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BRPI0611278A2 - tratamento de litìase sem litotripsia - Google Patents

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BRPI0611278A2
BRPI0611278A2 BRPI0611278-1A BRPI0611278A BRPI0611278A2 BR PI0611278 A2 BRPI0611278 A2 BR PI0611278A2 BR PI0611278 A BRPI0611278 A BR PI0611278A BR PI0611278 A2 BRPI0611278 A2 BR PI0611278A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
lumen
composition
calculation
polymer
lithiasis
Prior art date
Application number
BRPI0611278-1A
Other languages
English (en)
Inventor
W Scott Mcdougal
Dianne E Sacco
Alexander Schwarz
Jean-Marie Vogel
Original Assignee
Gen Hospital Corp
Pluromed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gen Hospital Corp, Pluromed Inc filed Critical Gen Hospital Corp
Publication of BRPI0611278A2 publication Critical patent/BRPI0611278A2/pt

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Abstract

TRATAMENTO DE LITIASE RENAL SEM LITOTRIPSIA. Um aspecto da presente invencao está relacionado a um método de utilizacao da peristalse para forcar um tampóo polimérico através do lümen de um mamífero removendo, dessa forma, qualquer cálculo e/ou fragmentos de cálculo presentes no lümen. Em uma modalidade, o método é usado como alternativa à litotripsia convencional. Em outra modalidade, o método é usado em conjunto com litotripsia removendo, desse modo, os pequenos fragmentos de cálculo que resultam destes procedimentos.

Description

TRATAMENTO DE LITÍASE RENAL SEM LITOTRIPSIA
Pedidos relacionados
Este pedido reivindica o benefício de prioridade parao Pedido Provisório de Patente dos Estados Unidos número desérie 60/676.757, depositado em 2 de maio de 2005.
Fundamentos da invenção
A litíase é uma patologia humana comum caracterizadapor cálculos ou "pedras" formadas dentro de uma passagem docorpo humano. Embora tenham sido documentados cálculos empraticamente todas as passagens dentro do corpo, aslitíases renais (nefrolitíases) e os cálculos biliares(colelitíase) permanecem as mais comuns. Independentementede sua localização, no entanto, um cálculo é tipicamenteuma massa extremamente dura e persistente que bloqueia apassagem (por exemplo, lúmen) onde está presente.
Cálculos ou pedras no trato urinário ou nos rinsnormalmente surgem em conseqüência da quebra de umequilíbrio delicado no corpo. Especificamente, os rinsdevem conservar água para que funcionem, mas eles devemexcretar materiais que têm uma baixa solubilidade. Essesrequisitos opostos devem ser balanceados durante aadaptação à dieta, clima e atividade. 0 problema é atenuadoaté certo ponto porque a urina contém substâncias queinibem a cristalização de minerais formadores de cálculos.
No entanto, quando a urina se torna supersaturada commateriais insolúveis, quando as taxas de excreção sãoexcessivas e/ou quando a conservação da água é extrema,formam-se cristais que podem crescer e se agregar formandouma pedra.
Embora pequenos cristais possam ser facilmenteeliminados pelo rim com a urina, as pedras maioresfreqüentemente se deslocam do rim e entram no ureter ouocluem a junção uretero-pélvica, causando obstrução e dor.
Embora algumas pedras possam ao final atravessar o ureter,sua passagem tipicamente produz dor e sangramento.
Normalmente, a dor é tão intensa que são necessáriosfármacos narcóticos para seu controle.
A remoção de pedras dos rins ou do trato urinário podeser efetuada medicamente, mecanicamente ou cirurgicamente.
Uma abordagem cirúrgica bem conhecida envolve a passagem deuma cesta flexível de forma retrógrada até o ureter apartir da bexiga, e a utilização da cesta para capturar aspedras. No entanto, as cestas exigem a remoção após acaptura e só funcionam bem em pedras de tamanho médio. Acirurgia também tem sido usada para a remoção de litiasesrenais, especialmente as denominadas pedras coraliformesque se alojam no ureter.
Outra técnica cirúrgica, a litotripsia ultra-sônicapercutânea, exige a passagem de um instrumento rígidosemelhante a um cistoscópio na pelve renal através de umapequena incisão no flanco onde as pedras são quebradas porum pequeno transdutor ultra-sônico e a seguir removidasdiretamente. Outra técnica cirúrgica é a litotripsia alaser por meio de um ureteroscópio. Todos essesprocedimentos, que podem ser bem dolorosos, são elaboradose caros, e nem sempre resultam na remoção completa daspedras e fragmentos. Uma técnica não invasiva, conhecidacomo litotripsia extracorpórea, envolve a transmissão deondas de choque de alta intensidade de fora do corpo parafragmentar as pedras dentro do corpo. Os fragmentos dapedra resultantes são então eliminados com a urina.
Também foram usadas stents (stents) para descomprimirobstruções ureterais, assegurando que a urina seja drenadado rim até a bexiga. Foi reconhecido que a colocação de umstent dentro do ureter poderia ajudar que pequenas pedras efragmentos de pedras transitassem pelo ureter. Em umprocedimento típico que envolve um stent, é passado um fio-guia através do ureter até a pelve renal. Um stentcilíndrica, oca e flexível é então avançada com umempurrador sobre o fio-guia. O fio-guia e o empurrador sãoentão extraídos do stent e do corpo, deixando um lúmenaberto para a passagem da urina. No entanto, como o lúmendefinido pelo stent cilíndrico é menor do que o próprioureter, todas as massas, com exceção das menores pedras eda lama, são impedidas de passar através desse lúmen. Emmuitos casos, fragmentos de cálculos freqüentementebloqueiam a via aberta pelo stent.
Sumário da invenção
Um aspecto da presente invenção fornece uma abordagempara o tratamento de litíase. Em uma modalidade, a presenteinvenção fornece um método de utilização da peristalse paraforçar um tampão polimérico através do lúmen de um mamíferoremovendo, dessa forma, quaisquer cálculos e/ou fragmentosde cálculos presentes no lúmen. Em uma modalidade, essemétodo é usado como uma alternativa à litotripsiaconvencional. Em outra modalidade, esse método é usadosubseqüente à litotripsia, removendo os pequenos fragmentosque resultam desses procedimentos. Em certas modalidades, otampão polimérico é gerado in si tu por um ou mais fenômenosfísicos, tais como temperatura, alteração de pH e/ouinterações iônicas. Em certas modalidades, o tampãopolimérico se dissolve rapidamente após passar através dolúmen.
Breve descrição das figuras
A Figura 1 revela a implantação de um cateter e umlúmen que contém um cálculo.
A Figura 2 revela uma modalidade de uma implantação deum polímero em um lúmen em uma posição acima de um cálculo.
A Figura 3 revela a posição do tampão polimérico e doscálculos antes do movimento peristáltico.
A Figura 4 revela o efeito da peristalse (ou seja, omovimento do tampão polimérico em direção à saída do lúmene a expulsão resultante dos cálculos).
A Figura 5 revela os tempos de dissolução sobcondições estáticas para poloxâmero 4 07 purificado emfunção da concentração (veja Exemplo 3).
Descrição detalhada da invenção
Um aspecto da presente invenção fornece uma abordagemao tratamento de litíase. Significativamente, a presenteinvenção atenua o risco de danos ao tecido corporalcircundante quando é feita a remoção de um cálculo (porexemplo, concreções biológicas, tais como litíasesurinárias, biliares e pancreáticas) que obstrui ou pode dealguma forma estar presente dentro de um lúmen anatômico docorpo. Notavelmente, a presente invenção aprimorasignificativamente o tratamento de litíase, ao mesmo tempoem que reduz simultaneamente o risco de dano tecidual ediminui o tempo do procedimento.
