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BRPI0611918A2 - derivados de benzotiazol-2-ona como inibidores da lipase e fosfolipase - Google Patents

derivados de benzotiazol-2-ona como inibidores da lipase e fosfolipase Download PDF

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BRPI0611918A2
BRPI0611918A2 BRPI0611918-2A BRPI0611918A BRPI0611918A2 BR PI0611918 A2 BRPI0611918 A2 BR PI0611918A2 BR PI0611918 A BRPI0611918 A BR PI0611918A BR PI0611918 A2 BRPI0611918 A2 BR PI0611918A2
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BR
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alkyl
alkylene
formula
hydrogen
substituted
Prior art date
Application number
BRPI0611918-2A
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Inventor
Gerhard Zoller
Stefan Petry
Guenter Mueller
Hubert Heuer
Norbert Tennagels
Original Assignee
Sanofi Aventis
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis filed Critical Sanofi Aventis
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Abstract

DERIVADOS DE BENZOTIAZOL-2-ONA COMO INIBIDORES DA LIPASE E FOSFOLIPASE. A presente invenção refere-se aos derivados de benzotiazol-2- ona da fórmula geral 1 com os significados indicados na descrição, aos sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, e ao uso dos mesmos como substâncias medicinais.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE BENZOTIAZOL-2-ONA COMO INIBIDORES DA LIPASE E FOSFOLIPASE".
A presente invenção refere-se aos derivados de benzotiazol-2-ona da fórmula geral I, aos seus sais farmaceuticamente úteis e ao seu usocomo substâncias medicinais.
Os derivados de benzotiazolona de estrutura similar são descri-tos na EP 0334134, EP 0391186 e DE 2101150. No entanto, estes são usa-dos como pesticidas e fungicidas.
Os compostos tendo um efeito sobre a Iipase sensível ao hor-mônio são descritos na técnica anterior, por exemplo, na WO 2004/035550,WO 2005/073199 ou WO 03/051842. Os compostos com um efeito inibidorsobre a Iipase endotelial são descritos na técnica anterior, por exemplo, nasWO 2004/094394, WO 2004/094393.
É um objetivo da presente invenção fornecer compostos quepossuem um efeito inibidor sobre a Iipase sensível ao hormônio ou Iipaseendotelial.
A invenção refere-se aos derivados de benzotiazol-2-ona dafórmula geral I
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que os significados são:
R1 (C5-C16)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituí-do uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hi-dróxi, (Ci-C6)-alquilmercapto, amina, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alqui-lamino, mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila,(C1-C6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluo-rometilóxi, (CrC6)-alquilsulfonila ou aminossulfonila;
R2 hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou
R1 e R2 formam juntamente com o átomo de nitrogênio que elescarregam um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ouparcialmente insaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico,saturado ou parcialmente insaturado, dos quais os membros individuais dossistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou gruposatômicos da série -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-, -O-, -S-,-SO-, -SO2-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -S0-,-SO2- não podem ser adjacentes;
R3, R4, R5 hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, (C1-C3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquÍleno, hidróxi, (C1-C6)-BlquiImercapto, amino, (C1-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (C1-C6)^IquiIcarboniIa, CO-OR7, trifluo-rometila, (CrC6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, penta-fluorossulfanila, (C6-C10)-arila, (C5-C12)-heteroarila, C0-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-C0-(Ci-C6)-alqúilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)^Iqui-leno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxi nãosubstituído ou mono- ou poli-F-substituído;
R6á hidrogênio, (CrC3)-alquilóxi-(CrC3)-alquileno, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, pentaflu-orossulfanila, (C6-C10)-arila, (C5-C12)-heteroarila, C0-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-C0-(Ci-Ce)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila, O-CO-(C1-C6)-alqUileno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxinão substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 seja halogênio, trifluorometila ou (CrC6)-alquila;
R7 hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;
R8, R8a idênticos ou diferentemente (Ci-C6)-alquila, halogênio,trifluorometila, C0-0R7, ciclopropila, ciclopropileno;
R9, R10 idênticos ou diferentemente hidrogênio, (C1-C6)^IquiIa,-(C6-C10)-arila, (C5-C12)-IieteroariIa, (C3-C12)-Cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-C10)-arila, (CrC^-alquileno-ÍCs-C^-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C3-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;
as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados dos mesmos.
Os compostos preferidos da fórmula I são aqueles em que
R1 é (C6-Ci2)-alquila, (Ci-C3)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (C1-C3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC3)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C4-C12)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,amino, (CrC6)-alquilamino, trifluorometila;
R2 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam são um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado ou umsistema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insa-turado, dos quais os membros individuais dos sistemas de anel podem sersubstituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-,-CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesda série -O-, -S- não podem ser adjacentes;
R3, R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogê-nio, trifluorometila, (CrC6)-alquila, (C1-C3)-Blquiloxi-(C1-C3)^IquiIeno, hidróxi,amino, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila,COOR7, (Ci-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-C-io)-arila, (C5-C12)-heteroarila, (CrC6)-alquilcarbonila, C0-NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-ÍCrCeí-alquileno-CO-O-ÍCrCeí-alquila, 0-C0-(CrC6)-alqui-leno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxi nãosubstituído ou mono- ou poli-F-substituído;
R6 é hidrogênio, (CrC3)alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, ami-no, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilamino-carbonila, di-(C2-C8)-alquil-aminocarbonila, (C6-C10)-arila, (C5-C12)-hetero-arila, C0-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 seja halogênio, trifluorometila ou (CrC6)-alquila;
R7é hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;
R8, R8a são idênticos ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogê-nio, trifluorometila, COOR7, ciclopropila, ciclopropileno;
R9, R10 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C6-Cio)-arila, (C5-C12)-heteroarila, (C3-C12)-CiCloaIquiIa, (C1-C4^alqui-leno-(C6-Cio)-arila, (C1-C4)-alquileno-(C5-C12)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila.
Os compostos preferidos da fórmula I são também aqueles em que
R1 é (C6-C12)-alquila, (Ci-C3)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (C1-C3)-alqueno-(C5-C12)-heteroarila, (C1-C3)-alquileno-(C4-C12)-biciclo,onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituído uma ou mais vezes por halo-gênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi, amino, (C1-C6)^IquiIamino,trifluorometila;
R2 é hidrogênio, (C1-C6)^IquiIa; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam são um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado ou umsistema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente in-saturado, dos quais os membros individuais dos sistemas de anel podemser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-,-CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesda série -O-, -S- não podem ser adjacentes;
R3, R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogê-nio, trifluorometila, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi-(CrC3)-alquileno, hidróxi,amino, COOR7, (C1-C6)^lquiIsuIfoniIa, aminossulfonila, pentafluorossulfani-la, (C6-C10)-arila, (C5-C12)-IieteroariIal (CrC6)-alquilcarbonila, C0-NR9R10,0-C0-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, 0-C0-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CCKCrCeJ-alquileno-CO-NRgRIO ou (Ci-C6)-alqui-lóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
R6 é hidrogênio, (CrC^alquilóxHCrC^-alquileno, hidróxi, ami-no, (C-i-CeJ-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilaminocarbonila, dí-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C6-Cio)-arila, (C5-C12)-heteroarilou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 seja halogênio, trifluorometila ou (Ci-C6)-alquila;
R7 é hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;
R8, R8a são idênticos ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogê-nio, trifluorometila, COOR7, ciclopropila, ciclopropileno;
R9, R10 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila, (C6-C10)-arila, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila.
Os compostos particularmente preferidos da fórmula I são aque-les em que
R1 é (C6-Ci2)-alquila, (CrC3)-alquileno-(C6-Cio)-aríla, (C1-C3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C4-Ci2)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,amino, (CrC6)-alquilamino, trifluorometila;
R2 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam são um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado ou umsistema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insa-turado, dos quais os membros individuais dos sistemas de anel podem sersubstituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesda série -O-, -S- não podem ser adjacentes;
R3, R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogê-nio, trifluorometila, (CrC6)-alquila, hidróxi, amino, COOR7, (C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (CrC6)-alquilcarbonila,CO-NR9R1Ü, O-CO-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila,0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mo-no- ou poli-F-substituído;
R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilamino carbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocar-bonila ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 seja halogênio, trifluorometila ou (CrC6)-alquila;
R7 é hidrogênio, (CrC6)-alquila;
R8, R8a são idênticos ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogê-nio, trifluorometila, ciclopropila;
R9, R10 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, (C1-C6)-alquila.
Os compostos mais particularmente preferidos da fórmula I sãoaqueles em que
R1 é (C6-C12)-alquila, benzila, (Ci-C3)-alquileno-(C5-C12)-hete-Toanlal(Ci-C3)^lquileno-(C4-C12)-CiCloaIquiIa, (C8-Ci4)-bicicila, onde benzila,heteroarila, cicloalquila ou bicicila pode ser substituída por halogênio, (C1-C6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi ou trifluorometila;
R2 é hidrogênio; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam formam um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado,dos quais os membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituí-dos por um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-, -NR9-, emque R8 é comç> definido acima, e R9 é (CrC6)-alquila ou ciclopropila.
Os compostos mais particularmente preferidos da fórmula I sãotambém aqueles em que
R1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, (CrC2)-alquileno-(C5-C12)-hete-roarila, (Cf-C2)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-bicicila, onde benzila,heteroarila, cicloalquila ou bicicila pode ser substituída por halogênio, (C1-C6)-alqujla, (Ci-C3)-alcóxi ou trifluorometila;
R2 é hidrogênio; ou
R1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam formam um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado,dos quais os membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituí-dos por um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-, -NR9-, emque R8 é como definido acima, e R9 é (CrC6)-alquila ou ciclopropila.Os compostos muito particularmente preferidos da fórmula I sãoaqueles em que
R1 é (C7-Ci2)-alquila, benzila, (CrC3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila ou (C8-Ci4)-bicicila, ondebenzila, heteroarila, cicloalquila ou bicicila pode ser substituída por halogê-nio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquiloxi ou trifluorometila;
R2 é hidrogênio;
R3, R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogê-nio, hidróxi, (CrC6)-alquila, trifluorometila ou (Ci-C6)-alquilóxi não substituídoou mono-ou poli-F-substituído.
