BRPI0611838A2 - processo para a preparação de um composto - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO. é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula I, processo este que compreende: (a) a reação de um composto da fórmula II, com um composto da fórmula III, seguido pela (b) reação do intermediário da fórmula IV deste modo formado, com base e um composto da fórmula V, em que o intermediário da fórmula IV não é isolado, e em que D, R^ 1^, R^ 2^, L^ 1^ e L^ 2^ têm os significados dados na descrição.
Description
"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO"
Campo da Invenção
É fornecido um novo processo para a preparação de um sulfonato de (alcoxicarbonilamino)-alquila, composto este que pode ser utilizado na síntese de uma faixa de oxabispidinas que carrega um substituinte de (alcoxicarbonilamino)alquila.
Fundamentos e Técnica Anterior
Os compostos que compreendem grupos alquileno tendo um grupo de partida em uma extremidade e um substituinte de alcóxi-carbonil- amino na outra extremidade são intermediários úteis na preparação de certas moléculas bioativas (por exemplo, aquelas que carregam substituintes de (alcoxicarbonil-amino)alquila).
Os pedidos de patente internacionais WO 01/028992 e WO 02/083690 divulgam oxabispidinas que carregam substituintes de 2- (alcoxicarbonilamino)etila, compostos estes que são indicados como sendo úteis no tratamento de arritmias cardíacas.
Na WO 01/028992, os compostos relevantes são preparados usando um intermediário tendo um grupo de partida de haleto (brometo de 2- (terc-butiloxicarbonilamino)etila). Ao contrário, a WO 02/083690 descreve o uso de um intermediário contendo sulfonato de (2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etila) para a preparação dos compostos relevantes. Este reagente está descrito na WO 02/083690 como sendo preparado a partir de 2-(terc-butoxicarbonil- amino)etanol.
Entretanto, não existe nenhuma divulgação ou sugestão em nenhum dos documentos acima mencionados da síntese de um sulfonato de (alcoxicarbonilamino)alquila nas duas etapas e sem isolação dos intermediários (isto é, em um processo de "uma única etapa" ) diretamente do aminoalcanol correspondente. Surpreendentemente foi verificado agora que os reagentes de sulfonato de (alcoxicarbonilamino)alquila podem ser preparados por intermédio de um tal processo de "uma única etapa".
Divulgação da invenção
E fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula I,
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que D representa alquileno C2-6;
R1 representa alquila C1-C6 (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de -OH, halo, ciano, nitro e arila), arila ou Het1;
R2 representa alquila C1-4 não substituído, perfluoroalquila C1-4 ou fenila, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-C6, halo, nitro e alcóxi C1-C6;
Het1 representa um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, grupo heterocíclico este que pode compreender um, dois ou três anéis e pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, nitro, alquila C1-C6 e alcóxi C1-C6 (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halo); e
em que cada grupo arila, a menos que de outro modo especificado, é opcionalmente substituído;
contanto que D não representa 1,1-alquileno C2-6;
processo este que compreende:
(a) reação de um composto da fórmula II,
HO-D-NH2 II
em que D é como mais acima definido, com um composto da fórmula III,
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que L1 representa um grupo de partida e R1 é como definido acima; seguido por
(b) reação do intermediário da fórmula IV deste modo formado,
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em que D e R1 são como mais acima definidos, com base em um composto da fórmula V,
R2S(O)2L2 ν
em que L2 representa um grupo de partida e R2 é como definido acima,
e em que o intermediário da fórmula IV não é isolado, processo este que é em seguida aludido como "o processo da invenção".
Por "não isolado", é pretendido que o intermediário da fórmula IV não esteja ativamente separado de qualquer um dos reagentes não reagidos (isto é, os compostos das fórmulas II e III) ou subprodutos formados depois que a formação do composto da fórmula IV é substancialmente completada. A este respeito, é preferido que o processo da invenção seja realizado como um "processo de uma única etapa", isto é, onde as duas reações consecutivas são realizada no mesmo vaso de reação. Mais preferivelmente, o processo é realizado pela conclusão da reação entre os compostos das fórmulas II e III e depois, sem trabalho, adição de base e o composto da fórmula V à mistura de produto resultante.
Os grupos alquileno como aqui definidos podem ser de cadeia reta ou, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, podem ser de cadeia ramificada. Tais cadeias alquileno também podem ser saturadas ou, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, podem ser insaturados e/ou interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio e/ou enxofre. Entretanto, tais grupos alquileno são preferivelmente saturados e não interrompidos por qualquer um de tais heteroátomos. Os grupos alquileno também podem ser substituídos por um ou mais átomos de halo, mas todavia preferivelmente não são assim substituídos.
