BRPI0612084A2

BRPI0612084A2 - forma de dosagem oral que compreende um sistema anti-uso indevido

Info

Publication number: BRPI0612084A2
Application number: BRPI0612084-9A
Authority: BR
Inventors: Florence Guimberteau; Frederic Dargelas; Gerard Soula; Remi Soula
Original assignee: Flamel Techonologies
Priority date: 2005-06-13
Filing date: 2006-05-24
Publication date: 2010-10-19
Also published as: ZA200709835B; KR20080016853A; JP5305902B2; WO2006134018A2; DK1893184T3; AU2006259199B2; WO2006134018A3; SG165373A1; US20080008659A1; CN101198317A; JP2008543746A; PT1893184E; US8895063B2; MX2007015801A; CA2611760A1; IL187475A0; AU2006259199A1; WO2006133733A1; KR101467506B1; ES2505257T3

Abstract

FORMA DE DOSAGEM ORAL QUE COMPREENDE UM SISTEMA ANTI-USO INDEVIDO. Uma forma de dosagem sólida oral que contém um ou mais princípios ativos que têm propriedades analgésicas, a composição da forma de dosagem sendo tal que previne a utilização indevida da forma de dosagem através da extração liquida do(s) princípio(s) ativo(s) contido(s) nela, com a utilização de solventes comumente disponíveis. A forma de dosagem sólida oral contendo pelo menos um sal de pelo menos um princípio ativo analgésico e um sistema anti-uso indevido que compreende pelo menos um agente de extinção, o agente de extinção sendo adequado para induzir a complexação do sal de princípio ativo analgésico quando o sal de princípio ativo analgésico é extraído inapropríadamente, notadamente por um usuário de drogas, em solução in vitro a partir da forma de dosagem sólida oral.

Description

FORMA DE DOSAGEM ORAL QUE COMPREENDE UM SISTEMA ANTI-USO INDEVIDO

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma forma dedosagem sólida oral que contém um ou vários princípiosativos que têm propriedades analgésicas, a composição daforma de dosagem sendo tal que previne o uso indevidointencional ou não intencional da forma de dosagem atravésda extração líquida do(s) princípio(s) ativo(s) contido(s)nela, com a utilização de solventes comumente disponíveis.

Mais especificamente, o princípio ativoanalgésico (PAA) que está presente na dosagem sólida oral éum sal farmaceuticamente aceitável. Na presente revelação,o princípio ativo analgésico mencionado significa um salfarmaceuticamente aceitável do princípio ativo analgésico.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Os analgésicos e, mais especificamente, osderivados de ópio ou morfina, são freqüentemente utilizadosindevidamente. Tal utilização indevida pode ser o consumointencional ou não intencional de uma droga oral sólida quecontém um princípio ativo analgésico, com uma finalidadeoutra que não a que é oficialmente aprovada pelasautoridades sanitárias competentes. Este é um problemamuito complexo e difícil de resolver. A razão é que os queusuários de drogas e infelizmente agora até adolescentesencontraram uma maneira de recuperar a droga de comprimidoscom bastante facilidade.

Para as festas de sábado, por exemplo, osadolescentes de hoje preparam um coquetel de vodca comOxycodon que eles extraem facilmente de comprimidos, comágua ou álcool. 0 processo consiste em esmigalhar ocomprimido e derramar o pó em um copo de vodca ou água e,em seguida, esperar tempo suficiente para extrair quasecompletamente todos os derivados da morfina. Eles costumamfazer o preparado da droga antes de tomá-la. Esta práticaestá disseminada não só nos Estados Unidos, mas também naEuropa. Isto está se tornando um problema social realatacado pelas agências sociais, pelo Departamento deAlimentos e Drogas dos Estados Unidos e por agênciaseuropéias, que desejam o desenvolvimento de formas dedosagem que previnam a utilização indevida.

Há outras maneiras de utilizar indevidamente otipo de opióide, como, por exemplo, extrair a drogaconforme descrito acima e fazer uma injeção intravenosa ousecar a droga de modo a se obter um pó que possa serinalado.

Há uma técnica anterior que descreve uma soluçãodiferente para evitar a utilização indevida de opióidescontidos em sistemas de transferência.

Entendemos que o pedido de patente US-A-2003/0224051 descreve formas de dosagem de transferênciaosmótica para a liberação modificada da oxicodona. A formade dosagem compreende um núcleo de oxicodona ou saisaceitáveis dela, uma membrana semi-permeável que circunda onúcleo pelo menos parcialmente, um orifício de saídaatravés da membrana que permite a liberação da oxicodona.Este tipo de comprimido permite uma fácil extração pelaágua, como, por exemplo, após 12 horas ou mais, econsequentemente não apresenta uma solução satisfatóriacontra a utilização indevida.

Uma outra maneira de evitar a utilização indevidade um opióide é combinar o opióide com seu antagonista, talcomo naltrexona. Entendemos que o pedido de patente WO-A-03/01347 9 descreve uma forma de dosagem oral que compreendeuma quantidade terapeuticamente eficaz de um analgésicoopióide; um antagonista opióide (naltrexona); e um agenteamargurador. Quando o usuário de drogas esmigalha ocomprimido, o opióide e seu antagonista são liberados e oefeito do opióide é neutralizado.

Este sistema não previne a extração pela águaporque, sem o esmigalhamento, o opióide pode ser extraído,ao contrário da naltrexona.

Entendemos que o pedido de patente europeupublicado EP-A-1293209 descreve uma forma de dosagemfarmacêutica oral sólida com potencial reduzido para usoindevido de drogas. A forma de dosagem oral da invenção éuma forma de dosagem de liberação sustentada baseada em umaresina de troca iônica que contém um derivado opióide.

Entretanto, esta forma de dosagem não previne a extraçãopor solventes com um tempo de extração mais longo que otempo de liberação normal da droga. Se a forma de dosagemoral for deixada em um copo com água durante 24 horas, amaior parte da droga será extraída.

Como se pode ver a partir da apresentaçãoprecedente da técnica anterior, são fornecidas diferentessoluções para prevenir a utilização indevida de opióide^farmacêuticos em formas de dosagem sólida de liberaçãomodificadas.

Entretanto, entendemos que nenhuma das soluçõespode prevenir a extração pela água, álcool ou qualqueroutro tipo de solvente bebível.

OBJETIVOS DA INVENÇÃO

Nestas circunstâncias, um dos objetivosprincipais da presente invenção é o de completar a técnicaanterior.

Assim, de acordo com um aspecto da invenção, é umobjetivo da invenção apresentar uma nova forma demedicamento/dosagem analgésica oral sólida, que proporcionaa prevenção da utilização indevida oral após a extraçãoliquida, tal como uma extração liquida "longa" do principioativo analgésico, sob um aspecto sem se recorrer aantagonistas do principio ativo analgésico.

Por "extração liquida longa" se quer dizer que aextração liquida é planejada pelo usuário de drogas paradurar mais que 10 minutos.

De acordo com outros aspectos da invenção, é umobjetivo da invenção apresentar uma forma de dosagem oralsólida que contém um principio ativo analgésico, a forma dedosagem tendo as seguintes características:

- na condição de administração prescrita normal,a forma de dos agem deve ter o efeito terapêutico desejado,como, por exemplo, durante 12 horas ou 24 horas;

- mediante qualquer tentativa de extraçãoinapropriada do analgésico por um usuário indevido, a formade dosagem oral não será capaz de proporcionar a rápidaabsorção do analgésico na circulação sangüínea.

Um outro objetivo da invenção é o de fornecer umanova forma de dosagem oral sólida que previne a utilizaçãoindevida por uma extração líquida longa assim como por umaextração líquida breve e/ou por esmigalhamento.

Um outro objetivo da invenção é fornecer uma novaforma de dosagem analgésica oral sólida:

- que pode ser ministrada facilmente em pacientesque têm dificuldade de engolir comprimidos grandes, entreos quais bebês, crianças e idosos;

- que permite a associação de vários princípiosativos analgésicos ou até mesmo outros

- princípios ativos não analgésicos, em uma formade dosagem única, quando os princípios ativos não sãocompatíveis uns com os outros e/ou quando os princípiosativos têm cinéticas de liberação distintas;- que permite a obtenção de uma forma de dosagemfarmacêutica oral de principio ativo analgésico, ou mesmode outros princípios ativos não analgésicos, que éadministrada uma vez por dia ou várias vezes por dia, sendopossível ajustar de maneira fácil e independente avelocidade de liberação e o tempo de liberação dosprincípios ativos.

É um outro objetivo da invenção fornecer umaforma de dosagem farmacêutica oral do princípio ativoanalgésico, cujo perfil de dissolução in vitro éindependente da dose do princípio ativo analgésico.

É um outro objetivo da invenção fornecer umaforma de dosagem farmacêutica oral do princípio ativoanalgésico, que pode ser ministrada uma vez por dia, porexemplo, e que limita os riscos de danos aos tecidosdevidos à concentração excessiva local do princípio ativo.

É ainda um outro objetivo da invenção forneceruma forma de dosagem farmacêutica oral do princípio ativoanalgésico que pode ser formulada sob formas galênicasdiferentes, tais como comprimidos, pós, sachês, cápsulas esemelhantes.

É um'objetivo da invenção fornecer uma nova drogaoral sólida que previne a utilização indevida nãocomprometendo ao mesmo tempo o tratamento de um pacienteque se submete a uma terapia regular, em particular, no quese refere às necessidades deste paciente em termos dedosagem do princípio ativo.

É ainda um outro objetivo da invenção forneceruma nova droga sólida oral que previne a utilizaçãoindevida, que é facilmente preparada e cujo processo depreparação não faz aumentar indevidamente seu custo defabricação.SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Para alcançar estes objetivos, deve-se creditarao inventor ter revelado meios adequados para extinguir umprincipio ativo analgésico, tal como um opióide, quando éextraído da forma de dosagem para fins de utilizaçãoindevida.