Os compostos muito particularmente preferidos da fórmula I sãotambém aqueles em que
R1 é (C6-C12)-alquila, benzila, CH2-(C5-Ci2)-IneteroariIa ou (C8-C14)-biciclo, onde benzila, heteroarila ou biciclo pode ser substituído por ha-logênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi ou trifluorometila;
R2 é hidrogênio;
R3, R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogê-nio, hidróxi, (CrC6)-alquila, trifluorometila ou (Ci-C6)-alquilóxi não substituídoou mono- ou poli-F-substituído;
R6 é hidrogênio.
Os compostos ainda muito particularmente preferidos da fórmulaI são aqueles em que
R1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, onde benzila pode ser substituídapor metila;
R2 é hidrogênio;
R3 é hidrogênio;
R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,trifluorometila;
R6 é hidrogênio.
Compostos da fórmula I em que R3 é hidrogênio são uma moda-lidade preferida da invenção.
Outros compostos preferidos da fórmula I são aqueles em queR3, R6 é hidrogênio, e R4 ou R5 não são hidrogênio.
A invenção se refere aos compostos da fórmula I na forma deseus sais, racematos, misturas racêmicas e enantiômeros puros, e a seusdiastereômeros e misturas destes.
Os radicais de alquila nos substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6,R7, R8, R8a, R9 e R10 podem ser de cadeia reta ou ramificada. Halogênio éflúor, cloro, bromo ou iodo, em particular flúor ou cloro.
Arila significa um sistema de anel aromático carbocíclico mono-ou bicíclico que compreende de 6 a 10 átomos no anel ou nos anéis.
Heteroarila é um sistema de anel aromático mono- ou bicíclicotendo de 5 a 12 membros de anel, em que pelo menos um átomo no sistemade anel é um heteroátomo da série Ν, O e S.
Os "anéis de heteroarila" ou "radicais de heteroarila" são, porexemplo, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benz-tiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, qui-nolinila, furila, furazanila, imidazolila, 1 H-indazolila, indolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, pirimi-dinila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirrolila, tiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiofenila.
Os radicais de heteroarila preferidos são tiofenila, piridila e pira-zolila. Os anéis de heteroarila ou radicais de heteroarila podem ser substituí-dos uma ou mais vezes por grupos adequados.
Um radical de cicloalquila é um sistema de anel que compreendeum ou mais anéis e que está na forma saturada ou parcialmente insaturada(com uma ou duas ligações duplas) e que é composto exclusivamente deátomos de carbono. Os radicais de cicloalquila podem ser substituídos umaou mais vezes por grupos adequados.
Biciclo significa sistemas de anel bicíclicos que estão na formasaturada ou parcialmente insaturada em que, à parte do carbono, podemtambém compreender um ou mais heteroátomos tais como, por exemplo,nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Esta definição também inclui sistemas deanel que compreendem um núcleo de benzeno fundido. Exemplos que po-dem ser mencionados são o radical de tetraidronaftila, alfa- ou beta-tetralon-,indanil- ou indan-1-on-ila radical. Os radicais bicíclicos preferidos são aque-les de fórmula Ic
<formula>formula see original document page 10</formula>
Ic x ,q com q =1 ou 2.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis são, por causa de suasolubilidade em água ser maior do que aquela dos compostos iniciais ou bá-sicos, particularmente adequados para aplicações médicas. Estes sais de-vem ter um ânion ou cátion farmaceuticamente aceitável. Os sais de adiçãode ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da inven-ção são sais de ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromí-drico, fosfórico, metafosfórico, nítrico e sulfúrico, e de ácidos orgânicos taiscomo, por exemplo, ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, cítri-co, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isetiônico, láctico, Iactobi-ônico, maléico, málico, metanossulfônico, succínico, p-toluenossulfônico etartárico. Os sais básicos farmaceuticamente aceitáveis adequados são ossais de amônio, sais de metal alcalino (tais como sais de sódio e potássio) esais de metal alcalino-terroso (tais como sais de magnésio e cálcio) e sais detrometamol (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol), dietanolamina, Iisina ouetilenodiamina.
Os sais com um ânion farmaceuticamente inaceitável tais como,por exemplo, trifluoroacetato, da mesma maneira cabe dentro da estruturada invenção como intermediários úteis para a preparação ou purificação desais farmaceuticamente aceitáveis e/ou para uso em aplicações não tera-pêuticas, por exemplo, in vitro.
O termo "derivado fisiologicamente funcional" aqui usado se re-fere a qualquer derivado fisiologicamente tolerado de um composto da in-venção da fórmula I, por exemplo, um éster, que na administração a ummamífero tal como, por exemplo, um ser humano, é capaz de formar (diretao indiretamente) um composto da fórmula I ou um metabólito ativo deste.
Os derivados fisiologicamente funcionais também incluem pró-fármacos dos compostos da invenção como, por exemplo, descritos em H.Okada et al., Chem. Pharm. Buli. 1994, 42, 57-61. Tais pró-fármacos podemser metabolizados in vivo em um composto da invenção. Estes pró-fármacospodem a si mesmos ser ativos ou não.
Os compostos da invenção podem também existir em váriasformas polimorfas, por exemplo, como formas amorfas e polimorfas cristali-nas. Todas as formas polimorfas dos compostos da invenção cabem dentroda estrutura da invenção e são um outro aspecto da invenção.
Todas as referências a "composto(s) de fórmula I" em seguidase referem ao(s) composto(s) da fórmula I como descrito acima, e seus sais,solvatos e derivados fisiologicamente funcionais como aqui descrito.
Uso
Os compostos da invenção da fórmula geral I em que os signifi-cados são:
R1 (C5-Cie)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-C10)-arila, (CrC4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, onde arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituí-do uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hi-dróxi, (Ci-C6)-alquilmercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mpno-(CrC6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbo-nila, (Ci-C6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila,trifluorometilóxi, (CrC6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;
R2 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ou
R1 e R2 formam juntamente com o átomo de nitrogênio que elescarregam um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ouparcialmente insaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico,saturado ou parcialmente insaturado, dos quais os membros individuais dossistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou gruposatômicos da série -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-, -O-, -S-,-S0-, -SO2-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -S0-,-SO2- não podem ser adjacentes;
R3, R4, R5 idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,(CrC6)-alquila, (CrC^-alquilóxKCrC^-alquileno, hidróxi, (CrC6)-alquil-mercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, -(C1-C6)-alquilcarbonila, CO-OR7, trifluorometila, (CrC6)-alquilsulfonila, (C1-C6)-alquilsulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Ci0)-arila, (C5-C12)-heteroarila, C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, 0-CO-(CrC6)-alquileno-C0-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substi-tuído;
R6 hidrogênio, (C1-C3)-Blquiloxi-(C1-C3)-BlquiIeno, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, pen-tafluorossulfanila, (C6-C10)-arila, (C5-C12)-heteroarila, C0-NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-íCrC^-alquileno-CO-O-ÍCrC^-alquila, O-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxinão substituído ou mono- ou poli-F-substituído;
R7 hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;
R8, R8a idênticos ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogênio,trifluorometila, CO-OR7, ciclopropila, ciclopropileno;
R9, R10 idênticos ou diferentemente hidrogênio, (CrC6)-alquila,-(C6-C10)-arila, (C5-C12)-heteroarila, (C3-C12)-cicloalquila, (CrC^-alquileno-(C6-C10)-arila, (Ci-C4)-alquileno-(C5-C12)-heteroarila, (CrC^-alquileno-ÍQrC-i2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;
as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados destes possuem um efeito inibidor surpreendente sobre a Iipasesensível ao hormônio, HSL, uma enzima alostérica em adipócitos que é ini-bida por insulina e é responsável pela decomposição química das gordurasem células de gordura e assim transferindo os constituintes de gordura paradentro da corrente sangüínea. A inibição desta enzima é portanto equivalen-te ao efeito semelhante a insulina dos compostos da invenção, eventualmen-te levando a uma redução de ácidos graxos livres no sangue e de glicose nosangue. Eles podem portanto ser empregados para desarranjos metabólicostais como, por exemplo, para diabetes melito não dependente de insulina,para síndrome diabética e para dano pancreático direto.Os compostos da invenção da fórmula geral I, especialmenteaqueles em que R2 é hidrogênio, podem adicionalmente ter um efeito inibi-dor sobre a Iipase endotelial (EL). O substrato preferido para EL é HDL1 quepossui atividade antiaterosclerótica. Uma redução no nível de HDL leva àprogressão de aterosclerose e suas seqüelas tais como doença cardíacacoronariana e além do mais favorece o desenvolvimento da síndrome meta-bólica e suas seqüelas diabéticas. Uma inibição de EL desta maneira geral-mente levaria à prevenção de distúrbios ateroscleróticos e indiretamente re-duziria a probabilidade de pessoas com um risco aumentado para diabetesse tornarem doentes.
Foi ainda observado que o efeito inibidor dos compostos da in-venção da fórmula geral I é seletivo a outras lipases.
Os compostos da invenção da fórmula I podem também ter umefeito inibidor sobre o triglicerídeo lipase.