A menos que de outro modo especificado, grupos alquila e grupos alcóxi como aqui definidos podem ser de cadeia reta ou, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de três) de átomos de carbono podem ser de cadeia ramificada, e/ou cíclica. Além disso, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de quatro) de átomos de carbono, tais grupos alquila e alcóxi também podem ser parte cíclica/acíclica. Tais grupos alquila e alcóxi também podem ser saturados ou, quando existe um número suficiente (isto é, um mínimo de dois) de átomos de carbono, podem ser insaturados e/ou interrompidos por um ou mais átomos de oxigênio e/ou enxofre. A menos que de outro modo especificado, grupos alquila e alcóxi também podem ser substituídos por um ou mais átomos de halo e especialmente flúor.
O termo "arila", quando aqui usado, inclui grupos arila C6-I3 (por exemplo, C6-io). Tais grupos podem ser monocíclicos, bicíclicos ou tricílicos e quando policíclicos, podem ser total ou parcialmente aromáticos. A este respeito, grupos arila C6.13 que podem ser mencionados incluem fenila, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, indanila, indenila, fluorenila e outros. Para se evitar dúvidas, o ponto de ligação dos substituintes nos grupos arila podem ser por intermédio de qualquer átomo de carbono do sistema de anel.
A menos que de outro modo especificado, grupos arila podem ser substituídos por um ou mais substituintes selecionados de -OH, ciano, halo, nitro, alquila C1-6, alcóxi C1-6, -N(R3a)R3b5 -C(O)R3c5 -C(O)OR3d, - C(O)N(R3e)R3f, -N(R3g)C(O)R3h, -N(R3i)S(O)2R4a, -S(O)2N(R3j)R3k, -S(O)2R4b e/ou -OS(O)2R4c5 (em que R3a e R3b independentemente representam H, alquila C1-6, ou juntos representam alquileno C3-6, que resulta em um anel de nitrogênio contendo de quatro a sete membros, R3c a R3k independentemente representam H ou alquila C1-6 e R4a a R4c independentemente representam alquila C1-6). Quando substituídos, os grupos arila são preferivelmente substituídos entre um e três substituintes. Para se evitar dúvidas, o ponto de ligação dos grupos arila pode ser por intermédio de qualquer átomo de carbono do sistema de anel.
O termo "halo", quando aqui usado, inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
Os compostos utilizados ou produzidos pelos processos aqui descritos (isto é, aqueles envolvidos no processo da invenção) podem exibir tautomerismo. O processo da invenção portanto abrange o uso ou produção de tais compostos em qualquer uma das suas formas tautoméricas, ou em misturas de qualquer uma de tais formas.
Similarmente, os compostos utilizados ou produzidos pelos processos aqui descritos (isto é, aqueles envolvidos no processo da invenção) também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem portanto existir como enanciômeros ou diastereoisômeros, e podem exibir atividade ótica. O processo da invenção abrange assim o uso ou produção de tais compostos em qualquer uma de suas formas óticas ou diastereoisoméricas, ou em misturas de qualquer uma de tais formas.
As abreviações estão listadas no final deste relatório descritivo.
Os compostos preferidos da fórmula I incluem aqueles em que:
D representa -(CH2)3- ou, particularmente, -(CH2)2-;
R1 representa alquila C1-6, particularmente alquila C1-6 saturado
R2 representa fenila, opcionalmente substituído por um ou mais (por exemplo, um a três) substituintes (por exemplo, um substituinte) selecionado de alquila C 1.3 (por exemplo, metila), halo e nitro.
Os compostos mais preferidos da fónnula I incluem aqueles em que:
R1 representa alquila C3.5 secundário ou terciário, particularmente s- ou t- alquila C4 saturado;
R1 representa halofenila (por exemplo, 4-clorofenila) ou, particularmente, fenila não substituído, metilfenila (tal como 4-metilfenila) ou trimetilfenila (tal como 2,4,6-trimetilfenila).
Os compostos particularmente preferidos da fónnula I incluem aqueles em que:
R1 representa terc-butila;
R2 representa 2,4,6-trimetilfenila.
Os compostos específicos da fórmula I que podem ser mencionados incluem:
2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2-(terc- butiloxicarbonilamino)etila; e
4-clorobenzenossulfonato de 3-(terc- butiloxicarbonilamino)propila.
Os compostos preferidos da fórmula II incluem aqueles em que D representa -(CH2)3- (isto é, 3-amino-l-propanol) ou, particularmente, - (CH2)2- (isto é, 2-aminoetanol).