De acordo com um aspecto da invenção, a forma dedosagem tem as seguintes características:

• Na condição de administração prescrita normal,a forma de dosagem tem o efeito terapêutico desejadodurante 12 horas ou 24 horas, por exemplo;

• Mediante qualquer tentativa de extrair oanalgésico, com ou sem esmigalhamento, o analgésico éextinto in vitro por uma substância segura e até mesmogeralmente reconhecida como segura (GRASS) , de modo a seevitar sua rápida absorção na circulação sangüínea e,portanto, neutralizar a rápida ação da droga;

• O agente de extinção forma um complexo que éprecariamente solúvel na água a qualquer pH fisiológico doestômago até o cólon. e

De acordo com este aspecto, a invenção forneceuma forma de dosagem oral sólida que contém pelo menos umagente de extinção, este agente de extinção sendo adequadopara induzir a complexação do princípio ativo analgésicoquando o sal analgésico é liberado na solução a partir daforma de dosagem oral sólida.

Dentro do significado desta invenção, um "agentede extinção" é um agente que está presente na forma dedosagem sob uma forma livre, isto é, sob uma forma nãocomplexada, "não complexada" significando que não existeuma interação complexa ou química do agente de extinção como princípio ativo analgésico dentro da forma de dosagem. Sóquando o agente ativo analgésico e o agente de extinção sãocombinados em um solvente, como, por exemplo, no caso deuma tentativa de extração ilícita, o agente de extinção éadequado para induzir a complexação ou interação químicacom o princípio ativo analgésico em um solvente comum,conforme aqui descrito. 0 agente de extinção é consideradocomo "adequado para induzir complexação" do princípio ativoanalgésico dentro do significado da presente invençãoquando o agente de extinção é adequado para induzir acomplexação (do princípio ativo analgésico) em pelo menosum solvente comum selecionado do grupo da água e sistemasde solventes aquosos, tais como misturas de água-etanol,álcool, bebidas alcoólicas, sodas, vinagre e/ou peróxido dehidrogênio e misturas deles. Vantajosamente, o agente deextinção é adequado para induzir a formação de complexo (dosal do princípio ativo analgésico) em mais de um destessolventes comuns.

Um outro aspecto da invenção é a apresentação deuma forma de dosagem oral sólida na qual o agente deextinção não pode ser removido do sistema.

Em outras palavras, de acordo com um aspecto, ainvenção refere-se a uma forma de dosagem sólida oral quecontém pelo menos um sal de pelo menos um princípio ativoanalgésico, e a um sistema anti-uso indevido que compreendepelo menos um agente de extinção, o agente de extinçãosendo adequado para induzir a complexação do sal deprincípio ativo analgésico quando o sal de princípio ativoanalgésico é extraído de maneira imprópria, notadamente porum usuário de drogas, in vitro em uma solução a partir daforma de dosagem sólida oral.

Esta solução não era evidente por si mesma umavez que era necessário definir um aditivo de extinção deuma substância eficaz, mas segura, e geralmente reconhecidacomo segura no caso de o usuário de drogas pretenderextrair a droga. Ao mesmo tempo, o sistema deve permitir aliberação da droga no corpo seguindo o perfil farmacocinético alvo. Em outras palavras, o efeito farmacológicodesejado do principio ativo analgésico não é prejudicadopelo agente de extinção quando a forma de dosagem não éutilizada indevidamente. Este novo sistema será chamadodaqui por diante de sistema de "Travamento de Acionamento".

A invenção fornece uma forma de dosagem sólidaque compreende um principio ativo analgésico encapsulado emforma de sal e pelo menos um agente de extinção, tal como,por exemplo, um agente de extinção encapsulado. No caso deum agente de extinção encapsulado, o agente de extinção éliberado a tal velocidade que ele pode complexar com oprincipio de agente ativo analgésico quando ele é liberadopor si mesmo por extração a partir da forma de dosagemsólida oral. A extinção ocorre quando o agente de extinçãoe o analgésico (opióide, por exemplo) tiverem sidoextraídos in vitro pelo solvente, formando um complexoprecariamente solúvel no meio estomacal. Assim, aconcentração do princípio ativo analgésico que permanece nasolução é baixa após a extração, isto é, a proporção deprincípio ativo que permanece na solução é insuficientepara fornecer os efeitos desejados pelo usuário de drogas.

Alternativamente, o agente de extinção pode seruma resina de troca iônica, e neste caso o princípio ativoanalgésico não forma um complexo com a resina de trocaiônica quando utilizado apropriadamente. Por exemplo, oagente de extinção pode ser um sal de uma resina de trocaaniônica, cujo cátion é H+, um cátion metálico e/ou NH4 + .Mais precisamente, de acordo com este aspecto da invenção,a resina de troca iônica é constituída em uma primeira faseseparada de uma segunda fase, a segunda fase compreendendoo principio ativo analgésico.

De acordo com um aspecto, a forma de dosagemcompreende micro-particulas de principio ativo analgésico emicro-particulas de agente de extinção, tais como micro-particulas de resina de troca iônica, as micro-particulastendo a mesma distribuição de tamanho, a mesma densidade enão sendo peneiráveis, isto é, não facilmente separáveis.

Estas últimas características do sistema deTravamento de Acionamento asseguram que a ingestão docomplexo não provoque qualquer regeneração e/ou extraçãorápida do princípio ativo analgésico uma vez ingerido pelousuário de drogas. Assim, a absorção maciça do analgésico,desejada pelo usuário de drogas, e a conseqüenteconcentração maciça do analgésico no sangue são evitadas.

De acordo com outro aspecto da invenção, oprincípio ativo analgésico e o agente de extinção seapresentam ambos sob uma forma de liberação modificada. Porexemplo, tanto o analgésico quanto o agente de extinçãopoderiam desprender-se de acordo com uma cinética deliberação sustentada. Assim, é impossível, ou pelo menosmuito difícil, extrair separadamente in vitro o princípioativo analgésico e o agente de extinção. Em outraspalavras, o princípio ativo analgésico e o agente deextinção são necessariamente extraídos juntos e formamassim um complexo precariamente solúvel.

Quando a forma de dosagem de acordo com apresente invenção é ministrada oralmente de acordo com asprescrições das autoridades sanitárias, a forma de dosagemlibera lentamente tanto o princípio ativo analgésico quantoo agente de extinção nos fluidos gástricos, onde são ambosdiluídos, de modo que não ocorre nenhuma complexação. Emseguida, o principio ativo analgésico pode ser corretamentebio-absorvido.

De acordo com um aspecto da invenção, as formasde dosagem contêm uma série de micro-particulas.

Deve-se creditar também aos inventores teremprojetado um sistema micro-particulado que compreende umaprimeira população de micro-particulas com a droga e umasegunda população de micro-particulas com o agente deextinção. Ambas as populações de micro-particulascompreendem uma série de micro-particulas, tais como maisde 1000 micro-particulas. Acredita-se que isto permita umarápida dispersão de todas as micro-particulas, evitando-seassim a interação do agente de extinção e do principioativo analgésico no corpo.

Sem que isto signifique uma limitação, épreferível de acordo com a invenção que as micro-particulasrevestidas de PA tenham um diâmetro médio menor ou igual a1000 jim, compreendendo de preferência entre 50 e 800 μιη e,ainda preferivelmente, compreendendo entre 100 e 600 μπ\ e,melhor ainda, entre 100 e 300 μπι.

De acordo com um aspecto da invenção, é também umelemento da invenção propor uma liberação retardada para oagente de extinção de modo a se ter tempo suficiente nocorpo para dispersar as micro-particuias antes que o agentede extinção neutralize o princípio ativo analgésico.

De acordo com um outro aspecto da invenção, apósa administração da forma de dosagem de acordo com asprescrições das autoridades sanitárias, o analgésico élentamente liberado, mas a liberação do agente de extinçãosó começa após um intervalo de tipicamente 0,25 a 3 horas.Durante este intervalo, as micro-particulas de analgésico eas micro-particulas que contêm o agente de extinção sãoamplamente dispersadas no trato gastro-intestinal, e oagente de extinção já não pode neutralizar o analgésico.

Tal liberação modificada do agente de extinção noestômago, opcionalmente após um período de incubaçãomodificado, é adequadamente obtida pelo revestimento dasmicro-partículas que contêm o agente de extinção com umapelícula de revestimento, cuja composição é detalhada aseguir.

De acordo com ainda outro aspecto da invenção, as10 formas de dosagem microparticuladas são menos fáceis deesmigalhar ou mastigar.

De preferência, o complexo do agente de extinçãoe do analgésico é precariamente solúvel em solventescomuns, tais como uma mistura de água-etanol. Em outraspalavras, a concentração do princípio ativo analgésico quepermanece na solução é baixa, isto é, a quantidade deprincípio ativo analgésico na solução não é suficiente paraproduzir o efeito desejado pelo usuário de drogas.

De preferência, a forma de dosagem sólida oralnova da presente invenção não contém antagonistas doprincípio ativo analgésico.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

O conceito na raiz da invenção é a inclusãodentro de uma forma de dosagem oral sólida de um agente deextinção, a saber, um sal. Este sal compreende um íon quetem uma polaridade oposta à do princípio ativo analgésicoem solução. De preferência, é um íon orgânico, tal como umaresina de troca iônica. Ele pode ser também um íonmetálico.

Quando em solução, o íon substitui o contra-íoninicial do princípio ativo analgésico, levando a um.complexo substancialmente insolúvel. Consequentemente, oprincípio ativo analgésico já não é mais livre na solução.Por "não mais livre em solução" ou "baixa concentração" sequer dizer que a concentração do principio ativo analgésicoque permanece em solução está abaixo da concentraçãodesejada pelo usuário de drogas ou não é suficiente paraproduzir o efeito desejado pelo usuário de drogas.

Ao contrário, quando a forma de dosagem oral éministrada de acordo com o regime prescrito pelasautoridades sanitárias, a diluição dos agentes de extinçãonos fluidos do trato gastro-intestinal é suficiente paraimpedir a reação do agente de extinção com o principioativo analgésico. Assim, o efeito terapêutico do principioativo analgésico é obtido.

De preferência, os princípios ativos consideradosna presente revelação são princípios ativos analgésicos.Princípios ativos não analgésicos podem ser tambémincluídos. Neste relatório, a menção de "um princípioativo" ou de "o princípio ativo" inclui tanto o singular eo plural quanto a mistura de diferentes princípios ativos.

A mesma convenção aplica-se à menção de "umagente de extinção" ou "o agente de extinção". Ambosincluem o singular, o plural e misturas de diferentesagentes de extinção.