Os compostos deste tipo são particularmente adequados para otratamento e/ou prevenção de
1. Distúrbios do metabolismo de ácido graxo e distúrbios deutilização de glicose
2. Distúrbios da sensibilidade a insulina de mio-, adipo- e he-patócitos (resistência a insulina) - síndrome metabólica
3. Diabetes melito, especialmente diabetes do tipo 2, incluin-do a prevenção das seqüelas associadas com ele.
Os aspectos particulares nesta conexão são
- hiperglicemia,
- melhora na resistência a insulina,
- melhora na tolerância de glicose,
- proteção das células β pancreáticas
- prevenção de distúrbios macro- e microvasculares
4. Dislipidemias e suas seqüelas tais como, por exemplo, ate-rosclerose, doença cardíaca coronariana, distúrbios cere-brovasculares etc., especialmente aqueles (mas não restri-tos a estes) que são caracterizados por um ou mais dosseguintes fatores:
- concentrações elevadas de triglicerídeo no plasma, concentra-ções elevadas de triglicerídeo no plasma pós-prandial
- concentração baixa de colesterol HDL
- concentrações baixas de lipoproteína apoA
- concentrações elevadas de colesterol LDL
- partículas de colesterol LDL densas pequenas
- concentrações elevadas de lipoproteína apoB
5. Várias outras condições que podem ser associadas com asíndrome metabólica, tais como
- obesidade (excesso de peso), incluindo a obesidade central
- tromboses, estágios hipercoaguláveis e pró-trombóticos (arteri-al e venoso)
- pressão sangüínea alta
- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo (mas não restrito aestes), seguinte a infartação miocárdico, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia
6. Outros distúrbios ou condições em que as reações inflama-tórias ou diferenciação celular podem, por exemplo, estarenvolvidos são:
- aterosclerose tais como/por exemplo (mas não restrito a es-tes), esclerose coronariana incluindo a angina do peito ou infartação miocár-dico, acidente vascular cerebral
- restenose vascular ou reoclusão
- doenças intestinais inflamatórias crônicas tais como, por exem-plo, doença de Crohn e colite ulcerativa
- pancreatite
- outros estados inflamatórios
- retinopatia
- tumores da célula adiposa
- carcinomas da célula adiposa tais como, por exemplo, Iipossar-
coma- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (masnão restrito a estes), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do tratobiliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rinse do trato urinário, do trato genital, carcinomas da próstata etc.
- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
- angiogênese
- distúrbios neurodegenerativos
- doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
- doença de Parkinson
- dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo, psoríase
- acne vulgaris
- outros distúrbios da pele e condições dermatológicas que sãomoduladas por PPAR
- eczemas e neurodermatite
- dermatite tal como, por exemplo, dermatite saborréica ou foto-dermatite
- ceratite e ceratose tais como, por exemplo, ceratoses saborréi-cas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses foto-induzidas ou ceratosefolicular
- quelóides e profilaxia de quelóide
- verrugas, incluindo condiloma ou condiloma acuminada
- infecções por papiloma vírus humano (HPV), tais como, porexemplo, papiloma venérea, verrugas virais tais como, por exemplo, moluscocontagioso, Ieucoplaquia
- dermatoses populares tais como, por exemplo, líquen plano
- câncer da pele tal como, por exemplo, carcinoma da célula ba-sal, melanomas ou Iinfomas da célula T cutânea
- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por e-xemplo, ceratoderma, naeviepidérmico
- frieiras- pressão sangüínea alta
- síndrome X
- síndrome do ovário policístico (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostais como, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
- emaciação (caquexia)
- gota
- isquemia/síndrome de reperfusão
- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
Os compostos que inibem a Iipase endotelial são particularmenteadequados para o tratamento e/ou prevenção de
1.1. Dislipidemias e deteriorações gerais do metabolismo de lipídeo esuas seqüelas tais como, por exemplo, aterosclerose, doença cardíaca co-ronariana, distúrbios cerebrovasculares etc., especialmente aqueles (masnão restritos a estes) que são caracterizados por um ou mais dos seguintesfatores:
- concentrações elevadas de triglicerídeo no plasma, concentra-ções elevadas de triglicerídeo no plasma pós-prandial
- concentração baixa de colesterol HDL
- concentrações baixas de lipoproteína apoA
- concentrações elevadas de colesterol LDL
- partículas de colesterol LDL densas pequenas
- concentrações elevadas de lipoproteína ApoB
2.2. Várias outras condições que podem ser associadas com a sín-drome metabólica, tais como
- obesidade (excesso de peso), incluindo a obesidade central
- tromboses, estágios hipercoaguláveis e pró-tromboticos (arteri-al e venoso)
- pressão sangüínea alta- insuficiência cardíaca tal como, por exemplo (mas não restrito aestes), seguinte a infartação miocárdico, doença cardíaca hipertensiva oucardiomiopatia
- Diabetes melito, em particular diabetes do tipo 2, incluindo aprevenção das seqüelas associadas com ele (hiperglicemia, intolerância aglicose, perda de células β pancreáticas, distúrbios macro- e microvascula-res
3. Outros distúrbios ou condições em que as reações inflama-tórias ou diferenciação celular podem, por exemplo, estarenvolvidos são:
- aterosclerose tais como, por exemplo (mas não restrito a es-tes), esclerose coronariana incluindo a angina do peito ou infartação miocár-dico, acidente vascular cerebral
- restenose vascular ou reoclusão
- doenças intestinais inflamatórias crônicas tais como, por exem-plo, doença de Crohn e colite ulcerativa
- pancreatite
- outros estados inflamatórios
- retinopatia
- tumores da célula adiposa
- carcinomas da célula adiposa tais como, por exemplo, Iipossar-comas
- tumores sólidos e neoplasmas tais como, por exemplo (masnão restrito a estes), carcinomas do trato gastrointestinal, do fígado, do tratobiliar e do pâncreas, tumores endócrinos, carcinomas dos pulmões, dos rinse do trato urinário, do trato genital, carcinomas da próstata etc.
- distúrbios mieloproliferativos agudos e crônicos e Iinfomas
- angiogênese
- distúrbios neurodegenerativos
- doença de Alzheimer
- esclerose múltipla
- doença de Parkinson- dermatoses eritemato-escamosas tais como, por exemplo, psoríase
- acne vulgaris
- outros distúrbios da pele e condições dermatológicas que sãomoduladas por PPAR
- eczemas e neurodermatite
- dermatite tal como, por exemplo, dermatite saborréica ou foto-dermatite
- ceratite e ceratose tais como, por exemplo, ceratoses saborréi-cas, ceratoses senis, ceratose actínica, ceratoses foto-induzidas ou ceratosefolicular
- quelóides e profilaxia de quelóide
- verrugas, incluindo condíloma ou condiloma acuminada
- infecções por papiloma vírus humano (HPV), tais como, porexemplo, papiloma venérea, verrugas virais tais como, por exemplo, moluscocontagioso, Ieucoplaquia
- dermatoses populares tais como, por exemplo, líquen plano
- câncer da pele tal como, por exemplo, carcinoma da célula ba-sal, melanomas ou Iinfomas da célula T cutânea
- tumores epidérmicos benignos localizados tais como, por e-xemplo, ceratoderma, naevi epidérmico
- frieiras
- pressão sangüínea alta
- síndrome X
- síndrome do ovário policístico (PCOS)
- asma
- osteoartrite
- lúpus eritematoso (LE) ou distúrbios reumáticos inflamatóriostais como, por exemplo, artrite reumatóide
- vasculite
- emaciação (caquexia)
- gota- isquem ia/s índrome de reperfusão
- síndrome da angústia respiratória aguda (ARDS)
Formulações
A quantidade de um composto da invenção necessária para ob-ter o efeito biológico desejado depende de vários fatores, por exemplo, ocomposto específico escolhido, o uso destinado, o modo de administração ea condição clínica do paciente. A dose diária está geralmente na faixa de 0,3mg a 100 mg (tipicamente de 3 mg a 50 mg) per dia e per quilograma de pe-so corporal, por exemplo, de 3 a 10 mg/kg/dia. Uma dose intravenosa podeestar, por exemplo, na faixa de 0,3 mg a 1,0 mg/kg, que pode adequada-mente ser administrado como infusão de 10 ng a 100 ng per quilograma eper minuto. As soluções de infusão adequadas para estes propósitos podemconter, por exemplo, de 0,1 ng a 10 mg, tipicamente de 1 ng a 10 mg, permilímetro. As doses únicas podem conter, por exemplo, de 1 mg a 10 g doingrediente ativo. Assim, ampolas par injeções podem conter, por exemplo,de 1 mg a 100 mg, e as formulações de dose única que podem ser adminis-tradas oralmente, tais como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, podemconter, por exemplo, de 0,05 a 1000 mg, tipicamente de 0,5 a 600 mg. Paraa terapia das condições acima mencionadas, os compostos de fórmula I po-dem ser usados como o próprio composto, mas eles são preferivelmente naforma de uma composição farmacêutica com um portador aceitável. O por-tador deve, naturalmente, ser aceitável no sentido de que seja compatívelcom os outros ingredientes da composição e não seja nocivo para a saúdedo paciente. O portador pode ser um sólido ou um líquido ou ambos e é pre-ferivelmente formulado com o composto como uma dose única, por exemplo,como um comprimido, que pode conter de 0,05 % a 95 % em peso do ingre-diente ativo. Outras substâncias farmaceuticamente aceitáveis podem damesma maneira estar presentes, incluindo outros compostos da invenção.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser produzidas por umdos métodos farmacêuticos conhecidos, que essencialmente consista damistura dos ingredientes com portadores e/ou excipientes farmacologica-mente aceitáveis.As composições farmacêuticas da invenção são aquelas ade-quadas para a administração oral, retal, tópica, peroral (por exemplo, sublin-gual) e parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular, intradérmica ouintravenosa), embora o modo mais adequado de administração dependa decada caso individual sobre a natureza e gravidade da condição a ser tratadae sobre a natureza do composto de fórmula I usado em cada caso. As for-mulações revestidas e as formulações de liberação lenta revestidas tambémcabem dentro da estrutura da invenção. Preferência é dada às formulaçõesresistentes a ácido e suco gástrico. Os revestimentos adequados resistentesao suco gástrico compreendem acetato ftalato de celulose, acetato ftalato depolivinila, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose e polímero aniônicos de ácidometacrílico e metacrilato de metila.