Como dito acima com respeito aos compostos da fórmula III, L1 representa um grupo de partida. Os grupos de partida adequados que L1 pode representar incluem halo e, particularmente, -X-R5, em que:
X representa -O-, -O-C(O)O-, -O-N=C(CN)-, -O- N(R5a)C(O)O-, -O-P(O)(OR5b)-O- ou -O-O-; R5 representa alquila C1-C6 (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de -OH, halo, ciano, -C(0)alquila C1-4 e arila), Het2 ou arila;
R5a e R5b independentemente representam H ou alquila C1-C6 (opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo); e
Het representa um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionado de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, grupo heterocíclico este que pode compreender um, dois ou três anéis e pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, nitro e alquila C1-C6 (cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halo).
Os compostos mais preferidos da fórmula III incluem aqueles em que:
L1 representa-X-R5;
X representa -O- ou -O-C(O)O-;
R5 representa arila ou alquila C1-C6 (por exemplo, alquila C1-C6 saturado, tal alquila C3-5 secundário ou terciário ou, particularmente, s- ou t- alquila C4).
Os compostos especialmente preferidos da fórmula III incluem aqueles em que:
X representa -O-C(O)O-;
R5 representa terc-butila.
Grupos Het (Het1 e Het2) que podem ser mencionados incluem aqueles de 1 a 4 heteroátomos (selecionados do grupo oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre) e em que o número total de átomos no sistema de anel está entre cinco e quatorze. Grupos Het (Het1 e Het2) podem ser completamente saturados, totalmente aromáticos, parcialmente aromáticos e/ou bicíclicos no caráter. Grupos heterocíclicos que podem ser mencionados incluem 1- azabiciclo[2,2,2]octanila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzodioxanila, benzodioxepanila, benzodioxolila, benzofuranila, benzo-furazanila, benzomorfolinila, 2,1,3-benzoxadiazolila, benzoxazinonila, benzoxazolidinila, benzoxazolila, benzopirazolila, benzo[e]pirimidina, 2,1,3- benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotriazolila, cromanila, cromenila, cinolinila, 2,3-diidrobenzimidazolila, 2,3-diidro-benzo[b]furanila, 1,3-diidrobenzo-[c]furanila, 2,3 -diidropirrolo [2,3 -b] -piridila, dioxanila, furanila, hexaidropirimidinila, hidantoinila, imidazolila, imidazo[1,2- a]piridila, imidazo[2,3-b]-tiazolila, indolila, isoindolinila, isoquinolinila, isoxazolila, maleimido, morfolinila, oxadiazolila, 1,3-oxazinanila, oxazolila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolila, piridila, pirimidinila, pirrolidinonila, pirrolidinila, pirrolinila, pirrolo[2,3- b]pirídila, pirrolo -[5,1-b]piridila, pirrolo[2,3-c]piridila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, sulfolanila, 3-sulfolenila, 4,5,6,7-tetra- hidrobenzimidazolila, 4,5,6,7-tetraidrobenzopirazolila, 5,6,7,8-tetraidrobenzo- [e]pirimidina, tetraidro-fiiranila, tetraidropiranila, 3,4,5,6-tetraidropiridila, 1,2,3,4-tetraidro-pirimidinila, 3,4,5,6-tetraidropirimidinila, tiadiazolila, tiazolidiníla, tia-zolila, tienila, tieno[5,1-c]piridila, tiocromanila, triazolila, 1,3,4-triazolo[2,3-b]pirimidinila e outros.
Os substituintes nos grupos Het (Het1 e Het2), onde apropriado, podem ser localizados em qualquer átomo no sistema de anel que inclua um heteroátomo. O ponto de ligação dos grupos Het pode ser por intermédio de qualquer átomo no sistema de anel que inclua (onde apropriado) um heteroátomo, ou um átomo em qualquer anel carbocíclico fundido que possa estar presente como parte do sistema de anel. Grupos Het (Het1 e Het2) também podem estar na forma oxidada N ou S.
Os valores particulares de Het2 que podem ser mencionados incluem quinolinila (por exemplo, 8-quinolinila), N-ftalimidila e N- succinimidila.
E preferido que o processo da invenção seja realizado na presença de solvente. A este respeito, o solvente é preferivelmente um solvente orgânico ou uma mistura dos solventes orgânicos. Tais solventes incluem éteres de di(alquila C1-C6) (tais como éteres de di(alquila C1-4), por exemplo, éter dietílico), acetatos de alquila C1-C6 (tais como acetatos de alquila C1-4, por exemplo, acetato de etila), hidrocarbonetos clorados (por exemplo, alcanos Cm tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano), hexano, éter de petróleo, e hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e mono-, di- ou tri-alquilbenzenos (por exemplo, mesitileno, xileno, ou tolueno). Particularmente os solventes orgânicos preferidos incluem alcanos C1-2, grupos estes que são substituídos com um ou mais grupos cloro. A este respeito, os solventes preferidos incluem clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano e, particularmente, diclorometano.