Por "forma de dosagem oral" se quer dizer nestarevelação qualquer forma de dosagem na qual o princípioativo é constituído por comprimidos (forma de dosagemmonolítica) ou em micro-partículas (forma de dosagemmultimicroparticulada). Estas formas de dosagem podem serformas de dosagem de liberação imediata ou formas dedosagem de liberação modificada. Neste último caso, onúcleo dos comprimidos ou das micro-partículas que contém oprincípio ativo pode ser revestido com um revestimentopolimérico que controla a taxa de liberação do princípioativo após administração oral.Por "forma de dosagem de liberação imediata" sequer dizer a liberação por uma forma de dosagem da partemajoritária da dose de principio ativo em um curto tempo,como, por exemplo, 70% do principio ativo são liberados em1 hora, de preferência em 30 min, a qualquer pH entre 1,4 e6,8, durante um teste de dissolução in vitro.

Por "forma de dosagem de liberação modificada" sequer dizer qualquer forma de dosagem na qual pelo menos umafração do principio ativo é liberada a uma velocidade maisbaixa do que em uma forma de dosagem de liberação imediata.

Esta fração pode ser constituída de entre 1 e 100%, depreferência entre 10 e 100% e, ainda mais preferivelmente,entre 30 e 100%. Uma forma de dosagem de liberaçãomodificada pode compreender uma fase de liberação imediatae uma fase de liberação sustentada ou retardada. As formasde dosagem de liberação modificadas são notoriamenteconhecidas na técnica, veja-se por exemplo Remington: Thescience and practice of pharmacy, 19a edição, Mackpublishing Co. Pennsylvania, EUA. A liberação modificadacompreende, notadamente, uma liberação sustentada, umaliberação retardada e uma liberação pulsada.

Por "extração líquida longa" se quer dizer que aextração líquida é planejada pelo usuário de drogas paradurar mais que 10 minutos.

Por "solvente doméstico" ou "solvente comum" sequer dizer um líquido que pode ser usualmente encontrado emresidências e que pode ser utilizado como um solvente deextração. Designa, por exemplo, a água e sistemas desolventes aquosos tais como misturas de água-etanolálcool, bebidas alcoólicas, sodas, vinagre e/ou peróxido dehidrogênio e misturas deles. Misturas de água-etanol sãoincluídas também.Outras definições são dadas na presenterevelação.

Os agentes de extinção utilizados para reter oprincipio ativo analgésico são inócuos para o usuárioregular. Estes agentes de extinção são farmacologicamenteinertes, aprovados pela Farmacopéia e autoridadessanitárias responsáveis pela aprovação de drogas nomercado. 0 agente de extinção é selecionado de modo que,durante uma tentativa de extrair o principio ativo em umasolução aquosa ou uma solução aquosa alcoólica, o agente deextinção forme um complexo de baixa solubilidade com oprincipio ativo em solução.

De preferência, o agente de extinção compreendeum sal, o sal contendo ions que formam um complexo com oprincipio ativo analgésico em solução. Os ions são, depreferência, ions orgânicos que têm uma polaridade oposta ado sal do principio ativo analgésico em solução. Quando osal do principio ativo analgésico está sob a forma de umânion em solução, o agente de extinção compreende um cátionorgânico, um cátion metálico ou uma mistura deles. Demaneira semelhante, quando o sal do principio ativoanalgésico está sob a forma de um cátion em solução, oagente de extinção compreende um ânion orgânico.

Por exemplo, podem ser listados os seguintes saisque contêm um ânion orgânico:

• sais aniônicos orgânicos, tais como dodecilsulfato desódio ou docusato de sódio;

• polímeros aniônicos, tais como copolímeros (met)acrílicos(Eudragit® SeL, por exemplo), poliácidos acrílicosreticulados (Carbopol, por exemplo), carboximetilcelulosecelulósica e seus derivados, carboximetilcelulosereticulada e seus derivados e outros polissacarídeos(alginato, xantana ou goma arábica, por exemplo), alginatode (sulfonato)propileno glicol;

• sais mono ou polivalentes, tais como glucoronatos,citratos, acetatos, carbonatos, gluconatos, succinatos,fosfatos, glicerofosfatos, lactatos, tri-silicatos,fumaratos, adipatos, benzoatos, salicilatos, tartaratos,sulfonamidas, acesulfamos;

• ácidos graxos saponifiçados, tais como os sais do ácidoacético, ácido succinico, ácido cítrico, ácido esteárico,ácido palmitico e mono-oleatos de glicerila auto-emulsificantes;

• ácido poliaminico, proteínas ou peptidios, tais comoalbuminas, caseinas, globulinas e enzimas; e

• misturas deles.

Em outra modalidade, o íon que tem uma polaridadeoposta à do sal do princípio ativo analgésico em solução éum cátion metálico, um cátion orgânico ou uma misturadeles. Por exemplo, podem ser enumerados os seguintes saisque contêm um cátion orgânico ou um cátion metálico:

sais catiônicos metálicos de Ca, Fe, Mg, Zn, por exemplo,sob a forma de acesulfamos, acetatos, adipatos, benzoatos,carbonatos, cloretos, citratos, fluoretos, fumaratos,gluconatos, glucuronatos, glicerofosfatos, hidróxidos,iodatos, iodetos, lactatos, óxidos, fosfatos, tri-silicatos, fosfatos, salicilatos, succinatos, sulfonamidas,sais de tartaratos;

• sais catiônicos orgânicos, tais como sais de amônioquaternário, em particular brometo de trimetil-tetradecilaamônio ou cloreto de benzetônio;

polímeros catiônicos, tais como quitosana e copolímeros(met)acrílicos (Eudragit® RS, RL ou E, por exemplo);

• ácido poliaminico, proteínas ou peptídeos; e• misturas deles.

O agente de extinção pode ser uma resina de trocaaniônica, e neste caso o principio ativo analgésico nãoforma um complexo com a resina de troca iônica. Porexemplo, o agente de extinção pode ser um sal de uma resinade troca aniônica, cujo cátion é H+, um cátion metálicoe/ou NH^+. Mais precisamente, a resina de troca iônica éconstituída em uma primeira fase separada de uma segundafase, a segunda fase compreendendo o princípio ativoanalgésico.

0 agente de extinção Q pode ser uma resina de 1troca iônica, de preferência uma resina de troca de cátionsácida forte na qual o PA é catiônico ou uma resina de trocaaniônica de álcali forte na qual o PA é aniônico. Depreferência, tal resina de troca iônica está contida em umaprimeira fase distinta de uma segunda fase, a segunda fasecontendo o PA.

Em uma modalidade da invenção, o agente deextinção é uma resina de troca de cátions ácida forte,derivada, por exemplo, de um copolímero sulfonado deestireno e divinilbenzeno, tal como o Amberlite® IRP69, oAmberlite® IR69F, o Amberlite® 200, o Amberlite® 200C, daRohm & Haas, ou o Dowex® 88, da Dow, e semelhantes.

Em outra modalidade da invenção, o agente deextinção é uma resina de troca aniônica de álcali forte,derivada, por exemplo, de copolímeros de estireno edivinilbenzeno com funcionalidade de amônio quaternário,tal como o Duolite® AP143, o Amberlite® IRA958, oAmberlite® IRP67, da Rohm & Hass, ou o Dowex® 22, da Dow.

De acordo com uma modalidade, o agente deextinção é uma resina de troca iônica e o agente deextinção está presente em uma primeira fase separada depelo menos uma segunda fase, a segunda fase compreendendo osal do PA. Por exemplo, a primeira fase compreende micro-particulas que compreendem o agente de extinção, separadada segunda fase, que compreende micro-particulas quecompreendem o sal do PA. As micro-particulas quecompreendem o sal do PA e as micro-particulas quecompreendem o agente de extinção podem estar sob uma formana qual tenham distribuições de tamanho semelhantes,densidades semelhantes e não sejam peneiráveis.

De acordo com uma modalidade, o agente deextinção é uma resina de troca iônica e o agente deextinção está presente em uma primeira fase separada depelo menos uma segunda fase, a segunda fase compreendendo osal do PA. Por exemplo, a primeira fase compreende micro-partículas que compreendem o agente de extinção, separadada segunda fase, que compreende micro-particulas quecompreendem o sal do PA. As micro-particulas quecompreendem o sal do PA e as micro-particulas quecompreendem o agente de extinção podem estar sob uma formana qual tenham a mesma distribuição de tamanho, a mesmadensidade e não sejam peneiráveis.

Em uma modalidade da invenção, o agente deextinção Q é escolhido do grupo que consiste em:

sais orgânicos aniônicos, tais como dodecilsulfato desódio ou docusato de sódio;

sais orgânicos catiônicos, tais como sais de amônioquaternário, em particular brometo de trimetil-tetradecilaamônio ou cloreto de benzetônio;

- resinas de troca catiônica de ácido fortes, resinas detroca aniônica de álcali forte, dependendo da polaridade do PA.

Em outra modalidade da invenção, o agente deextinção Q é escolhido do grupo que consiste em:- resinas de troca catiônica ácidas fortes, tais como oAmberlite® IRP69, o Amberlite® IR69F, o Amberlite® 200, oAmberlite® 200C, da Rohm & Haas, ou o Dowex® 22, da Dow, esemelhantes, e misturas deles, onde o PA é aniônico;

- resinas de troca aniônica de álcali fortes, tais como oDuolite® AP143, o Amberlite® IRA958, o Amberlite® IRP67,da Rohm & Hass, ou o Dowex® 22, da Dow, e misturas deles,onde o PA é aniônico.

A quantidade de agente de extinção é adaptadapelos versados na técnica pela computação da quantidadeestequiométrica em termos de carga iônica, necessária parareter toda ou parte da dose de principio ativo contida naforma de dosagem. A quantidade deve ser pelo menossuficiente para formar um complexo - em caso de tentativade extração ilícita - com o princípio ativo em tal medidaque o usuário de drogas não obtenha o desejado nível dedrogado com o princípio ativo restante em solução. Depreferência, a quantidade é pelo menos suficiente paracomplexar todo o PA de agente ativo contido na forma dedosagem.

O agente de extinção é selecionado em vista daspropriedades químicas do princípio ativo visado, emparticular sua forma iônica em solução.

Para a extração líquida do princípio ativoanalgésico, a forma de dosagem que contém o princípio ativoé geralmente colocada em um solvente de extração, tal comum líquido de uso doméstico (água, solventes orgânicos,sodas, bebidas alcoólicas) durante um período de tempomaior que 10 minutos.