Em uma modalidade, a presente invenção fornece ummétodo de utilização de um tampão adesivo não tecidualpolimérico para ocluir parcial ou completamente um lúmen ede uso do tampão para remover cálculos e/ou fragmentos decálculos do lúmen pela passagem do tampão poliméricoatravés do lúmen em função da ação natural da peristalsesobre o tampão polimérico. Em uma modalidade, o método éusado como uma alternativa à litotripsia convencional. Emoutra modalidade, o método é usado subseqüente àlitotripsia, para remover os pequenos fragmentosresultantes desses procedimentos. Em certas modalidades, otampão polimérico é gerado in situ por um ou mais fenômenosfísicos, tais como temperatura, alterações do pH e/ouinterações iônicas. Em algumas dessas modalidades, éutilizado um cateter de lúmen duplo para injetar duassoluções proximais ao cálculo, e a mistura dessas soluçõesfaz com que seja formado um tampão polimérico. Em certasmodalidades, os polímeros usados nos métodos da invençãosão polímeros termossensíveis inversos. Em outramodalidade, a formação de gel em função das cargas iônicaspode ser usada para formar um tampão polimérico. Em certasmodalidades, o tampão polimérico se dissolve rapidamente,por exemplo, na bexiga, após ser passado através do lúmen.
Definições
Por conveniência, certos termos empregados naespecificação, na exemplificação e nas reivindicações emanexo são aqui reunidos.
Os artigos "um" e "uma" são aqui usados para um oumais de um (ou seja, pelo menos um) dos objetos gramaticaisdo artigo. Como exemplo, "um elemento" significa umelemento ou mais de um elemento.
Os termos "gelificação reversível" e "termossensívelinverso" referem-se à propriedade de um polímero em que agelificação ocorre mediante um aumento da temperatura, aoinvés de uma diminuição da temperatura.
0 termo "temperatura de transição" refere-se àtemperatura ou intervalo de temperaturas na qual ocorre agelificação de um polímero termossensível.
0 termo "realça o contraste" refere-se aos materiaiscapazes de serem monitorados durante a injeção em umindivíduo mamífero por métodos para monitoramento edetecção desses materiais, por exemplo, por radiografia oufluoroscopia. Um exemplo de um agente que realça ocontraste é um material radiopaco. Agentes que realçam ocontraste, incluindo materiais radiopacos, podem serhidrossolúveis ou não hidrossolúveis. Exemplos de materiaisradiopacos hidrossolúveis incluem metrizamida, iopamidol,iotalamato sódico, iodamida sódica e meglumina. Exemplos demateriais radiopacos não hidrossolúveis incluem metais eóxidos metálicos como ouro, titânio, prata, aço inoxidável,óxidos destes, óxido de alumínio, óxido de zircônio etc.
Como aqui usado, o termo "polímero" significa umamolécula, formada pela união química de duas ou maisunidades de oligômero. As unidades químicas são normalmenteunidas em conjunto por ligações covalentes. As duas ou maisunidades combinadas em um polímero podem ser as mesmas,quando então o polímero é denominado um homopolímero. Elastambém podem ser diferentes e, dessa forma, o polímero seráuma combinação das diferentes unidades; esses polímeros sãodenominados copolímeros.
Como aqui usado, "entrecruzamento" é quando cadeiaspoliméricas individuais estão ligadas em conjunto porligações covalentes ("entrecruzamento químico") ou ligaçõesiônicas ("entrecruzamento iônico") para formar uma redetridimensional. Em certos polímeros, esse tipo de processotem o efeito de produzir um gel.
O termo "biocompatível" , como aqui usado, refere-se aofato de ter a propriedade de ser biologicamente compatívelao não produzir uma resposta tóxica, danosa, ou imunológicaem tecidos vivos. 0 termo "adesivo não tecidual", como aquiusado, denota uma substância (por exemplo, um tampãopolimérico) que não adere a um tecido biológico.
O termo "poloxâmero" representa um copolímero em blocosimétrico, que consiste em um núcleo de PPG polioxietiladoem ambos os seus grupos hidroxilas terminais, ou seja, deacordo com a fórmula genérica intercambiãvel: (PEG)x-(PPG) γ-(PEG) χ e (PEO) x-(PPO) Y-(PEO) x. Cada nome de poloxâmerotermina com um número de código arbitrário, que estárelacionado aos valores numéricos médios das respectivasunidades monoméricas representadas por XeY.
O termo "poloxamina" representa um copolímero em blocosimétrico polialcoxilado de etileno diamina de acordo com otipo geral: [ (PEG) x- (PPG) Y] 2-NCH2CH2N- [ (PPG) Y (PEG) x] 2. Cadanome de poloxamina é seguido por um número de códigoarbitrário, que está relacionado aos valores numéricosmédios das respectivas unidades monoméricas representadaspor XeY.
O termo "polímero termossensível inverso", como aquiusado, refere-se a um polímero que é solúvel na água emtemperatura ambiente, mas tem sua fase aquosa pelo menosparcialmente separada em temperatura fisiológica. Polímerostermossensíveis inversos incluem poloxâmero 4 07, poloxâmero188, Pluronic® F127, Pluronic® F68, poli(N-
isopropilacrilamida), poli(metil vinil éter), poli(N-vinilcaprolactam) ; e certos poli(organofosfazenos) . VejaBuli. Korean Chem. Soe. 2002, 23, 549-554.
"Ácido algínico", como aqui usado, é um polissacarídeohidrofílico coloidal de ocorrência natural obtido de váriasespécies de algas marinhas marrons (Phaeophyceae). Eleocorre em formas granulares ou em pó marrom-esbranquiçadasa amareladas. É um copolímero linear que consisteprincipalmente em resíduos de ácido D-manurônico ligado emβ-1,4 e ácido L-glicurônico ligado em a-1,4. Essesmonômeros estão freqüentemente dispostos em blocoshomopoliméricos separados por regiões que aproximam umaseqüência alternante dos dois monômeros ácidos, comomostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 9</formula>
O peso da fórmula da unidade estrutural é de 176,13(teórico; 200 é a média real) . O peso da fórmula damacromolécula varia de cerca de 10.000 a cerca de 600.000(média típica).
"Alginato de sódio" e "alginato de potássio" são saisde ácido algínico. Por exemplo, "alginato de potássio" émostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 9</formula>"Goma gelana" é uma goma polissacarídica de alto pesomolecular produzida por uma fermentação de cultura pura deum carboidrato por Pseudomonas elodea, purificada porrecuperação com álcool isopropílico, seca e moída. 0polissacarídeo de alto peso molecular é compostoprincipalmente por uma unidade de repetiçãotetrassacarídica de uma ramnose, um ácido glicurônico eduas unidades de glicose, e é substituído com grupos acila(gliceril e acetil) como os ésteres ligados em 0glicosidicamente. O ácido glicurônico é neutralizado até umsal misto de potássio, sódio, cálcio e magnésio. Elenormalmente contém uma pequena quantidade de compostos quecontêm nitrogênio que resultam dos procedimentos defermentação. Ele tem um peso da fórmula de cerca de500.000. "Gelana de sódica" e "gelana potássica" são saisde goma gelana.
Carboximetilcelulose (CMC) é um polímero derivado decelulose natural. Diferentemente da celulose, CMC éaltamente hidrossolúvel. A estrutura da CMC é baseada nopolímero b-(1®4)-D-glicopiranose de celulose. Preparaçõesdiferentes podem ter graus diferentes de substituição, masele está geralmente na faixa de 0,6-0,95 derivado porunidade de monômero, como mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 10</formula>
Moléculas de CMC são um pouco mais curtas, nci média,do que a celulose nativa com a derivatização desigualgerando áreas de alta e baixa substituição. Essasubstituição está principalmente ligada a 2-0- e 6-0-,seguida, em ordem de importância, a 2,6-di-O-, depois 3-0-,3,6-di-O-, 2,3-di-O- e, por último, 2,3,6-tri-O. Parece queo processo de substituição é um processo ligeiramentecooperativo (dentro dos resíduos), em vez de aleatório,gerando áreas não substituídas e tri-substituídasligeiramente acima do esperado. As moléculas de CMC sãoprincipalmente estendidas (em forma de bastão) emconcentrações baixas, mas em concentrações maiores asmoléculas se superpõem e se enovelam e, a seguir, emconcentrações elevadas, se embarcam para se tornarem um geltermo-reversível. Tanto o aumento da força iônica quanto aredução do pH diminuem a viscosidade, na medida em quefazem com que o polímero se torne mais enovelado. 0comprimento médio da cadeia e o grau de substituição são degrande importância; as CMCs mais hidrofóbicas menossubstituídas são tixotrõpicas, mas CMCs mais estendidas emais substituídas são pseudoplásticas. Em pH baixo, a CMCpode formar entrecruzamentos através da lactonização entreácido carboxílico e grupos hidroxil livres.