As preparações farmacêuticas adequadas para a administraçãooral podem estar na forma de unidades separadas tais como, por exemplo,cápsulas, selos, comprimidos sugáveis ou comprimidos, cada um dos quaiscontêm uma quantidade definida do composto de fórmula I; como pós ougrânulos; como solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquo-so; ou como uma emulsão de óleo em água ou de água em óleo. Estascomposições podem, como já mencionado, ser preparadas por qualquer mé-todo farmacêutico adequado que inclua uma etapa em que o ingrediente ati-vo e o portador (que pode consistir em um ou mais ingredientes adicionais)são levados em contato. As composições são geralmente produzidas pelamistura uniforme e homogênea do ingrediente ativo com um líquido e/ou por-tador sólido finamente dividido, após o que o produto é moldado se necessá-rio. Assim, por exemplo, um comprimido pode ser produzido por compressãoou moldagem de um pó ou grânulos do composto, onde apropriado com umou mais ingredientes adicionais. Os comprimidos comprimidos podem serproduzidos pela transformação do composto em comprimidos na forma decirculação livre tal como, por exemplo, um pó ou grânulos, onde apropriadomisturado com um aglutinante, deslizante, diluente inerte e/ou um ou maisagentes tensoativos/dispersantes em uma máquina adequada. Os compri-midos moldados podem ser produzidos mediante a moldagem do composto,que está na forma de pó e é umedecido com um diluente líquido inerte, emuma máquina adequada.
As composições farmacêuticas que são adequadas para a ad-ministração peroral (sublingual) compreendem comprimidos absorvíveis quecontêm um composto de fórmula I com um flavorizante, normalmente saca-rose e goma arábica ou tragacanto, e pastilhas que compreendem o com-posto em uma base inerte tal como gelatina e glicerol ou sacarose e gomaarábica.
As composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoparenteral compreendem preparações aquosas preferivelmente estéreis deum composto de fórmula I, que são preferivelmente isotônicas com o sanguedo recebedor destinado. Estas preparações são preferivelmente administra-das intravenosamente, embora a administração possa também ocorrer porinjeção subcutânea, intramuscular ou intradérmica. Estas preparações po-dem preferivelmente ser produzidas mediante a mistura do composto comágua e preparação da solução resultante estéril e isotônica com o sangue.
As composições injetáveis da invenção geralmente contêm de 0,1 a 5 % empeso do composto ativo.
As composições farmacêuticas adequadas para a administraçãoretal estão preferivelmente na forma de supositórios de dose única. Estespodem ser produzidos pela mistura de um composto da fórmula I com um oumais portadores sólidos convencionais, por exemplo, manteiga de cacau emoldagem da mistura resultante.
As composições farmacêuticas adequadas para uso tópico napele estão preferivelmente na forma de ungüento, creme, loção, pasta, pul-verização, aerossol ou óleo. Os portadores que podem ser usados são pe-trolato (vaselina), polietileno glicóis, álcoois e combinações de duas ou maisdestas substâncias. O ingrediente ativo está geralmente presente em umaconcentração de 0,1 a 15 % em peso da composição, por exemplo, de 0,5 a 2%.
A administração transdérmica é também possível. As composi-ções farmacêuticas adequadas para uso transdérmico podem estar na formade emplastros únicos que são adequados para contato íntimo a longo prazocom a epiderme do paciente. Tais emplastros adequadamente contêm o in-grediente ativo em uma solução aquosa que é tamponada onde apropriada,dissolvida e/ou dispersa em um adesivo ou dispersa em um polímero. Umaconcentração de ingrediente ativo adequada é de cerca de 1 % a 35 %, pre-ferivelmente de cerca de 3 % a 15 %. Uma possibilidade particular é para oingrediente ativo ser liberado por eletrotransporte ou iontoforese como des-crito, por exemplo, em Phamaceutical Research, 2(6): 318 (1986).
Os compostos da fórmula I com R2 hidrogênio são distintos porefeitos favoráveis sobre os distúrbios de metabolismo do lipídeo. Eles bene-ficamente influenciam a relação de HDL para LDL e aumentam em particularo nível de HDL e são adequados para a prevenção e tratamento de dislipi-demias e síndrome metabólica e suas diversas seqüelas tais como ateros-clerose, doença cardíaca coronariana, insuficiência cardíaca, obesidade ediabetes.
Combinações com outros medicamentos
Os compostos da invenção podem ser administrados isolada-mente ou em combinação com uma ou mais outras substâncias farmacologi-camente ativas que possuem, por exemplo, efeitos favoráveis sobre ostranstornos ou distúrbios metabólicos freqüentemente associados. Exemplosde tais medicamentos são
1. medicamentos que diminuem a glicose no sangue, antidia-béticos,
2. ingredientes ativos para o tratamento de dislipidemias,
3. medicamentos antiateroscleróticos,
4. agentes antiobesidade,
5. ingredientes ativos antiinflamatórios
6. ingredientes ativos para o tratamento de tumores malignos
7. ingredientes ativos antitrombóticos
8. ingredientes ativos para o tratamento de pressão sangüínea elevada
9. ingredientes ativos para o tratamento de insuficiência car-díaca e
10. ingredientes ativos para o tratamento e/ou prevenção decomplicações causadas por diabetes ou associadas com odiabetes.
Eles podem ser combinados com os compostos da invenção dafórmula I em particular para uma melhora sinergística no efeito. Aadministração da combinação de ingrediente ativo pode ocorrer pelaadministração separada dos ingredientes ativos ao paciente ou na forma decombinação de produtos em que uma pluralidade de ingredientes ativos es-tão presentes em uma preparação farmacêutica.
Exemplos que podem ser mencionados são:Antidiabéticos
Os antidiabéticos adequados são descritos, por exemplo, na Ro-te Liste 2001, chapter 12 ou em o USP Dictionary of USAN e InternationalDrug Names, U.S. Pharmacopeia, Rockville 2003. Os antidiabéticos incluemtodas as insulinas e derivados de insulina tais como, por exemplo, Lantus®(ver www.lantus.com) ou Apidra®, e outras insulinas de atuação rápida (verU.S. 6.221.633), moduladores do receptor de GLP-1 como descritos na WO01/04146 ou então, por exemplo, aqueles descritos na WO 98/08871 da No-vo Nordisk A/S.
Os ingredientes ativos hipoglicêmicos oralmente efetivos inclu-em, preferivelmente, as sulfoniluréias que atuam sobre o canal de potássiodependente de ATP das células beta (por exemplo, descritos na WO97/26265 e WO 99/03861), biguanidas, meglitinidas, glucagon antagonistas,agonistas de GLP-1 orais, inibidores de DPP-IV, sensibilizadores de insulina,por exemplo, moduladores de PPAR e PXR e ingredientes ativos tais como,por exemplo, oxadiazolidinadionas, tiazolidinadionas, inibidores das enzimasdo fígado que estão envolvidos na estimulação da gliconeogênese e/ou gli-cogenólise, moduladores da absorção de glicose tais como, por exemplo,inibidores da glicosidase, compostos que alteram o metabolismo do lipídeo elevam a uma mudança na composição lipídica sangüínea, compostos quereduzem a entrada de alimento ou absorção de alimento.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com a insulina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com substâncias que influenciam a pro-dução de glicose hepática tal como, por exemplo, inibidores do glicogêniofosforilase (ver: WO 01/94300, WO 02/096864, WO 03/084923, WO03/084922, WO 03/104188).
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um ingrediente ativo que atua no canal de potássiodependente de ATP das células beta, tais como, por exemplo, sulfoniluréias(por exemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida ) ou glinidas(por exemplo, repaglinida).
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com uma biguanida tal como, por exemplo, metformina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula são administradoem combinação com um agonista PPARgama ou tiazolidinadiona tal como,por exemplo, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ou os compostos descri-tos na WO 97/41097 de Dr. Reddy1S Research Foundation, em particular 5-[[4-[(3,4-diidro-3-metil-4-oxo-2-quinazolinilmetóxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidi-nadiona.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um inibidor de DPPIV como descrito, por exemplo,nas WO 98/19998, WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, WO01/72290, WO 02/38541, WO 03/040174, em particular P 93/01 (cloreto de1 -ciclopentil-3-metil-1 -oxo-2-pentanamônio), P-31/98, LAF237 (1-[2-[3-hidroxiadamant-1 -ilamino)acetil]pirrolidina-2-(S)-carbonitrila), TS021 (mono-benzenossulfonato de (2S, 4S)-4-flúor-1-[[(2-hidróxi-1,1-dimetiletil)amino]-acetil]pirrolidina-2-carbonitrila).
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com os compostos com um efeito inibidor sobre SGLT-1e/ou 2, como descrito direta ou indiretamente, por exemplo, nos WO2004/007517, WO 2004/052902, WO 2004/052903 e WO 2005/121161.Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com um inibidor da α-glicosidase tal como, por exem-plo, miglitol ou acarbose. Em uma modalidade, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com mais do que um dos compostosanteriormente mencionados, por exemplo, em combinação com uma sulfoni-luréia e metformina, uma sulfoniluréia e acarbose, repaglinida e metformina,insulina e uma sulfoniluréia, insulina e metformina, insulina e troglitazona,insulina e lovastatina, etc.