E particularmente preferido que o mesmo sistema de solvente é utilizado para ambas as etapas do processo de duas partes da invenção (isto é, para as etapas (a) e (b) acima).
Em uma forma de realização particularmente preferida da invenção, um catalisador é utilizado para realçar a reatividade do reagente de sulfonilação da fórmula V. Nesta forma de realização, o catalisador pode ser adicionado à mistura de reação em qualquer ponto, mas particularmente depois que a reação entre o aminoálcool da fórmula II e o composto da fórmula III esteja substancialmente completa (isto é, aproximadamente ao mesmo tempo como o composto da fórmula V é adicionado à mistura de reação, e de modo preferível imediatamente antes da adição do composto da fórmula V).
Tais catalisadores incluem terciário aminas (por exemplo, tri(alquila C1-3) aminas, piridina e dimetilaminopiridina (DMAP)), opcionalmente na forma de um sal de adição de ácido (por exemplo, os sais de hidroaleto de tri(alquila C1-3) amina, tal como cloridreto de trimetilamina; ver Tetrahedron, 1999, 55(8), 2183-2192). Preferivelmente, a reação entre o aminoálcool da fórmula II e o composto da fórmula III (etapa (a) acima) é conduzida em temperatura elevada (isto é, da ambiente), tal como de 20°C ou, preferivelmente, 30° C até o refluxo. Por exemplo, quando diclorometano é o solvente utilizado para esta reação, a mistura de reação pode ser aquecida até qualquer temperatura de 32°C ao refluxo (por exemplo, a cerca de 35°C). Nesta forma de realização, é ainda preferido que uma mistura do aminoálcool da fórmula II e diclorometano seja primeiro aquecida até uma tal temperatura antes que a reação seja iniciada pela adição do composto da fórmula III.
Em uma forma de realização particular da invenção, o composto da fórmula III é adicionado a uma mistura de solvente de reação (ver acima) e composto da fórmula II na forma pura (isto é, não diluída) ou, preferivelmente, como uma solução, por exemplo, no mesmo sistema de solvente em que a reação com o aminoálcool da fórmula II é conduzido. Nesta forma de realização, o composto da fórmula III é dissolvido em 2 até 8 (por exemplo, cerca de 5) volumes relativos do solvente e é adicionado a uma mistura de composto da fórmula II e de 4 a 12 (por exemplo, cerca de 8) volumes relativos do solvente.
O composto da fórmula III pode ser adicionado em qualquer razão, mas preferivelmente a uma razão na faixa de 0,1 a 500 mmoles por minuto, tal como de cerca de 6 mmoles por minuto.
Depois que o composto da fórmula III foi misturado com o aminoálcool da fórmula II, então a reação pode ser agitada por qualquer dimensão de tempo, mas preferivelmente qualquer tempo de 10 minutos a 4 horas, tal como de 30 minutos a 2 horas (por exemplo, de cerca de 1 hora), ou tempo suficiente para efetuar a dissolução de qualquer substância oleosa que possa ter sido previamente formada.
A razão estequiométrica do aminoálcool da fórmula II para o composto da fórmula III está preferivelmente na faixa de 2:1 a 1:2, uma forma de realização particular dos quais sendo de cerca de 1:1.
Se necessário, a reação entre o aminoálcool da fórmula II e o composto da fórmula III (etapa (a) acima) é realizada na presença de base. Entretanto, é preferido que esta etapa de reação seja realizada na ausência de base.
Para a reação entre os compostos das fórmulas IV e V (etapa (b) acima), qualquer base adequada pode ser utilizada. Por exemplo, quando o solvente de reação é orgânico, então a base utilizada é preferivelmente solúvel naquele solvente orgânico. As bases adequadas incluem portanto aminas terciárias, tais como aminas aromáticas terciárias ou heterocíclicas ou, particularmente, aminas alifáticas terciárias, tais como tri-(alquila C1-C6)aminas (por exemplo, trimetilamina e, particularmente, trietilamina).
A quantidade de base utilizada na reação entre os compostos das fórmulas IV e V é preferivelmente pelo menos equimolar à quantidade do aminoálcool da fórmula II utilizada na primeira etapa do processo da invenção. Por exemplo, a razão estequiométrica de base para o aminoálcool da fórmula II pode ser qualquer valor em ou acima de 1:1, tal como de 1:1 a 5:1, preferivelmente de 11:10 a 5:2 (por exemplo, de cerca de 3:2).