"Álcool polivinílico" (PVA) é um polímerohidrossolúvel sintetizado por hidrólise de um ésterpolivinílico, por exemplo, o acetato, e usado para apreparação de fibras. PVA é um termoplástico que éproduzido a partir da hidrólise completa ou parcial deéster vinílico, por exemplo, acetato de vinila, que resultana substituição de alguns ou de todos os grupos acetila comgrupos hidroxila. Por exemplo:<formula>formula see original document page 12</formula>
Em certas modalidades, o álcool polivinílico (PVA) éuma resina sintética produzida por polimerização de acetatode vinila (VAM), seguida por hidrólise do polímero deacetato de polivinila (PVAc). 0 grau de polimerizaçãodetermina o peso molecular e a viscosidade em solução. 0grau de hidrólise (saponificação) significa a extensão daconversão do acetato de polivinila no álcool polivinílico.
Por exemplo, η (grau de hidrólise) pode estar na faixa decerca de 68,2 a cerca de 99,8 mol%, e o PM (peso moleculardo peso médio) pode variar de cerca de 10.000 a cerca de190.000.
0 ácido hialurônico (HA) é um polímero composto porunidades de repetição diméricas de ácido glicurônico e N-acetil glicosamina. Ele pode ter peso molecularextremamente elevado (até vários milhões de dáltons) eforma o núcleo de agregados complexos de proteoglicanoencontrados na matriz extracelular. HA é composto porunidades dissacarídicas polianiônicas lineares, nãoramificadas, que consistem em ácido glicurônico (GlcUA) ,uma N-acetil glicosamina (GlcNAc) unida alternadamente porligações glicosídicas β-1-3 e β-1-4 (veja abaixo) . É ummembro da família glicosaminoglicano, que inclui sulfato decondroitina, sulfato de dermatina e sulfato de heparano.
Diferentemente de outros membros dessa família, é maisencontrado ligado de forma covalente às proteínas.Quando incorporado em uma solução aquosa neutra,ocorre a formação de ligação de hidrogênio entre moléculasde água e grupos carboxil e N-acetil adjacentes. Issofornece rigidez conformacional ao polímero, o que limitasua flexibilidade. A formação de ligação de hidrogênioresulta na exclusiva capacidade de ligação e retenção deágua do polímero. Além disso, a capacidade de ligação deágua está diretamente relacionada ao peso molecular damolécula. Até seis litros de água podem ser ligados porgrama de HA.
As soluções de HA são caracteristicamenteviscoelásticas e pseudoplásticas. Essa reologia éencontrada até mesmo em soluções muito diluídas do polímeronas quais são formados géis viscosos. A propriedadeviscoelástica de soluções de HA, que é importante em seuuso como biomaterial, é controlada pela concentração e pelopeso molecular das cadeias de HA. 0 peso molecular de HA dediferentes fontes é polidisperso e altamente variável,variando de IO4 a IO7 Da. A extrusão de HA através damembrana celular à medida que é produzida permite oalongamento espontâneo do polímero e, desse modo, umamolécula de peso molecular muito elevado.
A frase "índice de polidispersibilidade" refere-se àproporção do "peso molecular do peso médio" em relação ao"peso molecular do número médio" para um polímero emparticular; ele reflete a distribuição de pesos molecularesindividuais em uma amostra de polímero.
A frase "peso molecular do peso médio" refere-se a umamedida específica do peso molecular de um polímero. 0 pesomolecular do peso médio é calculado da seguinte forma:determinação do peso molecular de diversas moléculas dopolímero; adição dos quadrados desses pesos; e a seguirdivisão pelo peso total das moléculas.
A frase "peso molecular do número médio" refere-se auma medida específica do peso molecular de um polímero. 0peso molecular do número médio é a média comum dos pesosmoleculares das moléculas individuais do polímero. Ele édeterminado medindo-se o peso molecular de η moléculas dopolímero, somando-se os pesos e dividindo-se por n.
Os termos "cálculos" e "cálculo" representam uma oumais massas ou nódulos de matéria sólida formadas porcrescimento conjunto, por congelamento, condensação,coagulação, endurecimento etc. Sinônimos comuns são, porexemplo, concreções, pedras, coágulos ou grumos.
Freqüentemente em um organismo, uma concreção é um grumoduro de sais minerais encontrado em um dueto ou órgão oco.Em uma modalidade, concreção refere-se a objetos comaspecto de pedras encontrados dentro de um órgão (porexemplo, os rins) de um organismo.
O termo "lúmen" representa o espaço limitado por umaestrutura com formato de tubo ou órgão oco como, porexemplo, o interior de uma artéria, uma veia, um rim, umavesícula biliar, um ureter, uma bexiga urinária, umpâncreas, uma glândula salivar, um intestino delgado ou umintestino grosso (ou seja, uma abertura, espaço ou cavidadeem um sistema biológico) . Um lúmen tem uma "entrada" e uma"saída" com base na direção do fluxo de materiais atravésdo lúmen. Como aqui usado, "a montante" de certo objeto emum lúmen significa entre o referido objeto e a entrada dolúmen; "abaixo" de certo objeto em um lúmen significa entreo referido objeto e a saída do lúmen.
O termo "peristalse", como aqui usado, refere-se a umasérie de contrações musculares coordenadas e rítmicas. Porexemplo, ela é um processo automático e vital que movimentaos alimentos através do trato digestivo, a urina dos rinsatravés dos ureteres para dentro da bexiga e a bile davesícula biliar para dentro do duodeno. A peristalsemovimenta material em um lúmen em direção à saída do lúmen.
O termo "litotripsia", como aqui usado, refere-se aqualquer procedimento, cirurgia ou técnica que fragmente ouquebre uma pedra.
O termo "litíase", como aqui usado, refere-se a umapatologia humana comum caracterizada por cálculos ou"pedras" formadas dentro de uma passagem ou lúmen de um serhumano.
Cálculos
Os cálculos podem se desenvolver em partes do corpo,por exemplo, nos rins, pâncreas, ureter e vesícula biliar.Não é incomum que os cálculos biológicos sejam chamados"pedras", especialmente quando são compostos por saisminerais. Por exemplo, cálculos formados no sistema biliarsão chamados pedras biliares. Aqueles que se formam nabexiga são freqüentemente conhecidos como cálculos vesicaisou pedras vesicais. Cálculos que ocorrem no rim sãofreqüentemente denominados pedras renais. Os cálculostambém podem ocorrer no ureter, normalmente como resultadoda passagem incompleta de um cálculo originado no rim.Também é possível observar um cálculo em um dueto ouglândula salivar.
Há quatro tipos principais de cálculos observadosbiologicamente. A maioria dos cálculos, aproximadamente75%, contém cálcio, composto de oxalato de cálcio, algumasvezes misturados com fosfato de cálcio. Outros 15% sãocompostos de fosfato de magnésio e amônio; esses cálculossão freqüentemente denominados "pedras triplas" ou pedrasde estruvita. O volume das pedras restantes é constituídopor ácido úrico ou eistina (Cys-Cys). Como mencionadoanteriormente, quando os cálculos são grandes demais parapassar espontaneamente, freqüentemente é necessária umaintervenção médica.
