BRPI0612104A2

BRPI0612104A2 - composto, mistura diastereomérica, composição farmacêutica, e, uso de um composto

Info

Publication number: BRPI0612104A2
Application number: BRPI0612104-7A
Authority: BR
Inventors: John O Link; Chandrasekar Venkataramani; Michael Graupe
Original assignee: Virobay Inc
Priority date: 2005-06-30
Filing date: 2006-06-29
Publication date: 2012-09-04
Also published as: US20070054864A1; EA200800178A1; EP1906945A2; EP1906945A4; IL188207A0; AU2006265632B2; JP2012176973A; JP5368089B2; CA2613112A1; JP2009500353A; EP2431379A3; BRPI0612104A8; EP2431379A2; NZ564257A; KR20080027803A; WO2007005838A2; MX2007016324A; AU2006265632A1; ES2552712T3; WO2007005838A3

Abstract

"COMPOSTO, MISTURA DIASTEREOMéRICA, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO" A presente invenção é dirigida a compostos que são agentes antivirais. Especificamente, os compostos da presente invenção inibem a replicação do HCV e são, portanto, úteis no tratamento de infecções por hepatite C. A presente invenção é também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e processos para prepará-las.

Description

"COMPOSTO, MISTURA DIASTEREOMÉRICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM COMPOSTO"

REFERÊNCIA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido reivindica o benefício do pedido Provisório U.S. No. de Série 60/695.767, depositado em 30 de junho de 2005, cuja descrição é incorporada aqui por referência. DECLARAÇÃO QUANTO A DIREITOS ÀS INVENÇÕES FEITAS SOB PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE

PATROCINADO

Não aplicável

REFERÊNCIA A UMA "LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA", UMA TABELA OU UM APÊNDICE DE LISTAGEM DE PROGRAMA DE COMPUTADOR SUBMETIDO EM UM DISCO COMPACTO

Não aplicável.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Campo da Invenção

A presente invenção é dirigida a compostos que inibem a replicação do HCV e são, portanto, úteis no tratamento da hepatite C. A presente invenção é também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e processos para prepará-los.

Estado da Arte

O vírus da hepatite C (HCV) é um vírus de RNA de filamento único de sentido-(+), que é a causa principal da hepatite não-A e não-B mundialmente. Uma grande percentagem de pessoas infectadas com HCV desenvolvem doença crônica do fígado. Esta infecção crônica por hepatite C, por sua vez, submete-as a elevado risco de desenvolver sérias doenças do fígado, tais como cirrose hepática, carcinoma hepatocelular e doença terminal do fígado, resultando em morte. Atualmente, as infecções por hepatite C são tratadas com interferon injetável ou com formas peguiladas de interferon, tais como PEG-Intron® e Pegasys®, sozinhas ou em combinação com Ribavirina.

Estas terapias, entretanto, induzem severos efeitos colaterais, tais como retinopatia, tiroidite, pancreatite aguda, depressão. Portanto, há necessidade de droga oral seguro para o tratamento de infecções por hepatite C. A presente invenção satisfaz esta e necessidades relacionadas.

BREVE RESUMO DA INVENÇÃO

Em um aspecto, esta invenção é dirigida a um composto de fórmula (I):

em que:

E é -COCONR5R6, -COCf2CONR5R6, -COCF2C(O)OR5, COCOR7, -COCF2R8, -COR9, - COCOOR10, -CONR11R12, ou -B(OR13)2 em que R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12 e cada R13 é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila e R8 é halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila em que os grupos alifáticos, alicíclicos e aromáticos de

E são opcionalmente substituídos com um, dois ou três Ra independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquiltio ariltio, heteroariltio, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbóxi, alcoxicarbonila, alqueniloxicarbonila, alquiniloxicarbonila, alquenilaminocarbonila, acilamino, aminocarbonila, halo, ou ciano e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Ra é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, carbóxi, ou carboxialquila; e opcionalmente, R5 e R6, e Rn 5 e R12 podem ser combinados com o nitrogênio a que eles são ligados para formar um anel de cinco a seis membros;

R1 é alquila, haloalquila, alquenila, alqumila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila em que os grupos alifáticos, alicíclicos e aromáticos de R1 are opcionalmente substituídos com um ou dois Rb independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquiltio ariltio heteroariltio amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbóxi, alcoxicarboníla, acilamino, aminocarbonila, halo, ou ciano e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Rb é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, carbóxi, ou carboxialquila;

X é -O-, -NR14-, -S-, -SO, ou -SO2-;

R3 é alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila em que os grupos alifáticos, alicíclicos e aromáticos de R are opcionalmente substituídos com um ou dois Rc independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquiltio ariltio, heteroariltio, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbóxi, alcoxicarbonila, acilamino, aminocarbonila, halo, ou ciano e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Rc é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, ou carboxialquila; Y é -C(O)NH- -OC(O)NH-, -NR14-C(O)NH-, ou -NR14C(O)O. Para cada um de X e Y, cada R14 quando presente é independentemente selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída com halo, hidróxi, alcóxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, e arila, heteroarila ou heterociclila cada um dos quais é opcionalmente substituído com halo e alquila;

R2 é heteroarila ou anel -CO-(heterociclila fundida) em que os anéis heteroarila e heterociclila fundida são opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro Rd independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alquiltio hidróxi, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, carboxialquila, hidróxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilcarbonila, arila, aralquila, arilsulfonila, arylcarbonila, aryloxycarbonila, aminosulfonila, aminocarbonila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, amino, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído ou quando dois Rd estão nos átomos de carbono adjacentes eles, juntos com os átomos de carbono a que são ligados, formam um anel heterociclila de quatro, cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou -SO2- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas; e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Rd é opcionalmente substituído com um, dois ou três Re independentemente selecionados de alquila, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicioalcoxicarbonilamino, cicloalquilalquiloxicarbonilamino, nitro, alcóxi, cicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, acilamino, ou ureído em que as cicloalquila e cicloalquilalquila de Re são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas; e R4 é:

(i) alquila desde que Y seja -OC(O)NH-, -NR14-C(O)NH-, ou - NR14C(O)O- e quando R2 for heteroarila então pelo menos um de Rd não é hidrogênio;

(ii) cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila desde que o anel heteroarila e heterociclila fundida de R2 sejam substituídos com pelo menos um anel heteroarila; ou

(iii) alquila desde que quando Y for -C(O)NH- ou -SO2NH- então os anéis heteroarila e heterociclila fundida de R2 sejam substituídos com pelo menos um anel heteroarila;

em que o anel aromático ou alicíclico de R4 é opcionalmente substituído com um, dois ou três Rf independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, carbóxi, carboxialquila, hidróxialquila, alcóxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilcarbonila, arila, aralquila, arilsulfonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, aminosulfonila, aminocarbonila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído em que o anel aromático ou alicíclico de Rf é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, amino monossubstituído, amino dissubstituído, ou acilamino; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Para fins de clareza, é salientado que o ponto de ligação dos grupos Y ao grupo R4 é como segue: R4C(O)NH-, R4OC(O)NH-, R4NR14C(O)NH-, ou R4NR14C(O)O-.

Em um segundo aspecto, esta invenção é dirigida a uma composiçao farmacêutica compreendendo um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em um terceiro aspecto, esta invenção é dirigida a um método para tratar hepatite C em um animal, método este compreendendo administrar ao animal uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Em um quarto aspecto, esta invenção é dirigida a processos para preparar compostos de fórmula (I).

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

Não aplicável.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Definições

A menos que de outro modo citado, os seguintes termos usados no relatório e reivindicações são definidos para fins deste Pedido e têm os seguintes significados.

"Alicíclico" significa um componente caracterizado pelo arranjo dos átomos de carbono em estruturas de anel não-aromático fechado, p. ex., anéis cicloalquila e heterociclila, como aqui definido.

"Alifático" significa radicais alquila, alquenila ou alquinila, como aqui definido.

"Alquila" representada sozinha significa um radical alifático saturado, de cadeia reta ou ramificada, contendo um a oito átomos de carbono, exceto se de outro modo indicado, p. ex., alquila inclui metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, isobutila, terc-butila e similares.

"Alquilcarbonilamino" refere-se a um radical -NHC(O)R em que R é um grupo alquila como definido acima p. ex., metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, e similares.

"Alquileno", a menos que indicado de outro modo, significa um radical divalente alifático, saturado, de cadeia reta ou ramificada, tendo o número de um a seis átomos de carbono, p. ex., metileno (-CH2-), etileno (- CH2 CH2 -), trimetileno (-CH2 CH2 CH2 -), tetrametileno (-CH2 CH2 CH2 CH2-) 2-metiltetrametileno (-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2-), pentametileno (-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 e similares.

"Alquenila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono contendo uma ou duas duplas ligações p. ex., etenila, propenila (incluindo todas as formas isoméricas), 1-metilpropenila, butenila (incluindo todas as formas isoméricas), ou pentenila (incluindo todas as formas isoméricas) e similares.

"Alqueniloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR em que R é um grupo alquenila como definido acima p. ex., 3-propen-l- iloxicarbonila, e similares.

"Alquenilaminocarbonila" refere-se a um radical -C(O)NHR radical em que R é um grupo alquenila como definido acima p. ex., 3-propen- 1-ilaminocarbonila, e similares.

"Alquinila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de dois a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono contendo uma ou duas tripla ligações, p. ex., etinila, propinila (incluindo todas as formas isoméricas), 1-metilpropinila, butinila (incluindo todas as formas isoméricas), ou pentinila (incluindo todas as formas isoméricas), e similares.

"Alquiniloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR em que R é um grupo alquinila como definido acima p. ex., 3-propin-l- iloxicarbonila, e similares.

"Alquiltio" significa um radical -SR em que R é alquila como aqui definido, ρ. ex., metiltio, etiltio, propiltio ou butiltio e similares.

"Alquilsulfonila" significa radical -SO2R em que R é alquila como definido aqui p. ex., metilsulfonila, etilsulfonila, e similares.

"Alcóxi" refere-se a um radical -OR em que R é um grupo alquila como definido acima p. ex., metóxi, etóxi, e similares.

"Alcoxicarbonilamino" refere-se a um radical -NHC(O)OR em que R é um grupo alquila como definido acima p. ex., metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, e similares.

"Alcóxialquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos com pelo menos um grupo alcóxi, preferivelmente um ou dois grupos alcóxi, como definido acima, p. ex., 2-metoxi-etila, 1-, 2-, ou 3-metoxipropila, 2- etoxietila, e similares.

"Alcoxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR em que R é um grupo alquila como definido acima p. ex., metoxicarbonila, etoxicarbonila, e similares.

"Amino" significa um radical -NH2.

"Alquilamino" significa um radical -NHR em que R é alquila como aqui definido, p. ex., metilamino, etilamino, n-, iso-propilamino, n-, iso- terc-butilamino, e similares.

"Aminoal quila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos com pelo menos um, preferivelmente um ou dois, -NRR' em que R é hidrogênio, alquila, acila, hidroxialquila, alcóxialquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila ou heterociclilalquila e R é hidrogênio, alquila, hidroxialquila, alcóxialquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclilalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, aminocarbonila, ou aminosulfonila como definido aqui, p.ex., aminometila, metilaminoetila, dimetilaminoetila, 1,3-diaminopropila, acetilaminopropila, e similares.

"Acila" refere-se a um radical -COR em que R é hidrogênio, alquila, haloalquiía, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou heterociclila como aqui definido, p. ex., formila, acetila, trifluoroacetila, benzoila, piperazin-l-ilcarbonila, e similares. Quando R for alquila é referido neste pedido como alquilcarbonila. Quando R for arila é referido neste pedido como arilcarbonila. Quando R for heteroarila é referido neste pedido como heteroarilcarbonila. Quando R for heterociclila é referido neste pedido como heterociclilcarbonila.

"Acilamino" refere-se a um radical -NRCOR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, haloalquiía, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou heterociclila como aqui definido, p. ex., formila, acetila, trifluoroacetila, benzoila, piperazin-l- ilcarbonila, e similares.

"Aminocarbonila" significa radical -CONRR' em que R e R1 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou heterociclilalquila ou R e R' juntos com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados formam heterocicloamino como aqui definido.

"Aminossulfonila" significa radical -SO2NRR1 em que ReR' são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, ou heterociclilalquila ou R e R' juntos com o átomo de nitrogênio a que eles são ligados formam heterocicloamino como aqui definido.

"Animal" inclui humanos, mamíferos não-humanos (p. ex., cães, gatos, coelhos, gado vacum, cavalos, carneiro, cabras, suínos, veado e similares) e não~mamíferos (p.ex., pássaros e similares).

"Aromático" refere-se a um componente em que os átomos constituintes compõem um sistema de anéis insaturado, todos os átomos do sistema de anéis são hibridizados sp2 e o número total de elétrons pi é igual a 4n+2.

"Arila" refere-se a um anel monocíclico ou bicíclico fundido, contendo 6 a 10 átomos de carbono no anel, em que cada anel é aromático, p. ex., fenila ou naftila.

"Ariióxi" refere-se a um radical -O-R que R é arila como definido acima p. ex., fenóxi, naftilóxi, e similares.

"Ariloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR em que R é arila como definido acima p. ex., feniloxicarbonila, naftiloxicarbonila, e similares.

"Aralquila" refere-se a um radical -(Alquileno)-R em que R é arila como definido acima p. ex., benzila, fenetila, e similares.

"Ariltio" significa um radical -SR em que R é arila como aqui definido, p. ex., feniltio ou naftiltio.

"Arilsulfonila" significa um radical -SO2R em que R é arila como aqui definido, p. ex., fenilsulfonila ou naftilsulfonila.

"Carboxi" refere-se a radical -C(O)OH.

"Carboxialquila" significa um radical alquila, como aqui definido, substituído com pelo menos um, preferivelmente um ou dois, grupo(s) -C(O)OH, p. ex., carboximetila, carboxietila, 1-, 2-, ou 3- carboxipropila, e similares.

"Cicloalquila" refere-se a um anel monocíclico saturado monovalente contendo três a oito átomos de carbono no anel, p. ex., ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, e similares.

"Cicloalquilalquila" refere-se a um radical -(Alquileno)-R em que R é cicloalquila como definido acima p. ex., ciclopropilmetila, ciclobutiletila, ciclobutilmetila, e similares.

"Cicloalquilóxi" refere-se a um radical -OR em que R é cicloalquila como definido acima p. ex., ciclopropilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, e similares.

"Cicloalquiloxicarbonilamino" refere-se a um radical- NHC(O)OR em que R é cicloalquila como definido acima p. ex., ciclopropiloxicarbonilamino, ciclopentiloxicarbonilamino, e similares.

"Cicloalquilalquiloxicarbonilamino" refere-se a um radical - NHC(O)OR em que R é cicloalquilalquila como definido acima p. ex., ciclopropilmetioxicarbonilamino, ciclopentilmetiloxicarbonilamino, e similares.

"Doença" especificamente inclui qualquer condição não saudável de um animal ou parte dele e inclui uma condição não-saudável que possa ser causada ou incidente por terapia médica ou veterinária aplicada àquele animal, isto é, os "efeitos colaterais" de tal terapia.

"Dialquilamino" significa um radical -NRR' em que R e R1 são independentemente alquila como aqui definido, p. ex., dimetilamino, dietilamino, Ν,Ν-metilpropilamino ou Ν,Ν-metiletilamino, e similares.

"Amino dissubstituído" significa um radical -NRR' em que R e R' são independentemente selecionados de alquila, cicloalquila, y cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila como aqui definido, p. ex., dimetilamino, dietilamino, Ν,Ν-metilpropilamino ou Ν,Ν-metiletilamino, metilfenilamino, e similares. Dialquilamino é um subgrupo de amino dissubstituído.

"Heterociclila fundida" significa radical heterociclila como aqui definido, que é fundido a um anel arila ou heteroarila como definido aqui p. ex., 2,3-diidroisoindol-1 -ila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-l-ila, e similares.

"Halo" refere-se um radical fluoro, cloro, bromo ou iodo.

"Haloalquila" refere-se a uma alquila como definido acima, substituída com um ou mais, preferivelmente um a sete, átomos "halo", como tais termos são definidos neste Pedido. Haloalquila inclui monoaloalquila, dialoalquila, trialoalquila, peraloalquila e similares p. ex. clorometila, diclorometila, difluorometila, trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, perfluoroetila, 2,2,2-trifluoro-l,l-dicloroetila, e similares.

"Haloalcóxi" refere-se a um radical -OR em que R é grupo haloalquila como definido acima p. ex., trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, difluorometóxi, e similares.

"Heteroarila" como um grupo ou parte de um grupo indica um componente monocíclico ou bicíclico aromático de 5 a 10 átomos no anel, em que um ou mais, preferivelmente um, dois ou três do(s) átomo(s) do anel é(são) selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, os átomos de anel restantes sendo carbono. Anéis heteroarila representativos incluem mas não são limitados a pirrolila, furanila, tienila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzimidazolila, quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, quinoxalinila, pirazolila, e similares.

"Heteroarilóxi" refere-se a um radical -O-R em que R é heteroarila como definido acima p. ex., ftiranilóxi, piridinilóxi, indolilóxi, e similares.

"Heteroariloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)O-R cm que R é heteroarila como definido acima p. ex., piridiniloxicarbonila, pirimidiniloxicarbonila, e similares.

"Heteroaralquila" refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é heteroarila como definido acima p. ex., piridinilmetila, 1-ou 2-furaniletila, imidazolilmetila, e similares.

"Heteroaralquiloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)O-R em que R é heteroaralquila como definido acima p. ex., piridinilmetiloxicarbonila, pirimidinilnietiloxicarbonila, e similares.

"Heteroariltio" significa um radical -SR em que R é heteroarila como aqui definido, p. ex., piridiniltio, furaniltio, tieniltio e similares. "Heteroarisulfonila" significa um radical -SO2R em que R é heteroarila como aqui definido, p. ex., piridinilsulfonila, tienilsulfonila, e similares.

"Heterociclila" refere-se a um radical saturado ou parcialmente insaturado, mono ou bicíclico de 4, 5, 6, ou 7 átomos de carbono no anel em que um ou mais, preferivelmente um, dois ou três dos átomos de carbono do anel são substituídos com um heteroátomo selecionado de -N=, -N-, -O-, -S-, -SO-, ou -S(O)2- e ainda em que um ou dois átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos com um grupo ceto (-C0-). O anel heterociclila é opcionalmente fundido ao anel cicloalquila, arila ou heteroarila como aqui definido. Exemplos representativos incluem mas não são limitados a imidazolidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiomorfolino-1 -óxido, tiomorfolino-1,1 -dióxido, tetraidrofuranila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, 1 -oxo-tetraidrotiopiranila, 1,1 -dioxotetratio-piranila, indolinila, piperazinila, piperidila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, 3,4- diidroisoquinolinila, diidroindolila, e similares. Quando o grupo heterociclila contiver pelo menos um átomo de nitrogênio no anel ele é referido aqui como "heterocicloamino" e é um subconjunto do gruo heterociclila como definido acima.