Quando um sal de adição de ácido de amina terciária é utilizado como um catalisador na reação entre os compostos das fórmulas IV e V então a quantidade utilizada pode ser (em comparação com a quantidade do aminoálcool da fórmula II utilizado na etapa (a) acima) qualquer quantidade, tal como de 0,1 a 1 equivalentes molares (por exemplo, de 0,4 a 0,8 equivalentes molares, tal como de cerca de 0,5 ou 0,7 equivalentes molares). A pessoa habilitada avaliará que, para rendimento ótimo, a quantidade molar de base menos a quantidade molar de sal de adição de ácido de amina terciária utilizada deve ser pelo menos de um equivalente molar (comparado com a quantidade do composto da fórmula V utilizada na segunda etapa). Quando trimetilamina, ou um sal de adição de ácido desta, é utilizada como um catalisador, a reação entre o intermediário da fórmula IV5 base e o composto da fórmula V (etapa (b) acima) é preferivelmente realizada em temperatura sub-ambiente, tal como qualquer temperatura de -30 a 20°C, preferivelmente de -20 a -5°C (por exemplo, de -15 até -10°C).
Quando a adição de base e do composto da fórmula V à mistura de reação foi completada, a mistura de reação pode ser mantida na temperatura sub-ambiente antes de ser aquecida até a temperatura ambiente e trabalhada (isto é, tratada usando técnicas conhecidas tais como filtração, evaporação do solvente e/ou cristalização) de modo a isolar o produto da fórmula I.
O composto da fórmula I depois, se desejado, pode ser purificado ainda pelas técnicas conhecidas por aqueles habilitados no ramo, tais como pelos métodos descritos na WO 02/083690 e WO 01/028992, a divulgação dos quais é aqui incorporada por referência (por exemplo, pela recristalização a partir de um sistema de solvente adequado, tal como isopropanol e água).
A menos que de outro modo estabelecido, quando equivalentes molares e razões estequiométricas são aqui citadas com respeito aos ácidos e bases, estes assumem o uso de ácidos e bases que fornecem ou aceitam apenas um mol de íons hidrogênio por mol de ácido ou base, respectivamente. O uso de ácidos e bases tendo a capacidade para doar ou aceitar mais do que um mol de íons hidrogênio é considerado e requer recalculo correspondente dos equivalentes molares e razões estequiométricas citados. Assim, por exemplo, onde o ácido utilizado é diprótico, então apenas metade dos equivalentes molares será requerida comparada a quando um ácido monoprótico é utilizado. Similarmente, o uso de um composto dibásico (por exemplo, Na2CO3) requer apenas metade da quantidade molar de base a ser utilizada comparada à que é necessária quando um composto monocíclico (por exemplo, NaHCO3) é usado, e assim por diante.
Vantajosamente, os compostos da fórmula I obtidos por intermédio do processo da invenção são utilizados na preparação de oxabispidinas que carregam um substituinte de N-(alcóxi- carbonilamino)alquila (por exemplo aquelas oxabispidinas divulgadas na WO 02/083690).
Assim de acordo com um outro aspecto da invenção, é fornecido um processo para a preparação de um composto da fórmula VI,
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R7 representa um grupo de proteção amino, tal como benzila, e D e R1 são como mais acima definidos, processo este que compreende um processo, como mais acima definido para a preparação de um composto da fórmula I, seguido pela reação deste composto com um composto da fórmula VII,
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que R7 é como mais acima definido, na presença de um solvente orgânico (por exemplo, tolueno).
Neste aspecto da invenção, a reação entre os compostos da fórmula I e VII pode ser realizada sob condições tais como aquelas descritas na WO 02/083690 (tais como em temperatura elevada (por exemplo, 68°C)).
Será avaliado por aqueles habilitados na técnica que, nos processos descritos acima, os grupos funcionais dos compostos intermediários podem ser, ou podem precisar ser, protegidos pelos grupos de proteção. Em qualquer evento, os grupos funcionais que são desejáveis proteger incluem hidróxi e amino. Os grupos de proteção adequados para hidróxi incluem grupos trialquilsilila e diarilalquil-silila (por exemplo, terc- butildimetilsilila, terc-butildifenilsilila ou trimetilsilila), grupos tetraidropiranila e alquilcarbonila (por exemplo, grupos metil- e etilcarbonila).