Polímeros da invenção
Em certas modalidades, um tampão polimérico é geradoin situ por um ou mais fenômenos físicos como, por exemplo,temperatura, alterações do pH e/ou interações iônicas. Emoutra modalidade, os polímeros usados em um método dainvenção são polímeros entrecruzáveis. Em certasmodalidades, o tampão polimérico gerado in situ é umadesivo não tecidual.
Em uma modalidade, duas soluções, uma soluçãopolimérica e uma solução de entrecruzamento são injetadasseparadamente (por exemplo, através de um cateter de lúmenduplo) em um lúmen biológico onde se gelificam, formando umtampão polimérico. A referida solução polimérica podecompreender um polímero aniônico, um polímero catiônico ouum polímero entrecruzável não ionicamente. Tais polímerospodem compreender um ou mais dos seguintes: ácido algínico,alginato de sódio, alginato de potássio, gelana sódica,gelana potássica, carboximetilcelulose, ácido hialurônico,e álcool polivinílico. O entrecruzamento do polímero paraformar um tampão polimérico pode ser obtido com íons deentrecruzamento aniônicos, íons de entrecruzamentocatiônicos ou agentes de entrecruzamento não iônicos.
Agentes de entrecruzamento incluem, sem limitação, um oumais dos seguintes: fosfato, citrato, borato, succinato,maleato, adipato, oxalato, cálcio, magnésio, bário eestrôncio. Pareamentos de polímeros e agentes deentrecruzamento exemplares incluem monômeros de polímeroaniônico com cátions como, por exemplo, alginatos comcálcio, bário ou magnésio; gelanas com cálcio, magnésio oubário; ou ácido hialurônico com cálcio. Um exemplo de umpareamento exemplar de um polímero não iônico com um agentede entrecruzamento químico é um álcool polivinílico comborato (em um pH ligeiramente alcalino).
Além disso, em certas modalidades, os tampõespoliméricos da invenção podem ser formados por uma soluçãoaquosa de um ou mais polímeros termossensíveis inversos.
Essas soluções poliméricas são líquidas abaixo datemperatura corporal e em forma de gel em torno datemperatura corporal. A solução polimérica é preparadaexternamente ao corpo, ou seja, em uma temperatura abaixoda temperatura corporal. A solução polimérica pode aindaser resfriada para prolongar o tempo em que o gel permanecena forma líquida com a introdução no corpo. Uma temperaturapreferida é de cerca de IO0C abaixo da temperatura degelificação da solução polimérica.
Em geral, os polímeros termossensíveis inversos usadosnos métodos da invenção, que se tornam um gel natemperatura corporal ou em torno dela, podem ser injetadosno corpo de um paciente em uma forma líquida. 0 materialinjetado após alcançar a temperatura corporal passa por umatransição de um líquido a um gel. Os polímerostermossensíveis inversos usados em conexão com os métodosda invenção podem compreender um copolímero em bloco compropriedades de gelificação térmica inversa. 0 copolímeroem bloco pode ainda compreender um copolímero em bloco depolioxietileno-polioxipropileno como, por exemplo, umcopolímero biodegradável e biocompatível de óxido depolietileno e óxido de polipropileno. Além disso, opolímero termossensível inverso pode incluir um agenteterapêutico.
O peso molecular do polímero termossensível inverso épreferivelmente entre 1.000 e 50.000, mais preferivelmenteentre 5.000 e 35.000. De preferência, o polímero está emuma solução aquosa. Por exemplo, soluções aquosas típicascontêm cerca de 5% a cerca de 30% polímero, preferivelmentecerca de 10% a cerca de 25%. O peso molecular de umpolímero termossensível inverso adequado (por exemplo, umpoloxâmero ou uma poloxamina) pode ser, por exemplo, entre5.000 e 2.000 e, mais particularmente, entre 7.000 e 20.000.
O pH da formulação de polímero termossensível inversoadministrada ao mamífero é, geralmente, cerca de 6,0 acerca de 7,8, que são níveis de pH adequados para injeçãono corpo de um mamífero. O nível de pH pode ser ajustadopor qualquer ácido ou base adequada, por exemplo, ácidoclorídrico ou hidróxido de sódio.
Polímeros termossensíveis inversos adequados incluemcopolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno(PEO-PPO). Dois exemplos são Pluronic® F127 e F108, que sãocopolímeros em bloco de PEO-PPO com pesos moleculares de12.600 e 14.600, respectivamente. Cada um desses compostosé disponibilizado por BASF de Mount Olive, N.J. Pluronic®F108 em uma concentração de 12-25% em soro fisiológicotamponado com fosfato (PBS) é um exemplo de um materialpolimérico termossensível inverso adequado. ÁcidoPlurônico® F127 em uma concentração de 12-25% em PBS éoutro exemplo de um material adequado. Concentrações baixasde. corante (por exemplo, violeta cristal), hormônios,agentes terapêuticos, enchimentos e antibióticos podem seradicionados ao polímero termossensível inverso. Em geral,outros copolímeros em bloco biocompatíveis, biodegradáveisde PEO-PPO que existem como um gel na temperatura corporale um líquido abaixo da temperatura corporal, também podemser usados de acordo com a presente invenção.
Notavelmente, polímeros Pluronic® têm habilidadestensoativas únicas e toxicidade e respostas imunogênicasextremamente baixas. Esses produtos possuem baixatoxicidade aguda oral e dérmica e baixo potencial paracausar irritação ou sensibilização, e sua toxicidade geralcrônica e subcrônica é baixa. Na verdade, polímerosPluronic® estão incluídos no pequeno número de tensoativosque foram aprovados pelo FDA ("Food and DrugAdministration" - agência governamental americana queregula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, fármacos ecosméticos) para uso direto em aplicações médicas e comoaditivos alimentícios (BASF (1990) Tensoativos Pluronic® &Tetronic®, BASF Co., Mount Olive, N.J.). Recentemente,verificou-se que vários polímeros Pluronic® aumentam oefeito terapêutico de fármacos e a eficiência detransferência gênica mediada por adenovírus (March K L,Madison J. E., Trapnell B.C. wPharmacokinetics ofadenoviral vector-mediated gene delivery to vascular smoothmuscle cells: modulation by poloxamer 407 and implicationfor cardiovascular gene therapy" Hum. Gene Therapy 1995, 6,41-53).
Os pesos moleculares médios dos poloxâmeros variam decerca de 1.000 a mais de 16.000 dáltons. Como ospoloxâmeros são produtos de uma série seqüencial dereações, os pesos moleculares das moléculas individuais depoloxâmero formam uma distribuição estatística em torno dopeso molecular médio. Além disso, os poloxâmerosdisponíveis comercialmente contêm quantidades substanciaisde homopolímero de poli(oxietileno) e polímeros dibloco depoli(oxietileno)/poli(oxipropileno). As quantidadesrelativas desses subprodutos aumentam à medida que os pesosmoleculares dos blocos componentes do poloxâmero aumentam.
Dependendo do fabricante, esses subprodutos podemconstituir de cerca de 15 a cerca de 50% da massa total dopolímero.
Os polímeros termossensíveis inversos podem serpurificados usando um processo para o fracionamento depolímeros hidrossolúveis, que compreende as etapas dedissolução de uma quantidade conhecida do polímero em água,adição de um sal de extração solúvel à solução polimérica,manutenção da solução em uma temperatura ótima constantepor um período de tempo adequado para o aparecimento deduas fases distintas, e separação física das fases.
Adicionalmente, a fase que contém a fração de polímero dopeso molecular preferido pode ser diluída até o volumeoriginal com água, um sal de extração pode ser adicionadopara se obter a concentração original, e o processo deseparação repetido, como necessário, até que possa serrecuperado um polímero que possua uma distribuição maisestreita de peso molecular do que o material de partida ecom características físicas ótimas.
Em certas modalidades, um poloxâmero ou poloxaminapurificada tem um índice de polidispersibilidade de cercade 1,5 a cerca de 1,0. Em certas modalidades, um poloxâmeroou poloxamina purificada tem um índice depolidispersibilidade de cerca de 1,2 a cerca de 1,0. Emcertas modalidades, um poloxâmero ou poloxamina purificadatem um índice de polidispersibilidade de cerca de -1,1 acerca de 1,0.