"Heterociclilalquila" refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é heterociclila como definido acima p. ex., pirrolidinilmetila, tetraidrofuraniletila, piridinilmetilpiperidinilmetila, e similares.

"Heterocicliloxicarbonila" refere-se a um radical -C(O)OR em que R é heterociclila como definido acima p. ex., piperidiniloxicarbonila, tetraidrofuranoxicarbonila, e similares.

"Heterocicíilsulfonila" significa um radical -SO2R em que R é heterociclila como aqui definido, p. ex., piperidin-1-ilsulfonila, pirrolidin-1- ilsulfonila, e similares.

"Hidróxi" significa radical -OH. "Hidroxialquila" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituídos com um ou dois grupos hidróxi, desde que se dois grupos hidróxi estiverem presentes eles não estão ambos no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem mas não são limitados a hidroximetila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2-metilpropila, 2- hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila, 1- (hidroximetil)-2-hidroxietila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2- (hidroximetil)-3-hidroxipropila, preferívelmente 2-hidroxietila, 2,3- diidroxipropila, e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietila.

"Isômeros" significa compostos de Fórmula (I) tendo fórmulas moleculares idênticas, porém diferem em natureza ou seqüência da ligação de seus átomos ou no arranjo de seus átomos no espaço. Isômeros que diferem no arranjo de seus átomos no espaço são denominados "estereoisômeros". Estereoisômeros que não são imagens de espelho entre si são denominados "diastereômeros" e os estereoisômeros que não são imagens de espelho superpostas são denominadas "enantiômeros" ou às vezes "isômeros ópticos". Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não-idênticos é denominado um "centro quiral". Um composto com um centro quiral que tenha duas formas enantioméricas de quiralidade oposta é denominado uma "mistura racêmica". Um composto que tenha mais do que um centro quiral tem 2n"' pares enantioméricos, em que η é o número de centros quirais. Compostos com mais do que um centro quiral podem existir como um diastereômero individual ou como uma mistura de diastereômeros, denominada "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente, um estereoisômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta do centro quiral. Configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os enantiômeros são caracterizados pela configuração absoluta de seus centros quirais e descritos pelas regras de seqüenciamento-R e S de Cahn, Ingold e Prelog. As convenções para nomenclatura estereoquímica, métodos para a determinação da estereoquímica e a separação dos estereoisômeros são bem conhecidos na arte (p. ex., vide "Advanced Organic Chemistry", 4a. edição, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992). Entende-se que os nomes e ilustração usados neste Pedido para descrever compostos de Fórmula (I) são destinados a englobar todos possíveis estreoisômeros.

"Amino monossubstituído" significa um radical -NHR em que R é selecionado de alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, arila, aralquila, heteroarila, ou heteroaralquila como aqui definido, p. ex., metilamino, etilamino, propilamino, fenilamino, benzilamino, e similares.

Opcional" ou "opcionalmente" ou "pode ser" significa que o evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode ou não ocorrer e que a descrição inclui exemplos em que o evento ou circunstância ocorre e exemplos em que não ocorre. Por exemplo, a frase "em que o anel aromático de Ra é opcionalmente substituído com um ou dois substituintes independentemente selecionados de alquila" significa que o anel aromático pode ou não ser substituído com alquila, a fim de situar-se dentro do escopo da invenção.

A presente invenção também inclui derivados de N-óxido de um composto de fórmula (I). Derivado de N-óxido significa um composto de Fórmula (I) em que um átomo de nitrogênio está em um estado oxidado (isto é, N --> O), p. ex., piridina N-óxido, e que possui a desejada atividade farmacológica.

"Patologia" de uma doença significa a natureza essencial, causa e desenvolvimento da doença, bem como as mudanças estruturais e funcionais que resultam dos processos doentios. "Tarmaceuticamente aceitável" significa que é útil no preparo de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não-tóxica e não é biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui que é aceitável para uso veterinário, bem como uso farmacêutico humano.

"Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de compostos de fórmula (I) que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido acima e que possuem a desejada atividade farmacológica. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfürico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares; ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succínico, ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido o-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metilsulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidróxi-etanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p- clorobenzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido canforsulfônico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct~2- eno-l-carboxílico, ácido glicoeptônico, 4,4'-metilenobis(ácido 3-hidróxi-2- eno-l-carboxílico), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacétivo terciário, ácido lauril sulfürico, ácido glicônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico e similares.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando prótons ácidos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietalonamina, N- metilglucamina e similares.

A presente invenção também inclui pró-drogas de um composto de fórmula (I). Pró-droga significa um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (p. ex., por hidrólise) em um composto de fórmula (I). Por exemplo, um éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi pode ser convertível por hidrólise in vivo na molécula precursora. Alternativamente, um éster de um composto de fórmula (I) contendo um grupo carbóxi pode ser convertível por hidrólise in vivo na molécula precursora. Esteres adequados de compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi são, por exemplo, acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-(Pb-hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p- toluoiltartaratos, metilsulfonatos, ethanossulfonatos, benzenossulfonatos, p- toluenossulfonatos, cicloexilsulfamatos e quinatos. Esteres adequados dos compostos de fórmula (I) contendo um grupo carbóxi são, por exemplo, aqueles descritos por Leinweber, FJ. Drug Metab. Res., 1987, 18, pag. 379. Uma classe especialmente útil de ésteres dos compostos de fórmula (I) contendo um grupo hidróxi pode ser formada de componentes ácidos selecionados daqueles descritos por Bundgaard et al, J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503 - 2507 e incluem (aminometil)-benzoatos substituídos, por exemplo, dialquilamino-metilbenzoatos em que os dos grupos alquila podem ser unidos entre si e/ou interrompidos por um átomo de oxigênio ou por um átomo de nitrogênio opcionalmente substituído, p. ex., um átomo de nitrogênio alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, p. ex. 3- ou 4-(morfolinometil)-benzoatos, e (4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos, p. ex. 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos. Entende-se que os nomes e ilustração usados neste Pedido para descrever compostos de fórmula (I) são destinados a abranger todos suas possíveis pró-drogas.

"Derivados protegidos" significa derivados de compostos de fórmula (I) em que um sítio ou sítios reativos são bloqueados com grupos de proteção. Os derivados protegidos dos compostos de fórmula (I) são úteis na preparação dos compostos de fórmula (I) ou sozinhos podem ser inibidores ativos da Catepsina S. Uma lista compreensiva de grupos de proteção adequados pode ser encontrada em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a. edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Entende-se que os nomes e ilustração usados neste Pedido para descrever compostos de fórmula (I) são destinados a abrangerem todos seus possíveis derivados protegidos.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa que a quantidade que, quando administrada a um animal para tratar uma doença, é suficiente para realizar tal tratamento da doença.

"Tratamento" ou "tratar" significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui:

(1) evitar que a doença ocorra em um animal que pode estar predisposto à doença, mas não ainda experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença,

(2) inibir a doença em um animal que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, deter mais desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia), ou

(3) melhorar a doença em um animal que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).

"Ureído" significa um radical -MiCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila.

Formas de Realização Preferidas

Certos compostos de fórmula (I), dentro do mais amplo escopo exposto no Resumo da Invenção, são preferidos. Por exemplo: Α. Um grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele

em que:

E é -COCONHR0 em que R0 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, ou heteroaralquila em que o anel aromático é opcionalmente substituído com um ou dois halo, preferivelmente, R6 é ciclopropila - CH(CH3)R em que R é fenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,4-difiuorofenila, ou piridin-4-ila. Preferivelmente, R6 é ciclopropila.

B. Outro grupo preferido de compostos de fórmula (I) é aquele em que:

E é -COCOOR10 em que R10 é como definido no Resumo da Invenção. Preferivelmente, R10 é -CH2C=CH, -CH2CH=CH2 , n-propila, 2,2- dimetilpropila, carboximetila, metoxicarbonilmetila, terc- butoxicarbonilmetila, -CH2C(O)OCH2=CH2, -CH2C(O)OCH2CH=CH2 , -CH2 C(O)O(CH2 )2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)N(CH3 )2, - Ch2C(O)NHCH2CH=CH2, ou 2-fenetila.

(a) Dentro dos grupos acima preferidos AeBe grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

X é -O-;

R1 é alquila opcionalmente substituída com alcóxi, alquiltio ou alquilsulfonila, alquenila, alquinila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila, preferivelmente metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, prop-2-enila, propin-2-ila, 1-metiletila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 3-metilbutila, ciclopropila, metoximetila, 2-metoxietila, metiltiometila, metilsulfonilmetila, ou ciclobutilmetila. Mais preferivelmente, ciclobutilmetila, etila, n-propila ou n-butila; e

R3 é alquila, cicloalquila, ou arila, mais preferivelmente, 1- metiletila, 1-metilpropila, terc-butila, ciclopropila, fenila, ou cicloexila. Preferivelmente, R3 é terc-butila ou cicloexila.

(1) Dentro dos grupos (A), (B), A(a), e B(a) e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

Y é -OC(O)NH-; R2 é heteroarila opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro Rd independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, cicloalquila, alquinila, alquiltio hidróxi, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, carboxialquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilcarbonila, arila, aralquila, arilsulfonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, aminossulfonila, aminocarbonila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, amino, amino monos substituído, ou amino dissubstituído ou, quando dois Rd estiverem nos átomos de carbono adjacentes, eles, juntos com os átomos de carbono a que são ligados, formam um anel heterociclila de quatro, cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou -SO2- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas; e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Rd é opcionalmente substituído com um, dois ou três Rc independentemente selecionados de alquila, alcoxicarbonilamino, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicloalcoxicarbonilamino, cicloalquilalquiloxicarbonilamino, nitro, alcóxi, cicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila, amino monossubstituído, amino dissubstituído, acilamino, ou ureído em que a cicloalquila e cicloalquilalquila de Rc são opcionalmente substituída com uma, duas ou três alquilas; e

R4 é alquila, preferivelmente terc-butilmetila desde que pelo menos um of Rd não seja hidrogênio.

(i) Preferivelmente, R2 é um grupo de fórmula (a):

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que:

Rdl é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalcóxi ou alquilsulfonila;

Rd e Rd2 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio ou alquilsulfonila; ou

Rdl e Rd ou Rdl e Rd2 juntos com os átomos de carbono a que são ligados formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 átomos em que um ou dois átomos do anel são substituídos com oxigênio ou -N- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas;

Rd3 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmente substituídas com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, ou -NHCONRR1 em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila de R são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas.

Preferivelmente,

Rdl é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino;

Rd e Rd2 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio ou alquilsulfonila; e

Rd3 é um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 23</formula>

opcionalmente substituído com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídos com uma, duas ou três alquilas.

Mais preferivelmente, Rd3 é um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 23</formula>

opcionalmente substituída com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com uma, dois ou três alquilas. Mesmo mais preferivelmente, Rd3 é: opcionalmente substituída com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilalquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídos com uma, duas ou três alquilas.

Em ainda outras formas de realização preferidas do subgrupo (i), Rd3 é cicloalquila, mais preferivelmente ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila, ainda mais preferivelmente, ciclopropila. Os grupos restantes, Rd, Rdl e Rd2 têm os significados providos para a fórmula (a).

Dentro dos grupos acima preferidos, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

Rdl é hidrogênio, hidróxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, dimetilamino, metiíetilamino, metil(n-propil)amino e metil(isopropil)amino; mais preferivelmente, hidrogênio hidroxila; metóxi ou dimetilamino, mesmo mais preferivelmente metóxi. Alternativamente, mesmo mais preferivelmente hidrogênio;

Rd e Rd2 são independentemente, hidrogênio, fiuoro, cloro, metila, etinila, metóxi, etóxi, metiltio ou metilsulfonila. Mais preferivelmente, Rd é hidrogênio, etinila, fluoro, cloro, metila, metóxi, metiltio ou metilsulfonila e R é hidrogênio.

Muitíssimo preferivelmente, Rdl é metóxi, Rd é hidrogênio ou metila, fluoro, cloro, ou metóxi e R é hidrogênio.

(ii) Preferivelmente, R2 é um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que:

Za e Zb são independentemente -O- ou -NH- em que H pode ser substituído com R, preferivelmente Za e Zb are -O-;

R é alquila, preferivelmente metila;

Rd2 é hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio; e

Rd3 é como definido para o subgrupo (i) imediatamente acima,

(iii) Preferivelmente, R2 é um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 25</formula>

Za e Z são independentemente -O- ou -NH- em que H pode ser substituído com R, preferivelmente Za e Z são -O-;

R é alquila, preferivelmente metila;

Rd é hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio; e

Rd3 é como definido para o subgrupo (i) imediatamente acima,

(iv) Preferivelmente, R2 é um grupo de fórmula (b):

<formula>formula see original document page 25</formula>

em que: Rd1 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalcóxi ou alquilsulfonila;

Rd1 e Rd ou Rd1 e Rd2 juntos com os átomos de carbono a que são ligados formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 átomos em que um ou dois átomos do anel são substituídos com oxigênio ou -N- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas;

Rd3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila.

Preferivelmente,

Rd1 é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino;

Rd3 é hidrogênio, alquila ou cicloalquila.

Rd1 é hidrogênio, hidróxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, dimetilamino, metiletilamino, metil(n-propil)amino e metil(isopropil)amino; mais preferivelmente, hidrogênio, hidroxila, metóxi, etóxi ou dimetilamino, mesmo mais preferivelmente metóxi ou etóxi; e

Rd e Rd2 são independentemente, hidrogênio, fluoro, cloro, metila, etinila, metóxi, etóxi, metiltio ou metilsulfonila; mais preferivelmente, Rd é hidrogênio, etinila, fluoro, cloro, metila, metóxi, metiltio ou metilsulfonila e R é hidrogênio.

Muitíssimo preferivelmente, Rdl é metóxi ou etóxi, Rd é hidrogênio ou metila, fluoro, cloro, ou metóxi e Rd2 é hidrogênio.

Dentro dos grupos acima (i)-(iii), e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que os anéis Rd3 são opcionalmente substituídos com metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, terc-butila, 2,2,dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropihnetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e cicloexilmetila, cada um de ditos anéis cicloalquila e cicloalquilalquila sendo opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de metila ou etila, preferivelmente metila.

Dentro dos grupos acima (i)-(iii), e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que os anéis Rd3 são opcionalmente substituídos com amino, metilamino, etilamino, propilamino, 1 -metiletilamino, 1,1-dimetiletilamino, 2-metilpropilamino, 1- metilpropilamino, 2,2-dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, 1,1- dimetilpropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, cicloexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, cicloexilmetilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, 1 -metiletilcarbonilamino, 1,1- dimetiletilcarbonilamino, 2-metilpropilcarbonilamino, 1- metilpropilcarbonilamino, 2,2-dimetilpropiilcarbonilamino, 1,2- dimetilpropilcarbonilamino, 1,1-dimetilpropilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, cicloexilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino, cicloexilmetilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, 1 -metiletoxicarbonilamino, 1,1 -dimetil- etoxicarbonilamino, 2-metilpropoxicarbonilamino, 1- metilpropoxicarbonilamino, 2,2-dimetilpropoxicarbonilamino, 1,2- diraetilpropoxilcarbonilamino, ou 1,1 -dimetilpropoxi-carbonilamino.

(2) Dentro dos grupos (A), (B), A(a), e B(a) e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

Y é -NHC(O)NH-, R2 é como definido na forma de realização preferida (1) acima, incluindo seus subgrupos preferidos, e R4 é alquila, preferivelmente terc-butila.

(3) Dentro dos grupos (A), (B), A(a), e B(a) e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

Y é -C(O)NH-, R2 é como definido na forma de realização preferida (1) acima, incluindo seus subgrupos preferidos desde que R seja um anel heteroarila, e R4 seja como definido no Resumo da Invenção, preferivelmente alquila, mais preferivelmente terc-butila.

(4) Dentro dos grupos (A), (B), A(a), e B(a) e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

Y é -OC(O)NH-, R2 é -CO-(heterociclila fundida) em que a heterociclila fundida é opcionalmente substituída com um, dois ou três Rd independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, carboxialquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilcarbonila, arila, aralquila, arilsulfonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, aminossulfonila, aminocarbonila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído em que o anel aromático ou alicíclico de Rd é opcionalmente substituído com um, dois ou três Re independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila, amino monossubstituído, amino dissubstituído, ou acilamino; e R4 é alquila. Preferivelmente, R2 é 2,3-diidroisoindol-l-ila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ila substituídas com um, dois ou três Rd listadas imediatamente acima.

(5) Dentro dos grupos (A), (B), A(a), e B(a) e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

Y é -NHC(O)NH-, R2 é -CO-(heterociclila fundida) em que a heterociclila fundida é substituída com um, dois ou três Rd independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, carboxialquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilcarbonila, arila, aralquila, arilsulfonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, aminossulfonila, aminocarbonila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído em que o anel aromático ou alicíclico de Rd é opcionalmente substituído com um, dois ou três Re independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila, amino monossubstituído, amino dissubstituído, ou acilamino; e R4 é alquila. Preferivelmente, R2 é 2,3-diidroisoindol-1-ila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-1-ila opcionalmente substituídas com um, dois ou três Rd listadas imediatamente acima.

(C) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I)

é aquele em que R2 é um grupo de fórmula (a):

<formula>formula see original document page 29</formula>

em que: Rdl é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalcóxi ou alquilsulfonila;

Rdl e Rd ou Rdl e Rd2, juntos com os átomos de carbono a que são ligados formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 átomos em que um ou dois átomos do anel são substituídos com oxigênio ou -N- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas;

Rd3 é arila, heteroarila, cicloalquila ou heterociclila opcionalmente substituídas com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas.

(i) Preferivelmente,

Rdl é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino;

Rd3 é um grupo de fórmula: opcionalmente substituído com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, anquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR* em que R é hidrogênio ou alquila e R1 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas.

Mais preferivelmente, Rd3 é um grupo de fórmula:

<formula>formula see original document page 31</formula>

opcionalmente substituído com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquyoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas.