Os grupos de proteção adequados para amino incluem os grupos de proteção de amino mencionados mais acima, tais como benzila, sulfonila (por exemplo, benzenossulfonila ou 4-nitrobenzeno-sulfonila), terc-butiloxicarbonila, 9- fluorenilmetoxicarbonila ou benziloxicarbonila. A proteção e desproteção de grupos funcionais podem ocorrer antes ou depois de qualquer uma das etapa de reação descritas mais acima.
Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo com as técnicas que são bem conhecidas por aqueles habilitados no ramo e como descrito em seguida.
O uso dos grupos de proteção está descrito em "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), e "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edição, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, WiIey-Interscience (1999).
O processo da invenção pode ter a vantagem de que os compostos da fórmula I podem ser produzidos de uma maneira que utilize menos reagentes e/ou solventes comparada com os processos divulgados na técnica anterior.
O processo da invenção também pode ter a vantagem de que o composto da fórmula I é produzido em alto rendimento, em pureza mais alta, em menos tempo, em uma forma mais conveniente (isto é, fácil de manusear), a partir de precursores mais convenientes, (isto é, fácil de manusear), a um custo mais baixo e/ou com menos uso e/ou perda de materiais (que incluem reagentes e solventes) comparados com os procedimentos divulgados na técnica anterior. "Substancialmente", quando aqui usado, pode significar pelo menos mais do que 50%, preferivelmente mais do que 75%, por exemplo mais do que 95%, e particularmente mais do que 99%.
O termo "volume relativo" (vol. rel.), quando aqui usado, refere-se ao volume (em mililitros) por grama de reagente utilizado.
A invenção é exemplificada, mas de nenhum modo limitada, pelos seguintes exemplos.
Exemplo 1
2,4,6-trimetilbenzenossulfonato de 2-(terc-butiloxicarbonilamino)etila
ALTERNATIVA 1
Uma solução de 2-aminoetanol (40 g, 655 mmoles) em diclorometano (DCM) (320 ml) foi aquecida até 35° C ± 3°C. A esta, uma solução de dicarbamato de di-terc-butila (147,35 g, 655 mmoles) em DCM (200 ml) foi adicionada em 110 minutos. A mistura de reação foi mantida a 35°C ± 3°C durante a adição. Depois que a adição foi completada, a mistura de reação foi mantida a 35°C ± 3°C por uma hora. A mistura de reação foi depois esfriada a 22°C ± 2°C e trietilamina (137 ml, 982 mmoles) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi depois esfriada até -10°C ± 3°C e cloridreto de trimetilamina (31,31 g, 327 mmoles) foi adicionado em uma porção. A mistura resultante foi esfriada ainda mais até -15°C ± 3°C e a mistura de reação foi mantida nesta temperatura por cinco minutos. Uma solução de cloreto de 2-mesitilenossulfonila (143,22 g, 655 mmoles) em DCM (520 ml) foi adicionada lentamente o bastante para manter a temperatura a menos que -10°C, (30 minutos). Depois que a adição foi completada, a mistura de reação foi mantida até -10°C ± 3°C por um adicional de cinco minutos. A mistura de reação foi aquecida acima de 0°C e água (800 ml) foi adicionada. A mistura bifásica resultante foi agitada rapidamente por cinco minutos e depois as fases foram separadas. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida em uma temperatura de menos do que 40° C e o solvente (960 ml) foi coletado. Isopropanol (960 ml) foi adicionado e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida em uma temperatura de menos do que 40°C e o solvente (320 ml) foi coletado. A solução resultante foi esfriada a 25°C ± 3°C, e água (360 ml) foi adicionada lentamente, enquanto se mantém a temperatura a 25° C ± 3°C. (Isto causa a cristalização exotérmica do composto do título). A mistura foi agitada lentamente e esfriada a 10°C + 3°C, em dez minutos. O produto foi coletado pela filtração e depois lavado pelo deslocamento com isopropanokágua 1:1 v/v (160 ml). O produto foi secado a vácuo a 40°C por 12 ± 6 horas para dar o composto do título como um sólido cristalino branco (186,1 g, 83 %). p.f. 74°C
1H-RMN (300 MHz5 CDCl3) δ 6,98 (2H, s), 4,89 (1H, b), 4,01 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,39 (2H, q, J = 5,3 Hz), 2,62 (6H, s), 2,31 (3H, s), 1,41 (9H, s).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,13 (2H, s), 6,97 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,88 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,15 (2H, q, J = 5,5 Hz), 2,55 (6H, s), 2,29 (3H, s), 1,34 (9H, s).