O processo mencionado anteriormente consiste naformação de um sistema aquoso de duas fases composto porpolímero e um sal apropriado em água. Em um sistema comoesse, um sal solúvel pode ser adicionado a um sistemapolímero-água de fase única para induzir a separação defases para gerar uma fase no fundo com alto teor de sal ebaixo teor de polímero, e uma fase superior com baixo teorde sal e alto teor de polímero. Polímeros de baixo pesomolecular se situam preferentemente na fase de alto teor desal e baixo teor de polímero. Polímeros que podem serfracionados com a utilização desse processo incluempoliéteres, glicóis como poli(etileno glicol) e poli(óxidode etileno), copolímeros em bloco de polioxialquileno comopoloxâmeros, poloxaminas, e copolímeros depolioxipropileno/polioxibutileno, e outros polióis como,por exemplo, álcool polivinílico. 0 peso molecular médiodesses polímeros pode variar de cerca de 8 00 a mais de100.000 dáltons. Veja Patente U.S. 6.761.824 (aquiincorporada por referência). O processo de purificaçãomencionado anteriormente explora inerentemente asdiferenças de tamanho e polaridade e, portanto, asolubilidade, entre as moléculas de poloxâmero, ohomopolímero de poli(oxietileno) e os subprodutos dodibloco de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno). A fraçãopolar do poloxâmero, que geralmente inclui a fração e ossubprodutos de menor peso molecular, é removida, permitindoque a fração de maior peso molecular de poloxâmero sejarecuperada. O poloxâmero de maior peso molecular recuperadopor esse método tem características físicassubstancialmente diferentes do material de partida ou dopoloxâmero disponível comercialmente, incluindo um pesomolecular médio mais elevado, polidispersibilidade menor ea viscosidade maior em solução aquosa.
Podem ser usados outros métodos de purificação para seobter o resultado final desejado. Por exemplo, WO 92/16484revela o uso de cromatografia por permeação em gel paraisolar uma fração de poloxâmero 188 que exibe efeitosbiológicos benéficos, sem causar efeitos colateraispotencialmente deletérios. O copolímero obtido dessa formatem um índice de polidispersibilidade de 1,07 ou menos, eera substancialmente saturado. Demonstrou-se que os efeitoscolaterais potencialmente danosos estão associados ao baixopeso molecular, à porção insaturada do polímero, enquantoos efeitos medicamente benéficos residiam no materialuniforme de peso molecular maior. Outros copolímerossimilarmente aprimorados foram obtidos por purificação dobloco central do polioxipropileno durante a síntese docopolímero, ou do próprio produto de copolímero (porexemplo, Patente U.S. N0 5.523.4 92 e Patente U.S. N05.696.298, ambas aqui incorporadas por referência).
Além disso, foi utilizada uma técnica de extração deliquido supercritico para fracionar um copolímero em blocode polioxialquileno, como revelado na Patente U.S. N05.567.859 (aqui incorporada por referência). Foi obtida umafração purificada que era composta de um copolímero embloco de polioxialquileno bastante uniforme que possui umapolidispersibilidade de menos de 1,17. De acordo com essemétodo, a fração de peso molecular menor era removida em umjato de dióxido de carbono mantido em uma pressão de13.789,51 kPa e uma temperatura de 40°C.
Adicionalmente, a Patente U.S. N0 5.800.711 (aquiincorporada por referência) revela um processo para ofracionamento de copolímeros em bloco de polioxialquilenopela remoção em lotes de espécies de baixo peso molecularcom a utilização de uma técnica de extração de sal eseparação de fase líquida. O poloxâmero 4 07 e o poloxâmero188 foram fracionados por esse método. Em cada caso, eraobtida uma fração de copolímero que tinha um peso molecularmédio maior e um índice de polidispersibilidade menor,quando comparados com o material de partida. No entanto, asalterações no índice de polidispersibilidade eram modestas,e a análise por cromatografia por permeação em gel indicouque permanecia um pouco de material de baixo pesomolecular. A viscosidade de soluções aquosas dos polímerosfracionados foi significativamente maior do que aviscosidade dos polímeros disponíveis comercialmente emtemperaturas entre 10°C e 37°C, uma propriedade importantepara algumas aplicações médicas e de liberação de fármacos.
Todavia, acredita-se que alguns dos contaminantes de baixopeso molecular desses polímeros produzam efeitos colateraisdeletérios quando usados dentro do corpo, tornandoespecialmente importante que eles sejam removidos noprocesso de fracionamento. Conseqüentemente, copolímeros embloco de polioxialquileno fracionados por esse processo nãosão adequados para todos os usos médicos.
Em uma modalidade preferida, os polímeros usados sãopolímeros em bloco, por exemplo, polímeros em bloco depolioxietileno-polioxipropileno (PEO-PPO) da estruturageral AB, (A-B)n, A-B-A (por exemplo, Pluronic®) ou (A-B-A)n, com A sendo a parte PEO e B sendo a parte PPO, e ηsendo maior do que 1. Em outra modalidade preferida, ospolímeros usados são polímeros ramificados depolioxietileno-polioxipropileno (PEO-PPO) como poloxaminastetrafuncionais (por exemplo, Tetronic®).
Métodos da invenção
A presente invenção fornece uma abordagem aotratamento de litíase. Em uma modalidade, um polímero éinjetado entre a entrada de um lúmen e um cálculo noreferido lúmen, para formar um tampão polimérico que ocluio lúmen; a ação subseqüente da peristalse faz com que otampão polimérico atravesse o lúmen, forçando os cálculospara fora do lúmen.
Um aspecto da presente invenção está relacionado a ummétodo de tratamento de litíase, que compreende as etapas de:
injeção em um lúmen de um mamífero em uma primeiraposição acima de um cálculo de uma primeira composição, emque a referida primeira composição não entra em contato como referido cálculo; injetando-se opcionalmente no referidolúmen em uma segunda posição acima do referido cálculo umasegunda composição, em que a referida segunda composiçãonão entra em contato com o referido cálculo; formando,dessa forma, um tampão polimérico; e
permitindo-se que a peristalse faça com que o referidotampão polimérico atravesse o referido lúmen, forçando,desse modo, a saída do referido cálculo do referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição é injetada no referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está entre cerca de 1 cm e cercade 5 cm acima do referido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está entre cerca de 2 cm e cercade 4 cm acima do referido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está cerca de 3 cm acima doreferido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 3 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 1 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 0,5 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 0,1 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição é injetada no referido lúmenatravés de um dispositivo de acesso percutâneo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição é injetada no referido lúmenatravés de um cateter ou de uma seringa.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que ocateter é um cateter de lúmen duplo ou um cateter de lúmentriplo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido lúmen é, ou é uma porção de, um rim, vesiculabiliar, ureter, bexiga urinária, pâncreas, glândulasalivar, intestino delgado ou intestino grosso.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido lúmen é, ou é uma porção de, um ureter ou rim.Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido cálculo ê uma litiase renal, litíase pancreática,litiase salivar ou litiase biliar.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido cálculo é uma litíase renal.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido mamífero é um ser humano.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição compreende um agente que realçacontraste.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido agente que realça contraste é selecionado do grupoque consiste em materiais radiopacos, materiaisparamagnéticos, átomos pesados, metais de transição,lantanídeos, actinídeos, corantes, e materiais contendoradionuclídeo.