De preferência, a forma de dosagem de acordo coma invenção não contém um princípio ativo que seja umantagonista do principio ativo analgésico, particularmenteno caso de um agonista de opióide.

De preferência, a forma de dosagem de acordo coma invenção compreende unidades de liberação modificadas doprincipio ativo analgésico e unidades de liberaçãomodificadas do agente de extinção. Por exemplo, as unidadesde liberação modificadas compreendem micro-partículasselecionadas do grupo que compreende: micro-particulas deliberação sustentada, micro-particulas de liberaçãoretardada, micro-particulas de liberação pulsada e misturasdelas.

Uma modalidade preferida é uma forma de dosagemmultimicroparticulada. É preferível que, quando a forma dedosagem compreender micro-partículas de princípio ativoanalgésico e micro-partículas de agente de extinção, asmicro-partículas tenham a mesma distribuição de tamanho, amesma densidade e não sejam peneiráveis.

A forma de dosagem pode ser também uma forma dedosagem monolítica.

De acordo com uma modalidade preferida, o agentede extinção contido na dosagem sólida oral da invenção éliberado em seguida a uma cinética de liberação modificada.De preferência, o agente de extinção é contido em micro-partículas revestidas com película e, mais preferivelmente,em micro-partículas revestidas com o mesmo revestimento depelícula utilizado para revestir as micro-partículas quecontêm o princípio ativo analgésico.

De acordo com uma modalidade preferida, a formade dosagem compreende um outro agente anti-uso indevido. Oagente anti-uso indevido adicional visa a prevenir o uso dedrogas por injeção, após um possível esmigalhamento eextração líquida. Em uma modalidade adicional, os agentesanti-uso indevido adicionais são apresentados para preveniro uso de drogas por inalação, após um possívelesmigalhamento e extração líquida. Para isto, o agenteanti-uso indevido adicional compreende um agente anti-esmigalhamento (a) e/ou um agente de viscosidade (b).

De preferência, o agente anti-esmigalhamento (a)compreende:

• um revestimento adicional protetor sobre as micro-partículas, o revestimento adicional tendo pelo menos umadas seguintes características:

- propriedades visco-elásticas, para absorver a energiadissipada durante o esmigalhamento;

uma baixa capacidade de coesão, para favorecer aruptura do revestimento adicional e não a ruptura dasmicro-partículas durante o esmigalhamento;

- uma baixa energia de superfície, para favorecer odeslizamento das micro-partículas umas sobre as outrasdurante o esmigalhamento;

- uma capacidade para formar uma pasta sob cisalhamentoelevado,

· e/ou aditivos livres, isto é, aditivos que não sejamcontidos em ou transportados sobre micro-partículas, osaditivos sendo adequados para reduzir, ou até impedircompletamente, o esmigalhamento da forma de dosagemfarmacêutica que contém o princípio ativo analgésico.

No caso de um revestimento adicional serfornecido para proteger a forma de dosagem, tal como micro-partículas, o revestimento adicional é preparado de modoque ocorra uma liberação não imediata do princípio ativoanalgésico mesmo depois de a forma de dosagem ter sidoesmigalhada.

Mais precisamente, o revestimento adicional daforma de dosagem compreende:• (i) pelo menos um polímero formador de película queassegure a coesão do revestimento adicional; e

• pelo menos um dos seguintes compostos:

- (ii) um agente lubrificante/aglomerante

- (iii) um composto visco-elástico

- (iv) um plastificante.

Na prática, o polímero formador de película (i) éselecionado do grupo que compreende derivados da celulose,polímeros acrílicos e misturas deles.

O agente lubrificante/aglomerante (ii) éselecionado do grupo que compreende:

• ácido esteárico, estearatos, de preferência estearato decálcio, estearato de zinco ou estearato de magnésio,

• óxido de magnésio,

· poloxâmeros,

• benzoato de sódio,

• agentes tensoativos aniônicos, catiônicos ou não iônicos

• amido, de preferência amido de milho.

• talco,

· sílica coloidal,

• ceras, de preferência óleos vegetais hidrogenados e maispreferivelmente: óleos hidrogenados de algodão, óleoshidrogenados de soja, óleos hidrogenados de palmeira,beenato de glicerol, óleos hidrogenados de rícino,tristearinas, tripalmitinas, trimiristinas, cera amarela,cera branca, gordura dura, gordura anídrica láctea,lanolinas, palmito-estearato de glicerol, estearatos deglicerol, macrogolglicerídeos de ácido láurico, álcooiscetílicos, diisoestearato de poliglicrila, monoestearato dedietileno glicol, monoestearato de etileno, ácidos graxosde ômega-3 e misturas deles,• base graxa de supositório, que compreende glicerina,triglicerideos, óleos de teobroma, manteiga de cacau emisturas deles,

• misturas deles.

O composto visco-elástico (iii) é selecionado dogrupo que compreende:

• poli-N-vinilamidas,

• gomas,

• álcoois graxos,

• poli-N-vinil-lactamas,

• álcoois polivinilicos,

• polioxietilenos,

• polietileno glicóis,

• polidextroses,

• mono-, di- e polissacarideos hidrogenados,

• polivinilpirrolidonas, sendo estas preferíveis, e

• misturas deles.

O plastificante (iv) é selecionado do grupo quecompreende:

• glicerol, ésteres de glicerol, de preferência glicerídeosacetilados, monoestearatos de glicerila, triacetato deglicerila, tributirato de glicerila,

• ftalatos, de preferência: dibutilftalato, dietilftalatodimetilftalato, dioctilftalato,

• citratos, de preferência: acetiltributilcitratoacetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietilcitrato,

• sebacatos, de preferência: dietilsebacatodibutilsebacato,

• adipatos,

• azelatos,• benzoatos,

• óleos vegetais, de preferência: óleos de algodão, óleosde soja, óleos de palmeira, óleos de ricino e misturasdeles,

• fumaratos, de preferência: dietilfumarato,

• malatos, de preferência: dietilmalato,

• oxalatos, de preferência: dietiloxalato,

• succinatos, de preferência: dibutilsuccinato,

• butiratos,

• ésteres de álcool cetilico,

• triacetina,

• malonatos, de preferência: dietilmalonato, e

• misturas deles.

O aditivo possivelmente compreendido no agenteanti-esmigalhamento (a) é de preferência selecionado dogrupo que compreende: agentes de compressão e/ou micro-contas inertes e/ou gomas e/ou composto visco-elásticoconforme definido acima.

Os agentes de viscosidade, destinados a impedir autilização indevida do principio ativo analgésico após umapossível extração líquida, visam a aumentar a viscosidadedo líquido extraído, de modo a prejudicar a utilizaçãoindevida, notadamente por injeção.

Os agentes de viscosidade são de preferêncialocalizados em micro-partículas que contêm os agentes deviscosidade e/ou em microcápsulas que contêm o princípioativo e/ou em um revestimento adicional parcial ou total daforma de dosagem e/ou isentas da forma de dosagem.

De preferência, o agente de viscosidade éselecionado do grupo que compreende:

• poliácidos acrílicos e derivados deles, e/ou• polioxietilenos, e/ou

• álcool polivinilico, e/ou

• polivinilpirrolidonas, e/ou

• gelatinas

• derivados de celulose, como, por exemplo,hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelu-lose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, e/ou

• polissacarideos, de preferência do grupo que compreendealginato de sódio, pectinas, guar, xantanas, carrageenanas,gelanas e/ou

• misturas deles.

A forma de dosagem oral de acordo com a invençãoapresenta pelo menos uma das seguintes característicasnotáveis:

• não pode, ou pode com dificuldade, ser transformada emuma forma inalável seca;

• não pode, ou pode com dificuldade, ser transformada emuma forma injetável líquida;

• a extração do princípio ativo analgésico por mastigaçãonão é eficaz;

• além do mais, a extração líquida do princípio ativoanalgésico leva à formação de complexo do princípio ativo,tornando-a assim inútil pela via oral.

A forma de dosagem de acordo com a invenção podecompreender, além de micro-unidades feitas de microcápsulasde liberação modificada do princípio ativo analgésico,micro-unidades do princípio ativo analgésico que nãomicrocápsulas, entre as quais microgrânulos de liberaçãoimediata. Vantajosamente, os microgrânulos não sãorevestidos e são do mesmo tipo utilizado na preparação dasmicrocápsulas de acordo com a invenção.Vantajosamente, o principio ativo analgésico é umprincipio ativo de opióide, de preferência um agonista deopióide, sob a forma de um sal. De preferência, o principioativo de opióide é selecionado do grupo que compreende:anileridina, acetorfina, acetilalfametilfentanila, acetil-dihidrocodeina, acetilmetadol, alfentanila, alilprodina,alfacetilmetadol, alfameprodina, alfaprodina, alfametadol,alfametilfentanila, alfametiltiofentanila, alfaprodina,anileridina, atropina, butorfanol, benzetidina, benzilmor-fina, betahidroxifentanila, betahidroximetil-3-fentanila,betacetilmetadol, betameprodina, betametadol, betaprodina,bezitramida, buprenorfina, dioxafetilbutirato, clonitazeno,ciclazocina, cannabis, cetobemidona, clonitazeno, codeina,coca, cocaína, codoxima, dezocina, dimenoxadol, dioxafetil-butirato, dipipanona, desomorfina, dextromoramida, dextro-propoxifeno, diampromida, dietiltiambuteno, difenoxina,dihidrocodeína, dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxa-dol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, difenoxilato, dipipa-nona, drotebanol, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiam-buteno, etilmorfina, etonitazeno, ecgonina, efedrina,etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina,etoxeridina, fentanila, furetidina, heroína, hidrocodona,hidromorfinol, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,cetobemidona, levalorfano, lofentanila, levometorfano,levomoramida, levofenacilmorfano, levorfanol, meptazimol,meperidina, metazocina, metadona, metildesorfina, metildi-hidromorfina, metilfenidato, metil-3-tiofentanila, metil-3-fentanila, metopon, moramida, morferidina, morfina, mppp,mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,normetadona, nalorfina, normorfina, nicocodina, nicodicodi-na, nicomorfina, noracimetadol, norcodeína, norlevorfanol,normetadona, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona,oximorfona, papaveretum, fenadoxona, fenoperidina, prome-dol, properidina, propiram, parafluorofentanila de propor-xifeno, pepap, pentazocina, petidina, fenampromida, fenazo-cina, fenomorfano, fenoperidina, folcodina, piminodina,piritramida, proheptazina, propanolol, properidina,propiram, racemetorfano, racemoramida, racemorfano, remi-fentanila, sufentanila, tebacona, tebaina, tiofentanila,tilidina, trimeperidina, tramadol, os saisfarmaceuticamente aceitáveis deles e suas misturas.