Moduladores de lipídeo
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da HMGCoA reductasetal como lovastatina, fluvastatina, pravastatina, sinvastatina, ivastatina, ita-vastatina, atorvastatina, rosuvastatina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidore da absorção de ácidobiliar (ver, por exemplo, U.S. 6.245.744, U.S. 6.221.897, U.S. 6.277.831,EP 0683 773, EP 0683 774).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um adsorvente de ácido biliar poli-mérico tal comp, por exemplo, colestiramina, colesevelam.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da reabsorção de coles-terol como descrito, por exemplo, no WO 02/50027, ou ezetimibe, tiqueside,pamaqueside.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um indutor do receptor de LDL (vi-der, por exemplo, a U.S. 6.342.512).
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com agentes de volume, preferivelmente agentes devolume insolúveis (vide, por exemplo, alfarroba/Caromax® (Zunft H J; et al.,Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCESIN TERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)). Caromax é um produto contendoalfarroba da Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, In-dustriepark Hoechst, 65926 Frankfurt/Main). A combinação com Caromax®é possível em uma preparação ou pela administração separada de compos-tos da fórmula I e Caromax®. Caromax® pode nesta conexão também seradministrado na forma de produtos alimentícios tais como, por exemplo, emprodutos de padaria ou barras de musli.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista PPARalfa.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um agonista de PPAR alfa/gamamisturados tal como, por exemplo, AZ 242 (tesaglitazar, ácido (S)-3-(4-[2-(4-metanossulfoniloxifenil)etóxi]fenil)-2-etoxipropiônico), BMS 298585 (N-[(4-me-toxifenóxi)carbonil]-N-[[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etóxi]fenil]metil]glicina)ou como descrito no WO 99/62872, WO 99/62871, WO 01/40171, WO01/40169, WO 96/38428, WO 01/81327, WO 01/21602, WO 03/020269, WO00/64888 ou WO 00/64876. Em uma modalidade da invenção, os com-postos da fórmula I são administrados em combinação com um fibrato talcomo, por exemplo, fenofibrato, genfibrozil, clofibrato, bezafibrato.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com ácido nicotínico ou niacina.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de CETP, por exemplo,CP- 529, 414 (torcetrapib).
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de ACAT.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor de MTP tal como, porexemplo, implitapide.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antioxidante.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da lipoproteína lipase.Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da ATP citrato liase.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da esqualeno sintetase.
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um antagonista da lipoproteína(a).Agentes antiobesidade
Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula Isão administrados em combinação com um inibidor da Iipase tal como, porexemplo, orlistat.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é fenfluramina oudexfenfluramina.
Em um outra modalidade, o outro ingrediente ativo é sibutramina.
Em uma outra modalidade, os compostos da fórmula I são admi-nistrados em combinação com moduladores CART (ver "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety andgastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and MetabolicResearch (2001), 33(9), 554-558), antagonistas de NPI, por exemplo, {4-[(4-aminoquinazoli.n-2-ilamino)metil]cicloexilmetil}amida de ácido naftaleno-1-sulfônico; cloridreto (CGP 71683A)), agonistas de MC4 (por exemplo, [2-(3a-benzil-2-metil-3-oxo-2,3,3a,4,6,7-hexaidropirazolo[4,3-c]piridin-5-il)-1-(4-clo-rofenil)-2-oxoetil]amida de ácido 1-amino-1,2,3,4-tetraidronaftaleno-2-carbo-xílico; (WO 01/91752)), antagonistas de orexina (por exemplo, 1-(2-metil-benzoxazol-6-il)-3-[1,5]naftiridin-4-iluréia; cloridreto (SB-334867-A)), agonis-tas de H3 sal de ácido (3-cicloexil-1-(4,4-dimetil-1,4,6,7-tetraidroimidazo[4,5-c]piridin-5-il)propan-1-ona oxálico (WO 00/63208)); agonistas de TNF, anta-gonistas de CRF (por exemplo, [2-metil-9-(2,4,6-trimetilfenil)-9H-1,3,9-triazafluoren-4-il]dipropilamina (WO 00/66585)), antagonistas de CRF BP(por exemplo, urocortin), agonistas de urocortin, agonistas β3 (por exemplo,1 -(4-cloro-3-metanossulfonilmetilfenil)-2-[2-(2,3-dimetil-1 H-indol-6-ilóxi) etila-mino]etanol; cloridreto (WO 01/83451)), agonistas de MSH (hormônio de es-timulação do melanócito), agonistas de CCK-A (por exemplo, sal de ácidotrifluoroacético de ácido {2-[4-(4-cloro-2,5-dimetoxifenil)-5-(2-cicloexiletil)tia-zol-2-ilcarbamoil]-5,7-dimetilindol-1-il}acético (WO 99/15525)), inibidores darecaptação de serotonina (por exemplo, dexfenfluramina), compostos sero-toninérgicos e noradrenérgicos misturados (por exemplo, WO 00/71549),agonistas de 5HT, por exemplo, sal de ácido 1-(3-etilbenzofuran-7-il)pipe-razina oxlicó (WO 01/09111), agonistas de bombesina, antagonistas de ga-lanina, hormônio do crescimento (por exemplo, hormônio do crescimentohumano), compostos de liberação do hormônio do crescimento éster butílicoterciário de ácido (6-benzilóxi-1-(2-diisopropilaminoetilcarbamoil)-3,4-diidro-1 H-isoquinolina-2-carboxílico (WO 01/85695)), agonistas de TRH (ver, porexemplo, EP 0 462 884), moduladores 2 ou 3 da proteína de desacoplamen-to, agonistas de Ieptina (ver, por exemplo, Lee, Daniel W.; Leinung, MattewC.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patrícia. Os agonistas de Ieptinacomo um método potencial para o tratamento de obesidade. Os medicamen-tos do Futuro (2001), 26(9), 873-881), agonistas de DA (bromocriptina, Do-prexin), inibidores da lipase/amilase (por exemplo, WO 00/40569), modula-dores de PPAR (por exemplo, WO 00/78312), moduladores de RXR ou ago-nistas de TR-β.
Em outra modalidade, o outro ingrediente ativo é um antagonistado receptor de canabinóide 1 (tal como, por exemplo, rimonabant, SR147778ou aqueles como são descritos no, por exemplo, EP 0656354, WO00/15609, WO 02/076949, WO 2005/080345, WO 2005/080328, WO2005/080343, WO 2005/075450, WO 2005/080357, WO 2001/70700, WO2003/026647-48, WO 2003/02776, WO 2003/040107, WO 2003/007887, WO2003/027069, U.S. 6.509.367, WO 2001/32663, WO 2003/086288, WO2003/087037, WO 2004/048317, WO 2004/058145, WO 2003/084930, WO2003/084943, WO 2004/058744, WO 2004/013120, WO 2004/029204, WO2004/035566, WO 2004/058249, WO 2004/058255, WO 2004/058727, WO2004/069838, U.S. 2004/0214837, U.S. 2004/0214855, U.S. 2004/0214856,WO 2004/096209, WO 2004/096763, WO 2004/096794, WO 2005/000809,WO 2004/099157, U.S. 2004/0266845, WO 2004/110453, WO 2004/108728,WO 2004/000817, WO 2005/000820, U.S. 2005/0009870, WO 2005/00974,WO 2004/111033-34, WO 2004/11038-39, WO 2005/016286, WO2005/007111, WO 2005/007628, U.S. 2005/0054679, WO 2005/027837, WO2005/028456, WO 2005/063761-62, WO 2005/061509, WO 2005/077897).
Em uma modalidade da invenção, o outro ingrediente ativo éleptina.
Em uma modalidade, o outro ingrediente ativo é dexanfetamina,anfetamina, mazindol ou fentermina.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos tendo efeitos sobre a circulação dacoronária e o sistema vascular, tais como, por exemplo, inibidores de ACE(por exemplo, ramipril), medicamentos que atuam sobre o sistema de angio-tensina-renina. Antagonistas de cálcio, beta bloqueadores etc.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos tendo um efeito antiinflamatório.
Em uma modalidade, os compostos da fórmula I são administra-dos em combinação com medicamentos que são empregados para a terapiade câncer e prevenção de câncer.
Será observado que cada combinação adequada dos compostosda invenção com um ou mais dos compostos anteriormente mencionados eopcionalmente uma ou mais de outras substâncias farmacologicamente acei-táveis são consideradas como pertencentes dentro da proteção conferidapela presente invenção.