Outro aspecto da presente invenção está relacionado aum método de tratamento de litíase, que compreende asetapas de:
injeção em um lúmen de um mamífero em uma primeiradistância acima de um cálculo de uma primeira composiçãoque compreende um polímero termossensível inverso, em que areferida primeira composição não entra em contato com oreferido cálculo; formando, dessa forma, um tampãopolimérico;injetando-se opcionalmente no referido lúmen em umasegunda distância acima do referido cálculo uma segundacomposição, em que a referida segunda composição não entraem contato com o referido cálculo; e
permitindo-se que a peristalse faça com que o referidotampão polimérico atravesse o referido lúmen, forçando,dessa forma, o referido cálculo do referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição é injetada no referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição é injetada no referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está entre cerca de 1 cm e cercade 5 cm acima do referido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está entre cerca de 2 cm e cercade 4 cm acima do referido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está cerca de 3 cm acima doreferido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 3 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 1 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 0,5 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição ê menor do que cerca de 0,1 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição é injetada no referido lúmenatravés de um dispositivo de acesso percutâneo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição é injetada no referido lúmenatravés de um cateter ou de uma seringa.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que ocateter é um cateter de lúmen duplo ou um cateter de lúmentriplo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido lúmen é, ou é uma porção de, um rim, vesículabiliar, ureter, bexiga urinária, pâncreas, glândulasalivar, intestino delgado ou intestino grosso.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido lúmen é, ou é uma porção de, um ureter ou rim.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido cálculo é uma litíase renal, litíase pancreática,litíase salivar ou litíase biliar.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido cálculo é uma litíase renal.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido mamífero é um ser humano.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição compreende um agente que realçacontraste.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido agente que realça contraste é selecionado do grupoque consiste em materiais radiopacos, materiaisparamagnéticos, átomos pesados, metais de transição,lantanídeos, actinídeos, corantes e materiais contendoradionuclídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso é um copolímero embloco, copolímero aleatório, polímero grafitizado oucopolímero ramificado.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso é um polímero embloco ou um copolímero ramificado.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso é um poloxâmero ouuma poloxamina opcionalmente purificada.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso ê opcionalmentepurificado e selecionado do grupo que consiste empoloxamina 1107, poloxamina 1307, poloxâmero 338 epoloxâmero 407.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso é um poloxâmero407 opcionalmente purificado.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição tem uma temperatura detransição entre cerca de 10°C e 40°C.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição tem uma temperatura detransição entre cerca de 15°C e 30°C.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição tem uma temperatura detransição de cerca de 25°C.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende cerca de 5% a cercade 30% do referido polímero termossensível inverso.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende cerca de 10% acerca de 25% do referido polímero termossensível inverso.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que opolímero termossensível inverso tem um índice depolidispersibilidade de cerca de 1,5 a 1,0.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que opolímero termossensível inverso tem um índice depolidispersibilidade de cerca de 1,2 a 1,0.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que opolímero termossensível inverso tem um índice depolidispersibilidade de cerca de 1,1 a 1,0.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso é um poloxâmero ouuma poloxamina opcionalmente purificada; e a referidaprimeira composição tem uma temperatura de transição entrecerca de 10°C e 40°.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso é um poloxâmero ouuma poloxamina opcionalmente purificada; e a referidaprimeira composição tem uma temperatura de transição entrecerca de 15°C e 30°C.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido polímero termossensível inverso é um poloxâmero ouuma poloxamina opcionalmente purificada; e a referidaprimeira composição tem uma temperatura de transição decerca de 25°C.
Outro aspecto da presente invenção está relacionado aum método de tratamento de litíase, que compreende asetapas de:
injeção em um lúmen de um mamífero em uma primeiradistância acima de um cálculo de uma primeira composição,em que a referida primeira composição não entra em contatocom o referido cálculo;
injeção no referido lúmen em uma segunda distânciaacima do referido cálculo de uma segunda composição, em quea referida segunda composição não entra em contato com oreferido cálculo; em que a referida primeira composição e areferida segunda composição se misturam, formando, dessaforma, um tampão polimérico;
injetando-se opcionalmente no referido lúmen em umaterceira distância acima do referido cálculo uma terceiracomposição, em que a referida terceira composição não entraem contato com o referido cálculo; e
permitindo-se que a peristalse faça com que o referidotampão polimérico atravesse o referido lúmen, forçando,desse modo, a saída do referido cálculo do referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida terceira composição é injetada no referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição ê injetada no referido lúmen.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está entre cerca de 1 cm e cercade 5 cm acima do referido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está entre cerca de 2 cm e cercade 4 cm acima do referido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira posição está cerca de 3 cm acima doreferido cálculo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 3 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 1 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 0,5 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que adistância entre a referida primeira posição e a referidasegunda posição é menor do que cerca de 0,1 mm.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que asreferidas primeira e segunda composições são injetadas noreferido lúmen através de um dispositivo de acessopercutâneo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que asreferidas primeira e segunda composições são injetadas noreferido lúmen através de um cateter ou de uma seringa.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que ocateter é um cateter de lúmen duplo ou um cateter de lúmentriplo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido lúmen é, ou é uma porção de, um rim, vesiculabiliar, ureter, bexiga urinária, pâncreas, glândulasalivar, intestino delgado ou intestino grosso.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido lúmen é, ou é uma porção de, um ureter ou rim.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido cálculo é uma litíase renal, litíase pancreática,litiase salivar ou litíase biliar.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido cálculo é uma litíase renal.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido mamífero é um ser humano.Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição compreende um agente que realçacontraste.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que oreferido agente que realça contraste é selecionado do grupoque consiste em materiais radiopacos, materiaisparamagnéticos, átomos pesados, metais de transição,lantanideos, actinideos, corantes e materiais contendoradionuclídeo.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende um polímeroaniônico, catiônico ou que é passível de entrecruzamentonão iônico.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende um polímeroselecionado do grupo que consiste em ácido algínico,alginato de sódio, alginato de potássio, gelana sódica,gelana potássica, carboximetilcelulose, ácido hialurônico eálcool polivinílico.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida segunda composição compreende fosfato, citrato,borato, succinato, maleato, adipato, oxalato, cálcio,magnésio, bário, estrôncio, ou uma combinação destes.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende um polímeroselecionado do grupo que consiste em ácido algínico,alginato de sódio, alginato de potássio, gelana sódica egelana potássica; e a referida segunda composiçãocompreende cálcio, magnésio ou bário.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende um polímeroselecionado do grupo que consiste em ácido algínico,alginato de sódio ou alginato de potássio; e a referidasegunda composição compreende cálcio.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende um polímeroselecionado do grupo que consiste em gelana sódica e gelanapotássica; e a referida segunda composição compreendemagnésio.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende ácido hialurônico;e a referida segunda composição compreende cálcio.
Em certas modalidades, a presente invenção estárelacionada ao método mencionado anteriormente, em que areferida primeira composição compreende álcoolpolivinílico; e a referida segunda composição compreendeborato.
Em uma modalidade, a solução polimérica pode serintroduzida através de um cateter. 0 cateter pode ser umcateter de dilatação. Em uma modalidade, o cateter temtamanho de 3-10 French (0,1-0,335mm) e, maispreferivelmente, 3-6 French (0,l-0,2mm). Em outramodalidade, um cateter pode ser usado para liberar um oumais líquidos diferentes da solução polimérica, ou emadição a ela. Na referida modalidade, o cateter pode ser umcateter de vários lumens com um lúmen para a liberação dasolução polimérica, outro lúmen para a liberação de outroslíquidos, por exemplo, uma solução de agente de contraste.
Em outra modalidade, a seringa ou o outro mecanismopode ser usado para injetar a solução polimérica no corpopode ser, por exemplo, uma seringa de 1-100 cm3, umaseringa de 1-50 cm3 ou uma seringa de 1-5 cm3. A pressãoaplicada à seringa pode ser aplicada manualmente ou por umempurrador automatizado de seringas.
Exemplificação
A invenção até agora descrita de forma geral será maisplenamente compreendida por referência aos exemplosseguintes, que são incluídos meramente com a finalidade deilustração de certos aspectos e modalidades da presenteinvenção, e não visam a limitar a invenção.
