como especificado (b) acima; e iv) NR5C(O)R" e NRtSO2R" em que R' e R" são como descritos acima; a e b são 1 ou 2 de modo que a soma de a e b é 2 ou 3; X representa O ou CH2; R2 e R3 são independentemente Η, OH, C1-3alquila ou haloC1-3alquila; η representa 2; R4 é H ou é independentemente selecionado dentre o grupo consistindo de: halo, C1-3alquila opcionalmente substituída com 1-3 grupos halo ou 0-1 grupos OC1-3alquila; e R5 representa -CO2H.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: anel A é selecionado dentre o grupo consistindo de: <formula>formula see original document page 128</formula> cada R1 é independentemente H, CH3, fenila, 4-hidróxi-fenila, OH, 2-hidróxi- fenila, 3- hidróxi-fenila, 3 -amino-fenila, 2,3~diidro-benzofuran-6-ila, 2-cloro -4-hidróxi-fenila, 1Η-pirazol- 4-ila, 5-hidróxi-piridin-2-ila, 4-hidróxi-pirazol -1-ila, lH-[l,2,3]triazol-4-ila, ou 5-fluoro-piridin-2-ila; a e b são 1 ou 2 de modo que a soma de a e b é 2 ou 3; X representa CH2; cada R2 e R3 é independentemente H, OH ou CH3; η representa 2; R4 é H, CH3, CH 2CH3, CF3 ou CH2OCH3; e R5 representa -CO2H.
21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre a seguinte tabela: <table>table see original document page 128</column></row><table> <table>table see original document page 129</column></row><table> Composto 34 <table>table see original document page 130</column></row><table>
22. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido na reivindicação 1, em combinação com um carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de aterosclerose em um paciente humano em necessidade de tal tratamento.
24. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de dislipidemia em um paciente humano em necessidade de tal tratamento.
25. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de diabete em um paciente em necessidade de tal tratamento.
26. Uso de um composto como definido na reivndicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de síndrome metabólica em um paciente em necessidade de tal tratamento.
27. Uso de um composto como definindo na reivindicação 1 e um antagonista de receptor de DP, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de aterosclerose, dislipidemias, diabete, síndrome metabólica ou uma condição relacionada na ausência de rubor substancial, em um paciente humano em necessidade de tal tratamento.
28. Uso de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor de DP é selecionado dentre o grupo consistindo de compostos A a AJ <table>table see original document page 132</column></row><table> <table>table see original document page 133</column></row><table> ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo.
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