As formas de dosagem oral de acordo com apresente invenção podem compreender pelo menos um outroprincipio ativo, distinto de um principio ativo analgésico.

Este principio ativo não analgésico é de preferênciaselecionado do grupo que compreende: anfetaminasantidepressivas, remédios contra anorexia, remédios contrador, anti-epiléticos, remédios contra enxaqueca, agentesanti-parkinsonianos, remédios contra tosse, ansioliticos,barbitúricos, benzodiazepinas, hipnóticos, laxantes,neurolépticos, psico-estimulantes, psicotrópicos,sedativos, estimulantes, agentes anti-inflamatórios, ossais farmaceuticamente aceitáveis deles e suas misturas.

Quanto aos princípios ativos anti-inflamatórios,podem ser enumerados os seguintes: ibuprofeno,acetaminofeno, diclofenac, naproxeno, benoxaprofeno,flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno,indoprofeno, piroprofeno, carprofeno, oxaprozina,pramoprofeno, muroprofeno, trioxaprofeno, suprofeno,amineoprofeno, ácido tiaprofênico, fluprofeno, ácidobuclóxico, indometacina, sulindac, tolmetina, zomepirac,tiopinac, zidometacina, acemetacina, fentiazac, clidanac,oxpinac, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, ácidoflufenâmico, ácido niflúmico, ácido tolfenâmico,diflurisal, flufenisal, piroxicam, sudoxicam ou isoxicam,os sais farmaceuticamente aceitáveis deles e suas misturas.A forma de dosagem pode ser uma forma de dosagemde liberação modificada ou uma combinação de uma forma deliberação modificada e uma forma de liberação imediata. 0principio ativo pode ser constituído por micro-particulasde liberação modificada e possivelmente por micro-partículas de liberação imediata.

A forma multiparticulada de liberação modificadada composição de princípio ativo analgésico oral de acordocom a invenção pode ser:

• uma forma do tipo reservatório, e/ou

• uma forma do tipo matricial.

"Forma do tipo reservatório" pretende denotar, napresente revelação, uma forma na qual o volume de materialque contém o princípio ativo é inteiramente revestido porpelo menos uma película que controla a velocidade deliberação por difusão do princípio ativo através dapelícula (ou membrana) contínua que não inclui o princípioativo. Esta liberação ocorre como resultado do contato dosistema com o líquido do trato gastro-intestinal. Omaterial que contém o princípio ativo , é, por exemplo, oprincípio ativo em si mesmo, uma mistura de aditivosfarmacêuticos ou uma mistura de aditivos farmacêuticos como princípio ativo. A forma de reservatório compreende, porexemplo, uma série de microcápsulas individualmenterevestidas ou um sistema monolítico, como, por exemplo, umcomprimido(s) revestido(s), um comprimido ou qualquer outraforma farmacêutica que contenha uma série de microcápsulasrevestidas.

"Forma do tipo matricial" pretende denotar, napresente revelação, uma forma na qual o princípio ativoanalgésico é disperso em uma fase contínua sólida(polimérica) (a matriz) que controla a velocidade deliberação por difusão do princípio ativo. A matriz pode ounão ser passível de erosão. A matriz consiste, por exemplo,em aditivos farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelosversados na técnica. A forma do tipo matricial inclui, porexemplo, uma série de microgrânulos matriciais (elementosmatriciais) que contêm o principio ativo. Estes elementosmatriciais são não revestidos ou parcialmente revestidos. Aforma do tipo matricial pode ser também, por exemplo, umsistema monolítico (elemento matricial), tal comocomprimido(s) não inteiramente revestido(s) por pelo menosuma película contínua, que não contém qualquer forma dereservatório. Assim, a forma do tipo matricial pode ser,por exemplo, um comprimido que contenha uma série degrânulos de liberação imediata de princípio ativo ougrânulos de liberação sustentada de princípio(s) ativo(s),os grânulos sendo dispersos em uma matriz polimérica.

Em uma modalidade da invenção, a forma de dosagemcompreende uma série de micro-partícuias para a liberaçãomodificada do princípio ativo analgésico, cada micro-partícula compreendendo individualmente um núcleo e umrevestimento sobre o núcleo. O núcleo compreende pelo menosum princípio ativo analgésico e o revestimento controla aliberação modificada do princípio ativo. De preferência, asmicro-partículas têm um diâmetro médio (em volume) inferiorou igual a 1000 μκι.

Em uma primeira modalidade da forma de dosagem deacordo com a invenção, a forma de liberação modificada doprincípio ativo analgésico é uma forma de liberaçãosustentada com um perfil de liberação in vitro, de modo que70% do princípio ativo são liberados ao longo de um períodode tempo de entre 1 e 24 horas, de preferência entre 2 e 12horas e, até mais preferivelmente, entre 2 e 8 horas.

Vantajosamente, a composição do revestimentoindividual das micro-partículas ou da matriz das micro-partículas, de acordo com a primeira modalidade,corresponde a uma das duas seguintes famílias AeB:Família A

• -Al- pelo menos um polímero formador de película (Pl) queé insolúvel nos fluidos do trato, presente em uma proporçãode 50 para 90%, de preferência de 50 para 80%, em peso emuma base seca com relação à massa total da composição derevestimento e composto por pelo menos um derivadocelulósico da celulose, insolúvel na água,

• -A2 - pelo menos um polímero nitrogenoso (P2), presenteem uma proporção de 2 para 25%, de preferência de 5 para15%, em peso em uma base seca com relação à massa total dacomposição de revestimento e composto por pelo menos umapoliacrilamida e/ou uma poli-N-vinilamida e/ou uma poli-N-vinilactama,

• -A3- pelo menos um plastificante, presente em umaproporção de 2 para 20%, de preferência de 4 para 15%, empeso em uma base seca com relação à massa total dacomposição de revestimento e composto por pelo menos um dosseguintes compostos: ésteres de glicerol, ftalatos,citratos, sebacatos, ésteres do álcool cetílico, óleo derícino e ácido salicílico;

• -A4- pelo menos um agente tenso-ativo e/ou lubrificante,presente em uma proporção de 2 para 20%, de preferência de4 para 15%, em peso em uma base seca com relação à massatotal da composição de revestimento e escolhido a partir deagentes tensoativos aniônicos e/ou agentes tensoativos nãoiônicos e/ou a partir de agentes lubrificantes, sendopossível que o agente compreenda apenas um ou uma misturados produtos mencionados acima.

A família A pode ser assim exemplificada:

• -Al- etilcelulose e/ou acetato de celulose;• -Α2- poliacrilamida e/ou polivinilpirrolidona;

• -A3- óleo de rícino;

• -A4- sais de metal alcalino ou de metal de alcalinoterroso de ácidos graxos, ácido esteárico e/ou ácido oléicosendo preferidos; ésteres de sorbitano polioxietilenadose/ou derivados do óleo de ricino polioxietilenados;estearatos, de preferência estearato de cálcio, estearatode magnésio, estearato de alumínio ou estearato de zinco.

Família B

• -Bl- pelo menos um polímero formador de películainsolúvel nos fluidos do trato gastro-intestinal;

• -B2- pelo menos um polímero solúvel em água;

• -B3- pelo menos um plastificante;

• -B4- opcionalmente pelo menos um agentetensoativo/lubrificante, que compreende de preferência pelomenos um agente tensoativo aniônico e/ou pelo menos umagente tensoativo não iônico;

A família B pode ser assim exemplificada:

• -Bl-

- derivados de celulose insolúveis em água, etilcelulosee/ou acetato de celulose sendo particularmentepreferidos;

- derivados acrílicos;

- acetatos de polivinila; e

- misturas deles;

• -B2-

- derivados de celulose solúveis em água;

- poliacrilamidas; poli-N-vinilamidas;

- poli-N-vinil-lactamas;

- álcoois polivinílicos;

- polioxietilenos;- polivinilpirrolidonas (estas últimas sendo preferidas;e misturas deles;

• -B3-

- glicerol e seus ésteres, de preferência do seguintesub-grupo: glicerideos acetilados, monoestearato deglicerol, triacetato de glicerila e tributirato deglicerol;

ftalatos, de preferência do seguinte sub-grupo:dibutilftalato, dietilftalato, dimetilftalato edioctilftalato;

citratos, de preferência do seguinte sub-grupo:acetiltributilcitrato, acetiltrietilcitrato, tributilcitra-to e trietilcitrato;

sebacatos, de preferência do seguinte sub-grupo:dietilsebacato e dibutilsebacato;

- adipatos;

- azelatos;

- benzoatos;

- óleos vegetais;

- fumaratos, de preferência dietilfumarato;

- malatos, de preferência dietilmalato;

- oxalatos, de preferência dietiloxalato;

- succinatos, de preferência dibutilsuccinato;

- butiratos;

- ésteres do álcool cetílico;

- ácido salicílico;

- triacetina;

- malonatos, de preferência dietilmalonato;

- óleo de ricino (este sendo particularmente preferido);

e

- misturas deles;

• -B4-- sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso deácidos graxos, ácido esteárico e/ou ácido oléico sendopreferidos;

- óleos polietoxilados, de preferência óleo de ricinohidrogenado polietoxilado;

- copolímeros de polioxietileno/polioxipropileno;

- ésteres de sorbitano polietoxilados;

- derivados do óleo de ricino polietoxilados;

estearatos, de preferência estearato de cálcio,magnésio, alumínio ou zinco;

- estearilfumaratos, de preferência fumarato de sódio;

- beenato de glicerol; e

- misturas deles.

De preferência, o revestimento compreende umaúnica camada, cujo peso representa entre 1 e 50%, depreferência entre 5 e 40%, em peso, do peso total dasmicro-partículas.