ALTERNATIVA 2
2-Aminoetanol (30,7 kg, 20,501 quilomoles; 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (800 L, 1065 kg). A solução foi aquecida ao refluxo (38° C a 40° C). Dicarbamato de di-terc-butila fundido (109,6 kg, 0,501 quilomol; 1,0 eq.) foi adicionado em um período dentre 60 e 90 minutos. A mistura de reação foi agitada entre 35°C e 40°C por 3 horas. A conversão de 2-aminoetanol foi checada pela GC. Quando a reação foi completada, a mistura de reação foi esfriada a 20° C. Trietilamina (105 L, 76,2 kg, 0,75 quilomol; 1,50 eq.) foi depois adicionado ao vaso de reação. A mistura de reação foi depois esfriada entre 0°C e -5°C. Cloridreto de trimetilamina (35,0 kg, 0,365 quilomol; 0,72 eq.) e depois uma solução de cloreto de mesitilenossulfonila (116,5 kg, 0,53 quilomol; 1,06 eq.) em diclorometano (380 L5 507,6 kg) foram adicionados ao vaso de reação. Esta adição foi realizada lentamente o bastante tal que a temperatura interna fosse mantida abaixo -2°C. A mistura de reação foi agitada a -5°C por 30 minutos e a conversão foi monitorada pela TLC. A solução foi aquecida a 3°C, e água (625 L) foi adicionada à mistura de reação e a agitação foi mantida entre 10 e minutos. Depois de um tempo de sedimentação dentre 15 a 30 minutos, a camada de fundo (camada orgânica) foi removida. A camada superior (camada aquosa) foi descartada. A camada orgânica foi transferida de volta ao vaso. O solvente foi depois trocado de diclorometano para isopropanol, que foi efetuada pela remoção do solvente (aproximadamente 1000 L de diclorometano) na pressão reduzida (a uma temperatura máxima de < 35°C) e depois substituindo-o com isopropanol (1050 L). A destílação foi depois continuada até que o volume remanescente fosse de aproximadamente 590 L, depois que água (180 kg) foi adicionada ao solvente remanescente em 40 minutos a 20°C. A solução foi semeada com 0,6 kg a 0,8 kg de 2,4,6- trimetilbenzenossulfonato de 2-(terc-butiloxicarbonÍlammo)etila cristalino.
Agua (110 kg) foi depois adicionada em 25 minutos a 20°C, depois que a cristalização ocorreu. A suspensão resultante foi esfriada entre 5°C e 10°C em 60 minutos, agitada nesta temperatura por mais 60 minutos e depois filtrada. O produto foi lavado duas vezes com isopropanohágua (1:1 v/v, 220 L) e depois secado a uma temperatura máxima de 35°C sob pressão reduzida por 12 horas em um secador a vácuo. Isto deu o composto do título em um rendimento de 93,8% (161,3 kg).
Exemplo 2
4-Clorobenzenossulfonato de 3-(terc-butiloxicarbonilamino)propila
3-Amino-1-propanol (10 ml, 9,81 g, 130,62 mmoles) foi dissolvido em DCM (78 ml). A mistura resultante foi aquecida até 35°C e uma solução de dicarbamato de di-terc-butila (29,42 g, 130,76 mmoles) em DCM (49 ml) foi depois adicionada em 45 minutos enquanto se mantém a temperatura a35°C±3°C. Uma vez que a adição foi completada, a mistura de reação foi agitada a 35° C ± 3°C por mais duas horas. A reação foi analisada pela TLC (3:1 acetato de etila:isoexano, mancha de permanganato de potássio). A mistura de reação foi esfriada a 22°C, e trietilamina (27 ml, 193,71 mmoles) foi adicionada. Depois de esfriar ainda mais a mistura de reação até -10° C, cloridreto de trimetilamina (6,45 g, 66,14 mmoles) foi adicionado e a temperatura reduzida até -15°C. A agitação foi continuada até -15° C por 5 minutos. Uma solução de cloreto de 4-clorobenzenossulfonila (27,55 g, 130,53 mmoles) em DCM (127 ml) foi depois adicionada em 45 minutos mantendo a temperatura a menos que -10°C. Uma vez que a adição foi completada, a reação foi agitada até -10°C por mais 5 minutos antes de ser aquecida a 5°C em 30 minutos. Água (196 ml) foi adicionada e a mistura bifásica resultante agitada rapidamente por 5 minutos. As fases foram depois separadas e a camada superior (aquosa) descartada. O solvente (186 ml) foi removido pela destilação sob vácuo, mantendo a temperatura abaixo de 40°C. Propan-2-ol (235 ml) foi depois adicionado. Mais solvente (81 ml) foi removido pela destilação sob vácuo (mantendo a temperatura abaixo de 40° C), depois que a mistura foi esfriada a 20°C e água (88 ml) adicionada em 60 minutos para cristalizar o produto da solução. O produto foi coletado pela filtração, lavado com propan-2-ol:água 1:1 v/v (100 ml), secada por sucção tanto quanto possível no filtro, depois secado a vácuo (35°C, 16 h) para dar o composto do título como um sólido branco (14,42 g, 41,22 mmoles, 32 %).