Mesmo mais preferivelmente, Rd3 é:

<formula>formula see original document page 31</formula>

opcionalmente substituído com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas. Dentro dos grupos acima preferidos, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que:

Rdl é hidrogênio, hidróxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso- propóxi, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, dimetilamino, metiletilamino, metil(n-propil)amino e metil(isopropil)amino; mais preferivelmente, hidrogênio hidroxila; metóxi ou dimetilamino, mesmo mais preferivelmente metóxi. Alternativamente, mesmo mais preferivelmente hidrogênio;

Rd e Rd2 são independentemente, fluoro, cloro, metila, etinila, metóxi, etóxi, tiometila ou metilsulfonila. Mais preferivelmente, Rd é hidrogênio, etinila, fluoro, cloro, metila, metóxi, metiltio ou metilsulfonila e Rd2 é hidrogênio.

(ii) Preferivelmente, R2 é um grupo de fórmula:

em que:

Za e Zb são independentemente -O- ou -NH- em que o H pode ser substituído com R, preferivelmente -O-;

R é alquila, preferivelmente metila;

Rd2 é hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio; e

Rd3 é como definido para o subgrupo (i) imediatamente acima, (iii) Preferivelmente, R2 é um grupo de fórmula: Za e Zb são independentemente -O- ou -NH-H pode ser substituído com R, preferivelmente -O-;

R é alquila, preferivelmente metila;

Rd é hidrogênio ou metila, preferivelmente hidrogênio; e

R é como definido para o subgrupo (i) acima.

Dentro dos grupos acima (i)-(iii), e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que os anéis Rd3 são opcionalmente substituídos com metila, etila, n-propila, i-propila, n- butila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, terc-butila, 2,2,dimetilpropila, 1,2- dimetilpropila, 1,2,2-trimetilpropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentlmetila e cicloexilmetila cada um de ditos anéis cicloalquila e cicloalquilalquila sendo opcionalmente substituído com um a três substituintes independentemente selecionados de metila ou etila, preferivelmente metila.

Dentro dos grupos acima (i)-(iii), e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que os anéis Rd3 são opcionalmente substituídos com amino, metilamino, etilamino, propilamino, 1-metiletilamino, 1,1-dimetiletilamino, 2-metilpropilamino, 1- metilpropilamino, 2,2-dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, 1,1- dimetilpropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, cicloexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, cicloexilmetilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, 1 -metiletilcarbonilamino, 1,1- dimetiletilcarbonilamino, 2-metilpropilcarbonilamino, 1- metilpropilcarbonilamino, 2,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,2- dimetilpropilcarbonilamino, 1,1 -dimetilpropilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, cicloexilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutyhnetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino, cicloexilmetilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, 1-metiletoxicarbonilamino, 1,1-dimetil- etoxicarbonilamino, 2-metilpropoxicarbonilamino, 1- metilpropoxicarbonilamino, 2,2-dimetilpropoxicarbonilamino, 1,2- dimetilpropoxilcarbonilamino, ou 1,1-dimetilpropoxi-carbonilamino.

(1) Dentro do grupo acima preferido (C) e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mesmo mais preferido de compostos é aquele em que:

X é -O-;

R1 é alquila opcionalmente substituída com alcóxi, alquiltio ou alquilsulfonila, alquenila, alquinila, ou cicloalquilalquila, preferivelmente alquila ou cicloalquilalquila, preferivelmente metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, prop-2-enila, propin-2-ila, 1-metiletila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, 3-metilbutila, ciclopropila, metoximetila, 2-metoxietila, metiltiometila, metilsulfonilmetila, ou ciclobutilmetila. Mais preferivelmente ciclobutilmetila, etila, ou n- propila; e

R3 é alquila, arila ou cicloalquila, preferivelmente, 1-metiletila, 1-metilpropila, terc-butila, ciclopropila, fenila, ou cicloexila. Preferivelmente R3 é terc-butila ou cicloexila.

(a) Dentro deste grupo C e C(1) e grupos mais preferidos contidos ali um grupo preferido de compostos é aquele em que:

E é -COCONHR6 em que R6 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, ou heteroaralquiía em que o anel aromático é opcionalmente substituído com um ou dois halo, preferivelmente, R6 é ciclopropila,-CH (CH3)R em que R é fenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4- diclorofenila, 3,4-difluorofenila, ou piridin-4-ila. Preferivelmente, R6 é ciclopropila.

(b) Dentro deste grupo C e C(1) e grupos mais preferidos contidos ali um grupo preferido de compostos é aquele em que: E é -COCOOR10 em que R10 é como definido no Resumo da Invenção. Preferivelmente, R10 é -CH2C-CH, -CH2 CH=CH2, n-propila, 2,2- dimetilpropila, carboximetila, metoxicarbonilmetila, terc-

butoxicarbonilmetila, -CH2C(O)OCH2C=CH, -CH2C(O)OCH2 CH=CH2, - CH2 C(0)0(CH2 )2CH3, -CH2 C(O)NH2, -CH2 C(O)NHCH3, -CH2 C(0)N(CH3 )2, -CH2C(0)NHCH2CH-CH2, ou 2-fenetila.

(D) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que R2 é um grupo de fórmula (b):

<formula>formula see original document page 35</formula>

em que:

Rd1 e Rd ou Rdl e Rd2, juntos com os átomos de carbono a que são ligados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 átomos em que um ou dois átomos do anel são substituídos com oxigênio ou -N- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas;

Rd3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila. (i) Preferivelmente,

Rdl é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino;

Rd e Rd2 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio ou alquilsulfonila; e Rd3 é um hidrogênio, alquila ou cicloalquila.

(1) Dentro do grupo acima preferido (D) e grupos mais preferidos contidos ali, um grupo mesmo mais preferido de compostos é aquele em que:

X é -O-;

R1 é alquila opcionalmente substituída com alcóxi, alquiltio ou alquilsulfonila, alquenila, alquinila, ou cicloalquilalquila, preferivelmente alquila ou cicloalquilalquila, preferivelmente metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, prop-2-enila, propin-2-ila, 1 -metiletila, 1 -metilpropila, 2- metilpropila, 3-metilbutila, ciclopropila, metoximetila, 2-metoxietila, metiltiometila, metilsulfonilmetila, ou ciclobutilmetila. Mais preferivelmente ciclobutiletila, etila, ou n-propila; e

R3 é alquila, arila ou cicloalquila, preferivelmente, 1-metiletila, 1-metilpropila, terc-butila, ciclopropila, fenila, ou cicloexila. Preferivelmente R3 é terc-butila ou cicloexila. (a) Dentro deste grupo D e D(1) e grupos mais preferidos contidos ali um grupo preferido de compostos é aquele em que:

E é -COCONHRb em que Rb é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, ou heteroaralquila em que o anel aromático é opcionalmente substituído com um ou dois halo, preferivelmente, R6 é ciclopropila, -CH(CH3)R em que R é fenila, 4-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-diclorofenila, 3,4-difluorofenila, ou piridin-4-ila. Preferivelmente, R6 é ciclopropila.

(b) Dentro deste grupo D e D(I) e grupos mais preferidos contidos ali um grupo preferido de compostos é aquele em que:

E é -COCOOR10 em que R10 é como definido no Resumo da Invenção. Preferivelmente, R10 é -CH2C≡CH, -CH2CH=CH2 , n-propila, 2,2- dimetilpropila, carboximetila, metoxicarbonilmetila, terc- butoxicarbonilmetila, -CH2C(O)OCH2C≡CH, -CH2C(O)OCH2 CH=CH2, - CH2C(O)O(CH2)2CH3, -CH2C(O)NH2, -CH2C(O)NHCH3, -CH2C(O)N(CH3)2, -Ch2C(O)NHCH2CH=CH2 ou 2-fenetila.

Deve ser observado que referência às formas de realização expostas acima inclui todas as combinações de grupos particulares e preferidos, exceto se de outro modo citado.

ESQUEMA SINTÉTICO GERAL

Os compostos desta invenção podem ser produzidos pelos métodos representados nos esquemas de reação mostrados abaixo.

Os materiais de partida e reagentes usados para preparar estes compostos são disponíveis em fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos conhecidos daqueles hábeis na arte, seguindo-se os procedimentos expostos em referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd1S Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March1S Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4a. Edition) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados e várias modificações destes esquemas podem ser feitas e serão sugeridas para uma pessoa hábil na arte tendo se referido a esta descrição.

Os materiais de partida e os intermediários da reação podem ser isolados e purificados, se desejado, empregando-se técnicas convencionais, incluindo mas não limitadas a filtragem, destilação, cristalização, cromatografia e similares. Tais materiais podem ser caracterizados empregando-se meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.

A menos que especificado ao contrário, as reações aqui descritas ocorrem em pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de cerca de -78°C a cerca de 150°C, mais preferivelmente de cerca de O0C a cerca de 125°C e muitíssimo preferivelmente próximo da temperatura ambiente, p. ex., cerca de 20°C.

Nas reações descritas a seguir pode ser necessário proteger os grupos funcionais, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino, tio ou carbóxi, em que estes são desejados no produto final, para evitar participação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com a prática padrão, por exemplo, vide T. W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999.

Compostos de Fórmula (I) em que Y é -OC(O)NH-, E é - COCONR5R6 e X, R1, R2, R3, e R4 are como definidos no Resumo da Invenção, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação 1 abaixo.

Esquema de Reação 1

A desproteção do grupo de proteção amino PGb tal como terc- botoxicarbonila, benziloxicarbonila e similares, em um composto de pirrolidina de fórmula 1, em que PG é um grupo de proteção carbóxi adequado, preferivelmente alquila, e X e X2 são como definidos no Resumo da Invenção, fornece um composto de fórmula 2. As condições de reação empregadas para o grupo de proteção amino depende da natureza do grupo de proteção. Por exemplo, se PGi for terc-butoxicarbonila, ele é removido por tratamento de 1 com um ácido tal como ácido clorídrico em um solvente orgânico tal como dioxano, tetraidrofurano e similares. Outros grupos de proteção nitrogênio adequados com condições de reação para colocá-los e removê-los podem ser encontrados em Greene, T. W.; e Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999. Os compostos de fórmula 1 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na arte. Alguns tais métodos são descritos em US 2003191067, US 6608027, US 6268207, US 6404397, US 6268207 e WO 2005/028501, cujas descrições são incorporadas aqui por referência em sua totalidade.

O tratamento do composto 2 com um amino ácido de fórmula 3, em que R3 é como definido no Resumo da Invenção sob condições de reação de acoplamento peptídicas, fornece um composto de fórmula 4, em que Y é -O-C(O)NH- e R4 é alquila. A reação é tipicamente realizada na presença de um agente de acoplamento adequado, p. ex., benzotriazol-1- iloxitrispirroüdinofosfônio hexafluorofosfato (PyBOP®), O-berizotriazol-1-il- Ν,Ν,Ν' ,N' ,N5 -tetrametil-urônio hexafluorofosfato (HBTU), 0-(7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrameti 1 -urônio hexafluorofosfato (HATU), 1- (3 -dimetilaminopropil)-3 -etilcarbodiimida cloridreto (EDC), ou 1,3- dicicloexil-carbodiimida (ECC), opcionalmente na presença de 1-hidróxi- benzotriazole (HOBT), e uma base tal como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, e similares. A reação é tipicamente realizada a 20 a 30°C, preferivelmente a cerca de 25°C. Solventes de reação adequados são solventes orgânicos inertes tais como solventes orgânicos halogenados (p. ex., cloreto de metileno, clorofórmio, e similares), acetonitrila, N,N- dimetilformamida, solventes etéreos tais como tetraidrofurano, dioxano e similares ou suas misturas. Os amino ácidos de fórmula 3 são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na arte.

Hidrólise do grupo éster no composto 4 (PG = alquila) sob condições básicas de reação de hidrólise aquosas, fornece um composto de fórmula 5. A reação é tipicamente realizada com carbonato de césio, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e similares, em um álcool aquoso, tal como metanol, etanol e similares.

Tratamento do composto5 com uma a- hidroxiaminocarboxamida de fórmula 6 sob condições de reação de acoplamento peptídicas como descrito acima fornece um composto de fórmula 7. Os compostos de fórmula 6 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na arte, alguns dos quais são descritos em detalhes nos exemplos de trabalho, Referências AeB abaixo. O composto 6 pode também ser preparado do composto 17 (cuja síntese é descrita no Esquema 3 abaixo). Resumidamente, após proteção adequada do grupo amino (por exemplo, como o carbamato t-Boc), o grupo éster do composto 17 é removido sob condições básicas de reação de hidrólise, para formar o correspondente ácido α-hidróxi. O tratamento do ácido com uma amina de fórmula NHR5R6 , sob condições de reação de acoplamento, seguido por hidrólise catalisada por ácido do grupo de proteção amina, fornece um composto de fórmula 6.

Alternativamente, a etapa de acoplamento acima pode ser realizada convertendo-se primeiro 5 em um derivado ácido ativo, tal como haleto ácido, éster de succinimida e similares, e então reagindo-o com uma a- hidroxicetoamida de fórmula 6. As condições utilizadas nesta reação dependem da natureza do derivado de ácido ativo. Por exemplo, se for um derivado de cloreto ácido de 5, a reação é realizada na presença de uma base adequada (p. ex., trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e similares). Solventes de reação adequados são solventes orgânicos polares, tais como acetonitrila, Ν,Ν-dimetilformamida, diclorometano ou quaisquer de suas misturas adequadas. A oxidação do grupo hidróxi no composto 8 com um agente de oxidação adequado, tal como Dess Martin Periodinano, fornece um composto de fórmula (I).

Os compostos de Fórmula (I), em que Y é -NHC(O)NH-, E é - COCONR5R6 e X, R1, R2, R3 e R4 são como definido no Resumo da Invenção, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação 2 abaixo.

Esquema de Reação 2

<formula>formula see original document page 41</formula> A remoção do grupo Boc no composto 4 sob condições de reação de hidrólise ácida fornece um composto amino de fórmula 9, que, na reação com um isocianato de alquila, fornece um composto ureído de fórmula 10. A reação é realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina, piridina e similares e em um solvente orgânico adequado, tal como diclorometano e similares. Os compostos de ureído podem também ser preparados por outros métodos bem conhecidos na arte, tais como reação do composto 9 com haletos de carbamoíla. O composto 10 é então convertido em um composto de fórmula (I) procedendo-se como descrito no Esquema 1 acima. Similarmente, os compostos de fórmula (I), em que R4 é outro que não alquila, podem ser preparados substituindo-se isocianato de alquila com aril, heteroaril ou aralquil-isocianatos ou haletos de carbamila.

Similarmente, o composto de fórmula (I), em que Y é -CONH- ou -SO2NH- pode ser preparado reagindo-se o composto 9 com um agente acilante ou fórmula R4COL respectivamente sob condições bem conhecidas na arte.

Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser preparados do composto 4, desprotegendo-se o grupo de proteção ácido para fornecer o correspondente ácido. O ácido é reagido com a a- hidroxiaminocarboxamida 6, seguido por remoção do grupo Boc [alquilOC(O)-] no produto resultante, para fornecer o composto amino livre. A reação do composto amino com alquil isocianatos ou carbamil haleto fornece o composto 12, que é então convertido no composto de fórmula (I) na oxidação do grupo hidroxila, como descrito acima.

Os compostos de fórmula (I), em que E é -COCOOR10 e X, Y, R1, R2, R3, R4, e R10 são como definidos no Resumo da Invenção, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação 3 abaixo. Esquema de Reação 3

<formula>formula see original document page 43</formula>

O tratamento de um composto amino ácido protegido por Ν- Boc de fórmula 13 com Μ,Ο-dimetilamina sob condições bem conhecidas na arte fornece o composto de amida Weinreb de fórmula 14. Os compostos de fórmula 13 podem ser preparados de amino ácidos comercialmente disponíveis com anidrido de terc-butoxicarbonila sob condições bem conhecidas na arte. Outros grupos de proteção amino adequados podem ser utilizados também. O tratamento do composto 14 com um agente de redução adequado, tal como hidreto de lítio alumínio em um solvente orgânico adequado, tal como tetraidrofurano e similares fornece o correspondente aldeído de fórmula 15. O tratamento do composto 15 com acetona cianoidrina fornece o composto 16, que é então reagido com haleto ácido em um composto hidroxila de fórmula R10OH, em que R10 é como definido no Resumo da Invenção, para fornecer o composto α-hidroxil éster de fórmula 17.

O tratamento do composto 17 com um composto de fórmula 5, sob condições de acoplamento de peptídeo como descrito anteriormente, seguido por oxidação do grupo hidroxila no produto resultante fornece um composto de fórmula (I), em que Y é -OC(O)NH- e R4 é alquila. O composto de fórmula (I), em que Y é -OC(O)NH- e R4 é alquila, pode ser convertido em outros composto de fórmula (I), em que Y e R4 são como definidos no Resumo da Invenção, como descrito acima.

Os compostos de Fórmula (I) em que E é -CONR11R12eX,Y, R1, R2, R3, R4, Rn e R12 são como definidos no Resumo da Invenção, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação 4 abaixo.

Esquema de Reação 4

<formula>formula see original document page 44</formula>

O tratamento do composto 13 com uma amina de fórmula NB- R11R12 sob condições de reação de acoplamento descritas acima fornece um composto de fórmula 18. A remoção do grupo Boc sob condições de reação de hidrólise ácida fornece o composto 19, que é então convertido no composto de Fórmula(I) como descrito acima.

Os compostos de Fórmula (I) em que E é -COR9 e X, Y, R1, R2, R3, R4, e R9 são como definidos no Resumo da Invenção, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação 5 abaixo.

Esquema de Reação 5

<formula>formula see original document page 44</formula>

O tratamento de um composto de fórmula 15 com um organolítio ou reagente de Grignard de fórmula R9Li ou R9MgX respectivamente, em que R9 é como definido no Resumo da Invenção, fornece um composto de fórmula 20. A reação é tipicamente realizada a baixas temperaturas de reação, tais como -78°C, e em um solvente orgânico, tal como tetraidrofurano, e similares. A remoção do grupo Boc fornece o composto 21 e com reação com o composto 5 sob as condições de reação de acoplamento descritas acima fornece um composto de fórmula 22. A oxidação do grupo hidroxila então fornece um composto de fórmula (I), em que Y é - OC(O)NH- e R4 é alquila. Os compostos de Fórmula (I), em que Y e R4 são outros grupos como definido no Resumo da Invenção, podem ser preparados como descrito acima.