Exemplo 1
Temperatura de gelificação de soluções poliméricasselecionadas de Pluronic® e Tetronic®
0 polímero foi pesado em um tubo plástico. Para seobter a concentração necessária, o peso foi multiplicadopor 4, para 25 por cento do peso (p%) , e por 5, para 20 porcento do peso (p%) , e o peso final necessário foi obtidoadicionando-se soro fisiológico. As soluções foramcolocadas no refrigerador a 4 0C e normalmente estavamprontas em 24 horas. Os pontos de gelificação foram medidosem um viscômetro Brookf ield, e o ponto no qual aviscosidade excedia a faixa da placa/cone (acima de cercade 102.000 cP) foi denominado "temperatura de gelificação" .
Tabela 1
Temperatura de gelificação de soluções selecionadas depolímeros termossensíveis inversos em soro fisiológico
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Exemplo 2
Temperatura de gelif icação de soluções poliméricasselecionadas de Pluronic® e Tetronic® com agente decontraste iodado
Polímeros purificados foram pesados em tubos decentrífuga de 50 ml e uma mistura 1:1 de soro fisiológico,e Omnipaque 300 100% foi adicionado até que uma percentagemespecífica do peso fosse alcançada. Os pontos degelificação foram medidos em um viscômetro Brookfield, e oponto no qual a viscosidade excedia a faixa da placa/cone(acima de cerca de 102.000 cP) foi denominado "temperaturade gelificação". Todas as soluções foram adicionalmenteaquecidas até 370C para se certificar de que o materialainda excedia a faixa de viscosidade e permanecia um gel.
Todos os géis passaram.
Tabela 2
Temperatura de gelificação de soluções purificadas depolímeros termos sensíveis inversos contendo Omnipaque 300 p%
<table>table see original document page 40</column></row><table>
Exemplo 3
Tempo de dissolução sob condições estáticas em sorofisiológico
A dissolução do gel purificado de poloxâmero 4 07 foitestada injetando-se 0,5 mililitro do gel em uma placa dePetri coberta em soro fisiológico a 37°C. 0 gel foivisualizado por adição de azul de metileno, e a dissoluçãodo gel foi seguida visualmente. Foram usados dois formatosdiferentes dos géis para os testes de dissolução: umaesfera que tem a quantidade mínima de área de superfície; eum cordão, que tem a maior área de superfície, em que foiusada uma seringa de calibre 20 para extrusão do o cordãodo polímero sobre o fundo da placa de Petri.
A placa de Petri permaneceu em repouso e a cada minutoa placa de Petri era observada visualmente, e a dissoluçãocompleta foi confirmada agitando-se a placa de Petri.
A dissolução era dependente da concentração dopolímero. Quanto ménor a concentração de polímero, maisrápido o gel se dissolvia, como evidenciado na Figura 5.
Além disso, a dissolução era dependente da área desuperfície em contato direto com o líquido circundante,sendo que o gel em formato esférico levava mais tempo parase dissolver do que o cordão.
Esses experimentos in vítro provavelmente aindasuperestimam os verdadeiros tempos de dissolução, uma vezque não havia força pulsátil sobre o gel, o queprovavelmente aceleraria a dissolução.
Exemplo 4
Tempo de dissolução sob condições estáticas na urina
A dissolução do gel purificado de poloxâmero 407 22,5%foi testada injetando-se 2,5 mililitros do gel em uma placade Petri coberta com cerca de 100 ml de urina a 37°C. Umaseringa sem agulha foi usada para extrusão de um cordão depolímero sobre o fundo da placa de Petri. 0 gel foivisualizado por adição de azul de metileno, e a dissoluçãodo gel foi seguida visualmente. Com a extrusão, o cordãodividiu-se em dois. A placa de Petri permaneceu em repousoe a cada minuto a placa de Petri era observada visualmente,e a dissolução completa foi confirmada agitando-se a placade Petri. O tempo de dissolução completa (cerca de 26minutos) foi idêntico para os dois cordões.
Exemplo 5
Experimentos in vivo em ureter de porco
Foi usada uma solução 22,5 p% de Poloxâmero PF127purificado, colorida com azul de metileno, em uma seringaMedallion de 5 ml. Em cada um dos três porcos, uma pedraartificial, feita de gesso de Paris, foi implantadacirurgicamente no ureter direito, poucos centímetros acimado local da incisão. A solução foi então injetada atrás dapedra, através do mesmo local de incisão, usando um cateter3 F [ Embocath HIC 100 de BioSphere Medicai, lote # 03W-6930]. Imediatamente antes da injeção, o cateter erairrigado com 10 cm3 de soro fisiológico gelado para mantê-lo frio durante a injeção e evitar o endurecimento dopolímero dentro do cateter. Cada procedimento foimonitorado com uma câmera inserida no ureter, entre a pedrae o local de incisão.
Porco #1 - Três ml de solução foram injetados atrás dapedra que obstruía ca. 1/4 a 1/3 do corte transversal doureter e criava um tampão polimérico azul bem visível queobstruía completamente o ureter atrás da pedra. Após poucomais de 1 minuto, o tampão polimérico ou um pouco de urinaque se acumulava atrás dele criou ondas da parede ureteral(peristalse) que forçava o tampão para deslizar para frenteem direção à câmera e para fora do ureter, carregando comele a pedra inteira, sem a necessidade de litotripsia.
Porco #2 - O mesmo que o Io porco, mas a pedra eraligeiramente maior, e imediatamente após a injeção dopolímero, foi usada litotripsia (EHL) para quebrar a pedraem pequenos fragmentos. Em até um minuto após o término dalitotripsia, a peristalse começou e os restos da pedraforam empurrados pelo tampão em deslizamento para fora doureter.
Porco #3 - O mesmo que o 2° porco, mas a pedra eraainda maior. Em até um minuto após o término dalitotripsia, a peristalse começou, e os restos da pedraforam empurrados pelo tampão em deslizamento para fora doureter.
Incorporação por referência
Todas as patentes U.S. e publicações de pedidos depatente U.S. aqui citadas são aqui incorporadas porreferência.
Equivalentes
Aqueles habilitados na técnica reconhecerão, ou serãocapazes de verificar com o uso, no máximo, deexperimentação de rotina, muitos equivalentes àsmodalidades especificas da invenção aqui descritas. Taisequivalentes visam a ser englobados pelas reivindicaçõesapresentadas a seguir.

Claims (79)

1. Método de tratamento de litíase, caracterizado porcompreender as etapas de:- injeção em um lúmen de um mamífero em uma primeiraposição acima de um cálculo de uma primeira composição, emque a referida primeira composição não entra em contato como referido cálculo; injetando-se opcionalmente no referidolúmen em uma segunda posição acima do referido cálculo umasegunda composição, em que a referida segunda composiçãonão entra em contato com o referido cálculo; formando,dessa forma, um tampão polimérico; epermitindo-se que a peristalse faça com que oreferido tampão polimérico atravesse o referido lúmen,forçando, desse modo, a saída do referido cálculo doreferido lúmen.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição é injetada no referido lúmen.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá entre cerca de 1 cm e cerca de 5 cm acima do referidocálculo.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá entre cerca de 2 cm e cerca de 4 cm acima do referidocálculo.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá cerca de 3 cm acima do referido cálculo.
6. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 3 mm.
7. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 1 mm.
8. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 0,5 mm.
9. Método, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 0,1 mm.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição é injetada no referido lúmen através de umdispositivo de acesso percutâneo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição é injetada no referido lúmen através de umcateter ou de uma seringa.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que o cateter é um cateter delúmen duplo ou um cateter de lúmen triplo.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que referido lúmen é, ou é umaporção de, um rim, vesícula biliar, ureter, bexigaurinária, pâncreas, glândula salivar, intestino delgado ouintestino grosso.
14. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que referido lúmen é, ou é umaporção de, um ureter ou rim.
15. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido cálculo é umalitiase renal, litiase pancreática, litíase salivar oulitiase biliar.
16. Método, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que o referido cálculo é umalitíase renal.
17. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,-14, 15 ou 16, caracterizado pelo fato de que o referidomamífero é um ser humano.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição compreende um agente que realça contraste.