Para mais detalhes, em particular detalhesqualitativos e quantitativos, referentes a pelo menosalguns constituintes desta composição de revestimento, seráfeita referência, por exemplo, a patente européiaEP-B-0709087 ou aos pedidos PCT W0-A-2004/010983 eW0-A-2004/010984, cujo conteúdo é integrado à presenterevelação a título de referência.

De acordo com uma segunda modalidade da forma dedosagem oral sólida de acordo com a invenção, a forma^ dedosagem oral sólida de liberação modificada do analgésico éuma forma de liberação sustentada com um comportamento dedissolução in vitro, de modo que:

• a liberação do analgésico seja controlada por meio dedois mecanismos de acionamento distintos, um baseado em umavariação no pH e o outro permitindo a liberação do\s)principio (s.) ativo (s) após um período predeterminado depermanência no estômago;

• ao pH constante de 1,4, o perfil de dissolução compreendauma fase de incubação inferior ou igual a 7 horas, depreferência inferior ou igual a 5 horas, e maispreferivelmente de entre 0,25 e 5 horas; e

• a alteração de pH 1,4 para pH 7,0 resulte em uma fase deliberação que começa sem qualquer tempo de incubação.

Mais preferivelmente, a forma de dosagem oralsólida de liberação modificada de acordo com esta segundamodalidade tem um comportamento de dissolução in vitro,medido em um teste de dissolução in vitro, de modo que:

• menos de 20% do analgésico sejam liberados após 2 h a umpH de 1,4;

• pelo menos 50% em peso do analgésico sejam liberados após16 h a um pH de 1,4.

De acordo com a segunda modalidade da invenção, oprincípio ativo analgésico é liberado in vitro de acordocom um mecanismo de acionamento duplo, de micro-partículasque contêm o princípio ativo. O revestimento ou a matrizpara a liberação modificada do princípio ativo compreende:

• pelo menos um polímero hidrofílico (I) que porta gruposque são ionizados a um pH neutro;

• pelo menos um composto hidrofóbico (II);

o diâmetro médio das micro-partículas sendo inferior a2000 μπι e de preferência entre 50 e 800 μτη, e ainda maispreferivelmente entre 100 e 600 μπι.

De acordo com outra característica vantajosa, omaterial compósito I-II para o revestimento para liberaçãomodificada do princípio ativo com baixa solubilidade é tal que:• a razão de peso II/I seja de entre 0,2 e 1,5, depreferência entre 0,5 e 1,0; e

• e o composto hidrofóbico II seja selecionado a partir deprodutos que são cristalinos no estado sólido e que têm umponto de fusão MpB > 40 °C, de preferência MpB > 50 0C, eaté mais preferivelmente 40 0C < MpB < 90 °C.

De acordo com uma espécie de predileção, opolímero hidrofílico (I) é escolhido a partir de:

• I.a copolímeros de ácido (met)acrílico e de alquilésterde ácido (met)acrílico, e misturas deles;

• I.b derivados de celulose, de preferência acetatos decelulose, ftalatos de celulose, succinatos de celulose emisturas deles e, ainda mais preferivelmente ftalatos dehidroxipropilmetilcelulose, acetatos de hidroxipropilmetil-celulose, succinatos de hidroxipropilmetilcelulose emisturas deles; e

• misturas deles.

Os polímeros (I) que são ainda mais preferíveissão copolímeros de ácido (met)acrílico e de alquilésteresde ácido (met)acrílico (alquila Ci-C6, por exemplo). Estescopolímeros são, por exemplo do tipo dos vendidos pelacompanhia Rohm Pharma Polymers sob as marcas registradasEUDRAGIT®, série LeS (como, por exemplo, o EUDRAGIT®LlOO, SlOO, L30 D-55 e L100-55) . Estes copolímeros sãocopolímeros entéricos aniônicos que são solúveis em meioaquoso a pHs acima dos encontrados no estômago.

Ainda de acordo a modalidade de predileção, ocomposto (II) é escolhido a partir do grupo de produtosabaixo:

• II.a ceras de plantas tomadas sozinhas ou como misturasde umas com as outras;• II. b óleos de plantas hidrogenados tomados sozinhos oucomo misturas de uns com os outros;

• II. c mono-m e/ou di- e/ou tri-ésteres de glicerol e depelo menos um ácido graxo;

• IId. Misturas de mono-ésteres, de di-ésteres e de tri-ésteres de glicerol e de pelo menos um ácido graxo; e

• misturas deles.

Ainda mais preferivelmente, o composto (II) éescolhido do grupo de produtos seguintes: óleo de sementede algodão hidrogenado, óleo de semente de sojahidrogenado, óleo de palmeira hidrogenado, beenato deglicerila, óleo de ricino hidrogenado, tristearina,tripalmitina, trimiristina, cera amarela, gordura dura ougordura que seja útil como base de supositório, gorduraslácteas anidricas, lanolina, palmitostearato de glicerila,estearato de glicerila, macrogolglicerídeos de laurila,álcool cetilico, diisoesterato de poliglicerila,monoestearato de dietileno glicol, monoesterato de etilenoglicol, ômega-3 e misturas deles, de preferência do sub-grupo dos produtos seguintes: óleo de semente de algodãohidrogenado, óleo de semente de soja hidrogenado, óleo depalmeira hidrogenado, beenato de glicerila, óleo de ricinohidrogenado, triestearina, tripalmitina, trimiristina equalquer mistura deles.

Na prática, e sem que isto signifique limitação,é preferível que o composto (II) seja escolhido:

• do grupo de produtos vendidos sob as seguintes marcasregistradas: Dynasan®, Cutina®, Hydrobase®, Dub®,Castorwax®, Croduret®, Compritol®, Sterotex®, Lubritab®,Apifil®, Akofine®, Softtisan®, Hydrocote®, Livopol®,Super Hartolan®, MGLA®, Corona®, Protalan®, Akosoft®,Akosol®, Cremao®, Massupol®, Novata®, Suppocire®,Wecobee®, Witepsol®, Lanolin®, Incromega®, Estaram®,Suppoweiss®, Gelucire®, Precirol®, Emulcire®, Pluroldiisostéarique®, Geleol®, Hydrine® e Monthyle®, emisturas deles;

• e também do grupo de aditivos para os quais os códigossão os seguintes: E 901, E 907, E 903 e misturas deles;

• e, de preferência, do grupo de produtos vendidos sob asseguintes marcas registradas: Dynasan® P60, Dynasan® 114,Dynasan® 116, Dynasan® 118, Cutina® HR, Hydrobase® 66-68,Dub® HPH, Compritol® 888, Sterotex® NF, Sterotex® K,Lubritab® e misturas deles.

De acordo com outra característica vantajosadesta modalidade, o revestimento para a liberaçãomodificada do princípio ativo é isento de talco.

Para outros detalhes referentes à preparaçãodestas micro-partículas de acordo com esta modalidade, emparticular em sua modalidade com um núcleo neutro revestidocom pelo menos uma camada ativa que compreende princípio(s)ativo(s) e com pelo menos um revestimento externo para aliberação modificada do(s) princípio(s) ativo(s), seráfeita referência ao pedido PCT WO-A-FR03/030878, cujoconteúdo é integrado à presente revelação a título dereferência.

De acordo com uma terceira modalidade dainvenção, a forma de dosagem compreende duas populaçõesdiferentes de micro-partículas.Cada população de micro-partículas de liberação modificada pode corresponder tantoà primeira modalidade quanto à segunda modalidade conformedescrito acima.

De acordo com uma quarta modalidade da invenção,a forma de dosagem compreende população de micro-partículasde liberação imediata e pelo menos uma população de micro-particulas de liberação modificada.

As micro-particulas revestidas acima mencionadaspodem ter estruturas diferentes. De acordo com uma primeiraestrutura, algumas das micro-particulas compreendem umnúcleo que contém o principio ativo e um revestimento sobreo núcleo, o revestimento permitindo a liberação modificadado principio ativo.

De acordo com uma segunda estrutura, algumas dasmicro-particulas compreendem um núcleo contendo um núcleoneutro e pelo menos uma camada que contém o principio ativoe que reveste o núcleo neutro, as micro-particulas contendotambém um revestimento sobre o núcleo, o revestimentopermitindo a liberação modificada do principio ativo.

De preferência, na forma de dosagem de acordo coma invenção, o agente anti-uso indevido é localizado:

• em micro-particulas que contêm o agente anti-usoindevido, e/ou

• em uma matriz que contém o principio ativo analgésico,e/ou

• em um revestimento de micro-particulas que contêm oprincipio ativo analgésico, e/ou

• em um revestimento adicional parcial ou total da forma dedosagem, e/ou

• isento da forma de dosagem.

No que se refere às micro-particulas que contêm oagente de extinção, elas podem ser revestidas com umrevestimento de película, cuja composição é escolhida entreas famílias AeB, conforme revelado acima (a primeiramodalidade da forma de dosagem contendo o princípio ativoanalgésico).Estas micro-particulas que contêm o agente deextinção liberam o agente de extinção com um perfil deliberação in vitro, de modo que, por exemplo, 70% do agentede extinção são liberados durante um período de tempo deentre 1 e 24 h, de preferência entre 2 e 12 h, maispreferivelmente entre 2 e 8 h.

As micro-partícuias que contêm o agente deextinção e que liberam o agente de extinção podem sertambém revestidas com um revestimento conforme reveladopara a segunda modalidade mencionada acima. O agente deextinção é liberado, por exemplo, com um perfil deliberação in vitro com um comportamento de dissolução invitro de modo que:

• a liberação do agente de extinção seja controlada pormeio de dois mecanismos de acionamento distintos, umbaseado em uma variação no pH e o outro permitindo aliberação do(s) princípio(s) ativo(s) após um período predeterminado de permanência no estômago;

• a um pH constante de 1,4, o perfil de dissoluçãocompreenda uma fase de incubação inferior ou igual a 7horas, de preferência inferior ou igual a 5 horas, e aindamais preferivelmente de entre 0,25 e 5 horas; e

• a alteração do pH de 1,4 para 7,0 resulte em uma fase deliberação que começa sem qualquer tempo de incubação.

Mais preferivelmente, a forma de dosagem oralsólida de liberação modificada de acordo com esta segundamodalidade tem um comportamento de dissolução in vitro,medido em um teste de dissolução in vitro, de modo que, porexemplo:

• menos que 20% do agente de extinção sejam liberados após2 h a um pH de 1,4;• pelo menos 50% em peso do agente de extinção sejamliberados após 16 h a um pH de 1,4.