Os compostos de Fórmula (I), em que E é -CHO e X, Y, R1 , R2, R3, R4, e R8 são como definidos no Resumo da Invenção, podem ser preparados procedendo-se como no seguinte Esquema de Reação 6 abaixo.

Esquema de Reação 6

<formula>formula see original document page 45</formula> A remoção do grupo de proteção amino no composto 23 sob condições de reação de hidrólise ácida, seguido por acoplamento do resultante composto amino com um composto de fórmula 5, fornece um composto de fórmula 24. O composto 24 é então convertido em um composto de fórmula (I), em que E é -CHO, procedendo-se como mostrado no método A ou B acima.

No método A, a hidrólise do grupo éster, sob condições de reação de hidrólise básica, fornece um composto de fórmula 25, que é convertido em uma amida de Weinreb de fórmula 26. A redução do grupo amido em 26 com um agente de redução adequado, tal como hidreto de lítio alumínio, então fornece um composto de fórmula (I), em que E é -CHO e Y é -OC(O)NH-.

Alternativamente, o grupo éster do composto 24 pode ser reduzido com um agente redutor adequado, tal como hidreto de lítio alumínio, para fornecer o correspondente álcool de fórmula 27, que no tratamento com um agente oxidante fornecer um composto de fórmula (I), em que E é -CHO e Y é -OC(O)NH-. Os compostos de Fórmula (I), em que Y são outros grupos , podem ser preparados como descrito acima.

Um composto de fórmula (I) pode ser convertido em outros compostos de Fórmula (I). Por exemplo:

Um composto de fórmula (I), contendo um grupo hidróxi, pode ser preparado por desalquilação/benzilação de um substituinte alcóxi/benzilóxi; aqueles contendo um grupo ácido, por hidrólise de um grupo éster; e aqueles contendo um ciano, por deslocamento de um átomo de bromo nos correspondentes compostos de Fórmula (I). Um composto de Fórmula (I) contendo um grupo ciano pode ser convertido em um correspondente composto contendo carbóxi por hidrólise do grupo ciano. O grupo carbóxi, por sua vez, pode ser convertido em um grupo éster.

Um composto de fórmula (I) pode ser preparado como um sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, reagindo-se a forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) pode ser preparado reagindo-se a forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Ácidos e bases inorgânicos e orgânicos adequados para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) são expostos na seção definições deste Pedido. Alternativamente, as formas de sal dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas usando-se sais dos materiais de partida ou intermediários.

As formas de ácido livre ou base livre dos compostos de fórmula (I) podem ser preparadas da correspondente forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido. Por exemplo, um composto de fórmula (I) em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na correspondente base livre, tratando-se com uma base adequada (p.e x., solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similares). Um composto de fórmula (I) em uma forma de sal de adição de base pode ser convertido no correspondente ácido livre, tratando-se com um ácido adequado (p. ex., ácido clorídrico etc.).

Os N-óxidos dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos daqueles hábeis na arte. Por exemplo, os N-óxidos podem ser preparados tratando-se uma forma não-oxidada do composto de fórmula (I) com um agente oxidante (p. ex., ácido trifluoroperacético, ácido permaléico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzóico ou similar) em um solvente orgânico inerte adequado (p. ex., um hidrocarboneto halogenado, tal como diclorometano) a aproximadamente 0°C. Alternativamente, os N-óxidos dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados do N-óxido de um apropriado material de partida.

Os compostos de fórmula (I) em forma não-oxidada podem ser preparados de N-óxidos dos compostos de fórmula (I), tratando-se com um agente de redução (p. ex., enxofre, bióxido de enxofre, trifenil fosfina, boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (p. ex., acetonitrila, etanol, dioxano aquoso ou similares) a 0 a 80°C.

Os derivados de pró-droga dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos daqueles hábeis na arte (p. ex., para mais detalhes, vide Saulnier et ai. (1994), Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-drogas apropriadas podem ser preparados reagindo-se um composto não-derivado de fórmula (I) com um adequado agente de carbamilação (p. ex., 1,1- aciloxialquilcarbonocloridato, para-nitrofenil carbonato, ou similares).

Derivados protegidos dos compostos de fórmula (I) podem ser produzidos por meios conhecidos daqueles de habilidade comum na arte. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação dos grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a. edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.

Os compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados ou formados durante o processo da invenção como solvatos (p. ex., hidratos). Os hidratos dos compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de solvente orgânico/aquosa, usando-se solventes orgânicos tais como dioxina, tetraidrofurano ou metanol.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados como diastereômeros que têm propriedades físicas distintas (p. ex., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade etc.) e podem ser prontamente separados aproveitando-se estas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografia ou, preferivelmente, por técnicas de separação/resolução baseadas em diferenças de solubilidade. O isômero opticamente puro é então recuperado por qualquer meio prático que não resulte em racemização de seus centros quirais. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução dos estereoisômeros dos compostos de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racematos e Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).

Farmacologia e Utilidade

Os compostos da presente invenção são inibidores da replicação do vírus da hepatite C (HCV) e são, portanto, úteis no tratamento de infecções de hepatite C. A atividade inibitória dos compostos de fórmula (I) pode ser determinada por métodos conhecidos daqueles de habilidade comum na arte. Um ensaio in vitro adequado para medir a capacidade dos compostos desta invenção para inibir a replicação do HCV é exposto no Exemplo Biológico 1 infra.

Administração e Composições Farmacêuticas

Em geral, os compostos de fórmula (I) serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes, via qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na arte, sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar largamente, dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Por exemplo, quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de fórmula (I) variam de cerca de 10 microgramas por quilograma de peso corporal μg/kg) por dia a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg) por dia, tipicamente de cerca de 100 μg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia. Portanto, uma quantidade terapeuticamente eficaz para um paciente humano de 80 kg pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 8 g/dia, tipicamente de cerca de 1 mg/dia a cerca de 800 mg/dia. Em geral, uma pessoa de habilidade comum na arte, atuando em confiança no conhecimento pessoal e na descrição deste Pedido, será capaz de verificar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) para tratar uma determinada doença.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados como composições farmacêuticas por uma das seguintes vias: oral, sistêmica (p. ex., transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parenteral (p. ex., intramuscular, intravenosa ou subcutânea). As composições podem tomar a forma de tabletes, pílulas, cápsulas, semi- sólidos, pós, formulações de liberação sustentada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis ou qualquer outra composição apropriada e consistem de, em geral, um composto de fórmula (I), em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Excipientes aceitáveis são não-tóxicos, auxiliam a administração e não afetam adversamente o benefício terapêutico do ingrediente ativo. Tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição aerossol, excipiente gasoso que é geralmente disponível para uma pessoa hábil na arte.

Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha de trigo, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite desnatado seco e similares. Excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser selecionados de água, etanol, glicerol, propileno glicol e vários óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética (p. ex., óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim e similares). Veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injetáveis, incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis.

A quantidade de um composto de fórmula (I) na composição pode variar largamente, dependendo do tipo de formulação, tamanho de uma dosagem unitária, espécie de excipientes e outros fatores conhecidos daqueles hábeis na arte de ciências farmacêuticas. Em geral, uma composição de um composto de fórmula (I) para tratar uma dada doença compreenderá de 0.01% em peso a 90% em peso, preferivelmente 5% em peso a 50% em peso de ingrediente ativo, com o resto sendo o excipiente ou excipientes. Preferivelmente a composição farmacêutica é administrada em uma única forma de dosagem unitária para tratamento contínuo ou de uma única forma de dosagem unitária ad libitum quando alívio dos sintomas é especificamente requerido. Formulações farmacêuticas representativas, contendo um composto de fórmula (I) são descritas abaixo.

Em algumas formas de realização, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em um paciente em necessidade de tratamento com um segundo agente antiviral. Exemplos de agentes antivirais adequados são interferons, tais como Intron A, Roferon A e interferons peguilados, tais como PEG-intron, Pegasys; Ribavirina, Viramidina, Levovirina; inibidores da polimerase HCV, tais como Valopicitabina, R 1626 (Roche), HCV-796 (Viropharma/Wyeth); e agonistas de receptor nervoso, tais como ANA-975 (Anadys). Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados em uma combinação com os agentes acima ou separadamente. Adicionalmente, os compostos de fórmula (I) podem ser administrados antes da ou em seguida à administração de um segundo agente antiviral, de acordo com um regime prescrito pelo médico.

Exemplos

A presente invenção é ainda exemplificada mas não limitada pelos seguintes exemplos, que ilustram a preparação dos compostos de fórmula (I), de acordo com a invenção.

Referência A

Síntese do éster terc-butílico do ácido [1S- (ciclopropilcarbamoilidoximetil)butil]carbâmico

<formula>formula see original document page 52</formula>

Etapa 1

À mistura de Boc-NVa-OH (25 g, 0,115 mol), cloridreto de Ν,Ο-dimetilidroxiamina (12,34 g, 0,127 mol), EDC (33,07 g, 0,173 mol), HOBt (22,9 g, 0,15 mol) em diclorometano (300 mL), foi lentamente adicionado NMM (34,9 g, 0,35 mol) sob agitação em 30 min. A reação foi deixada em temperatura ambiente por 2 h, então diluída com 2000 mL EtOAc, lavada com NaHCO3, H2O e salmoura e secada sobre MgSO4. O solvente foi removido em rotovap para fornecer éster de terc-butila do ácido [1S-(metoximetilcarbamoil)butil]carbâmico (20 g) como óleo incolor.

Etapa 2

Na solução de éster terc-butílico do ácido [1S- (metoximetilcarbamoil)butil]carbâmico (7,2 g, 27,7 mmol) em THF anidro (100 mL) sob argônio a -78°C, foi lentamente adicionado LAH (1M em THF, 27,7 mL). Após 2 h, a mistura de reação foi extinta adicionando-se lentamente 1N HCl (20 ml) e então permitida aquecer àté a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (600 mL), lavada com 1N HCl, H2O e salmoura e secada sobre MgSO4. Remoção dos solventes forneceu terc-butil éster do ácido (1S-formilbutil)carbâmico (4,8 g) como um óleo.

Etapa 3

Em uma solução de ciclopropilisonitrila (1,91 g, 28,5 mmol), terc-butil éster do ácido (lS-formilbutil)carbâmico (3,8 g, 19 mmol) em cloreto de metileno (100 mL) foi adicionado ácido acético (2,28 g, 38 mmol) a O°C. Após a adição estar completa a mistura de reação foi permitida aquecer a 25° C e agitada por 6 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (200 mL), então lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura (30 mL) e secada sobre MgSO4. O solvente foi removido e o produto bruto foi cristalizado de 50 mL de acetato de etila e hexano(v/v=l/l) para resultar 2-terc- butoxicarbonilamino-l-ciclopropilcarbamoilpentil éster do ácido acético (4,8 g) como um sólido branco.

Etapa 4

Dentro da solução de 2-terc-butoxicarbonilamino-l- ciclopropilcarbamoil-pentila éster do ácido acético (4,8 g, 14,6 mmoí) em metanol (50 mL) foi adicionada solução aquosa de NaOH (IN, 22 mL) à temperatura ambiente. Após 2 h, metanol foi removido e o concentrado foi extraído com acetato de etila (300 mL). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura e secada sobre MgSO4. Após remoção do solvente, o produto bruto foi cristalizado de 100 mL de acetato de etila e hexano (v/v=3/l) para fornecer o composto do título (3,5 g) como um sólido branco.

Referência B

Síntese de terc-butil éster do ácido (lS-ciclobutilmetil-2- ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil)-carbâmico

<formula>formula see original document page 53</formula>

Etapa 1

À mistura de Boc-L-ciclobutilalanina.DIPA (10,33 g, 30 mmol), cloridreto de Ν,Ο-dimetilidroxiamina (3,22 g, 33 mmol), EDC (8,63 g, 45 rnmol), HOBt (5,52 g, 36 mmol) em diclorometano (200 mL), foi lentamente adicionado NMM (9,11 g, 90 mmol) com agitação durante 30 min. Após 2 h, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (1000 mL), lavada com NaHCO3, H2O e salmoura e secada sobre MgSO4. Remoção do solvente forneceu terc-butil éster do ácido [2-ciclobutil-1S- (metoximetilcarbamoil)etil]-carbâmico (7,1 g) como um óleo incolor.

Etapa 2

Na solução de terc-butil éster do ácido [2-ciclobutil-1 Β- (metoximetilcarbamoil)etil]-carbâmico (4,3 g, 15 mmol) in THF anidro (100 mL) sob argônio a -78°C, foi lentamente adicionado LAH (1M em THF, 15 mL, 15 mmol). Após 2 h, a mistura de reação foi extinta adicionando-se lentamente IN HCl (15 mL) e a mistura de reação foi aquecida à temperatura ambiente, após a adição estar completa. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 mL), lavada com IN HCl, H2O e salmoura e secada sobre MgSO4. Remoção dos solventes forneceu terc- butil éster do ácido (2-ciclobutil-lS-formiletil)carbâmico (2,95 g) como um óleo.

Etapa 3

Em uma solução de ciclopropilisonitrila (1,21 g, 18 mmol), terc-butil éster do ácido (2-ciclobutil-1 S-formiletil)carbâmico (2,95 g, 13 mmol) em cloreto de metileno (20 mL), foi adicionado ácido acético (1,56 g, 26 mmol) a 0°C. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi permitida aquecer a 25c C e agitada por outras 4 h. A mistura de reação foi diluída com 200 mL EtOAc e lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura e secada sobre MgSO4, O solvente foi removido e o produto bruto foi cristalizado em 50 mL de acetato de etila e hexano (v/v=l/l) para fornecer 2S-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclobutil-l-ciclopropilcarbamoilpropil éster do ácido acético (3,8 g) como um sólido branco. Etapa 4

Em uma solução de 2S-terc-butoxicarbonilamino-3-ciclobutil~ 1-ciclopropilcarbamoilpropil éster do ácido acético (3,8 g, 10,7 mmol) em metanol (50 mL) foi adicionada solução aquosa de NaOH (IN, 15 mL) em temperatura ambiente. Após 2 h, metanol foi removido e o concentrado foi extraído com acetato de etila. O acetato de etila foi lavado com salmoura e secado sobre MgSCV O solvente foi removido e o resíduo foi cristalizado de 100 mL de acetato de etila e hexano(v/v=3/1) para fornecer o composto do título (2,9 g) como um sólido branco.

Exemplo 1

Síntese do ácido l-[2S-(3-terc-butilureido)-3,3-dimetilbutiril]- 4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico (1S-ciclopropilaminooxalilbutil)amida (7)

<formula>formula see original document page 55</formula> Etapa 1

Em uma solução de metil éster N-terc-Boc~cis-4S-hidróxi~L~ prolina comercialmente disponível (370 mg, 1,51 mmol) e 7-metóxi-2- pirazol-l-il-quinolin-4-ol (publicação de pedido PCT No. WO 2000059929) (400 mg, 1,66 mmol) em THF seco (15 mL) at O0C foi adicionada trifenilfosfma (594 mg, 2,27 mmol), seguido por uma lenta adição de DIAD (0,36 mL, 1,81 mmol) sob N2. A mistura de reação foi lentamente permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada por 18 h. A mistura de reação bruta foi então concentrada e purificada por cromatografia flash para fornecer o 1- terc-butil éster-2S-metil éster do ácido 4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin~4- ilóxi)-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (1) em produção de 69%.

Etapa 2

Em uma solução de 1-terc-butil éster-2S-metil éster do ácido 4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (200 mg, 0,43 mmol) em diclorometano (1 mL) foi adicionado 4,0 M HCl em dioxano (3,0 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer cloridreto de metil éter do ácido 4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il- quinolin-4~ilóxi)-pyrrolidino-2S-carboxílico (2) como um sólido branco.

Etapa 3

Em uma solução de cloridreto metil éster cloridreto do ácido 4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinoíin-4-ilóxi)-pirrolidino 2S~carboxílico (67 mg, 0,165 mmol) em diclorometano/DMF (2,0 mL, 1:1) foi adicionado Boc- L-terc-Leu-OH (38,1 mg, 0,165 mmol), HATU (69 mg, 0,182 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,5 mmol) e a mistura foi agitada em ta. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com IN HCl, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura para fornecer metil éster do ácido 1- (2S-terc-butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il- quinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico (3) em produção quantitativa. Etapa 4

Em uma solução de metil éster do ácido 1-(2S-terc- butoxicarbonilamino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-il-quinolin- 4-ilóxi)-pirrolidino~2S-carboxílico bruto em diclorometano (1 mL) foi adicionado 4,0 M HCl in dioxano (3,0 mL). Após 1h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer sal HCl de metil éster do ácido 1-(2S- amino-3,3-dimetilbutiríl)-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidino-2S-carboxílico como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem mais purificação.

Etapa 5

Em uma solução de sal HCl de metil éster do ácido 1-(2S- amino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidino-2S-carboxílico (0,165 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,06 mL, 0,413 mmol) e terc-butilisocianato (0,02 mL, 0,165 mmol) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com 1N HCl, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada de diclorometano foi então evaporada à secura para fornecer metil éster do ácidol-[2S-(3-terc-butil- ureido)-3,3-dimetil-butil]-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-ilquinolin-4-ilóxi)- pirrolidino-2S-carboxílico (4).

Etapa 6

Metil éster do ácido 1-[2S-(3-terc-Butil-ureido)-3,3-dimetil- butiril]-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-ilquinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-2S- carboxílico foi tratado com metanol (6,0 mL), THF (3,0 mL) e 1N NaOH (6 mL). Após 1 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada, acidificada com 1N HCl e extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada de acetato de etila foi então filtrada e evaporada à secura para fornecer ácido H2S-(34erc-butil-ureido)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7- metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-2S~carboxílico (5).

Etapa 7

Terc-butil éster do ácido [lS-ciclopropilcarbamoilidroximetil) butiljcarbâmico (48 mg, O,165 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,0 mL) e TFA (3,0 mL) foi adicionado. Após agitar por 1 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi evaporada a secura para fornecer sal TFA de ciclopropilamida do ácido 3S-amino-2-hidroxiexanóico como um sólido branco. Uma solução de ácido l-[2(S-(3-terc-butilureido)-3,3-dimetil-butiril]- 4R-(7-metóxi~2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico em diclorometano/DMF (1:1, 6,0 mL) foi adicionada em sal TFA de ciclopropilamida do ácido 3S~amino-2-hidroxiexanóico, seguido por HATU (75 mg, 0,198 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,7 mmol). Após 24 h em temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com IN HCl, NaHCO3 e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi então dissolvido em diclorometano seco (10,0 ml) e Dess-Martin periodinano (112 mg, 0,264 mmol) foi adicionado. Após agitar em temperatura ambiente por 2 h, a mistura de reação foi extinta com 0,26M Na2S2O3 in NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título (7) em pureza >99% por HPLC.