A atividade dos compostos da invenção da fórmula I foi testadanos seguintes sistemas de ensaio da enzima:
1, ensaio de inibição de HSL
1.1. Preparação do HSL parcialmente purificado:
células gordurosas de rato isoladas são obtidas do tecido adipo-so epididimário de ratos machos não tratados (Wistar, 220-250 g) medianteo tratamento de colagenase de acordo com os métodos publicados (por e-xemplo, S. Nilsson et al., Anal. Biochem. 158, 1986, 399-407; G. Fredriksonet al., J. Biol. Chem. 256, 1981, 6311-6320; H. Tornquist et al., J. Biol. Chem.251, 1976, 813-819). As células gordurosas de 10 ratos são lavadas trêsvezes por flutuação com 50 ml de tamponante de homogeneização (25 mMTris/HCI, pH 7,4, 0,25 M sacarose, 1 mM ETDA, 1 mM DTT, 10 ng/ml Ieu-peptina, 10 μg/ml antipain, 20 μς/ιηΙ pepstatina) de cada vez e finalmenteabsorvidas em 10 ml de tamponante de homogeneização. As células gordu-rosas são homogeneizadas em um homogenizador de Teflon-em-vidro(Braun-MeIsungen) em 10 cursos em 1500 rpm e 15°C. O homogeinado écentrifugado (tubos Sorvall SM24, 5000 rpm, 10 min, 4°C). O subnadanteentre a camada de gordura na parte de cima e o grânulo é removido e a cen-trifugação é repetida. O subnadante resultante disto é centrifugado nova-mente (tubos Sorvall SM24, 20 000 rpm, 45 min, 4°C). O subnadante é re-movido, e 1 g de heparin-Sepharose (Pharmacia-Biotech, CL-6B, lavado 5xcom 25 mM Tris/HCI, pH 7,4, 150 mM NaCI) é adicionado. Após incubaçãoem 4°C durante 60 min (agitação em intervalos de 15 min), a mistura é cen-trifugada (tubos Sorvall SM24, 3000 rpm, 10 min, 4°C). O sobrenadante éadjustado para pH 5,2 mediante a adição de ácido acético glacial e é incu-bado em 4°C durante 30 min. Os precipitados são coletados por centrifuga-ção (Sorvall SS34, 12 000 rpm, 10 min, 4°C) e colocados em suspensão em2,5 ml de 20 mM Tris/HCI, pH 7,0, 1 mM EDTA, 65 mM NaCI, 13% sacarose,1 mM DTT, 10 μg/ml leupeptina/pepstatina/antipain. A suspensão é submeti-da a diálise junto a 25 mM Tris/HCI, pH 7,4, 50% glicerol, 1 mM DTT, 10 jig/ml leupeptina, pepstatina, antipain em 4°C durante a noite e depois carrega-da em uma coluna de hidroxiapatita (0,1 g per 1 ml de suspensão, equilibra-do com 10 mM fosfato de potássio, pH 7,0, 30% glicerol, 1 mM DTT). A co-Iuna é lavada com quatro volumes de tamponante de equilíbrio em uma taxade fluxo de 20 a 30 ml/h. O HSL é eluído com um volume de tamponante deequilíbrio contendo 0,5 M fosfato de potássio e depois submetido a diálise(ver acima) e concentrado 5 a 10 vezes por ultrafiltração (Amicon Diaflo PM10 Filter) em 4°C. O HSL parcialmente purificado pode ser armazenado em-70°C durante 4 a 6 semanas.
1.2 ensaio da atividade de HSL:
Para preparar o substrato, 25-50 μΟϊ de [3H]trioleoilglicerol (emtolueno), 6,8 μιτιοΙ de trioleoilglicerol não rotulado e 0,6 mg de fosfolipídeos(fosfatidilcolina/fosfatidilinositol 3:1 w/v) são misturados, secados com N2 edepois absorvidos em 2 ml de 0,1 M KPi (pH 7,0) mediante tratamento deultrassom (Branson 250, microtip, fixação 1-2, 2 χ 1 min com um intervalo de1 min). Após adição de 1 ml de KPi e tratamento de ultrassom renovado (4 χ30 seg em gelo com intervalos de 30 seg), 1 ml de 20 % BSA (em KPi) éadicionado (concentração final de trioleoilglicerol 1,7 mM). Para a reação,100 μΙ de solução de substrato são colocados em pipeta em 100 μΙ de solu-ção de HSL (HSL preparado como acima, diluído em 20 mM KPí, pH 7,0, 1mM EDTA1 1 mM DTT, 0,02 % BSA, 20 jig/ml pepstatina, 10 ng/ml Ieupepti-na) e incubados em 37 0C durante 30 min. Adição de 3,25 ml de meta-nol/clorofórmio/heptano (10:9:7) e de 1.05 ml de 0.1 M K2CO3, 0.1 M ácidobórico (pH 10,5) é seguido pela mistura completa e finalmente centrifugação(800 χ g, 20 min). Após a fase de separação, um equivalente da fase superi-or (1 ml) é removido e a radioatividade é determinada pela medição de cinti-lação líquida.
1.3 Avaliação do efeito inibidor de HSL:
As substâncias são normalmente testadas em quatro misturasindependentes. A inibição da atividade enzimática de HSL por uma substân-cia de teste á determinada pela comparação com uma reação de controlenão inibida. A IC50 é calculada a partir de um gráfico de inibição com pelomenos 10 concentrações da substância de teste. O pacote de softwareGRAPHIT, Elsevier-BIOSOFT é usado para analisar os dados.
2. Ensaio de inibição de EL:
2.1. Preparação de EL
EL é liberado como proteína secretória em concentração eleva-da no meio de cultura celular (meio condicionado) por linhagens celularesrecombinantes (CHO, HEK293). Isto é empregado como solução de enzimaapós concentração.
2.2. Ensaio da atividade de EL
O substrato específico de fosfolipase 1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina,(fabricante Molecular Probes) é usado para caracterizar a atividade enzimá-tica da Iipase endotelial e o efeito de inibidores. A hidrólise da ligação de és-ter A1 deste fosfolipídeo pela enzima libera a tintura fluorescente Bodipy quepode ser detectada após a separação por cromatografia de camada fina emuma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck) ou diretamente no recipiente dereação mediante a medição da fluorescência.
A solução de substrato é preparada pela absorção de 100 μg de1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes), 2,4 mg de tripalmitina(Sigma) e 7,9 mg de DOP - colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina) em393 μΙ de clorofórmio e depois transferência de 157 μΙ para dentro de umrecipiente de reação novo. Após evaporação do solvente, a mistura de lipí-deo é dissolvida em 4 ml de 200 mM TRIS-HCI, 150 mM cloreto de sódio,pH = 7,4, por sonicação dupla. A reação enzímica subseqüente ocorre a37°C durante 60 minutos. Para este propósito, 45 μΙ da solução de substratosão incubados com 1 μΙ de inibidor de concentração apropriada (dissolvidosem DMSO, solução de DMSO pura é usada como controle) e 5 μΙ de soluçãode enzima (meio condicionado). Depois 3 μΙ da mistura de ensaio são carre-gados em uma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck), e a tintura fluorescen-te liberada é separada para detecção com um eluente (éter dietílico:benzinade petróleo:ácido acético [78:22:1]). Após evaporação do eluente, a placa élida em um scanner de fluorescência. Uma liberação aumentada da tinturafluorescente na reação não inibida deve ser observada como um medida daatividade enzímica.
2.3. Avaliação do efeito inibidor de EL:
A atividade enzimática é reduzida como uma função da concen-tração de inibidor usada, e a concentração de inibidor em que uma atividadeenzimática meia-máxima é observada chamada IC50.
2.4. Outro ensaio de inibição de EL:
O substrato específico de fosfolipase 1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undecanoil)-sn-glicero-3-fosfocolina,(fabricante Molecular Probes) é usado para caracterizar a atividade enzimá-tica da Iipase endotelial e o efeito de inibidores. A hidrólise da ligação de és-ter A1 deste fosfolipídeo pela enzima libera a tintura fluorescente Bodipy quepode ser detectada após a separação por cromatografia de camada fina emuma placa de HPTLC (sílica-gel 60, Merck) ou diretamente no recipiente dereação mediante a medição da fluorescência.
A solução de substrato é preparada pela dissolução de 100 ygde 1,2-bis(4,4-difluoro-5,7-dimetil-4-bora-3a,4a-diaza-s-indaceno-3-undeca-noil)-sn-glicero-3-fosfocolina (fabricante Molecular Probes) em 100 μΙ deDMSO e absorção em 2,4 mg de tripalmitina (Sigma) e, 393 μΙ de clorofór-mio que compreende 20 mg/ml de DOP-colina (1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfocolina). 39,3 μΙ desta mistura de Iipideo são transferidos para dentro deum recipiente de reação novo, e o solvente é extraído por evaporação. Amistura de lipídeo é dissolvida em 4 ml de 200 mM TRIS-HCI,.150 mM clore-to de sódio, pH = 7,4, por sonicação dupla. A reação enzímica subseqüenteocorre a 37°C durante 60 minutos. Para este propósito, 20 μΙ da solução desubstrato são incubados com 2 μΙ de inibidor de concentração apropriada(dissolvidos em 10% DMSO, usando solução de DMSO de intensidade a10% para controle) e 2 μΙ de solução de enzima (meio condicionado). Os 4 μΙda mistura de ensaio são carregados em uma placa de HPTLC (sílica-gel 60,Merck), e a tintura fluorescente liberada é separada para detecção com umeluente (éter dietílico:benzina de petróleo:ácido acético [78:22:1]). Após eva-poração do eluente, a placa é lida em um scanner de fluorescência. Umaliberação aumentada da tintura fluorescente na reação não inibida deve serobservada como um medida da atividade enzímica.
Neste ensaio, os compostos dos exemplos apresentaram os se-guintes valores de IC50:
<table>table see original document page 33</column></row><table>
Processos de preparaçãoOs compostos da invenção da fórmula geral I são preparadospor métodos conhecidos per se, por exemplo, pela acilação de derivados debenzotiazol-2-ona substituídos ou não substituídos Il com cloretos de car-bamoíla Ill (método A), ou em dois estágios mediante a reação de derivadosde benzotiazol-2-ona Il com fosgênio ou equivlentes tais coom clorocarbona-to de triclorometila, carbonato de ditriclorometila ou cloroformiato de 4-nitrofenila e outra reação do derivado de ácido benzotiazol-2-onacarboxílicoresultante com aminas IV (método B). Para os compostos em que R2 é hi-drogênio, os derivados de benzotiazol-2-ona Il podem também ser reagidoscom os isocianatos apropriados V RI-N=C=O (método C).
<formula>formula see original document page 34</formula>
Visto que os ácidos são geralmente liberados nestas reações, érecomendável adicionar bases tais como piridina, trietilamina, solução dehidróxido de sódio ou carbonatos de metal alcalino para expedição. As rea-ções podem ser realizadas em faixas amplas de temperatura. Tem geral-mente provado ser vantajoso operar em O 0C até o ponto de ebulição do sol-vente usado. Exemplos de solventes empregados são cloreto de metileno,THF1 DMF, tolueno, acetato de etila, n-heptano, dioxano, éter dietílico oupiridina. Se as condições anídricas forem usadas, bases fortes tais comohidreto de lítio, hidreto de sódio ou terc-butóxido de potássio em solventesapróticos tais como THF ou DMF também provaram adequados.