Vantajosamente, estas formas de dosagem, novas emsua estrutura, sua apresentação e sua composição, sãoapresentadas sob a forma de um comprimido, um sachê de pó,um sachê de um pó para uma suspensão de várias doses aserem reconstituídas, um comprimido ou uma cápsulagelatinosa.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

A Figura 1 mostra o exemplo 2. É uma fotografiadas soluções obtidas, conforme o seguinte:

• A: A solução A é a HCl oxicodona a 5 g/L em água

• Β: A solução B é o SDS a 5 g/L em água

• A+B: As soluções AeB misturadas, é formado umprecipitado que retém a oxicodona.

A Figura 2 mostra o perfil de dissolução in vítrodas micro-particulas do exemplo 3 em um teste de referência(% PA dissolvido versus tempo).

A Figura 3 mostra uma fotografia do conteúdo deuma cápsula de acordo com o exemplo 4, a olho nu (A) e comum microscópio óptico (B).

EXEMPLOS

Exemplo 1: Cápsula de oxicodona resistente ao uso indevido

Etapa 1;

600 g de HCl Oxicodona e 60 g de Klucel EF®(hidroxipropilcelulose/Aqualon) são dissolvidos em 5000 gde água. A solução é pulverizada sobre 300 g de micro-esferas neutras (Asahi-Kasei) em um revestidor depulverização GPCGl Glatt. 35 g de etilcelulose (Ethocel 20Premium/Dow), 5 g de Plasdone K29/32® (Povidone/ISP),2,5 g de Cremophor RH 40 (Hidroxi-estearas demacrogolgliceroli/BASF) e 7,5 g de óleo de rícino sãodispersos em uma mistura de 60% de isopropanol e 40% deacetona. Esta solução é pulverizada sobre 350 g de grânulosde Oxicodona previamente preparados.

Etapa 2:

550 g de dodecilsulf ato (SDS) e 50 g de KlucelEF® (hidroxipropilacelulose/Aqualon) são dispersas em3000 g de etanol. A solução é pulverizada sobre 250 g demicro-esferas neutras (Asahi-Kasei) em um revestidor depulverização GPCGl Glatt. 30 g de HPMC (HipromeloseK15MP/Dow), 10 g de Plasdone K29/32® (Povidone/ISP) , 2,5 gde Cremophor RH 40 (Hidroxi-estearas demacrogolgliceroli/BASF) e 7,5 g de óleo de ricino sãodispersas em uma mistura de 60% de isopropanol e 40% deacetona. Esta solução é pulverizada sobre 450 g de grânulos·^de SDS previamente preparados.

Etapa 3:

146 mg de micro-particulas obtidas na etapa 1 sãomisturados com 105 mg de micro-particulas obtidas na etapa2 e colocados em uma cápsula gelatinosa dura de tamanho 1.

Se a cápsula for partida e esvaziada em um copocom água, é obtido um precipitado que contém a Oxicodona.

Exemplo 2: Extinção do hidrocloreto de oxicodona pelododecilsulfato em água

No exemplo 2, foram preparadas duas soluções. Asolução A é o hidrocloreto de Oxicodona a 5 g/L em água detorneira. A solução B é o SDS (dodecilsulfato. de sódio) a5 g/L em água de torneira.

A solução A foi adicionada à solução Β. A soluçãoA+B resultante é turva. Após alguns minutos, é precipitadoum complexo que contém a oxicodona. Este complexo permaneceestável mesmo se diluído em uma proporção maior de água detorneira (mais de 2 vezes).Portanto, a oxicodona não pode ser utilizadaindevidamente, seja por administração oral, seja pelainjeção de uma solução concentrada.

Exemplo 3: Cápsulas de oxicodona resistentes ao usoindevido

Etapa 1: Grânulo

1615 g de oxicodona e 85 g de Povidone(Plasdone® K29-32/ISP) foram dispersos em 60:40 v/vágua/etanol. Esta solução foi pulverizada sobre 300 g deesferas de celulose (Asahi-Kasei) em um revestidor de leitofluidificado) (Glatt GPCG1).

Etapa 2: Microparticulas anti-esmigalhamento

315 g de etilcelulose (Ethocel 20 Premium/Dow),81 g de povidone (Plasdone K29-32/ISP), 18 g de Hidroxi-estearas de macrogolgliceroli (Cremophor RH 40/BASF) e 36 gde óleo de ricino (Garbite Huilerie) são dissolvidos em60:40 v/v acetona/isopropanol. Esta solução é pulverizadasobre 450 g de grânulos obtidos da etapa 1.

O revestimento cuja massa é de 50% em peso damassa total das micro-particulas revestidas leva ao perfilde dissolução da Figura 2. 0 teste de dissolução érealizado de acordo com o teste de dissolução dereferência.

Exemplo 4: Cápsula de oxidocona resistente ao uso indevido

230 mg de micro-particulas obtidas da etapa 2 doExemplo 3, 100 mg de Amberline IR69F (sulfonato depoliestireno de sódio) esmigalhado e peneirado, 70 mg dePolyox WSR 303 Sentry (oxido de polietileno) , 3,8 mg deestearato de magnésio e 1,9 mg de Aerosil 200 (silicacoloidal) são introduzidos em uma cápsula gelatinosa detamanho 0.

Esta cápsula de oxicodona é protegida contra usoindevido.Conforme mostrado na Figura 3A (a olho nu) e naFigura 3B (microscópio óptico), as micro-particulas de PA eas micro-particulas de agente de viscosidade não podem serdistinguidas e não podem ser peneiradas.

Claims

1. Forma de dosagem solida oral que contém pelomenos um sal de pelo menos um princípio ativo analgésico eum sistema, anti-uso indevido que compreende pelo menos umagente de extinção, o agente de extinção sendo adequadopara induzir a complexação do sal de princípio ativoanalgésico quando o sal de princípio ativo analgésico éextraído inapropriadamente, notadamente por um usuário dedrogas, em solução in vitro a partir da forma de dosagemsólida oral.

2. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 1, em que o efeito farmaeológico desejado doprincípio ativo analgésico não é prejudicado pelo agente deextinção quando a forma de dosagem não é utilizadaindevidamente.

3. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 ou 2, em que a concentração . deprincípio ativo analgésico que permanece em solução é baixaapós a extração.

4. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2 ou 3, em que o agente de extinçãocompreende um sal, o sal contendo íons que formam umcomplexo com o sal do princípio ativo analgésico extraídoem solução.

5. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3 ou 4, em que o agente deextinção compreende um sal, o sal contendo íons, depreferência íons orgânicos, que têm uma polaridade oposta ado sal de princípio ativo analgésico em solução, os íonsformando um complexo com o sal de principio ativoanalgésico extraído era solução.

6. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 5, em que o íon que tem uma polaridade opostaa do sal de principio ativo analgésico em solução é umânion orgânico.

7. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, em que o agente deextinção compreende um sal selecionado do grupo quecompreende:sais. aniônicos orgânicos, tais como dodecilsulfato de sódio ou docusato de sódio;polímeros aniônicos, tais como copolímeros(met) acrílicos (Eudragit® S e L, por exemplo) , poliácidosacrílicos com ligação cruzada (Carbopol, por exemplo),carboximetilcelulose de celulose e seus derivados,carboximetilcelulose com ligação cruzada e seus derivados eoutros polissacarídeos (alginato, xantano ou goma arábica,por exemplo), alginato(sulfonato) de propileno glicol;sais mono ou polivalentes, tais comoglucoronatos, citratos, acetatos, carbonatos, gluconatos,succinatos, fosfatos, glicerofosfatos, lactatos, tri-silicatos, fumaratos, adipatos, benzoatos, salicilatos,tartaratos, sulfonamidas, acesulfamos;ácidos graxos saponificados, tais como sais deácido acético, ácido succínico, ácido cítrico, ácidoesteárico, ácido palmítico e mono-oleatos de glicerilaauto-emulsificantes;ácido poliamínico, proteínas ou peptídios, taiscomo albuminas, caseínas, globulinas e enzimas; emisturas deles.

8. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1, 2, 3, 4 ou 5, em que o íon que temuma polaridade oposta a do sal de principio ativoanalgésico em solução é um cátion metálico, um cátionorgânico ou uma mistura deles.

9. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 8, em que o agente de extinção compreende umsal selecionado do grupo que compreende:sais catiônicos metálicos de Ca, Fe, Mg, Zn, porexemplo, sob a forma de acesulfamos, acetatos, adipàtos,benzoatos, carbonatos, cloretos, citratos, fluoretos,fumaratos, gluconatos, glucuronatos, glicerofosfatos,hidróxidos, iodatos, iodetos, lactatos, óxidos, fosfatos,tri-silicatos, fosfatos, salicilatos, succinatos,sulfonamidas, sais de tartaratos;sais catiônicos orgânicos, tais como sais deamônio quaternário, em particular brometo de trimetil-tetradecil amônio ou cloreto de benzetônio;polímeros catiônicos,. tais como quitosana ecopolimeros (met) acrílicos (Eudragit® RS, RL ou E, porexemplo);ácido poliamínico, proteínas ou peptídios; emisturas deles.

10. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7, em que oagente de extinção é um sal de uma resina de trocaaniônica, cujo cátion é ,H+, um cátion metálico e/ou NH4+. :

11. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, em queo agente de extinção é um sal de ,uma resina de trocaiônica.

12. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, emque o agente de extinção é selecionado do grupo queconsiste em:sais orgânicos aniônicos, tais como dodecilsulfato de sódio ou dócusato de sódio;sais orgânicos catiônicos, tais como os sais deamônio quaternário, em particular trimetil-tetradecilbrometo de amônio ou cloreto de benzetônio;resinas de troca catiônica de ácido forte,resinas de troca aniônica de àIcali' forte, dependendo dapolaridade do PA.

13. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 11 ou 12, em que a resina de trocaiônica é uma resina: de troca catiônica de ácido forte ondeo PA,é catiônico, ou uma resina de troca aniônica de álcaliforte onde o PA é aniônico.

14. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 11, 12 ou 13, em que- a resina éderivada de um copolímero de estireno-divinilbenzenosulfonado.

15. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações de 11, 12 ou 13, em que a resina éderivada de um copolímero '-de estireno-divinilbenzeno queporta metades de amônio quaternário ou sais dele.

16. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,-13, 14 ou 15, em que ela compreende unidades de liberaçãomodificada do princípio ativo analgésico e do agente deextinção.

17. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 16, em que as unidades de liberaçãomodificada, compreendem micro-partículas selecionadas dogrupo que compreende: micro-partículas de liberaçãosustentada, micro-partículas.de liberação retardada, micro-partículas de liberação pulsada e misturas delas.

18. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,- 13, 14, 15, 16 ou 17, em que a forma de dosagem é uma formade dosagem multimicropárticulada.

19. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,-13, 14, 15, 16, 17 ou 18, em que ar forma de dosagem é umaforma de dosagem monolítica.

20. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,-13, 14, 15, 16, 17, 18, ou 19, compreendendo micro-partículas do princípio ativo analgésico e micro-partículasdo agente de extinção, as micro-partículas tendo a mesmadistribuição de tamanho, a mesma densidade e não sendopeneiráveis.

21. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 1, compreendendo um agente anti-uso indevidoadicional.

22. Forma de dosagem, de acordo com 'areivindicação 21, em que o agente anti-uso indevidoadicional compreende um agente anti-esmigalhamento.

23. Fôrma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 21 ou 22, em que o agente anti-usoindevido adicional compreende um agente de viscosidade.

24. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,-13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 ou 23, em que oagente anti-uso indevido é localizado:em micro-partículas que contêm o agente anti-usoindevido, e/ouem uma matriz que contém o princípio ativoanalgésico, e/ouem um revestimento de micro-partículas que contêmo princípio ativo analgésico, e/ouem um revestimento adicional parcial ou total daforma de dosagem, e/ouisento da forma de dosagem.

25. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 22, em que o agente anti-esmigalhamentocompreende:um revestimento adicional protetor sobre asmicro-particulas, o revestimento adicional tendo pelo menosuma das seguintes características:propriedades visco-elásticas, paraabsorver a energia dissipada durante o esmigalhamento;uma baixa capacidade de coesão, parafavorecer a ruptura do revestimento adicional e não aruptura das micro-particulas durante o esmigalhamento;uma baixa energia de superfície, parafavorecer o deslizamento das micro-particulas umas sobre asoutras durante o esmigalhamento;uma capacidade para formar uma pastasob cisalhamento elevado,e/ou aditivos livres, isto é, aditivos que nãosejam contidos em ou transportados sobre micro-particulas,os aditivos sendo adequados para reduzir, ou até impedircompletamente, o esmigalhamento da forma de dosagemfarmacêutica que contém o princípio ativo analgésico.

26. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 25, em que o revestimento adicionalcompreende:(i) pelo menos um polímero formador de películaque assegure a coesão do revestimento adicional; epelo menos um dos seguintes compostos:(ii) um agente lubrificante/aglomerante(iii) um composto visco-elástico(iv) um plastificante.

27. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 26, em que o polímero formador de película(i) é selecionado do grupo que compreende derivados decelulose, polímeros acrílicos e misturas deles.

28. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 26, em que o agente lubrificante/aglomerante(ii) é selecionado do grupo que compreende:ácido esteárico, estearatos, de preferênciaestearato de cálcio, estearato de zinco ou estearato demagnésio,oxido de magnésio,poloxâmeros,benzoato de sódio,agentes tensoativos aniônicos, catiônicos ou nãoiônicos,amido, de preferência amido de milho,talco,sílica coloidal,ceras, de preferência óleos vegetais hidrogenadose, mais preferivelmente: óleos hidrogenados de algodão,óleos hidrogenados de soja, óleos hidrogenados de palmeira,beenato de \ glicerol, óleos hidrogenados de rícino,tristearinas, tripalmitinas, trimiristinas, cera amarela,Céra branca, gordura dura, gordura anidra láctea,lanolinas, palmitoestearato de glicerol,, estearatos deglicerol, macrogolglicerideos de ácido láuriço, álcooiscétílicos, diisoestearato de póliglicrila, monoestearato dedietileno glicol, monoestearato de etileno, ácidos graxosde ômega-3 e misturas deles,base graxa de supositório, que compreende aglicerina, triglicerídeos, óleos de teobroma, manteiga decacau e misturas deles,misturas deles.

29. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 26, em que o composto visco-elástico (iii) éselecionado do grupo que compreende:poli-N-vinilamidas,gomas,álcoois graxos,poli-N-vinil-lactamas,álcoois polivinílicos,polioxietilenos, glicóis de polietileno,polidextroses,mono-, di- e polissacarídeos hidrogenados,poliyinilpirrolidonas, sendo estas preferíveis, emisturas deles.

30. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 26, em que o plastificante (iv) é selecionadodo grupo que compreende:glicerol, ésteres de glicerol, de preferênciaglicerideos acetilados, monoestearatos de glicerila,triacetato de glicerila, tributirato de glicerila,ftalatos, de - preferência: dibutilftalato,dietilftalato, dimetilftalato, dioctilftalato,citratos, de preferência: acetiltributilcitrato,acetiltrietilcitrato, tributilcitrato, trietiIcitrato,sebacatos, de preferência- dietilsebacato,dibutilsebacato, adipatos, azelatos, benzoatos,óleos vegetais, de preferência: óleos de algodão,óleos de soja, óleos de palmeira, óleos de ricino emisturas deles,fumaràtos, de préferência: dietilfumarato,malatos, de preferência: dietilmalato,oxalatos, de preferência: dietiloxalato,succinatos, de preferência: dibutilsuccinato,butiratos,ésteres do álcool cetilico,triacetina,malonatos, de preferência: dietilmalonato, emisturas deles.

31. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 25, em que o aditivo, é selecionado do grupoque compreende:agentes de compressão, e/oumicro-contas inertes, e/ougomas, e/oucomposto visco-elástico conforme definido nareivindicação 29.

32. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 23, compreendendo adicionalmente agentes deviscosidade que sejam adequados para aumentar a viscosidadede um extrato liquido preparado a partir da forma dedosagem, de modo a impedir o uso indevido da forma dedosagem.

33. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 32, em que o agente de viscosidade éselecionado do grupo que compreende:poliácidos acrilicos e derivados dos mesmos, e/oupolioxietilenos, e/ouálcool polivinílico, e/oupolivinilpirrolidonas, e/ougelatinasderivados de celulose, como, por exemplo,hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, hidroxietilcelu-Iose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, e/oupolissacarídeos, de preferência do grupo quecompreende alginato de sódio, pectinas, guar, xantanas,carrageenanas, gelanas, e/oumisturas deles.

34. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 1, em que a forma de dosagem compreende umapluralidade de micro-partículas para a liberação modificadado principio ativo: analgésico, cada micro-particulacompreendendo individualmente üm núcleo e um revestimentosobre o núcleo, em que o núcleo compreende pelo menos umprincípio ativo analgésico e em que o revestimento controlaa liberação modificada do princípio ativo, as micro-partículas tendo um diâmetro médio inferior ou igual a-1000 μπι.

35. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, .10, 11, 12,-13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,-28, 29, 30, 31, 32, 33 ou 34, em que o princípio ativoanalgésico compreende um princípio ativo opióide sob aforma de um sal.

36. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 35, em que o princípio ativo opióide éselecionado do grupo que compreende.: anileridina,acetorfina, acetilalfametilfentanila, acetildi-hidrocodeína, acetilmetadol, alfentanila, alilprodina,alfacetilmetadol, alfameprodina, alfaprodina, alfametadol,alfametilfentanila, alfametiltiofentanila, alfaprodina,anileridina, atropina, " butorfanol, benzetidina,benzilmorfina, betahidroxifentanila, betahidroximetil-3-fentanila, betacetilmetadol, betameprodina, betametadol,betaprodina, bezitramida, buprenorfina, butirato dedioxafetila, clonitazeno, ciclazocina, cannabis,cetobemidona, clonitazeno,. codeína, coca, cocaína,codoxima, dezocina, dimenoxadol, butirato de dioxafetila,dipipanona, desomorfina, dextromoramida, dextropropoxifeno,diampromida, dietil-tiambuteno, difenoxina, dihidrocodeina,dihidroetorfina, dihidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol,dimetiltiambuteno, difenoxilato, dipipanona, drotebanol,eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno,etilmorfina, etonitazeno, ecgonina, efedrina,etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina,etoxeridina, fentanila, furetidina, heroina, hidrocodona,hidromorfinol, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,cetobemidona., levalorfano, lofentanila,. levometorfano,levomoramida, levofenacilmorfano, levorfanol, meptazimol,meperidina, metazocina, metadona, metildesorfina,metilhidromorfina, metilfenidato, metil-3-tiofentanila,metil-3-fentanila, metopon, moramida, morferidina, morfina,mppp, mirofina, nalbufina, narceina, nicomorfina,norlevorfanol, normetadona, nalorfina, normorfina,nicocodina, nicodicodina, nicomorfina, noracimetadol,norcodeina, norlevorfanol, normetadona, norpipanona, ópio,oxicodoria, oximorfona, papaveretum, fenadoxona,fenoperidina, promedol, properidina, propiram,parafluorofentanila de propoxifeno, pepap, pentazocina,petidina, fenampromida, fenazocina, fenomorfano,fenoperidina, folcodina, piminodina, piritramida,proheptazina, propanolol, properidina, propiram,racemetorfano, racemoramida, racemorfano, remifentanila,sufentanila, tebacona, tebaina, tiofentanila, tilidina,trimeperidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveisdos mesmos e suas misturas.

37. Forma de dosagem, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,-13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,-28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35 ou 36, compreendendo pelomenos um princípio ativo não analgésico selecionado dogrupo que compreende: antidepressivos, anfetaminas,anorexígenos, remédios contra dor, anti-epiléticos,remédios contra enxaqueca, agentes anti-parkirisonianos,remédios contra tosse, ansiólíticos, . barbitúricos,benzodiazepinas, hipnóticos, laxantes, neurolépticos,psico-estimulantes, psicotrópicos, sedativos, estimulantes,agentes anti-inflamatórios, sais farmaceuticamenteaceitáveis dos mesmos e suas misturas.

38. Forma de dosagem, de acordo com areivindicação 1, que está sob a forma de comprimidos, pós,sachês ou cápsulas.