IH RMN: (DMSO-d6) δ 8,76-8,70 (m, 2 H); 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 7,87 (d, J - 1,2 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (d, J = 2,4 Hz, 1 H); 7,00-6,97 (dd, J = 2,8 e 9,6 Hz, 1 H); 6,64-6,62 (m, 1 H); 5, 92 (brs, 1 H); 5,49 (brs, 1 H); 5,00-4,96 (m, 1 H); 4,55-4,49 (m, 2 H); 4,18 (d, J = 5,6 Hz, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,91-3,82 (m, 1 H); 3,54 (brs, 1 H); 2,75-2,72 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,17-2,14 (m, 1 H); 1,69-1,66 (m, 1 H); 1,40- 1,34 (m, 3 H); 1,13 (m, 9 H); 0,93 (m, 9 H); 0,90-0,82 (m, 3 H); 0,65-0,53 (m, 4 Η). MS (Μ*+1) 733.

Exemplo 2

Síntese de (lS-cidobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2- oxoetil)amida do ácido 1- [2S-(3 -íerobutilureído)-3 3 -dimetilbutiril] -47?-(7- metóxi-2-pirazol-l-ilquinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-2-carboxílico (9)

Etapa 1

terc-butil éster do ácido (15'-Ciclobutilmetil-2- ciclopropilcarbamoil-2-hidróxi-etil)-carbâmico (51 mg, 0,165 mmol) foi dissolvido em diclorometano (3,0 mL) e TFA (3,0 mL) foi adicionado. Após agitação por 1 h em rt, a mistura de reação foi evaporada à secura para fornecer sal TFA de 35'-amino-4-ciclobutil-iV-ciclopropil-2-hidróxi- butiramida como um sólido branco. Uma solução de ácido l-[2JS'-(3-fórc- butilureído)-3,3-dimetil-butiril]-4i?-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidino^S-carboxílico em diclorometano / DMF (1:1, 6,0 mL) foi adicionada ao sal TFA de 3S-amino-4-ciclobutil-N-ciclopropil-2-hidróxi- butiramida, seguido por HATU (75 mg, 0,198 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,7 mmol). Após 24 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl IN, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. O produto bruto foi então dissolvido em diclorometano seco (10,0 mL) e periodinano Dess-Martin (112 mg, 0,264 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por 2 h, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com NaHCOs saturado e salmoura. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título (9) em pureza >99% por HPLC.

1H RMN: (DMSOd6) δ 8,76-8,69 (m, 2 H); 8,19 (d, J= 8,0 Hz, 1 H); 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1 H); 7,87-7,86 (m, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1 H); 7,00-6,97 (dd, 7= 2,8 e 9,6 Hz, 1 H); 6,64-6,62 (m, 1 H); 5,93 (brs, 1 H); 5,48 (brs, 1 H); 5,00-4,96 (m, 1 H); 4,53-4,49 (m, 2 H); 4,18 (d, J= 9,2 Hz, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,91-3,82 (m, 1 H); 3,42 (brs, 2 H); 2,75-2,72 (m, 1 H); 2,54- 2,51 (m, 1 H); 2,17-2,14 (m, 1 H); 1,96-1,89 (m, 2 H); 1,78-1,50 (m, 6 H); 1,13 (m, 9 H); 0,94 (m, 9 H); 0,65-0,53 (m, 4,H). MS QVT+1) 759.

Exemplo 3

Síntese de (lS-ciclobutilmetil-2-cidopropilcarbamoil-2- oxoetil)-amida do ácido l-[2íS'-(3-ferc-butilureído)-3,3-dimetilbutiril]-47?-(5- cloropiridin-2-ilóxi)-pirrolidino-2S'-carboxílico (15)

<formula>formula see original document page 60</formula> Preparação de 10, sal HCl

Em t-Boc-(2,S,4Ã)-hidroxiprolina (1 mmol) em DMSO comercialmente disponível foi adicionado terc-butóxido de potássio (3 mmol) em pequenas porções durante 15 min a 23°C. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 30 min, então esfriada a 0°C antes de adicionar 2,5-dicloropiridina (1,1 mmol) em pequenas porções durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 16 h. A suspensão resultante foi vertida em ácido cítrico aquoso 5 % e extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). As porções orgânicas foram filtradas e concentradas para fornecer um sólido branco. O material sólido foi dissolvido em HCl 4,0 M em dioxano (10 mL). Após 1 h,a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer sal HCl de metil éster do ácido 4R-(5- Cloropiridin-2-ilóxi)-pirrolidino-25'-carboxílico

Etapa 1

Em sal HCl de metil éster do ácido 4i?-(5-Cloropiridin-2- ilóxi)-pirrolidino-25'-carboxílico (242 mg, 0,829 mmol) em diclorometano / DMF (10 mL, 1:1), foi adicionado Boc-L-terc-Leu-OH (192 mg, 0,829 mmol), HATU (347 mg, 0,912 mmol) e DIPEA (0,37 mL, 2,07 mmol) e a mistura de reação foi agitada em rt. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 saturado e salmoura. A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura para fornecer metil éster do ácido l-(25'-fôrc-butoxicarbonilamino-3,3- dimetilbutiril)-4-(5 -cloro~piridin-2-ilóxi)-pirrolidino-25'-carboxílico (11) em produção quantitativa.

Etapa 2

Metil éster do ácido 1 -(2S-terc-Butoxicarbonilamino-3,3- dimetilbutiril)-4R-(5-cloropiridin-2-ilóxi)-pirrolidino-2(S'-carboxílico foi tratado com metanol (5,0 mL), THF (3,0 mL) e NaOH IN (5,0 mL). Após 2 h em rt, a mistura de reação foi concentrada, acidificada com HCl IN e extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada de acetato de etila foi então filtrada e evaporada à secura para fornecer ácido l-(2S-terc- butoxicarbonilamino-3,3-dimetil-butiril)-4R-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)- pirrolidino-2S-carboxílico (12).

Etapa 3

Em terc-butil éster do ácido (1S-Ciclobutilmetil-2- ciclopropilcarbamoil-2-hidróxi-etil)-carbâmico (214 mg, 0,83 mmol) foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (11,0 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer sal HCl de 3S-amino-4-ciclobutil-N- ciclopropil-2-hidróxi-butiramida como um sólido branco. Em 35'-amino-4- ciclobutil-7V-ciclopropil-2-hidróxi-butiramida foi adicionado ácido l-(25-fórc- butoxicarbonilamino-3,3-dimetil·butiril)-4i?-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)- pirrolidino-25-carboxílico em diclorometano / DMF (1:1, 10,0 mL), EDC (238 mg, 1,24 mmol), HOBt (190 mg, 1,24 mmol) e NMM (0,6 mL, 3,32 mmol). Após 16 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaHCO3 saturado, salmoura e secada (MgSO4). A camada de acetato de etila foi então filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash para fornecer fórc-butil éster do ácido {l-[47?-(5-cloropiridin-2-ilóxi)- 25,-(l1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil-carbamoil)- pirrolidino-l-carbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbâmico (13) em produção de 58%.

Etapa 4

Em terobutil éster do ácido {l-[4i?-(5-cloropiridin-2-ilóxi)-25'- (lS-ciclobutilmetiL2-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil-carbamoil)- pirrolidino-Lcarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbâmico (313 mg, 0,482 mmol) em diclorometano (2 mL), foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (3,0 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer sal HCl de (l-ciclobutil-metil-2-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil)-amida do ácido 1- (2S-amino-3,3-dimetilbutiril)-4R-(5-cloropiridin-2-iloxi)-pirrolidino-2- carboxílico como um sólido branco.

Etapa 5

Em uma solução de sal HCl de (1-ciclobutil-metil-2- ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil)-amida do ácido 1-(2S-amino-3,3- dimetilbutiril)-4R-(5-cloropiridin-2-ilóxi)-pirrolidino-2-carboxílico (45 mg, 0,077 mmol) em diclorometano (3,0 mL) foi adicionada trietilamina (0,02 mL, 0,154 mmol). Após 5 min em rt, ferc-butilisocianato (0,01 mL, 0,077 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em rt. Após 16 h, a mistura de reação foi diluída com diclorometano e lavada com HCl IN, NaHCC>3 saturado e salmoura. A camada de diclorometano foi então evaporada à secura para fornecer (1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil- 2-hidroxietil)amida do ácido 1-[2Sf-(3-tórc-butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]- 4R-(5-cloropiridin-2-ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico (14).

Etapa 6

(1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil) amida do ácido 1-[25-(3-fórc-Butil-ureído)-3s3-dimetil-butiril]-472-(5- cloropiridin-2-ilóxi)-pirrolidino-25,-carboxílico foi dissolvido em diclorometano seco (4,0 mL) e periodinano Dess-Martin (44 mg, 0,103 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por 2 h, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado e salmoura. Purificação por HPLC preparativa forneceu o composto do título (15) em pureza >90% por HPLC.

1H RMN: (DMSO) 8,91-8,73 (m, 1 H); 8,30-8,24 (m, 2 H); 7,92-7,7,80 (m, 1 H); 6,94-6,84 (m, 1 H); 5,97 (brs, 1 H); 5,50 (s, 1 H); 5,00- 4,95 (m, 1 H); 4,54-4,52 (m, 1 H); 4,17-3,88 (m, 3 H); 2,75-2,72 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,40-2,32 (m, 1 H); 2,17-1,60 (m, 10 H); 1,13 (m, 9 H); 0,91 (m, 9 H); 0,67-0,58 (m, 4 H). MS (M++l) 648. Exemplo 4

Síntese de terc-butil éster do ácido {1S-2S-(1S- ciclopropilaminooxalilbutilcarbamoil)-4R-(7-metóxi-2-pirazol~l-il-quino 4-ilóxi)-pirrolidino-l-carbonil]-2,2-dimetilpropil}-carbâmico (16)

<formula>formula see original document page 64</formula>

Procedendo-se como descrito no Exemplo 1 acima, foi fornecido terc-butil éster do ácido {lS-[2R-(1S-ciclopropilamino- oxalilbutilcarbamoil)-4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidino-l-carbonil]-2,2-dimetilpropil}carbâmico. MS: 734 (M+1)MS: 734 (M+l).

Exemplo 5

Síntese de terc-butil éster do ácido {1S-[2S-(1S- ciclopropilaminooxalilbutilcarbamoil)-4R-(7-metóxi-2-pirazoi-l-il-quinolin- 4-ilóxi)-pirrolidino-1 -carbonil] -2,2-dimetilpropil} -carbâmico (17)

<formula>formula see original document page 64</formula>

Procedendo-se como descrito no Exemplo 4 acima, porém substituindo-se 7-metóxi-2-pirazol-1 -il-quinolin-4-ol por 7-metóxi-2-fenil- quinolin-4-ol, foi fornecido o composto do título. MS: 744 (M+l)

Exemplo 6

Síntese de teve-butil éster do ácido {1S-[4R-(5-cloropiridin-2- ilóxi)-2S-(1S-ciclopropilaminooxalilbutil-carbamoil)-pirrolidino-1-carbonil]- 2,2-dimetil-propil}-carbâmico (18)

<formula>formula see original document page 65</formula>

Procedendo-se como descrito no Exemplo 4 acima, porém substituindo-se cloridreto de metil éster do ácido 4R-(7-metóxi-2- pirazol-1-il- quinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico por 4R-(5-cloropiridin-2- ilóxi)pirrolidino-2-carboxílico, foi fornecido o composto do título. MS: 622 (M+1).

Exemplo 7

Síntese de fórc-butil éster do ácido {1S-[4R-(5-cloropiridin-2- ilóxi)-21S,-(1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-oxo-etilcarbamoil)- pirrolidino-1-carbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbâmico (19) Procedendo-se como descrito no Exemplo 4 acima, porém substituindo-se cloridreto de metil éster do ácido 4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il- quinoHn-4-ilóxi)-piirolidino-2S-carboxílico por cloridreto de metil éster do ácido 4R-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)pirrolidino-2-carboxílico e terc-butil éster do ácido (1,S,-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietiI)-carbâmico em lugar de terc-butil éster do ácido [1S- (ciclopropilcarbamoilidroximeti)butil]carbâmico, foi fornecido o composto do título. MS: 648 (Μ+ 1)

Exemplo 8

Síntese de (l-ciclopropilaminooxalil-butil)-amida do ácido 1- [2-(3-ferc-butilureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)- pirrolidino-2-carboxílico (20)

<formula>formula see original document page 66</formula>

Procedendo-se como descrito no Exemplo 3 acima, porém substituindo-se terc-butil éster do ácido (1S-ciclobutilmetil-2- ciclopropilcarbamoil-2-hidroxietil)-carbâmico por terc-butil éster do ácido [15-(ciclopropil-carbamoilidroximetil)butil]carbâmico, foi fornecido o composto do título. MS: 621 (M+l).

Exemplo 9

Síntese de (lS-ciclopropilaminooxalil-butil)-amida do ácido 1- [25,-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(6-metóxi-isoquinolin-l- ilóxi)-pirrolidino-2S'-carboxílico (21)

<formula>formula see original document page 67</formula>

Etapa 1

Etil cloroformiato (4,3 mL, 44,5 mmol) foi adicionado em gotas a 0°C em uma solução de ácido 3-metóxi cinâmico (5,3 g, 29,7 mmol) e trietilamina (8,3 mL, 59,4 mmol) em acetona (35 mL). Após 1 h a 0°C, azida de sódio aq. (3,1 g, 47,5 mmol, 16 mL água) foi adicionada em gotas e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 16 h. Água (50 mL) foi adicionada à mistura e o volátil foi removido sob vácuo. A lama resultante foi extraída com tolueno (3 χ 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4). A solução secada foi filtrada e adicionada em gotas a 190°C em uma solução de difenilmetano (25 mL) e tributilamina (14,2 mL, 59,4 mmol). O tolueno foi destilado como adicionado. Após adição completa, a temperatura de reação foi aumentada para 210°C por 2 h. Após esfriar, o produto precipitado foi coletado por fíItração, lavado com hexanos e secado sob vácuo, para produzir 6- Metóxi-2H-isoquinolin-1-ona (1,7 g, 9,7 mmol, produção de 33 %). Ms m/z 176 (M++H).

Etapa 2

Uma suspensão de 6-Metóxi-2H-isoquinolin-l-ona (900 mgs, 5,1 mmol) em POCl3 (4 mL) foi aquecida a 110°C por 3 h (solução clara obtida sob aquecimento). Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água gelada (10 mL), o pH foi então ajustado a 10 com NaOH 3N e extraído com CHCl3 (3 χ 25 mL). As camadas de CHCl3 combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (50% acetato de etila / hexano) para fornecer l-cloro-6- metóxi-isoquinolina (720 mgs, 3,7 mmol, produção de 73%) como um sólido branco. 1H RMN (CD3OD): 8,23 (d, 1 HjJ = 8,8 Hz); 8,11 (d, IH,/= 6,0 Hz); 7,69 (d, 1 H, J= 6,0 Hz); 7,37-7,33 (m, 2 H); 3,97 (s, 3 H). MS m/z 194 (M++H).

Etapa 3

Em N-t-Boc-(2S, 4R)-hidroxiprolina (684 mg, 2,96 mmol) em DMSO comercialmente disponível (20 mL), fórc-butóxido de potássio (997 mgs, 8,88 mmol) foi adicionado em pequenas porções, durante 15 min a 23°C. A mistura foi agitada a 23°C por 30 min e então esfriada a 0°C. A 0°C, 1-cloro-6-metóxi-isoquinolina (600 mgs, 3,11 mmol) foi adicionada em pequenas porções durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 16 h. A suspensão resultante foi vertida em ácido cítrico aq. 5% (100 mL) e extraída com EtOAc (3 χ 50 mL). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada e concentrada para fornecer 1-ferc-butil éster do ácido (25, 4Λ)-(6- Metóxi-isoquinolin-l-ilóxi)-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (1,04 g, 2,68 mmol, produção de 91%) como um sólido branco. MS m/z 389 (M++H). Este material foi usado na etapa seguinte como não refinado, sem outra purificação. Etapa 4

Em terc-butil éster do ácido [1S-(Ciclopropilcarbamoil- hidróxi-metil-butil]-carbâmico (100 mg, 0,35 mmol) foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (10 mL). Após lh, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o sal HCl correspondente como um sólido branco. Em sal HCl de amina em DCM/DMF (8:3, 11,0 mL) acima, foi adicionado 1-terc- butil éster (25, 4i?)-(6-Metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidino-1,2- dicarboxílico (136 mg, 0,35 mmol), HATU (160 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,05 mmol). Após 2 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl 1N (2x), NaHCO3 (Ix) e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4)5 filtrada e evaporada à secura para fornecer terc-butil éster do ácido 2S-[lS-(Ciclopropilcarbamoil-hidróxi- metil)-butilcarbamoil]-4R-(6-metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidino-1- carboxílico.

Etapa 5

Ao composto bruto acima foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (10 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o correspondente sal HCl como um sólido branco. Em'sal HCl de amina em DCM/DMF (8:3, 11,0 mL) acima, foi adicionado ácido 2S-(3-terc- Butil-ureído)-3,3 -dimetil-butírico (81,0 mg, 0,35 mmol), HATU (160 mg, 0,42 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 1,05 mmol). Após 16 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl 1N (2x), NaHCO3 (1x) e salmoura (1x). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura.

Etapa 6

O produto bruto foi então dissolvido em DCM seco (10,0 mL) e periodinano Dess-Martin (223 mg, 0,525 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por 2 h, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado (2x) e salmoura (lx). Purificação por HPLC preparativa forneceu (1S- ciclopropilaminooxalil-butil)-amida do ácido l-[2S-(3-terc-Butil-ureído)- 33-dimetil-butiril]-4R-(6-metóxi-isoquinolin-l-ilóxi)-pirroIidino-2S- carboxílico (21) em pureza >95% por HPLC. 1H RMN: (DMSO-d6) 8,74 (d, 1 H, J = 4,8 Hz); 8,28 (d, 1 H, J= 7,2 Hz); 8,15 (d, 1 H, J = 9,2 Hz); 7,97 (d, IH,;= 6,0 Hz); 7,34-7,32 (m, 2 H); 7,11-7,08 (m, 1 H); 5,94 (brs, 1 H); 5,72-5,70 (m, 1 H); 5,04-5,00 (m, 1 H); 4,58 (t, IU9J= 8,4 Hz); 4,34-4,22 (m, 2 H); 3,91 (s, 3 H); 3,90-3,86(m, 1 H); 2,79-2,74 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,18-2,11 (m, 1 H); 1,77-1,70 (m, 1 H); 1,48-1,38 (m, 3 H); 1,15 (m, 9 H); 0,91 (m, 9 H); 0,90-0,86 (m, 3 H); 0,69-0,56 (m, 4 H). MS m/z 667 (M++H), 689 (M++Na), 665 (M+-H).