19. Método, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de que o referido agente que realçacontraste é selecionado do grupo que consiste em materiaisradiopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados,metais de transição, lantanídeos, actinídeos, corantes, emateriais contendo radionuclídeo.
20. Método de tratamento de litíase, caracterizado porcompreender as etapas de:- injeção em um lúmen de um mamífero em uma primeiradistância acima de um cálculo de uma primeira composiçãoque compreende um polímero termossensível inverso, em que areferida primeira composição não entra em contato com oreferido cálculo; formando, dessa forma, um tampãopolimérico; injetando-se opcionalmente no referido lúmen emuma segunda distância acima do referido cálculo uma segundacomposição, em que a referida segunda composição não entraem contato com o referido cálculo; epermitindo-se que a peristalse faça com que oreferido tampão polimérico atravesse o referido lúmen,forçando, desse modo, a saída do referido cálculo doreferido lúmen.
21. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição ê injetada no referido lúmen.
22. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição é injetada no referido lúmen.
23. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá entre cerca de 1 cm e cerca de 5 cm acima do referidocálculo.
24. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá entre cerca de 2 cm e cerca de 4 cm acima do referidocálculo.
25. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá cerca de 3 cm upstream do referido cálculo.
26. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 3 mm.
27. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 1 mm.
28. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 0,5 mm.
29. Método, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 0,1 mm.
30. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição é injetada no referido lúmen através de umdispositivo de acesso percutâneo.
31. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição é injetada no referido lúmen através de umcateter ou de uma seringa.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que o cateter é um cateter delúmen duplo ou um cateter de lúmen triplo.
33. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que referido lúmen é, ou é umaporção de, um rim, vesicula biliar, ureter, bexigaurinaria, pâncreas, glândula salivar, intestino delgado ouintestino grosso.
34. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que referido lúmen é, ou é umaporção de, um ureter ou rim.
35. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que o referido cálculo é umalitíase renal, litíase pancreática, litíase salivar oulitíase biliar.
36. Método, de acordo com a reivindicação 20,caracterizado pelo fato de que o referido cálculo é umalitíase renal.
37. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,-31, 32, 33, 34, 35 ou 36, caracterizado pelo fato de que oreferido mamífero é um ser humano.
38. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição compreende um agente que realça contraste.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que o referido agente que realçacontraste é selecionado do grupo que consiste em materiaisradiopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados,metais de transição, lantanídeos, actinídeos, corantes, emateriais contendo radionuclídeo.
40. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o referido polímerotermossensível inverso é um copolímero em bloco, copolímeroaleatório, polímero grafitizado ou copolímero ramificado.
41. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o referido polímerotermossensível inverso é um polímero em bloco ou umcopolímero ramificado.
42. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o referido polímerotermossensível inverso é um poloxâmero ou poloxaminaopcionalmente purificado.
43. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o referido polímerotermossensível inverso é opcionalmente purificado eselecionado do grupo que consiste em poloxamina 1107,poloxamina 1307, poloxâmero 338 e poloxâmero 407.
44. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o referido polímerotermossensível inverso é um poloxâmero 4 07 opcionalmentepurificado.
45. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição tem uma temperatura de transição entre cerca de-10°C e 40°C.
46. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição tem uma temperatura de transição entre cerca de-150C e 30°C.
47. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende cerca de 5% a cerca de 3 0% doreferido polímero termossensível inverso.
48. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende cerca de 10% a cerca de 25% doreferido polímero termossensível inverso.
49. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o polímero termossensívelinverso tem um índice de polidispersibilidade de cerca de 1,5 a 1,0.
50. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o referido polímerotermossensível inverso é um poloxâmero ou poloxaminaopcionalmente purificado; e a referida primeira composiçãotem uma temperatura de transição entre cerca de 10°C e 40°C.
51. Método, de acordo com a reivindicação 37,caracterizado pelo fato de que o referido polímerotermossensível inverso é um poloxâmero ou poloxaminaopcionalmente purificado; e a referida primeira composiçãotem uma temperatura de transição entre cerca de 15 oC e 30 oC.
52. Método de tratamento de litíase, caracterizado porcompreender as etapas de:injeção em um lúmen de um mamífero em uma primeiradistância acima de um cálculo de uma primeira composição,em que a referida primeira composição não entra em contatocom o referido cálculo;injeção no referido lúmen em uma segunda distânciaacima do referido cálculo uma segunda composição, em que areferida segunda composição não entra em contato com oreferido cálculo;em que a referida primeira composição e a referidasegunda composição se misturam, formando, dessa forma, umtampão polimérico;injetando-se opcionalmente no referido lúmen em umaterceira distância acima do referido cálculo uma terceiracomposição, e, que a referida terceira composição não entraem contato com o referido cálculo; epermitindo-se que a peristalse faça com que o referidotampão polimérico atravesse o referido lúmen, forçando,desse modo, a saída do referido cálculo do referido lúmen.
53. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a referida terceiracomposição é injetada no referido lúmen.
54. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição é injetada no referido lúmen.
55. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá entre cerca de 1 cm e cerca de 5 cm acima do referidocálculo.
56. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá entre cerca de 2 cm e cerca de 4 cm acima do referidocálculo.
57. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a referida primeira posiçãoestá cerca de 3 cm acima do referido cálculo.
58. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 3 mm.
59. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 1 mm.
60. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que a distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 0,5 mm.
61. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que A distância entre a referidaprimeira posição e a referida segunda posição é menor doque cerca de 0,1 mm.
62. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que as referidas primeira esegunda composições são injetadas no referido lúmen atravésde um dispositivo de acesso percutâneo.
63. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que as referidas primeira esegunda composições são injetadas no referido lúmen atravésde um cateter ou de uma seringa.
64. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que o cateter é um cateter delúmen duplo ou um cateter de lúmen triplo.
65. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que referido lúmen é, ou é umaporção de, um rim, vesícula biliar, ureter, bexigaurinária, pâncreas, glândula salivar, intestino delgado ouintestino grosso.
66. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que referido lúmen é, ou é umaporção de, um ureter ou rim.
67. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que o referido cálculo é umalitiase renal, litiase pancreática, litíase salivar oulitíase biliar.
68. Método, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que o referido cálculo é umalitíase renal.
69. Método, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62,-63, 64, 65, 66, 67 ou 68, caracterizado pelo fato de que oreferido mamífero é um ser humano.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição compreende um agente que realça contraste.
71. Método, de acordo com a reivindicação 70,caracterizado pelo fato de que o referido agente que realçacontraste é selecionado do grupo que consiste em materiaisradiopacos, materiais paramagnéticos, átomos pesados,metais de transição, lantanídeos, actinídeos, corantes, emateriais contendo radionuclídeo.
72. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende um polímero aniônico, catiônico ouque é passível de entrecruzamento não iônico.
73. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende um polímero selecionado do grupo queconsiste em ácido algínico, alginato de sódio, alginato depotássio, gelana sódica, gelana potássica,carboximetilcelulose, ácido hialurônico e álcoolpolivinílico.
74. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida segundacomposição compreende fosfato, citrato, borato, succinato,maleato, adipato, oxalato, cálcio, magnésio, bário,estrôncio, ou uma combinação desses.
75. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende um polímero selecionado do grupo queconsiste em ácido algínico, alginato de sódio, alginato depotássio, gelana sódica e gelana potássica; e a referidasegunda composição compreende cálcio, magnésio ou bário.
76. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende um polímero selecionado do grupo queconsiste em ácido algínico, alginato de sódio e alginato depotássio; e a referida segunda composição compreendecálcio.
77. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende um polímero selecionado do grupo queconsiste em gelana sódica e gelana potássica; e a referidasegunda composição compreende magnésio.
78. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende ácido hialurônico; e a referidasegunda composição compreende cálcio.
79. Método, de acordo com a reivindicação 64,caracterizado pelo fato de que a referida primeiracomposição compreende álcool polivinílico; e a referidasegunda composição compreende borato.
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