Os derivados de benzotiazol-2-ona empregados como compos-tos de partida Il são comercialmente disponíveis ou podem ser preparadospor processos conhecidos da literatura (por exemplo, C. Flouzat, Y. Bresson,A. Mattio1 J. Bonnet, G. Guillaumet J:Med.Chem 1993, 36, 497-503; F. Mut-terer, C.D. Weis, J. Het. Chem. 1976, 13, 1103-1104; K. Takeda; H. Ogura,Synthetic Communications (1982), 12(3), 213-17; K. Konishi, I. Nishiguchi; T.Hirashima, N. Sonoda; S. Murai, Synthesis (1984), (3), 254-5).
Os exemplos detalhados abaixo servem para ilustrar a invençãosem, no entanto, restringi-la.
Exemplos
Exemplo 1:
2-Oxobenzotiazol-3-hexilcarboxamida
75 mg (0,45 mmol) de 3H-benzotiazol-2-ona foram dissolvidosem 10 ml de piridina. Adição de 76 mg (0,59 mmol) de 1-isocianatoexano foiseguida por agitação a 100°C durante 6 h, adição mais uma vez da mesmaquantidade de ,isocianatoexano e agitação a 100°C durante 6 h. A mistura dereação foi concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água e extraído comacetato de etila. A fase orgânica foi concentrada e purificada por HPLC pre-parativa (PR18, acetonitrila/água 0,1% TFA). Rendimento: 38 mg (28 %), M+ H+: 279,15.
Exemplo 2:
2-Oxobenzotiazol-3-heptilcarboxamida
300 mg (1,98 mmol) de 3H-benzotiazol-2-ona foram reagidos emanalogia ao Exemplo 1 com 336 mg (2,38 mmols) de 1-isocianatoeptano emdioxano a 80°C. Rendimento: 125 mg (22 %), M + H+: 293,11.
Exemplo 3:
2-Oxobenzotiazol-3-(2-metilbenzil)carboxamida
300 mg (1,98 mmol) de 3H-benzotiazol-2-ona foram reagidos emanalogia ao Exemplo 1 com 350 mg (2,38 mmols) de 1-isocianatometil-2-metilbenzeno. Rendimento: 129 mg (22 %), M + H+: 299,05.
Exemplo 4:
2-Oxobenzotiazol-3-(3-metilbenziOcarboxamida
300 mg (1,98 mmol) de 3H-benzotiazol-2-ona foram reagidos emanalogia ao Exemplo 1 com 350 mg (2,38 mmols) de 1-isocianatometil-3-metilbenzeno em dioxano a 80°C. Rendimento: 130 mg (22 %), M + H+:299,05.
Exemplo 5:
10 6-Bromo-2-oxobenzotiazol-3-hexilcarboxamida
200 mg (0,869 mmol) de 6-bromo-3H-benzotiazol-2-ona foramreagidos em analogia ao Exemplo 1 com 132,7 mg (1,04 mmol) de 1-isocianatoexano em dioxano a 80°C. Rendimento: 185 mg (59%), M + H+:357,1.
Exemplo 6:
5-Cloro-2-oxobenzotiazol-3-heptilcarboxamida
300 mg (1,37 mmol) de 5-cloro-3H-benzotiazol-2-ona foram rea-gidos em analogia ao Exemplo 1 com 174 mg (1,37 mmol) de 1-isociana-toeptano em dioxano a 80°C. Rendimento: 100 mg (19 %), M + H+: 327,38.
Exemplo 7:
2-Oxo-5-trifluorometilbenzotiazol-3-hexilcarboxamida
300 mg (1,37 mmol) de 5-trifluorometil-3H-benzotiazol-2-ona fo-ram reagidos em analogia ao Exemplo 1 com 202 mg (1,37 mmol) de 1-isocianatoexano em dioxano a 80°C. Rendimento: 125 mg (26 %), M + H+:347,05.

Claims (19)

1. Composto da Formula I <formula>formula see original document page 37</formula> em que os significados são:R1 (C5-Ci6)-alquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C4)-al-quileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, em que arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,(CrC6)-alquilmercapto, amino, (Ci-Ce)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino,mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)- alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluorometilóxi,(C1-C6)-alquilsulfonila ou aminossulfonila;R2 hidrogênio, (CrC6)-alquila; ouR1 e R2 formam juntamente com o átomo de nitrogênio que elescarregam um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ouparcialmente insaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico,saturado ou parcialmente insaturado, dos quais os membros individuais dossistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou gruposatômicos da série -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-, -O-, -S-,-S0-, -SO2-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -S0-,-SO2- não podem ser adjacentes;R3 hidrogênio;R4, R5 idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi-(CrC3)-alquileno, hidróxi, (CrC6)-alquilmer-capto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (CrC6)-alquilcar-bonila, CO-OR7, trifluorometila, (CrC6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila,aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-C10)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila,C0-NR9R1Q, 0-C0-NR9R1Q, 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila,0-CO-(C1-C6)-alquileno-CO-OH, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou(CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R6 hidrogênio, (CrC3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquileno, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, pen-tafluorossulfanila, (C6-C10)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, C0-NR9R10, O-CO-NR9R101 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila, 0-C0-(CrC6)-alqui-leno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxi nãosubstituído ou mono- ou poli-F-substituído;com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 seja halogênio, trifluorometila ou (Ci-C6)-alquila;R7 hidrogênio, (CrC6)-alquila, benzila;R8, R8a idênticos ou diferentemente (Ci-C6)-alquila, halogênio,trifluorometila, C0-0R7, ciclopropila, ciclopropileno;R9, R10 idênticos ou diferentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquila,-(C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-IieteroariIa, (C3-C12)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados dos mesmos.
2. Composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1,em queR1 é (C6-Ci2)-alquila, (Ci-C3)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (CrC3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C4-C12)-biciclo, em que arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substi-tuído uma ou mais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi,hidróxi, amino, (CrC6)-alquilamino, trifluorometila;R2 é hidrogênio, (CrC6)-alquila; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam são um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado ou umsistema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmente insa-turado, dos quais os membros individuais dos sistemas de anel podemser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-,-CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesda série -O-, -S- não podem ser adjacentes;R3 hidrogênio;R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,trifluorometila, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi-(CrC3)-alquileno, hidróxi,amino, COOR7, (Ci-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila, pentafluorossulfani-Ia1 (C6-C10)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, C0-NR9R10,0-C0-NR9R1Ü, 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, 0-C0-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alqui-lóxi não substituído ou mono-ou poli-F-substituído;R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(CrC6)-alquilamino carbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocar-bonila, (C6-Ci0)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila ou (CrC6)-alquilóxi não substituídoou mono- ou poli-F-substituido;com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 seja halogênio, trifluorometila ou (CrC6)-alquila;R7é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;R8, R8a são idênticos ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogê-nio, trifluorometila, C00R7, ciclopropila, ciclopropileno;RQ,. R10 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, (CrCe)-alquila, (C6-Ci0)-arila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Cio)-arila.
3. Composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1ou 2, em queR1 é (C6-Ci2)-alquila, (Ci-C3)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C3)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (CrC3)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C4-Ci2)-biciclo, em que arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substi-tuído uma ou mais vezes por halogênio, (Ci-C6)-alquila, (CrC3)-alquilóxi,hidróxi, amino, (Ci-C6)-alquilamino, trifluorometila;R2 é hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam são um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado ouum sistema de anel de 9 a 10 membros bicíclico saturado ou parcialmenteinsaturado, dos quais os membros individuais dos sistemas de anel podemser substituídos por um a três átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-,-CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -O-, -S-, com a condição de que duas unidadesda série -O-, -S- não podem ser adjacentes;R3 hidrogênio;R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,trifluorometila, (Ci-C6)-alquila, hidróxi, amino, COOR7, (CrC6)-alquilsulfonila,aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, C0-NR9R10,0-C0-NR9R10, 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(Ci-C6)-alquila, 0-C0-(CrC6)-alquileno-CO-OH ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R6 é hidrogênio, hidróxi, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, mono-(Ci-C6)-alquilamino carbonila, di-(C2-C8)-alquilamino-carbonila ou (CrC6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 seja halogênio, trifluorometila ou (CrC6)-alquila;R7 é hidrogênio, (CrC6)-alquila;R8, R8a são idênticos ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogê-nio, trifluorometila, ciclopropila;R9, R10 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, (CrC6)-alquila.
4. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações 1, 2ou 3, em queR1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, (CrC2)-alquileno-(C5-Ci2)-hete-roarila, (Ci-C2)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo, onde benzila,heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituído por halogênio, (CrC6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi ou trifluorometila;R2 é hidrogênio; ouR1 e R2 juntamente com o átomo de nitrogênio que eles carre-gam são um sistema de anel de 5 a 6 membros monocíclico saturado, dosquais os membros individuais dos sistemas de anel podem ser substituídospor um a dois átomos ou grupos atômicos da série -CHR8-, -NR9-, onde R8é como definido acima, e R9 é (CrC6)-alquila ou ciclopropila.
5. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações de 1a 4, em queR1 é (C6-C12)-alquila, benzila, CH2-(C5-Ci2)-IieteroanIa ou (C8-C14)-bicicila, em que benzila, heteroarila ou bicicila pode ser substituída porhalogênio, (Ci-C6)-alquila, (Ci-C3)-alquilóxi ou trifluorometila;R2 é hidrogênio;R3 hidrogênio;R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,hidróxi, (Ci-C6)-alquila, trifluorometila ou (Ci-C6)-alquilóxi não substituído oumono- ou poli-F-substituído;R6 é hidrogênio.
6. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações de 1a 5, em queR1 é (C6-Ci2)-alquila, benzila, em que benzila pode ser substitu-ído por metila;R2 é hidrogênio;R3 é hidrogênio;R4, R5 são idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,trifluorometila;R6 é hidrogênio.