Exemplo 10

Síntese de (2-ciclopropilcarbamoil-lS-ciclopropilmetil-2-oxo- etil)-amida do ácido l-[2S-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(6- metóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico (23)

<formula>formula see original document page 70</formula> Etapa 1

Em sal HCl de (S)-3-Amino-4,N-diciclopropil-2-hidróxi- butiramida (47 mg, 0,2 mmol) em DCM/DMF (5:1,5, 6,5 mL) foi adicionado 1-fórc-butil éster do ácido (2S9 4JR)-(6-Metóxi-isoquinolin-l"ilóxi)-pirrolidino- 1,2-dicarboxílico (78 mg, 0,2 mmol), HATU (91 mg, 0,4 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol). Após 16 h à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl 1 N (2x), NaHCO3 (lx), e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura para fornecer terc-butil éster do ácido 2S-(2-

Ciclopropilcarbamoil-1S-ciclopropilmetil-2(±)-hidróxi-etilcarbamoil)-4R-(6- metóxi-isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidino-1-carboxílico (22).

Etapa 2

Ao composto bruto acima foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (5,0 mL). Após 1 hora, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o correspondente sal HCl como um sólido branco. Ao sal HCl de amina em DCM/DMF (7:3. 10,0 mL) acima, foi adicionado ácido 2S-(3- feΓC-Butil·ureído)-3,3-dimetil-butírico (46 mg, 0,2 mmol), HATU (91 mg, 0,24 mmol) e DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol). Após 3 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl 1 N (2x), NaHCO3 (1x) e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada a secura.

Etapa 3

O produto bruto foi então dissolvido em DCM seco (8,0 mL) e periodinano Dess-Martin (127 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por 2 h, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado (2x) e salmoura (lx). Purificação por HPLC preparativa forneceu (2- ciclopropilcarbamoil-1S-ciclopropilmetil-2-oxo-etil)-amida do ácido 1- [2S-(3-terc-Butil-ureído)-33-dimetil-butiril]-4R-(6-metóxi-isoquinolin-1- ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico (23) em >95% de pureza por HPLC. MS m/z 679 (M+H-H), 701 (M+-HNa), 677 (M+-H).

Exemplo 11

Síntese de (2-ciclopropilcarbamoil-lS-ciclopropilmetil-2S- oxo-etil)-amida do ácido 1-[2S-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R- (6-etóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidino-2-carboxílico (26)

<formula>formula see original document page 72</formula>

Etapa 1

Cloroformiato de etila (4,3 mL, 44,5 mmol) foi adicionado em gotas a O0C em uma solução de ácido 3-Etóxi cinâmico (5,71 g, 29,7 mmol) e trietilamina (8,3 mL, 59,4 mmol) em acetona (35 mL). Após 1 h a 0°C, azida de sódio aquosa (3,1 g, 47,5 mmol, 16 mL de água) foi adicionada em gotas e a mistura de reação foi agitada a 23°C por 16 h. Água (50 mL) foi adicionada á mistura e o volátil foi removido sob vácuo. A lama resultante foi extraída com tolueno (3 χ 25 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4). A solução secada foi filtrada e adicionada em gotas a 190°C em uma solução de difenilmetano (25 mL) e tributilamina (14,2 mL, 59,4 mmol).

O tolueno foi destilado como adicionado. Após completa adição, a temperatura da reação foi aumentada para 210°C por 2 h. Após esfriar, o produto precipitado foi coletado por filtração e lavado com hexanos e secado sob vácuo para produzir 6-Etóxi-2H-isoquinolin-1-ona (1,92 g, 10,2 mmol, produção de 34 %). MS m/z 190 (M++H).

Etapa 2

Uma suspensão de 6-Etóxi~2H-isoquinolin-l-ona (896 mg, 4,74 mmol) em POCl3 (4 mL) foi aquecida a 110°C por 3 h (solução clara obtida sob aquecimento). Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água gelada (10 mL), o pH foi então ajustado a 10 com NaOH 3 N e extraído com CHCl3 (3 χ 25 mL). As camadas de CHCl3 combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada e concentrada para fornecer 1- cloro-6-etóxi-isoquinolina (866 mg, 4,18 mmol, produção de 88 %, >90 % puro) como um sólido castanho amarelado. MS m/z 208 (M++H).

Etapa 3

Em N-t-Boc-(2S,4R)-hidroxiprolina (531 mg, 2,30 mmol) em DMSO comercialmente disponível (20 mL), fórc-butóxido de potássio (774 mg, 6,9 mmol) foi adicionado em pequenas porções, durante 15 min a 23°C.

A mistura foi agitada a 23°C por 30 min e então esfriada a 0°C. A 0°C, 1- cloro-6-etóxi-isoquinolina (500 mgs, 2,41 mmol) foi adicionada em pequenas porções durante 10 min. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 16 h. A suspensão resultante foi vertida em água e a mistura foi lavada com éter (2x) e etilacetato (2x). A camada aquosa foi acidificada com HCl 1 N aquoso para pH-4 e extraída com DCM (3x). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada e concentrada para fornecer 1-terobutil éster do ácido (2S, 4R)-(6- etóxi-isoquinolin-1-ilóxi)-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (24) (peso bruto =1,18 g, >90% puro). MS m/z 403 (M++H), 401 (M+-H), 303 (M+-Boc). Este material foi usado na etapa seguinte como não refinado, sem outra purificação.

Etapa 4

Em sal HCl de (S)-3-Amino-4,N-diciclopropil-2-hidróxi- butiramida (66 mgs, 0,28 mmol) em DCM/DMF (10:3, 13 mL) foi adicionado 1-terc-butil éster do ácido (25, 4/2)-(6-etóxi-isoquinolin-l-ilóxi)-pirrolidino- 1,2-dicarboxílico (114 mgs, 0,28 mmol), HATU (128 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,84 mmol). Após 1 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl IN (2x), NaHCO3 (1x) e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até secura para fornecer terobutil éster do ácido 25-(2-Ciclopropilcarbamoil- 1S-ciclopropilmemil-2-hidróxi-etilcarbamoil)-4R-(6-etóxi-isoquinolin-1 - ilóxi)-pirrolidino-l-carboxílico (25).

Etapa 5

Ao composto bruto acima foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (10 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o correspondente sal HCl como um sólido branco. Ao sal HCl de amina em DCM/DMF (10:3, 13 mL) acima, foi adicionado ácido 2S-(3-terc- Butil-ureído)-3,3-dimetií-butírico (64 mgs, 0,28 mmol), HATU (128 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,84 mmol). Após 1 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl 1N (2x), NaHCO3 (1x) e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada a secura.

Etapa 6

O produto bruto foi então dissolvido em DCM seco (10,0 mL) e periodinano Dess-Martin (154 mgs, 0,364 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por lh, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com EtOAc (3x). As camadas de EtOAc combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado (2x), salmoura (1x) e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (65% acetato de etila / hexano) para fornecer (2-ciclopropilcarbamoil-1S-ciclopropilmetil-2S-oxo-etil)-amida do ácido 1-[25'-(3-fórc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(6-etóxi-isoquinolin- 1-ilóxi)-pirrolidmo-2-carboxílico (26) (80,7 mg, 0,116 mmol, produção de 42%) como um sólido branco.

1H RMN: (DMSO) 8,67 (d, 1 H, J= 5,6 Hz); 8,26 (d, 1 H, J= 6,8 Hz); 8,06 (d, 1 H, J= 8,8 Hz); 7,89 (d, 1 H5 J= 5,6 Hz); 7,24-7,22 (m, 1 H); 7,01- 6,98 (dd, 1 H, J= 2,4, 8,8 Hz); 5,90-5,85 (m, 2 H); 5,65-5,62 (m, 1 H); 5,06-5,01 (m, 1 H); 4,53 (t, 1 H, J- 8,0 Hz); 4,26-4,23 (m, 1 H); 4,16-4,08 (m, 3 H); 3,84- 3,80 (m, 1 H); 2,69-2,65 (m, 1 H); 2,11-2,04 (m, 1 H); 1,64-1,57 (m, 1 H); 1,35- 1,29 (m, 3 H); 1,15 (m, 9 H); 0,91 (m, 9 H); 0,89-0,81 (m, 3 H); 0,61-0,48 (m, 4 H); 0,36-0,27 (m, 2 H). MS m/z 693 (M+H-H), 715 (M++Na), 691 (Mf-H).

Exemplo 12

Síntese de (lS-ciclopropilaminooxalil-butil)-amida do ácido 1- [2S-(3-terc-Butil-ureído)-3,3 -dimetil-butiril] -4R-(6-etóxi-isoquinolin-1-ilóxi)- pirrolidino-2S-carboxílico (28)

<formula>formula see original document page 75</formula> Etapa 1

Em terc-butil éster do ácido [1S-(Ciclopropilcarbamoil- hidróxi-metil)-butil]-carbâmico (75 mg, 0,26 mmol) foi adicionado (6,0 mL), HCl 4,0 M em dioxano (6,0 mL). Após lh, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o correspondente sal HCl como um sólido branco. Em sal HCl de amina em DCM/DMF (10:3, 13 mL) acima, foi adicionado 1-ferc-butil éster do ácido (2S, 4R)-(6-etóxi-isoquinolin-l-ilóxi)- pirrolidino-1,2-dicarboxílico (106 mgs, 0,26 mmol), HATU (119 mg, 0,31 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,78 mmol). Após 1h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl IN (2x), NaHCO3 (Ix) e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4)5 filtrada e evaporada até secura, para fornecer terc-butil éster do ácido 25,-[15-

(Ciclopropilcarbamoil-hidróxi-metil)-butilcarbamoil]-4R-(6-etóxi- isoquinolin-1 -ilóxi)-pirrolidino-l-carboxílico (27).

Etapa 2

Ao composto bruto acima foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (10 mL). Após lh, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o sal HCl correspondente como um sólido branco. Ao sal HCl de amina em DCM/DMF (10:3, 13 mL) acima, foi adicionado ácido 2S-(3-terc- Butil-ureído)-3,3-dimetil-butírico (60 mgs, 0,26 mmol), HATU (128 mg, 0,34 mmol) e DIPEA (0,15 mL, 0,84 mmol). Após Ih em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl IN (2x), NaHCO3 (lx), e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até secura.

Etapa 3

O produto bruto foi então dissolvido em DCM seco (10,0 mL) e periodinano Dess-Martin (1,43 mgs, 0,338 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por lh, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado (2x), salmoura (1x) e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (65 % acetato de etila / hexano) para fornecer (1S-ciclopropilaminooxalil-butil)-amida do ácido 1- [2S-(3-terc-Butil-ureído)-33-dimetil-butiril]-4R-(6-etoxi-isoquinolin-1- ilóxi)-pirrolidino-1S-carboxüico (28) (75,7 mg, 0,11 mmol, produção de 43%) como um sólido branco.

1HRMN: (DMSO-d6) 8,75 (d, 1 H, J= 4,8 Hz); 8,28 (d, 1 H, J = 7,2 Hz); 8,13 (d, 1 H9J= 8,8 Hz); 7,96 (d, 1 H, J= 6,0 Hz); 7,31-7,29 (m, 2 H); 7,10-7,06 (dd, 1 H, J= 2,4, 9,2 Hz); 5,94-5,92 (m, 2 H); 5,72-5,70 (m, 1 H); 5,04-5,00 (m, 1 H); 4,58 (t, IH,J= 7,6 Hz); 4,34- 4,30 (m, 1 H); 4,23-4,17 (m, 3 H); 3,90-3,86 (m, 1 H); 2,79-2,74 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,18-2,11 (m, 1 H); 1,77-1,70 (m, 1 H); 1,48-1,38 (m, 3 H); 1,15 (m, 9 H); 0,91 (m, 9 H); 0,89-0,86 (m, 3 H); 0,69-0,59 (m, 4 H), MS m/z 681 (M++H), 703 (M++Na), 679 (M+-H).

Exemplo 13

Síntese de (1S-ciclopropilaminooxalil-pentil)-amida do ácido 1-[2S-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(6-metóxi-isoquinolin-1- ilóxi)-pirrolidino-2S-carboxílico (30)

<formula>formula see original document page 77</formula> Etapa 1

Em sal HCl de ciclopropilamida do ácido (S)-3-Amino-2- hidróxi-heptanóico (96 mgs, 0,40 mmol) em DCM/DMF (10:3, 13 mL), foi adicionado 1-terc-butil éster do ácido (2S, 4R)-(6-Metóxi-isoquinolin-l-iIóxi)- pirrolidino-l,2-dicarboxílico (157 mgs, 0,40 mmol), HATU (200 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (0,35 mL, 2,0 mmol). Após 1 h em rt a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl IN (2x), NaHCO3 (Ix) e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até secura para fornecer terc-butil éster do ácido 2S- [ 1S- (Ciclopropilcarbamoil-(±)-hidróxi-metil)-pentilcarbamoil]-4R-(6-metóxi- isoquinolin-l-ilóxi)-pirrolidino-l-carboxílico (29). MS m/z 571 (M++H)? 593 (M++Na), 569 (M+-H), 471 (M+-Boc).

Etapa 2

Ao composto bruto acima foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (10 mL). Após Ih em rt, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o correspondente sal HCl como um sólido branco. Em sal HCl de amina em DCM/DMF (10:3, 13 mL) acima, foi adicionado ácido 2S-(3- fórc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butírico (93 mgs, 0,40 mmol), HATU (200 mg, 0,53 mmol) e DIPEA (0,35 mL, 2,0 mmol). Após Ih em rt a mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl IN (2x), NaHCO3 (lx), e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada até secura. MS m/z 683 (M++H), 705 (M++Na), 681 (M+-H).

Etapa 3

O produto bruto foi então dissolvido em DCM seco (10 mL) e periodinano Dess-Martin (223 mgs, 0,53 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por 2 h a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com acetato de etila (3x). As camadas de acetato de etila combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado (2x), salmoura (lx) e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (45 % acetato de etila / hexano) para fornecer (l,S-ciclopropilaminooxaIiI-pentil)-ainida do ácido 1- [2iS-(3-fórc-Butil-ureído)-33-dimetil-butiril]-47?-(6-metóxi-iso ilóxi)-pirrolidino-2£-carboxílico (30) (83,5 mg, 0,12 mmol, produção de 31%) como um sólido branco.

1H RMN: (DMSO) 8,74 (d, IH,J = 4,8 Hz); 8,27 (d, 1 H5 J = 7,2 Hz); 8,15 (d, 1 H, J= 9,2 Hz); 7,97 (d, 1 H, J = 6,0 Hz); 7,33-7,31 (m, 2 H); 7,10-7,08 (dd, 1 H, J= 2, 8,8 Hz); 5,96 (s, 1 H); 5,94 (d, 1 H, J= 9,6 Hz); 5,71-5,69 (m, 1 H); 5,02-4,98 (m, 1 H); 4,60 (t, 1 H, J= 8,4 Hz); 4,34-4,22 (m, 1 H); 4,23 (d, IUiJ= 9,2 Hz); 3,91 (s, 3 H); 3,90-3,87 (m, 1 H); 2,78- 2,73 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,17-2,11 (m, 1 H); 1,77-1,72 (m, 1 H); 1,43-1,33 (m, 5 H); 1,20 (m, 9 H); 0,95 (m, 9 H); 0,88-0,85 (m, 5 H); 0,69- 0,58 (m, 4H). MS m/z 681 (MtH-H), 703 (M++ Na), 680 (M+-H).

Exemplo 14

<formula>formula see original document page 79</formula> Etapa 1

3-Ciclopropil-6-metoxiisoquinolina (32). Lítio tetrametilpiperidida foi preparada pelo tratamento de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (1,0 g; 7,0 mmol) em THF (17 mL) com n-BuLi (1,6 M em hexanos; 8,0 mmol) em gotas a - 15°C. Após 15 min a -15°C, uma solução de cicloexil(4-metóxi-2-metilbenzilideno)amina (660 mg; 2,86 mmol) em THF (3 mL) foi adicionada em gotas, para fornecer uma solução roxa. A mistura de reação foi permitida aquecer a 0°C durante um período de 20 min, em seguida uma solução de N-metil-N-metoxiciclopropanocarboxamida (630 mg: 4,4 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada em uma porção enquanto a 0°C. A mistura de reação foi mantida à temperatura ambiente por 30 min e então adicionada ao NH4Cl saturado aquoso. A solução foi extraída com éter dietílico e a fase orgânica foi lavada com NaCl saturado aquoso, secada e concentrada in vácuo.

O resíduo foi dissolvido em NH4OH concentrado (15 mL) e tratado com ácido acético (1 mL), em seguida aquecido ao refluxo. A mistura foi diluída com água e a solução resultante extraída com éter dietílico. Os extratos de éter foram lavados com água e NaCl saturado aquoso, em seguida secados e concentrados in vácuo. A cromatografia (SiO2; 4:1 hexano / EtOAc) forneceu 160 mg (28%) do composto do título. A execução do processo com 1,5 g da imina forneceu 400 mg (30 %) do composto do título.

Etapa 2

l-Cloro-3-ciclopropil-6-metóxi-isoquinolina (34). 3- Ciclopropil-6-metoxiisoquinolina (32) foi dissolvida em diclorometano (8 mL) e esfriada a 0°C. Esta solução foi tratada com uma solução de ácido m- cloroperbenzóico (mCPBA; 412 mg; 2,4 mmol) em diclorometano (8 mL) e a mistura foi agitada por 2 h em RT. A mistura de reação foi extinta com sulfeto dimetila (100 μL) e agitada por outros 15 min. A mistura foi tratada com bicarbonato de sódio saturado aquoso (20 mL) e as camadas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram secadas, concentradas in vácuo e cromatografadas (SiO2; 10% de MeOH em CH2Cl2), para fornecer 405 mg (94 %) do N-óxido de 3- ciclopropil-6-metoxiisoquinolina (33).