1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ 7,85 (dt, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H), 7,54 (dt, J = 9,0, 2,3 Hz, 2H), 4,61 (s, 1H), 4,13 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,18 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,87 (quinteto, J = 6,3 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H).
13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ 155,93 (C=O), 140,56 (C-H aromático), 134,41 (C-H aromático), 129,46 (d, J = 37,4 Hz, ipso-C), 127,64 {ipso-C), 68,42 (CH2-O), 36,81 (CH2-N), 29,35 (-CH2CH2CH2-), 28,32 (C- CH3). Abreviações
DCM = diclorometano
Et etila
eq. - equivalentes
GC = cromatografia gasosa
h hora(s)
Me = metila
min. = minuto(s)
TLC = cromatografia de camada fina
Os prefixos η-, s-, i-, t- e terc- têm seus significados usuais: normal, secundário, iso e terciário.
Claims (17)
1. Processo para a preparação de um composto da fórmula I, <formula>formula see original document page 21</formula> em que D representa alquileno C2-6; R1 representa alquila C1-6 (opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de -OH, halo, ciano, nitro e arila), arila ou Het1; R2 representa alquila C1-4 não substituído, perfluoroalquila C1-4 ou fenila, cujo último grupo é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de alquila C1-6, halo, nitro e alcóxi C1-4; Het1 representa um grupo heterocíclico de 4 a 14 membros contendo um ou mais heteroátomos selecionados de oxigênio, nitrogênio e/ou enxofre, grupo heterocíclico este que pode compreender um, dois ou três anéis e pode ser substituído por um ou mais substituintes selecionados de oxo, halo, nitro, alquila C1-6 e alcóxi C1-6 (cujos dois últimos grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halo); e em que cada grupo arila, a menos que de outro modo especificado, é opcionalmente substituído; contanto que D não representa 1,1-alquileno C2-6; caracterizado pelo fato de que compreende: (a) reação de um composto da fórmula II, <formula>formula see original document page 21</formula> em que D é como mais acima definido, com um composto da fórmula III, <formula>formula see original document page 21</formula> em que L1 representa um grupo de partida e R1 é como definido acima; seguido por (b) reação do intermediário da fórmula IV deste modo formado, <formula>formula see original document page 22</formula> em que D e R1 são como mais acima definidos, com base em um composto da fórmula V, R2S(O)2L2 V em que L2 representa um grupo de partida e R2 é como definido acima, e em que o intermediário da fórmula IV não é isolado.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que D representa -(CH2)3- ou -(CH2)2-.
3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa alquila C3-5 secundário ou terciário.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1 representa terc-butila.
5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que R2 representa fenila, opcionalmente substituído por um ou mais substituintes selecionados de metila, halo e nitro.
6. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R2 representa 4-clorofenila ou 2,4,6-trimetilfeniIa.
7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de precedentes, caracterizado pelo fato de que L1 representa -0-C(0)-0-[alquila C3-5 secundário ou terciário].
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que L1 representa -0-C(0)-0-terc-butila.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que as etapas (a) e (b) são ambas realizadas na presença de um solvente que é um alcano C1-2 que é substituído com um ou mais grupos cloro.
10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o solvente é diclorometano.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que, depois que o composto da fórmula III foi misturado com o aminoálcool da fórmula II, a mistura de reação foi agitada por um tempo suficiente para efetuar a dissolução de qualquer substância oleosa previamente formada.
12. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a etapa (a) é conduzida em uma temperatura de 32°C até o refluxo.
13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que na etapa (A), uma mistura de diclorometano e do composto da fórmula II é primeiro aquecida até uma temperatura de 32°C até o refluxo antes que reação fosse iniciada pela adição do composto da fórmula III.
14. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações de precedentes, caracterizado pelo fato de que um catalisador é utilizado para realçar a reatividade do reagente de sulfonação da fórmula V.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o catalisador é trimetilamina, opcionalmente na forma de um sal de cloridreto.
16. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado pelo fato de que a base utilizada para a reação entre os compostos das fórmulas IV e V é uma tri-(alquila Cl-6)amina.
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a base é trietilamina.
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