7. Composto da fórmula I de acordo com as reivindicações de 1a 6, em queR3, R6 são hidrogênio e R4 ou R5 não são hidrogênio.
8. Medicamento que compreende um ou mais compostos dafórmula I, em que os significados são:R1 (C5-Ci6)-alquila, (Ci-C4)-alquileno-(Ce-Cio)-arila, (CrC4)-al-quileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C4-C12)-cicloalquila, (C8-C14)-biciclo, em que arila, heteroarila, cicloalquila ou biciclo pode ser substituídouma ou mais vezes por halogênio, (C1-C6)-BlquiIa, (CrC3)-alquilóxi, hidróxi,(CrC6)-alquilmercapto, amino, (C1-C6)^IquiIamino, di-(C2-C12)-alquilamino,mono-(Ci-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (C1-C6)-alcoxicarbonila, (CrC6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluorometilóxi,(CrCeJ-alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ouR1 e R2 formam juntamente com o átomo de nitrogênio que elescarregam um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ouparcialmente insaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico,saturado ou parcialmente insaturado, dos quais os membros individuais dossistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ou gruposatômicos da série -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-, -O-, -S-,-SO-, -SO2-, com a condição de que duas unidades da série -O-, -S-, -SO-,-SO2- não podem ser adjacentes;R3, R4, R5 idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,(Ci-C6)-alquila, (Ci-CaJ-alquilóxHCrCsJ-alquileno, hidróxi, (CrC6)-alquilmer-capto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, (Ci-C6)-alquil-carbonila, C0-0R7, trifluorometila, (Ci-C6)-alquilsulfonila, (Ci-C6)-alquil-sulfinila, aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-Iiete-roarila, C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, 0-C0-(Ci-C6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, O-CO-(C1-C6)^IquiIeno-CO-OH, 0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (Ci-C6)-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R6 hidrogênio, (CrC3)-alquilóxi-(Ci-C3)-alquÍleno, hidróxi, (CrC6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, pen-tafluorossulfanila, (C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, C0-NR9R10, O-CO-NR9R10, 0-C0-(CrC6)-alquilen0-C0-0-(CrC6)-alquila, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-CO-(CrC6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxinão substituído ou mono- ou poli-F-substituído;com a condição de que não mais do que um dos substituintesR3, R4, R5 é halogênio, trifluorometila ou (CrC6)-alquÍla;R7 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;R8, R8a idênticos ou diferentemente (CrC6)-alquila, halogênio,trifluorometila, C0-0R7, ciclopropila, ciclopropileno;R9, R10 idênticos ou diferentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquila,-(C6-Cio)-anla, (C5-C12)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (CrC4)-alquileno-(C6-Cio)-arila, (Ci-C4MquiIeno-(C5-Ci2)-IieteroariIa, (CrC4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados dos mesmos ou um ou mais compostos da fórmula I de acordocom as reivindicações de 1 a 7.
9. Uso dos compostos da fórmula I, em que os significados são:R1 (C5-C16)-alquila, (C1-C4)-alquileno-(C6-C10)-arila> (CrC4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C4-Ci2)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo, emque arila, heteroarila, cicloalquila ou bicicle pode ser substituído uma oumais vezes por halogênio, (CrC6)-alquila, (C1-C3)^IquiIoxi, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (Ci-C6)-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, mono-(C1-C6)-alquilaminocarbonila, di-(C2-C8)-alquilaminocarbonila, (CrC6)-alco-xicarbonila, (Ci-C6)-alquilcarbonila, ciano, trifluorometila, trifluorometilóxi,(C1-C6)-alquilsulfonila, aminossulfonila;R2 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila; ouR1 e R2 formam juntamente com o átomo de nitrogênio que elescarregam um sistema de anel de 4 a 7 membros monocíclico, saturado ouparcialmente insaturado ou um sistema de anel de 8 a 14 membros bicíclico,saturado ou parcialmente insaturado, dos quais os membros individuaisdos sistemas de anel podem ser substituídos por um a três átomos ougrupos atômicos da série -CHR8-, -CR8R8a-, -(C=R8)-, -NR9-, -C(=0)-,-O-, -S-, -SO-, -SO2-, com a condição de que duas unidades da série -O-,-S-, -S0-, -SO2- não podem ser adjacentes;R3, R4, R5 idênticos ou diferentemente hidrogênio, halogênio,(C1-C6)-alquila, (C1-C3)-Blquiloxi-(C1-C3)-IquiIeno, hidróxi, (CrC6)-alquilmer-capto, amino, (CrCeJ-alquilamino, di-(C2-C12)-alquilamino, (CrC6)-alquilcar-bonila, CO-OR7, trifluorometila, (CrC6)-alquilsulfonila, (CrC6)-alquilsulfinila,aminossulfonila, pentafluorossulfanila, (Ce-C-arila, (C5-C12)-IieteroariIa,C0-NR9R10, 0-C0-NR9R10, O-CO-ÍCrCeJ-alquileno-CO-O-ÍCrCeJ-alquila,-0-CO-(CrC6)-alquileno-CO-OH, O-Co-(C1-C6)-lquiIeno-CO-NRgRIO ou(CrCeJ-alquilóxi não substituído ou mono- ou poli-F-substituído;R6 hidrogênio, (C1-C3)^lquiloxi-(C1-C3)-BlquiIeno, hidróxi, (C1-C6)-alquilmercapto, amino, (CrC6)-alquilamino, di-(C2-Ci2)-alquilamino, pen-tafluorossulfanila, (C6-Cio)-arila, (C5-C12)-heteroarila, C0-NR9R10, O-CO-NR9R10, O-CO-ÍCrCeí-alquileno-CO-O-íCrCeJ-alquila, 0-C0-(CrC6)-alqui-leno-CO-OH, O-CO-(Ci-C6)-alquileno-CO-NR9R10 ou (CrC6)-alquilóxi nãosubstituído ou mono- ou poli-F-substituído;R7 hidrogênio, (Ci-C6)-alquila, benzila;R8, R8a idênticos ou diferentemente (CrCe^alquila, halogênio,trifluorometila, C0-0R7, ciclopropila, ciclopropileno;R9, R10 idênticos ou diferentemente hidrogênio, (Ci-C6)-alquila,-(C6-Cio)-arila, (C5-Ci2)-heteroarila, (C3-Ci2)-cicloalquila, (Ci-C4)-alquileno-(C6-Ci0)-arila, (Ci-C4)-alquileno-(C5-Ci2)-heteroarila, (Ci-C4)-alquileno-(C3-C12)-cicloalquila, (C8-Ci4)-biciclo;as formas tautoméricas dos compostos e os sais fisiologicamen-te tolerados dos mesmos ou os compostos da fórmula I como definido nasreivindicações de 1 a 7 para a produção de um medicamento para o trata-mento e/ou prevenção de distúrbios do metabolismo de ácido graxo e distúr-bios de utilização da glicose.
10. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios em que a resistência a insulina está envolvida.
11. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de diabetes melito e as seqüelas associadas.
12. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de dislipidemias e as seqüelas das mesmas.
13. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de condições associadas com a síndrome metabólica.
14. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de condições associadas com o nível de HDL reduzido.
15. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 9 para a produção de um medicamento para o tratamentoe/ou prevenção de distúrbios ateroscleróticos.
16. Uso dos compostos da fórmula I como definido nas reivindi-cações de 1 a 9 em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativopara a produção de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção dedistúrbios em que a resistência a insulina está envolvida.
17. Processo para a produção de um medicamento que compre-ende um ou mais dos compostos da fórmula I como definido nas reivindica-ções de 1 a 9, que compreende a mistura dos mesmos com um portadorfarmaceuticamente adequado e a conversão desta mistura em uma formaadequada para administração.
18. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral Icomo definido nas reivindicações de 1 a 7, que compreende derivados debenzotiazol-2-ona da fórmula Ila) sendo acilados com cloretos de carbamoíla da fórmula III;oub) em dois estágios sendo reagidos primeiro com fosgênio ouequivalentes tais como clorocarbonato de triclorometila, carbonato de ditri-clorometila ou cloroformiato de 4-nitrofenila e em uma segunda etapa comaminas da fórmula IV,em que os substituintes possuem os significados indicados acima. <formula>formula see original document page 45</formula><formula>formula see original document page 46</formula>
19. Processo para a preparação de compostos da fórmula geral Icom R2 hidrogênio como definido nas reivindicações de 1 a 7, que compre-ende a reação de derivados de benzotiazol-2-ona da fórmula Il com isocia-natos da fórmula V: O=C=N-RI. <formula>formula see original document page 46</formula>
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102005026808A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
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JP5605844B2 (ja) 2008-10-17 2014-10-15 塩野義製薬株式会社 血管内皮リパーゼ阻害活性を有する酢酸アミド誘導体
KR20120123325A (ko) 2009-12-15 2012-11-08 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 혈관 내피 리파아제 저해 활성을 갖는 옥사디아졸 유도체
CN101845027B (zh) * 2010-05-28 2012-11-21 浙江工业大学 一种n-取代苯基-苯并噻唑酮-3-甲酰胺衍生物
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2101150A1 (de) * 1971-01-12 1972-08-03 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte Benzthiazolone, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Akarizide und Insektizide
JPS60105671A (ja) * 1983-11-14 1985-06-11 Idemitsu Kosan Co Ltd ベンゾチアゾロン誘導体、その製造方法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
JPS61155376A (ja) * 1984-12-28 1986-07-15 Idemitsu Kosan Co Ltd ベンゾチアゾロン誘導体，その製造方法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
DE3835576A1 (de) * 1988-03-25 1989-10-12 Bayer Ag 3,7-disubstituierte benzthiazolone
JP2005518376A (ja) * 2001-12-14 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 化合物およびホルモン感受性リパーゼの活性を低下させるためのその使用
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase

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