O N-óxido foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e 1 mL de POCl3 foi adicionado. A mistura foi aquecida ao refluxo por 2 h, esfriada e vertida sobre gelo. A mistura foi tratada com NH4OH a pH 8 e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaCl sat. aq., secada e concentrada in vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia (SiO2; hexano / EtOAc, 4:1) para fornecer 310 mg (66% total) do composto do título.

Etapa 3

Ácido l-N-BOC-4-(3-Ciclopropil-6-metoxiisoquinolin-l- ilóxi)pirrolidino-2-carboxílico (37). N~BOC-4-hidróxi-L-prolina (A; 192 mg; 830 μmol) foi dissolvido em DMSO (5 mL) em RT, em seguida t- butóxido de potássio (270 mg; 2,4 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em RT por 1,5 h, em seguida l-Cloro-3-ciclopropil-6- metóxiisoquinolina (4; 192 mg; 820 μmol) foi adicionada. A solução resultante foi agitada durante a noite, diluída com 15 mL de ácido cítrico aquoso 5% e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com NaCl sat. aq., secada e concentrada in vácuo para fornecer 375 mg do aril éter bruto de N-BOC-4-hidróxi-L-prolina (35).

O aril éter bruto foi dissolvido em DMF (2 mL) e (0-7- azabenzotriazol-1 -il)-1,1,3,3-tetrametilurânio hexafluorofosfato (HATU; 380 mg; 830 μmol) foi adicionado, seguido por cloridreto de N- ciclopropilcarboxamida do ácido 3-(S)-amino-2-(RS)-hidroxiexanóico (36; 190 mg; 830 μmol) e Ν,Ν-diisopropiletilamina (DIPEA; 800 μL). A mistura resultante foi agitada durante a noite, em seguida diluída com água. O precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer 460 mg (93 %) do composto do título (37).

Etapa 4

Cloridreto de (1-ciclopropilaminooxalil-butil)amida do ácido ciclopropil-7-metoxiquinolin-4-ilóxi)pirrolidino-2-(*S)-carboxílico (40).

O composto 37 foi dissolvido em HCl 4,0 M em dioxano (2mL) e agitado 1h em RT. A mistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo (composto 38) foi dissolvido em DMF (2 mL). A solução foi tratada com ácido (5)-2-(3-terc-butilureído)-3,3-dimetilbutírico (C; 100 mg; 440 mmol), HATU (200 mg; 520 μmol) e DIPEA (800 mL). A mistura de reação foi diluída com água e o precipitado resultante foi filtrado, lavado com água e secado para fornecer 250 mg (80 %) do correspondente 2- hidroxicarboxamida 39. O sólido foi dissolvido em diclorometano (20 mL) e tratado com l,l,l-tris(acetilóxi)-1,1-diidro-1,2-benziodoxol-3- (1R)-ona (D; 220 mg; 660 μmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h em RT. A solução foi diluída com éter dietílico (40 mL), seguido pela adição de Na2S2O3 saturado aq. (10 mL) e 10 mL de NaHCO3 aq. (10 mL). A mistura bifásica foi agitada por 10 min e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com NaCl saturado aquoso, secada e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia (SiO2; hexano / EtOAc, 1:1), em seguida o material isolado foi liofilizado de acetonitrila e HCl aq. 0,01 % para fornecer 150 mg (46 %) do composto do título (40) como sal HCL Especificação de Massa (M + Na) 705. Exemplo 15

<formula>formula see original document page 83</formula>

Etapa 1

4-acetil-6-metoxiisocroman-l,3-diona (42). Seguindo-se um procedimento da literatura Qnd. J. Chem. Sec. B, 1986, 25B, 640-643), ácido 2-carboximetil-4-metoxibenzóico (41; 1,0 g; 4,8 mmol) foi dissolvido em uma mistura de piridina (1,4 mL) e anidrido acético (8,6 mL; 9,3 g; 91 mmol) em seguida agitado por 3h, durante cujo tempo um sólido formou-se. A suspensão foi diluída com éter dietilico, filtrada e a torta de filtro lavada com éter dietilico. Produção: 905 mg (81%) do composto do título.

Etapa 2

6-Metóxi-3-metil-2H-isoquinolin-l-ona (43). Anidrido cíclico 42 (405 mg; 1,73 mmol) foi dissolvido em NH4OH e aquecido ao refluxo por 1,5 h. A mistura foi esfriada em RT e o sólido foi filtrado, em seguida secado durante a noite, para fornecer 270 mg (74 %) do composto do título.

Etapa 3

l-Cloro-6-metóxi-3-metilisoquinolina (44). Isoquinolino-ona 43 foi dissolvida em POCl3 (2,5 mL) e aquecida ao refluxo por lh. O excesso de POCl3 foi removido in vácuo e o resíduo foi dissolvido em CHCl3. A solução resultante foi lavada com NaOH aq. 1 N, água e NaCl aq. saturado. A evaporação do solvente forneceu 44 bruto que foi usado diretamente na etapa seguinte.

Etapa 4

Ácido l-N-BOC-4-(6-Metóxi-3-metilisoquinolin-I-ilóxi) pirrolidino-2-carboxílico (45). N-BOC-4-hidróxi-L-prolina (A; 281 mg; 1,21 mmol) foi dissolvido em DMSO (3 mL) em RT, em seguida t- butóxido de potássio (270 mg; 2,4 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em RT por 2 h, então esfriada a 0°C. A seguir uma solução de isoquinolina 14 em DMSO (3 mL) foi adicionada em gotas à solução fria de A e f-BuOK, em seguida a mistura foi permitida aquecer até a temperatura ambiente. A solução foi agitada por 16 h, e uma adição 0,2 equivalentes de A foi adicionada e a mistura agitada por mais 1,5 h. A mistura de reação foi acidificada a pH = 4 com ácido cítrico aq. 5%. A solução foi extraída com acetato de etila e a fase orgânica lavada com água, seguida por NaCl aq. saturado. A fase orgânica foi concentrada in vácuo para fornecer o composto do título.

Etapa 5

l-N-BOC-2-[l-(Ciclopropilcarbamoilidroximetil) butilcarbamoil]-4-(6-metóxi-3-metil-isoquinolin-l-ilóxi)pirrolidina (47).

O composto 45 (196 mg; 487 μmol) foi convertido ao composto do título de acordo com o mesmo processo descrito para o composto 5. Pirrolidina 47 (210 mg; produção de 77%) foi usada na etapa subseqüente sem outra purificação. Etapa 6

(l-ciclopropilaminooxalilbutil)-amida do ácido l-[2-(3-terc- Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(7-metóxi-2-metilquinolin-4-ilxo- pirrolidino-2-carboxílico (50). O composto 47 (210 mg; 368 μmol) foi convertido ao correspondente sal HCl como descrito para o composto 48. O sal HCl 48 foi então convertido à tripeptídio 49 com intermediário C e HATUj utilizando-se as mesmas condições empregadas para o composto 39. Finalmente 49 foi convertido ao composto do título, a-cetoamida 50, empregando-se D em diclorometano, de acordo com o mesmo procedimento fornecido acima para a conversão de 39 para 40. Purificação do produto bruto por cromatografia (SiO2; 45% de acetato de etila em hexano) forneceu 85 mg de 50 (34% de 17). Espectrometria de massa (M +) 680.

Exemplo 16

Síntese de (lS-ciclopropilaminooxalil-butil-amida do ácido 1- [21S,-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il- quinolin-4-ilóxi)pirrolidino-2,S-carboxílico (1):

Rota alternativa para o composto 7

<table>table see original document page 85</column></row><table> Etapa 1

Uma suspensão de 4-hidróxi-7-metóxi-2-oxo-1,2- diidroquinolina (Faber K. etal, J. Heterociclic ehem., 1985 22, 1080) (5,0 g, 26,17 mmol) em POCl3 (25 mL, 261,7 mmol) foi aquecida a 115°C por 3 h (solução ciara obtida sob aquecimento). Após 3 h, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água gelada (40 mL), o pH foi então ajustado a 10 com NaOH 3N e extraído com CHCl3 (3 χ 100 mL). As camadas de CHCl3 combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada e concentrada para fornecer 2,4-Dicloro-7-metóxi-quinolina (4,9 g, 21,49 mmol, produção de 82 %) como um sólido marrom). MS m/z 229 (M++H).

Etapa 2

Pirazol sólido (3,2 g, 47,36 mmol, 3,0 equiv.) foi aquecido e fundido a 80°C. Em seguida 2,4-Dicloro-7-metóxi-quinolina (3,6 g, 15,78 mmol, 1,0 equiv.) foi adicionada e a mistura foi então aquecida a 115°C por 3 h. Em seguida a mistura foi esfriada emrte purificada por cromatografia flash (20 % acetato de etila / hexano) para fornecer 4-Cloro-7-metóxi-2-pirazol-l- il-quinolina (2,3 g, 8,88 mmol, produção de 56%) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3): 8,77 (d, 1 H, J = 2,8 Hz); 8,18 (s, 1 H); 8,10 (d, 1 H, J = 9,2 Hz); 7,79 (s, 1 H); 7,38 (d, IH,J = 2,8 Hz); 7,23 (dd, 1 H, J- 2,0, 8,8 Hz); 6,53-6,52 (m, 1 H); 3,98 (s, 3 H). MS m/z 260 (M++H).

Etapa 3

Em N-t-Boc-(25, 4i?)-hidroxiprolina (1,53 g, 6,64 mmol) em DMSO (20 mL) comercialmente disponível, terobutóxido de potássio (1,9 g, 16,6 mmol) foi adicionado em pequenas porções, durante 15 min a 23 °C. A mistura foi agitada a 23°C por 1,5 h e então 4-Cloro-7-metóxi-2-pirazol-1-il- quinolina (1,9 g, 7,30 mmol) foi adicionada em pequenas porções durante 15 min. A mistura de reação foi agitada a 23°C por 16 h. A suspensão resultante foi vertida em água (150 mL) e a mistura foi lavada com acetato de etila (2 χ 100 mL). A camada aquosa foi acidificada com HCl IN aquoso a pH ~4 e extraída com CHCl3 (3 χ 100 mL). As camadas de CHCl3 combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada e concentrada para fornecer 1-terc-butil éster do ácido (IS9 4R)-(7~ Metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)-pirrolidino-l,2-dicarboxílico (2,7 g, 5,95 mmol, produção de 90%). MS m/z 455 (M++H), 453 (M+-H)j 355 (M+- Boc). Este material foi usado na etapa seguinte como não refinado, sem outra purificação.

Etapa 4

Em terc-butil éster do ácido [15-(Ciclopropilcarbamoil- hidróxi-metil)-butil]-carbâmico (1,05 g, 3,67 mmol) foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (13 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o sal HCl correspondente como um sólido branco. Em sal HCl de amina em DCM/DMF (3:1, 60 mL) acima, foi adicionado Utere- butil éster do ácido (25, 4J2)-(7-Metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidino-I,2-dicarboxílico (1,66 g, 3,67 mmol), HATU (1,67 g, 4,40 mmol) e DIPEA (2,6 mL, 14,08 mmol). Após 1 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com HCl IN (2 χ 50 mL), NaHCO3 (1 x 100 mL) e salmoura (1 χ). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura, para fornecer terc-butil éster do ácido 25'-[lS-(Ciclopropilcarbamoil-hidróxi-metil)-butilcarbamoil]-4i?-(7- metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin"4-ilóxi)-pirrolidino-l-carboxílico como uma mistura de diastereômeros. Este material foi usado na etapa seguinte como não refinado, sem outra purificação.

Etapa 5

Ao composto acima foi adicionado HCl 4,0 M em dioxano (15 mL). Após 1 h, a mistura de reação foi concentrada e secada para fornecer o sal HCl correspondente como um sólido branco. Ao sal HCl de amina em DCM/DMF (3:1, 60 mL) acima, foi adicionado ácido 2S'-(3-terc-Butil- ureído)-3,3-dimetil-butírico (848 mg, 3,67 mmol), HATU (1,67 g, 4,40 mmol) e DIPEA (2,6 mL, 14,08 mmol). Após 1 h em rt, a mistura de reação foi diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com HCl IN (2 χ 50 mL), NaHCO3 (1 χ 100 mL) e salmoura (lx). A camada de acetato de etila foi secada (MgSO4), filtrada e evaporada à secura. Este material foi usado na etapa seguinte como não refinado, sem outra purificação.

Etapa 6

O produto bruto acima foi em seguida dissolvido em DCM seco (25 mL) e periodinano Dess-Martin (2,0 g, 4,71 mmol) foi adicionado. Após agitação em rt por 1 h, a mistura de reação foi extinta com Na2S2O3 0,26 M em NaHCO3 saturado e extraída com DCM (3x). As camadas de DCM combinadas foram então lavadas com NaHCO3 saturado (2x), salmoura (1x) e secadas (MgSO4). A camada orgânica foi então filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash (60 % acetato de etila / hexano) para fornecer (lS-ciclopropilaminooxalil-butil)-amida do ácido 1-[2S-(3-terc- Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(7-metoxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4- ilóxi)pirrolidino-2S,-carboxílico (7) (1,6 g, 2,18 mmol, produção de 60%) como um sólido branco. 1H RMN: (DMSO-d6) 8,76-8,70 (m, 2 H); 8,22 (d, J = 6,8 Hz, 1 H); 8,11 (d, J = 9,6 Hz, 1 H); 7,87 (d, J= 1,2 Hz, 1 H); 7,45 (s, 1 H); 7,27 (d, J= 2,4 Hz, 1 H); 7,00-6,97 (dd, J= 2,8 e 9,6 Hz, 1 H); 6,64-6,62 (m, 1 H); 5,92 (brs, 1 H); 5,49 (brs, 1 H); 5,00-4,96 (m, 1 H); 4,55-4,49 (m, 2 H); 4,18 (d,J- 5,6 Hz, 1 H); 3,90 (s, 3 H); 3,91-3,82 (m, 1 H); 3,54 (brs, 1 H); 2,75-2,72 (m, 1 H); 2,54-2,51 (m, 1 H); 2,17-2,14 (m, 1 H); 1,69-1,66 (m, 1H); 1,40-1,34 (m, 3 H); 1,13 (m, 9 H); 0,93 (m, 9 H); 0,90-0,82 (m, 3 H); 0,65-0,53 (m, 4 H). MS Wz 733 (M++ H), 755 (M++Na), 731 (M+-H).

Exemplos Biológicos

Exemplo 1

Ensaio de Replicon de HCV

O ensaio de replicon de HCV é um sistema de cultura de célula que imita replicação de HCV in vivo e fornece um sistema para estudar replicação de HCV in vitro. Ele foi criado transferindo-se RNA viral clonado derivado de uma seqüência genômica de HCV de consenso dentro de células humanas de hepatoma Huh7, que são semi-permissivas para produção de RNA viral (Lohmann V., Korner F., Koch J. -O., Herian U., Theilmann L. e Bartenschlager R. (1999). Replication of subgenomic Hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell Une. Science 285, 110-113 e Blight K. J., Kolykhalov A. A. e Rice C. M. (2000). Efficient initiation of HCV RNA Replication in cell culture. Science 290, 972-1974). Estas linhagens de células transfectadas contêm um genoma RNA de HCV subgenômico que inclui (1) o 5'NTR HCV fundido aos 12 amino ácidos da região de codificação do capsídeo, (2) o gene fosfotransferase de neomicina (Neo) como um indicador selecionável, (3) o sítio interno de entrada de ribossomo (IRES) do vírus de encefalomiocardite (EMCV) que dirige a translação de proteínas não estruturais de HCV (variadamente NS2 ou NS3 a NS5B) e (4) o 3'NTR. Células contendo replicon replicam autônoma e persistentemente RNA do HCV o que pode ser medido quantitativamente por qPCR de tempo real. Entretanto, o sistema de replicon facilita a avaliação quantitativa da atividade anti-viral, pelo monitoramento das mudanças na replicação do RNA do HCV em um ensaio baseado em célula.

Células contendo replicon de HCV (Huh7/Clone A) foram rotineiramente mantidas em meio de crescimento dr Clone A (meio DMEM [Invitrogen], suplementado com 10% de Soro Bovino Fetals 1% de Aminoácidos Não Essenciais e 1 g / L G418). Compostos de teste foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) para produzir soluções estoque 200X para todas as doses antes do tratamento.

Para o ensaio de replicon de HCV, as células Huh7/Clone A foram tripsinadas em frascos de cultura, semeadas em 1 ml de meio de crescimento de Clone A sem G418 a 4 χ IO4 células por poço em placas de 24 poços e incubadas a 37°C em um incubador de CO2 (5%) umidificado durante a noite. Em seguida à incubação durante a noite, soluções do composto foram adicionadas em poços do mesmo volume (5 μl de estoque de composto 200X por poço) para fornecer uma concentração de DMSO final de 0,5%. Três poços em cada placa suplementada com 5 μl de DMSO funcionaram como controles não tratados. Para determinações IC50, os compostos foram testados em diluições de 7 séries em triplicatas das soluções de estoque de partida. As placas foram incubadas a 37°C por 48 h. Após incubação, as células foram colhidas, transferidas para placas de 96 poços, e submetidas a extração total de RNA, empregando-se o Kit de Isolação de RNA (RNeasy 96, Qiagen) de acordo com o protocolo descrito pelo RNeasy 96 Handbook (Qiagen) do fabricante.

O RNA total eluído em 130 μΐ de dH20 livre de RNase foi quantificado pelo Ensaio RiboGreen, de acordo com o protocolo do fornecedor (Molecular Probe). Resumidamente, amostras de 5 μl de RNA foram aliquotadas em duplicata em uma microplaca preta de 96 poços e uma placa Óptica TaqMan de 96 poços. Amostras de RNA da microplaca preta foram misturadas com 95 μΐ de reagente RiboGreen diluído (diluição 1:250 em tampão TE) e a fluorescência da amostra foi medida usando-se uma leitora de microplaca em comprimentos de ondas de fluoresceína padrão (excitação -480 nm, emissão -520 nm). O RNA ribossomal (Molecular Probe) foi usado como padrão.

PCR quantitativa TaqMan (RT-qPCR) foi usada para quantificar a quantidade de RNA de replicon de HCV em cada amostra. As reações RT-qPCR foram realizadas em 25 μl de um ABI PRISM 7900 HT Sequence Detection System (Applied Biosystems). A mistura de reação contendo 5 μl de RNA total (10-100 ng), 1 X tampão A TaqMan (Applied Biosystems), MgCl2 5,5 mM, mistura de dNTP 1,2 mM, 0,625 U de AmpliTaq Gold (Applied Biosystems), 5U de transcriptase reversa MMLV (Promega), 5 U de rRNasin (Promega), 300 nM de cada um dos imprimadores para diante e reverso e sonda de MGB TaqMan 100nM. Imprimadores e sonda foram projetados para hibridizar uma porção do gene de resistência a neomicina (neo) no replicon e as seqüências são como seguem: imprimador para diante 5'-GGCTACCTGCCCATTCGA-3'; imprimador reverso 5'- CCGGCTTCC ATCCGAGTAC-3'; sonda MGB 5' - CCACCAAGCGAAACA-3'. A etapa em rt foi desempenhada a 48°C por 30 min, seguida de 10 min a 95°C. O programa de ciclagem térmica consistiu de 40 ciclos de 15 s a 95°C e 1 min a 60°C. Dados brutos TaqMan (valores Ct) foram analisados usando-se o Sequence Detection System (SDS) software, matematicamente convertidos a quantidades de genoma de RNA do HCV e normalizados a RNA total em cada amostra. A amostra sem tratamento do composto serviu como um controle e o nível de RNA de replicon de HCV das células não tratadas foi definido como 100%. A atividade inibitória do composto foi determinada como a razão da quantidade de RNA do HCV normalizado em amostras tratadas em relação ao controle não tratado. Compostos da IC50 foram calculados usando-se um modelo padrão ajustado em curva de 4 parâmetros.

Os compostos da invenção foram testados pelo ensaio descrito acima e observados inibirem a replicação de HCV em IC5o's <100 micromolar. Os compostos 3, 6 e 7 inibiram a replicação de HCV em IC50's <50 micromolar; enquanto os compostos 1, 2, 5, 8 - 13 e 15 inibiram a replicação de HCV em IC50's<10 micromolar.

Exemplo 1

Formulações farmacêuticas representativas contendo um Composto de Fórmula (I)

FORMULAÇÃO ORAL

<table>table see original document page 91</column></row><table> FORMULAÇÃO INTRAVENOSA

Composto de Fórmula (I) 0,1-10 mg

Dextrose Monoidratada q.s. para tornar isotônica

Ácido Cítrico Monoidratado 105 mg

Hidróxido de sódio 0,18 mg

Água para Injeção q.s. para I5O mL

FORMULAÇÃO DE TABLETE

Composto de Fórmula (I) 1 %

Celulose Microcristalina 73 %

Ácido esteárico 25 %

Sílica Coloidal 1 %

A invenção precedente foi descrita com algum detalhe por meio de ilustração e exemplo, para fins de clareza e entendimento. Será óbvio para uma pessoa hábil na arte que mudanças e modificações podem ser praticadas dentro do escopo das reivindicações anexas. Portanto, entende-se que a descrição acima é destinada a ser ilustrativa e não restritiva. O escopo da invenção, portanto, não deve ser determinado com referência à descrição acima, mas com referência às seguintes reivindicações anexas, junto com o inteiro escopo de equivalentes a que tais reivindicações são habilitadas.

Claims

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser da fórmula (I): <formula>formula see original document page 93</formula> em que E é -COCONR5R6, -COCf2CONR5R6, -COCF2C(O)OR5, COCOR7, -COCF2R8, -COR9, -COCOOR10, -CONRnR12, ou -B(OR13)2 em que R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12 e cada R13 são independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila e R8 é halo, alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila em que os grupos alifático, alicíclico e aromático de E são opcionalmente substituídos com um dois ou três Ra independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbóxi, alcoxicarbonila, alqueniloxicarbonila, alquiniloxicarbonila, alquenilaminocarbonila, acilamino, aminocarbonila, halo, ou ciano e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Ra é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, carbóxi, ou carboxialquila; e opcionalmente R5 e R6, e R11 e R12 podem ser combinados com nitrogênio a que eles são ligados para formar um anel de cinco a sete membros; R1 is alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila em que os grupos alifático, alicíclico e aromático de R] são opcionalmente substituídos com um ou dois Rb independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbóxi, alcoxicarbonila, acilamino, aminocarbonila, halo, ou ciano e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Rb é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, carbóxi, ou carboxialquila; X1 é -O-, -NR14-, -S-, -SO-, ou -SO2-; R3 is alquila, haloalquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila ou heterociclilalquila em que os grupos alifático, alicíclico e aromático de R são opcionalmente substituídos com um ou dois Rc independentemente selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, arilóxi, heteroarilóxi, alquiltio, ariltio, heteroariltio, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, alquilsulfonila, arilsulfonila, carbóxi, alcoxicarbonila, acilamino, aminocarbonila, halo, ou ciano e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Rc é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, ou carboxialquila; Y is -C(O)NH- -OC(O)NH-, -NR14-C(O)NH-, ou - NR14C(O)O- em que cada R14 é selecionado de hidrogênio, alquila opcionalmente substituída com halo, hidróxi, alcóxi, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, e arila, heteroarila ou heterociclila opcionalmente substituída com halo e alquila; R2 é heteroarila ou anel -CO-(heterociclila fundida) em que os anéis heteroarila e heterociclila fixndidos são opcionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro Rd independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, alquinila, alquiltio, hidróxi, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, carbóxi, carboxialquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilcarbonila, arila, aralquila, arilsulfonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, aminosulfonila, aminocarbonila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, amino, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído ou quando dois Rd estiverem nos átomos de carbono adjacentes eles junto com os átomos de carbono a que eles são ligados formam um anel heterociclila de quatro, cinco ou seis membros contendo um ou dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, ou -S02- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas; e ainda em que o anel aromático ou alicíclico de Rd é opcionalmente substituído com um, dois ou três Re independentemente selecionados de alquila, alquilcarbonilamino, alcoxicarbonilamino, cicloalquila, cicloalquilalquila, cicioalcoxicarbonilamino, cicloalquilalquiloxicarbonilamino, nitro, alcóxi, cicloalquilóxi, arilóxi, heteroarilóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidroxila, carbóxi, alcoxicarbonila, amino, amino monossubstituído, amino dissubstituído, acilamino, ou ureído em que cicloalquila e cicloalquilalquila de Re são opcionalmente substituídas com um, dois ou três alquilas; e R4 é: (i) alquila desde que Y seja -OC(O)NH-, -NR14-C(O)NH-, ou - NR14C(O)O- e quando R2 for heteroarila então pelo menos um de Rd não seja hidrogênio; (ii) cicloalquila, cicloalquilalquila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaralquila, heterociclila, ou heterociclilalquila desde que o anel heteroarila e heterociclila fundida de R2 sejam substituídos com pelo menos um anel heteroarila; ou (iii) alquila desde que quando Y for -C(O)NH- ou -SO2NH- então os anéis heteroarila e heterociclila fundida de R sejam substituídos com pelo menos um anel heteroarila; em que o anel aromático ou alicíclico de R4 é opcionalmente substituído com um, dois ou três Rf independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, carbóxi, carboxialquila, hidroxialquila, alcoxialquila, aminoalquila, alquilsulfonila, alquilcarbonila, arila, aralquila, arilsulfonila, arilcarbonila, ariloxicarbonila, aminosulfonila, aminocarbonila, heteroarila, heteroaralquila, heteroarilsulfonila, heteroarilcarbonila, heteroariloxicarbonila, heterociclila, heterociclilalquila, heterociclilsulfonila, heterociclilcarbonila, heterocicliloxicarbonila, amino monossubstituído, ou amino dissubstituído em que o anel aromático ou alicíclico de Rf é opcionalmente substituído com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, hidróxi, carbóxi, alcoxicarbonila, amino monossubstituído, amino dissubstituído, ou acilamino.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R ser um grupo de fórmula (a): <formula>formula see original document page 96</formula> em que: Rd] é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalcóxi ou alquilsulfonila; Rd e Rd2 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio, ou alquilsulfonila; ou Rd] e Rd ou Rdl e Rd2 juntos com os átomos de carbono a que são ligados formam 4, 5 ou 6 anéis heterociclila do átomo em que um ou dois átomos do anel sao substituídos com oxigênio ou -N- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas; Rd3 é arila, heteroarila, ou heterociclila opcionalmente substituída com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, lamino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três alquilas.

3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de: Rdl ser hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; Rd e Rd2 serem independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio, ou alquilsulfonila; e Rd3 ser um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 97</formula> opcionalmente substituído com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino amino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com um, dois ou três alquilas.

4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de: Rdl ser hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; Rd e Rd2 serem independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio, ou alquilsulfonila; e Rd3 ser um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 98</formula> opcionalmente substituído com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiíoxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas.

5. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de: Rdl ser hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; Rd e Rd2 serem independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio, ou alquilsulfonila; e Rd3 ser um grupo de fórmula: <formula>formula see original document page 98</formula> opcionalmente substituído com halo, alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alcóxi, cicloalcóxi, nitro, alquilcarbonilamino, cicloalquilcarbonilamino, cicloalquilalquilcarbonilamino, alquiloxicarbonilamino, amino, alquilamino, dialquilamino, ou -NHCONRR' em que R é hidrogênio ou alquila e R' é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila em que cicloalquila e cicloalquilalquila são opcionalmente substituídas com uma, duas ou três alquilas.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 2 a 5, caracterizado pelo fato de que os anéis Rd3 são opcionalmente substituídos com metila, etila, n-propila, i~propila, n-butila, 1-metilpropila, 2- metilpropila, terc-butila, 2,2,dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 1,2,2- trimetilpropila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, ciclopropilmetila, ciclobutilmetila, ciclopentilmetila e ciclo-hexilmetila.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 2 a 5, caracterizado pelo fato dos anéis Rd3 serem opcionalmente substituídos com amino, metilamino, etilamino, propilamino, 1- metiletilamino, 1,1- dimetiletilamino, 2-metilpropilamino, 1-metilpropilamino, 2,2- dimetilpropilamino, 1,2-dimetilpropilamino, 1,1 -dimetilpropilamino, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclopropilmetilamino, ciclobutilmetilamino, ciclopentilmetilamino, ciclo- hexilmetilamino, metilcarbonilamino, etilcarbonilamino, propilcarbonilamino, - 1-metiletilcarbonilamino, 1,1 -dimetiletilcarbonilamino, 2- metilpropilcarbonilamino, 1 -metilpropilcarbonilamino, 2,2- dimetilpropilcarbonilamino, 1,2-dimetilpropilcarbonilamino, 1,1- dimetilpropilcarbonilamino, ciclopropilcarbonilamino, ciclobutilcarbonilamino, ciclopentilcarbonilamino, ciclo-hexilcarbonilamino, ciclopropilmetilcarbonilamino, ciclobutilmetilcarbonilamino, ciclopentilmetilcarbonilamino, ciclo-hexilmetilcarbonilamino, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, propoxicarbonilamino, 1- metiletoxicarbonilamino, 1,1 -dimetil-etoxicarbonilamino, 2- metilpropoxicarbonilamino, 1-metilpropoxicarbonilamino, 2,2- dimetilpropoxicarbonilamino, 1,2-dimetilpropoxilcarbonilamino, ou 1,1- diraetilpropoxi-carbonilamino.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser um grupo de fórmula (b): <formula>formula see original document page 100</formula> em que: Rd] é hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalcóxi ou alquilsulfonila; Rd e Rd2 são independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio, ou alquilsulfonila; ou Rd] e Rd ou Rd] e Rd2, juntos com os átomos de carbono a que são ligados, formam um anel heterociclila de 4, 5 ou 6 átomos em que um ou dois átomos do anel são substituídos com oxigênio ou -N- em que o anel heterociclila é opcionalmente substituído com uma ou duas alquilas; Rd3 é hidrogênio, alquila, cicloalquila ou cicloalquilalquila.

9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de Rd] ser hidrogênio, hidróxi, alcóxi, amino, alquilamino ou dialquilamino; Rd e Rd2 serem independentemente hidrogênio, alquila, halo, alcóxi, alquiltio, ou alquilsulfonila; e Rd3 ser um hidrogênio, alquila ou cicloalquila.

10. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de Rdl ser hidrogênio, hidróxi, metóxi, etóxi, n-propóxi, iso-propóxi, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino, dimetilamino, metiletilamino, metil(n-propil)amino ou metil(isopropil)amino; Rd e Rd2 serem independentemente, flúor, cloro, metila, etinila, metóxi, etóxi, tiometila ou metilsulfonila.

11. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de Rdl ser hidrogênio, flúor, cloro ou metila.

12. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de Rdl ser metóxi ou etóxi; e Rd, Rd2 e Rd3 serem cada um hidrogênio.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 12, caracterizado pelo fato de X ser -O-; R1 ser alquila ou cicloalquilalquila; e R3 ser 1 -metiletila, 1 -metilpropila, terc-butila, ciclopropila, fenila, ou ciclo-hexila.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 12, caracterizado pelo fato de X ser -O-; R1 ser ciclobutilmetila, etila, ou n-propila; e R3 ser terc-butila ou cicloexila.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 14, caracterizado pelo fato de E ser -COCONHR6 em que R6 é hidrogênio, alquila, cicloalquila, aralquila, ou heteroaralquila em que o anel aromático é opcionalmente substituído com um ou dois halo.

16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 14, caracterizado pelo fato de E ser -COCONHR6 em que R6 é ciclopropila.

17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 16, caracterizado pelo fato de Y ser -NHC(O)NH- e R4 ser alquila.

18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 16, caracterizado pelo fato de Y ser -OC(O)NH- e R4 ser alquila.

19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações - 1 a 16, caracterizado pelo fato de Y ser -C(O)NH- e R4 ser alquila.

20. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a estrutura: <formula>formula see original document page 102</formula>

21. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ter a estrutura: <formula>formula see original document page 102</formula>

22. Mistura diastereomérica, caracterizada pelo fato de ser de compostos representados pela estrutura: <formula>formula see original document page 102</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Composto, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo consistindo de: (1S-ciclopropropilaminooxalilbutil) amida do ácido 1-[2S-(3- terc-butilureído)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4- ilóxi)-pirrolidina-2S-carboxílico; (1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-oxoetil)amida do ácido 1-[2S-(3-terc-butilureído)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-il quinolin-4-ilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico (1S-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-oxoetil)-amida do ácido l[2S-(3-terc-butilureído)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(5-cloropiridin-2- ilóxi)-pirrolidina-2S-carboxílico; Terc-butil éster do ácido {1S-[2S(1S- ciclopropilaminooxalilbutilcarbamoil)-4R-(7-metóxW -4-ilóxi)-pirrolidina-1 -carbanol] -2,2-dimetilpropil} -carbâmico; Terc-butil éster do ácido {lS-[2S-(ls~ ciclopropilaminoxalilbutilcarbamoil)-4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4- ilóxi)pirrolidina-l-carbonil]2,2-dimetilpropil}-carbâmico; Terc-butil éster do ácido {lS-[4R-(5-cloropiridin-2-ilóxi)-2S- (lS-ciclopropilaminooxalilbutil-carbamoil)-pirrolidina-l-carbonil]-2,2- dimetil-propil} -carbâmico; Terc-butil éster do ácido {lS-[4R-(5-cloropiridin-2-ilóxi)-2S- (lS-ciclobutilmetil-2-ciclopropilcarbamoil-2-Oxo-etilcarbamoil)-pirrolidina-2- carbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbâmico; (l~ciclopropilaminooxaIil-butil)-amida do ácido 1- [2-(3 -terc- butilureído)-33-dimetil-butiril]-4-(5-cloro-piridin-2-ilóxi)-pirrolidina-2- carboxílico; (lS-ciclopropilaminooxalil-butil-amida do ácido l-[2S-(3-terc- Butil-ureído)-33-dimetil-butiril]-4R-(6-metóxi-isoquinolin-l-ilóxi)- pirrolidina-2S-carboxílico; (2-ciclopropilcarbamoil-1 S-ciclopropilmetil-2-oxo-etil)-amida do ácido l-[2S-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(6-rnetóxi- isoquinolin-l-ilóxi)-pirrolidina-2S-carboxílico; (2-ciclopropilcarbamoil-1 S-ciclopropilmetil-2S-oxo~etil)- amida do ácido l-[2S-(3-terc-Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4R-(6-etóxi- isoquinolin-l-ilóxi)-pirrolidina-2-carboxílico; (lS-ciclopropilaminooxalil~butil-amida do ácido l-[2S-(3-terc- Butil-ureído)-3,3 -dimetil-butiril] -4R-(6-etóxi-isoqumolin-l-ilóxi)-pirrolidina- -2S-carboxílico; (lS-ciclopropilaminooxaíil-pentil-amida do ácido l-[2S-(3- terc-Butil-ureído)-3?3-dimetil-butiril]-4R-(6-metóxi-isoquinolin-l-ilóxi)- pirrolidina-2S-carboxílico; -Hidrocloreto de (l-ciclopropilaminooxalil-butil)amida do ácido (S)-l-[2~(3-terc-Butilureído)-3,3-dimetilbutiril]-4-trans-(2-ciclopropil-7- metoxiquinolin-4-ilóxi)pirrolidina-2-(S)-carboxílico; e (1-ciclopropilaminooxalilbutil-amida do ácido 1- [2-(3 -terc- Butil-ureído)-3,3-dimetil-butiril]-4-(7-metóxi-2-metilquinolin-4-iló^ pirrolidina-2-carboxílico.

24. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

25. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para tratar infecções por hepatite C em um paciente.

26. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ser (l-ciclopropilaminooxalilbutil)amida do ácido l-[2S-(3-terc- O 20 butilureído)-3,3-dimetilbutiril]~4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidina-2S-carboxílico e quaisquer seus diastereoisômeros ou misturas de diastereoisômeros; ou um seu sal de sulfato ou sulfonato farmaceuticamente aceitável.

27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (lS-ciclopropilaminooxalilbutil)amida do ácido l-[2S-(3-terc- butilureído)-3,3-dimetilbutiril]-4R-(7-metóxi-2-pirazol-l-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidina-2S-carboxílico; ou sulfato ou metilsulfonato do mesmo.

28. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser (lR-ciclopropilaminooxalilbutil)amida do ácido l-[2S-(3-terc- butilureído)-33-dimetilbutiril]-4R-(7-metóxi-2-pirazol-1-il-quinolin-4-ilóxi)- pirrolidina-2S-carboxílico; ou sulfato ou metilsulfonato do mesmo.

29. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de compreender um segundo agente antiviral.

30. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de dito segundo agente antiviral ser Ribavirina ou um inibidor da polimerase.

31. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 23 e um segundo agente antiviral selecionado do grupo consistindo de interferon, congêneres peguilados ou não peguilados de interferon, Ribavirina, um inibidor da polimerase HCV e um agonista do receptor nervoso, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para para tratar infecções por HCV em um paciente.